Świat Przemysłu Farmaceutycznego 3/2013

ISSN: 1898-7710

NR 03/2013 (25) 16 zł (w tym 5% VAT)

spis treści

8 Polpharma 12 Formika inwestuje w innowacyjny system inspekcyjny PrintVision Helios II firmy AVT 14 Sortownik wagowy tabletek i kapsułek SADE SP 16 Jak wybrać właściwe urządzenie?

20 Wytyczne i wskazówki pomocne przy perfekcyjnym pomiarze gęstości 22 Branża farmaceutyczna w obliczu kryzysu gospodarczego 26 Przejrzeć przez papierowe opakowanie lub kapsułkę 30 Tabletkowanie mimośrodowe i rotacyjne czyli o szczegółach pracy w laboratorium 36 Czujniki optyczne w produkcji farmaceutycznej 40 Badania substancji ekstrahowanych i wymywanych 45 Enkapsulator B-395 Pro 46 Technologia kontroli Zapewnianie jakości produktów farmaceutycznych 50 Mikrobiologia niejałowych preparatów farmaceutycznych Karolina Gimpel-Cabaj – sposób na czysty i bezpieczny lek Maciej Cabaj 58 Postać stała 62 Rozwiązania firmy LESER dla przemysłu farmaceutycznego i kosmetycznego

8

Badania substancji

ekstrahowanych i wymywanych

40

Mikrobiologia niejałowych preparatów farmaceutycznych – sposób na czysty i bezpieczny lek Katarzyna Czuba Mikrografia Laboratorium Mikrobiologiczne

64

Dodatkowe prawo ochronne dla produktów leczniczych

66

Rynek leków biologicznych i biopodobnych w Polsce będzie rósł szybciej niż rynek leków tradycyjnych

50

78

68 Czynniki ryzyka zawodowego w przemyśle farmaceutycznym 72 LEAN w farmacji jako sposób na osiągnięcie przewagi konkurencyjnej 74 Marketing na rynku farmaceutycznym a cykl życia produktu i technologii 78 Kapsułka – warto polecić 82 Od zmienności do jakości 84 Choroby układu krążenia a prawidłowa dieta 86 Projektowanie kompleksowych rozwiązań technicznych dla firm farmaceutycznych bazujące na cyfrowych modelach 3D 92 Jakie znaczenie ma polityka cenowa?

KAPSUŁKA

– WARTO POLECIĆ

dr Anna Michalak

Kierownik Działu Badań i Rozwoju Curtis Health Caps Sp. z o.o.

3/2013

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

Rada Programowa: Grzegorz Cessak – Prezes Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Andrzej Szarmański – Wiceprezes ISPE Polska, Dyrektor Jakości w Zakładach Farmaceutycznych Polpharma S.A. Irena Rej – Prezes Izby Gospodarczej „Farmacja Polska” Daniel Gralak – Dyrektor Departamentu Inspekcji ds. Wytwarzania w Głównym Inspektoracie Farmaceutycznym dr Jarosław Jan Hołyński – Doktor nauk farmaceutycznych Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne dr n. farm. Leszek Borkowski – Ekspert UE do spraw leków, były prezes Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych prof. dr hab. Zbigniew E. Fijałek – Dyrektor Narodowego Instytutu Leków Marcin Kołakowski – Wiceprezes ds. Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Marek Gnyś – Główny technolog Polfa Warszawa Andrzej Wróblewski – Dyrektor w firmie konsultingowo–szkoleniowej LeanSigma in Practice.

Kwartalnik Wydawnictwa FARMACOM Wodzisław Śląski 44-300 ul. 26 Marca 31/11 farmacom@farmacom.com.pl www.farmacom.com.pl

Prenumerata i kolportaż Wydawnictwo FARMACOM Wodzisław Śląski 44-300 ul. 26 Marca 31/11 tel./fax 032 455 31 61

Redakcja Teresa Kubsz-Miller, Joanna Korzonek, Maria Kubsz-Łatas, Tomasz Butyński, Natalia Klimczuk tel. 530 530 659, tel./fax 032 456 60 79, redakcja@farmacom.com.pl

Redaktor Naczelny Robert Miller tel./fax 032 455 31 61 tel. kom. 502 084 101 robert.miller@farmacom.com.pl

prenumerata@farmacom.com.pl Cena egzemplarza „ŚPF” – 16 zł Cena rocznej prenumeraty – 55 zł Nr konta: ING Bank Śląski O/Wodzisław Śląski 56 1050 1403 1000 0023 2091 8119

Skład: Prografika, info@prografika.com.pl Druk: Drukarnia BIMART

Nakład: 3 500 egz.

Partner:

Magazyn kierowany jest do specjalistów ds. utrzymania ruchu, technologów, automatyków, szefów działów produkcji, kontroli i zapewnienia jakości, szefów działów logistyki i zaopatrzenia oraz działów rozwoju produktów w zakładach farmaceutycznych. Odbiorcami czasopisma są również organizatorzy targów, konferencji i szkoleń bran­żowych, urzędy, ministerstwa, instytuty, uczelnie wyższe z kierunkami farmaceutycznymi i biura projektowe.

Redakcja zastrzega sobie prawo do skracania i redagowania tekstów. Redakcja nie odpowiada za treść reklam.

Wykorzystywanie materiałów i publikowanie reklam opracowanych przez Wydawcę wyłącznie za zgodą redakcji.

Wszelkie prawa zastrzeżone. Przedruk materiałów lub ich części tylko za pisemna zgodą redakcji. Za treść ogłoszeń reklamowych i artykułów autorskich redakcja nie odpowiada. Artykuły te nie muszą odzwierciedlać poglądów wydawnictwa.

3/2013

www.ispe.org.pl

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

KOMPLEKSOWY PROGRAM HIGIENY DLA POMIESZCZEŃ I PERSONELU • Zapewniamy optymalne rozwiązania dla pomieszczeń w różnych klasach czystości powietrza • Oferujemy szeroką paletę produktów chemicznych dostosowaną do systemu rotacji oraz specjalistyczny sprzęt do utrzymania higieny • Gwarantujmy szkolenia personelu w miejscu pracy • Posiadamy wieloletnie doświadczenie w przemyśle farmaceutycznym • Jesteśmy liderem profesjonalnych rozwiązań.

Ecolab Sp. z o.o. ul. Opolska 100, 31-323 Kraków tel. 12 26 16 100 www.ecolab.pl © Ecolab AUGUST 2013. All rights reserved.

8 |

Polpharma jest największym polskim producentem leków i substancji farmaceutycznych. Dzięki rozwojowi eksportu, inwestycjom oraz akwizycjom stworzyła międzynarodową grupę farmaceutyczną aktywnie działającą na rynkach Europy Środkowo-Wschodniej, Kaukazu i Azji Centralnej. Grupa Polpharma należy obecnie do grona 30 największych firm generycznych na świecie, z obrotami rzędu 1 mld dolarów rocznie. Zatrudnia ponad 7000 osób w Polsce i na rynkach zagranicznych. w latach 2011-2012 przyczyniły się do tego, że Polpharma jest obecnie niekwestionowanym liderem na rynku polskim, największym producentem leków w Kazachstanie i jedną z wiodących firm farmaceutycznych z Rosji.

Do Grupy Polpharma należą Zakłady Farmaceutyczne Polpharma SA w Starogardzie Gdańskim, Oddział Produkcyjny w Duchnicach, Polfa Warszawa S.A., spółka Medana Pharma w Sieradzu oraz Sanfarm w Nowej Dębie. W skład Grupy wchodzą także rosyjski Akrihin z zakładem produkcyjnym

S

przedaż na rynku polskim – to aktualnie 60% obrotów Grupy Polpharma, pozostałe 40% przychodów jest generowane na rynkach zagranicznych. Firma posiada swoje organizacje marketingowo-sprzedażowe w Rosji, na Litwie, Łotwie, Ukrainie, Białorusi, w Czechach, Słowacji, Bułgarii, Rumunii, Turcji, Azerbejdżanie, Kazachstanie, Uzbekistanie i Wietnamie. Strategicznym celem firmy jest zdobycie pozycji lidera w regionie. Drogą do tego celu – poza rozwojem organicznym – są fuzje i przejęcia. Akwizycje dokonane

3/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

9

w Starej Kupawnie oraz Chimpharm w Kazachstanie z fabryką w Szymkencie.

Portfolio Grupy Polpharma obejmuje około 600 produktów. Firma ma wiodący udział w kluczowych obszarach terapeutycznych w Polsce.

Specjalizuje się w kardiologii, gastroenterologii i neurologii. Znaczącą część portfela produktowego stanowią leki dostępne bez recepty (OTC).

Firma wytwarza również substancje farmaceutyczne, które z powodzeniem konkurują na wysoko rozwiniętych rynkach Unii Europejskiej, Stanów Zjednoczonych, Japonii czy Korei. Obiekty do produkcji substancji są poddawane rygorystycznym inspekcjom amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA). Wszystkie inspekcje FDA - w 2004, 2009 i 2012 roku - zakończyły się bez żadnych uwag. Polpharma dostarcza substancje dla wielu międzynarodowych koncernów farmaceutycznych. Świadczy również usługi w zakresie produkcji kontraktowej.

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

Firma przeznacza znaczące środki na rozwój nowych produktów.

Prowadzi własne prace badawczo-rozwojowe oraz współpracuje z uczelniami i instytutami naukowymi w kraju i za granicą. Grupa Polpharma posiada łącznie 6 ośrodków rozwojowych, gdzie zatrudnia ponad 400 wysokiej klasy specjalistów w dziedzinie farmacji, chemii i biotechnologii, którzy dostarczają około 30-40 produktów rocznie. Polpharma inwestuje również w rozwój leków biopodobnych. Otworzyła największe i najnowocześniejsze laboratorium biotechnologiczne w Polsce, zlokalizowane w Gdańskim Parku Naukowo-Technologicznym.

Polpharma wdraża innowacyjne rozwiązania we wszystkich obszarach swojego działania. Wprowadza innowacje procesowe i technologiczne, dzięki czemu postaci wytwarzanych leków są coraz bardziej przyjazne dla pacjenta, a procesy wytwarzania - bardziej efektywne i bezpieczne dla środowiska. Wykorzystuje również

3/2013

10 |

innowacyjne metody w promocji produktów oraz komunikacji z pacjentami i środowiskiem medycznym.

W roku 2013 Polpharma zajęła pierwsze miejsce w rankingu najbardziej innowacyjnych dużych firm w Polsce, przygotowanym przez Instytut Nauk Ekonomicznych Polskiej Akademii Nauk. Ta sama instytucja uhonorowała Polpharmę nagrodą za najbardziej innowacyjny produkt 2012 roku. Nagrodzonym produktem była seria 4 substancji farmaceutycznych z grupy bisfosfonianów stosowanych do produkcji leków przeciw osteoporozie. W tej kategorii produktów Polpharma zajmuje pozycję światowego lidera.

Firma realizuje swą strategię zgodnie z ideą odpowiedzialności społecznej. W tym roku otrzymała wyróżnienie w konkursie Forbesa „Liderzy Zrównoważonego Rozwoju” za wdrożenie ekologicznych opakowań. Polpharma zastąpiła dotychczasowe opakowania jednostkowe leków opakowaniami z tektury zawierającej większościowy udział makulatury. W ramach programu „Zielony Proces”

firma analizuje i optymalizuje swoje technologie i procesy, aby były bardziej przyjazne dla środowiska.

Grupa Polpharma aktywnie angażuje się w projekty edukacji zdrowotnej. W roku 2013 realizuje kampanię edukacyjną „Ciśnienie na życie”, której celem jest edukacja w dziedzinie profilaktyki chorób serca. W ramach kampanii zostanie przeprowadzonych 200 000 pomiarów ciśnienia tętniczego, co posłuży do stworzenia raportu „Serce Polaka”. Za każdy wykonany pomiar ciśnienia firma przekazuje 1 zł na rzecz Kliniki Zdrowego Serca w Zabrzu.

Polpharma od lat wspiera również polską naukę. W roku 2001 założyła Naukową Fundację Polpharmy, która finansuje realizację najciekawszych projektów badawczych w dziedzinie farmacji i medycyny. Do dziś Fundacja przyznała 59 grantów na projekty badawcze. Prowadzi także program stypendialny dla doktorantów polskich uczelni. Na działalność statutową Fundacji Polpharma wydała 15 mln zł.

3/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

Parteck® VXEVtaQcMe SRPRcQLc]e :LeOe SrRGXktyZ L MeGeQ ceO taEOetka GRVkRQaÓa

0HUFN 0LOOLSRUH MHVW G]LDÓHP

12 |

artykuł sponsorowany

Formika inwestuje

w innowacyjny system inspekcyjny PrintVision Helios II firmy AVT

foto: archiwum FORMIKA

Formika z podwarszawskiego Raszyna to jedna z największych w Polsce drukarń fleksograficznych bazujących na technologii wąskowstęgowej. W ostatnim czasie jej park sprzętowy został wzbogacony o nowoczesny system inspekcji wstęgi PrintVision Helios II firmy Advanced Vision Technology (AVT), zainstalowany off-line na jednej z pracujących tu przewijarek.

Piotr Dębicki Wiceprezes Zarządu FORMIKA

F

ormika to rodzinna firma, istniejąca 35 lat, początkowo specjalizująca się w produkcji opakowań z tworzyw sztucznych dla przemysłu mleczarskiego, a od 1998 roku – zadrukowanych w technice flekso UV opakowań z aluminium, folii PET/AL./PE oraz innych laminatów. Oferowany przez nią asortyment obejmuje m.in. wieczka aluminiowe (z lakierem do zgrzewu jak również z ekstrudowanym PP), , saszetki do kosmetyków i lekarstw, folie do blistrów farmaceutycznych, etykiety IML, doypacki, opakowania na herbaty, obwoluty na mydła, a także opakowania na przyprawy i produkty sypkie. Wytwarzane są one z użyciem pięciu 8- i 9-kolorowych maszyn wąskowstęgowych oraz licznych urządzeń do konwertowania i konfekcjonowania – wycinarek, przewijarek i bobiniarek. Zatrudniająca ponad 130 osób i realizująca roczne obroty rzędu 80 mln złotych drukarnia współpracuje z ponad 200 klientami z Polski i z zagranicy , przede wszystkim z branż spożywczej, kosmetycznej, chemicznej i farmaceutycznej. Eksport wynosi 40 % przychodów ze sprzedaży, a zasięg terytorialny Formiki to Europa Wschodnia i Zachodnia, Skandynawia i Afryka Północna Głównie z myślą o klientach farmaceutycznych poczyniona została jej najnowsza inwestycja – zaawansowany system inspekcji zadrukowanej wstęgi PrintVision Helios II, wyprodukowany przez firmę AVT. Mówi Piotr Dębicki, wiceprezes zarządu firmy Formika: „Klienci z branży farmaceutycznej to spory odsetek naszych odbiorców, a specyfika realizowanej dla nich produkcji wymaga niezwykle restrykcyjnej kontroli finalnego wyrobu. Z tego względu zdecydowaliśmy

się na zakup najnowocześniejszego systemu inspekcyjnego AVT, który zapewnia, że w dostarczonej do odbiorcy partii wyrobów nie znajdzie się ani jeden wadliwy produkt.

Rozwiązanie to daje nam również bardzo duży komfort przy realizacji zleceń” Dostarczony do drukarni Formika system AVT został zainstalowany na przewijarce

3/2013

polskiej firmy Jurmet i od chwili dostarczenia służy on do inspekcji wszystkich produktów realizowanych przez podwarszawską drukarnię dla przedsiębiorstw z branży farmaceutycznej. PrintVision Helios II automatycznie kontroluje pracę przewijarki, zatrzymując urządzenie w miejscu wystąpienia defektu i umożliwiając tym

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

13 samym wycięcie bądź korektę wadliwych fragmentów roli przed jej dostawą do klienta. System, wyposażony w profesjonalną czarno-białą kamerę LCCD i głowicę optyczną, wykrywa defekty takie jak: błędy tekstu, zmiany koloru, brak pasowania, brak druku, plamki, niezdjęty ażur, brak pasowania z wykrojnikiem itd. Prędkość wstęgi jest ustawiana samodzielnie przez klienta – w przypadku firmy Formika dostosowano ją do wydajności przewijarki.

Mówi Piotr Dębicki: „Tuż po instalacji okazało się, że system jest bardzo czuły i nieco czasu zajęło nam jego skalibrowanie pod nasze potrzeby i wymagania. Obecnie prędkość pracy przewijarki z działającym systemem inspekcyjnym dochodzi do 400 m/min. i jest zoptymalizowana pod kątem specyfiki naszej produkcji. Co istotne, przed zainstalowaniem systemu musieliśmy przebudować samą przewijarkę, wydłużając drogę wstęgi niezbędną do zatrzymania maszyny w odpowiednim miejscu, tj. tak by wadliwy obszar był dostępny”.

Po znalezieniu błędu na zadrukowanej wstędze podłoża przewijarka jest zatrzymy-

wana, a wadliwy produkt – korygowany bądź eliminowany poprzez wycięcie i ponowne sklejenie materiału. Informacja o wykrytym błędzie, wraz z jego obrazem i obrazem wzorcowym, zapisywana jest w bazie SQL. Pozwala to między innymi na efektywne tworzenie różnorodnych raportów. System Helios II pozwala na tworzenie szablonów z zapisanymi parametrami kontroli druku jak i przywoływanie zapisanych parametrów przy wznowieniu pracy.

Po kilku miesiącach eksploatacji Piotr Dębicki bardzo sobie chwali dokonaną inwestycję: „System inspekcyjny to element wyposażenia, o którego istnieniu większość naszych klientów z branży farmaceutycznej nawet nie wie. Dla nich bowiem liczy się finalny produkt, a ten – dzięki 100% kontroli jakości przez rozwiązanie firmy AVT – nie ma prawa zawierać nawet najdrobniejszych błędów i odchyleń od normy. Z jednej strony zapewnia on nam olbrzymi komfort i bezpieczeństwo pracy, z drugiej zaś – mamy nadzieję, że będzie jednym z argumentów przemawiających za podjęciem współpracy z nami przez nowych klientów, nie tylko

z branży farmaceutycznej”. Warto bowiem nadmienić, że poza całą produkcją dla odbiorców z tego sektora system AVT jest też coraz częściej wykorzystywany przez firmę Formika do kontroli innych produktów, takich jak saszetki kosmetyczne.

Piotr Skłodowski, właściciel System P, dodaje: „Cieszymy się z kolejnego w naszym kraju wdrożenia systemu inspekcji AVT, w dodatku zrealizowanego w jednej z najnowocześniejszych polskich drukarń fleksograficznych. Zainstalowany na pracującej w firmie Formika przewijarce, gwarantuje on pełną kontrolę realizowanej tu produkcji dla niezwykle wymagających klientów, jakimi są firmy farmaceutyczne. Mamy nadzieję, że jego bezawaryjna praca przyczyni się do jej dalszego dynamicznego rozwoju i pozwoli zarówno na komfortową obsługę obecnych, jak też pozyskanie nowych, intratnych zleceń”.

FORMIKA Sp. z o.o. ul. Jarząbka 2 05-090 Raszyn tel. +48 22 720 47 53 fax. +48 22 720 26 14 www.formika.com.pl

Efekt końcowy

Maj 2013

Prawdziwy Greenfield Project Firma Formika Sp. z o.o. jest w trakcie budowy nowej siedziby na terenie Gminy Brwinów. Nowy zakład będzie jednym z najnowocześniejszych zakładów w Europie dedykowanych do produkcji opakowań na leki. Na niemal 6000 m2 znajdzie się, jedyny w tej części Europy w zakładzie produkującym opakowania, clean room w klasie czystości D (ISO 8), w którym odbywać się będzie druk, cięcie oraz pakowanie folii aluminiowej. Zakład będzie również wyposażony w szatnie potokowe, które będą zobowiązywały wszystkich pracowników do wzięcia prysznica przed wejściem na produkcję.

Sierpień 2013

W nowej siedzibie stanie 7 linii drukujących, co zwiększy obecne zdolności produkcyjne o 40%. Inwestycja zakończy się w listopadzie 2013, od początku stycznia 2014 planowana jest produkcja już w nowym miejscu. Nowa siedziba jest typowym projektem Greenfield, znajduje się w odległości 1 km od terenów zabudowanych, jednak dzięki lokalizacji tylko 3 km od zjazdu z Autostrady A2 węzeł Pruszków, dojazd z właściwie każdej części Warszawy oraz lotniska jest dogodny i szybki.

Formika specjalizuje się w produkcji opakowań z aluminium. Obecnie dostarcza ponad 2 000 ton folii aluminiowej dla przemysłu mleczarskiego oraz farmaceutycznego. Formika obsługuje ponad 200 klientów w 30 krajach świata, w tym 40 klientów z branży farmaceutycznej.

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

3/2013

foto: archiwum FORMIKA

Certyfikaty jakościowe ISO 22 000 oraz BRC IoP zostaną recertyfikowane w momencie przeniesienia produkcji. Zakład będzie również na wiosnę 2014 certyfikował ISO 15 378.

14 |

foto: archiwum MMR Consult

artykuł sponsorowany

Sortownik wagowy tabletek i kapsułek

SADE SP

Sortowniki SADE SP przeznaczone są do sortowania tabletek i kapsułek według ich wagi. Każdy obiekt jest indywidualnie i precyzyjnie ważony a następnie sortowany zgodnie z kryterium „akceptuj albo odrzuć”.

Sortownik SADE SP jest urządzeniem uniwersalnym i wszechstronnym, może obsługiwać produkty o szerokim zakresie kształtów i wymiarów bez konieczności wymiany części. Jednostka została zaprojektowana w taki sposób, aby zapewnić łatwy jej demontaż oraz szybkie wykonanie nastaw.

Sortownik SADE SP zapisuje dane procesu sortowania i może drukować raporty statystyczne na drukarce lokalnej połączonej bezpośrednio z jednostką. Dzięki oprogramowaniu SP Connect możliwy jest transfer raportów do komputera PC.

O

ferujemy szeroki zakres modeli sortownika SADE SP, w tym jednostki wolnostojące wyposażone w zasobniki produktu. Taka konfiguracja zapewnia długotrwałą pracę jednostki bez interwencji operatora. Sortownik Benchtop jest idealnym rozwiązaniem dla jednostek badawczych i laboratoryjnych.

ZASTOSOWANIA

Badania i rozwój, testy kliniczne

Produkcja i realizacja zleceń

Jednostka idealna do precyzyjnego sortowania wagowego wsadów rozwojowych oraz próbek klinicznych.

Sortowanie wagowe całej partii produktu (100%) dla zagwarantowania wysokiej jego jakości.

Odzysk dobrego produktu z odrzuconych wsadów - oszczędza cenny produkt i minimalizuje straty.

NAJWAŻNIEJSZE CECHY • Jednostka sortuje zarówno tabletki jak i kapsułki • Obsługuje różne kształty i wymiary

3/2013

• Nie są wymagane części wymienne • Konstrukcja zapewnia łatwe i szybkie czyszczenie • Zasobniki produktu wystarczają na 24 godzinny cykl pracy

WYNAJEM URZĄDZENIA Jednostki SADE SP są dostępne do wypożyczenia na obszarze Europy.

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

foto: archiwum MMR Consult

15

DANE TECHNICZNE

* W zależności od wagi produktu i środowiska

SADE SP440

SADE SP240

SADE SP140

SADE SP-B40 Benchtop

Urządzenie wolnostojące

Urządzenie wolnostojące

Urządzenie wolnostojące

Urządzenie stołowe

1 x 150 l

2 x 60 l

1 x 60 l

brak

4

2

1

1

Wydajność sortowania

do 22.000 na godz.*

do 9.000 na godz.*

do 4.500 na godz.*

do 75 na minutę*

Wydajność 24 godzinna

do 500.000*

do 210.000*

do 105.000*

nie dotyczy

Zakres pomiarowy

0–2g

0 – 2g

0 – 2g

0 – 2g

Rozmiar produktu

Tabletki: dł. 24 mm, szer. 20mm Kapsułki: 0, 1, 2, 3, 4, 5 & 00

Tabletki: dł. 24 mm, szer. 20 mm Kapsułki: 0, 1, 2, 3, 4, 5 & 00

Tabletki: dł. 24 mm, szer.20 mm Kapsułki: 0, 1, 2, 3, 4, 5 & 00

Tabletki: dł. 24 mm, szer. 20 mm Kapsułki: 0, 1, 2, 3, 4, 5 & 00

0,1 mg

0,1 mg

0,1 mg

0,1 mg

automatyczny

automatyczny

automatyczny

automatyczny

Stal 316 elektropolerowana

Stal 316 elektropolerowana

Stal 316 elektropolerowana

Stal 316 elektropolerowana

Przejezdność

Stanowisko może być wyposażone w kółka

Stanowisko może być wyposażone w kółka

Stanowisko może być wyposażone w kółka

Stanowisko stołowe

Zasilanie elektryczne

115/230 VAC 50/60 Hz

115/230 VAC 50/60 Hz

115/230 VAC 50/60 Hz

115/230 VAC 50/60 Hz

Zasilanie w powietrze

Czyste suche powietrze o ciśnieniu 3-bar

Czyste suche powietrze o ciśnieniu 3-bar

Czyste suche powietrze o ciśnieniu 3-bar

Czyste suche powietrze o ciśnieniu 3-bar

Montaż Ilość/pojemność zasobników podawczych produktu Ilość jednostek ważących

Dokładność odczytu System zerowania Części kontaktujące się z produktem

Wysoka dokładność

Szczegółowe raporty

Precyzyjna waga CI.

Bezpieczny zapis danych na nośniku USB lub transfer poprzez sieć komputerową.

Technologia sortowania

Transfer danych do komputera PC – SP Connect

Szybsze sortowanie dzięki zastosowaniu nowej bramki podawczej.

Tworzenie bezpiecznych kopii raportów w formacie pdf.

Eksport danych do programu Excel do dalszej analizy.

Brak części wymiennych

Jednostka sortuje tabletki i kapsułki różnych typów i wymiarów, nie są jednak wymagane żadne części formatowe.

Dostęp użytkownika

System bezpieczeństwa ogranicza dostęp tylko dla autoryzowanego personelu.

Zgodność z GMP

Wszystkie części kontaktujące się z produktem wykonane są ze stali 316 elektropolerowanej powierzchniowo lub tworzyw typu PEEK.

Zaawansowana diagnostyka

Szybka diagnostyka, minimalny czas przestojów.

Szybkie czyszczenie

Szybki i łatwy demontaż do czyszczenia.

Przedstawicielstwo w Polsce:

Szybkie wykonanie nastaw

Czynności regulacyjne zredukowane do minimum.

MMR Consult Sp. z o.o.

Ulepszony interface użytkownika

ul. Rozbrat 6/11 00-451 Warszawa tel./fax: +48 22 629 90 43 http://mmrconsult.com.pl

Uproszczona budowa maszyny i wykonanie nastaw.

Wyświetlanie danych statystycznych

Wyświetlanie danych wsadowych w czasie rzeczywistym.

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

3/2013

foto: archiwum Urliński

16 |

?

Jak wybrać właściwe urządzenie fakty i mity Andrzej Urliński Zakład Usług Technicznych A. Urliński

Stosowanie najnowszych rozwiązań technologicznych przy produkcji leków stało się koniecznym wymogiem. Jednakże chęć zysku i szybkiego zdobycia jak największej liczby klientów, popycha niestety wielu producentów urządzeń procesowych do oferowania technologii nie zawsze będących w zgodzie z wymaganiami, jak również – co gorsza – z ich własnymi deklaracjami. Ile jest zatem prawdy, ile półprawdy, a ile chwytów marketingowych w ich zapewnieniach?

B

ardzo często najważniejsze elementy urządzeń technologicznych oparte są na rozwiązaniach, które z uwagi na stały postęp technologiczny można uznać za niewystarczające, a niejednokrotnie niebezpieczne dla wytwarzanego leku. Mimo to, wielu producentów z godnym podziwu uporem buduje swoje maszyny, wzorując się na rozwiązaniach, których nigdy nie powinni proponować dla branży farmaceutycznej. Skrót „GMP” jest przez nich traktowany jak „magiczny klucz”, który ma otworzyć wszystkie drzwi do klienta Od wielu lat w Polsce można zaobserwować coraz większą obecność zachodnich producentów urządzeń procesowych służących

w przemyśle farmaceutycznym do wytwarzania form mokrych, czyli emulsji, zawiesin, żeli, maści itp. Prowadząc batalię o klienta, próbują oni przekonać go, iż stosowane przez nich rozwiązania są najlepsze, najbardziej innowacyjne i zgodne z najnowszymi trendami w technologii wytwarzania wspomnianych form. Często nie doceniają stanu wiedzy polskich technologów, którzy od wielu lat zajmują czołowe miejsce wśród twórców nowej generacji farmaceutyków.

Obecnie, w zasięgu ich ręki znajdują się wysokiej jakości urządzenia procesowe rodzimej produkcji, które jeszcze do niedawna można było kupić tylko w Niemczech – kraju będącym niekwestionowanym liderem w tej dziedzinie.

3/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

reklama

17 Najczęściej spotykanym czysto komercyjnym zabiegiem jest zaniżanie minimalnej pojemności roboczej mieszalnika. Nieprawdą jest, że można wytworzyć stabilną emulsję, wykonując ją w wielkości 10% objętości użytecznej zbiornika. Wynika to z faktu, iż przy założeniach technologicznych uwzględniających wysokie siły ścinania, a tym samym wysoką wydajność homogenizatora oraz mieszadła, może wystąpić bardzo niekorzystne zjawisko kawitacji, które jest niezwykle niebezpieczne dla wytwarzanego produktu i samego urządzenia. Ma również negatywny wpływ na skuteczność homogenizacji oraz na dokładność uśrednienia produktu, co może z kolei mieć niekorzystne oddziaływanie na stabilność wytwarzanego preparatu. Według obliczeń autora, minimalna pojemność robocza, jaką możemy przyjąć za optymalną w produkcji np. emulsji, to ok.

30% roboczej pojemności mieszalnika, biorąc oczywiście pod uwagę fakt, że homogenizator zainstalowany w urządzeniu procesowym jest porównywalny wydajnością do homogenizatorów wytwarzanych przez liderów światowych.

Nieprawdą jest również to, że jedynie urządzenia procesowe wyposażone w mieszadła pracujące w przeciwbiegu są w stanie uśrednić produkty o wysokiej lepkości. Zastosowanie mieszadła kotwicowego, wyposażonego w blachy kierunkowe o odpowiednich przesunięciach fazowych wraz ze statycznymi łamaczami fal, pozwala na uzyskanie lepszego efektu mieszania w krótszym czasie bez względu na lepkość wytwarzanego produktu. Dzięki dużemu uproszczeniu konstrukcja taka znacząco wpływa na jakość produktu i nie powoduje zagrożenia skażeniem mikrobiologicznym.

Mieszadła pracujące w przeciwbiegu tego nie gwarantują – te przestarzałe rozwiązania z racji samej konstrukcji nie dają całkowitej gwarancji ochrony produktu przed zanieczyszczeniami pochodzącymi z uszczelnień mechanicznych czy też panewek lub łożysk.

W warunkach wysokiej temperatury i próżni wewnątrz zbiornika zanieczyszczenia te zostaną wessane do strefy mieszania, a tym samym do produktu. Wielokrotnie podczas remontów tego rodzaju mieszalników, przy wymianie uszczelnień łożysk, znajdowano w nich stare produkty, często zalegające tam od nowości lub od ostatniego remontu. Najgorsze jest jednak to, że bez względu na rodzaj i jakość zastosowanych uszczelnień, po ok. 2-3 miesiącach intensywnej pracy, staną się one na tyle nieskuteczne, że produkt wcześniej czy później przedostanie się do nich.

Kilka podstawowych zasad którymi powinien kierować się producent przy konstruowaniu mieszadła: • brak martwych stref w przestrzeni mieszalnika, szczególnie w bardzo newralgicznym miejscu, jakim bez wątpienia jest obszar w okolicy wału głównego mieszadła, • ograniczenie do minimum ilości elementów zastosowanych do skonstruowania mieszadła przy jednoczesnym zagwarantowaniu braku martwych stref w przestrzeni produkcyjnej mieszalnika, • konstrukcja pozwalająca na skuteczne mieszanie produktu zarówno w pionie, jak i w poziomie oraz jego recyrkulację (co jest najważniejsze dla właściwego uśrednienia produktu bez użycia homogenizatora).

Elementem uniemożliwiającym przeprowadzenie rzetelnej walidacji są homogenizatory napędzane poprzez pasy klinowe.

Takie rozwiązania, zastosowane w urządzeniach procesowych, nie gwarantują powtarzalności zaprojektowanej prędkości liniowej homogenizatora, co prowadzi do braku powtarzalności założeń technologicznych dla danego preparatu. Powodują również zanieczyszczanie kontrolowanej przestrzeni produkcyjnej z powodu naturalnego zużycia pasów klinowych. Niestety, często wykorzystuje się takie urządzenia w przemyśle farmaceutycznym, umieszczając

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

3/2013

foto: archiwum Urliński

18 | Jednocześnie, bez względu na lepkość czy gęstość produktu, ma on gwarantować przeprowadzenie homogenizacji na różnych etapach procesu, zarówno przy wysokich, jak i przy niskich temperaturach.

Ta uniwersalność jest szczególnie istotna w sytuacji, gdy technologia wymaga wprowadzenia jednego z surowców w takim momencie procesu, w którym produkt osiąga bardzo wysoką lepkość. W przypadku homogenizacji odbywającej się tylko wewnątrz zbiornika, urządzenie nie będzie w stanie zagwarantować dokładnego uśrednienia masy, co jest nie do zaakceptowania, szczególnie gdy wprowadzana jest substancja stanowiąca aktywny składnik końcowego produktu.

Zatem właściwe uśrednienie tego składnika w całej objętości produktu jest aspektem najważniejszym i jedynie homogenizacja z zewnętrznym obiegiem typu by-pass może to zapewnić.

Nie bez znaczenia pozostaje także kształt zbiornika urządzenia procesowego. Często można spotkać zbiorniki mieszalników z dennicami stożkowymi, które według zapewnień producentów pozwalają na wydajniejszą pracę homogenizatora, co jest tylko półprawdą. W rzeczywistości chodzi o zwiększenie siły grawitacyjnego nacisku produktu na homogenizator, co ma wymusić skuteczność recyrkulacji produktu w momencie, gdy staje się on już bardzo lepki.

Jest to szczególnie istotne w przypadku poziomego posadowienia homogenizatora względem zbiornika. Jednak najczęściej, stożkowa dennica montowana jest wówczas, gdy parametry homogenizatora są niewystarczające, by właściwie zhomogenizować produkt o wysokiej lepkości.

Zastosowanie dennicy stożkowej dla produktów wysokiej lepkości jest bardzo dużym błędem, ponieważ w przypadku konieczności uśrednienia preparatu tylko za pomocą mieszadła, proces będzie nieefektywny. W ok. 3/4 pojemności dennicy recyrkulacja produktu dół-góra, góra-dół jest nieskuteczna, co w efekcie da złej jakości niejednorodny preparat. A każdy produkt, szczególnie gdy zawiera substancje czynne dodawane do masy zasadniczej w niskiej temperaturze, gdy osiąga ona wysoką lepkość, musi być jednorodny w całej przestrzeni urządzenia procesowego.

Częstym chw y tem marketingow ym stosowanym przez producentów, jest próba przekonania klientów, iż zastosowanie minimalnych szczelin pomiędzy rotorem a statorem (rzędu nawet 0,2 mm) w homogenizatorze pozwoli na wykonanie bardziej stabilnego produktu oraz umożliwi wytworzenie nanoemulsji. Jednak to, co na pewno otrzymamy, to znaczne podwyższenie temperatury na uzębieniu urządzenia, mogące doprowadzić do krystalizacji na powierzchni rotora i statora niektórych surowców oraz znaczny wzrost poziomu hałasu (taki homogenizator staje się generatorem hałasu, a nie kluczowym podzespołem mieszalnika homogenizującego).

Niejednokrotnie również producenci nazywają homogenizatorem element złożony tylko ze śmigła i uzębionego statora. Tymczasem taka konfiguracja nadaje się wyłącznie do zastosowania w mieszalnikach zadaniowych, a nie procesowych, z uwagi na fakt, iż nie zagwarantuje 100% powtarzalności. Prawidłowo zaprojektowany homogenizator powinien zapewnić wykonanie stabilnej emulsji przy prędkości liniowej określonej dzisiaj w granicach 30 m/s, a w razie potrzeby wyższej. Idealnym rozwiązaniem jest homogenizator czterogrzebieniowy, umożliwiający wykonanie stabilnej emulsji wielofazowej.

Bardzo ważnym elementem projektowym homogenizatora są przede wszystkim wartości określające przesunięcia fazowe pomiędzy rotorem a statorem, a nie tylko odpowiednia wielkość szczeliny. Przesunięcia fazowe rotor-stator mają istotny wpływ na pracę homogenizatora, gdyż nieprawidłowo dobrane mogą stać się przyczyną wystąpienia kawitacji, nawet przy odpowiedniej ilości produktu w zbiorniku.

Uwzględniając poruszoną w niniejszym artykule problematykę, technolog powinien zachować dystans w stosunku do zapewnień producentów o wyższości ich urządzeń nad urządzeniami konkurencji, mając na uwadze fakt, że wielu z nich nadal stosuje rozwiązania techniczne nieaktualne i pozostające w tyle za współczesnymi wymogami. Dlatego też, przed podjęciem decyzji o wyborze właściwej maszyny, powinien wziąć pod uwagę tylko te rozwiązania konstrukcyjne, które będą w stanie zapewnić uzyskanie produktu zgodnego z oczekiwaniami. Wówczas będzie miał pewność, że otrzyma wyrób o wysokiej, zawsze powtarzalnej jakości.

je w pomieszczeniach o klasie czystości „C” lub „B”, podczas gdy nie powinny być one dopuszczone do pracy w pomieszczeniach o dużo niższych wymogach higienicznych.

Optymalnym rozwiązaniem umiejscowienia homogenizatora jest jego pionowy montaż w dennicy zbiornika oraz napęd bezpośrednio przekazany z wału silnika. Nierzadko spotykane ułożenie poziome bardzo utrudnia właściwą recyrkulację produktu, szczególnie o podwyższonej lepkości i dużej gęstości. I dlatego, aby wspomóc wydajność homogenizatora, europejscy producenci stosują dodatkowo różnego rodzaju śmigiełka oraz pompy krzywkowe, które mają za zadanie wesprzeć działanie urządzenia poprzez wpompowanie gęstego produktu do jego komory. Pomimo takiego rozwiązania, efekt homogenizacji nadal będzie ograniczony z powodu zbyt długiej drogi pomiędzy zbiornikiem a homogenizatorem, a zastosowane „wspomagacze” będą stwarzały dodatkowe problemy z myciem, serwisowaniem czy też naprawami kolejnych elementów. Zatem – homogenizator powinien być tak zaprojektowany, aby możliwy był jego montaż bezpośrednio w centralnym punkcie dna zbiornika urządzenia procesowego, a konstrukcja tak zbudowana, żaby w komorze znajdował się wyłącznie homogenizator bez dodatkowych elementów, jedynie podnoszących koszt mieszalnika.

3/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

Innowacyjni z natury

Przyrządy przyszłości DMA Generacji M 45 lat badań i doświadczeń w dziedzinie pomiaru gęstości w połączeniu z modularną koncepcją budowy systemu pomiarowego: DMA Generacji M. Tysiące kombinacji połączeń przyrządów pomiarowych już dziś spełniają Twoje przyszłe wymagania.

4 FillingCheckTM: Automatyczne wykrywanie błędów podania próbki 4 U-ViewTM: Bieżący podgląd celi pomiarowej wypełnionej próbką 4 ThermoBalanceTM: Gwarantowana długoterminowa stabilność

1 stycznia 2013 r. powstał Anton Paar Poland Sp. z o.o., bezpośredni oddział firmy Anton Paar GmbH.

Anton Paar® Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 395 53 90 info.pl@anton-paar.com www.anton-paar.pl

20 |

artykuł sponsorowany

Wytyczne i wskazówki pomocne przy perfekcyjnym pomiarze gęstości Dokładne i powtarzalne | Od roku 1967 Anton Paar GmbH specjalizuje się w dostarczaniu najwyższej jakości gęstościomierzy dla nauki i przemysłu, opracowanych we współpracy z Labor für Messtechnik Dr. H. Stabinger GmbH, Graz. Wytyczne „Dobry pomiar gęstości” stanowią podsumowanie doświadczeń i spostrzeżeń z zakresu praktyki pomiarowej zebranych na przestrzeni ponad czterdziestu lat.

Autor Anton Paar® Poland Sp. z o.o.

Dobry pomiar gęstości™ wymaga uwagi w pięciu podstawowych obszarach: sprawdzenie na wodzie, regulacja, przygotowanie próbki, napełnianie próbki oraz czyszczenie. Postępowanie zgodne z niniejszymi wytycznymi pozwoli na uzyskanie dokładnych i powtarzalnych wyników dotyczących gęstości: • Czyszczenie: Należy usunąć próbkę z celi pomiarowej bezpośrednio po pomiarze i regularnie czyścić urządzenie pomiarowe; • Sprawdzenie na wodzie : Sprawdzenie na wodzie należy przeprowadzać każdego dnia przed rozpoczęciem pomiarów; • Regulacja: Jeśli sprawdzenie na wodzie się nie powiedzie i czyszczenie nie pomoże, należy przeprowadzić regulację za pomocą sprawdzenia na powietrzu i wodzie; • Przygotowanie próbki: Aby uzyskać powtarzalne wyniki próbki należy przygotowywać z uwagą i za każdym razem w ten sam sposób; • Napełnianie próbki: Celę pomiarową należy napełniać ostrożnie, nie dopuszczając do powstania pęcherzyków powietrza.

Sprawdzenie na wodzie: W przypadku przeprowadzania kontroli gęstości w regularnych odstępach czasu można zapewnić wysoką i stabilną dokładność pomiarów gęstości i stężeń.

Po pierwsze, należy wprowadzić ultra-czystą (np. podwójnie destylowaną lub dejonizowaną), świeżo odgazowaną wodę do komory pomiarowej i rozpocząć pomiar. Określoną gęstość należy porównać z wartością referencyjną:

Gęstość (woda) = 0,998203 g/cm³ | dla T = 20°C Sprawdzenie na wodzie nie jest zakończone sukcesem, jeśli zmierzona wartość gęstości nie mieści się w wymaganym zakresie tolerancji. Zakres tolerancji zależy od zastosowania i jest bardziej rygorystyczny np. w przemyśle

farmaceutycznym, niż w przemyśle napojów bezalkoholowych. Wspólna granica tolerancji dla napojów bezalkoholowych wynosi np. ± 1 x 10-4 g / cm ³. Oznacza to, że sprawdzenie na wodzie jest prawidłowe, jeżeli określona gęstość mieści się w granicach pomiędzy 0,9981 g / cm ³ a 0,9983 g / cm ³. Jeśli sprawdzenie na wodzie nie powiedzie się, należy je powtórzyć z użyciem świeżej ultra- czystej wody. Jeśli sprawdzenie na wodzie nadal się nie powiedzie, należy dokładnie oczyścić komorę pomiarową, następnie powtórzyć sprawdzenie stosując świeżą ultra-czystą wodę. Jeśli sprawdzenie na wodzie ponownie nie zakończy się powodzeniem, należy przeprowadzić regulację za pomocą powietrza/ wody. Sprawdzenie na wodzie powinno być wykonywane codziennie przed pierwszym pomiarem.

Regulacja Regulacja powoduje zmiany stałych wartości urządzenia. Dla uzyskania spójności i porównywalności wyników, regulacja powinna być przeprowadzana jedynie, jeżeli nie powiedzie się sprawdzenie na wodzie i nie pomoże zastosowanie świeżej wody oraz czyszczenie komory pomiarowej.

Powszechnie stosowane media do regulacji to suche powietrze i ultra-czysta (np. podwójnie destylowana), świeżo odgazowana woda. Należy śledzić procedury automatycznej regulacji na urządzeniu i dokonać wpisu w rejestrze regulacji. Powody, dla których należy skompensować skutki uboczne czyszczenia za pomocą regulacji podane są w tabeli 1.

Przygotowanie próbki Sposób przygotowania próbki należy wybrać zgodnie z charakterystyką próbki, tj. należy wziąć pod uwagę czy zawiera ona gazy, czy jest agresywna, lepka bądź lotna.

Aby uzyskać powtarzalne wyniki, próbki należy przygotowywać uważnie i za każdym razem w ten sam sposób.

Próbki zawierające gazy Istnieją różne metody odgazowania próbek ciekłych. Najlepsza do zastosowania

3/2013

metoda zależy od rodzaju próby, rodzaju gazu, oraz ilości gazu, który jest rozpuszczony w próbce. Należy być świadomym faktu, że skład wielu próbek może ulec niewielkim zmianom podczas przygotowania próbki z powodu odparowania składników lotnych.

• Mieszanie/ wytrząsanie (dotyczy CO2): Należy energicznie mieszać/ wytrząsać próbkę przez kilka minut, aż do chwili kiedy nie pojawiają się nowe pęcherzyki.

Aby uzyskać lepszy efekt odgazowania, można również przesączyć próbkę przez bibułę filtracyjną po wymieszaniu; • Łaźnia ultradźwiękowa (dotyczy powietrza, lecz nie CO2): Należy umieścić próbkę w łaźni ultradźwiękowej na około 5 do 10 minut, do chwili kiedy zakończy się formowanie pęcherzyków; • Zagotowanie (dotyczy powietrza, lecz nie CO2): Należy gotować płyn przez kilka minut do usunięcia rozpuszczonego powietrza. Czystą kolbę szklaną należy wypełnić zagotowanym płynem i przykryć. Poczekać, aż płyn się ochłodzi do temperatury bliskiej temperaturze pomiaru.

Pięć podstaw Dobrego Pomiaru Gęstości™ • Sprawdzenie na wodzie • Regulacja • Przygotowanie próbki • Czyszczenie • Napełnianie próbki

Próbki agresywne Należy przestrzegać wszystkich przepisów bezpieczeństwa dotyczących postępowania z próbkami, czyszczenia, płukania i popłuczyn . Przed rozpoczęciem pomiarów należy sprawdzić odporność chemiczną wszystkich materiałów, które wchodzą w kontakt z próbką.

Próbki lepkie Aby uzyskać niższą lepkość próbkę należy ogrzać. W przypadku bardzo lepkich próbek należy zastosować nasadkę grzewczą, aby zapobiec zestaleniu próbki na wejściu i wyjściu celi pomiarowej.

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

21 POWODY DLA, KTÓRYCH NIEZBĘDNA JEST REGULACJA Powód

Efekt

Wpływ na gęstość

Czyszczenie agresywne

Objętość komory pomiarowej wzrasta

Sztuczny spadek gęstości

Nieefektywne czyszczenie

Objętość komory pomiarowej maleje

Sztuczny wzrost gęstości

PŁYNY CZYSZCZĄCE ZALECANE DLA PRÓB Próbka

Płyn czyszczący 1

Płyn czyszczący 2

Piwo

Woda, enzymatyczny laboratoryjny środek czyszczący

Alkohol

Brzeczka piwna

Woda, enzymatyczny laboratoryjny środek czyszczący

Alkohol

Mleko, śmietana

Woda, enzymatyczny laboratoryjny środek czyszczący

Alkohol

Sok pomarańczowy

Woda

Alkohol

Wódka

Alkohol

Napoje bezalkoholowe

Woda

W przypadku stosowania systemu automatycznego napełniania próbek należy sprawdzić czy lepkość odpowiada podanym specyfikacjom.

Próbki lotne Kuwety z próbkami należy zamknąć nakrętką. Kuwetę należy delikatnie obracać, aby skondensowane krople powróciły do płynu. W przypadku bardzo lotnych próbek należy zastosować urządzenie do napełniania próbek z napełnianiem próbki pod ciśnieniem.

Napełnianie próbki Celę pomiarową należy napełnić ostrożnie i bez pęcherzyków.

Automatyczne napełnianie za pomocą podajnika próbek Najlepszym wyjściem jest napełnianie celi pomiarowej za pomocą automatycznego podajnika próbek, gdyż zapewnia to, że napełnienie jest za każdym razem takie samo i nie jest zależne od operatora. Jest to najlepszy sposób zapewniający uzyskanie powtarzalnych wyników. Nawet krytyczne próbki, np. próbki bardzo lepkie, lub próbki ze składnikami lotnymi, są napełniane bez problemów. Niektóre autoamtyczne podajniki próbek zapewniają automatyczne czyszczenie.

Najpierw należy napełnić próbki w odpowiednich kuwetach i przygotować zasobnik z kuwetami. Jeśli podajnik posiada czyszczenie automatyczne, należy zapewnić dostępność odpowiedniego płynu czyszczącego dostosowanego do mierzonej próbki. Przed rozpoczęciem nowej serii pomiarów należy: • Opróżnić pojemnik na odpady; • Sprawdzić ustawienia urządzenia; • Przygotować listę próbek do urządzenia.

• Teraz można rozpocząć pomiary.

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

Ręczne napełnianie za pomocą strzykawki Stosowanie strzykawki jest tradycyjnym sposobem napełniania próbki w gęstościomierzu. Wymaga to pewnego treningu, aby osiągnąć powtarzalne wyniki i uniknąć powstawania pęcherzyków w celi pomiarowej. Zaleca się stosowanie za każdym razem tego samego rodzaju strzykawki. Strzykawkę należy umieścić na łączniku w ten sposób, aby końcówka strzykawki była skierowana w dół. Wszystkie pęcherzyki w próbce przemieszczą się w górę i nie zostaną wprowadzone do celi pomiarowej. Tłoczek należy wciskać płynnie i bez zatrzymywania. Nie należy całkowicie opróżniać strzykawki. Przed rozpoczęciem pomiaru należy sprawdzić, czy komora pomiarowa nie zawiera pęcherzyków i sprawdzić ustawienia urządzenia.

W przypadku materiałów o konsystencji pasty, zawsze należy stosować strzykawkę. Jeżeli próbki mają bardzo dużą lepkość, można wprowadzić je do strzykawki wyciągając całkowicie tłok ze strzykawki i napełnić ją od tyłu za pomocą łyżki a następnie włożyć tłok ponownie.

Czyszczenie Celę pomiarową należy czyścić i suszyć przynajmniej po każdym dniu pracy lub po każdej zmianie.

Częstsze czyszczenie może być niezbędne, jeśli: • wykonywana jest regulacja; • dokonywane są pomiary próbki, która nie jest mieszalna z poprzednia próbą (np. woda po próbie petrochemicznej); • pożądane jest użycie minimalnej ilości próbki w pomiarze; • mierzone jest próbka, która reaguje chemicznie w poprzednia próbką.

3/2013

Alkohol

Najlepszym sposobem na czyszczenie urządzenia jest zastosowanie automatycznego podajnika próbek z opcją automatycznego czyszczenia. W tym przypadku należy upewnić się, że zastosowane płyny czyszczące są odpowiednie dla rodzaju próbki.

Do czyszczenia celi pomiarowej należy użyć dwóch płynów czyszczących. Płyn czyszczący 1 rozpuszcza i usuwa pozostałości próbki z celi pomiarowej. Musi być dobrym rozpuszczalnikiem dla wszystkich składników próbki. Płyn czyszczący 2 usuwa płyn czyszczący 1 i można go w łatwy sposób odparować za pomocą strumienia suchego powietrza w celu przyspieszenia suszenia komory.

Płyn czyszczący 2 musi być dobrym rozpuszczalnikiem dla płynu czyszczącego 1.

Zalecenia przedstawiono w tabeli 2.

Komorę pomiarową należy osuszyć aktywując wewnętrzną pompę powietrza.

Następnie należy sprawdzić, czy czyszczenie i suszenie zakończyły się powodzeniem dokonując pomiaru gęstości powietrza (=sprawdzenie na powietrzu). Określoną gęstość należy porównać z wartością referencyjną: Gęstość (powietrze) = 0,001199 g/cm³ dla T = 20°C, p = 1013 mbar. Próbkę należy usunąć z komory pomiarowej natychmiast po pomiarze i regularnie czyścić urządzenie.

Więcej informacji Najważniejsze terminy dotyczące pomiarów gęstości można znaleźć w glosariuszu www. brauweltinternational.com – “Service/Downloads” oraz na stronie www.good-density-measurement. com Firma AntonPaar GmbH opracowała interaktywny i zabawny e-kurs. Darmowa płyta CD z kursem „Podstawy pomiarów gęstości” dostępna jest przez stronę www.anton-paar.com

foto: archiwum ABB

22 |

Branża farmaceutyczna w obliczu kryzysu gospodarczego

ABB Sp. z o.o.

Branża farmaceutyczna charakteryzuje się ciągłym rozwojem. Leki należą do produktów pierwszej potrzeby, więc konsumenci rezygnują z nich w ostatniej kolejności. Ponadto, przeciętna długość życia człowieka wydłuża się, więc zapotrzebowanie na leki jest coraz większe. Branża farmaceutyczna nieustannie wprowadza na rynek nowe produkty, głównie leki typu OTC (leki bez recepty), jest więc niezwykle rozwojowa.

O

Roboty w branży farmaceutycznej

ile kryzys gospodarczy miał swój wpływ również na branżę farmaceutyczną, o tyle między innymi zdaniem ekspertów Deloitte branża farmaceutyczna odczuła jedynie chwilową „zadyszkę” i tak naprawdę ma przed sobą bardzo dobre perspektywy. Jednocześnie eksperci podkreślają, że to, czego zdecydowanie potrzebuje branża farmaceutyczna to rozwój i innowacje.

To właśnie roboty przemysłowe znajdują coraz większe zastosowanie podczas produkcji farmaceutyków. Stosowane są przy zadaniach pakowania, obsługi maszyn pakujących, przy procesach typu Pick & Place, oraz w końcowym etapie cyklu produkcyjnego, czyli w paletyzacji.

Z jednej strony roboty pracują szybko i dokładnie, w sposób powtarzalny, a z drugiej strony przy zwiększonym tempie wykonywanych zadań, jakość ich pracy jest stała.

Wbrew często błędnemu przekonaniu o tym, że roboty są mało elastyczne i nie sprawdzają się przy zróżnicowanej produkcji, tak naprawdę stanowiska zrobotyzowane można w łatwy i szybki sposób przeorganizować. Są one zatem wyjątkowo elastyczne na zmiany w produkcji. Warto pamiętać również o restrykcyjnych zasadach związanych z wytwarzaniem produktów farmaceutycznych. Roboty produkowane są w wersjach Clean Room, więc nie ma problemu w utrzymaniu sterylnych warunków przy produkcji.

Roboty zastąpią człowieka tam, gdzie praca może mieć negatywny wpływ na jego zdrowie. Mogą wykonywać nie tylko prace powtarzalne – nużące, sprawdzają się także w zadaniach uciążliwych oraz związanych z kontaktem z substancjami szkodliwymi.

Innowacje sprzętowe w branży farmaceutycznej Na producentach, pomimo poprawy sytuacji, pozostanie presja obniżania cen na produkowane leki. Dlatego też konieczne jest poszukiwanie innowacyjnych rozwiązań, mogących przyczyniać się do obniżania kosztów produkcji na każdym etapie.

Jednym z takich właśnie rozwiązań jest robotyzacja produkcji w zakładach. Robotyzacja przyczynia się do poprawy wydajności pracy, większej konkurencyjności przedsiębiorstw oraz do zwiększania bezpieczeństwa pracy. Dziś oprócz środków przeznaczonych na badania prowadzone przez producenta, czy poprawę kwalifikacji kadry coraz częściej do sukcesu koncernu farmaceutycznego przyczynia się także jego zaplecze sprzętowe.

Czyli rozwiązania które pozwalają produkować taniej, szybciej i bezpieczniej.

3/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

AstraZeneca dzięki robotyzacji produkuje szybciej Przykładem zastosowania robotów w branży farmaceutycznej jest szwedzko-brytyjski koncern farmaceutyczny AstraZeneca.

Jest to producent o innowacyjnym podejściu do produkcji, z jednej strony skoncentrowany na badaniach, a z drugiej strony otwarty na nowoczesne technologie produkcyjne. Dzięki otwartości na innowacje, zainstalowana w AstraZeneca linia do pakowania płynnego leku na alergię Rhinocort, pozwoliła na znaczne skrócenie czasu dostarczenia produktu na rynek.

AstraZeneca produkuje lek Rhinocort od kilkunastu lat. Produkcja odbywa się w 800-litrowych seriach. Lek rozlewany jest do 10-mililitrowych buteleczek (w formie kropli do nosa). Po testach jakości, buteleczki są składowane do etykietowania, pakowania i transportu.

Nieetykietowane oraz niezapakowane buteleczki Rhinocortu są dostarczane do sterylnego pomieszczenia, w którym znajduje się linia do pakowania.

Z magazynu buteleczki transportowane są w 5-kilogramowych kartonach, w których znajduje się po 180 sztuk. W pierwszym etapie pakowania, w ramach linii, przesuwane są one do stołu obrotowego, gdzie zasilane są jedna po drugiej do przenośnika taśmowego. Ten transportuje je przez kilka różnych maszyn, etykietuje i przenosi do niewielkich kartonów, razem z papierowymi ulotkami informacyjnymi. Stamtąd, dziesięć kartoników pakowanych jest razem w folię i ustawianych w rzędach. Przenośnik taśmowy kontynuuje transportowanie Rhinocortu do celi, gdzie przyssawki na chwytaku jednego z robotów podnoszą zapakowane i oczywiście zafoliowane

foto: archiwum ABB

23

reklama

foto: archiwum ABB

24 |

dwóch. Do tego powtarzalna i nużąca praca, jest teraz wykonywana przez roboty, a nie ludzi.

wcześniej kartoniki. Te umieszczane są w większych, zbiorczych kartonach, aż do ich zapełnienia. Inna maszyna w ramach celi odpowiedzialna jest za taśmowanie zamkniętych pudełek.

Kolejny robot pełni kilka funkcji w ramach procesu. Po pierwsze, ustawia tekturowe pudełka dla swojego mniejszego brata. Kiedy są już zapełnione, sięga po nie i przenosi za pomocą przyssawek prosto do drukarki atramentowej, która na tekturze drukuje informacje o produkcie, numer partii oraz kod kreskowy. W tym samym czasie czytnik kontroluje kod kreskowy. Kolejno, większy robot paletyzuje pudełka do dwóch palet.

Co pół godziny operator przychodzi, aby zabrać pełną paletę i zastąpić ją pustą. W tym czasie robot zajmuje się napełnianiem drugiej palety, więc proces trwa nieprzerwanie. Całą linię pakującą prowadzi tylko trzech operatorów. W ciągu dwóch zmian na dzień, linia pakuje aż 45 000 buteleczek z lekarstwem.

Odkąd uruchomiono nową linię pakującą, czas wprowadzenia produktu na rynek skrócił się z ośmiu tygodni, do dwóch. Różnica jest zatem naprawdę duża. Pracownicy koncernu odpowiedzialni za inwestycję podkreślają ergonomiczność linii oraz jej elastyczność.

Dla pracowników AstraZeneca, którzy podejmowali decyzję o wdrożeniu, ważne było przede wszystkim to, że rozwiązanie spełniało restrykcyjne wymagania branży.

Tak naprawdę linia pakująca lek na alergię Rhinocort to nie jedyne rozwiązanie z wykorzystaniem robotów w AstraZeneca.

Do tej pory koncern zainstalował już ponad trzydzieści robotów w swoich zakładach.

Korzyści uzyskane z wdrożenia robota ABB do produkcji: • krótki czas przezbrojenia pomiędzy poszczególnymi partiami produkcji, • szybszy czas produkcji, a co za tym idzie również i szybsze dostarczenie produktu na rynek, • rozwiązania spełniają surowe regulacje związane z branżą farmaceutyczną, • poprawienie bezpieczeństwa pracy na stanowiskach, • pełna powtarzalność produkcji, • roboty są dostępne i gotowe do pracy na „pełnych obrotach” przez cały czas.

Podstawowe zadania robotów w przemyśle farmaceutycznym Pick & Place/ Sortowanie – pobieranie elementu z linii produkcyjnej i wkładanie go do opakowań. Dzięki systemowi wizyjnemu, robot identyfikuje miejsce przedmiotu, jaki ma pobierać, a także rozpoznaje kolor, czy kształt pobieranego elementu. Przy tych zadaniach najczęściej wykorzystuje się roboty typu delta.

Pakowanie – wkładanie produktu opakowanego jednostkowo do zbiorczych opakowań. W tych zadaniach wykorzystuje się roboty przeznaczone typowo do pakowania lub grupę uniwersalnych robotów 6-osiowych, które w zależności od potrzeb, mają zróżnicowany udźwig oraz zasięg.

Paletyzowanie - układanie zbiorczych opakowań na paletach.

Roboty są w tych zadaniach zdecydowanie bardziej elastyczne, niż tzw. sztywne paletyzatory. Elastyczność ta pozwala na zmianę schematu paletyzacji w ciągu kilku minut. W ramach tych aplikacji wykorzystuje się roboty paletyzujące o udźwigu do 450 kg.

Dlaczego warto inwestować w roboty?

W każdej branży, a nawet w każdym przedsiębiorstwie, korzyści wynikające z wprowadzenia rozwiązań zrobotyzowanych będą oczywiście inne. W przypadku AstraZeneca, zastosowanie linii pakującej z wykorzystaniem robotów przyczyniło się do skrócenia czasu dostarczenia na rynek leku na alergię z ośmiu tygodni do

3/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

26 |

Przejrzeć przez papierowe opakowanie lub kapsułkę nowatorskie zastosowania spektroskopii ramanowskiej w testach farmaceutycznych

Tomasz Kwolek Wiceprezes firmy ABL&E-JASCO Polska Sp. z o.o.

Darren Andrews Dyrektor ds. Rozwoju Biznesu, Cobalt Light Systems

S

pektroskopia ramanowska jest szeroko stosowana do różnych zadań analitycznych, np. identyfikacji lub weryfikacji materiałów, ze względu na selektywność metody, łatwość użycia, rzetelność i akceptację przez większość farmakopei. Konwencjonalne techniki ramanowskie posiadają jednak pewne ograniczenia. Dwoma przykładami takich ograniczeń jest chociażby brak możliwości weryfikacji materiałów znajdujących się w papierowym opakowaniu, bez jego otwarcia czy ilościowego oznaczenia substancji czynnej w tabletce, jeśli jeden lub więcej składników wykazują fluorescencję.

Użycie specjalnego oprzyrządowania ramanowskiego bazującego na specyficznym, względnym położeniu wiązki promieniowania oraz detektora może w wielu przypadkach przezwyciężyć zaistniałe problemy.

W ramanowskiej spektroskopii transmisyjnej (Transmission Raman Spectroscopy - TRS), w odróżnieniu od konwencjonalnej

Rys.1.

Schemat modelu z rozpraszaniem wstecznym

Rys.2.

Schemat modelu transmisyjnego

3/2013

techniki ramanowskiej z rozpraszaniem wstecznym (back-scattering), laser będący źródłem światła oraz detektor znajdują się po przeciwnych stronach próbki (Rys. 1 i 2).

W przypadku nieprzezroczystych próbek stałych, takich jak tabletki czy kapsułki, ich powierzchnia powoduje częściowe odbicie padającego światła wzbudzającego – ta część światła jest używana w konwencjonalnej technice ramanowskiej z rozproszeniem wstecznym. Pozostała część wchodzi do próbki i chaotycznie porusza się w jej wnętrzu, na zasadzie rozproszenia wiązki wewnątrz materiału badanego, a następnie większa część tej wiązki zostaje wychwycona przez detektor znajdujący się po przeciwnej stronie próbki.

W konsekwencji, sygnał ramanowski będzie charakterystyczny dla uśrednionej zawartości w całej objętości tabletki, a nie tylko dla powierzchniowej części, jak to ma miejsce w przypadku techniki ramanowskiej z rozpraszaniem wstecznym (Rys. 3).

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

Kolejną zaletą jest zmniejszenie udziału otoczki kapsułki oraz warstw powlekających w ogólnym wyniku (Rys.4), nawet jeśli wykazują właściwości fluorescencyjne, tak jak obserwuje się to w większości przypadków.

W przeciwieństwie do innych technik spektroskopowych, które są wykorzystywane w testach jednolitości, metoda ta jest praktycznie nieczuła na rozkład wielkości cząstek, procesy formulacji i kompresji tabletek. W związku z tym, kalibracja metody może zostać przeprowadzona znacznie prościej i szybciej niż w przypadku innych, porównywanych technik, a analiza ilościowa odbywa się zazwyczaj poprzez modelowanie PLS (cząstkowych najmniejszych kwadratów). W przytoczonym poniżej przykładzie tworzenia modelu dla zwolnienia serii produkcyjnej używane były: zestaw kalibracyjny wyprodukowany ręcznie, zestaw walidacyjny złożony z próbek powstałych ręcznie oraz z produkcji, różne substancje pomocnicze i surowce używane do testów czułości na zmienność dostawcy, jak również próbki poddane starzeniu ze znaną stratą spowodowaną rozkładem substancji czynnej (API).

Rys. 5 przedstawia surowe dane spektralne.

Zaletą tej spektroskopowej metody względem HPLC jest drastyczne zmniejszenie czasu pomiaru oraz oszczędności wynikające z kosztów sprzętu i odczynników, bez negatywnego wpływu na jakość pomiaru. Przy użyciu dobrze rozwiniętej metody, partia 100 tabletek może być przebadana wraz z udokumentowaniem wyników w ciągu 30 minut. W dodatku, ze względu na to, że tych 100 tabletek może być automatycznie zmierzone w tym samym aparacie, wiele potencjalnych źródeł błędu, w porównaniu do HPLC, może zostać wyeliminowanych, np. różne aparaty, kolumny, wielu użytkowników.

Naturalnie, jak we wszystkich metodach, nie można oczekiwać, że technika TRS rozwiąże wszystkie problemy związane z pomiarami jednolitości w laboratorium. Ograniczeniami są zazwyczaj: zakres niskich stężeń lub rzadziej spotykany problem, gdzie API posiadają bardzo niski sygnał zakresu Ramana.

Inną specjalistyczną techniką ramanowską zarysowaną w artykule jest opatentowana technika ramanowskiej spektroskopii z przesunięciem przestrzennym (Spatially Offset Raman Spectroscopy - SORS). W tym przypadku przeprowadza się „podwójny” pomiar z lekkim przesunięciem wiązki światła wzbudzającego. W konsekwencji takiego pomiaru i obliczeń, możliwe jest „przejrzenie przez” różne materiały pakujące, co pozwala na identyfikację substancji w nieprzeźroczystych opakowaniach.

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

foto: GEA

27

Rys.3

Rys.4 Konwencjonalne i transmisyjne widmo ramanowskie uzyskane przy pomiarze kapsułki

• Surowe dane pokazujące

wszystkie próbki kalibracyjne • Dostępnych wiele danych dotyczących spektrum • Najbardziej interesujący

region dla modelu o zakresie 200-500cm-1

Rys.5 Surowe dane spektralne zestawu kalibracyjnego

Rys.6 Korelacja pomiędzy danymi HPLC i TRS potwierdza walidację metody

3/2013

28 | Dlaczego jest to tak ważne?

Testy weryfikacyjne surowców znacząco wpływają zarówno na czas, jak i koszt produkcji w przemyśle farmaceutycznym.

Otwieranie worków, butelek, beczek, itd. wymaga odpowiedniego obchodzenia się z próbką, która sama podlega procesowi oczyszczania oraz kontrolowania czyszczenia pomiędzy każdorazową procedurą poboru próbki. W przypadku produkcji w warunkach sterylnych, właściwe przeprowadzania testów jest jeszcze bardziej uciążliwe i kosztowne.

Właśnie dlatego dedykowane, ręczne aparaty ramanowskie, kiedy pojawiły się na rynku około 10 lat temu, zostały optymistycznie przyjęte i zdobyły szerokie uznanie na tym polu działania. Niestety ręczne aparaty mogą stosować wyłącznie konwencjonalną technikę z rozproszeniem wstecznym i dlatego mogą być używane tylko do pomiarów poprzez przeźroczyste opakowania takie jak: czyste szkło lub cienkie opakowania plastikowe.

Technika SORS, jak wspomniano wcześniej, przezwycięża zaistniałe przeszkody pod wieloma względami. Rys. 7 i 8 przedstawiają, w jaki sposób działa SORS w przypadku białego, plastikowego opakowania.

Można zauważyć, że widmo uzyskane z zastosowaniem przestrzennego przesunięcia wzbudzenia (pomiar „offset”) charakteryzuje się silniejszym sygnałem pochodzącym od zawartości niż to z pomiaru „zero offset”. Przy użyciu odpowiednich obliczeń, widmo zawartości może być prawie w całości „oczyszczone” ze spektrum opakowania – zobacz Rys. 9.

W oparciu o powyższe dane, przeprowadzając 10 – 20 pomiarów można szybko i prosto stworzyć metodę pozwalającą zweryfikować zawartość nierozpakowanego pojemnika lub worka.

Ponawiając, metoda ta nie jest odpowiednia dla wszystkich materiałów we wszystkich możliwych rodzajów opakowań.

Typowymi materiałami pakującymi, gdzie technika ta może zostać zastosowana są: szkło przezroczyste lub barwione, pojedyncze i wielowarstwowe worki plastikowe i papierowe oraz większość kontenerów plastikowych. Oczywiście, intensywność sygnału ramanowskiego pochodzącego z substancji badanej ma również wpływ na użyteczność techniki SORS (Spatially Offset Raman Spectroscopy).

Dodatkową zaletą niniejszej metody, oprócz drastycznego obniżenia kosztów i czasu jest to, że jej użyteczność dla różnych kombinacji substancji badanej/opakowania może być określona w przeciągu minut, bez konieczności przeprowadzania czasochłonnych badań.

Rys.7 Pierwszy pomiar – Zero offset

Rys. 8 Drugi pomiar - Offset

Rys.9.

W celu uzyskania większej ilości informacji prosimy skontaktować się z firmą ABL&E-JASCO Polska (ablepol@ablelab.com).

3/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

INNOWACYJNOŚĆ W ZAKRESIE OPAKOWAŃ FARMACEUTYCZNYCH

Z NASZYM KNOW-HOW MOŻNA PAKOWAĆ LEPIEJ I BYĆ LEPSZYM

Gdy natrafiasz na dobrze zapakowany lek, wówczas jak na dłoni widzisz kompetencję firmy Faller. To dlatego, że kartoniki składane, ulotki i etykiety mamy we krwi, a opakowania farmaceutyczne są bliskie naszemu sercu. www.august-faller.com

30 |

Tabletkowanie mimośrodowe i rotacyjne

czyli o szczegółach pracy w laboratorium Jerzy Lasota FARMASERWIS

Projektując formulację dla najbardziej popularnej formy leku, nie zawsze poprawnie korzystamy z zasad techniki jakim podlega proces produkcyjny. Tematy fizyczne i mechaniczne, nieodzowne przy tabletkowaniu, przekazywane są farmaceutom najczęściej w postaci gotowych reguł. Jedną z nich należy koniecznie skorygować. Zróbmy to, a następnie spójrzmy nieco szerzej na problem badań laboratoryjnych.

T

o działaniach bardziej zaawansowanych, lepiej przekładających się na realia produkcji wielkoseryjnej, maszyna ta niezupełnie zdaje egzamin. O czym już w roku 1993 przyznawał sam producent popularnej maszyny EK-0, przedstawiciel firmy Korsch z Berlina, a wtórował mu znany badacz i publicysta, prof. Peter Schmidt z uniwersytetu w Tübingen.

W naszym piśmiennictwie zakorzeniło się twierdzenie o rzekomym lepszym, jakoby dłużej trwającym, sprasowaniu produktu przez maszynę rotacyjną, a krótszym sprasowaniu – przez mimośrodową.

Błąd ten można zrozumieć i wybaczyć, bowiem maszyna rotacyjna, oglądana okiem farmaceuty, rzeczywiście sprawia wrażenie jak gdyby ściskanie produktu trwało długo, bo na długiej drodze.

Tymczasem, jak wynika z rysunku 1, naciski na produkt wywierane są tylko wtedy, gdy stemple przechodzą pomiędzy rolkami, czyli bardzo krótko. Jedynie pozostałe czasy (napełnianie, zgarnianie, wypychanie) są wydłużone – taka była i jest zasada działania tabletkarki rotacyjnej, genialnego wynalazku zwielokrotniającego wydajność. Jest więc dokładnie odwrotnie niż podają niektóre źródła.

Jako poprawkę, przyjmijmy taki oto skrót myślowy: • tabletkarka mimośrodowa: szybkie napełnianie – powolny nacisk, • tabletkarka rotacyjna: powolne, dokładne napełnianie – bardzo szybkie naciski.

echnologia farmaceutyczna, zwana tabletkowaniem, opiera się w znacznej części na fizyce, a ściślej: na mechanice materiałów sypkich. Ta młoda dziedzina wiedzy, posługująca się metodami badawczymi mało dotychczas znanymi w farmacji, zadziwiająco dokładnie porządkuje sprawy dotyczące tabletek. Przyczynia się do lepszego poznania procesów zachodzących w matrycy i poza nią. Daje dobre podstawy do projektowania formulacji, zwłaszcza tych nowoczesnych, uznawanych częstokroć za trudne lub nawet niemożliwe, lecz niezwykle atrakcyjnych nie tylko cenowo, ale i technologicznie – do formulacji bezpośrednich.

Reakcja złoża na obciążenia mechaniczne, to główny temat jaki się przewija nieustannie przez wszystkie etapy projektowania formulacji i produkowania. Temat – rzeka, wciąż niezgłębiony i wciąż godny starannego traktowania. Sposób zadawania sił ma kluczowe znaczenie dla jakości tabletek i stanowi punkt wyjścia dla prac badawczych. W tym względzie, w literaturze fachowej z ostatnich lat daje się zauważyć pewną nieścisłość, którą teraz postarajmy się skorygować.

O tym koniecznie trzeba wiedzieć Od 400 do 600 milisekund! Aż tak długo trwa sprasowanie produktu zasypanego do matrycy tabletkarki mimośrodowej, A jak jest w rotacyjnej? Oto rysunek (rys. 1), który wszystko wyjaśnia.

Eksperyment, wykonany przy współpracy farmaceutek z Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, nie pozostawia wątpliwości: te czasy różnią się nierzadko aż 10-krotnie! Tabletkarka mimośrodowa (nie mówmy: „uderzeniowa”, bo w niej nic nie uderza, wręcz przeciwnie) powstała przed laty, jako podręczna maszyna do małej produkcji, głównie w aptekach. W wersji podstawowej jest dość tania, łatwo dostępna i pewnie dlatego zachowała się jako pomoc w pracach badawczych dla przemysłu. Owszem, trudno jej odmówić pewnych zalet (np. możliwość ręcznego, ostrożnego prasowania) i w prostych przypadkach jest ona przydatna w laboratoriach. Ale gdy mowa

Dla uwypuklenia tej poprawki można dodać, że lepsze usuwanie powietrza z matrycy ma miejsce właśnie w maszynie mimośrodowej, która ogólnie daje wyniki bardziej optymistyczne niż rotacyjna, czyli: twardsze tabletki, staranniej sprasowane, bez skłonności do wieczkowania. Ta różnica pomiędzy maszynami bywa brzemienna w skutki, a jej zrozumienie leży u podstaw znajomości całego procesu. Dlatego tak ważna jest korekta myślowa, której właśnie dokonaliśmy. Relacje między laboratorium a halą produkcyjną, dotyczące wszak konkretnych substancji i ich zachowań, muszą się opierać na solidnych fundamentach.

3/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

31 Wspólna cecha „Kto smaruje, ten jedzie”, czyli: wszelkie nadmierne tarcie hamuje proces i przynosi szkody. Nie inaczej jest w omawianych maszynach (rys. 2). Do matrycy nie wsypiemy produktu nieznanego, lub takiego dla którego chcemy zbadać najmniejszą skuteczną zawartość substancji poślizgowej. Dlaczego? Bo możemy zatrzeć narzędzia!

W skrajnych przypadkach, zatarcie może być tak silne, że stempel nie da się wyciągnąć z matrycy i zostaje urwany. Krzywka zaś, która go prowadzi, ulega zniszczeniu. W maszynie mimośrodowej pęka dźwignia podnosząca dolny stempel lub cała maszyna blokuje się tak, że trudno ją rozebrać na elementy. Świadomość takich właśnie zniszczeń prowadzi do kategorycznego przestrzegania zasady, że uruchomienie maszyny mimośrodowej lub rotacyjnej może nastąpić tylko z produktem, który został już odpowiednio przetestowany i nie będzie zacierał. Dla badacza jest to bardzo poważne ograniczenie, które zazwyczaj „zasłania” wartościowe cechy produktu, na których można by „budować” całą formulację, zwłaszcza bezpośrednią. Jak w takich warunkach przekonać się, że badanej substancji wystarczy nie literaturowe 0,5% poślizgów, ale zaledwie 0,0005% (pięć dziesięciotysięcznych procenta), przy czym: bez lubrykantu – obserwujemy nieodwracalne i natychmiastowe zacieranie? To tylko drobny fragment rozległych badań. Bez przesady można stwierdzić, że kto nigdy nie zatarł narzędzi, ten raczej niewiele eksperymentował z produktami przeznaczonymi do tabletkowania. O zacieraniu powinno się mówić otwarcie, że zdarzyć się może i nawet bywa prowokowane świadomie w ważnych celach. A zatem producenci maszyn laboratoryjnych powinni to uwzględnić w swoich konstrukcjach. Powinien być także łatwy dostęp do matrycy w celu częstego czyszczenia, co podczas normalnej produkcji praktycznie nie ma większego znaczenia, ale w laboratorium – jak najbardziej.

Rys. 1.

Różnic ciąg dalszy Omówiliśmy dopiero jedną różnicę między tabletkarkami, dotyczącą dynamiki prasowania. Podkreślmy przy tym dobitniej, że używanie słowa „uderzeniowa” w stosunku do maszyny mimośrodowej, naciskającej przecież bardzo powolnie, jest zupełnie nie na miejscu. Prawidłowym określeniem jest słowo „mimośrodowa”, odnoszące się do zasady działania, słowo technicznie poprawne.

Druga różnica dotyczy docisku wstępnego (rys. 3), którego w maszynie mimośrodowej nie ma zupełnie, zaś w rotacyjnej jest bardzo mały. Dawniej panowało przekonanie, że wstępny docisk służy tylko do usunięcia powietrza z matrycy. Obecnie stało się powszechne wykorzystanie tego docisku do wywoływania korzystnych efektów, porównywalnych niekiedy z lepszym rozdrobnieniem produktu, ale nie tylko. Pomijając wszelkie teorie na ten temat, warto zauważyć, że istnieje liczna grupa produktów, które „lubią” być prasowane dwukrotnie i m.in. wśród nich należy szukać komponentów uznawanych tradycyjnie za niemożliwe do bezpośredniego tabletkowania. Z tak zwanej tradycyjnej farmacji wypływa slogan, że siły tarcia o matrycę są wprost proporcjonalne do nacisków. Slogan fałszywy, jak wiele podobnych, dotyczących fizyki procesu. Otóż bardzo rzadko spotyka się tu proporcję, a są dość liczne przypadki, już publikowane, że efekt jest dokładnie odwrotny: produkt łatwiej się wypycha, gdy został mocniej ściśnięty. A to już jest łakomy kąsek dla technologów, którym można zalecić potraktowanie nacisków jako... elementu składowego formulacji, dobieranego jako constans podczas projektowania. Nie brak bowiem produktów, które – w zależności od wartości i sposobu przyłożenia sił – zachowują się diametralnie różnie. Wykorzystaniu wspomnianych zjawisk sprzyja kierunek obrany przez konstruktorów nowoczesnych tabletkarek, które posiadają docisk wstępny tak samo mocny, jak główny. Skrzętne wykorzystanie tego faktu w laboratorium, daje więcej okazji do zaprojektowania formulacji jako „suchych”.

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

Rys. 2.

Rys. 3.

3/2013

32 |

O ile trudno czasem zaufać małym tabletkarkom laboratoryjnym, o tyle próby wykonywane z użyciem dużych maszyn dają – gdy są należycie przygotowane i przeprowadzone – pewność wyników uzyskanych w warunkach produkcyjnych. Wiedzą o tym konstruktorzy, wyposażając współczesne maszyny produkcyjne w możliwości włączenia reżimu przeznaczonego do badań. Chodzi o pracę z niepełnym kompletem stempli, najczęściej z uzbrojonym tylko jednym stanowiskiem prasowania. Osobom uzbrajającym jeszcze drugie stanowisko po przeciwnej stronie stołu („dla równowagi”) należy się przypomnienie, że nie jest to konieczne. Pracujemy maszyną wyposażoną we wszelkie akcesoria produkcyjne (napełniacz, zgarniacz, lej zasypowy itp.), a tylko z zatkanymi otworami matrycowymi. Dobrodziejstwem jest mały pobór produktu, pomimo dużej prędkości stołu matrycowego. Nie wolno przy tym zapominać o prawidłowym nastawieniu bezpiecznika stempli, żeby ich nie narazić na zniszczenie, o które nie jest trudno podczas eksperymentów.

Szczególną odmianą opisanego wyżej sposobu jest praca start-stopowa, gdy po każdym obrocie stołu maszyna się zatrzymuje.

Do takiej pracy nadają się tabletkarki z układem sprzęgło-hamulec, lub, jeszcze lepiej, z silnikiem krokowym, który nie potrzebuje osobnego hamulca. Z uwagi na coraz większą popularność silników krokowych i ich sterowników, nie od rzeczy byłoby rozważenie możliwości montowania takich nowoczesnych napędów (nawet jako „dostawka”, w miejscu koła do ręcznego obrotu) w starszych nawet maszynach rotacyjnych. Szczególnie powinno to dotyczyć maszyn laboratoryjnych. Co daje praca start-stopowa? To, że każda jedna tabletka jest sprasowana w znanych warunkach, czyli ma przypisane naciski, siłę wypchnięcia z matrycy oraz prędkość z jaką została uformowana. W ten sposób, napełniając matrycę ręcznie, nie uronimy „ani ziarenka” z produktu, którego tym razem może być zaledwie kilkanaście – kilkadziesiąt gramów. Napełniać możemy zarówno objętościowo, jak i korzystając z wagi. Dokładniej sprawy te omawiane są na szkoleniach. Korzyść jest wielka, gdyż dysponując „laboratoryjną” ilością surowca, wykonujemy przemysłowe badania.

Wymaga to początkowo pomocy personelu technicznego, być może nawet ze strony producenta maszyny, ale stwarza duże możliwości, przy niewielkich nakładach finansowych.

foto: sxc.hu

Co w zamian?

A swobody wciąż brak...

Zauroczeni dobrodziejstwem pracy jednostemplowej, nie zapominajmy że wciąż mamy do czynienia z dość poważną niedogodnością maszyny rotacyjnej (i mimośrodowej również), czyli z zależnością nacisków od ilości produktu w matrycy. Ta zależność, podczas produkcji nieistotna a nawet pożądana (doskonała pętla sprzężenia zwrotnego dla komputera), w czasie badań stanowi ograniczenie w uzyskiwaniu nacisków „na życzenie”. Pozytywny jest jednak fakt, że pomimo konieczności „trafiania” z naciskami, wykres spoistości otrzymujemy dokładny, gdyż komputer sam odpowiednio posortuje nam dane i wyniki. Tyle, że na wykonanie każdej próby zużyjemy nieco więcej czasu i produktu, niż przy korzystaniu z maszyny o naciskach niezależnych, zadawanych precyzyjnie. Takie maszyny zaczynają się pojawiać w ostatnich latach. Do takich należy tabletkarka skonstruowana w roku 1989 przez autora.

Znacznie gorsza, praktycznie nie do pokonania, jest inna niedogodność, właściwa w równym stopniu tak maszynom mimośrodowym jak i rotacyjnym, dotycząca wrażliwości na zatarcie, o czym już była mowa. Jest to bardzo poważne ograniczenie dla każdego badacza. Zwłaszcza gdy poszukuje się możliwości tabletkowania bezpośredniego i chce się pracować z każdą ważniejszą substancją oddzielnie, nie wykluczając API, czyli substancji czynnych, które też mogą wykazywać (i nierzadko wykazują!) dobrą tabletkowalność.

Zróbmy dwie dygresje. (1) Jeżeli „budujemy” formulację w oparciu o API, przy małym udziale składników pomocniczych, to czeka nas najprawdopodobniej mozolne rozeznawanie dostaw od różnych producentów i z różnych serii, co wymaga wykonania wielu prób tabletkowania. (2) Jeśli do jednej zbadanej substancji dołączamy drugą zbadaną substancję, a obydwie mają dobrą tabletkowalność, to może się zdarzyć, że tabletkowalność wypadkowa będzie niespodziewanie mniejsza, lub na odwrót. Pamiętajmy, że zachowanie się mieszanin poddanych naciskom bywa nieprzewidywalne. Bardzo pożądane są wówczas badania roztworów stałych ciągłych (wyjątkowo żmudne, ale często dające rewelacyjne wyniki), co oczywiście także wymaga wielu prób. Dlatego tak ważna jest łatwość i wygoda „pojedyńczego” tabletkowania, w warunkach pełnego zaufania do wyników.

Rys. 4.

3/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

33 Warto może zestawić warunki jakie powinna spełniać dobra tabletkarka laboratoryjna (rys. 4), pomijając oczywiście wydajność.

Ta „lista życzeń”, na pozór trudnych do spełnienia, ma swój odpowiednik w systemie badawczym istniejącym już od wielu lat i stosowanym z powodzeniem.

System rozproszony Dotychczas głównymi dostawcami tabletkarek laboratoryjnych są producenci dużych maszyn. Mają park maszynowy przystosowany do wytwarzania precyzyjnych detali o znanym już kształcie, tyle że mniejszych. Maszyny te są wyposażane w systemy pomiarowe oraz oprogramowanie służące do badań. Bardzo dobrze prezentują się wizualnie w laboratoriach. Tymczasem podobieństwo kształtu maszyny, czy nawet identyczność narzędzi z tymi używanymi do produkcji, to sprawy zupełnie drugorzędne dla potrzeb badawczych.

Jeżeli chcemy w pełni badać proces, to najlepiej go uprzednio w y s e p a r o w a ć spośród wielu elementów tworzących automat, czyli tabletkarkę. Jest to sposób prowadzący do fragmentacji, czyli rozdzielenia etapów wykonywanych dotychczas automatycznie i szybko jeden po drugim a obserwowanych zza szyby. Każda czynność wykonywana jest na osobnym urządzeniu, działającym jednak podobnie jak automat, z którego „zdjęliśmy” proces. Czyli na każdym etapie symulujemy działanie dużej maszyny, na której docelowo będzie obrabiany produkt. Tym sposobem tworzymy system badawczy rozproszony, kilkuelementowy, odmienny od tradycyjnych.

Na rys. 5 pokazano ideę takiego systemu o wieloletniej już historii i sprawdzonym działaniu. Oprócz zalet wymienionych na rys.4, cechą szczególną jest elastyczność, wynikająca z możliwości dobierania

Rys. 5.

i doskonalenia każdego elementu oddzielnie. Wygoda operatora – na pierwszym miejscu. System oferuje więcej możliwości badawczych niż tabletkarki tradycyjne, ustępując im tylko wydajnością. Wszystkie wyniki zbierane są automatycznie do specjalnie przygotowanych arkuszy, zaopiniowanych już dawniej przez farmaceutów jako przejrzyste i wyczerpujące. Za wizytówkę mogą posłużyć wyniki badań zamieszczone na stronach 28-31 SPF 1/2013.

reklama

34 | Kalkulacja nacisków Jak duże powinny być obciążenia stosowane w laboratorium?

Odpowiedź nasuwa się oczywista: tak duże, jak podczas produkcji.

I byłaby ta odpowiedź trafna, gdybyśmy pozostali przy ocenie powierzchownej. Ale ludzka natura skłania podczas badań do postępowania skrajnego: skoro to są próby, to ściskajmy tyle, ile tylko wytrzyma produkt! Myśl bardzo słuszna, ale tu spotka nas rozczarowanie. Otóż produkt wytrzyma „każde” naciski (z małymi wyjątkami), a na przeszkodzie do ich eskalacji stają... narzędzia, czyli stemple. To już chyba temat dobrze znany, bo wielokrotnie powtarzany w publikacjach i na szkoleniach. Najsłabszym elementem procesu tabletkowania jest stempel. Cóż z tego, że stalowy i hartowany? Stal ma jednak ograniczoną wytrzymałość, a wszystko co dotyczy dopasowania sił do wielkości i kształtu stempli zawarto w odpowiednich tabelach, które trzeba znać zarówno przy maszynie produkcyjnej, jak i w laboratorium (rys. 6). Znamy zatem graniczną wytrzymałość stempla na ściskanie: 800N/mm2 i do tej wartości dopasujmy narzędzia badawcze, wiedząc jakimi naciskami możemy dysponować. Ważne, żeby wykorzystać cały zakres nacisków dopuszczalnych, nie bacząc na to, że podczas produkcji mogą one być o wiele niższe. Jeśli więc zamierzamy badać produkty, używając sił możliwie największych, to przykładowo dla stempla Ø10 będą one wynosiły 63kN (z wykresu na rys. 6). Ale będzie to stempel o kształcie zbyt odległym od rzeczywistości, bo płaski. Praktyczniej będzie zastosować stempel Ø10R13, w którym łatwiej możemy zauważyć skłonność badanej substancji do wieczkowania. Przy takim kształcie (R<3d), możemy nasz stempel obciążyć siłą tylko 40kN, co w laboratorium okazuje się wartością zupełnie wystarczającą dla większości zastosowań.

Warto jest „od dołu” przeanalizować naciski, jak to przed chwilą uczyniono, żeby dojść do wniosku, że nie musimy dysponować w laboratorium siłą tak wielką jak w dużej maszynie produkcyjnej.

Albowiem wszystko zależy od wielkości i kształtu narzędzia, które przyjmiemy sobie jako standard do naszych badań. Przykładowo, dla minitabletek Ø2R4 wystarczy dysponować naciskiem zaledwie 1kN, żeby doprowadzić produkt prawie do maksymalnego ściśnięcia i „wydobyć” z niego cechy, jakie posiada w stanie sprasowanym.

Nacisk taki można uzyskać już za pomocą statywu siłowego (rys.

5) służącego do wypychania tabletek i badania twardości. Nie jest nam wówczas potrzebna tabletkarka. Z małym zastrzeżeniem, że ściskanie odbywa się dużo wolniej niż w tabletkarce, może się więc pojawić potrzeba znalezienia współczynnika odniesienia w stosunku do szybkiej maszyny produkcyjnej.

Rys. 6.

Rys. 7.

Chwila refleksji Rozszerzmy na moment pojęcie słowa: technologia. O ile o technologii wytopu stali można mówić, że jest znana od zarania dziejów (na terenach Polski – od I w. n. e.), to brak jest źródeł potwierdzających, żeby podobnie było z produkcją tabletek, chociaż niektóre wzmianki o ugniatanych pigułkach pochodzą ze starożytnego Egiptu. Zatrzymajmy się chwilę przy stali. Umiejętność jej wytopu stanowiła o losach całych plemion, w czasach gdy żelazo było droższe od złota i pozwalało na produkcję lepszej broni. Słynne dymarki (np. świętokrzyskie, w okolicach Nowej Słupi) znalazły się współcześnie pod lupą metalurgów, próbujących odtworzyć ten pradawny proces, ale... bez powodzenia. Mimo starannego odwzorowania wszystkich elementów, nie dało się uzyskać stali tak dobrej jak wówczas. Nimbem tajemniczości owiana jest też słynna stal damasceńska (lata 900 - 1600), której proces produkcji nigdy nie został opanowany w Europie. A więc było w tych technologiach coś, co stanowiło wiedzę tajemną,

Rys. 8.

3/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

35

o czym wiedzieli tylko tamci ludzie. Podobnych przykładów jest wiele. Chociażby mistrzowie z Cremony (XVI-XVIIw): Stradivarius, Amati, czy Guarneri – lutnicy, których instrumenty są nie do podrobienia w naszych czasach, tak przecież zaawansowanych technologicznie. A czy nie podobnie powinno być z naszymi formulacjami? Owo „coś” – to wyniki badań, zdobywane mozolnie przez lata, ale w końcu dające coraz lepszą wiedzę o obrabianych przez nas produktach.

W dziedzinie mechaniki materiałów sypkich wiemy nadal niezbyt wiele i tę wiedzę trzeba stale poszerzać. Swoją propozycję ma wydawnictwo Farmacom, wspólnie z firmą autora (rys. 7).

Metodyka badań zastosowanych w Vademecum Tabletkowania znalazła aprobatę w Katedrze i Zakładzie Farmacji Stosowanej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, pod kierownictwem prof. dr hab. n. farm. Małgorzaty Sznitowskiej. Zgłębianie niezliczonych, a jeszcze niezupełnie znanych cech fizycznych jakie mają komponenty stosowane do tabletkowania, wydaje się obecnie najlepszym sposobem na modernizację procesu.

Bądźmy nowocześni Do tego zachęca ostatni rysunek. Oczywiście, propagowana technologia nie jest nowa i tam gdzie dała się zastosować bez problemów – już jest stosowana. Ale pozostała niemała ilość przypadków problematycznych, w tym i takich, gdy firma farmaceutyczna sama sobie bezwiednie stwarza trudności.

Oto popularny lek, który od dziesięcioleci zawsze moczono, używając tradycyjnego kleiku skrobiowego. Tabletki łatwo się ście-

rające, słabo sprasowane, gdyż mocniejsze ściśnięcie powodowało wydłużanie czasu rozpadu ponad limit (lewy wykres na rys. 8).

W ramach pomocy, po wielu badaniach i dobrych efektach mokrej granulacji substancji czynnej rozdrobnionej, zastosowano wreszcie tylko jedno działanie – usunięto wodę. Zrobiono to, kierując się dobrymi wynikami tabletkowalności substancji leczniczej (od różnych dostawców), której w tabletce jest prawie 80%, a zgniatana na sucho – nie wymaga już rozdrabniania. Otrzymano znakomite tabletki (prawy wykres), lepszy przebieg procesu i... pracę magisterską, jako teoretyczne ugruntowanie wprowadzonych pomysłów, które producent skwapliwie zaasymilował jako swoje własne.

Przypadki niepotrzebnego „moczenia” produktów spotykało się też wcześniej i spotykane są nadal. Każdy z nich skłania do zastanowienia: dlaczego z taką beztroską „wypuszczamy kominem” energię przeznaczoną na niepotrzebne suszenie, wydając uprzednio majątek na maszyny i całą infrastrukturę służącą do mokrej granulacji? Zazwyczaj słyszy się odpowiedź: bo tak robią inni. Chlubnym wyjątkiem pod tym względem jest firma ADAMED. Aż chciałoby się zapytać: ile jeszcze podobnych technologii „niepotrzebnie mokrych” pokutuje w naszym przemyśle farmaceutycznym? Nie wszystkie mogą być „suche”, ale większość – tak.

Wystarczy trochę badań, żeby to diametralnie odmienić. Z pomocą przychodzi mechanika materiałów sypkich, wnosząca powiew innowacji do każdego laboratorium projektującego tabletki.

Wykorzystajmy te atuty.

reklama

E JEDYNSCE L W PO RODOWE YNA MIĘDZ OTKANIE SP LISTÓW A SPECJ RANŻY! ZB

2-3 października 2013 r., Hala Targów w Krakowie ul. Centralna 41a, Kraków

Targi easyFairs®

SyMas V TARGI OBRÓBKI, MAGAZYNOWANIA, TRANSPORTU I LOGISTYKI MATERIAŁÓW SYPKICH I MASOWYCH

www.easyfairs.com/pl • Urządzenia weryfikujące, filtrujące i separujące • Logistyka i transport (taśmy i przenośniki) • Systemy ważenia i dozowania, układy porcjująco-dozujące • Aparatura kontrolno-pomiarowa (detektory, czujniki, wagi) • Magazynowanie i przechowywanie • Maszyny mielące, rozdrabniające, mieszające • Maszyny osuszające • Filtry, dmuchawy oraz filtry odpylające • Pakowanie produktów sypkich • Oprogramowanie • Strefa Technologii Atex Do odwiedzenia targów zapraszamy przedstawicieli firm z branży farmaceutycznej, chemicznej i kosmetycznej, w których wykorzystuje się i przerabia granulaty, proszki i inne materiały sypkie i masowe. easyFairs Poland Sp. z o. o.

Tel. +48 (12) 651 95 20 Fax: +48 (12) 651 95 22 poland@easyfairs.com

Równolegle z targami SyMas odbędą się Targi Utrzymania Ruchu, Planowania i Optymalizacji Produkcji MAINTENANCE. W programie targów m.in.: bezpłatne seminaria learnShops™, JESIENNA SZKOŁA UTRZYMANIA RUCHU.

www.easyfairs.com/pl

36 |

Czujniki optyczne w produkcji farmaceutycznej

Zgodnie z obowiązującymi normami oraz podążając za trendami stosowanymi przy konstruowaniu nowoczesnych urządzeń analitycznych, producenci coraz częściej decydują się na zastosowanie bezodczynnikowych metod wykonywania pomiarów. Odpowiednio zaprojektowane do tego celu rozwiązania techniczne umożliwiają wówczas wygodne śledzenie procesów. W artykule poniżej zostanie opisana metoda optyczna służąca m.in. do kontroli wzrostu komórek, pomiarów gęstości zawiesin lub śledzenia procesów krystalizacji.

Dariusz Figiel Endress+Hauser Polska sp. z o. o.

K

onwencjonalne sposoby kontroli procesów technologicznych w szerokim rozumieniu tego aspektu przestają być jedynymi dostępnymi dla przemysłu farmaceutycznego. Obecnie, w związku z nieustannie postępującą automatyzacją metody w ymagające uży wania odczynników lub pobierania próbki stają się niekiedy problematyczne, gdyż wymagają otwierania reaktora lub ingerencji w mieszaninę reakcyjną w trakcie prowadzenia procesu. Zwłaszcza wtedy, gdy wymogi co do higieniczności prowadzenia procesów muszą być spełnione, istotne jest odpowiednie skonfigurowanie punktów pomiarowych na instalacji. Wychodząc od bardzo często stosowanych aplikacji, jak pomiar przewodności elektrolitycznej służący do kontroli czystości wody do iniekcji (WFI) a dochodząc do bardzo wyspecjalizowanych, np. zawartość ogólnego węgla organicznego (OWO) w półproduktach, instalacja technologiczna może więc zawierać pokaźną ilość aparatury kontrolno–pomiarowej. Zadaniem takich urządzeń jest zapewnienie bezpieczeństwa procesu technologicznego oraz jego ciągło-

ści. Nieoczekiwane wydarzenia związane z przestojem instalacji wskutek zawodności pomiaru, wymagające jej opróżniania oraz ponownego uruchomienia mogą być bardzo kosztowną operacją. Pewność pomiarów, szczególnie analitycznych jest więc w produkcji farmaceutycznej warunkiem koniecznym do spełnienia.

Metoda optyczna do kontroli procesów

Dzięki czujnikom optycznym służącym do kontrolowania procesów biotechnologicznych, takich jak fermentacja lub wzrost specyficznych gatunków komórek możliwe jest śledzenie tych procesów w trybie online. W rozumieniu technicznym, zadaniem czujnika jest ciągłe śledzenie postępu każdego z procesów w oparciu o specyficzną absorpcję światła z zakresu bliskiej podczerwieni (NIR, Near Infra–Red) przy długości fali 880 nm.

Stosowanie stacjonarnych fotometrów służących do kontroli wspomnianym parametrów wiąże się z każdorazowym pobraniem próbki z instalacji technologicznej

3/2013

w celu jej zmierzenia. Podstawowym błędem, który może być popełniony w trakcie tej czynności są sytuacje, gdy pobrane próbki nie będą jednorodne, a także wtedy gdy temperatura reakcji będzie znacząco różna od tej używanej przy pomiarze referencyjnym. W przypadku zastosowania całkowicie kompaktowej konstrukcji czujnika, umieszczonego bezpośrednio w zbiorniku fermentacyjnym lub innej części instalacji służącej do prowadzenia reakcji ryzyko to zostaje wyeliminowane. Czujnik optyczny jest więc wiarygodnym urządzeniem pomiarowym śledzącym zachowanie się procesu i informującym operatora o jego faktycznym stanie. Metoda optyczna zastosowana w omawianych czujnikach to doskonałe rozwiązanie do określania tzw. punktu rozpoczęcia propagacji (wzrostu), dzięki czemu jego wyznaczenie jest proste i łatwe do odczytania z wykresu. Szczególnie istotne i przydatne będą również wskazania określające moment osiągnięcia punktu granicznego reakcji, kiedy to należy zatrzymać dalszy proces. Kontrola tego zdarzenia jest niezmiernie ważna

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

foto: archiwum Endress+Hauser

38 |

Fot. 1. Czujniki optyczne umożliwiają m.in. kontrolę procesów produkcyjnych

foto: archiwum Endress+Hauser

z punktu widzenia spełnienia wymagań najwyższej jakości produktu końcowego.

Jak wiadomo, parametrem wpływającym na postęp procesów fermentacji jest temperatura, dlatego równoległe śledzenie tej wartości jest konieczne. Jeżeli pod uwagę będzie brany proces krystalizacji, czujnik z powodzeniem zasygnalizuje moment pojawienia się klarownego roztworu. Fakt ten będzie spowodowany zmieniającą się absorpcją, która dla klarownego roztworu będzie dużo słabsza niż dla mieszaniny poreakcyjnej. Różne długości ścieżek optycznych oraz korpusów czujników pozwalają na ich zastosowanie w wielu aplikacjach.

LED, której wysoka żywotność zagwarantuje ciągłość pomiarów. Lampa LED jest właściwym i stabilnym źródłem emisji światła podczerwonego, które jest używane do pomiaru absorpcji (pochłaniania). Zastosowanie lampy LED w czujniku optycznym (z długością fali 880 nm) eliminuje również ryzyko zakłócania pomiaru przez barwę medium. Oznacza to, że niemal każdy rodzaj mieszaniny reakcyjnej, gdzie występują procesy o charakterze przemian biologicznych może być tym medium, w którym dokonywany jest właściwy pomiar. Równie istotnym elementem punktu pomiarowego musi być przetwornik, który odpowiada za przekształcenie fizycznie zmierzonego sygnału na użyteczną wartość pomiarową.

Urządzenie to, jako składnik kompletnego punktu pomiarowego powinno posiadać możliwość rejestracji parametrów (mierzonych wartości) oraz funkcje zaawansowanej obsługi czujnika. Użyteczność funkcji monitorujących status przydatności czujnika do pracy staje się nieoceniona, jeżeli chodzi o bezpieczeństwo procesu: natychmiast przekazana informacja do systemu nadrzędnego systemu wizualizacji lub sterowania pozwala na podjęcie odpowiednich kroków.

Bardzo ważną kwestią dotyczącą każdego czujnika pracującego w oparciu o metodę optyczną jest sposób jego kalibracji. Powszechnie znanymi metodami jest okresowa kalibracja (lub walidacja) za pomocą specjalnie przygotowanych roztworów kalibracyjnych. Używane do tego celu certyfikowane roztwory muszą być przechowywane w specjalnych warunkach oraz często nie nadają się do ponownego użycia. Niektórzy producenci czujników oferują użytkownikom całkowicie innowacyjną metodę bezodczynnikowej

kalibracji za pomocą specjalnych nasadek.

Element taki nakłada się na końcówkę czujnika i stanowi on wzorzec absorpcji o określonej wartości. Taka metoda kalibracja jest również zgodna z NIST (National Institute of Standards and Technology).

Przy okazji walidacji warto przypomnieć, że przemysł farmaceutyczny oczekuje zapewnienia całkowitej zgodności pomiarów; dlatego też spełnianie najwyższych wymagań przez urządzenia pomiarowe jest nieodzownym składnikiem stosowanych technologii wytwarzania. Wytyczne organizacji FDA jasno określają, że wszelkie urządzenia pomiarowe przewidziane dla branży farmaceutycznej muszą spełniać określone warunki konstrukcyjne aby być dopuszczonymi do kontaktu z półproduktami lub produktami końcowymi. Tylko niektórzy producenci produkują urządzenia spełniające wszystkie z tych wymogów.

Warto zapamiętać Mając na uwadze postęp technologiczny oraz powszechną automatyzację procesów produkcyjnych szczególnie wysoko rozwiniętą w przemyśle farmaceutycznym, warto wybierać opracowane na potrzeby użytkowników rozwiązania produktowe. Jednymi z takich nowoczesnych urządzeń są czujniki optyczne służące do pomiarów stężenia specyficznych substancji, ilości komórek w warunkach ich wzrostu, a także do kontroli innych procesów fermentacyjnych, np. krystalizacji. Inwestycja poczyniona w kierunku śledzenia postępu reakcji w trybie online jest dodatkowym zapewnieniem bezpieczeństwa procesu produkcyjnego.

Jest to przecież kluczowy i nieodzowny parametr, który musi być spełniony w każdym przedsiębiorstwie farmaceutycznym.

Parametry użytkowe czujników Każdy z czujników optycznych stosowanych w procesach farmaceutycznych powinien cechować się możliwością natychmiastowej lub najkrótszej (kilka sekund) odpowiedzi. Dodatkowym kryterium, które musi zostać spełnione jest oczywista pełna higieniczność konstrukcji: brak ostrych krawędzi, uszczelek na oknach optycznych a także materiał wykonania korpusu. Materiałem tym powinna być przynajmniej stal kwasoodporna 316L, dopuszczalne są inne.

Oczywistą kwestią jest także odporność przyrządu pomiarowego na procesy CIP oraz SIP, których stosowanie jest konieczne dla utrzymania instalacji w gotowości do pracy. Bardzo istotną cechą technologii zastosowanej w czujnikach optycznych powinna być specjalna konstrukcja lampy

Fot. 2. Kontrola parametrów w trybie ciągłym to gwarancja najwyższej jakości produktów

3/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

40 |

Badania substancji foto: chromastock

ekstrahowanych i wymywanych Coraz doskonalsze techniki badawcze i analityczne, rosnący poziom wiedzy oraz doświadczenia dobitnie pokazują, że wytworzenie produktu leczniczego w pełni wolnego od zanieczyszczeń jest po prostu nierealne. Skoro zaś zanieczyszczenia są elementem, którego usunąć nie sposób, jedynym wyjściem pozostaje maksymalne ich ograniczenie a następnie świadoma akceptacja obecności substancji niepożądanych na określonych poziomach. Choć termin „świadoma akceptacja” może budzić mieszane uczucia, jest to praktyka stosowana od dawna w formie np. certyfikatów czy specyfikacji jakościowych gdzie jasno określone limity zanieczyszczeń nie tylko nie są niczym niezwykłym a wręcz stanowią ich meritum.

Karolina Gimpel-Cabaj Maciej Cabaj

D

o głównych źródeł zanieczyszczeń produktu leczniczego można zaliczyć zanieczyszczenia wniesione wraz z substancją aktywną oraz substancjami pomocniczymi, produkty degradacji tychże substancji pod wpływem warunków produkcji/magazynowania (np. temperatura, wilgotność, ekspozycja na światło), czas magazynowania, zanieczyszczenia zewnętrzne wniesione w trakcie produkcji/konfekcji (np. zanieczyszczenia krzyżowe, zanieczyszczenia mikrobiologiczne lub ich pozostałości (pirogeny)). Kolejną oddzielną grupą zanieczyszczeń są natomiast związki określane jako substancje wymywane i tym właśnie zanieczyszczeniom poświęcimy uwagę w dalszej części niniejszego artykułu.

Rys. 1.

Rozpatrując powiązanie między substancjami ekstrahowanymi a wymywanymi należy wyraźnie zaznaczyć, że z punktu widzenia wytwórcy produktu leczniczego najistotniejsze są te drugie, ponieważ to one są ostatecznym wskazaniem, co przechodzi do danego produktu leczniczego w warunkach normalnego stosowania i magazynowania i to te substancje muszą być bezwzględnie zweryfikowane pod kątem bezpieczeństwa dla pacjenta. Substancje ekstrahowane natomiast są związane z konkretnym materiałem, który ma kontakt z produktem leczniczym i stanowią jedynie wykaz substancji, które mogą z danego materiału zostać wydobyte, są więc tylko pomocą przy planowaniu badań substancji wymywanych. Zależność pomiędzy substancjami ekstrahowanymi a wymywanymi przedstawiono schematycznie na rysunku 1.: część związków ujawnionych na etapie badań ekstrakcyjnych może zostać oznaczona na etapie badań wymywania (zwykle dzieje się tak z głównymi ekstraktami), jednak pośród substancji wymywanych mogą znaleźć się związki, które nie zostaną ujawnione podczas badań ekstrakcyjnych (mogą to być np. substancje stanowiące produkt interakcji matrycy leku z opakowaniem, lub substancje pochodzące z innych materiałów niż przebadane w ramach badań ekstrakcyjnych).

Substancje ekstrahowane a substancje wymywane Czym zatem są substancje wymywane i jakie jest ich powiązanie z substancjami ekstrahowanymi? Zgodnie z definicją substancje ekstrahowane są to związki, które mogą zostać wydobyte z badanego materiału za pomocą działania medium ekstrakcyjnego w warunkach znacznie przekraczających warunki normalnego użytkowania i/lub składowania. Substancje wymywane natomiast, są to substancje, które mogą przedostać się do produktu leczniczego w warunkach normalnego użytkowania i/lub składowania, lub w warunkach imitujących normalne użytkowanie i/lub składowanie. Substancje wymywane, jako zanieczyszczenia produktu leczniczego są zatem związane z materiałami, które pozostają w bezpośrednim kontakcie z produktem leczniczym na kolejnych etapach jego produkcji, w trakcie konfekcjonowania a następnie podczas magazynowania, dystrybucji i użytkowania. Jak widać temat jest bardzo obszerny, a pełna analiza zagadnienia wymaga przestudiowania całej technologii produkcyjnej zaczynając od naważeń substancji aktywnej i pomocniczych a na bezpośrednich materiałach opakowaniowych kończąc.

3/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

41 Identyfikacja krytycznych punktów procesu produkcyjnego, transportu i przechowywania

ekstrahowanych i wymywanych z materiałów opakowaniowych. Ta sam wytyczna przedstawia również drzewo decyzyjne mające pomóc w ocenie, jakiego typu badania (ekstrakcyjne, wymywania) są wymagane w dokumentacji rejestracyjnej, w zależności od drogi podawania leku, jego postaci (forma stała lub inna) oraz rodzaju zastosowanych materiałów opakowaniowych (czy materiały są opisane w farmakopei europejskiej, farmakopei państwa członkowskiego lub – dla leków doustnych – w ustawodawstwie dotyczącym środków spożywczych).

Rosnąca świadomość sprawia, że tematyka badań substancji ekstrahowanych i wymywanych jest tematem coraz częściej poruszanym i coraz dokładniej dyskutowanym. Jednym z najaktualniejszych prób zmierzenia się z tematem są prace Product Quality Research Institute (PQRI)[4] (instytucji powołanej w celu ułatwienia współpracy przedstawicielom instytucji rządowych, przemysłu oraz środowiska akademickiego), która zaproponowała koncepcję limitów bezpieczeństwa dla badań substancji ekstrahowanych i wymywanych dla leków inhalacyjnych i donosowych. Zgodnie z propozycją PQRI substancje oznaczone w badaniach wymywania na poziomie równoważnym przyjmowaniu ich przez pacjenta w ilości poniżej 0,15 µg/dzień stanowią znikome zagrożenia dla zdrowia i życia pacjenta i nie muszą być w żaden sposób dalej weryfikowane. Substancje obecne w wyższym stężeniu należy zaś poddać dalszej ocenie (identyfikacja zanieczyszczenia i w razie konieczności ocena zagrożenia toksykologicznego), na podstawie której możliwe będzie określenie indywidualnych limitów bezpieczeństwa dla danego indywiduum chemicznego.

Aktualnie przedstawiony raport odnosi się co prawda do leków inhalacyjnych i donosowych, jednak zgodnie z informacjami ze strony PQRI aktualnie trwają prace nad ustaleniem analogicznych wytycznych dla leków iniekcyjnych i ocznych.

Badania substancji wymywanych mają na celu analizę zanieczyszczeń przechodzących do produktu leczniczego w skutek jego interakcji z elementami linii technologicznej oraz opakowania końcowego. Zatem pełna analiza tematu powinna obejmować wszystkie powierzchnie kontaktujące się z produktem na wszystkich etapach produkcji, zaczynając od zbiorników aparatury dozującej/naczyń do naważania, przez mieszalniki, rurociągi, taśmociągi, filtry, przewody elastyczne, zbiorniki przechowywania mieszanek w masie, elementów układu konfekcyjnego etc., aż do materiałów opakowania bezpośredniego.

Oczywiście wykonanie pełnych badań dla każdego z wymienionych elementów byłoby nie tylko kosztowne i czasochłonne, ale również często niekonieczne. Każdy proces powinien być zatem przeanalizowany w celu określenia elementów krytycznych, które będą stanowiły punkt wyjściowy do badań analitycznych.

Przykładowymi czynnikami, które mogą pomóc w określeniu elementów krytycznych są: • czas kontaktu (im dłuższy czas kontaktu tym krytyczniejszy etap) • materiał kontaktujący się z produktem (gumowy wąż, czy stalowy rurociąg) • postać produktu leczniczego (roztwór, czy proszek) • powierzchnia kontaktu (im większa, tym krytyczniejszy etap) Do typowych elementów, które mogą zostać wskazane, jako punkty krytyczne można zaliczyć np. elementy instalacji wykonane z gumy lub tworzyw sztucznych mające kontakt z roztworami, filtry, z uwagi na dużą powierzchnię membrany, czy opakowania bezpośrednie.

Regulacje prawne i wytyczne Ze względu na długi czas kontaktu z produktem leczniczym opakowania bezpośrednie zasługują na szczególną uwagę podczas badań substancji wymywanych. Niepożądane zanieczyszczenia mogą wpływać niekorzystnie na substancję aktywną, obniżając skuteczność leku, lub nawet stanowić bezpośrednie zagrożenie dla pacjenta działając toksycznie lub uczulająco.

O wadze badań substancji wymywanych świadczy fakt, iż zostały one bezpośrednio poruszony w oficjalnych wytycznych instytucji rejestrujących produkty lecznicze. FDA w wydanej w 1999 roku wytycznej dla przemysłu[1] pisze wprost, że składniki opakowania nie mogą oddziaływać z postacią leku lub innymi elementami opakowania powodując istotne zmiany w jakości produktu lub opakowania, natomiast jako przykłady interakcji wymienione są właśnie czynniki chemiczne wymyte

Przebieg badań substancji ekstrahowanych i wymywanych Ponieważ badania substancji ekstrahowanych i wymywanych nie są prowadzone według ściśle określonych protokołów a dostępne wytyczne zawierają tylko generalne uwagi, poniżej przedstawiono propozycję kompleksowych badań substancji ekstrahowanych i wymywanych krok po kroku. Należy jednak pamiętać, że każdy projekt badawczy powinien być traktowany indywidualnie a przedstawiony schemat postępowania jest tylko przykładem.

Etap I – wybór punktu krytycznego.

Zgodnie z informacjami przedstawionymi na początku niniejszego artykułu, badania powinna poprzedzić analiza całego procesu pod kątem substancji wymywanych, zakończona określeniem punktów krytycznych.

Czasem w toku jednych badań uda się powiązać kilka punktów, jednak należy liczyć się z koniecznością przebadania każdego punktu niezależnie.

Jako podstawę do dalszych rozważań przyjęto szczególny i zarazem najpowszechniejszy punkt krytyczny jakim są substancje wymywane z materiałów opakowaniowych.

z opakowania bezpośredniego. Analogiczna filozofia została przyjęta przez Komisję Europejską, która w 2003 roku wydała dyrektywę[2] nakazującą załączanie do dossier rejestracyjnego dokumentacji potwierdzającej odpowiedniość opakowania bezpośredniego z rozważeniem interakcji opakowania z lekiem. Dwa lata później EMEA wydaje stosowną wytyczną[3], w której pojawia się bezpośrednie odniesienie do badań substancji

reklama

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

3/2013

42 | Określając kryteria ekstrakcji należy pamiętać, że powinny one symulować warunki znacząco ostrzejsze niż spotykane podczas normalnego użytkowania i magazynowania produktu leczniczego, co wspomoże wydobycie z badanego materiału większej ilości zanieczyszczeń-ekstraktów. Jednak z drugiej strony warunki nie powinny być nazbyt zawyżane, aby analiza ekstraktów nie okazała się przesadnie skomplikowana i kosztowna. Badania ekstrakcyjne najlepiej przeprowadzić z wykorzystaniem różnych mediów ekstrakcyjnych (organicznych, nieorganicznych, polarnych niepolarnych) – przykładowym zestawem może być np.: WFI o różnych wartościach pH, izopropanil i heksan. W przypadku leków w formie ciekłej dobrą praktyką jest także wykorzystanie do ekstrakcji medium symulującego matrycę leku.

Etap IV – dobór metod analitycznych do badań substancji wymywanych.

Informacje zebrane podczas badań ekstrakcyjnych dają nam informacje o potencjalnym składzie substancji wymywanych. Bazując na tych wynikach można określić zestaw technik analitycznych który zapewni nam wykrywalność wszystkich substancji określonych podczas badań ekstrakcyjnych, oraz pozwoli zminimalizować prawdopodobieństwo przeoczenie podobnych zanieczyszczeń w trakcie badań substancji wymywanych.

W przypadku znacznej ilości ekstraktów można zastosować technikę progów bezpieczeństwa zaproponowaną prze PQRI. Przeliczając limity bezpieczeństwa na wyniki badań ekstrakcyjnych możemy określić, które ekstrakty znajdują się powyżej progu bezpieczeństwa. Zakładając, że warunki ekstrakcji są ostrzejsze niż warunki normalnego użytkowania i magazynowania, związki nie stanowiące niebezpieczeństwa na etapie badań ekstrakcyjnych nie powinny również być niebezpieczne w warunkach normalnego użytkowania jako substancje wymywane.

Analiza substancji ekstrahowanych może również wskazać związki potencjalnie niebezpieczne (związki o wysokim stężeniu, lub substancje szkodliwe/potencjalnie szkodliwe), których obecność należy kontrolować szczególnie dokładnie za pomocą wyspecjalizowanych metod analitycznych.

Etap V – Przyspieszone/symulowane badania substancji wymywanych.

Będąc zaopatrzonym w niezbędne techniki analityczne, można przystąpić do badań substancji wymywanych. Na początek warto przeprowadzić badania przyspieszone lub symulowane.

Badania przyspieszone polegają na wytworzeniu produktu leczniczego, przetrzymaniu go w warunkach przyspieszonych (podwyższona temperatura względem normalnych warunków składowania, czas np. kilku miesięcy) a następnie analizie na obecność substancji wymywanych.

Badania symulowane polegają na napełnieniu opakowania bezpośredniego medium symulującym produkt leczniczy, lecz o nieco wyższym profilu ekstrakcyjnym. Tak przygotowane próbki przetrzymujemy przez np. kilka miesięcy w podwyższonej temperaturze, a następnie poddajemy analizie.

Oba typy badań mają swoje wady i zalety. Badania przyspieszone dają faktyczny wgląd w profil substancji wymywanych wraz z uwzględnieniem interakcji między składnikami produktu leczniczego a substancjami wymywanymi. Minusem jednak jest utrudnienie analizy przez obecność substancji aktywnej i pomocniczych, oraz problem z oszacowaniem na ile przyspieszone warunki przetrzymywania odpowiadają faktycznemu składowaniu w warunkach normalnych. Badania symulowane pozwalają na zwiększony poziom wymywania – a zatem łatwiejszą analizę – jednak nie uwzględniają możliwych interakcji substancji wymywanych z produktem leczniczym. Analiza substancji wymytych nie jest także zakłócana przez substancje pomocnicze i aktywną, jednak wyniki nie dadzą się w prosty sposób ekstrapolować na faktyczne oznaczenia próbek z badań długoterminowych.

foto: chromastock

Etap II – zebranie dostępnych informacji.

Badania substancji ekstrahowanych i wymywanych są zazwyczaj czasochłonne i kosztowne, dlatego przed opracowaniem dokładnego planu badań warto zebrać jak najwięcej dostępnych informacji.

W przypadku opakowania bezpośredniego należy osobno rozpatrzyć każdy materiał składający się na opakowanie np.: szkło (fiolki, strzykawki), polimery (pojemniki plastikowe, butelki), elastomery (korki, tłoczki, dyski uszczelniające) itp. Dla każdego materiału należy zebrać dostępne certyfikaty - potwierdzenia spełnienia wymogów norm, świadectwa badań jakości, informacje o składzie, wyniki badań ekstrakcyjnych lub listy potencjalnych ekstraktów etc. Oczywiście nie wszystkie informacje mogą być dostępne, jak np. skład, który zazwyczaj jest pilnie strzeżoną tajemnicą firmy, jednak zebrane na tym etapie dane mogą okazać się na tyle kompletne, że przeprowadzanie badań ekstrakcyjnych okaże się zbędne.

Etap III – badania ekstrakcyjne.

Celem badań ekstrakcyjnych jest określenie listy substancji potencjalnie wymywanych. Jak już wspomniano tylko część z substancji ekstrahowanych może być faktycznie wymywana, a dodatkowo cześć z substancji wymywanych może wcale nie ujawnić się na etapie prac ekstrakcyjnych – może zatem zrodzić się pytanie jaki zatem jest sens prowadzeniu tych badań? Korzyści jest kilka, po pierwsze prowadząc badania ekstrakcyjne dostajemy wstępne informacje o tym jakiego typu związki mogą ujawnić się w produkcie, zatem jesteśmy w stanie dobrać odpowiednie metody analityczne, które zagwarantują nam wykrycie związków danego typu. Dodatkowym czynnikiem jest stężenie zanieczyszczeń, które w badaniach ekstrakcyjnych jest zazwyczaj wyższe, co pozwala na identyfikację szerokiej gamy związków, dzięki temu w przypadku wykrycia szczególnie niebezpiecznej substancji jesteśmy w stanie opracować odpowiednie metody analityczne do kontroli poziomu niebezpiecznego zanieczyszczenia, które bez badań ekstrakcyjnych mogłoby pozostać niezauważone.

Jak przestawiono w poprzednim punkcie producent materiałów opakowaniowych może dysponować wynikami badań ekstrakcyjnych. Tego typu informacje są najbardziej pożądane, ponieważ mogą zaoszczędzić nam konieczności wykonywania tych badań we własnym zakresie. Zanim jednak zrezygnujemy z badań ekstrakcyjnych uzyskane dane należy dokładnie zweryfikować, szczególnie pod kątem warunków ekstrakcji i wykorzystanych mediów ekstrakcyjnych. Jeśli nie dysponujemy lista potencjalnych ekstraktów, lub zakres wykonanych przez producenta badań jest niewystarczający należy przeprowadzić własne badania ekstrakcyjne.

3/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

44 | Niezależnie od wyboru trybu badań, zastosowanie w nich przesiewowych metod analitycznych oraz faktycznego opakowania bezpośredniego pozwala na dodatkowe zweryfikowanie składu substancji wymywanych i może doprowadzić do wykrycia nowych zanieczyszczeń pochodzących z elementów, które nie zostały wzięte pod uwagę lub zostały przeoczone podczas badań ekstrakcyjnych – próbki gotowego produktu/symulantu stanowią wszakże sumę zanieczyszczeń z całego procesu a nie tylko z wybranych elementów poddanych badaniom ekstrakcyjnym.

Etap VI – analiza wyników i ocena bezpieczeństwa produktu Po przeprowadzeniu wstępnych badań substancji wymywanych (etap V) uzyskane wyniki należy ocenić pod względem bezpieczeństwa produktu. Bardzo pomocna w ocenie jest omówiona już koncepcja progów bezpieczeństwa zaproponowana przez PQRI. Na podstawie stężenia substancji w produkcie leczniczym możemy uznać indywiduum chemiczne za niestanowiące zagrożenia dla życia i zdrowia pacjenta (substancje poniżej progu bezpieczeństwa 0,15 µg/dzień), lub skierować je do dalszych analiz celem identyfikacji i określenia stopnia zagrożenia dla pacjenta.

W przypadku wykrycia substancji szczególnie niebezpiecznych może zajść konieczność prowadzenia dodatkowych analiz w trakcie długoterminowych badań stabilności w celu kontroli profilu wymywania się danego zanieczyszczenia.

Etap VII – pełne badania substancji wymywanych.

Ostatnim etapem badań są formalne badania substancji wymywanych, czyli oznaczenie poziomu substancji wymywanych (bazując na palecie metod analitycznych i doświadczeniu z poprzednich etapów prac) w produkcie przetrzymywanym w normalnych warunkach magazynowania przez czas równy terminowi przydatności produktu leczniczego.

Oczywiście wyniki z badań powinny zostać ocenione analogicznie jak w etapie VI dając ostateczną odpowiedź o profilu zanieczyszczeń wraz z oceną toksykologiczną ich zagrożenia dla życia i zdrowia pacjenta.

waniowych oraz elementów instalacji produkcyjnej. Pozyskana w toku badań wiedza pozwala również zminimalizować prawdopodobieństwo utraty jakości produktu leczniczego (np. poprzez pojawienie się nieoczekiwanych zanieczyszczeń wchodzących w interakcję z substancją aktywną) oraz zwiększyć jego bezpieczeństwo (poprzez minimalizację prawdopodobieństwa pojawienia się zanieczyszczeń mogących zwiększyć zakres działań niepożądanych).

Literatura [1] Food and Drug Administration – Guidance for Industry „Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics” (V.1999) [2] Dyrektywa Komisji Europejskiej 2003/63/ EC dotycząca produktów medycznych dla ludzi (25.VI.2003) [3] European Medicines Agency – Wytyczna EMEA/CVMP/205/04 „Plastic immediate packaging materials” (19.V.2005) [4] Product Quality Research Institute – Rekomendacje dla FDA „Safety thresholds and best practices for extractables and leachables in orally inhaled and nasal drug products” (8.IX.2006)

Warto zapamiętać

foto: chromastock

Pełne badania substancji ekstrahowanych i wymywanych są wieloetapowym i długotrwałym procesem badawczym, jednak dobrze zaplanowane i dokładnie przeprowadzone dają wgląd w profil zanieczyszczeń produktu na wielu etapach jego rozwoju minimalizując prawdopodobieństwo pojawienia się nieoczekiwanych zanieczyszczeń ze strony materiałów opako-

3/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

artykuł sponsorowany

45

Enkapsulator

B-395 Pro

Donserv

U

rządzenie służące do automatycznej produkcji w skali laboratoryjnej ( z możliwością późniejszego jej zwiększenia) kapsułek z ciekłym wypełnieniem, czyli immobilizacji składników aktywnych w matrycy polimerowej. Składnikami aktywnymi mogą być dowolne substancje takie jak: leki, enzymy, substancje zapachowe , smakowe, witaminy, oleje, komórki czy też mikroorganizmy. Immobilizacja tych składników umożliwia kontrolę ich uwalniania czy też ochronę zawartości kapsułki przed niekorzystnym wpływem otoczenia.

Innym zastosowaniem tej techniki jest opracowanie nowych sposobów dostarczania leków i innych składników aktywnych do określonego miejsca przeznaczenia np. .jelita cienkiego, czy też innych specyficznych obszarów ciała. Zastosowanie medyczne tej techniki nie ogranicza się jedynie do leczenia; immobilizację w kapsułkach z biodegradowalnego materiału można wykorzystać do ochrony przeszczepianych komórek w transplantologii. Innym potencjalnym odbiorcą tej technologii jest przemysł biotechnologiczny, gdzie immobilizowane mikroorganizmy można wykorzystywać

do produkcji białek czy degradacji niebezpiecznych substancji.

Technikę tę można wykorzystać również w przemyśle spożywczym, kosmetycznym, chemicznym. Prezentowany Enkapsulator B-395 Pro pozwala na łatwe, odtwarzalne w dużej skali przygotowanie odpowiednich kapsułek z dowolną zawartością. Prostota obsługi, łatwość programowania i kontroli parametrów procesu pozwalają na opracowanie idealnej formy immobilizacji dla różnych zastosowań.

Możliwość pracy w warunkach sterylnych pozwala na wykorzystanie naszego urządzenia do produkcji pilotażowych na etapie wdrażania produktu. Dokładniejsze informacje znajdą Państwo na naszej stronie internetowej (www.donserv.pl). Zapraszamy Państwa również na stoisko B1 podczas targów EUROLAB 2013, gdzie będzie możliwość sprawdzenia w działaniu tego i innych urządzeń z naszej oferty.

Osoby zainteresowane dokładniejszymi informacjami prosimy o kontakt z naszymi przedstawicielami, dane dostępne są po zeskanowaniu kodu QR lub na stronie www.donserv.pl.

reklama

46 |

Technologia kontroli Zapewnianie jakości produktów farmaceutycznych

Krajobraz farmaceutyczny zmienia się w szybkim tempie. Zwiększające się zdolności produkcyjne na całym świecie i rosnąca złożoność procesów produkcyjnych prowadzą do wyższego tempa produkcji. Surowe przepisy i wytyczne w zakresie bezpieczeństwa mają na celu optymalizację i monitorowanie procesów produkcji farmaceutycznej, w celu zmniejszenia ryzyka wycofania produktu i ochronę konsumentów przed skażonym lekiem. Wykwalifikowane systemy kontroli są jednymi z najważniejszych gwarancji jakości produktów farmaceutycznych. Zdolność do oceny procesów w czasie rzeczywistym, w celu wykrycia i kwantyfikacji wad związanych z poszczególnymi elementami procesu oraz podjęcia działań naprawczych jest niezbędna dla osiągnięcia optymalizacji procesów i, ostatecznie, jakości produktu i bezpieczeństwa pacjentów.

Joachim Baczewski

Prezes Bosch Packaging Technology K.K. w Japonii i Szef Technologii Kontroli

B

ezpieczeństwo pacjentów i jakość produktu muszą mieć źródło przede wszystkim w farmaceutycznych procesach produkcyjnych. Rozwój, na przykład, produktów biotechnologicznych i leczenia nowotworów następuje szybko, co wymaga bardzo zaawansowanych technologii kontroli tych produktów na wszystkich poziomach. Jest to szczególnie ważne w przypadku produktów do podawania pozajelitowego w fiolkach, ampułkach, strzykawkach i wkładach. Inne środki farmaceutyczne w płynie, jak też stałe postacie dawkowania, takie jak tabletki i kapsułki, również wymagają dokładnej kontroli. Technologie różnią się – od obsługi manualnej i półautomatycznej do systemów w pełni zautomatyzowanych. Są one stosowane zarówno do wykrywania zanieczyszczeniem produktu jak i defektów pojemnika, lub obydwu tych aspektów.

Zanieczyszczenie produktu występuje, gdy cząstki lub ciała obce znajdują się w zasięgu produktu farmaceutycznego.

Skażone API (aktywne składniki farmaceu-

tyczne), ciała obce lub materiał wypełniający mogą dostać się do produktu podczas produkcji lub napełniania. Inne możliwości zanieczyszczenia to cząstki pochodzące z podzielonych pojemników lub interwencji ludzkiej. Kosmetyczne defekty pojemnika, z drugiej strony, mogą być już obecne na początku procesu lub mogą one wystąpić w trakcie użytkowania albo interwencji człowieka lub też nieprawidłowego ustawienia maszyny. Pęknięcia w kołnierzach strzykawek lub wady integralności uszczelnienia ampułki są przykładami wad pojemników.

Stosowane metody kontroli zależą w dużym stopniu od konsystencji produktu, a także formy i wielkości pojemników.

Nadal niezbędna jest interwencja człowieka Manualne systemy kontroli składają się zwykle z biało-czarnego tła i fluorescencyjnego światła. Wymagają one, aby operator fizycznie poruszał każdym pojemnikiem, aby wprawić ciecz i wszelkie zanieczyszczenia w ruch,

3/2013

i dokładnie sprawdzić każdy pojemnik.

Oko ludzkie jest jednak ograniczone w swoich możliwościach kontroli i zależy od natężenia światła, odległości, punktu ostrości, zmęczenia, zmiany wydajności, i wielu innych czynników. W konsekwencji, manualne systemy kontrolne są używane głównie do małych serii, wyprodukowanych do spersonalizowanych aplikacji, analiz laboratoryjnych i badań stabilności.

Inne ważne obszary działania to ocena zestawów testowych, ponowne opracowanie wstrzyknięć i benchmarking w pełni zautomatyzowanych maszyn tam, gdzie są one praktycznie niezbędne. Półautomatyczne systemy kontroli zmniejszają potrzebę ręcznej obsługi; automatyczne podawanie, sortowanie i rozładowywanie upraszczają pracę fizyczną inspektora, pozwalając mu skupić się wyłącznie na kontroli jakości pojemników. Tak więc, półautomatyczne maszyny osiągają więk szą precyzję kontroli i przepustowość.

Wizualne systemy kontroli wymagają znacznie mniejszych nakładów inwesty-

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

foto: archiwum Bosch Packaging Technology

47

KKX 3900 firmy Bosch działa na podstawie miękkiej technologii promieni rentgenowskich i kontroluje parametry jakościowe procesów, takie jak waga, długości i stan wypełnionych kapsułek.

cyjnych niż systemy w pełni zautomatyzowane. Obejmujące szerszy zakres potencjalnych wad produkcyjnych niż zautomatyzowane urządzenia, są one zgodne z przepisami. Jednocześnie, nie zależą od ludzkiej wiedzy i podlegają błędom ludzkim znajdującym się poza zakresem wpływu producenta. Jednak ręczne i półautomatyczne systemy kontroli pozostają w powszechnym użyciu tam, gdzie inwestycje w automatyzację nie będą się opłacać. Instytut Farmakopei Stanów Zjednoczonych (USP1) wymaga, aby stałe i inne ciała obce widoczne dla ludzkiego oka nie były obecne. Jako punkt odniesienia, człowiek może wykryć około 50 procent wszystkich cząsteczek o wielkości 50 mikronów. Niektóre zautomatyzowane systemy kontroli są w stanie wykryć cząstki przekraczające ludzkie możliwości.

Zautomatyzowane systemy kontroli Zautomatyzowane systemy kontroli cząstek sięgają swoich początków w 1970

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

roku. Nazwa technologii „statycznego podziału” (SD) wywodzi się od zdolności do różnicowania obiektów statycznych i poruszających się. Przepuszcza ona światło poprzez roztwór na czujnik optyczny SD. Każdy pojemnik jest sprawdzany dwukrotnie w czasie rzeczywistym. Pojemnik jest obracany, a potem nagle zatrzymywany.

Ciecz nadal obraca się w nieruchomym pojemniku. Obce cząstki nierozpuszczalne znajdujące się wewnątrz, które teraz się unoszą, są widoczne na fotodetektorze (głowica SD). W zależności od wielkości i rodzaju cząstek, część przepuszczanego światła jest blokowana. Cząstki te rzucają cień, który jest wykrywany przez światłoczułe diody. Zmiany w natężeniu światła powodowane są jedynie przez poruszające się cząstki, a nie przez obiekty nieruchome, co znacznie zmniejsza liczbę fałszywych odrzuceń.

Od wprowadzenia na rynek w 1975 roku, technologia SD przeszła różne poprawki i obecnie kontroluje większość produktów do podawania pozajelitowego w jasnych

3/2013

Bosch Packaging Technology – Business Unit Pharma Bosch Packaging Technolog y – Business Unit Pharma jest jednym z wiodących dostawców technologii procesów i rozwiązań opakowaniowych dla przemysłu farmaceutycznego. Portfolio obejmuje pojedyncze jednostki, systemy i kompleksowe rozwiązania dla procesów sterylnych płynów oraz przetwarzanie proszków. Obejmuje ono także podstawowe opakowania do sterylnego napełniania i wykończenie oraz stałe postacie dawkowania, drugie opakowanie, jak i technologię kontroli, kwalifikacji, walidacji i usług. Poniższe marki produktów są częścią portfela firmy Bosch: Eisai Machinery, Hüttlin, Manesty, Moeller & Devicon, Pharmatec, SBM Schoeller-Bleckmann Medizintechnik, Sigpack and Valicare. Aby uzyskać więcej informacji, zapraszamy na www. boschpackaging.com.

48 | roztworach w ponad 50 krajach na całym świecie. Nowy czujnik SDx jest wyposażony w wiele nowych funkcji oprogramowania.

Na przykład, regresywne magazyny oprogramowania testującego mieszczące do 1000 zdjęć w trybie tuningu i oglądania off-line na urządzeniach przenośnych. Nieudane zdjęcia można zapisać w celu rozstrzygnięcia fałszywych odrzuceń. Aby utrzymać taką samą liczbę obrazów kontrolnych o jakości 300 i 600 ppm, technologia SDx jest wyposażona w nowy system napędu oscylacyjnego. Podobnie jak większość w pełni zautomatyzowanych maszyn kontrolnych, te oparte na technologii SD można podłączyć do napełniania i zamykania linii, innych urządzeń kontrolnych, etykieciarki i kartoniarki. W każdej chwili możliwe jest proste połączenie z innymi metodami kontroli.

Zautomatyzowane systemy oparte na aparatach wykorzystywane są zarówno do kontroli cząstek jak i kontroli kosmetycznej.

One również posługują się metodą poruszania pojemnikiem i przechwytywania obrazów światła odbitego od poruszających się cząstek. Podczas gdy pojemniki obracane są o więcej niż 360 stopni, aparaty wykonują serię zdjęć o wysokiej rozdzielczości. Porównując te obrazy, system identyfikuje cząstki przyklejone do ściany bocznej, pęknięcia w kołnierzach strzykawek, jak również defekty polegające na zaciśnięciu lub zamknięciu. Zaprogramowane wcześniej parametry określają, czy pojemnik jest odrzucony czy przyjęty. W dzisiejszych czasach, możliwości systemów opartych na aparatach znacznie się poprawiły. Dzięki

Bosch Packaging Technology Posiada siedzibę w Waiblingen niedaleko Stuttgartu, w Niemczech i zatrudnia 5000 współpracowników, Bosch Packaging Technology jest jednym z wiodących dostawców technologii procesu i pakowania. W ponad 30 miejscach w ponad 15 krajach na całym świecie, wysoko wykwalifikowana siła robocza opracowuje i produkuje kompletne rozwiązania dla leków, żywności i przemysłu cukierniczego. Rozwiązania te są uzupełnione kompleksową obsługą po-sprzedażną. Globalna sieć usług i sprzedaży zapewnia klientom lokalne punkty kontaktowe. Dodatkowe informacje są dostępne na stronie internetowej www.boschpackaging.com.

Supernowoczesne i szybkie kamery umożliwiają detekcję defektów kosmetycznych, takich jak pęknięcia kołnierza strzykawki lub wady w integralności uszczelnienia ampułki

większej rozdzielczości i prędkości przetwarzania, sztucznej inteligencji i sieciom neuronowym, graficznemu interfejsowi użytkownika (GUI), jak i wysokiej jakości aparatom CCD lub CMOS, maszyny te zostały opracowane, aby stanowić systemy o wysokiej wydajności.

Wyzwania i możliwości technologii Procesów Analitycznych W 2004 r. amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) wydała wytyczne dotyczące technologii procesów analitycznych (PAT 2) i spowodował znaczne zamieszanie w przemyśle farmaceutycznym.

PAT jest „systemem do projektowania, analizowania i kontrolowania produkcji poprzez terminowe pomiary (np. podczas obróbki) krytycznej jakości i cech użytkowych surowców i materiałów przetwarzanych w trakcie procesów, w celu zapewnienia jakości produktu końcowego.” Głównym celem PAT jest „wbudowanie jakości w produkty”, zamiast kontrolowania jakości produktu po jego wyprodukowaniu. Chociaż niektóre z istniejących technologii ( jak opisano powyżej), z natury, spełniają te wymagania, wytyczne PAT spowodowały opracowanie całkowicie nowych technologii, w tym likwidacji zróżnicowania jakości produktu na linii, zwłaszcza w dziedzinie stałych postaci dawkowania.

Maszyny z technologią promieniowania rentgenowskiego oferują kompleksową kontrolę jakości i wagi, na przykład kapsułek. Rozwój oprogramowania i nowe możliwości obrazowania przyczyniają się do szybkiego rozwoju tych technologii.

Niedawno opracowane jednostki kontrolne są w stanie jednocześnie sprawdzić wszystkie cechy jakościowe, takie jak waga, zanieczyszczenia, deformacja górnej lub dolnej części kapsułki, jak również długość

3/2013

w czasie rzeczywistym oraz przy wysokich wskaźnikach przepustowości. Wykrywanie nieszczelności za pomocą wysokiego napięcia w celu kontroli nienaruszalności zamknięcia i pojemnika również często różni się pomiędzy technologiami wykorzystywanymi w przypadku pojemników szklanych, na przykład, ampułek.

Walidacja procesów kontroli W porównaniu do innych środków farmaceutycznych, proces produkcji produktów do podawania pozajelitowego jest o wiele bardziej skomplikowany. Obejmuje on mieszanie i filtrowanie, a następnie pakowanie do oczyszczonych i wstępnie wysterylizowanych pojemników w warunkach sterylnych. Preparaty pozajelitowe są zazwyczaj wstrzykiwane. Dostają się bezpośrednio do krwioobiegu i mogą

Nowy APK szczególnie nadaje się do kontroli i weryfikacji

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

49

spowodować niepożądane reakcje na zanieczyszczenia i pyły. Poszczególne kroki i elementy uczestniczące w procesie wytwarzania związane są ze znacznym ryzykiem przedostawania się zanieczyszczeń zarówno do procesu jak i produktu.

Wytyczne UE dotyczące Dobrej Praktyki Wytwarzania, Załącznik 1 stanowią, że „pojemniki wypełnione produktami do podawania pozajelitowego należy sprawdzić indywidualnie na obecność zanieczyszczeń lub innych wad. Gdy kontrola jest wykonywana wizualnie, powinno się to odbywać w odpowiednich i kontrolowanych warunkach oświetlenia i tła. [...] W przypadku, gdy stosowane są inne metody kontroli, proces powinien zostać zatwierdzony a wydajność urządzeń sprawdzana w odstępach czasowych. Wyniki powinny być odnotowywane.” 3 Sposób odnotowywania

zależy od poszczególnych producentów farmaceutycznych.

W procesie walidacji, tworzenie i utrzymanie próbek ma kluczowe znaczenie dla zapewnienia, że maszyna utrzymuje zatwierdzony stan w warunkach dynamicznych. Ponadto, poddane w wątpliwość zestawy próbek stanowią podstawę do korekty parametrów kontroli. Ręczne i półautomatyczne narzędzia kontroli są dobrze przystosowane do kontroli tych próbek.

Błędnym przekonaniem jest to, że automat posiada jedynie możliwość uzyskania wymaganych wyników kontroli, ponieważ proces inspekcji w dużej mierze zależy od produktu, rodzaju wady, oraz wielkość partii wymagającej kontroli. Z drugiej strony, nawet najlepiej przeszkolony inspektor nie może nadążyć za dużymi prędkościami wszystkich typów produkcji.

Literatura • Michael de la Montaigne, Pedro. J. Mendez, Ryosaku Tagaya: Kontrola produktów pozajelitowych. Davis Healthcare International, 2009.

• http://www.boschpackaging.com/eisaimachinery 1

http://www.usp.org/usp-manufacturers/ pharmaceuticals

2

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/.../ Guidances/ucm070305.pdf

3

http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4 /2008_11_25_gmp-an1_en.pdf

Połączenia w natarciu

próbek od z w pełni zautomatyzowanych maszyn do kontroli

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

Produkcja pozajelitowych, a w szczególności generycznych produktów, przeżywa ogromny rozwój. Konkurencja wśród producentów wzrasta, co prowadzi do stosowania szybszych maszyn do produkcji wielkoseryjnej. Tutaj kontrola manualna jest zbliżona do granic swoich możliwości. Jak najlepiej producenci farmaceutyków mogą reagować na rosnące wymagania kontroli?

Przydatny może być przykład z innej kwestii związanej z kontrolą jakości produktu: podrabianie farmaceutyków jest omawiane w ramach wieloaspektowego podejścia, dotyczącego serializacji, uwierzytelniania i zabezpieczania dowodów. Coś, co okazuje się skuteczne w jednym obszarze może zostać przeniesione na inny: w zależności od wielkości i rodzaju produktu farmaceutycznego i pojemnika, połączenie kontroli i automatycznej obsługi z pewnością będzie najbardziej wiarygodne. Liczba producen-

3/2013

Podłączona do komputera wizualna jednostka kontrolna sprawdza fiolki, ampułki, strzykawki i wkłady na obecność skażenia i defektów kosmetycznych opakowań.

foto: archiwum Bosch Packaging Technology

Technologia SD opracowana przez Eisai Machinery, wykrywa ruchu cząstek w cieczach farmaceutycznych przy użyciu czujnika optycznego. Nowy czujnik SDx został znacznie zaktualizowany i jest wyposażony w wiele nowych funkcji oprogramowania

tów łączących różne technologie kontroli procesów produkcyjnych zarówno na linii jak i przy jej końcu będzie w najbliższej przyszłości wzrastała.

Aby zapewnić, że maszyny kontrolne działają na najlepszym poziomie, producenci muszą zwracać uwagę na wymogi w zakresie uznawania i wykonywania regularnych prac konserwacyjnych. Muszą również dokładnie monitorować proces i sprawdzać nowe przepisy i wytyczne, jak również dostępności nowych technologii. W zależności od parametrów takich jak wielkość, rodzaj opakowania, jak również względy kosztów / zysków, każdy producent musi określić odpowiednią metodę kontroli dla swoich produktów. Możliwości technologii kontroli są ogromne. Tak więc decyzja o trwałych i niezawodnych technologiach ma kluczowe znaczenie dla wysokiej jakości produktu. Kluczem do większego bezpieczeństwa pacjenta i zminimalizowanego ryzyka cofnięcia produktu jest wiedza na temat tego, które systemy kontroli są dostępne na rynku – w pracy z dostawcami zapewniającymi wysoką jakość.

foto: archiwum Mikrografia

50 |

Mikrobiologia niejałowych preparatów – sposób na czysty i bezpieczny lek

Mikrobiologia farmaceutyczna jest stosunkowo młodą specjalnością, której początek można upatrywać w mikrobiologii ogólnej, lekarskiej oraz przemysłowej. W Polsce powstanie mikrobiologii farmaceutycznej jako odrębnej dziedziny nauki datuje się na okres po II wojnie światowej wraz z powstaniem przemysłu farmaceutycznego.

Katarzyna Czuba

Mikrografia Laboratorium Mikrobiologiczne

G

łównym zadaniem mikrobiologii farmaceutycznej jest określenie jakości mikrobiologicznej produktów leczniczych. Problem ten w przemyśle farmaceutycznym obejmuje kontrole środowiska wytwarzania produktów leczniczych (czystość mikrobiologiczną powietrza, powierzchni i personelu), procesu produkcyjnego a także jakość surowców, produktów pośrednich oraz produktu końcowego.

Jakość mikrobiologiczna produktów leczniczych znajdujących się w obrocie ma istotne znaczenie dla zdrowia przyjmujących je osób.

Liczne monografie farmakopealne mają na celu zapewnienie właściwej kontroli mikrobiologicznej i uzyskanie bezpiecznego produktu leczniczego. Przyczynia się do tego także coraz powszechniejsze przestrzeganie zasad Dobrej Praktyki Wytwarzania (GMP) przez producentów. Ważną rolę w ocenie jakości i bezpieczeństwa stosowania zarówno produktów leczniczych jak i kosmetycznych odgrywają także poszczególne normy ISO.

czeństwo zakażeń nie tylko ze strony drobnoustrojów chorobotwórczych, ale także oportunistycznych. W sytuacji normalnego stanu odporności człowieka drobnoustroje te stanowią jego naturalną florę bakteryjną i nie powodują zagrożenia. Jednak w przypadkach obniżonej odporności mikroorganizmy te stają się inwazyjne i mogą być czynnikiem etiologicznym wielu chorób [1].

Z tego powodu jakość mikrobiologiczna produktów leczniczych odgrywa ważną rolę dla bezpieczeństwa stosujących je osób.

Problem ten posiada swoje uwarunkowania w przeszłości w postaci klinicznie stwierdzonych zakażeń odlekowych, spowodowanych obecnością drobnoustrojów w lekach. Obecność mikroorganizmów w produktach leczniczych może być wynikiem błędów produkcyjnych, nieodpowiednimi warunkami aseptyki procesu produkcyjnego, pierwotnego skażenia surowców farmaceutycznych czy niewłaściwej konserwacji. Klasycznym przykładem zakażenia odlekowego jest epidemia duru brzusznego w 1966 roku w jednym z szwedzkich szpitali. Spowodowana ona była podaniem chorym leku doustnego zawierającego surowiec, gruczoły tarczycy, skażony pałeczkami Salmonella. Zanotowano wówczas około

Bezpieczeństwo mikrobiologiczne Zaburzenia w równowadze ekologicznej środowiska człowieka oraz obniżenie naturalnej odporności populacji stwarzają niebezpie-

3/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

51

w których istnieje możliwość zanieczyszczenia produktu obcymi substancjami, ciałami chemicznymi, fizycznymi lub szkodliwą mikroflorą. Stosowanie zasad Dobrej Praktyki Wytwarzania w zakładach gwarantuje konsumentom większy poziom komfortu oraz pewność, co do jakości wytwarzanego produktu [2].

Wymagania odnośnie Dobrych Praktyk Wytwarzania przedstawiane są w różnego rodzaju dokumentach, między innymi Rozporządzeniach WE (prawodawstwo unijne), rozporządzeniach krajowych oraz normach międzynarodowych. Wymagania GMP najczęściej stosowane są w: • branży farmaceutycznej: Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 1.10.2008 r. w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania (Dz. U. 2008 nr 184 poz. 1143, z późn. zm.); • branży kosmetycznej: norma ISO 22716 (zawierająca GMP powołane w Rozporządzeniu Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) nr 1223/2009/WE z dnia 30.11.2009r. dotyczące produktów kosmetycznych).

Ogólnie obowiązujące zasady GMP dotyczą głównie systemu zarządzania jakością, personelu, pomieszczeń i urządzeń, dokumentacji, procesu produkcji, kontroli jakości, wytwarzania i analiz na zlecenie, postępowania w przypadku reklamacji i wycofania produktu z rynku oraz przeprowadzania inspekcji wewnętrznych. Każdy wytwórca musi posiadać skuteczny i udokumentowany system zapewnienia jakości. Dokumenty powinny być starannie sporządzone, przeglądane oraz rozprowadzane.

Wszelkie specyfikacje, procedury, instrukcje, przepisy wytwarzania i zapisy danych muszą zostać sporządzane na piśmie i nie mogą zawierać błędów. Jasno napisana i czytelna dokumentacja pozwala odtworzyć historię serii oraz uniknąć błędów. Wytwórca powinien zatrudniać odpowiednią liczbę pracowników z niezbędnymi kwalifikacjami oraz doświadczeniem. Pracownicy zatrudnieni na konkretnych stanowiskach powinni posiadać szczegółowy zakres obowiązków zawarty na piśmie oraz przez nich rozumiany. Każdy pracownik powinien przejść zarówno szkolenia wstępne, jaki i ustawiczne, które dotyczą również zasad higieny. Bardzo istotne jest przestrzeganie przez pracowników zasad GMP oraz higieny.

Pomieszczenia i urządzenia muszą być zaprojektowane, rozmieszczone, przystosowane oraz konserwowane w sposób odpowiedni do prowadzenia danej operacji. Ponadto muszą one spełniać standardy farmaceutyczne przyczyniające się do zminimalizowania wystąpienia defektów produktów leczniczych, a zwłaszcza ograniczać do minimum ryzyko zanieczyszczania i pomieszania produktów. Rozmieszczenie i konstrukcja urządzeń powinna ograniczyć ryzyko popełnienia błędów, a także umożliwić skuteczne czyszczenie i konserwację, w celu uniknięcia zanieczyszczeń krzyżowych oraz gromadzenie się brudu i kurzu. Pomieszczenia, urządzenia oraz procesy czyszczenia są przedmiotem procedur walidacji, których celem jest weryfikacja poprawności i powtarzalności procesów produkcyjnych. Proces produkcji powinien być prowadzony i nadzorowany przez osoby kompetentne. Każda czynność dotycząca materiałów i produktów, między innymi: odbiór, przechowywanie, wydawanie z magazynu, etykietowanie, przetwarzanie, pakowanie czy dystrybucja musi odbywać się zgodnie z pisemnymi procedurami lub instrukcjami. Na każdym etapie wytwarzania materiały oraz produkty muszą być chronione przed

farmaceutycznych

200 zachorowań. Kolejnym problemem związanym z obecnością drobnoustrojów w produktach leczniczych jest utrata właściwości terapeutycznych leków podawanych chorym. Sytuacja taka może być wynikiem przemiany lub rozkładu substancji leczniczych wskutek działania mikroorganizmów. Należy więc zagwarantować, że leki nie są zanieczyszczone drobnoustrojami chorobotwórczymi mogącymi spowodować pogorszenie się stanu zdrowia chorego lub nawet śmierć [1].

Zasady Dobrej Praktyki Wytwarzania (GMP) Dobra Praktyka Wytwarzania (ang. Good Manufacturing Practice, GMP) jest to zbiór przepisów i wytycznych stosowanych w celu zapewnienia prawidłowego procesu wytwarzania produktów leczniczych, materiałów medycznych i aktywnych substancji farmaceutycznych. Stosowanie zasad GMP zapewnia powtarzalność oraz jednorodność produktów poprzez nadzór nad procesem produkcji, od momentu zaopatrzenia w surowce, poprzez ich magazynowanie, produkcję, pakowanie, znakowanie, aż do etapu składowania i dystrybucji gotowych wyrobów. Umożliwia to eliminowanie sytuacji,

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

3/2013

52 |

foto: archiwum Mikrografia

farmakopealne metody mikrobiologiczne stosowane w badaniu jakości produktów leczniczych można podzielić na 4 klasy: • liczenie komórek drobnoustrojów w badanej próbie, • wykrywanie obecności drobnoustrojów w badanej próbie, • identyfikacja i charakterystyka drobnoustrojów obecnych w badanej próbie lub wyhodowanych z przesiewów, • określenie aktywności przeciwdrobnoustrojowej substancji czynnych (antybiotyki, środki konserwujące, antyseptyczne) w stosunku do testowych szczepów bakterii lub grzybów.

Pod względem mikrobiologicznym produkty lecznicze dzielimy na jałowe oraz niejałowe. Do produktów leczniczych jałowych zalicza się preparaty do podawania pozajelitowego, preparaty do oczu, preparaty na rozległe rany i oparzenia, niektóre preparaty do uszu i irygacji oraz preparaty weterynaryjne stosowane domacicznie lub dowymieniowo. Wszystkie pozostałe produkty lecznicze dopuszczone do obrotu oraz substancje stosowane do celów farmaceutycznych muszą spełniać odpowiednie kryteria czystości mikrobiologicznej [4].

Badanie czystości mikrobiologicznej niejałowych produktów leczniczych Badanie czystości mikrobiologicznej ma na celu oznaczenie w 1g lub w 1 ml badanej próby liczby żywych drobnoustrojów tlenowych (bakterie i grzyby) oraz wykluczenie obecności wybranych drobnoustrojów chorobotwórczych. Badanie czystości mikrobiologicznej produktów niejałowych jest omówione w 2 kluczowych monografiach farmakopealnych: 2.6.12. Badanie czystości mikrobiologicznej produktów niejałowych (mikrobiologiczne badania ilościowe) oraz 2.6.13. Badanie czystości mikrobiologicznej produktów niejałowych (badanie obecności określonych drobnoustrojów). Opisano w nich metody ilościowe i jakościowe stosowane do kontroli jakości mikrobiologicznej produktów leczniczych wytwarzanych w różnych formach farmaceutycznych. Ze względu na możliwe duże zanieczyszczenie mikrobiologiczne surowców roślinnych oraz specyfikę procesu wytwarzania leczniczych produktów roślinnych do podania doustnego zostały one opisane w specjalnej monografii: 2.6.31. Badanie mikrobiologiczne produktów leczniczych roślinnych do podania doustnego [4].

zanieczyszczeniami, w szczególności przed zanieczyszczeniami mikrobiologicznymi. Ocena produktu końcowego powinna obejmować warunki produkcji, przegląd dokumentacji wytwarzania, wyniki kontroli procesu, sprawdzenie zgodności ze specyfikacją produktu końcowego oraz badanie opakowania końcowego.

Natomiast specyfikacja produktu końcowego powinna zawierać nazwę produktu, skład, okres ważności, warunki przechowywania oraz specjalne środki ostrożności. Kontrola Jakości gwarantuje, że przeprowadzane zostały wszystkie niezbędne badania oraz że jakość materiałów i produktów została pozytywnie oceniona przed dopuszczeniem do użycia, obrotu i sprzedaży. Każda reklamacja dotycząca wady produktu powinna zostać zarejestrowana oraz dokładnie wyjaśniona według obowiązujących procedur. Inspekcje wewnętrzne są prowadzone w celu kontrolowania wprowadzenia oraz przestrzegania wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania, jak również w celu wskazania koniecznych działań korygujących.

Wytwórca powinien posiadać program regularnego weryfikowania zgodności pracy pracowników, funkcjonowania pomieszczeń, urządzeń, produkcji, dystrybucji produktów, kontroli jakości, dokumentacji i systemu inspekcji wewnętrznych z zasadami Zapewnienia Jakości [3].

• Mikrobiologiczne badanie ilościowe Mikrobiologiczne badanie ilościowe produktów niejałowych można wykonać metodą z użyciem sączków membranowych lub bezpośredniego posiewu. Dopuszczalna jest także metoda oznaczania najbardziej prawdopodobnej liczby (NPL), która jest stosowana dla niektórych grup produktów z bardzo małym zanieczyszczeniem mikrobiologicznym. Jest to jednak najmniej dokładna metoda do obliczania drobnoustrojów. Zasadniczo o wyborze metody decydują właściwości produktu oraz wymagana wartość graniczna drobnoustrojów [4].

Badanie czystości mikrobiologicznej metodą z użyciem sączków membranowych polega na przesączeniu przez sączek membranowy o nominalnej wielkości porów 0,45 µm próbki odpowiadającej 1g lub 1ml preparatu. Objętość sączonego roztworu powinna być nie mniejsza niż 100ml. W celu określenia ogólnej liczby drobnoustrojów tlenowych (TAMC) należy umieścić sączek membranowy na powierzchni agaru z hydrolizatem kazeiny i soi (TSA). W celu określenia ogólnej liczby drożdży i pleśni (TYMC) umieścić sączek membranowy na powierzchni agaru Sabouraud z dekstrozą (SDA).

Płytki z podłożem TSA inkubować 3-5 dni w temperaturze 30-35oC. Natomiast płytki z podłożem SDA inkubować 5-7 dni w temperaturze 20-25oC. Po okresie inkubacji obliczyć liczbę CFU w 1g lub 1ml produktu [4].

Mikrobiologiczna jakość produktów leczniczych Jakość produktów leczniczych i surowców stosowanych w produkcji leków, a także metody stosowane w badaniach jakości mikrobiologicznej leków są opisane w opracowaniach farmakopealnych.

W związku z przystąpieniem Polski do Konwencji o Opracowywaniu Farmakopei Europejskiej obowiązuje nas Farmakopea Europejska, która jest tłumaczona na język polski i publikowana jako Farmakopea Polska. Obecnie w Polsce obowiązuje Farmakopea Polska wydanie IX, która ukazała się pod koniec 2011 roku w postaci 2 tomów obejmujących tłumaczenie Ph. Eur. wydanie 7.0 oraz suplementy 7.1 i 7.2.

Zagadnienia mikrobiologiczne dotyczące produktów leczniczych poruszane są w Farmakopei w wielu monografiach. Zasadniczo

3/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

53 Badanie czystości mikrobiologicznej metodą bezpośredniego posiewu można wykonać na dwa sposoby metodą płytek lanych oraz posiewu powierzchniowego. Pierwsza z metod polega na przygotowaniu szeregu rozcieńczeń badanej próby (1:10, 1:100, 1:1000). Z każdego rozcieńczenia odmierza się po 1ml do Płytek Petriego i dodaje około 15-20 ml podłoża agarowego z hydrolizatem kazeiny i soi (TSA) lub agaru Sabouraud z dekstrozą (SDA). Natomiast druga z metod polega na rozprowadzeniu po powierzchni podłoży agarowych TSA oraz SDA odmierzoną objętość próbki przygotowanej jak podano powyżej. Płytki z podłożem agarowym z hydrolizatem kazeiny i soi (TSA) należy inkubować 3-5 dni w temperaturze 30-35oC. Płytki z podłożem agarowym Sabouraud z dekstrozą (SDA) inkubować 5-7 dni w temperaturze 20-25oC. Po okresie inkubacji wybrać płytki odpowiadające danemu rozcieńczeniu, gdzie najwyższa liczba kolonii jest mniejsza niż 250 w przypadku TAMC i 50 w przypadku TYMC. Obliczyć liczbę CFU w 1g lub 1ml produktu [4].

Przyjmuje się, że ogólna liczba drobnoustrojów tlenowych (TAMC) jest równa liczbie CFU znalezionych na podłożu TSA, jeżeli kolonie grzybów są wykrywane na tym podłożu, zaliczane są do TAMC. Odpowiednio, ogólna liczba drożdży i pleśni (TYMC) jest równa liczbie CFU znalezionych na podłożu SDA, jeżeli kolonie bakterii są wykrywane na tym podłożu, zaliczane są do TYMC [4].

Jeżeli określone jest kryterium akceptacji dla jakości mikrobiologicznej produktu, interpretuje się je następująco: 101 CFU:

maksymalna dopuszczalna liczba = 20; 102 CFU: maksymalna dopuszczalna liczba = 200 oraz 103 CFU; maksymalna dopuszczalna liczba = 2000 [4]. Alternatywny sposób obliczania i wyrażania wyników badań zawarty jest także w normie PN-EN ISO 7218: 2008 „Mikrobiologia żywności i pasz. Wymagania ogólne i zasady badań mikrobiologicznych”.

• Badanie obecności określonych drobnoustrojów Mikrobiologiczne badanie obecności określonych drobnoustrojów pozwala na stwierdzenie braku lub obecności niewielkiej liczby wybranych mikroorganizmów. W badaniu tym poszukuje się bakterii Gram-ujemnych, tolerujących żółć, Escherichia coli, Salmonella, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Candida albicans oraz w niektórych przypadkach beztlenowców z rodzaju Clostridium. Badanie należy wykonać używając w pierwszej kolejności podłoży namnażających służących do otrzymania biomasy drobnoustrojów badanego szczepu. A następnie podłoży wybiórczych zawierających dodatek związków chemicznych hamujących wzrost konkretnej grupy mikroorganizmów. Podłoża oraz warunki inkubacji potrzebne do określenia obecności wybranych drobnoustrojów przedstawiono w tabeli 1. Wzrost charakterystycznych dla danego drobnoustroju kolonii może świadczyć o jego obecności.

Wówczas należy potwierdzić wynik badania dodatkowymi testami identyfikacyjnymi [4].

Drobnoustrój

Podłoże namnażające/ Warunki inkubacji

Podłoże wybiórcze/ Warunki inkubacji

Bakterie Gram-ujemne, tolerujące żółć

Bulion z hydrolizatem kazeiny i soi/ 20-25oC, 2-5 h

Bulion Mossela wzbogacony dla pałeczek jelitowych/ 30-35oC, 24-48 h

Agar z fioletem krystalicznym, czerwienią obojętną, żółcią i glukozą 30-35oC, 18-24 h

Escherichia coli

Bulion z hydrolizatem kazeiny i soi/ 30-35oC, 18-24 h

Bulion MacConkeya/ 42-44 oC, 24-48 h

Agar MacConkeya/ 30-35oC, 18-72 h

Salmonella

Bulion z hydrolizatem kazeiny i soi/ 30-35oC, 18-24 h

Bulion Rappaporta Vassiliadisa wzbogacony dla Salmonella/ 30-35oC, 18-24 h

Agar z ksylozą, lizyną i deoksycholanem/ 30-35oC, 18-48 h

Pseudomonas aeruginosa

Bulion z hydrolizatem kazeiny i soi/ 30-35oC, 18-24 h

Agar z cetrymidem/ 30-35oC, 18-72 h

Staphylococcus aureus

Bulion z hydrolizatem kazeiny i soi/ 30-35oC, 18-24 h

Agar z mannitolem i chlorkiem sodu/ 30-35oC, 18-72 h

Candida albicans

Bulion Sabouraud z dekstrozą/ 30-35oC , 3-5 dni

Agar Sabouraud z dekstrozą/ 30-35oC, 24-48 h

Clostridium

Bulion z hydrolizatem kazeiny i soi

Bulion wzmocniony dla Clostridium/ warunki beztlenowe 30-35oC, 48 h

Tabela 1. Podłoża oraz warunki inkubacji potrzebne do wykrycia obecności określonych drobnoustrojów [4].

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

3/2013

Agar Columbia/ warunki beztlenowe 30-35oC, 48-72 h

54 |

foto: archiwum Mikrografia

• Kryteria akceptacji Kryteria akceptacji dla niejałowych produktów leczniczych oparte na ogólnej liczbie drobnoustrojów tlenowych (TAMC) i ogólnej liczbie drożdży i pleśni (TYMC) podano w tabelach 2 i 3. Zawiera ona listę określonych drobnoustrojów, dla których podano kryteria akceptacji.

Lista ta nie jest wyczerpująca i dla niektórych preparatów może być konieczne badanie innych drobnoustrojów w zależności od rodzaju materiału wyjściowych i procesu wytwarzania [4].

Ze względu na specyfikę produktów leczniczych roślinnych do podawania doustnego opracowano odrębne kryteria, wyodrębniając 3 kategorie produktów z uwzględnieniem dodawanych substancji pomocniczych, metod przetwarzania, a także poddawania działaniu wrzącej wody. Kryteria akceptacji dla poszczególnych kategorii produktów leczniczych roślinnych do podawania doustnego przedstawiono w tabeli 4, 5 i 6 [4].

Droga podania

TAMC (CFU/g lub CFU/ml)

TYMC (CFU/g lub CFU/ml)

Drobnoustroje określone

Preparaty doustne niezawierające wody

103

102

Nieobecność Escherichia coli w 1g lub 1ml.

Preparaty doustne zawierające wodę

102

101

Nieobecność Escherichia coli w 1g lub 1ml.

Podanie doodbytnicze

103

102

-

Podanie na śluzówkę jamy ustnej Podanie na dziąsła Podanie na skórę Podanie donosowe Podanie do ucha

102

101

Nieobecność Staphylococcus aureus w 1g lub 1ml.

Nieobecność Pseudomonas aeruginosa w 1g lub 1ml.

Podanie dopochwowe

10

1

10

Nieobecność Pseudomonas aeruginosa w 1g lub 1ml.

Nieobecność Staphylococcus aureus w 1g lub 1ml.

Nieobecność Candida albicans w 1g lub 1ml.

Systemy transdermalne (wartość graniczna dla plastra łącznie z warstwą adhezyjną i zewnętrzną warstwą nośną)

102

101

Nieobecność Staphylococcus aureus w 1 plastrze.

Nieobecność Pseudomonas aeruginosa w 1 plastrze.

101

Nieobecność Staphylococcus aureus w 1g lub 1ml.

Nieobecność Pseudomonas aeruginosa w 1g lub 1ml.

Nieobecność bakterii Gram-ujemnych, tolerujących żółć w 1g lub 1 ml.

102

Nie więcej niż 102 CFU bakterii Gram-ujemnych, tolerujących żółć w 1g lub 1 ml.

Nieobecność Salmonella w 10 g lub 10 ml.

Nieobecność Escherichia coli w 1g lub 1ml.

Nieobecność Staphylococcus aureus w 1g lub 1ml.

Podanie wziewne (specjalne wymagania odnoszą się do płynnych preparatów do nebulizacji)

Szczególne postanowienia Farmakopei dotyczące doustnych postaci leku zawierających surowce pochodzenia naturalnego (zwierzęcego, roślinnego lub mineralnego), których nie poddaje się wstępnej obróbce zmniejszającej liczbę drobnoustrojów i dla których organ upoważniony dopuszcza użycie surowców o TAMC powyżej 103 CFU w 1g lub 1ml.

2

102

10 4

Tabela 2. Kryteria akceptacji dla mikrobiologicznej jakości produktów niejałowych [4].

Substancje do celów farmaceutycznych

TAMC (CFU/g lub CFU/ml)

TYMC (CFU/g lub CFU/ml)

103

102

Tabela 3.Kryteria akceptacji mikrobiologicznej dla niejałowych substancji do celów farmaceutycznych [4].

3/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

55 TAMC

Kryterium akceptacji: 107 cfu/g Maksymalna dopuszczalna liczba: 50 000 000 cfu/g

TYMC

Kryterium akceptacji: 105 cfu/g Maksymalna dopuszczalna liczba: 500 000 cfu/g

Escherichia coli

Kryterium akceptacji: 103 cfu/g

Salmonella

Nieobecność (25g)

Tabela 4. Produkty lecznicze roślinne zawierające substancje roślinne, z dodatkiem lub bez substancji pomocniczych, przeznaczone do przygotowywania naparów i odwarów z użyciem wrzącej wody (np. zioła do zaparzania z dodatkiem lub bez substancji poprawiających smak i zapach) [4].

TAMC

Kryterium akceptacji: 10 4 cfu/g lub cfu/ml Maksymalna dopuszczalna liczba: 50 000 cfu/g lub cfu/ml

TYMC

Kryterium akceptacji: 102 cfu/g lub cfu/ml Maksymalna dopuszczalna liczba: 500 cfu/g lub cfu/ml

Bakterie Gram-ujemne, tolerujące żółć

Kryterium akceptacji: 102 cfu/g lub cfu/ml

Escherichia coli

Nieobecność (1g lub 1ml)

Salmonella

Nieobecność (25g lub 25ml)

TAMC

Kryterium akceptacji: 105 cfu/g lub cfu/ml Maksymalna dopuszczalna liczba: 500 000 cfu/g lub cfu/ml

TYMC

Kryterium akceptacji: 10 4 cfu/g lub cfu/ml Maksymalna dopuszczalna liczba: 50 000 cfu/g lub cfu/ml

Bakterie Gram-ujemne, tolerujące żółć

Kryterium akceptacji: 10 4 cfu/g lub cfu/ml

Escherichia coli

Nieobecność (1g lub 1ml)

Salmonella

Nieobecność (25g lub 25ml)

Tabela 6. Produkty lecznicze roślinne zawierające np. wyciągi i/lub substancje roślinne, z dodatkiem lub bez substancji pomocniczych, dla których można wykazać, że metoda przetwarzania (np. ekstrakcja etanolem o niskim stężeniu lub niewrzącą wodą lub zagęszczanie w niskiej temperaturze) lub substancje roślinne, dla których przeprowadzenie wstępnego postępowania, nie prowadzi wystarczająco do obniżenia poziomu drobnoustrojów, ta aby spełnić kryteria dla kategorii B [4].

Oznaczanie ilości tlenowych bakterii mezofilnych jest wykonywane wg normy PN–EN ISO 21149 : 2009 „Mikrobiologia.

Zliczanie i wykrywanie aerobic mesophilic bacteria”. Natomiast oznaczanie liczby drożdży i pleśni wg normy PN–EN ISO 16212:2011

Mikrobiologiczna jakość kosmetyków Potrzeba wykonywania badań mikrobiologicznych produktów kosmetycznych wynika z Rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) Nr 1223\2009 z dnia 30 listopada 2009 roku, które zastępuje dyrektywę 76/768/ EWG implementowaną przez Ustawę o kosmetykach i stanowi nową podstawową regulację w zakresie obrotu produktami kosmetycznymi. Nowe rozporządzenie obowiązuje od dnia 11 lipca 2013 roku i wprowadza szereg nowych wymogów do przemysłu kosmetycznego. Konieczne jest, aby produkcja kosmetyków była zgodna z Dobrą Praktyką wytwarzania (GMP) wg norm ISO, które dotyczą produkcji, kontroli, przechowywania i transportu produktów kosmetycznych. Badania mikrobiologiczne kosmetyków powinny obejmować określenie ogólnej ilości bakterii tlenowych mezofilnych, oznaczenie ilości drożdży i pleśni oraz wykrywanie obecności Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus i Candida albicans. Dodatkowym badaniem, na podstawie, którego możliwa jest ocena higieny procesu produkcji, jest wykrywanie obecności Escherichia coli [5].

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

3/2013

foto: archiwum Mikrografia

Tabela 5. Produkty lecznicze roślinne zawierające np. wyciągi i/lub substancje roślinne, z dodatkiem lub bez substancji pomocniczych, dla których metoda wytwarzania (np. ekstrakcja) lub, jeżeli dotyczy, substancje roślinne, dla których przeprowadzenie wstępnego postępowania, prowadzi do obniżenia poziomu drobnoustrojów do niższego niż ustalony dla tej kategorii [4].

56 | „Mikrobiologia. Oznaczanie liczby drożdży i pleśni”. Według niniejszych norm badania te można wykonać metodą z użyciem sączków membranowych oraz bezpośredniego posiewu podobnie jak to miało miejsce podczas badań czystości mikrobiologicznej niejałowych produktów leczniczych. Metoda z użyciem sączków membranowych polega na przesączeniu przez sączek membranowy o nominalnej wielkości porów 0,45 µm próbki odpowiadającej 1g lub 1ml kosmetyku. W celu określenia ilości tlenowych bakterii mezofilnych sączek należy umieścić na powierzchni agaru z hydrolizatem kazeiny i soi. Natomiast w celu określenia ogólnej liczby drożdży i pleśni na powierzchni agaru Sabouraud z dekstrozą z dodatkiem lub bez chloramfenikolu, jako antybiotyku hamującego wzrost bakterii.

Badanie metodą bezpośredniego posiewu można wykonać na dwa sposoby metodą płytek lanych oraz posiewu powierzchniowego.

W tym celu należy przygotować szereg rozcieńczeń badanej próby, odmierzyć po 1ml do Płytek Petriego i dodać około 15-20 ml odpowiedniego podłoża agarowego bądź rozprowadzić po powierzchni podłoży agarowych odmierzoną objętość próbki. Następnie podłoża należy poddać stosownej inkubacji. Płytki z agarem z hydrolizatem kazeiny i soi należy inkubować 72 +\- 6 godzinach w temperaturze 32,5 +\- 2,5oC. Natomiast płytki z podłożem Sabouraud z dekstrozą należy inkubować 5-7 dni w temperaturze 22,5 do 27,5oC. Po okresie inkubacji zlicza się wyrastające kolonie przeliczając wynik na cfu/ ml lub cfu/g [6,7].

Badania wykrywania obecności S.aureus, P.aeruginosa, C.albicans oraz E.coli wykonywane są wg norm ISO, odpowiednio PN-EN ISO 22718 : 2010 „Mikrobiologia. Wykrywanie obecności Staphylococcus aureus”, PN-EN ISO 22717 : 2010 „Mikrobiologia. Wykrywanie obecności Pseudomonas aeruginosa”, PN-EN ISO 18416 : 2009 „Mikrobiologia. Wykrywanie Candida albicans” oraz PN-EN ISO 21150 : 2010 „Mikrobiologia. Wykrywanie obecności Escherichia coli”. Pierwszy etap tych badań polega na wzbogaceniu próbki z wykorzystaniem nieselektywnej pożywki bulionowej. Ma to na celu wzrost liczby mikroorganizmów, przy jednoczesnym uniknięciu ryzyka zahamowania wzrostu jakie wywołują selektywne składniki pożywek wybiórczych/różnicujących. Drugi etap badania (izolowanie) jest prowadzony na selektywnych pożywkach, na których rośnie ograniczona ilość drobnoustrojów, a wzrost innych jest hamowany.

Badania wykrywania obecności określonych drobnoustrojów mają na celu wykrycie w próbkach kosmetyków drobnoustrojów uznanych za patogenne. Obecność któregokolwiek z tych drobnoustrojów (S.aureus, P.aeruginosa, C.albicans) dyskwalifikuje skażony nimi kosmetyk. Natomiast wykrywanie obecności E.coli ma na celu stwierdzenie, czy produkcja badanego kosmetyku odbywała się w warunkach odpowiedniej czystości mikrobiologicznej. Stwierdzenie obecności E.coli w produkcie uważa się za skażenie mikroflorą kałową [8,9,10,11].

tu w ściśle określonych odstępach czasu i oznaczenia liczby żywych komórek drobnoustrojów. Właściwości konserwujące preparatu są odpowiednie, jeżeli w warunkach badania po określonym czasie i w określonej temperaturze następuje w zaszczepionym preparacie znaczący spadek lub nie dochodzi do wzrostu liczby żywych komórek drobnoustrojów [4].

Pierwszym etapem badania skuteczności ochrony przeciwdrobnoustrojowej jest przygotowanie inokulum. W tym celu należy posiać na powierzchnie agaru z hydrolizatem kazeiny i soi (TSA) dla bakterii lub na powierzchnię agaru Sabouraud z dekstrozą (SDA) bez dodatku antybiotyków dla grzybów, świeżą hodowlę każdego z drobnoustrojów: Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027, Staphylococcus aureus ATCC 6538, Candida albicans ATCC 10231 oraz Aspergillus brasiliensis ATCC 16404. Dodatkowo można zastosować drobnoustroje innych gatunków, które mogą reprezentować prawdopodobne zanieczyszczenie preparatu, Escherichia coli ATCC 8739 (w badaniu preparatów doustnych) oraz Zygosaccharomyces rouxii NCYC 381 (w badaniu preparatów doustnych zawierających duże ilości cukru). Hodowle bakteryjne należy inkubować 18-24h w temperaturze 30-35oC, hodowle C. albicans 48h w temperaturze 20-25oC, a hodowle A. brasiliensis w temperaturze 20-25oC przez 7 dni lub do wytworzenia zarodników. Następnie należy zebrać z powierzchni podłoży agarowych kolonie bakterii i C. albicans zmywając je jałowym roztworem chlorku sodu (9 g/l) i przenieść do odpowiedniego naczynia. Dodać taką objętość roztworu chlorku sodu, aby uzyskać zawiesinę zawierającą 108 komórek drobnoustrojów w 1 ml. Hodowle A. brasiliensis zmyć jałowym roztworem chlorku sodu (9 g/l) z dodatkiem polisorbatu 80 (0,5 g/l) i doprowadzić gęstość zawiesiny zarodników do około 108 komórek drobnoustrojów w 1 ml dodając ten sam roztwór. Bezpośrednio po przygotowaniu zawiesin pobrać odpowiednią próbkę i określić dla każdej liczbę jednostek tworzących kolonie w 1 ml, stosując metodę płytkową lub metodę filtracji membranowej. Uzyskana wartość określa gęstość inokulum i wyznacza początkową liczbę komórek drobnoustrojów w badaniu.

Kolejnym etapem badania jest zaszczepienie serii pojemników z badanym produktem. W tym celu należy dodać zawiesinę każdego szczepu do odrębnych pojemników, aby otrzymać 105 do 106 komórek drobnoustrojów w 1g lub 1 ml preparatu. Objętość dodanej zawiesiny szczepu testowego nie może przekraczać 1% objętości preparatu.

Zaszczepiony produkt należy przechowywać w temperaturze 20-25oC, chroniąc od światła. Następnie należy pobrać odpowiednią próbkę z każdego z pojemników, zwykle 1 ml lub 1 g, bezpośrednio po zmieszaniu oraz w odstępach czasu określonych dla rodzaju produktu i oznaczyć liczbę zdolnych do życia drobnoustrojów [4].

Kryteria akceptacji, w zakresie obniżania liczby komórek drobnoustrojów w czasie, są różne dla różnych kategorii preparatów w zależności od zamierzonego stopnia ochrony. Kryteria oceny aktywności przeciwdrobnoustrojowej podano w tabelach 7, 8 i 9, wyrażając je jako logarytm redukcji liczby zdolnych do życia drobnoustrojów w stosunku do wartości uzyskanej dla inokulum [4].

Badanie skuteczności ochrony przeciwdrobnoustrojowej Obowiązujące wydanie Farmakopei Polskiej i Farmakopei Europejskiej informuje o konieczności wykonywania badań skuteczności ochrony przeciwdrobnoustrojowej. Badanie to jest szczegółowo omówione w monografii farmakopealnej 5.1.3. Skuteczność ochrony przeciwdrobnoustrojowej. Wyniki tego badania powinny się znaleźć w pełnej dokumentacji badań mikrobiologicznych zarówno produktów leczniczych jak i kosmetycznych [4].

Badanie skuteczności ochrony przeciwdrobnoustrojowej polega na zmieszaniu preparatu z określonym inokulum odpowiednich drobnoustrojów, pozostawienia zaszczepionego preparatu w odpowiedniej temperaturze, a następnie pobrania próbki prepara-

Log redukcji 6h

24 h

7 dni

14 dni

28 dni

Bakterie

A B

2 -

3 1

3

-

BW BN

Grzyby

A B

-

-

2 -

1

BN BN

Tabela 7. Preparaty pozajelitowe, preparaty do oczu, preparaty domaciczne i preparaty dowymieniowe [4].

BW – brak wzrostu zdolnych do życia drobnoustrojów BN – liczba zdolnych do życia drobnoustrojów nie zwiększa się w porównaniu z poprzednim odczytem

3/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

reklama

57 Log redukcji 2 dni

7 dni

14 dni

28 dni

Bakterie

A B

2 -

3 -

3

BN BN

Grzyby

A B

-

-

2 1

BN BN

IKA POL Przedstawiciel w Polsce Firmy IKA WERKE GmbH

Tabela 8. Preparatu do uszu, preparatu do nosa, preparaty do stosowania na skórę i preparatu do inhalacji [4].

BN – liczba zdolnych do życia drobnoustrojów nie zwiększa się w porównaniu z poprzednim odczytem

Działalnośc firmy obejmuje doradztwo techniczne, dystrybucję i handel sprzętem laboratoryjnym, pomiarowo-analitycznym i produkcyjnym:

Log redukcji 14 dni

28 dni

Bakterie

3

BN

Grzyby

1

BN

Tabela 9. Preparaty doustne, preparaty do stosowania w jamie ustnej i preparaty doodbytnicze [4].

BN – liczba zdolnych do życia drobnoustrojów nie zwiększa się w porównaniu z poprzednim odczytem

Kryterium A wyraża zalecaną skuteczność przeciwdrobnoustrojową.

W uzasadnionych przypadkach, gdy kryterium A nie może być przyjęte np. z przyczyn zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, musi być przyjęte kryterium B. Środek konserwujący jest skuteczny, jeśli odpowiada kryteriom dotyczącym odpowiedniej redukcji drobnoustrojów [4].

Badanie skuteczności ochrony przeciwdrobnoustrojowej produktów kosmetycznych można także przeprowadzić metodą opisaną w ISO 11930 „Cosmetics – Microbiology – Evaluation of the antimicrobial protection of a cosmetics product”. Niniejsza norma jest przeznaczona przede wszystkim dla produktów kosmetycznych rozpuszczalnych w wodzie lub mieszających się z wodą.

Podsumowanie Dopuszczone do stosowania produkty lecznicze oraz kosmetyczne mogą zawierać określoną liczbę drobnoustrojów i nie powinny zawierać zdefiniowanych bakterii oraz grzybów. Obecność niektórych drobnoustrojów może mieć wpływ na obniżenie lub nawet zniesienie leczniczego działania preparatu. Ponadto posiada potencjalnie niekorzystne działanie na zdrowie pacjenta. W związku z tym, wytwórcy preparatów leczniczych oraz kosmetycznych powinni zapewnić jak najmniejszy poziom zanieczyszczenia mikrobiologicznego końcowej postaci produktu poprzez wprowadzenie aktualnych wytycznych Dobrej Praktyki Wytwarzania w trakcie wytwarzania, przechowywania oraz dystrybucji.

Słowa kluczowe: mikrobiologia farmaceutyczna, Zasady Dobrej Praktyki Wytwarzania (GMP), farmakopea, normy ISO, badanie czystości mikrobiologicznej niejałowych produktów leczniczych, badanie mikrobiologiczne kosmetyków, badanie skuteczności ochrony przeciwdrobnoustrojowej.

sprzęt laboratoryjny mieszadła magnetyczne, mieszadła mechaniczne, homogenizatory, wytrząsarki, młynki, łaznie wodne plyty, grzewcze, pompy prÓzniowe i perystaltyczne, wyparki,ekstraktory substancji stałych, reaktory laboratoryjne sprzęt pomiarowo-analityczny zagniatarki, elektrolizery, termograwimetry, kalorymetry, analizatory laboratoryjne C, S, N, O, H, C02 sprzęt produkcujny pojemnościowy - homogenizatory, turbotrony, rototrony przepływowy - homogenizatory, dispax reaktory, młyny koloidalne emulgatory - mieszalniki ( o poj.of 10 - 4000 l) - dla substancji o rÓznej lepkości

Literatura 1. Parnowska W. Mikrobiologia farmaceutyczna. Problemy produkcji i kontroli leków. red. W. Parnowska. Wyd. lekarskie PZWL. 1998, 13-28.

2. Szarmański A. Zrozumieć GMP. Polpharma S.A. 2007. 19, 1-3.

3. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 1.10.2008 r. w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania (Dz. U. 2008 nr 184 poz. 1143, z późn. zm.).

4. Farmakopea Polska IX Tom I, Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne, 2011.

5. Starościak B.J. Badania mikrobiologiczne kosmetyków w świetle norm EN–PN ISO. Świat przemysłu kosmetycznego. 2012. 3, 14-15.

6. PN-EN ISO 21149 : 2009 „Mikrobiologia. Zliczanie i wykrywanie aerobic mesophilic bacteria”.

7. PN-EN ISO 16212 : 2011 „Mikrobiologia. Oznaczanie liczby drożdży i pleśni”.

8. PN-EN ISO 22718 : 2010 „Mikrobiologia. Wykrywanie obecności Staphylococcus aureus”.

9. PN-EN ISO 22717 : 2010 „Mikrobiologia. Wykrywanie obecności Pseudomonas aeruginosa”.

10. PN-EN ISO 18416 : 2009 „Mikrobiologia. Wykrywanie Candida albicans”.

11. PN-EN ISO 21150 : 2010 „Mikrobiologia. Wykrywanie obecności Escherichia coli”.

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

3/2013

IKA POL 02-793 Warszawa, ul. Przy Bazantarni 4/6, Biuro Obslugi Klienta: 02-886 Warszawa; ul. Rybaltow 14 tel.: 22/649 24 05; Fax: 22/ 859 14 39, email: info@ikapol.pl, www.ikapol.pl, www.ika.com

58 |

foto: archiwum Tereos Syral SAS

Postać stała

przyjazny dla zębów produkt z poliolowymi substancjami pomocniczymi

By zwiększyć tolerancję konsumentów dla niesmacznych leków, do wielu produktów dodaje się słodkie substancje pomocnicze, taki jak cukier i jego substytuty. Poza przyjemnym słodkim smakiem znaną cechą cukru jest pokrywanie goryczy i posmaków. Niemniej jednak pacjenci i lekarze skłaniają się coraz bardziej ku produktom bezcukrowym, więc bezcukrowe substancje pomocnicze, takie jak poliole, cieszą się zainteresowaniem ze względu na niską wartość kaloryczną i brak działania próchnicotwórczego.

Dr Céline HILPIPRE-ANTONNOT

Mrs Carole BOULAND

Pharmaceutical Scientific & Regulatory Affairs Manager Tereos Syral SAS

Pharmaceutical Quality Manager Tereos Syral SAS

N

awet jeśli promocja zdrowia zębów i inne strategie profilaktyczne spowodowały znaczne zmniejszenie występowania chorób zębów od przełomu lat siedemdziesiątych i osiemdziesiątych ubiegłego wieku do dziś, nadal są one kosztownym obciążeniem dla służby zdrowia [1]. W krajach uprzemysłowionych choroby uzębienia generują 5–10% całości wydatków na służbę zdrowia, czyli więcej niż choroby sercowo-naczyniowe, nowotwory i osteoporoza [2]. Dlatego profilaktyka chorób uzębienia takich jak próchnica jest nadal konieczna.

Demineralizacja zębów prowadząca do chorób zębów Głównymi chorobami zębów są erozja zębów i próchnica zębów. Przyczyną obu jest demineralizacja zębów (Ilustracja 1).

obszar bez p³ytki nazêbnej

Szkliwo

szkliwo

zêbina

szkliwo

obszar z p³ytk¹ nazêbn¹

Kwasy w œlinie

Kwasy w œlinie

Zêbina

Cukry fermentuj¹ce

Miazga

neutralizowane

demineralizacja

Cukry fermentuj¹ce

usuniête

demineralizacja

P³ytka nazêbna

Erozja zêbów

demineralizacja

fermentacja bakterii: H+

Próchnica zêbów

Ilustracja 1 – Budowa zęba i różnice między procesem erozji zęba (po lewej) i próchnicy zęba (po prawej) Przy braku płytki nazębnej zęby nie są ochronione przez kwasami obecnymi w jamie ustnej. Kwasy te mogą obniżyć pH śliny, wywołując solubilizację (de-

3/2013

mineralizację) szkliwa, które stanowi zewnętrzną część zębów. Zjawisko to nazywane jest erozją zębów i jest ono nieodwracalne.

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

59 Kiedy zęby są pokryte płytką nazębną, są chronione przed demineralizacją spowodowaną kwaśnymi pokarmami. Cukry fermentujące są jednak wykorzystywane jako pokarm przez niektóre bakterie obecne w płytce nazębnej. Bakterie Streptococcus mutans i niektóre szczepy Lactobacilli obecne w płytce nazębnej wytwarzają kwas mlekowy jako produkt końcowy fermentacji. Kwasy mogą dyfundować do płytki nazębnej i zmniejszać jej pH. Obniżenie pH powoduje najpierw demineralizację szkliwa (poprzez rozpuszczenie kryształów w zębie), następnie zębiny, co prowadzi do próchnicy. Kontrolowanie pH w jamie ustnej jest również kluczowym czynnikiem zapobiegającym próchnicy zębów.

Zależnie głównie od diety i częstości szczotkowania zębów, może się pojawić płytka nazębna. Płytka nazębna składa się z cienkiego biofilmu z bakterii (jak Streptococcus mutant, Lactobacilli), produktów bakteryjnych, białek obecnych w ślinie oraz substancji pochodzących ze spożywanych pokarmów. Między jednym a drugim myciem zębów bakterie naturalnie obecne w ślinie rozwijają się i przyczyniają się to tworzenia płytki. Tworzenie płytki nazębnej jest powszechne. Prawidłowo płytka nazębna nie jest widoczna gołym okiem, jednak jeśli nie jest regularnie usuwana szczotkowaniem, może się stać dostatecznie gruba, żeby był widoczna i może się zmineralizować i utworzyć kamień nazębny.

kryształy zębiny również mogą się stać rozpuszczalne.

Zdolność różnych produktów do powodowania próchnicy (próchnico twórczość) zależy od kilku czynników takich jak ilość i częstość spożywania pokarmów (liczona jako pojedyncze posiłki lub w spożycie ciągu dnia), miejscowe środowisko (wiek i grubość płytki nazębnej, klirens po podaniu doustnym) i potencjał kwasogenny produktu [2, 4].

Ilustracja 2 przedstawia obniżenie pH poniżej 5,7 obserwowane po spożyciu typowego posiłku lub napoju. Jeśli po posiłku zęby zostaną umyte lub zostanie użyta bezcukrowa guma do żucia, pH wraca do wartości do 5,7, która jest bezpieczna dla zębów. Podobnie regularne przyjmowanie produktów doustnych w ciągu dnia może dramatycznie obniżyć pH płytki.

Wartoœci pH p³ytki po posi³ku

Czas (godziny)

Wartoœci pH p³ytki po posi³ku i myciu zêbów lub ¿uciu gumy bezcukrowej

Czas (godziny)

Erozyjny i próchnico twórczy potencjał produktów podawanych doustnie Wartość pH śliny stale się waha zależnie od spożytych pokarmów. Po spożyciu produktów które są kwaśne lub zawierają cukry fermentujące – na przykład syrop na kaszel lub tabletki do żucia zawierające cukier – pH śliny lub pH płytki nazębnej może spaść do poniżej 5,5, a kryształy w szkliwie mogą się stać rozpuszczalne.

Jony wapnia i fosforanu, z których zbudowane są te kryształy, opuszczają zęby; proces ten jest nazywany demineralizacją zębów.

Taka demineralizacja może być odwracalna: kiedy pH wzrasta do 5,5, wapń i fosforan mogą odbudować zęby, ale remineralizacja postępuje bardziej powolnie niż demineralizacja [3]. W przypadku miejscowego braku szkliwa zębina jest wystawiona na kontakt z płytką nazębną i śliną. Krytyczna wartość pH zębiny to 6; poniżej tej wartości

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

Ilustracja 2 – Zmiany pH płytki w ciągu dniazęba (po prawej) Na postawie pomiarów ewolucji pH płytki międzyzębowej w trakcie i po spożyciu, pokarm lub produkt farmaceutyczny może dostać certyfikat Toothfriendly ® (przyjazny dla zębów). Produkty końcowe, Cukierki z maltitolem które przechodzą test Toothfriendly® mogą być oznaczane na opakowaniu logo „happy tooth”, które jest gwarancją bezpieczeństwa produktu dla zębów. Certyfikat Toothfriendly ® jest obecnie rozpowszechniony na opakowaniach gum do żucia i cukierków bezcukrowych, ale jest też używany na opakowaniach słodyczy leczniczych i suplementów diety w formie do żucia, a może ¿ucia być też stosowany dla innychGumy formdoleków. z sorbitolem i maltitolem

Poliolowe substancje pomocnicze dla zdrowia zębów Poliole takie jak sorbitol, maltitol i ksylitol to alkohole cukrowe, węglowo-

dany dające słodycz przy niskim indeksie glikemicznym i niskiej wartości kalorycznej.

Są to substancje występujące naturalnie w roślinach, które można też uzyskać w procesie uwodornienia węglowodanów. Charakteryzujące się specyficznymi właściwościami technologicznymi oraz dodatkowymi korzyściami dla zdrowia poliole są stosowane od dziesięcioleci w szerokiej gamie produktów spożywczych, ale też w produktach farmaceutycznych i kosmetycznych.

Właściwości technologiczne: Moc słodzenia polioli jest równa mocy słodzenia sacharozy. Pacjenci, zwłaszcza dzieci, nie powinni czuć różnicy słodkiego smaku podczas spożywania produktów zawierających poliole, co może się zdarzać z produktami zawierającymi silne słodziki.

Jako środki spulchniające i słodzące poliole są bezcukrową alternatywą w różnych zastosowaniach: • W słodyczach leczniczych takich jak twarde cukierki/pastylki: gumy/pastylki i gumy do żucia tradycyjnie produkowanych na bazie sacharozy i syropów glukozowych. Różnorodne dostępne poliole umożliwiają produkcję bezcukrowych alternatyw bez pogorszenia smaku i jakości.

• W tradycyjnych tabletkach poliole mają pewne zalety w porównaniu z powszechnie stosowaną w produktach farmaceutycznych laktozą: nie zawierają cukrów redukujących, więc nie zachodzi reakcja brązowienia między grupami aminowymi cukru aktywnego i redukującego. Poza ich biernością chemiczną duże znaczenie ma ich funkcjonalność w produkcji tabletek: różne zakresy rozmiaru cząsteczek i technologie suszenia ułatwiają procesy produkcji tabletek takich jak bezpośrednie tabletkowanie.

Korzyści odżywcze: • Poliole mają niski indeks glikemiczny Roztwór sacharozy i niski indeks insulinowy: są jedynie częściowo wchłaniane w jelitach [5].

Spożycie produktów takich jak produkty medyczne, zawierających poliole zamiast cukrów powoduje mniejszy wzrost poziomu glukozy we krwi po spożyciu.

Redukcja poziomu glukozy we krwi może być korzystna fizjologicznie, zwłaszcza Czas (min) w leczeniu patologii cukrzycowych i nadwagi.[6] Roztwór sacharozy • Poliole dostarczają też mniej kalorii niż cukry. Ustawodawstwo UE przewiduje wartość kaloryczną 2,4 kcal/g, natomiast cukry dostarczają 4 kcal/g (Dyrektywa 90/496/EWG w sprawie

3/2013 Czas (min) p³ukanie wod¹ 3 minuty ¿ucia parafinowej gumy do ¿ucia

60 | oznaczania wartości spożywczej środków spożywczych) • Poliole są korzystne dla zdrowia zębów, ponieważ nie sprzyjają demineralizacji tkanek zębowych. Wartość pH polioli jest bliska neutralnej. Dlatego przy braku płytki nazębnej poliole nie powodują erozji zębów [7]. Ponadto w przeciwieństwie do większości węglowodanów poliole nie są trawione przez α-amylazę w ślinie ani fermentowane przez szczepy Streptococcus mutans i Lactobacilli obecne w płytce nazębnej [8, 9]. W rezultacie poliole są bezpieczne dla zębów zarówno w obecności jak Wartoœci pH p³ytki po posi³ku i przy braku płytki nazębnej.

Na przykład firma Tereos Syral przeprowadziła badanie dwóch produktów końcowych zawierających poliole jako wyjątkowe źródło węglowodanów: bezcukrowe gumy do żucia wyprodukowane Czas (godziny) z syropem maltitolowym (Maltilite® Pharma,

Wartoœci pH p³ytki po posi³ku i myciu zêbów Tereos Syral) i bezcukrowe gumy lub ¿uciu gumy bezcukrowej

do żucia produkowane z syropem sorbitolowym i syropem maltitolowym (Meritol® Pharma i Maltilite® Pharma, Tereos Syral).

Test został po raz pierwszy opracowany w latach siedemdziesiątych i polegał na pomiarze pH [10]: elektrody umieszczone w jamie ustnej Czas umożliwiają precyzyjny (godziny) pomiar pH śliny i płytki w warunkach standaryzowanych. Metoda pomiaru pH jest również istotą metodologii stosowanej w znanym teście Toothfriendly ®: produkt

Cukierki z maltitolem

uznaje się za pozbawiony potencjału próchnico twórczego, jeśli nie obniża pH płytki międzyzębowej poniżej wartości 5,7 w drodze fermentacji bakteryjnej ani podczas spożycia, ani w ciągu 30 minut po spożyciu.

Na Ilustracji 3a podczas konsumpcji słodyczy zawierających maltitol pH obniża się, ale nie poniżej wartości 5,7. W trakcie 30 minut po konsumpcji pH pozostaje wyższe niż 6, a nawet wzrasta. Bezcukrowe gumy produkowane z syropem maltitolowym (Maltilite® Pharma, Tereos Syral) uzyskały ocenę pozytywną w teście Toothfriendly®.

Drugi test Toothfriendly® (Ilustracja 3b) został przeprowadzony na gumie do żucia zawierające sorbitol i maltitol: pH płytki pozostało powyżej 5,7 w ciągu 30 minut po spożyciu badanego produktu.

W kwestii stosowania ksylitolu kilka badań podkreśliło, że pozytywne efekty dla ilości płytki nazębnej, demineralizacji zębów oraz rozwoju próchnicy są zbliżone do efektów produktów zawierających sorbitol i/lub maltitol [11–13].

Europejski Urząd ds. Bezpieczeństwa Żywności (EFSA) wydał w tej sprawie pozytywne opinie na temat oświadczeń zdrowotnych dotyczących zdrowia zębów i polioli, np. redukcji demineralizacji zębów lub pomoc w neutralizowaniu kwasów płytki.

Wniosek Cukry spożywane między posiłkami odgrywają znaczącą rolę w etiologii próchnicy zębów i powodują wzrost poziomu

Roztwór sacharozy

Czas (min) Gumy do ¿ucia

z sorbitolem i maltitolem

Roztwór sacharozy

Ilustracja 3 Zapisy pomiarów pH płytki w jamie ustnej po spożyciu produktów zawierających poliole a- Słodycze lecznicze zawierające maltitol (Maltilite® Pharma). b- Gumy do żucia zawierające sorbitol (Meritol® Pharma) i syrop maltitolowy (Meritol® Pharma) Jako kontroli pozytywnej użyto produktu na bazie sacharozy spożywanego po produkcie badanym; wartość pH spada poniżej 5 potwierdzając sprawność testu

glukozy we krwi. Dlatego poliole lub słodziki bezcukrowe istotnie pomagają w zmniejszeniu próchnicy zębów. Na przykład bezcukrowa guma do żucia produkowana z użyciem polioli jest rzeczywiście korzystna dla zdrowia po lekkich posiłkach, po których zęby nie są myte.

Dodatkowo poliole wykazują liczne właściwości funkcjonalne i organoleptyczne, dzięki którym idelanie nadają się do stosowania w większości produktów spożywczych i farmaceutycznych, jak również produktów do pielęgnacji jamy ustnej, jak również doustnych produktów pielęgnacyjnych takich jak pasty do zębów i płyny do płukania jamy ustnej.

Literatura 1.

Commission, E., Major and Chronic Diseases; Report 2007. 2008. p. 308p.

2.

WHO, Diet, Nutrition and the prevention of chronic diseases. 2003: p. Technical report 916.

3.

Van Loveren, C., Oral and dental health: preventions of dental caries, erosion, gingivitis and periodontis. 2009: ILSI Europe. 32p.

4.

Stookey, G.K., The effect of saliva on dental caries. Journal of the American dental association, 2008. 139(Suppl): p. 11S-17S.

5.

Oku, T., Metabolic fate of ingested Maltitol in Man. Journal of Nutritional Science and Vitamology, 1991. 37(5): p. 529-544.

6.

Livesey, G., Health potential of polyols as sugar replacers, with emphasis on low glycaemic properties. Nutrition Research Reviews, 2003.

16: p. 163-191.

7.

Imfeld, T., Chewing gum--facts and fiction: a review of gum-chewing and oral health. Critical Reviews in Oral Biology and Medicine, 1999.

10(3): p. 405-419.

8.

Shaw, J.H., Inability of low levels of sorbitol and mannitol to support caries activity in rats. Journal of dental research, 1976. 55(3): p. 376-382.

9.

Maguire, A., A.J. Rugg-Gunn, and W.G. Wright, Adaptation of dental plaque to metabolise maltitol compared with other sweeteners.

Journal of Dentistry, 2000. 28(1): p. 51-59.

10. Schachtele, C.F. and M.E. Jensen, Human plaque pH studies: estimating acidogenic potential of foods. Cereal Foods World, 1981.

26: p. 14-18.

11. Touger-Decker, R. and C. van Loveren, Sugars and dental caries. The american journal of clinical nutrition, 2003. 78(4): p. 881-892.

12. Li, X.J., et al., Comparative effects of the maltitol chewing gums on reducing plaque.

West China journal of stomatology, 2010. 28(5): p. 502-504.

13. Wennerholm, K., et al., Effect of xylitol and sorbitol in chewing-gums on mutans streptococci, plaque pH and mineral loss of enamel. Caries Research, 1994. 28(1): p. 48-54.

Czas (min) p³ukanie wod¹ 3 minuty ¿ucia parafinowej gumy do ¿ucia p³ukanie roztworem sacharozy spo¿ycie cukierków zawieraj¹cych Maltitol

Więcej informacji pharma-syral@tereos.com www.tereos-syral.com

3/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

62 |

artykuł sponsorowany

Rozwiązania firmy LESER dla przemysłu farmaceutycznego i kosmetycznego LESER jest czołowym producentem zaworów bezpieczeństwa w Europie i na świecie. LESER Polska Sp. z o.o. jest spółką córką LESER GmbH. Jej zadaniem jest doradztwo techniczne w kwestii zaworów bezpieczeństwa oraz serwis na terenie Polski.

P

rzemysł farmaceutyczny i kosmetyczny charakteryzuje się specjalnymi wymaganiami dotyczącymi czystości, materiałów i dokumentacji dotyczącej zaworów bezpieczeństwa. Seria zaworów bezpieczeństwa Clean Service w pełni spełnia specjalistyczne wymagania stawiane przez powyższe branże.

Zawory bezpieczeństwa firmy LESER zapewniają ochronę: • Zbiornikom i ich dodatkowemu wyposażeniu na wypadek nieprzewidzianych zmian ciśnienia, • Instalacjom, w których możliwe jest wystąpienie ekspansji termicznej, • Suszarkom i reaktorom w przypadku awarii.

Zalety zaworów bezpieczeństwa serii Clean Service: • Duża różnorodność przyłączy gwintowych pozwala na wysoką elastyczność, • Standardowy mieszek z elastomeru chroni strefę czystości, • Seria 48X jest całkowicie wykonana ze stali nierdzewnej, brak części odlewanych zapewnia wysoką jakość powierzchni, • Jednoczęściowy trzpień optymalizuje działanie, • Samoodprowadzająca konstrukcja korpusu pozwala uniknąć pozostałości oraz zredukować korozję.

Oprócz zaworów z grupy Clean Service w branży farmaceutycznej często stosowane są zawory z grupy Compact Performance.

foto: archiwum LESER Polska

Korzyści płynące z Compact Performance: • Duża różnorodność przyłączy gwintowych i kołnierzowych pozwala na dużą elastyczność doboru, • Wysoka przepustowość w stosunku do rozmiarów zaworu bezpieczeństwa pozwala na maksymalizację wydajności, • Zastosowanie konstrukcji z mieszkiem falistym zapobiega korozji i przeciwciśnieniu, • Możliwość wykonania wulkanizowanego dysku uszczelniającego siedzisko, • Samo odprowadzający korpus zaworu zmniejsza ryzyko wystąpienia korozji.

LESER Polska Sp. z o.o.

Centrala, Magazyn - Serwis ul. Granowska 12 60-101 Poznań fax 61 830 41 15 e-mail: leser@leser.pl

3/2013

www.leser.pl

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

Biuro Regionalne 40-585 Katowice ul. Połomińska 30 fax 32 782 12 32 e-mail: katowice@leser.pl

w w w.farmacom.com.pl

64 |

Dodatkowe prawo

ochronne

– sposób na przedłużenie dwudziestoletniego

Piotr Godlewski Rzecznik patentowy Kancelaria JWP Rzecznicy Patentowi

Jedynie dwa rodzaje rozwiązań spośród całej gamy zgłaszanych do opatentowania wynalazków z dziesiątek jeśli nie setek dziedzin, posiadają przyznany przez ustawodawców przywilej w postaci dodatkowego prawa ochronnego – instrumentu, który przedłuża dwudziestoletni monopol patentowy. Ale czy rzeczywiście dodatkowe prawo ochronne można nazwać przedłużeniem prawa wyłącznego jakim jest patent?

Dodatkowe Prawo Ochronne (DPO)

Stosownie do art. 3 rozporządzenia 469/2009, SPC może być udzielone jedynie wówczas, gdy spełnione zostaną łącznie poniżej wymienione przesłanki, a mianowicie produkt, w stosunku do którego składany jest wniosek, chroniony jest patentem podstawowym; wydane zostało ważne zezwolenie na obrót produktem leczniczym; produkt nie był dotychczas przedmiotem SPC oraz zezwolenie, o którym mowa powyżej jest pierwszym zezwoleniem na obrót produktem jako produktem leczniczym.

Rozwiązania, w stosunku do których może zostać udzielone dodatkowe prawo ochronne to środki ochrony roślin oraz produkty lecznicze. Dlaczego tylko wynalazki odnoszące się do wskazanych rozwiązań mogą przedłużyć okres wyłączności, który dla pozostałych uprawnionych z patentów jest niezmienny i wynosi dwadzieścia lat od daty zgłoszenia? Instytucja w postaci dodatkowego prawa ochronnego (Supplementary Protection Certificate, dalej SPC) została utworzona dla produktów leczniczych (na tych bowiem skupię się w niniejszym tekście), gdyż produkty te zanim znajdą się na rynku - dając tym samym uprawnionemu z patentu realną, finansową korzyść - muszą uzyskać odpowiedni dokument zezwalający na ich wprowadzenie na rynek (pozwolenie w formie aktu administracyjnego). Uzyskanie takiego zezwolenia poprzedzone jest kilkuletnimi, czasem nawet kilkunastoletnimi badaniami doświadczalnymi. W wyniku tak skonstruowanej procedury, ochrona patentowa produktów leczniczych nigdy nie trwa 20 lat (jak ochrona każdego innego rozwiązania, którego data wprowadzenia na rynek jest całkowicie dowolna) a skrócona jest do kilkunastu bądź kilku lat. Aby wynagrodzić podmiotom, które zajmują się odpowiednimi badaniami oraz produkcją produktów leczniczych skrócony okres dostępności tych produktów na rynku, wprowadzone zostało SPC.

A zatem, aby uzyskać przedłużenie monopolu, patent podstawowy, który zastrzega substancję czynną danego produktu, musi być w mocy – oznacza to, że z wnioskiem o SPC wystąpić można jedynie wówczas, gdy opłacane są kolejne lata ochrony (przypomnijmy dwadzieścia lat od daty dokonania zgłoszenia). Drugą przesłanką jest posiadanie zezwolenia na wprowadzenie do obrotu – jeżeli produkt, w stosunku do którego wnioskowana jest dodatkowa ochrona nie był wcześniej przedmiotem SPC, a zezwolenie jest pierwszym zezwoleniem na dopuszczenie do obrotu – możliwe jest złożenie odpowiedniego wniosku. A więc dodatkowa ochrona może być przyznana na zastrzeżony w zastrzeżeniach patentowych produkt - składnik aktywny lub mieszaninę tych składników – który jest po raz pierwszy dopuszczony do obrotu jako podstawa konkretnego produktu leczniczego i nie był wcześniej przedmiotem SPC, a wszystkie wspomniane przesłanki muszą być spełnione łącznie na terytorium określonego państwa (w przypadku naszego rynku lokalnego – Polski).

Przepisy

Zakres ochrony SPC

Do ustawy z dnia 30 czerwca 2000 roku Prawo własności przemysłowej (Dz. U. z 2003 r. Nr 119, poz. 1117, z późn. zm.; dalej pwp) konstytuującej prawo związane z własnością przemysłową w Polsce, nowelizacją z dnia 6 czerwca 2002 roku wprowadzony został rozdział 51 (art. 751-7510) dotyczący przepisów związanych z dodatkowym prawem ochronnym, które to przepisy weszły w życie wraz z przystąpieniem Polski do Unii Europejskiej (UE). Rozporządzenie nr 469/2009 z dnia 6 maja 2009 roku to akt regulujący przepisy związane z dodatkowym prawem ochronnym na terytorium UE.

Należy zauważyć, iż w granicach ochrony jaką przyznaje patent podstawowy, ochrona przyznana dodatkowym prawem ochronnym rozciąga się jedynie na produkt, który jest objęty zezwoleniem, jak również na każde użycie produktu, jakie było dozwolone przed wygaśnięciem SPC. Istotna jest niemniej jednak najważniejsza zasada jaka towarzyszy dodatkowemu prawu ochronnemu, a mianowicie, iż zakres z tytułu SPC nie może być szerszy niż zakres wynikający z patentu podstawowego. Przedmiotem SPC nie jest ten

3/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

65

dla produktów leczniczych monopolu patentowego?

Ile to kosztuje? sam wynalazek, który jest przedmiotem patentu podstawowego, a tylko substancja czynna lub mieszanina substancji czynnych, które są podstawą leku objętego zezwoleniem na wprowadzenie do obrotu.

Dodatkowe prawo ochronne, choć jest zupełnie innym prawem niż patent, przyznaje takie same uprawnienia jak patent podstawowy, podlega ono jednocześnie takim samym zobowiązaniom jak i ograniczeniom, nadając jednocześnie uprawnionemu z SPC taki sam katalog zakazowy jaki przyznawany jest przez patent, a który wskazuje ustawodawca w art. 66 ustawy pwp., a mianowicie: uprawniony może zakazać osobie trzeciej, niemającej jego zgody korzystania z dodatkowego prawa ochronnego w sposób zarobkowy lub zawodowy, polegający na: wytwarzaniu, używaniu, oferowaniu, wprowadzaniu do obrotu lub importowaniu dla tych celów produktów będącego przedmiotem dodatkowego prawa ochronnego.

Wniosek o udzielenie SPC podlega opłacie urzędowej, która wynosi tyle samo co opłata za dokonanie zgłoszenia wynalazku.

Opłata podstawowa to 550 PLN. W sytuacji, w której korzysta się z usług pełnomocnika należy uiścić również opłatę skarbową za pełnomocnictwo wynoszącą 17 PLN. Za każdy rozpoczęty rok dodatkowego prawa ochronnego należy również uiścić opłatę urzędową w wysokości 6 000 PLN. Wspomniane kwoty (poniesione na zgłoszenie i ochronę) należy odnieść do korzyści jakie uprawniony może odnieść w ciągu roku poprzez zagwarantowaną prawnie wyłączność na rynku.

Wobec powyższego poniesione koszty versus korzyści, jakie wynikają z przedłużonego monopolu, są niewspółmierne.

Wzruszalne prawo Dodatkowe prawo ochronne podobnie jak każde inne prawo wyłączne może wygasnąć jak również podlega unieważnieniu.

Art. 14 rozporządzenia 469/2009 wskazuje przesłanki dotyczące wygaśnięcia SPC, art. 15 zaś mówi o przesłankach dotyczących unieważnienia. I tak SPC wygasa: gdy upłynie okres na jakie zostało przyznane; jeżeli wspomniana powyżej opłata roczna nie została wniesiona w terminie; gdy produkt nie może zostać wprowadzony na rynek w związku z cofnięciem zezwolenia na obrót. SPC zostaje unieważnione gdy okaże się, iż zostało przyznane niezgodnie z przepisami art. 3, o których była mowa powyżej, gdy patent podstawowy wygasł a także gdy patent podstawowy został uchylony bądź ograniczony w zakresie jakiego dotyczy dodatkowe prawo ochronne. Różnica pomiędzy wygaśnięciem a unieważnieniem jest bardzo istotna – unieważnienie SPC oznacza, iż prawo to nigdy nie istniało, wygaśnięcie zaś oznacza zaprzestanie obowiązywania prawa z datą, która stanowi o wygaśnięciu – prawo niemniej jednak istnieje od daty początkowej jego obowiązywania.

Terminy Wniosek o dodatkowe prawo ochronne składa się w Urzędzie Patentowym RP w terminie sześciu miesięcy od daty wydania przez Urząd decyzji o udzieleniu patentu, bądź też w terminie sześciu miesięcy od daty wydania zezwolenia na dopuszczenie do obrotu, w zależności od tego, który z terminów upływa później. Wskazane sześciomiesięczne terminy są nieprzywracane, stąd też zaniechanie przez uprawnionego złożenia stosownego wniosku w wyznaczonym terminie oznacza, iż SPC nie zostanie przyznane.

Dodatkowe prawo ochronne jest podobnie jak patent prawem ograniczonym czasowo i co niezmiernie istotne czas jego trwania nie jest stały, a zmienia się dla każdej sprawy indywidualnie.

Maksymalny okres na jaki może zostać przyznany SPC to pięć lat, przy czym każdorazową długość trwania tego prawa wylicza się poprzez odpowiednie równanie polegające na pomniejszeniu o pięć lat czasu jaki upłynął pomiędzy dokonaniem zgłoszenia a datą pierwszego wprowadzenia do obrotu. Tak skonstruowane prawo oznacza, iż w rzeczywistości wyłączność rynkowa danego produktu nie tylko nie przekroczy dwudziestu lat, co nie będzie dłuższa niż okres maksymalnie piętnastu lat. Stąd też odpowiedź na pytanie, czy SPC jest rzeczywistym przedłużeniem dwudziestoletniego monopolu patentowego, brzmi niestety „nie”. Bez wątpienia jednak jest formą rekompensaty przez ustawodawców straconego przez uprawnionego okresu gdy produkt nie był jeszcze dostępny na rynku.

Wyjątek wśród produktów leczniczych stanowią produkty lecznicze pediatryczne, w przypadku których maksymalny okres wydłużenia ochrony o pięć lat ulega dodatkowemu wydłużeniu o sześć miesięcy. Wyliczony w odpowiedni, opisany powyżej sposób termin SPC (zarówno dla zwykłych produktów leczniczych, jak i dla produktów leczniczych weterynaryjnych) zaczyna biec od dnia, w którym wygasa dwudziestoletnia ochrona wynikająca z patentu podstawowego.

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

Podsumowanie W praktyce, dodatkowe prawo ochronne uznawane jest (nawet przez znawców własności przemysłowej) jako swego rodzaju przedłużenie patentu. Nie jest to jednak prawdą, bowiem SPC to zupełnie odrębne prawo, powstające z datą, w której patent podstawowy wygasa z mocy ustawy. Rozpowszechniony pogląd, jakoby dodatkowe prawo ochronne stanowiło przedłużenie patentu, jest w związku z powyższym błędny. Ochrona patentowa produktów leczniczych (w sytuacji, w której przedłużona jest dodatkowym prawem w postaci SPC) nigdy nie jest tak długa jak dwudziestoletni monopol jaki uzyskuje uprawniony z patentu dotyczącego każdego innego rozwiązania, które może znaleźć się na rynku już dzień po dokonaniu zgłoszenia w Urzędzie Patentowym RP. Bez wątpienia jednak jest to ukłon ustawodawców w stronę tych podmiotów, które decydują się inwestować pieniądze i czas w badania nad nowymi lekami.

3/2013

66 |

Rynek leków biologicznych i biopodobnych w Polsce będzie rósł szybciej niż rynek leków tradycyjnych Polska należy do regionu Europy Środkowej i Centralnej, który jest częścią najszybciej rozwijających się rynków leków biologicznych. Wiąże się to z faktem, iż jest to dość nienasycony rynek i dopiero niedawno pojawia się dla pacjentów możliwość leczenia drogimi lekami biologicznymi w nowych programach lekowych.

Monika Stefańczyk Główny analityk rynku farmaceutycznego, PMR

W

10% wzrost rynku w latach 2013-2015

sumie, wartość rynku leków biologicznych i biopodobnych w Polsce, które są dystrybuowane w ramach programów lekowych, chemioterapii i w aptekach (w tych ostatnich większość stanowią insuliny, szczepionki oraz leki immunostymulujące) wyniosła w 2012 r. około 3,2 mld zł, wynika z najnowszego raportu firmy badawczej PMR „Rynek leków biologicznych i biopodobnych w Polsce 2013.

Prognozy rozwoju na lata 2013-2015”.

W 2012 r. w Polsce siłą napędową rynku leków biologicznych i biopodobnych były wydatki na programy terapeutyczne/lekowe, natomiast dynamikę osłabiły spadające wydatki na chemioterapię oraz sprzedaż apteczną. Na podstawie prognoz firm oraz zakładanych wydatków na finansowanie programów lekowych i chemioterapię prognozujemy około 10% średnioroczny wzrost rynku omawianych leków w latach 2013-2015, przy czym motorem wzrostu będą nowe programy lekowe. W latach 2015-2016 motorem wzrostu będą coraz częściej leki biopodobne.

Największe bariery dla firm obecnych na rynku leków biologicznych i biopodobnych w Polsce (%), 2013

Wysokie koszty produkcji leków biologicznych przeszkodą dla firm

35%

W badaniu przeprowadzonym specjalnie na potrzeby raportu1, PMR zapytał respondentów, jakie są ich zdaniem największe bariery i stymulanty rozwoju działalności ich przedsiębiorstw w Polsce. Okazuje się, że obecnie największą barierą dla firm są wysokie koszty produkcji leków biologicznych/biopodobnych.

Wynika to m.in. z konieczności prowadzenia dodatkowych badań klinicznych. Według firm w przypadku tego rodzaju leków mamy do czynienia z dużą niepewnością cenową w długofalowym planowaniu.

Na kolejną barierę napotykają firmy dysponujące już gotowym produktem. Ponieważ opracowanie leku wiąże się z kosztami, jego cena, również w przypadku odpowiedników, będzie równie wysoka, a w związku z tym polski pacjent nie może pozwolić sobie na jego zakup – przy obecnej, progenerycznej polityce refundacyjnej państwa nowe leki wciąż rzadko wchodzą na listy leków refundowanych lub do programów lekowych. Wydaje się więc, że pomimo poprawy sytuacji w ostatnim czasie i wejścia w życie kilku programów lekowych dotyczących terapii biologicznych, jest nadal duża, niezaspokojona potrzeba na takie leki (wynika to za słabego nasycenia rynku polskiego w porównaniu nawet do krajów ościennych).

Barierą są również biurokratyczne przepisy wydłużające czas oczekiwania na decyzję o refundacji, czy też wysokie podatki.

W większości przypadków Polskę docenia się w branży farmaceutycznej za dobrze wykwalifikowaną kadrę – np. w dziedzinie badań klinicznych leków chemicznych – jednak respondenci PMR wskazują na niedobór kadry wykwalifikowanej w analizowanym segmencie (jak również odpowiednich ośrodków).

25%

Zbyt wysokie koszty produkcji

Nieprzychylna polityka refundacyjna

15%

15%

Biurokracja, bariery administracyjne

Brak fachowców w dziedzinie

Wyjaśnienie: uwzględniono odpowiedzi 20 respondentów. Pominięto braki danych. Źródło: raport „Rynek leków biologicznych i biopodobnych w Polsce 2013.

Prognozy rozwoju na lata 2013-2015”, PMR, 2013

www.pmrpublications.com

Czy polskie firmy farmaceutyczne mają szansę skorzystać na wygaśnięciu patentów na leki biologiczne?, czerwiec 2013 Nie 25%

Tak 75% Wyjaśnienie: oparto na odpowiedzi 16 respondentów z czerwca 2013 r. Pominięto braki danych. Źródło: raport: „Rynek leków biologicznych i biopodobnych w Polsce 2013.

Prognozy rozwoju na lata 2013-2015”, PMR, 2013

www.pmrpublications.com

3/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

reklama

67 Inne bariery wspominane przez respondentów to: • brak formalnych ram powalających na odróżnienie leku biologicznego od niskocząsteczkowego (chemicznego) • brak wsparcia ze strony państwa – zarówno finansowego, jak i informacyjnego, np. obwieszczania jakie szczepionki będą potrzebne • małe otwarcie firmy na rynki zagraniczne • konkurencja ze strony zagranicznych koncernów.

Polskie firmy mało konkurencyjne na rynku leków biologicznych Na rynku leków biologicznych i biopodobnych polskie firmy specjalizują się przede wszystkim w produkcji insulin i szczepionek.

Istnieje również kilka przedsiębiorstw pracujących nad ciekawymi, niszowymi projektami. Wydaje się, że w kwestii leków biopodobnych firmy rodzime mogłyby skorzystać na wygasaniu światowych patentów na te leki, podobnie jak to uczyniły w przypadku leków klasycznych. Barierą mogą być jednak bardzo wysokie koszty produkcji leków biologicznych.

W badaniu przeprowadzonym specjalnie na potrzeby raportu2 PMR zapytał firmy o to, czy w ich opinii polskie przedsiębiorstwa mają szanse skorzystać na trendzie wygasania patentów na leki biologiczne.

Okazuje się, że trzy czwarte respondentów uważa, że tak, pod warunkiem że będą miały odpowiednie know-how, linie produkcyjne, laboratoria, co nie jest, jak zaznaczają respondenci, prostą sprawą.

Sytuację ułatwi natomiast obecny kierunek polityki refundacyjnej, nastawionej na tańsze odpowiedniki oryginalnych leków. W opinii PMR, będzie to jednakowoż szansa głownie dla większych koncernów, które mają środki na inwestycje, głównie zagranicznych.

Respondenci wyrażają również obawę przed konkurencją z Chin, gdzie firmy farmaceutyczne przygotowują już się na moment wygaśnięcia patentów, jak również biurokracją w urzędach polskich (chodzi tu głównie o prowadzenie badań klinicznych).

Pojawienie się biopodobnych przeciwciał monoklonalnych w Polsce kwestią czasu W połowie 2013 r. EMA zarekomendowała do dopuszczenia do obrotu pierwsze biopodobne przeciwciała monoklonalne Remsima (Celltrion Healthcare Hungary Kft) oraz Inflectrę (Hospira UK Limited) zawierające substancję infliksymab. Lekiem oryginalnym jest Remicade zarejestrowany w UE w 1999 r. Leki zarekomendowano w tych samych wskazaniach – w szeregu chorób o podłożu autoimmunologicznym, w tym reumatoidalnym zapaleniu stawów, chorobie Crohna, zapaleniu okrężnicy, łuszczycy, łuszczycowym zapaleniu stawów i ZSSK. Regulacje dla rejestracji przeciwciał monoklonalnych obowiązują od grudnia 2012 r. Wydaje się więc, że i pojawienie się biopodobnych przeciwciał monoklonalnych w Polsce pozostaje kwestią czasu.

Wśród kandydatów na biopodobne przeciwciała monoklonalne wymienia się również, m.in.: • transtuzumab (Herceptin), • bevasizumab (Avastin), • rituximab (MabThera), • cetuximab (Erbitux), • adalimumab (Humira), • palivizumab (Synagis).

Czerwiec 2013. Badanie wśród 35 firm obecnych na rynku – polskich i zagranicznych przedsiębiorstw oraz firm badawczych. Realizacja próby: 60%.

1

Czerwiec 2013. Badanie wśród 35 firm obecnych na rynku – polskich i zagranicznych przedsiębiorstw oraz firm badawczych. Realizacja próby: 60%.

2

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

3/2013

68 |

BHP w przemyśle farmaceutycznym

– szkodliwe czynniki chemiczne

Ireneusz Bernat PozLab sp. z o.o. koordynator badań fizykochemicznych

J

zakładu pracy. Dodatkowym czynnikiem niewystarczającej kontroli jest brak odpowiednich środków lub narzędzi, które w prosty sposób mogłyby być wykorzystane do tego celu.

W niniejszym artykule (w pierwszym artykule z cyklu bhp w przemyśle farmaceutycznym) skierowanym głównie do MŚP przedstawiona zostanie uproszczona metoda stosowana do identyfikacji i oceny zagrożeń czynników chemicznych jakie powodują one na układ oddechowy. Metody uproszczone stosowane są do wstępnej, jakościowej oceny zagrożeń. Jedną z takich metod jest uproszczona metoda COSSH Essentials (Control of Substances Hazardous to Health) opracowana przez brytyjską Agencja do Spraw Higieny i Bezpieczeństwa Pracy (Health & Safety Executive). Wspomniana metoda została opublikowana w 2007 roku przez Komisję Europejską w załączniku 2 Praktycznych wytycznych do dyrektywy 98/24/WE w sprawie ochrony zdrowia i bezpieczeństwa pracowników przed ryzykiem związanym ze środkami chemicznymi w miejscu pracy.

Nadrzędnym celem tej metody jest określenie i dobór odpowiednich środków ochrony pracowników. Jej zaletą jest fakt, że może być ona stosowana dla szkodliwych czynników chemicznych, dla których nie ma ustalonych wartości najwyższych dopuszczalnych stężeń.

Ocena zagrożenia czynnika chemicznego na układ oddechowy polega na przypisaniu potencjalnego ryzyka w skali od 1 do 4.

W ocenie tej nie uwzględnia się zmniejszenia narażenia poprzez zastosowanie środków ochrony. Stosowane środki ochrony są przypisane do oszacowanego ryzyka i stanową punkt wyjścia do opracowania strategii zapobiegania, którą można wykorzystać jako proponowane działania korygujące lub zapobiegawcze.

Oszacowanie ryzyka metodą COSSH Essentials uwzględnia trzy zmienne: • niebezpieczeństwo związane z czynnikiem chemicznym; • skłonność do przedostawania się do środowiska; • ilość stosowanej substancji.

ak wynika z prognozy ekspertów dotyczących nowo powstających chemicznych czynników ryzyka zawodowego1 każdego roku w krajach członkowskich Unii Europejskiej odnotowuje się około 167 000 zgonów, które mają związek z pracą. W tym 74 000 przypadków to efekt ekspozycji pracowników na szkodliwe substancje. Nowopowstające czynniki ryzyka zawodowego to zarówno nowe jak również już istniejące czynniki ryzyka, które uległy zwiększeniu. Spośród zidentyfikowanych w powyższej prognozie czynników ryzyka zawodowego w przemyśle farmaceutycznym mogą występować następujące czynniki: • cząstki w tym nanocząstki, które jeśli wnikną do organizmu człowieka mogą negatywnie oddziaływać m.in. na układ sercowo-naczyniowy oraz mogą powodować nowotwory; • substancje uczulające powodujące m.in. alergiczne choroby skóry; • substancje rakotwórcze, mutagenne i działające szkodliwie na rozrodczość oraz • łączne zagrożenia chemiczne i psychospołeczne, a w śród nich: –– niewystarczająca kontrola zagrożeń chemicznych w małych i średnich przedsiębiorstwach (MŚP); –– narażenie niektórych grup pracowników na szkodliwe substancje chemiczne, np. przy częstej rotacji pracowników tj. wśród pracowników kontraktowych i podwykonawców.

W świetle obowiązujących przepisów zawartych w Kodeksie Pracy2 oraz powiązanych przepisach wykonawczych3 pracodawca odpowiada za pełną kontrolę zagrożeń dla zdrowia pracowników.

W tym zobowiązany jest m.in. do ustalenia, czy w środowisku pracy występuje czynnik chemiczny stwarzający zagrożenie oraz do wykonania oceny ryzyka zawodowego stwarzanego przez ten czynnik. Powyższe wymaganie dotyczy również nowych czynników chemiczny, które wprowadzane są do stosowania w zakładzie.

Ponadto wskazuje on czynniki szkodliwe dla zdrowia w środowisku pracy, dla których wykonuje się badania i pomiary.

Niewystarczająca kontrola zagrożeń chemicznych, o której wspomniano powyżej, w małych oraz średnich przedsiębiorstwach (zatrudniających do 100 pracowników) może wynikać z faktu, że pracodawcy tych przedsiębiorstw nie są zobligowani do tworzenia służby bhp, która pełni funkcje doradcze i kontrolne. Zadania tej służby w określonych przypadkach realizuje pracodawca lub pracownik zatrudniony przy innej pracy lub specjalista bhp spoza

Niebezpieczeństwo związane z narażeniem na czynniki chemiczne drogą oddechową zostało podzielone na pięć klas A do E (patrz Tabela 1) w zależności od klasyfikacji, którą można wykonać na podstawie: • dyrektywy nr 67/548/EWG4 przypisując odpowiednie zwroty zagrożenia R lub • rozporządzenia nr 1272/20085 przypisując odpowiednie zwroty zagrożenia H

European Agency For Safety And Health At Work, European Risk Observatory Report, Expert forecast on emerging chemical risks related to occupational safety and health, Luxemburg 2009 Ustawa z dnia 26 czerwca 1974 r. Kodeks pracy (Dz.U.1998 nr 21 poz. 94 z póź. zm.)

3 Rozporządzenie Ministra Pracy i Polityki Socjalnej z dnia 26 września 1997 r. w sprawie ogólnych przepisów bezpieczeństwa i higieny pracy. (Dz.U.2003 nr 169 poz. 1650 z poz. zm.)

Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 30 grudnia 2004 r. w sprawie bezpieczeństwa i higieny pracy związanej z występowaniem w miejscu pracy czynników chemicznych (Dz.U.2005 nr 11 poz. 86 z póź. zm.)

4 Dyrektywa Rady z dnia 27 czerwca 1967 r. w sprawie zbliżenia przepisów ustawodawczych, wykonawczych i administracyjnych odnoszących się do klasyfikacji, pakowania i etykietowania substancji niebezpiecznych 5 Rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 16 grudnia 2008 r. w sprawie klasyfikacji, oznakowania i pakowania substancji i mieszanin, zmieniające i uchylające dyrektywy 67/548/EWG i 1999/45/WE oraz zmieniające rozporządzenie (WE) nr 1907/2006 1

2

3/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

69 A

B

C

D

E

67/548/ EWG

WE nr 1272/2008

67/548/ EWG

WE nr 1272/2008

67/548/EWG

WE nr 1272/2008

67/548/EWG

WE nr 1272/2008

67/548/ EWG

WE nr 1272/2008

R36

H319

R20

H332

R23

H331

R26

H330

Klasa 3 mutagenny, R40

H351

R36/38

H315 H319

R20/21

H312 H332

R23/24

H311, H331

R26/27

R42

H334

R38

H315

R20/21/22

H302 H312 H332

R23/24/25

H301 H311 H331

R26/27/28

R42/43

H317 H334

R65

H304

R20/22

H302 H332

R23/25

H301 H331

R26/28

R45

H350 Cat. 1A

R67

H336

R21

H312

R24

H311

R27

R46

H340 Cat. 1A H340 Cat. 1B

R21/22

H302 H312

R24/25

H301 H311

R27/28

H310

R49

H350 Cat. 1B

R22

H302

R25

H301

R28

H300

Klasa 3 mutagenny, R68

H341 Cat. 2

R34

H314

Klasa 3 rakotwórczy R40

H351 Cat. 2

H314

R48/23

H372

R36/37

H319 H335

R48/23/24

H372

R36/37/38

H315 H319 H335

R48/23/24/25

H372

R37

H335

R48/23/25

H372

R37/38

H315 H335

R48/24

H372

R41

H318

R48/24/25

H372

R43

H317

R48/25

H372

R48/20

H332 H373

R60

H360 Cat. 1A

Pozostałe substancje, którym nie przypisano zwrotów R lub H odpowiadających grupom B do E

R35

H312 H332 H373 H302 H312 H332 H373 H302 H332 H373

R61

H360 Cat. 1B

R62

H361 Cat. 2

R63

H361 Cat. 2

R48/21

H312 H373

R64

H362

R48/21/22

H302 H312 H373

R48/22

H302 H373

R48/20/21

R48/20/21/22

R48/20/22

Tabela 1. Klasyfikacja niebezpieczeństwa związanego z narażeniem na czynniki chemiczne droga oddechową (źródło: opracowanie własne na podstawie Praktycznych wytycznych do dyrektywy 98/24/WE oraz przewodnika Chemicals at work – a new labeling system6) 6

European Commission, Chemicals at work – a new labelling system, Guidance to help employers and workers to manage the transition to the new classification, labeling and packaging

system, Luxemburg 2013

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

3/2013

70 | Skłonność przedostawania się substancji chemicznej do środowiska podzielono na trzy kategorie wysoką, średnią i niską, którą wyznacza się: • dla cieczy na podstawie poziomu jej lotności tj. temperatury wrzenia i temperatury pracy korzystając przy tym z załączonego wykresu 1;

Klasa niebezpieczeństwa A Lotność / Tworzenie pyłu Stosowana ilość Mała Średnia Duża

Niska lotność / tworzenie pyłu 1 1 1

Średnia lotność

Średnie tworzenie pyłu

1 1 1

1 1 2

Wysoka lotność / tworzenie pyłu 1 2 2

Klasa niebezpieczeństwa B Lotność / Tworzenie pyłu Stosowana ilość Mała Średnia Duża

Wykres 1. Poziom lotności cieczy (źródło: Praktyczne Wytyczne do dyrektywy 98/24/WE)

• dla ciał stałych za pomocą skłonności do wytwarzania pyłu (patrz Tabela 2).

Niska

Średnia

Wysoka

Substancje w postaci granulek, które łatwo się nie rozpadają.

Przy stosowaniu nie obserwuje się tworzenia pyłu.

Przykłady: granulki PCV, płatki woskowe, bryłki itd.

Ciała stałe w postaci granulek lub krystaliczne.

Przy stosowaniu obserwuje się tworzenie pyłu, który szybko się osadza i jest widoczny na otaczających powierzchniach.

Przykład: detergent w proszku

Proszki silnie rozdrobnione o niskiej gęstości.

Przy stosowaniu obserwuje się tworzenie obłoków pyłu, które utrzymują się w powietrzu przez kilka minut.

Przykłady: cement, sadza, kreda itd.

Mała

Gramy lub mililitry

Średnia

Kilogramy lub litry

Duża

Tony lub metry sześcienne

Średnie tworzenie pyłu

1 2 2

1 2 3

Wysoka lotność / tworzenie pyłu 1 2 3

Lotność / Tworzenie pyłu Stosowana ilość Mała Średnia Duża

Niska lotność / tworzenie pyłu 1 2 2

Średnia lotność

Średnie tworzenie pyłu

2 3 4

1 3 4

Wysoka lotność / tworzenie pyłu 2 3 4

Klasa niebezpieczeństwa D Lotność / Tworzenie pyłu Stosowana ilość Mała Średnia Duża

Ilość stosowanej substancji klasyfikuje się tak jak podano w tabeli poniżej: Ilość stosowana przy danej czynności

Średnia lotność

Klasa niebezpieczeństwa C

Tabela 2. Skłonność ciał stałych do wytwarzania pyłu (źródło: Praktyczne Wytyczne do dyrektywy 98/24/WE)

Ilość substancji

Niska lotność / tworzenie pyłu 1 1 1

Niska lotność / tworzenie pyłu 2 3 3

Średnia lotność

Średnie tworzenie pyłu

3 4 4

2 4 4

Wysoka lotność / tworzenie pyłu 3 4 4

Klasa niebezpieczeństwa E We wszystkich sytuacjach obejmujących substancje o tym poziomie zagrożenia uznaje się, że poziom zagrożenia wynosi 4.

Tabela 4. Oszacowanie ryzyka (źródło: Praktyczne wytyczne do dyrektywy 98/24/WE)

• Układy zamknięte lub obudowy bezpieczeństwa należy stosować jeśli ustalono 3 poziom zagrożenia w celu ograniczenia przedostawania się substancji chemicznej do środowiska pracy. W celu dodatkowego zabezpieczenia pracowników przy stosowaniu tego typu czynników chemicznych procesy należy prowadzić przy ciśnieniu niższym od atmosferycznego.

Tabela 3. Klasyfikacja ilości stosowanej substancji (źródło: Praktyczne Wytyczne do dyrektywy 98/24/WE)

Na podstawie wyżej określonych zmiennych posługując się tabelą 4 dla każdego szkodliwego czynnika chemicznego można przypisać właściwy poziom zagrożenia w skali od 1 do 4.

Po ustaleniu określonego poziomu zagrożenia dobiera się odpowiednie środki ochrony: • Wentylację ogólną stosuje się przy ustalonym zagrożeniu na poziomie 1, gdy ryzyko dla zdrowia bezpieczeństwa pracowników jest niewielkie. W tym przypadku nie wymaga się sprawdzenia skuteczności stosowanych środków ochrony za pomocą pomiarów środowiskowych, chyba że wymagają tego aktualne przepisy prawa.

• Szczególne środki ochrony oraz zapobiegania narażeniom stosuje się jeśli ustalono 2 poziom zagrożenia. Najczęściej stosowanym środkiem ochrony jest wyciąg miejscowy, który powinien zapewnić maksymalna redukcję stężenia szkodliwych substancji chemicznych w środowisku pracy.

• Specjalnie zaprojektowane środki ochrony i zapobiegania stosuje się dla procesów podlegających ocenie w przypadku, gdy ustalono 4 poziom zagrożenia.

Po wprowadzeniu odpowiednich środków ochrony i zapobiegania dla ustalonych poziomów zagrożenia 2 do 4 należy wykonać ilościowa ocenę narażenia, która może wykazać konieczność prowadzenia okresowych badań i pomiarów czynników szkodliwych w środowisku pracy.

W kolejnym artykule zaprezentowana zostanie procedura wprowadzania nowych substancji chemicznych lub ich mieszanin na stanowiskach pracy z wykorzystaniem opisanej powyżej uproszczonej metody identyfikacji i oceny zagrożeń czynników chemicznych.

3/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

źródło wody w Twoim laboratorium

systemy uzdatniania wody

• projektowanie i produkcja laboratoryjnych systemów oczyszczania wody • profesjonalna obsługa serwisowa • gwarancja jakości wody spełniającej wymogi PN-EN ISO 3696:1999, ASTM, CLSI, FP IX • pełna dokumentacja kwalifikacyjna (IQ, OQ i PQ) • montaż, rozruch oraz szkolenie

Dziewięć Włók 27B 83-021 Wiślina tel. +48 58 341 16 69 tel. +48 58 341 90 00

www.hydrolab.pl biuro@hydrolab.pl serwis@hydrolab.pl fax +48 58 585 86 97

72 |

LEAN

W FARMACJI jako sposób na osiągnięcie przewagi konkurencyjnej

Tomasz Barańczuk Consultant LEANPASSION

C

zęstym zjawiskiem w dużych organizacjach jest brak współpracy między poszczególnymi obszarami, niejednokrotnie każdy z nich funkcjonuje jako odrębna jednostka dbająca wyłącznie o swój interes. Uniemożliwia to prawidłowy rozwój organizacji i często powoduje, że próby usprawniania kończą się na pojedynczych zrywach bez pozytywnego wpływu na cały proces. Aby skutecznie wdrażać usprawnienia, tak aby miały realny wpływ na wskaźniki organizacji, niezbędne jest zbudowanie świadomości wspólnego celu w całym łańcuchu wartości.

Jedynie integracja i współdziałanie umożliwia realizację nadrzędnych celów oraz strategii rozwoju firmy. W idealnej sytuacji wszyscy pracownicy znają, rozumieją strategię organizacji i podążają w tym samym kierunku. Mike Rother w książce ”Toyota Kata” nazwał ten kierunek „Prawdziwą Północą”. Cele strategiczne są jak Północ na kompasie, prowadzą wszystkich do jednego miejsca. Realia są jednak takie, że niewiele osób w organizacji jest świadoma strategii, poza zarządem i najwyższym szczeblem kierowniczym.

Wspólny cel i kierunek powinien motywować organizację do ciągłego podnoszenia swoich standardów, efektywności operacyjnej i sprzedażowej. A więc powinien sugerować co dyrektor lub kierownik, lider pakowni, analityk w kontroli jakości czy planista musi robić w swojej codziennej pracy, żeby wynik całego procesu był zadowalający. Powinien również angażować każdego pracownika procesów wsparcia (UR, HR, ZJ) w realizację strategii.

Jak pracownik, który ma stać się liderem zmian ma realizować strategię jeśli nie zna jej lub nie rozumie?

Wymagania przemysłu farmaceutycznego związane z efektywnością procesów ciągle rosną. Firmy dążą do optymalizacji zysków poprzez ograniczenie kosztów wytwarzania oraz zapewnienie wysokiej dostępności produktu w sprzedaży. Celem nadrzędnym każdej dobrze prosperującej firmy jest zapewnienie najwyższej jakości produktów, dostarczenie ich w najkrótszym czasie i po konkurencyjnej cenie. Lean Management oferuje narzędzia pozwalające realizować powyższe cele, dlatego coraz więcej firm z branży farmaceutycznej przekonuje się do wdrażania Lean w swojej organizacji.

Narzędziem pozwalającym zbudować zaangażowanie w realizację strategii od najwyższego szczebla kierowniczego do poziomu szeregowego pracownika są Warsztaty Kaskadowania Strategii. Multifunkcjonalny zespół składający się z kluczowych osób w całym łańcuchu wartości wypracowuje cele dla swojego procesu, poszczególnych jego etapów oraz procesów wspierających.

Pierwszym etapem kaskadowania jest wyjaśnienie celów strategicznych firmy (1). Znaczenie pojęć i wskaźników, a przede wszystkim wpływ na nie, może być dla pracownika niejasne. Kolejnym etapem jest budowanie świadomości procesu (2), poprzez utworzenie mapy strumienia

wartości. Mapa ta opiera się na głównych procesach realizowanych przez Łańcuch Dostaw. Następnie ustalane są cele dla całego procesu (3), które będą przybliżały organizację do realizacji ogólnej strategii.

Cele te powinny skupiać się na jakości, koszcie i dostępności produktu. Kolejno określamy Krytyczne Czynniki Sukcesu (4), czyli zadania jakie musi zrealizować poszczególny obszar, aby osiągnąć wspólne cele. Czynnik Sukcesu musi być możliwy do zmierzenia poprzez wskaźniki (5) (KPI - key performance indicator). Ostatnim etapem jest wyznaczenie odpowiednich celów (6), ambitnych lecz możliwych do osiągnięcia.

Kaskadowanie strategii - Wspólne cele Wykorzystaj Strumień Wartości do skaskadowania strategicznych celów na operacyjne KPI Cele stratregiczne: • Przychody • Jakość • Efektywność

Główny proces:

Planowanie

Produkcja

Krytyczne czynniki sukcesu: • xxx • xxx

KJ/QP

Magazyn/DOK

Wspólne cele procesu: • OTIF • Rotacja • Lead Time • Indeks Jakości

Krytyczne czynniki sukcesu: a) Krótki Lead Time b) Wysoka produktywność

System wskaźników (KPIs):

System wskaźników (KPIs):

• xxx • xxx

a) L/T b) Ilość serii na osobę

Poziom celów:

Poziom celów:

• xxx • xxx

3/2013

a) 5 dni b) 20 serii/os.

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

73

Mając już wyznaczone czynniki sukcesu dla każdego obszaru, pracownicy mają świadomość co muszą wykonać, aby pośrednio zrealizować cele strategiczne organizacji np. pracownik Kontroli Jakości wie, że realizując wskaźnik czasu badania (L/T) (6) realizuje cel całego procesu (3) jakim jest czas dostarczenia produktu oraz OTIF, a to ma przełożenie na strategię całej organizacji w postaci przychodów.

Działanie to nie jest jednorazową operacją. W związku ze zmieniającym się rynkiem, przepisami oraz rosnącymi wymaganiami klientów, należy okresowo dokonywać weryfikacji zgodnie z cyklem PDCA (plan-do-check-act).

Dokonując analizy każdego procesu należy uwzględnić trzy podstawowe czynniki: jakość, koszt, dostępność.

Zapewnienie wysokiego poziom jakości w farmacji jest „bezdyskusyjne”, jednak sposób jej osiągnięcia to trudna rola organizacji. Wyzwaniem jest odpowiednia interpretacja przepisów, dopasowanie rozwiązania do sytuacji, zapewnienie jakości w organizacji i wyznaczanie jasnych standardów.

Wpływ na koszty ma zarówno stosowana technologia, sposób wykorzystywania zasobów, planowanie zakupów i zapasów.

Zarządzanie łańcuchem dostaw, stopień skomplikowania procesów oraz konieczność zapewnienia najwyższej jakości powodują, że usprawnianie procesów wymaga systemowego podejścia.

Sprawne funkcjonowanie firm farmaceutycznych w turbulentnym środowisku na które wpływa wiele czynników jest dużym wyzwaniem. Ciągle zmieniające się warunki utrudniają dokładne prognozowanie sprzedaży. Niezbędne jest ciągłe zwiększanie elastyczności Łańcucha Dostaw, od działań związanych ze zwiększaniem liczby do-

stawców po skracanie czasów przezbrojeń i dostarczania produktu przez cały łańcuch wartości.

Gdzie w tym wszystkim Lean?

Lean w najprostszych słowach to identyfikacja i eliminacja marnotrawstwa. Jednak nie może być celem samym w sobie. Możemy skupić się na ograniczaniu marnotrawstwa np. w stołówce zakładowej, tylko jakie to będzie miało przełożenie na wskaźniki biznesowe? Często w organizacjach realizowane są projekty, które nie mają dużego przełożenia na wyniki organizacji. Ćwiczenie kaskadowania strategii ma na celu wyznaczenie kierunków działania, po których czas na Lean.

Poniżej przykłady projektów wspierających wybrane obszary: Lean na produkcji Aby spełnić wymagania stawiane przez proces, produkcja w farmacji musi stać się bardziej elastyczna, niezawodna i szybko reagować na zmieniającą się sytuację w kanale dystrybucji. Przykładowe inicjatywy Lean:

Lean w procesie zwolnienia serii (Zarządzanie Jakością) Zwolnienie serii to wymóg prawny, jednak sposób jego realizacji, ilość niezbędnych badań, organizacja laboratoriów czy biur to obszary, w których organizacja może efektywnie zarządzać.

Przykład projektów w obszarze Zarządzania jakością.

Przykłady powyższych programów nie mogą być jedynym wyznacznikiem tego co należy zrobić w organizacji. Każda firma jest inna i ma inne potrzeby, należy zatem dostosować program usprawnień do stanu w jakim jest organizacja.

Podobne pogramy należy zbudować dla wszystkich etapów procesu, zaczynając od planowania zakupów i produkcji, poprzez magazynowanie, kończąc na obsłudze klienta.

Lean z definicji jest bardzo prosty jednak częste błędy jakie spotykamy obser wując sposób jego wdra żania zainspirowały nas do zbudowania procesu kaskadowania strategii organizacji.

Budowanie świadomości i zaangażowania wśród pracowników to podstawa udanego wdrożenia, a jasno wyznaczony cel to najlepszy motywator pozafinansowy.

Leanpassion od wielu lat wspiera firmy sektora farmaceutycznego w zakresie funkcjonowania szeroko rozumianego Łańcucha Dostaw, zawierającego wśród funkcji podstawowych: produkcję (w tym logistykę produkcji), logistykę dystrybucji, zaopatrzenie, sprzedaż i marketing oraz operacje kontroli jakości i zwalniania serii.

Staje się jednocześnie partnerem zmian i drogowskazem ku lepszemu i efektywniejszemu funkcjonowaniu organizacji, budując t ym samym pr zewagę nad konkurentami z branży.

reklama

74 |

Marketing na rynku farmaceutycznym a cykl życia produktu i technologii

Firmy farmaceutyczne wykorzystują wybrane instrumenty promocji do zwiększenia atrakcyjności swojej oferty a tym samym do zwiekszenia sprzedaży własnych produktów.

Zakres stosowania tych instrumentów jest ograniczony zarówno prawnymi aspektami promocji, szczególnie reklamy, jak i charakterem dobra, które jest przedmiotem obrotu na rynku farmaceutycznym. Stąd też szczególne znaczenie ma strategia marketingowa oparta o cykl życia produktu leczniczego.

Cykl życia produktu

Klasyczna krzywa cyklu życia produktu pozwala wyróżnić 4 fazy: wprowadzenie na rynek, wzrost, dojrzałość i zejście z rynku. Analiza tej krzywej pomaga między innymi odpowiedzieć na pytania: • Co robić teraz?

• Czy zmienić produkt czy usunąć go z rynku?

• Czy pozostawić dotychczasową czy też przygotować nową kampanię promocyjną lub reklamową?

• Jak ustalić ceną?

Zestaw produktów oferowanych przez dane przedsiębiorstwo podlega ciągłym zmianom z uwagi na zmieniające się preferencje nabywców. Każdy produkt po pewnym czasie traci swą wartość komercyjną i zostaje albo zmodyfikowany, albo w jego miejsce wprowadza się nowe produkty. Zjawisko to opisuje koncepcja cyklu życia produktu zilustrowane na wykresie 1.

Sposoby regulowania cyklem życia produktu polega na obniżeniu ceny, intensyfikacji sprzedaży, szukaniu nowych rynków zbytu, promocji uzupełniającej i modyfikacji produktu (rzeczywistego i poszerzonego).

Wiele firm stosuje z powodzeniem tę technikę wydłużania cyklu życia produktów przez wprowadzanie nowych form oraz wskazań dla istniejących leków. Doskonale ilustruje to przykład preparatu Nicorette/Nicoderm, gdzie sprzedaż z poziomu 65 mln USD wzrosła do 570 mln USD w ciągu czterech lat. Wydłużenie cyklu życia produktu jest również realizowane w drodze przekształcania leków przypisywanych na receptę w leki OTC.

Marketing mix a cykl życia produktu Dla producenta ważna jest faza spadku sprzedaży, gdzie reklama nie odgrywa już tak istotnej roli a większy wpływ ma obniżana cena lub znalezienie nowych kanałów dystrybucji.

Odpowiednia reakcja i głęboka analiza słabych punktów w dotychczasowej sprzedaży poprzedzi decyzje o pozostawieniu, wycofanie z rynku bądź też z odsprzedaniem produktu innym podmiotom – wówczas produkt nie znika z rynku, ale jedynie z portfela producenta.

Wykres 1. Cykl życia produktu J. Altkorn, „Podstawy Marketingu”, Instytut Marketingu, Kraków 2004

Skuteczne zarządzanie produktem oznacza między innymi eliminację produktów mniej rentownych i nie rentownych oraz wprowadzenie do oferty firmy nowych produktów, które zapewnią utrzymanie lub wzrost poziomu rentowności asortymentu w dłuższym czasie.

Marketing mix

Faza wprowadzenia

Faza wzrostu

Faza dojrzałości

Faza spadku

Cena

zapewniająca pokrycie kosztów, stosunkowo wysoka

dostosowana do cen pojawiających się konkurentów

dostosowana do cen pojawiających się konkurentów

zdecydowana obniżka cen

Dystrybucja

selektywna

Intensywna

Intensywna

ograniczenie kanałów dystrybucji, likwidacja nierentownych

Reklama

informująca

nakłaniająca

Przypominająca

informująca o promocji uzupełniającej

Public relations

działania PR są konieczne podczas całego cyklu

Promocja. osobista

w zależności od rodzaju produktu

Promocja uzupełniająca

nie ma potrzeby

nie ma potrzeby

nie ma potrzeby

koniecznie

H. Mruk, I.P. Rutkowski, „Strategia produktu”, Polskie Wydawnictwo Ekonomiczne SA, Warszawa 1999

3/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

75

Potrzeba nowego produktu jest zaspokajana przy wykorzystaniu określonej technologii a każda nowa technologia na ogół zaspokaja daną potrzebę w doskonalszy sposób. W każdym popytowo-technologicznym cyklu życia można wyróżnić fazy: pojawienia się, gwałtownego wzrostu, wolniejszego wzrostu, dojrzałości i następnie spadku.

Przedsiębiorstwa mają do wyboru różne podlegające zmianom technologie, ale nie mogą we wszystkie z nich inwestować. Mogą zaangażować się całkowicie tylko w jedną nową technologię lub w mniejszym stopniu w kilka z nich, przy czym w drugim przypadku najprawdopodobniej nie zostaną liderem. Przywództwo zdobędzie to przedsiębiorstwo, które postawi na wygrywającą technologię.

Dlatego ważne jest połączenie analizy rynku z nową technologią co umożliwia w branży farmaceutycznej unikalny rozwój i bogactwo nowych form leków lub systemów terapeutycznych. W projektach rozwojowych nad nowymi produktami leczniczymi ważnymi etapami jest rozwój formulacji, walidacja metod analitycznych, badania stabilności, wytworzenia serii do badań klinicznych zgodnie z wymaganiami GMP oraz powiększenie skali wytwarzania (scale-up).

Kolejnym elementem jest transfer produktu do konkretnej fabryki wytwarzania rozpoczynając od procesów produkcyjnych, przygotowań opakowań i ulotek, przeniesienia metod analitycznych (gdyż coraz częściej spotykane jest rozwój preparatów w niezależnych centrach badawczo rozwojowych) po prace walidacyjne i logistyczne.

rynku ma na celu wzmocnienie słabszych stron przedsiębiorstwa lub szans jego rozwoju i ekspansji W biznesie międzynarodowym szczególną rolę w ostatnim okresie zaczynają odgrywać alianse strategiczne, które definiuje się jako porozumienia o współpracy między potencjalnymi lub aktualnymi konkurentami wpływające na konkurencję w obrębie tego samego lub pokrewnych sektorów.

Celem tej współpracy jest zwykle uzyskanie przez uczestników porozumienia wspólnej przewagi konkurencyjnej, szczególnie na rynkach zagranicznych. Porozumienia takie mają służyć osiąganiu przez partnerów korzyści z synergii, które mogą być większe od tych jakie uzyskaliby oni działając autonomicznie.

Wchodzenie przedsiębiorstw w alianse strategiczne ma z założenia przyczynić się do osiągania obustronnych korzyści.

Najczęściej wymienianymi zaletami wspólnych przedsięwzięć są: wykorzystanie wiedzy i zdolności partnera dotyczących lokalnego rynku, wspólne ponoszenie kosztów, obniżenie barier wejścia na nowy rynek, zmniejszenie ryzyka inwestowania poprzez rozłożenie odpowiedzialności na obu partnerów oraz osiąganie korzyści skali i efektu doświadczenia.

Początkowo alianse strategiczne zawierane były głównie w celu ułatwienia wejścia i rozwinięcia działalności na rynkach o ostrej konkurencji. Obecnie współpraca przesunęła się ku funkcjom badawczo-produkcyjnym, zwłaszcza w zaawansowanych technologicznie branżach. Ogromne koszty badań i rozwoju nowych technologii oraz konieczność szybkiego i szerokiego ich wykorzystania w produkcji powodują, że w celu zmniejszenia kosztów, ryzyka i czasu firmy coraz częściej korzystają z outsourcingu prac badawczo-rozwojowych w jednostkach takich jak PozLab. Proces rozwoju nowych leków jest bardzo długotrwały i pochłania ogromne koszty. Przeciętny udział wydatków na badania i rozwój firm farmaceutycznych wynosi około 15% wartości sprzedaży i ustępuje w tym zakresie jedynie przedsiębiorstwom z branży lotniczej (ok. 19% udział). Wiąże się to z faktem, iż z 1000 nowych związków czynnych będących przedmiotem badań, jedynie kilka wchodzi na rynek w postaci nowych produktów. Pozostałe są eliminowane na poszczególnych etapach badań ze względu na brak pożądanego wpływu terapeutycznego lub silne działanie uboczne. Źródłem kosztów są również wzrastające wymagania formalne stawiane przez organy zajmujące się rejestracją leków na poszczególnych rynkach a wiążą się z prowadzeniem coraz bardziej kosztownych badań klinicznych.

W tej sytuacji nawet największe firmy nie są w stanie w pojedynkę sprostać nasilającej się konkurencji i rosnącym kosztom związanym z rozwojem i wprowadzaniem na rynek nowych leków.

W praktyce w branży farmaceutycznej wykorzystuje się szereg różnych form aliansów strategicznych, do których zaliczyć należy: • współpracę w zakresie marketingu (co-marketing) – dwie firmy sprzedają ten sam lek pod różnymi znakami handlowymi, gdzie

Marketing partnerski na rynku farmaceutycznym a alianse strategiczne Marketing farmaceutyczny rządzi się specyficznymi prawami.

Wymaga nie tylko praktycznych umiejętności stosowania zasad marketingu, ale również znajomości najnowszych badań rynku, specjalistycznej wiedzy z zakresu prawa i zrozumienia potrzeb tego sektora.

Zmiany zachodzące w światowym przemyśle farmaceutycznym, szczególnie zaś gwałtownie rosnący udział wydatków na badania i rozwój nad nowymi lekami przyczyniają się do nasilania się tendencji do zawierania różnego rodzaju sojuszy strategicznych między dotychczasowymi konkurentami. W chwili obecnej nawet największe firmy nie są w stanie w pojedynkę sprostać nasilającej się konkurencji i rosnącym kosztom komercjalizacji leków. Stąd też ważne wyzwania przed marketingiem partnerskim (relationship marketing), który jest filozofią działań rynkowych, zgodnie z którą sukces rynkowy firmy zależy od nawiązywania partnerskich stosunków z innymi podmiotami rynku.

W ramach tej koncepcji przyjmuje się, iż osiągnięcie celów firmy wymaga aktywności na różnych rynkach: nabywców, podmiotów opiniotwórczych, dostawców, wpływowych instytucji. Rozwijanie partnerskich form współpracy z wymienionymi uczestnikami

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

3/2013

foto: archiwum POZLAB

Cykl życia technologii

76 |

foto: archiwum POZLAB

Odkrycie i rozwój skutecznego leku

każda z nich rozwija własną strategię marketingową, firma, która opracowała dany lek otrzymuje od drugiej firmy opłatę uzależnioną od wielkości sprzedaży, • współpracę w zakresie promocji (co-promotion) – dwie firmy promują produkt pod tym samym znakiem handlowym, firma, która opracowała dany lek sprawuje kontrolę nad strategią marketingową, • umowę w zakresie sprzedaży (contract marketing) – firma farmaceutyczna podpisuje umowę z firmą usługową w zakresie promocji produktu, w szczególności akwizycji, • współpracę w zakresie badań – firma farmaceutyczna ustanawia formalną współpracę ze specjalistyczną jednostką badawczo-rozwojową w zamian za finansowanie badań uzyskuje prawa do wykorzystania wyników tych badań, • współpracę w zakresie rozwoju (co-development) – dwie firmy współpracują ze sobą na dwóch różnych rynkach geograficznych w celu sprostania lokalnym wymogom rejestracyjnym danego leku, po zakończeniu procedury każda z nich ma udział w uzyskiwanych na danym rynku zyskach, • kontrakt w zakresie badań (contract research) – firma farmaceutyczna zatrudnia specjalistyczną jednostkę badawczą do przeprowadzenia części badań klinicznych w fazie rozwoju nowego produktu,

• kontrakt w zakresie produkcji – umowa między dwiema firmami dotycząca wykorzystania mocy produkcyjnych do wytwarzania leku drugiej firmy

Strategie adaptacji działań marketingowych i dostosowane ich do nowych wymagań rzeczywistości komunikacyjnych W trendach demograficznych i zdrowotnych obserwuje się starzenie się społeczeństwa i wieloletnie leczenie chorób przewlekłych, co staje się wyzwaniem dla firm farmaceutycznych, które w większym stopniu będą musiały korzystać z oceny wyników leczenia. Z drugiej strony w dobie szybkiego obiegu informacji pacjenci są coraz bardziej poinformowani i oczekują skutecznych metod terapii a nie tylko zażywania pigułek. Aspekt skuteczności leczenia i prewencji będzie istotnie wpływał na płatników systemu opieki zdrowotnej, którzy stawiają na formalizacje procedur leczniczych.

Skuteczne prowadzenie działalności sprzedażowej na rynku farmaceutycznym wymaga stworzenia rozbudowanej kadry przedstawicieli naukowych, wysoko wykwalifikowanych specjalistów, potrafiących nie tylko w sposób profesjonalny przedstawić lek, ale również odpowiedzieć na pojawiające się pytania z zakresu medycyny, czy farmakologii.

Przedstawiciel medyczny oprócz zadań sprzedażowych przekazuje rzetelną i pełną informację o leku, zgodne z ChPL do lekarzy i farmaceutów, dostarcza próbki leków, organizuje zjazdy i konferencje oraz kształtuje pozytywny wizerunek firmy.

Jednym z nowych narzędzi do komunikacji ze środowiskiem lekarskim jest Closed Loop Markering (CLM), gdzie przy wykorzystywaniu tabletu PC i specjalnej prezentacji można na każdej wizycie sprzedażowej omówić nowe obszary z danej grupy terapeutycznej.

Dzięki temu firmy farmaceutyczne mogą obserwować reakcje oraz obszary zainteresowań lekarzy lub farmaceutów co daje możliwość zanalizowania i uzupełniania przedstawianych informacji.

Wykorzystywanie tabletu PC ze specjalnym oprogramowaniem pozwala lekarzowi na interakcję na kolejnych wizytach przedstawicieli, które maja odpowiadać na konkretne potrzeby lekarza (przygotowanie zindywidualizowanej informacji).

Dzięki zastosowaniu CLM 68% lekarzy opowiada się za stosowaniem multimedialnych prezentacji, skrócił się czas wizyty i wzrósł współczynnik preskrypcji nowych recept z 1,23% do 2,53%.

90% brand menadżerów wysoko oceniło CLM jako podstawę działań sprzedażowych, podwyższyła się zapamiętywalność wizyt przedstawicielskich i dotarcie do klientów.

3/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

opakowanie

bezpieczne pod każdym względem dla pacjenta, produktu farmaceutycznego, i producenta

jednolite praktyki produkcyjne w zakładach na całym świecie restrykcyjne systemy i procedury kontrolne prepress, press i postpress

Rozwiązania opakowaniowe od lat stosowane i rozwijane dla światowego przemysłu farmaceutycznego dostępne w Polsce dzięki zakładowi produkcyjnemu Chesapeake w Białymstoku, który potwierdził swoje kompetencje w tym zakresie poprzez certyfikat systemu ISO 15 378 oraz kwalifikacje dostawcy dla międzynarodowych koncernów farmaceutycznych.

transfer technik uszlachetniania i zabezpieczania z opakowań FMCG wszystkie procesy produkcyjne i technologie pod jednym dachem

ulotki farmaceutyczne

opakowania kartonowe

Zintegrowany System Zarządzania (w tym ISO 15 378) Chesapeake Białystok 15-521 Zaścianki, Szosa Baranowicka 78 polska@chesapeakecorp.com www.chesapeakecorp.com

etykiety Self Adhesive

foto: archiwum Curtis Health Caps

78 |

KAPSUŁKA

- WARTO POLECIĆ

Półki aptek uginają się pod naporem szerokiego asortymentu leków OTC, suplementów diety, kosmetyków i wyrobów medycznych. Dla farmaceuty, lekarza istotna jest skuteczność i jakość rekomendowanego produktu, natomiast dla pacjenta / konsumenta bardzo częstym kryterium wyboru, poza ceną, staje się interesująca, nowoczesna postać i łatwość stosowania.

dr Anna Michalak

Kierownik Działu Badań i Rozwoju Curtis Health Caps Sp. z o.o.

J

eśli zastanawiacie się nad rozszerzeniem Waszego portfolio o nowy lek, suplement diety, kosmetyk czy wyrób medyczny, warto rozważyć wprowadzenie produktu w postaci kapsułek żelatynowych miękkich.

Dlaczego kapsułka?

Kapsułki miękkie, mimo długiej już obecności na rynku, są nadal dość unikalną i interesującą postacią, preferowaną ze względu na nowoczesny wygląd i łatwość stosowania.

Niekwestionowaną zaletą kapsułek miękkich – co niezwykle ważne w odniesieniu do leków - jest szybka absorpcji substancji czynnych, a tym samym korzystne parametry biodostępności w porównaniu z substancjami czynnymi podawanymi w postaci tabletek, kapsułek twardych czy proszku. Z uwagi na możliwość stosowania wypełnienia w postaci płynnej kapsułki stanowi alternatywę dla płynnych preparatów wielodawkowych.

Ogromne znaczenie ma zwiększona stabilność produktu w postaci kapsułki; otoczka żelatynowa gwarantuje hermetyczne opakowanie dla zawartych we wnętrzu kapsułki składników i chroni je przed niekorzystnym wpływem czynników zewnętrznych (fotodegradacją, oksydacją oraz hydrolizą). Otoczka kapsułki miękkiej jest dużo grubsza niż otoczka kapsułek twardych i stanowi skuteczniejszą ochronę niż warstwa powlekająca tabletek. Ma to praktyczne znaczenie w przypadku preparatów olejowych, które ze względu na swoją naturę, w szklanych wielodawkowych opakowaniach, narażone są na zmianę jakości w wyniku procesów utleniających. Sama otoczka jest też formą zabezpieczenia gwarancyjnego - ingerencja w nią doprowadza do widocznych przecieków.

Otoczka żelatynowa ma bardzo prosty skład i ze względu na swoją naturę (żelatyna ulega strawieniu) jest obojętna dla organizmu człowieka.

3/2013

Jedną z podstawowych cech kapsułek jest doskonałe maskowanie smaku, zapachu oraz nieestetycznego wyglądu wypełnienia.

Dzięki nieograniczonym wręcz możliwościom barwienia otoczek oraz mnogości kształtów i rozmiarów kapsułek mamy możliwość zróżnicowania się na rynku, zapewnienia oryginalności naszego produktu.

Na koniec jeden z istotniejszy aspektów – preferencje klientów, którzy - jak potwierdzają badania - chętniej wybierają kapsułki ze względu na nowoczesny wygląd, brak niemiłego smaku czy zapachu, a także łatwość ich połykania w porównaniu z tabletką, czy kapsułką twardą.

Nieco wyższy koszt wytworzenia kapsułek w porównaniu z tabletkami wynika głównie z faktu, że produkcja wymaga specjalistycznych urządzeń oraz ściśle kontrolowanych warunków środowiska procesu wytwarzania. Skomplikowany jest też proces doboru właściwych parametrów otoczki i wypełnienia oraz opracowania od-

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

79

Kilka słów o produkcji Historia produkcji kapsułek żelatynowych miękkich sięga początków XIX wieku, mimo, ciągłych prac nad doskonaleniem tego procesu nadal najpopularniejszą jest metoda matryc obrotowych (metoda wytłaczania). Kapsułki miękkie formowane są, napełniane i zamykane w jednym, złożonym procesie. Wytworzenie mokrej kapsułki poprzedza etap przygotowania masy żelatynowej oraz przygotowania wypełnienia kapsułki.

Masa żelatynowa (otoczka) Do przygotowania standardowej masy żelatynowej potrzebna jest woda (po wysuszeniu kapsułki jej zawartość jest niewielka), żelatyna oraz substancje zmiękczające – inaczej zwane plastyfikatorami.

Używana jest głównie żelatyna wołowa, wieprzowa, rzadziej rybia lub bio-żelatyna.

Plastyfikatory, głównie gliceryna, sorbitol oraz glikol propylenowy, dodaje się do masy w celu podniesienia jej elastyczności i dla zwiększenia wytrzymałości kapsułek. Ilość oraz rodzaj zastosowanego plastyfikatora zależy od rodzaju wypełnienia wpływa też na docelową twardość wysuszonej kapsułki, jej czas rozpadu, oraz fizyczną i chemiczną stabilność produktu gotowego.

W celu uatrakcyjnienia wyglądu, do mas żelatynowych dodaje się barwniki. Kapsułki zawierające oleje zazwyczaj pozostawia się niebarwione, w kolorze naturalnym.

Natomiast w celu ukrycia nieatrakcyjnego wyglądu wypełnienia, używa się środków zmętniających i barwników (np. tlenków żelaza, dwutlenku tytanu). Paleta barw jest nieograniczona, możliwe są kolory metaliczne oraz kapsułki dwubarwne, warto natomiast poza względami estetycznymi podczas wyboru koloru naszego produktu kierować się też wskazówkami doświadczonych technologów, którzy uwzględnią specyfikę i kolor wypełnienia. Dużo rzadziej

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

składnikami otoczki są konserwanty, aromaty – maskujące nieprzyjemne zapachy pochodzące z wypełnienia, czy substancje słodzące.

Mimo z pozoru nieskomplikowanego składu otoczki etap jej przygotowania nie może być potraktowany rutynowo odpowiedni dobór parametrów otoczki i składu do konkretnego wypełnienia jest nie lada wyzwaniem i niezwykle istotnym elementem, który gwarantuje stabilny, trwały produkt końcowy. Wypracowana, ustalona technologia dla konkretnego produktu wymaga od technologa przestrzegania bezwzględnych reżimów technologicznych przy kolejnych seriach produkcyjnych.

Przygotowanie wypełnienia O ile przygotowanie typowego, olejowego wypełnienia jest sprawą prostą dla doświadczonego technologa, o tyle wieloskładnikowe wypełnienia w postaci zawiesin, które zwierają często nawet kilkadziesiąt składników to już poważne wyzwanie. Zadaniem technologa jest taki dobór surowców (np. ekstraktów o określonym przesiewie, czy odpowiednich zawieszaczy), aby zapewnić uzyskanie homogennej zawiesiny, która gwarantuje właściwą jakość kapsułek i nie wpływa na stan technicznych urządzeń stosowanych do ich produkcji.

W praktyce bardzo duża liczba substancji może stanowić wypełnienie kapsułki miękkiej. Oczywiście należy pamiętać o pewnych ograniczeniach związanych z zawartością wody, higroskopijnością składników wypełnienia i innych właściwościach, które mogą mieć wpływ na otoczkę żelatynową, a tym samym na produkt gotowy.

Istota sprawy – kapsułkowanie Efektywne kapsułkowanie to połączenie 4 ogniw:

• odpowiedni stan techniczny urządzeń i systemów wspomagających produkcję, • starannie opracowana technologia procesu i receptura, • ustalone parametry otoczenia w pomieszczeniu kapsułkowania i suszenia kapsułek, • wiedza i doświadczenie oraz świadomość operatora, technologa co do konieczności przestrzegania reżimów technologicznych oraz konsekwencji ich nieprzestrzegania.

Kapsułki miękkie są formowane, napełniane i zamykane w jednym ciągłym procesie. Przygotowana wcześniej masa żelatynowa jest rozsmarow y wana na bębnach chłodzących i formowana w elastyczne wstęgi o kontrolowanej grubości.

Pasy nakładane są na zestaw dwóch walców (matryc) zawierających na powierzchni otwory o kształcie połowy kapsułki. Matryce są tak ustawione i spasowane, że formy obu części kapsułek idealnie na siebie nachodzą.

Kształt kapsułek zależy od formatu. Typowe kształty to round (okrągłe), oval (owalne) i oblong (podłużne).

W momencie gdy dolna część kapsułki jest już złączona szwem, a górna pozostaje jeszcze otwarta następuje zadozowanie przez dyszę wypełnienia i następnie jednoczesny obrót obu walców zamyka całkowicie kapsułkę. Tak uzyskane kapsułki transportowane są za pomocą pasa transmisyjnego do bębnów suszących, gdzie przechodzą proces wstępnego suszenia.

Następnie kapsułki wysypywane są na tacki i przetrzymywane w ściśle określonych warunkach klimatycznych. W tym czasie powłoczka schnie, kapsułka twardnieje.

Proces ten ma ogromne znaczenie dla późniejszej wytrzymałości kapsułki.

Inspekcja, polerowanie i sortowanie kapsułek są dodatkowymi procesami, którym podlegają wytworzone kapsułki. Procesy te eliminują ewentualne niewłaściwe (rozmiar) czy uszkodzone (wyciek, deformacja) kapsułki i gwarantują wysoką jakość gotowego produktu. Tak przygotowany produkt luzem nadaje się do procesu pakowania.

Warto zaufać ekspertom Jeśli chodzi o wytwarzanie kapsułek miękkich żelatynowych warto zaufać ekspertom, którzy mając doświadczenie, przeprowadzą Was sprawnie przez wszystkie etapy, gwarantując efektywne i - co istotne - szybkie wdrożenie produktów o wysokiej jakości. Produkcja kontraktowa jest alternatywą dla kosztownych inwestycji mając kilka kluczowych korzyści:

3/2013

foto: archiwum Curtis Health Caps

powiednich metod analiz produktu. Zatem poza zapleczem technologicznym niezwykle ważny jest kompetentny, doświadczony i dobrze wyszkolony personel.

Myśląc o kapsułce miękkiej warto zaznajomić się z nowymi rozwiązaniami, które oferują firmy kapsułkujące jak choćby cieszące się dużą popularnością kapsułki typu twist-off, czy kapsułki do żucia chętnie stosowane w przypadku preparatów witaminowych dla dzieci, postacie dojelitowe (niepowlekane) lub powlekane kapsułek, kapsułki miękkie bez żelatyny (skrobiowe, karagenowe czy alginianowe) oraz coraz modniejsze – kapsułki ekologiczne.

80 | Certyfikaty • mamy możliwość wprowadzenia do portfolio produktów w kapsułkach, mimo że sami nie dysponujemy niezbędnym zapleczem technicznym i know-how, • pomysł zrealizowany jest w możliwe najkrótszym czasie, • we współpracy z wytwórcą kontraktowym możemy rozwijać produkt od etapu pomysłu do finalnego wdrożenia na rynek - ograniczając tym samym zaangażowanie własnych pracowników, • eliminujemy ryzyko finansowe w razie niepowodzenia produktu na rynku.

Warto wybierać znanych, cenionych i doświadczonych wytwórców kontraktowych, którzy zagwarantują doskonałą komunikację i przejrzyste zasady współpracy na każdym jej etapie:

Dlaczego CHC?

foto: archiwum Curtis Health Caps

Doświadczenie Nasza firma obecna jest na rynku farmaceutycznym od 1989 roku, początkowo jako Spółka Curtis Healthcare, zajmująca się produkcją i dystrybucją leków oraz suplementów diety, pod własnymi markami.

W 2008 roku rozpoczęliśmy produkcję kapsułek miękkich.

Lata 2010-2011 to lata przełomowe – czas budowy nowego zakładu produkcyjnego, zmiana nazwy na Curtis Health Caps i zmiana profilu działalności – produkcja kontraktowa kapsułek miękkich. Od 2012 roku konsekwentnie budujemy swoją pozycję na rynku polskim, jako wiarygodny i kompetentny wytwórca, równolegle zdobywając uznanie na rynkach europejskich.

Curtis Health Caps oferuje czysty, przejrzysty model biznesowy dla swoich klientów. Nie posiadamy swoich produktów, kontraktowo świadczymy usługi na zlecenie firm farmaceutycznych. Zapewniamy pełną poufność danych.

W trosce o zapewnienie najwyższej jakości i bezpieczeństwa produkowanych wyrobów, zgodnej z wymogami prawa farmaceutycznego oraz bezpieczeństwa żywności i żywienia wdrożyliśmy system GMP, HACCP a także system zarządzania jakością według normy EN ISO 9001 i 14001. Potwierdzeniem spełnienia wymagań w zakresie GMP oraz wymogów międzynarodowych norm są przyznane nam certyfikaty: • Certyfikat GMP • Certyfikat EN ISO 9001 – Systemy Zarządzania Jakością • Certyfikat EN ISO 14001 – Systemy Zarządzania Środowiskowego • Certyfikat PN-EN ISO 13485 – Zarządzanie jakością – Wyroby medyczne • Certyfikat PL-EKO -02-001624a – odnoszący się do produkcji ekologicznej.

Posiadamy też zezwolenie na wytwarzanie produktów leczniczych.

Od pomysłu do produktu - serwis R&D W trakcie rozwoju produktu istotna jest ścisła współpraca z działem R&D, który zapewni kompleksowe wsparcie w zakresie rozwoju produktu, począwszy od doboru surowców, przez pomoc w zakresie przepisów prawnych, po opracowanie receptury i przygotowanie prób technologicznych. Nasi doświadczeni technolodzy dobiorą właściwe parametry kapsułki, zaproponują i uzgodnią z Państwem kolorystykę i kształt oraz ustalą zakres metod adekwatnie do wymagań prawa i Państwa preferencji. Współpraca z wybitnymi specjalistami z dziedziny kapsułkowania, farmacji, postaci leku oraz ekspertami z obszaru rejestracji - sprawia, że nie boimy się trudnych produktów i możemy zapewnić Państwu serwis regulacyjny i wsparcie w przygotowaniu niezbędnej dokumentacji do rejestracji czy zgłoszenia.

Jakość produktu - serwis analityczny Dzięki doskonale wyposażonym i nowoczesnym laboratoriom jesteśmy w stanie prowadzić pełną analizę jakości produktów leczniczych wraz z materiałami wyjściowymi, jak i środków spożywczych oraz wyrobów medycznych, kosmetyków i produktów dla zwierząt, a także badania czystości mikrobiologicznej oraz monitoringu środowiska produkcyjnego.

Oferujemy badania z zakresu analiz bieżących oraz okresowych, jak i opracowania i walidacji metod analitycznych, a także badania trwałości produktów sezonowanych w kontrolowanych warunkach. Analizy wykonywane są wg Ph. Eur., FP, metodami

3/2013

własnymi lub Zleceniodawcy, zgodnie zasadami GLP i GMP. Nasza oferta adresowana jest do firm farmaceutycznych i podmiotów wprowadzających produkty lecznicze i środki spożywcze na rynek, nie posiadających własnego zaplecza laboratoryjnego lub nie dysponujących pełnym wyposażeniem pomiarowo-badawczym. Jest to też alternatywa dla firm, które całość działań w ramach wytwarzania kontraktowego chcą scedować na CHC.

Produkcja / logistyka W 2011 r. w ybudowaliśmy zakład o powierzchni 8000 m2, dzięki odpowiednim przygotowaniom mamy też możliwość rozbudowy fabryki w bardzo krótkim czasie.

Cała fabryka, linie produkcyjne odpowiadają najnowocześniejszym standardom technicznym. Zautomatyzowana produkcja pozwala na szybkie, efektywne i niezawodne operacje techniczne. Mamy możliwość produkowania dla Państwa zarówno małych jak i dużych serii. Związane jest to z odpowiednio dobranym parkiem maszynowym oraz oprzyrządowaniem.

Jesteśmy elastyczni jeśli chodzi o kwestie pakowania i magazynowania wyrobów gotowych. Kapsułki mogą zostać zapakowane w opakowania zbiorcze typu bulk bądź zakonfekcjonowane w blistry, pudełka, słoiczki, butelki, tuby, kartoniki. Oferujemy klientom powierzchnię magazynową na 5000 miejsc paletowych (3 obszary o różnych zakresach temperatur w magazynie: 15-25°C – magazyn wysokiego składowania, 8-15°C oraz 2-8°C).

W Curtis Health Caps stawiamy na otwartość i dialog z Klientem. Poznając szczegółowo Państwa wymagania jesteśmy w stanie przygotować ‘szytą na miarę’ ofertę i produkt. Możliwość przeprowadzenia audytów w naszej fabryce daje Państwu poczucie bezpieczeństwa.

Zapraszamy do współpracy - każde nowe zlecenie jest dla nas wyzwaniem, inspirują nas nowe projekty – są bowiem szansą na doskonalenie i ciągły rozwój. Cieszymy się, gdy efekty naszych prac zostaną docenione i gdy odnajdujemy wspólnie tworzone produkty na aptecznej półce.

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

Kontraktowe wytwarzanie kapsułek miękkich Koncentrujemy się na kontraktowej produkcji kapsułek miękkich o wysokiej jakości.

Jesteśmy partnerem godnym zaufania, który obsługę Klienta traktuje poważnie i wspiera go w codziennej pracy, dzięki profesjonalnemu doradztwu i komunikacji opartej na rzetelnej informacji.

Firma stabilna finansowo i nastawiona na rozwój

Fabryka spełniająca najnowsze standardy

Doświadczony zespół pracowników

Przekonaj się sam – uczestniczymy w targach branżowych.

Odwiedź nasze stoisko: FRANKFURT 22-24.10.2013 Stoisko nr 42N21 hala 4.2 Curtis Health Caps Sp. z o.o.

SOPOT 8-10.10.2013

Wysogotowo, ul. Batorowska 52, 62-081 Przeźmierowo tel.: 61 625 27 00 • sales@chc.com.pl • office@chc.com.pl

www.chc.com.pl

82 |

Od Zmienności do Jakości

PROCES TABLETKOWANIA Załóżmy ze prowadzimy proces tabletkowania. Co 15 minut operator pobiera 10 tabletek i sprawdza średnią masę tabletek. Najczęściej wyniki są zapisywane w dokumentacji produkcyjnej. Dla naszych potrzeb zwizualizujemy wyniki nanosząc je na różne wykresy. Ten kilkuetapowy proces, możemy oczywiście wykonać w jednym kroku… z użyciem programów statystycznych. Ideą jednak było pokazanie zależności pomiędzy zmiennością procesu, a jakością produktu.

Oba zagadnienia, zarówno zmienności jak i jakości są bardzo wiernymi tematami do różnego rodzaju publikacji. Nie wszyscy jednak zdajemy sobie sprawę z bliskości i powiązań obu. Na prośbę jednego z czytelników w dzisiejszym artykule omówię związki pomiędzy zmiennością i jakością.

Z

acznijmy od początku, czyli od definicji.

Statystyka na której opiera się SixSigma stara się być „dostępną”, tak więc definicje podstawowych pojęć nie mogą być skomplikowane. Zmienność to zróżnicowanie cech w obrębie jednej populacji. W równie prosty sposób możemy zdefiniować jakość jako zgodność z wymaganiami.

W oparciu o przykład z obszaru produkcji w sposób wizualny postaram się Państwu przybliżyć podstawową zależność.

Jakość jest odwrotnie proporcjonalna do zmienności.

Zrozumienie tej zależności jest kluczem do sukcesu. Warto więc na bieżąco monitorować zmienność procesów. Najlepszą metodą monitoringu jest wizualizacja wyników. Taki sposób jest prosty i czytelny dla wszystkich pracowników.

Zaangażowanie pracowników operacyjnych poprzez wizualizowanie wyników to dobra inwestycja w przyszłość. Wyłapanie problemu bezpośrednio przy maszynie daje szansę na szybką korektę i unikniecie poważnych problemów jakościowych i finansowych.

Jeszcze większego znaczenia monitoringowi nadaje fakt nieliniowej zależności pomiędzy jakością a zmiennością. Redukcja zmienności o 25% może podnieść jakość produktu kilkukrotnie…niestety zależność ta działa również w drugą stroną..

jest

Andrzej Wróblewski Urodzony w Poznaniu, absolwent Politechniki Poznańskiej Wydziału Technologii Chemicznej, od 1994 związany z branżą farmaceutyczną, początkowo zatrudniony na stanowisku Mistrza Produkcji na Wydziale Nici Chirurgicznych Poznańskiej Polfy, następie w służbach jakościowych w Dziale Walidacji.

W wyniku przejęć i łączenia różnych firm ostatecznie zatrudniony w GlaxoSmithKline. Od 2001 czyli od początku wdrożenia projektu LeanSigma pracował na różnych stanowiskach związanych z usprawnieniami procesów biznesowych. Założyciel i dyrektor firmy konsultingowo–szkoleniowej LeanSigma in Practice.

REDUKCJA ZMIENNOŚCI Jako producenci mamy wpływ na „głosy” naszych procesów. Im mniejsza ich zmienność, tym wyższy poziom jakości. Obniżenie zmienności procesu, zawęża „głos procesu”.

Zakładając, że „głos klienta” pozostaje niezmienny, obniżenie zmienności zmniejsza prawdopodobieństwo wyprodukowania produktu znajdującego się poza specyfikacją.

Warto więc w sposób ciągły pracować nad zmiennością. Co to znaczy pracować nad zmiennością?

Podstawową, rzeczą jaką mamy do wykonania to zrozumieć jej źródła i zależności. Zmienność dzielimy z definicji na naturalną oraz tą wywołaną przez czynniki zewnętrzne. Zmienność naturalna jak sama nazwa wskazuje ma swoje korzenie w naturze zmienności i próba jej eliminacji jest bezsensowna, ponieważ z góry skazana na porażkę. Zmienność wywołana przez czynniki zewnętrzne to cel naszych działań.

Dla uproszczenia przyjmuje się 3 źródła zmienności: człowiek, maszyna i proces.

Identyfikacja źródła oraz określenie zależności wywołujących zmienność to dobry pierwszy krok do jej zredukowania i eliminacji.

SIXSIGMA Procesy o jakości 6s generują tylko ok. 3 produkty na milion (dpm – defekt per milion) znajdujących się poza specyfikacją określoną przez klienta. Czy to dużo? To bardzo dobry wynik, osiągany tylko przez najlepszych, obala jednak powszechny stereotyp, że produkcja farmaceutyków daje nam 100% produktów spełniających specyfikację - jest to niemożliwe… a poprawnie mówiąc bardzo, bardzo mało prawdopodobne. Na podstawie doświadczeń różnych branż przyjmuje się, że doskonalenie procesu powyżej wartości 6s jest ekonomicznie nieuzasadnione, tzn. nakłady ponoszone na redukcję zmienności / poprawę jakości nie odzwierciedlają ryzyka z niego wynikającego.

3/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

83 WYKRES W CZASIE

HISTOGRAM

Każdą wartość nanosimy na wykres gdzie na osi pionowej są wartości natomiast na poziomej czas procesu. Jest to podstawowy wykres pozwalający ocenić jakość naszej pracy.

Możemy z niego wywnioskować czy nasz proces zachowuje się „normalnie”(rozkład normalny Gaussa - o którym później).

Normalnie tzn. czy podlega trendom, bądź czy generuje wartości odbiegające.

Punkty z wykresu w czasie możemy „zrzucić” na inny wykres tworząc HISTOGRAM. Jest to wykres pokazujący ilość punktów pomiarowych w poszczególnych przedziałach. Charakteryzuje się wartością średnią, która świadczy o jego umiejscowieniu oraz odchyleniem standardowym pokazującym rozpiętość procesu, czyli zmienność. Histogram stanowi podstawę do wykreślenia krzywej rozkładu normalnego, którą tworzymy w oparciu o wierzchołki słupków poszczególnych przedziałów.

JAKOŚĆ

odwrotnie

proporcjonalna

do

ZMIENNOŚCI

GŁOS KLIENTA

ROZKŁAD NORMALNY I GŁOS PROCESU

Na tak przygotowany wykres możemy nanieść „głos klienta” czyli wartości wyspecyfikowane jako graniczne: dolną (LSL) i górną(USL) wartość specyfikacji. Wykres pozwala nam na prostą, wizualną ocenę jakości naszego produktu. Porównanie szerokości „głosu procesu” z szerokością i lokalizacją „głosu klienta” daje nam obraz w jakim stopniu spełniamy jego wymagania. Ocena wizualna może być uzupełniona o prostą kalkulację matematyczną. W uproszczeniu możemy powiedzieć, że jeżeli rozpiętość „głosu procesu” jest o połowę węższa od rozpiętości „głosu klienta” mamy do czynienia z procesami 6s - stąd nazwa metodologii SixSigma.

Rozkład normalny (Gaussa) rządzi się swoimi prawami. Powinien być symetryczny i posiadać maximum obserwacji / wyników blisko średniej wartości. Podstawową informacją jaką możemy z niego wyczytać to obszar +/- 3 odchylenia standardowe (SD lub σ - sigma) w jakim znajduje się 99,73% naszych wyników. Obszar ten zwany jest „głosem procesu”. Znaczna część parametrów, które monitorujemy podczas procesów produkcyjnych (i nie tylko) podlega rozkładowi normalnemu. Przykładem takich parametrów może być rozkład masy, średnicy, grubości czy zawartości substancji w tabletce.

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

3/2013

84 |

Choroby

układu krążenia

a prawidłowa dieta dr Jolanta Nalewaj Gabinet Dietetyczny SYNERGIA

Leczenie chorób układu krążenia (ChUK) wśród Polaków są powodem prawie 200 tys. zgonów rocznie i liczba zachorowań z ich powodu z roku na rok wzrasta, a na zawały serca zapadają już 40-latkowie. Dlatego tak ważna jest edukacja społeczeństwa, wprowadzanie nowych naturalnych terapii medycznych i szerokorozumiana profilaktyka Ch UK a w tym prawidłowa dieta i suplementacja.

B

rak świadomości żywieniowej wśród ludzi prowadzi do niedoborów najważniejszych substancji budulcowych, co jest główną przyczyną powstawania chorób serca układu krążenia. Dlatego tym bardziej należy się pochylić nad swoim talerzem, co skłonić może do refleksji i zmiany złych nawyków żywieniowych. Warto spojrzeć na problem szerzej, jak to uczyniono podczas analizy ryzyka rezydualnego ChUK , którego wynikiem badania HOPE (Heard Outcome Prevention Evaluation) było przeprowadzenie badań w ramach programu IMPROVE . Z badania tego wynika, że progresja zmian miażdżycowych nie może być oceniana tylko przez pryzmat klasycznych czynników ryzyka układu krążenia. Ważne w ocenie jest również środowisko pacjenta, które wpływa na jego genom. Drugim elementem jest codzienna nieracjonalna dieta bogata w produkty wysoko przetworzone oraz używanie dużej ilości leków.

Składniki dobre zbilansowanej diety powinny służyć zachowaniu homeostazy w organizmie. Natomiast niedobory naturalnych antyoksydantów, kwasów omega-3, folianów, w witamin z grupy B6 i B12 przyczyniają się do powstania ChUK. Często niedobory te w połączeniu z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą i zaburzeniami lipidowymi przyspieszają rozwój miażdżycy i innych chorób układu sercowo-naczyniowego. Dlatego warto wprowadzić do codziennej diety około 1 kg warzyw i owoców (jedzonych w 5 porcjach), które zawierają naturalne flawonoidy. Zalecam też naturalny sok z aronii, który zawiera 630mg antocyjanów w 100 g owocach i działa przeciw zapalnie i obniża ciśnienie tętnicze.

Wyniki trwającego 10 lat japońskiego badania prowadzonego na grupie 42 tys. osób, dowiodły, że przyjmowanie minimum gramów

nnkt* EPA +DHA omega-3 codziennie (100-150 g ryby) zmniejsza ryzyko rozwoju chorób serca o ponad 50%, a ryzyko wystąpienia zawałów o 70%.

Płynie z tych badań jasne przesłanie, że zastosowanie łącznie nnkt* EPA, DHA i omega-3 jest niezastąpionym składnikiem żywieniowym w profilaktyce chorób serca i układu krążenia Literatura: Yoshikuni Kita, Yoshihiro Kokubo, Shoichiro Tsugane and for the JPHC Study Group Hiroyasu Iso, Minatsu Kobayashi, Junko Ishihara, Satoshi Sasaki, Katsutoshi Okada, Japanese: The Japan Public Health Center-Based (JPHC) Study Cohort I Intake of Fish and n3 Fatty Acids and Risk of Coronary Heart Disease Among Circulation 2006;113;195-202; Dla pacjentów z ChUK ważne aby, zażywali codziennie co najmniej 2,5 g kw. tł. EPA+DHA grupy omega-3 w celu przeciwzapalnym i przeciw miażdżycowym oraz aspiryno i klopidogrelo oporności.

Serce i układ krążenia to kluczowe struktury naszego organizmu a od ich sprawności działania zależy zdrowie i komfort życia.

Brak świadomości żywieniowej wśród pacjentów kardiologicznych prowadzi do niedoborów najważniejszych substancji budulcowych co jest główną przyczyną powstawania chorób serca i układu krążenia.

W latach 2006/2007 w II Klinice i Katedrze Kardiologii UMed w Łodzi zespół lekarzy pod kierownictwem prof. Marii Krzemińskiej-Pakuły w ramach badania klinicznego zastosował jako dodatek do leczenia standardowego preparaty BioCardine®Omega-3 i BioMarine®1140 u 100 osób po zawale serca leczonych angioplastyką.

W grupie pacjentów stosujących suplementację nnkt* EPA+DHA

3/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

85

foto: archiwum SYNERGIA

Pomimo, że kwasy EPA + DHA omega-3 są niezbędne, a zapotrzebowanie na nie jest zapisane w kodzie genetycznym, to niestety organizm nie jest w stanie sam wytworzyć tych substancji.

Jedyną możliwością jest więc dostarczenie ich poprzez dietę. Źródłem kwasów EPA + DHA omega-3 dostępnym dla człowieka są ryby i owoce morza (tabela nr 1). Niestety Polacy bardzo rzadko jedzą ryby, przez co spożywają niewiele kwasów tłuszczowych EPA + DHA omega-3 30. Japończycy, a szczególnie mieszkańcy wyspy Okinawa, spożywają ich ponad 10 razy więcej, dzięki czemu są jednym z najzdrowszych i najdłużej żyjących w zdrowiu narodów 1, 3.

omega-3 odnotowano znacznie korzystniejszą regulację parametrów obrazujących kondycję układu naczyniowo sercowego: • 17% obniżenie cholesterolu całkowitego • podwyższenie cholesterolu HDL o 12%, obniżenie o 46% LDL i spadek o 38% Trójglicerydów • poprawa o 6,6% wydolności wieńcowej METS

skwalenu

1,85

Makrela

1,75

Sardynka

1,4

Homar

0,5

Krewetka

0,3

Dorsz

0,2

Panga

0,04

Tilapia

0,04

Najzdrowsze są diety śródziemnomorska i azjatycka, o czym można się przekonać obserwując ich składniki - bogate źródła najcenniejszych lipidów - alkilogliceroli, skwalenu, koenzymu Q10, karotenoidów, astaksantyny i likopenu oraz witaminy D3.

Diety – śródziemnomorską i azjatycką charakteryzuje niska konsumpcja tłuszczów prozapalnychi prochorobowych, takich jak tłuszcze: – nasycone (mleko i mięso), - omega-6 (oleje roślinne), – trans i cholesterol. Przeważa w nich wysokie spożycie tłuszczów jednonienasyconych (oliwy z oliwek, orzechów) i wielonienasyconych nnkt EPA+DHA omega-3 (ryby i owoce morza).

Kolejne badania naukowe udowadniają, iż ludzki organizm to doskonała maszyna posiadające zdolności do samo leczenia.

Mechanizmy zdrowia naszego organizmu: obronne, przeciwzapalne, przeciwoksydacyjne i inne, nie działają, ponieważ nie otrzymują substancji budulcowych, genetycznie człowiekowi niezbędnych.

Naszym zadaniem jest dostarczanie organizmowi odpowiednich substancji odżywczych, a także suplementować niezbędne Kwasy Omega 3 tak aby mógł doskonale funkcjonować i korzystać z dorobku wieku naukowców z zakresu kardiologii, farmacji i dietetyki.

alkilogliceroli nnkt* omega-3

2,86

Śledź

Najzdrowsza dieta

2 kapsułki BioMarine®1140 dostarczając:

100 mg

Łosoś

Z kwasu DHA powstają związki silnie przeciwzapalne takie jak: rezolwiny, protektyny i marezyny. W wyniku przemian kwasu DHA omega-3 powstają rezolwiny serii D, neuroprotektyna D1 i marezyna.

Odpowiednie ilości tych związków powodują wygaszanie stanów zapalnych oraz zapewniają neuroprotekcję komórkom układu nerwowego.

Codzienne zapotrzebowanie organizmu człowieka uzupełniają

480 mg

Zawartość EPA + DHA omega-3 w gramach na 100g części jadalnych

Tab 1. Zawartość kwasów tłuszczowych EPA + DHA omega-3 w r ybach i owocach morza Kwasy tłuszczowe omega-3 w przeciwieństwie do omega-6, są prekursorami wielu naturalnych substancji przeciwzapalnych.Z kwasu EPA omega-3 produkowane są związki silnie przeciwzapalne takie jak rezolwiny i słabsze lipoksyny.

W wyniku przemian kwasu EPA omega-3 powstają również słabsze substancje prozapalne niż w przypadku szlaku omega-6: leukotrieny serii 5 (LTE5, LTB5), prostaglandyny serii 3 (PGD3, PGE3, PGI3, PGF3α) oraz tromboksan (TXA3). Odpowiednie ilości tych związków powodują w efekcie wygaszanie stanów zapalnych.

Wniosek: nnkt* EPA+DHA omega-3 są niezastąpionym składnikiem żywieniowym w terapii leczniczej pacjentów kardiologicznych, ratującym ich zdrowie i życie EPA + DHA omega-3- niezbędne substancje budulcowe każdego zdrowego organizmu. Kwasy tłuszczowe omega-3 (nnkt – niezbędne nienasycone kwasy tłuszczowe) to jedne z najważniejszych substancji potrzebnych dla prawidłowego funkcjonowania organizmu.

Określane są mianem tzw. substancji budulcowych, ponieważ podobnie jak cegły tworzące budynek są niezastąpionym elementem konstrukcyjnym wszystkich komórek naszego ciała. Organizm wykorzystuje je do budowy błon komórkowych, regulacji aktywności genów oraz kontrolowania przebiegu tysięcy procesów biochemicznych. Spożywanie właściwych ilości kwasów omega-3 pod postacią ryb, owoców morza, lub suplementów diety zawierających wysokiej jakości oleje rybie przynosi znaczące korzyści zdrowotne, co zostało wielokrotnie potwierdzone badaniami naukowymi w ciągu ostatnich 40 lat.

Grupa tłuszczy omega-3 jest dość liczna i obejmuje co najmniej kilkanaście różnych kwasów tłuszczowych, lecz tak naprawdę najważniejsze są dwa z nich: EPA omega-3 (kwas eikozapentaenowy) i DHA omega-3 (kwas dokozahexaenowy). Te dwa kwasy tłuszczowe odpowiadają za blisko 90% wszystkich pro-zdrowotnych efektów wynikających ze spożywania tłuszczy omega-3 29.

480 mg

Nazwa produktu

*nnkt - niezbędne nienasycone kwasy tłuszczowe

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

3/2013

86 |

foto: archiwum JDU Engineering

Projektowanie kompleksowych rozwiązań technicznych dla firm farmaceutycznych bazujące na cyfrowych modelach 3D

Modelowanie z wykorzystaniem technik projektowania 3D, zwane również cyfrowym prototypowaniem, odgrywa coraz większą rolę w różnych gałęziach JDU Engineering przemysłu, pomagając zilustrować, wybrać i rozwijać najbardziej wyszukane rozwiązania techniczne. Coraz popularniejsze jest ich wykorzystanie także przez wytwórców produktów leczniczych w dziedzinach ogólnie określanych jako „przemysł wysokiej czystości”: farmaceutycznym, biotechnologicznych, chemicznym. dr inż. Janusz Dudek

D

ziś korzystanie z technik innowacyjnego projektowania 3D daje nam możliwość nie tylko wykonania typowych opracowań projektowych. Cyfrowy model instalacji, urządzenia, wyposażenia pomieszczenia produkcyjnego, linii produkcyjnej, może być wykorzystywany także szerzej jako narzędzie do komunikacji pomiędzy różnymi uczestnikami procesu inwestycyjnego.

Realizując proces inwestycyjny: budowę nowego, przebudowę, rozbudowę lub modernizację istniejącego obiektu produkcyjnego lub instalacji, zadajmy sobie pytanie: jak będzie wyglądać nasza instalacja, urządzenie, linia produkcyjna. Czy nasz nowy obiekt będzie spełniał wszystkie nasze założenia funkcjonalne? Czy będzie łatwy w obsłudze i serwisie, jaki będzie

miał wpływ na obecnie funkcjonujące urządzenia, instalacje, ciągi komunikacyjne, czy spełnione będą wymagania ergonomii, itp.?

Na powyższe wątpliwości odpowiedzią może być dokonanie wszechstronnej i wielobranżowej analizy z wykorzystaniem opracowanego kompleksowego modelu 3D – cyfrowego prototypu, naszego nowo tworzonego dzieła.

Filozofia modelowania 3D Realizując projekty dla firm farmaceutycznych, zdajemy sobie sprawę, że stosowanie modelowania 3D to obecnie najbardziej innowacyjne narzędzie i osiągnięcie inżynierskie, które będzie istotnym elementem w ocenie zdolności do ich budowy i późniejszej eksploatacji.

3/2013

Wykonane prototypy cyfrowe (modele 3D) obiektów i instalacji mogą być traktowane jako uniwersalne narzędzie do komunikacji pomiędzy wszystkimi uczestnikami procesu inwestycyjnego: projektantami różnych branż, wykonawcami, inwestorem i przyszłymi użytkownikami. Cyfrowy model to możliwość prowadzenia wirtualnych przeglądów i recenzji projektu z zainteresowanymi uczestnikami. Często jesteśmy w stanie prowadzić wirtualne recenzje naszych projektów poprzez spotkania internetowe, eliminując potrzebę podróży i ponoszenia dodatkowych kosztów.

Bazując na naszym modelu 3D, proponujemy fabrykom farmaceutycznym budowę sprzętu technologicznego w modułach, które są wcześniej prefabrykowane,

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

foto: archiwum JDU Engineering

88 |

a następnie instalowane w siedzibie Klienta, aby zminimalizować czas postoju i kłopoty w miejscu produkcji. Modułowa budowa instalacji wykorzystywana przez firmy farmaceutyczne może dotyczyć pełnego zakresu urządzeń i instalacji, począwszy od przygotowania roztworów i mieszania, oczyszczania wody, cykli mycia sterylizacji i inaktywacji, formowania produktu.

Wyodrębnione składniki instalacji w naszych projektach często zawierają dużą liczbę przewodów rurowych. Posługiwanie się narzędziem jakim jest model cyfrowy pozwala na planowanie tras rurociągów, tak krótkich jak to możliwe, pamiętając jednocześnie o spełnieniu wszystkich wymagań procesowych i funkcjonalnych oraz warunku utrzymania sterylności. Planując układ głównych rurociągów procesowych, musimy także brać pod uwagę inne obiekty i urządzenia. Pompy, wymienniki ciepła, szafy sterownicze platformy dostępu muszą być także brane pod uwagę i analizowane pod kątem funkcjonalności całego systemu/ instalacji.

Użycie prototypów cyfrowych 3D pozwala ściśle kontrolować proces projektowania i budowy. Daje możliwość przewidywania i wychwycenia potencjalnych niezgodności z wyprzedzeniem. W rezultacie, możemy sprawdzić nasz projekt, aby pomóc przewidzieć, czy gotowy obiekt/instalacja spełnia w ymagania funkcjonalne, procesowe i ergonomii dla operatorów produkcji i pracowników obsługi technicznej, którzy będą używać go w swoich zakładach farmaceutycznych.

Pracując nad tworzeniem modelu 3D, musimy pamiętać, że pracujemy nad modelem czyli wytworem teoretycznie doskonałym. A naszym celem przy budowie, montażu i w działaniu instalacji jest zmierzanie w kierunku osiągnięcia efektu jak najbliższego rozwiązaniu doskonałemu zobrazowanemu na modelu.

Etapy prac nad cyfrowym modelem Nasze prace nad tworzeniem modelu cyfrowego zwykle rozpoczynamy od ustalenia podstawowych danych wejściowych takich

3/2013

jak: plany budynku i pomieszczeń, schematy instalacji, specyfikacje rurociągów, dane techniczne podstawowych obiektów i urządzeń. Należy także uwzględnić inne istotne informacje o szczególnych wymaganiach Klienta lub końcowego użytkownika mające wpływ na projekt.

Model 3D w swojej wstępnej fazie zawiera aranżację, rozmieszczenie kluczowych obiektów i urządzeń, który może być przedmiotem do dalszej dyskusji i kierunku dalszych prac. Mając wstępną aranżację, decyduje się o dalszych kierunkach rozwoju projektu. Klient (lub użytkownik) może stwierdzić czy propozycja przedstawiona na modelu 3D jest akceptowalna, czy należy coś zmienić, czy może coś przesunąć, obrócić aby kontynuować pracę projektowe. Często na tym etapie prac wyklucza się rozwiązania techniczne, które do tej pory były uznawane za wykonalne. Przykład: za małe lub za niskie pomieszczenie do umieszczenia zbiornika określonej objętości z rurociągami.

Pierwsza przymiarka na modelu 3D od razu zweryfikuje, czy to, co kiedyś zostało zaplanowane przez architekta na ogólnym planie

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

foto: archiwum JDU Engineering

90 |

budynku, ma szanse zostać zrealizowane oraz spełniać ścisłe wymagania procesowe i funkcjonalne.

Na tym etapie prac, oprócz rozmieszczenia głównych urządzeń i instalacji, planujemy (rezerwujemy) przestrzeń pod inne instalacje (nawet jeśli nie są one objęte zakresem naszych prac): kanały wentylacyjne, szafy sterownicze, ciągi komunikacyjne, oświetlenie, korytka kablowe itp.

Mając zaakceptowane rozmieszczenie głównych obiektów i urządzeń, przystępujemy do planowania tras głównych rurociągów procesowych i produktowych wraz z zaworami, instrumentami pomiarowymi i innymi istotnymi komponentami. Następnie przystępujemy do modelowania pomocniczych (drugorzędnych ) obiektów, konstrukcji, rurociągów i instalacji. Kontynuujemy nasze prace nad modelem 3D według zasady: „od ogółu do szczegółu”, rozwiązując kolejno coraz dokładniej poszczególne zagadnienia projektu. Prace nad tworzeniem cyfrowego prototypu (modelu 3D) prowadzimy aż do uzyskania uzgodnionego poziomu szczegółowości.

Wraz z postępem prac dokonujemy okresowych przeglądów modelu. Przeglądy modelu 3D dają inwestorowi, użytkownikowi i wykonawcy możliwość sprawdzenia czy cele projektu są realizowane wg zamierzeń, czy powstający model obiektu/instalacji spełnia oczekiwania wszystkich stron i generalnie czy postęp prac projektowych idzie w dobrym kierunku.

Zwykle po zakończeniu prac związanych z tworzeniem cyfrowego modelu przystępujemy do tworzenia dokumentacji rysunkowej. Bazując na modelu 3D, możemy

w łatwy sposób utworzyć ogólne rysunki (layout-y) i szczegółowe rysunki montażowe (np. izometryczne), które mogą być wykorzystane do budowy przez wykonawców oraz dalej do walidacji instalacji.

Zalety stosowania technik projektowania 3D Spośród wielu zalet i korzyści jakie daje nam cyfrowy prototyp, jako najważniejsze można wymienić: • Za pomocą cyfrowego prototypu (modelu 3D), firmy są w stanie przetestować formę, dopasowanie i funkcjonalność swoich nowych obiektów i instalacji zanim one zostaną wybudowane, zmniejszając konieczność budow y prototypów fizycznych.

• Dobrze opracowany Model 3D to „jak żywa” reprezentacja projektowanego sytemu, obrazująca dokładnie to, co ma powstać, to do czego zmierzamy.

• Praca na modelu 3D daje możliwość szybkiego wprowadzania zmian i natychmiastowej oceny efektywności ich wprowadzenia.

• W sposób automatyczny eliminujemy błędy i kolizje, szczególnie dotyczy to kolizji rurociągów.

• Mając dokładnie opracowany model 3D, możemy łatwo uzyskiwać precyzyjne rysunki 2D. Zarówno dla całości obiektu/ instalacji (np. layout), jak dla poszczególnych wyodrębnionych ich części.

Np. sekcje rurociągów, bloki zaworowe, konstrukcje pomocnicze instalacji, itp.

• Ludzie bez wiedzy inżynierskiej mogą zobaczyć i ocenić ostateczny projekt.

Obraz jaki daje cyfrowy prototyp pozwa-

Janusz Dudek – doktor nauk technicznych w dziedzinie: budowa i eksploatacja maszyn w specjalności komputerowe wspomaganie projektowania i metody obliczeniowe w projektowaniu. Założyciel i właściciel JDU Engineering. Ma za sobą wieloletnie doświadczenie w projektowaniu obiektów i instalacji procesowych, których końcowymi klientami były czołowe koncerny farmaceutyczne. Ekspert w dziedzinie systemów projektowania 3D. Pracuje także nad wdrożeniami i rozwojem oprogramowania inżynierskiego Inventor z firmą Autodesk

la dotrzeć efektywniej do świadomości przyszłych operatorów, użytkowników i menadżerów niż tradycyjna dokumentacja rysunkowa, która jest dobrze rozumiana tylko przez inżynierów.

• Dysponując cyfrowym modelem nowobudowanego obiektu/instalacji, możemy ograniczyć czas budow y i montażu na terenie fabryki, ponieważ prace montażowe, prefabrykacje i testy można rozpocząć i prowadzić na terenie hali warsztatowej firmy montażowej.

Gotowy zmontowany, przetestowany moduł można wprowadzić na miejsce docelowe, podłączyć do innych instalacji i uruchomić, minimalizując czas postoju fabryki.

Podsumowanie Wykorzystanie technik projektowania 3D, oferowane i realizowane przez JDU Engineering, jest w stanie wypełnić luki, które zwykle istnieją między fazami projektowania koncepcyjnego, projektowania procesu technologicznego i projektowania obiektu realizującego dany proces. Łączenie różnych faz prac inżynierskich, z korzyściami jakie daje stosowanie technik 3D, pozwala nam na tworzenie wysoce wyspecjalizowanych rozwiązań dla naszych Klientów z firm farmaceutycznych. Rozwiązania te pomagają zapewnić, że wdrożenie badań i odkryć w przemyśle farmaceutycznym są tak skuteczne, jak to możliwe. Widząc akceptację proponowanych rozwiązań technic znych na nasz ych modelach, z przyjemnością realizujemy idee naszych Klientów.

JDU Engineering – jest firmą inżynierską, działającą głównie w obszarze kompleksowego projektowania technologicznego dla przemysłu farmaceutycznego, biotechnologicznego i chemicznego.

Firma dostarcza rozwiązania techniczne, wykonuje projekty, ekspertyzy techniczne, świadczy usługi doradcze a także prowadzi bezpośredni nadzór nad realizacją projektów. JDU Engineering ma zdolność i doświadczenie w użyciu zaawansowanych technik 3D do projektowania kompleksowych rozwiązań technicznych.

3/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

92 |

Jakie znaczenie ma

polityka cenowa?

Sandra Lampkowska Simon - Kucher & Partners

Dążenie do maksymalizacji zysków z założenia powinno być podstawą strategii każdej korporacji. Dlatego też warto zastanowić się, które metody zwiększania zysku oferują największy potencjał. Wzór na zysk wskazuje nam trzy czynniki, które mają na niego bezpośredni wpływ: koszt, wolumen i cena.

W

ostatnich latach dla większości firm to właśnie koszty i wolumen sprzedaży były najważniejsze, podczas gdy cena była na dalszym planie. Teraz, po latach obniżania kosztów i prób zwiększania wolumenu cena została odkryta na nowo, jako kluczowy czynnik wzrostu. Ta zmiana podejścia odnosi się do wielu branż, także branży farmaceutycznej i stwarza szereg złożonych pytań dotyczących tego, jakich zmian dokonywać we własnej organizacji z punktu widzenia polityki cenowej i jak powinien wyglądać proces ustalania cen, aby w pełni wykorzystać swój potencjał zysków, generowany poprzez efektywne tworzenie i komunikowanie wartości swoim klientom.

Posiadanie w ramach struktury organizacji dedykowanego działu pricingowego odpowiedzialnego za ustalanie cen i zarządzenie nimi jest niezwykle istotne, gdyż pozwala

na zachowanie ciągłości podejmowanych działań i umożliwia sprawne monitorowanie polityki cenowej. Sam proces ustalania cen jest równie istotny i to właśnie działaniom pricingowym w branży farmaceutycznej przyjrzymy się dokładniej.

W badaniu przeprowadzonym przez Simon-Kucher & Partners w 2011 roku, w którym wzięli udział przedstawiciele największych firm farmaceutycznych na świecie, 60% respondentów przyznało, że w ciągu ostatnich dwóch lat wprowadzono zmiany w polityce cenowej ich firm.

Jednocześnie większość firm przyznała, że wciąż mają wiele do poprawienia, zarówno w kwestii samej organizacji polityki cenowej, jak i procesów cenowych. Te dwa elementy są bardzo istotne i nie powinny być traktowane niezależnie od siebie.

Nawet najlepiej zaplanowana struktura

jest bezużyteczna, jeśli nie współgra z wdrażanymi procesami, i na odwrót.

W związku z tym, firmy zmagają się z pytaniem, w jaki sposób zorganizować politykę cenową i jak ją zintegrować z istniejącą organizacją firmy. W rzeczywistości, zdają sobie sprawę, że posiadanie sprawnej i skutecznej polityki cenowej zapewnia ogromne korzyści nie tylko pojedynczej firmie, ale całemu przemysłowi farmaceutycznemu, podczas gdy nieprzemyślane ruchy cenowe, w tym wejście na ścieżkę wojny cenowej mogą mieć dramatyczne skutki dla ich rentowności.

Działania pricingowe w procesie rozwoju produktu Poza kwestiami organizacyjnymi, opracowanie funkcji polityki cenowej jest niezwykle istotne. W tym celu niezbędne jest zdefiniowanie trzech podstawowych kwestii: • działań, które należy podjąć • podmiotów, które powinny być za nie odpowiedzialne • odpowiedniego momentu w czasie dla wdrożenia tych działań.

Sam proces rozwoju produktu można podzielić na siedem etapów (Rysunek 1).

Rys. 1. Siedem etapów procesu rozwoju produktu

3/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

Należy odpowiedzieć sobie na pytanie, w którym momencie tego procesu rozważania pricingowe są szczególnie istotne.

W opinii większości firm farmaceutycznych biorących udział w badaniu, prace z zakresu ustalania cen powinny być priorytetem, gdy wchodzimy w etap poprzedzający rejestrację leku lub na etapie wprowadzania leku na rynek, podczas gdy I faza badań klinicznych została uznana za najmniej odpowiedni moment na tego typu rozważania (Rysunek 2). W rzeczywistości na działaniach pricingowych trzeba się skoncentrować stosunkowo wcześnie.

ryzowany. Jeśli takie szacunki w ogóle mają miejsce, to zazwyczaj oparte są na przeczuciu i rzekomym „wyczuciu” rynku, a nie na rzetelnej bazie danych, która byłaby stworzona w oparciu o dogłębną analizę rynku. Najczęściej, takie oszacowanie jest dokonywane na najw yższym poziomie zarządzania, a kwestie związane z refundacją nie są jeszcze rozważane. Zaniedbania dotyczące pierwszych szacunków często wynikają z faktu, iż działy odpowiedzialne za politykę cenową nie są tak naprawdę zaangażowane w proces decyzyjny, w związku z czym ich ekspertyza i wiedza dotycząca ustalania i zarządzania cenami jest niewykorzystana.

Rys. 2. Rozważania pricingowe w procesie rozwoju produktu

Pierwsze oszacowanie ceny Znaczenia pierwszego podejścia do oszacowania ceny, zazwyczaj 5-6 lat przed wprowadzeniem leku na rynek, nie należy lekceważyć. Tym bardziej zaskakuje fakt, iż w ponad połowie firm farmaceutycznych, które brały udział w badaniu, proces szacowania wyjściowego poziomu ceny jest wciąż nieustruktu-

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

Poprawa działań pricingowych w procesie rozwoju produktu Na każdym etapie procesu rozwoju produktu muszą być podjęte konkretne kroki, które poprawiają skuteczność i jakość strategii cenowej. Pierwszym i najważniejszym elementem jest precyzyjne określenie zadań i obowiązków dla każdego

3/2013

etapu procesu. Na wczesnym etapie rozwoju leku, gdy analizowane są pomysły na nowy produkt, a także dokonuje się wyboru najlepszego kandydata do wprowadzenia na rynek (screening & candidate drug selection), niezbędne jest podejście wielopłaszczyznowe. Analiza rozwoju rynku, potencjalnych działań podejmowanych przez konkurencję, leków w przygotowaniu, benchmarków, potencjalnych barier przy ustalaniu cen oraz kwestii refundacyjnych powinna być połączona z badaniami epidemiologicznymi, identyfikacją innych potencjalnych wskazań, unikatowych zalet i możliwości różnicowania. Nawet jeśli pricing sensu stricto jest na tym etapie bardzo ograniczony – a tak zazwyczaj jest – to następny etap, czyli I faza badań klinicznych, powinien zawierać pierwsze próby oceny i wstępnych szacunków. Podczas II fazy badań przychodzi czas na pierwsze ustrukturyzowane badanie cenowe, w tym pierwsze rozmowy z liderami opinii (key opinion leaders, KOLs), tj. osobami bądź instytucjami uznawanymi za specjalistów w danej dziedzinie, a także płatnikami i pracownikami służby zdrowia.

Na tym etapie prowadzone są warsztaty oraz wywiady eksperckie. Wszystkie te działania mają na celu pomóc w określeniu schematu badań klinicznych oraz ich potencjalnych wyników, identyfikacji w czasie możliwych barier cenowych i refundacyjnych, a także aktualizacji i dopracowania profilu produktu.

Odpowiednim momentem na przeprowadzenie rozległego badania cenowego na dużą skalę jest faza III badań klinicznych oraz etap poprzedzający rejestrację produktu leczniczego. Wówczas zostaje opracowana strategia ustalenia ceny końcowej oraz strategia refundacyjna. W tym celu korzysta się m.in. z badań opinii konsumentów

foto: sxc.hu

93

94 |

Zjawisko handlu równoległego Różnice cenowe pomiędzy krajami otwierają możliwości dla handlu równoległego, w którym dystrybutorzy i inne podmioty odsprzedają produkty farmaceutyczne w krajach, w których ceny są wyższe niż w kraju pochodzenia. Handel równoległy na rynku leków nie wynika z niedoskonałości rynku lecz z różnic prawnych i regulacyjnych w poszczególnych krajach. Ma to negatywny wpływ nie tylko na wyniki poszczególnych firm farmaceutycznych, ale również wszystkie działania pricingowe podejmowane przez te firmy. Statystki pokazują, iż import równoległy stanowi około 2-3% całej sprzedaży leków w UE. Jednakże, udział handlu równoległego dla poszczególnych leków w wielu przypadkach osiąga poziom ponad 50%. U typow ych podmiotów zajmujących się handlem równoległym,

80% ich przychodów pochodzi ze sprzedaży 20-30 produktów.

Firmy farmaceutyczne mają do dyspozycji dwa skrajne podejścia w obszarze ustalania cen dla swoich produktów: maksymalne zróżnicowanie cen lub zastosowanie ceny jednolitej. W pierwszym przypadku, krajowe oddziały danej firmy farmaceutycznej charakteryzują się dużą niezależnością, zarówno jeśli chodzi o prowadzenie negocjacji, jak i uzgadnianie poziomu ceny dla danego kraju. W rezultacie poszczególne oddziały mogą mieć różne ceny. Choć takie podejście ma swoje zalety, to ostatecznie może doprowadzić do ogromnych strat w globalnych zyskach firmy farmaceutycznej z powodu uruchomienia zjawiska handlu równoległego (przynajmniej dla najlepiej sprzedających się produktów).

W przypadku drugiej opcji, tj. ustalenia foto: sxc.hu

(lekarzy, pacjentów), analizy wrażliwości cenowej, analizy pozycjonowania konkurencji. W ramach opracowywanej strategii pricingowej i refundacyjnej powinny się znaleźć informacje dotyczące optymalnych zakresów cen, międzynarodowego korytarza cenowego wyznaczającego ceny w innych krajach, a także dokumentacja dotycząca cen dla poszczególnych filii i co najważniejsze – szczegółowa strategia pozycjonowania. Owa strategia pozycjonowania jest istotna, gdyż szanse rynkowe różnią się znacznie w poszczególnych krajach z powodu niejednorodnego krajobrazu refundacyjnego. Niektóre kraje oferują korzystne warunki dla refundacji, dostępu do rynku oraz wystarczający potencjał rynkowy. W takich krajach, produkt powinien zostać wprowadzony jak najszybciej. W innych krajach do poprawy sytuacji refundacyjnej dla konkretnego produktu konieczne są działania lobbingowe.

Można by pomyśleć, że po wprowadzeniu produktu na rynek, działania pricingowe nie są już potrzebne. Rzeczywistość jest jednak zupełnie inna. Strategia pricingowa, która nie jest stale monitorowana, a w razie konieczności, nie jest też dostosowywana, może mieć równie negaty wne skutki z punktu widzenia przychodów firmy, co brak wprowadzenia jakichkolwiek działań pricingowych. Nieprzemyślana zmiana cen jest bardzo niebezpieczna, jeśli lokalna elastyczność cenowa nie jest poznana. Zagrożenia i zmiany w warunkach rynkowych powinny być zawsze brane pod uwagę, aby nigdy nie być zaskoczonym i aby móc w odpowiednim czasie zareagować i zaktualizować obraną przez firmę strategię polityki cenowej.

jednolitej ceny dla wszystkich krajów, zjawisko handlu równoległego nie występuje, a także stosowane przez służby zdrowia systemy referowania cen stają się bezużytecznymi narzędziami. To podejście ma jednak swoje minusy. Ustalając jednolitą cenę, nieuwzględniony zostaje fakt, iż różne kraje charakteryzują się różną skłonnością i zdolnością do zapłaty, a tym samym potencjał poszczególnych krajów nie zostaje w pełni wykorzystany, przez co zyski nie są realizowane.

Ponieważ i jedna i druga strategia ma swoje wady, najbezpieczniejsza wydaje się być strategia kompromisu, czyli strategia korytarza cenowego. Ceny są zróżnicowane, dzięki czemu można pozyskać jak najwięcej maksymalnego potencjału dla zysków, ale jednocześnie są na tyle zharmonizowane, aby uniknąć poważnych problemów związanych z handlem równoległym i międzynarodowym referowaniem cen. I choć ta strategia wydaje się być optymalna dla każdej firmy farmaceutycznej, to jednak trzeba pamiętać, iż jej wypracowanie nie jest łatwym zadaniem.

Głównym problemem jest brak lub trudność uzyskania niezbędnych informacji takich jak np. krajowe elastyczności cen, prawdopodobieństwo uzyskania refundacji, postrzegane

3/2013

wartości produktu, rozmiar poszczególnych rynków, zależność handlu równoległego od różnic cenowych, a także informacji na temat międzynarodowego systemu referowania cen. Rozumiejąc złożoność tego zadania, coraz więcej firm opiera się na pomocy ekspertów zewnętrznych w celu opracowania strategii korytarza cenowego.

Optymalizacja sekwencji wprowadzania produktu na rynek Różnice w krajowych systemach opieki zdrowotnej zmuszają firmy do rozważenia, w jakim kraju wprowadzić lek jako pierwszy.

Chociaż przy ustalaniu cen leków zazwyczaj brane są pod uwagę ceny leków uznawanych za najważniejsze komparatory w danym kraju, to jednak system międzynarodowego referowania cen jest stosowany wszędzie tam, gdzie może doprowadzić do obniżenia ceny. System międzynarodowego referowania cen to mechanizm, w którym cena wprowadzanego leku jest porównywana z jego cenami uzyskanymi w krajach, w których lek został już wprowadzony. Może on mieć charakter formalny, kiedy to mamy do czynienia z określoną listą krajów referencyjnych, lub nieformalny, gdzie wybór krajów referencyjnych jest dokonywany indywidulanie. W interesie firmy farmaceutycznej jest, aby lek został wprowadzony jako pierwszy w kraju, który stanowi punkt odniesienia dla innych krajów oraz charakteryzuje się wysokim ogólnym poziomem cen produktów farmaceutycznych. Kraje o najniższych poziomach cen powinny się znaleźć na końcu sekwencji wprowadzania leku na rynek. Należy mieć na uwadze fakt, że zasady referowania cen ulegają ciągłym zmianom, dlatego przed przystąpieniem do jakichkolwiek działań zmierzających do wprowadzania nowych produktów na rynek, firmy powinny zaktualizować swoją wiedzę na temat obecnych zasad referowania.

Wypracowanie optymalnej polityki cenowej, dostosowanej do potrzeb indywidulanej firmy jest zadaniem, którego nie można wykonać w ciągu jednego dnia. Jest to skomplikowany proces, który wymaga zrozumienia zarówno lokalnego rynku, jego charakterystyki oraz uwarunkowań refundacyjnych, jak i mechanizmów panujących poza granicami danego kraju. Ze względu na tę złożoność oraz zależności cenowe leków w ujęciu globalnym, firmy farmaceutyczne powinny szczególnie uważnie decydować o tym, w których krajach lek powinien zostać wprowadzony i jaka powinna być kolejność jego wprowadzania, tak aby decyzje te były korzystne z punktu widzenia wszystkich zainteresowanych podmiotów.

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl