Stahl’ın Temel Psikofarmakoloji Sinirbilimsel Temeli ve Pratik Uygulaması Dördüncü Baskı
Stephen M. Stahl
Adjunct Professor of Psychiatry, University of California at San Diego, CA, USA; Honorary Visiting Senior Fellow in Psychiatry, University of Cambridge, Cambridge, UK
İllustrasyonlar
Nancy Muntner Çeviri Editörü:
Prof. Dr. Tunç Alkın
Dokuz Eylül Üniversitesi, Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı
İstanbul Tıp Kitabevi
©İstanbul Medikal Yayıncılık ÇEVİRİ ESERLER dizisi Stahl’ın Temel Psikofarmakoloji Çeviri Editörü: Prof. Dr. Tunç Alkın Orjinal esere ait bilgiler Adı: Stahl’s Essential Psychopharmacology Yazarlar: Stephep M. Stahl Orjinal ISBN: 978-1-107-02598-1 Yayınevi: Cambridge University Press 1. Baskı 2015 ISBN - ???????? 2015 İstanbul Medikal Sağlık ve Yayıncılık Hiz. Tic. Ltd. Şti. 34104, Çapa-İstanbul-Türkiye www.istanbultip.com.tr e-mail: info@istanbultip.com.tr Adres: Turgut Özal Cad. No: 4/A Çapa-İST. Tel: 0212.584 20 58 (pbx) 587 94 43 Faks: 0212.587 94 45
www.istanbultip.com.tr Yasalar uyarınca, bu yapıtın yayın hakları İstanbul Medikal Sağlık ve Yayıncılık Hiz. Tic. Ltd. Şti.’ye aittir. Yazılı izin alınmadan ve kaynak olarak gösterilmeden, elektronik, mekanik ve diğer yöntemlerle kısmen veya tamamen kopya edilemez; fotokopi, teksir, baskı ve diğer yollarla çoğaltılamaz.
UYARI Medikal bilgiler sürekli değişmekte ve yenilenmektedir. Standart güvenlik uygulamaları dikkate alınmalı, yeni araştırmalar ve klinik tecrübeler ışığında tedavilerde ve ilaç uygulamalarındaki değişikliklerin gerekli olabileceği bilinmelidir. Okuyuculara ilaçlar hakkında üretici firma tara fından sağlanan her ilaca ait en son ürün bilgilerini, dozaj ve uygulama şekillerini ve kontrendikasyonları kontrol etmeleri tavsiye edilir. Her hasta için en iyi tedavi şeklini ve en doğru ilaçları ve dozlarını belirlemek uygulamayı yapan hekimin sorumluluğundadır. Yayıncı ve editörler bu yayından dolayı meydana gelebilecek hastaya ve ekipmanlara ait herhangi bir zarar veya hasardan sorumlu değildir.
Yayına hazırlayan İstanbul Medikal Sağlık ve Yayıncılık Hiz. Tic. Ltd. Şti. Yayıncı sertifika no 12643 İmy adına grafikerler Mesut Arslan, Tuğçe Yıldırım Sayfa dizaynı Hatice Arslan, Muratcan Açan Çeviri Editörü Prof. Dr. Tunç Alkın Kapak İmy Tasarım/Orjinal Adapte Baskı ve cilt Ekspres Basımevi Deposite İş Merkezi A6 Blok Kat: 3 No: 19 İkitelli/İstanbul Tel: 0212 671 61 51
Daniel X Freedman’ın anısına, eğitmen, meslektaş ve bilimsel bir babaya, Cindy, Jennifer ve Victoria’ya
İçindekiler
Dördüncü baskıya önsöz ix Sürekli Tıp Eğitimi bilgisi xiii
1 Kimyasal Nörotransmisyon 1
10 Kronik ağrı ve tedavisi 420
2 Psikofarmakolojik ilaç etkisinin hedefleri olarak taşıyıcılar, reseptörler ve enzimler 28
11 Uyku ve uyanıklık bozuklukları ve tedavileri 444
3 Psikofarmakolojik ilaç etkisinin hedefleri olarak iyon kanalları 52
12 Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu ve tedavisi 471
4 Psikozlar ve şizofreni 79
13 Demans ve tedavisi 503
5 Antipsikotik ajanlar 129
14 Dürtüsellik, kompulsivite ve bağımlılık 537
6 Duygudurum bozuklukları 237 7 Antidepresanlar 284 8 Duygudurum düzenleyiciler 370 9 Anksiyete bozuklukları ve anksiyolitikler 388
Önerilen okumalar ve seçilmiş kaynaklar 576 İndeks 591
v
Çeviri Editörünün Önsözü ????????
vi
Dördüncü baskıya önsöz
Stahl’ın Temel Psikofarmakolojisi dördüncü baskısında farklı bir bakış ve duyuş olduğunu fark edeceksiniz. Yeni tasarımı, her sayfada iki sütun gösterilmesi ve artan sayfa hacmiyle bu yeni baskıda, fazlalıkları çıkararak, önemli yeni bilgileri ekleyerek yine de kitabın toplam büyüklüğünü azaltmış olduk. Üçüncü baskıdan itibaren yeni eklenenler ya da değiştirilenler aşağıda gösterilmiştir. • Temel sinirbilim bilgilerinin çoğu klinik kısımlarda birleştirilerek, salt temel sinirbilimi içeren giriş bölümlerinin sayısı azaltıldı. • Psikoz bölümünde büyük değişiklikler yapıldı. Şizofrenideki beyin devrelerinin kapsamı, glutamatın, genom bilgisinin ve beyin görüntülemenin rolleri üzerinde daha fazla duruldu. • En büyük değişikliklerin olduğu bölümlerden biri de antipsikotiklerdir: • atipik antipsikotiklerin serotonin, dopamin ve glutamat devreleri üzerinden nasıl etki ettiğine ilişkin yeni tartışmalar ve çizimler • hepsi olmasa da bazı atipik antipsikotiklerin etki düzeneğinde yeri olan nörotransmitter reseptörlerinin rolü üzerine yeni tartışmalar • 5HT7 reseptörleri • 5HT2C reseptörleri • α1-adrenerjik reseptörler • 17 antipsikotik ilaca ait log bağlanma verileri, yeni eklenen grafiklerle niteliksel ve görsel hale getirilmiş, böylece göreli bağlanma özellikleri yeni görsellerle tamamen yenilenmiştir • bilinen atipik antipsikotikler yeniden düzenlenmiştir • “pinler” (yani -pin ile bitenler) • “donlar” (yani –don ile bitenler)
• iki adet “pip” • ve bir “rip” • birçok yeni antipsikotik eklenmiştir • iloperidon • asenapin • lurasidon • bir antipsikotikten diğerine geçişle ilgili geniş kapsamlı bilgi • şiddetin ve ilaca dirençli hastaların tedavisinde yüksek doz ilaç kullanımı ve çoklu ilaç kullanımıyla ilgili yeni görüşler • üzerinde çalışılan yeni antipsikotikler • brekspiprazol • kariprazin • seçici glisin gerialım inhibitörleri (SGGI, örn. bitopertin [RG1678], Org25935, SSR103800) • duygudurum bölümü stres, beyin devreleri ve genetiği kapsayacak biçimde genişletilmiştir • antidepresanlar ve duygudurum düzenleyicileri bölümünde: • sirkadiyen ritimler hakkında yeni tartışmalar ve çizimler • bazı antidepresanların etki düzeneğinde yeri olan nörotransmitter reseptörlerinin rolü üzerindeki yeni tartışmalar • • • • • •
melatonin reseptörleri 5HT1A reseptörleri 5HT2C reseptörleri 5HT3 reseptölerleri 5HT7 reseptörleri NMDA glutamat reseptörleri
• birçok yeni antidepresan eklenmiştir • agomelatin (Valdoxan) • vilazodon (Viibryd)
vii
Önsöz
• vortioksetin (LuAA21004) • ketamin (direnç tedavisinde hızlı etki) • Anksiyete bölümden OKB çıkarılmış ve dürtüsellik bölümünde işlenmiştir. Anksiyete bölümü korku koşullaması, korku sönümlemesi ve rekonsolidasyon şeklinde yeni bir bakış açısı sağlamaktadır. • Ağrı bölümünde nöropatik ağrı durumları güncellenmiştir. • Uyku/uyanıklık bölümünde melatoninin kapsamı genişletilmiş ve oreksin yolağı, oreksin reseptörleri tartışılmış ve oreksin reseptörlerine etki eden aşağıdaki yeni antagonist ilaçlar anlatılmıştır. • suvoreksant/MK-6096 • almoreksant • SB-649868 • DEHB bölümünde dopamin ve norepinefrinin prefrontal korteksteki piramidal nöronları ayarlaması irdelenmiş ve aşağıdaki yeni tedavilere geniş yer verilmiştir. • guanfasin ER (Intuniv) • lisdeksamfetamin (Vyvanse) • Demans bölümü, Alzheimer Hastalığının yeni tanı ölçütleri dikkate alınarak çok büyük oranda değiştirilmiştir ve biyoişaretleyiciler tanı şemalarına eklenmişti: • Alzheimer tanısı • BOS Aβ ve tau düzeyleri • amiloid PET taramaları, FDG-PET taramaları, yapısal MRI taramaları • üzerinde hala çalışılan ve amiloid plakları, yumakları ve tau’yu hedefleyen, birçok yeni ilaç • aşılar/immünoterapi (örn. bapineuzumab, solenezumab, crenezumab), i.v. immunoglobulin • γ-sekretaz inhibitörleri (GSI’ler, örn. semagasestat) • β-sekretaz inhibitörleri (örn. LY2886721, SCH 1381252, CTS21666 ve diğerleri) • İmpulsivite-kompulsivite ve bağımlılık bölümü dördüncü baskıda en çok değişen bölümlerden bir diğeridir. Üçüncü baskının madde kötüye
viii
• • • • •
kullanımı bölümü büyük ölçüde genişletilmiş ve varsayımsal olarak aynı beyin devrelerini paylaşan çok miktarda dürtü bozuklukları eklenmiştir: Ventral striatumu kapsayan impulsivite ve ödülle ilişkili beyin devreleri Dorsal striatumu kapsayan madde bağımlılığı ve davranışsal bağımlılığı da içeren kompulsivite ve alışkanlıklarla ilişkili beyin devreleri “aşağıdan yukarıya” giden striatal dürtüler ve prefrontal korteksin “yukarıdan aşağıya” inhibitör denetimi Madde bağımlılıklarının (stimulanlar, nikotin, alkol, opioid, halüsinojen ve diğerleri) nörobiyolojisi ve var olan tedavileri güncellendi Davranışsal bağımlılıklar • hipotalamik devrelerin rolü ve obezitede yeni tedaviler de dahil olmak üzere obezite, yeme bozuklukları ve gıda bağımlılığı için büyük bir yeni bölüm • lorkaserin (Belviq) • fentermin/topiramat ER (Qsymia) • bupropion/naltrexon (Contrave) • zonisamit/naltrexon • obsesif kompulsif ve spektrum bozuklukları • kumar, dürtüsel şiddet, mani, DEHB ve diğerleri
Bu yeni baskıda üstünde durulan önemli konulardan biri de birçok sendromun ötesine geçen belirti endofenotipleri kavramı ya da psikopatoloji boyutlarıdır. Bu en dramatik olarak çok sayıdaki impulsivite/kompulsivite bozukluğunun organizasyonunda görülmektedir, çünkü impulsivite ve/veya kompulsivite birçok psikiyatrik durumda görülür ve DSM’ye (Diagnostic and Statistical Manual) ya da ICD’ye (International Classification of Diseases) saygı göstermeden trans-tanısal seyahatler yapar. Psikiyatrinin geleceği, belirti endofenotiplerini genler, çevre ve nörotransmitterler tarafından düzenlenen işlevlerinin bozulduğu varsayılan beyin devreleri ile eşleştirmede yatmaktadır. Varsayımsal olarak beyin devrelerindeki bilgi işleme süreci verimsizlikleri çeşitli psikiyatrik bozukluklarda belirtileri ortaya çıkarır ve psikofarmakolojik ajanlarla bu durum değiştirilebilir. DSM bile bu kavramı fark ederek Araştırma Alan Ölçüt-
Önsöz
leri (RDoC) olarak adlandırdı. Böylece impulsivite ve kompulsivite psikopatolojinin alanları (domains) olarak görülebilir. Diğer alanlar arasında duygudurumu, biliş, anksiyete, motivasyon vb. vardır. Dördüncü baskının her bölümünde, bu psikopatoloji alanları, hem nörobiyolojik olarak yetkin bir psikofarmakolog oluşturmak hem de psikofarmakolojik uygulamada hastalar için tedavi seçimi ve kombinasyonu yapabilmek amacıyla “belirtiler ve devreler” bağlamında tartışılmıştır. İlk üç baskıda bulunan didaktik tarz, bu yeni baskıda da değişmemiştir. Bu kitap psikofarmakolojinin temellerini basitleştirilmiş ve kolaylıkla okunabilecek bir biçimde sunmayı amaçlamaktadır. Hastalık oluşumu ve ilaç etki düzeneklerinin güncel tanımlanmaları üzerinde durulmuştur. Önceki baskılarda olduğu gibi, yaygın biçimde orijinal makalelere başvurmaktan çok temel kitaplar, derlemeler ve birkaç orijinal makale kaynak olarak kullanılmış ve her bölümde kısıtlı bir ek okuma listesi verilmiştir. Ancak kitap, kuyucuyu daha incelikli kitaplara ve profesyonel literatüre başvurmaya hazırlayacak niteliktedir. Kitaptaki bilgi organizasyonu okuyucu için akılda tutmayı/hatırlamayı geliştirdiği gösterilmiş olan, programlanmış öğrenmenin ilkelerini yani tekrarlamayı ve ilişkilendirmeyi uygulamaktadır. Bu nedenle, yeni başlayanların kitabın başından sonuna doğru ilerlemesi ve ilk önce renkli şekilleri ve bu şekillerin açıklamalarını gözden geçirmesi önerilir. Kitapta bahsedilen her konuya görsel olarak grafiklerde ve ikonlarda da değinilmiştir. Bir kez bölümlerdeki tüm renkli şekillerin üzerinden geçerek incelemesinden sonra, okuyucuya, kitabın başına dönmesini, tüm metni aynı zamanda şekillere de göz gezdirerek baştan okuması önerilir. Metin okunup bitirildikten sonra, tüm kitap içindeki çeşitli renkli şekillere dönülerek tekrar gözden geçirilebilir. Materyallerin bu şekilde kullanımı tekrarlama ve şekillerle görsel öğrenmenin unsurlarını birleştirdiği için önemli derecede programlanmış bir öğrenme oluşturacaktır. Özellikle, metinden okumaktan ziyade görsel kavramlardan daha iyi bilgi edinen “görsel öğreniciler” için şekillerle öğrenilen görsel kavramların, yazılı metindeki soyut kavramları daha da zenginleştirmesi
umulur. Bu kitap, psikofarmakolojiye aşina olanlar için baştan sona kolay bir okuma sağlayacaktır. Şekiller ve metin arasında ileri ve geriye gidişler iyi bir etkileşim sağlayacaktır. Böylece tüm metin okunduktan sonra, tüm kitabın, şekiller üzerinden bir kez daha gözden geçirilmesi de kolay olacaktır.
Temel Psikofarmakoloji Kitaplarının yayılması
Temel Psikofarmakolojinin dördüncü baskısı bir amiral gemisidir, ama donanmanın tümü değildir. Çünkü Temel Psikofarmakoloji serisi ilgilenen okuyucular için, tüm ilaçları içerecek kadar genişletilmiştir. Özgül reçeteleme bilgileriyle ilgilenenler için, yeni üç tane reçete rehberi vardır: • psikotrop ilaçlar için: Stahl’ın Temel Psikofarmakolojisi: Reçete Rehberi • nöroloji ilaçları için: Temel Nörofarmakoloji: Reçete Rehberi • ağrı ilaçları için: Temel Ağrı Farmakolojisi: Reçete Rehberi Bu ilaçların temel metin ve reçete rehberlerinde klinik uygulamalara uyarlanmasıyla ilgilenenler için, benim kişisel klinik deneyimlerimden oluşan 40 olguyu içeren bir kitap vardır. • Olgu Çalışmaları: Stahl’ın Temel Psikofarmakolojisi Kendi uzmanlaşma durumlarını nesnel olarak değerlendirmek isteyenler, ABD’de yeterlik resertifikasyonu için idame krediler toplamak isteyenler, eğitim tasarlanması ve öğretme yolları konusunda altyapı edinmek isteyen öğretmenler ve öğrenciler için iki kitap: • Stahl’ın Psikiyatride Kendini Değerlendirme Sınavı: Klinisyenler için çoktan seçmeli sorular • Tıp Eğitiminde en iyi uygulamalar Psikofarmakolojideki uzmanlık konularıyla ilgilenenler için genişletilmiş görsel yayını, Stahl’ın Görselleştirilmiş serisi vardır. • Antidepresanlar • Antipsikotikler: Psikozu, Maniyi Ve Depresyonu Tedavi Etme, 2. Baskı
ix
Önsöz
• • • • •
Anksiyete, Stres ve TSSB Dikkat Eksikliği ve Hiperaktvite Bozukluğu Kronik Ağrı ve Fibromiyalji Duygudurum Düzenleyiciler Madde Kullanımı ve Dürtü Bozuklukları
Son olarak da sürekli büyüyen alt uzmanlık alanı konularını içeren seriler vardır. • Yeni Nesil Antidepresanlar • Temel Kanıta Dayalı Psikofarmakoloji, 2. Baskı • Temel SSS İlaç Gelişimi
Temel Psikofarmakoloji Online
Artık, www.stahlonline.org sitesinde Temel Psikofarmakoloji Online’a girerek bütün bu kitapları ve ek özellikleri inceleyebilirsiniz. Biz, online olarak araştırabileceğiniz bütün Temel Piskofarmakoloji ürünleri arşivine olanak tanıyan, bu yeni sitenin sürekli olarak güncelleneceğini duyurmaktan dolayı kıvanç duyuyoruz. Dördüncü baskının yayınlanmasıyla birlikte iki yeni özellik web sitesinde kullanılabilir olacaktır: • kitaptaki bütün şekiller indirilebilir slaytlar halinde olacak • kitabın online sürümüne bağlantılı olan, textbook’taki birçok şeklin bir tık ile oynatılabilen anlatılı animasyonları olacak Ek olarak, www.strahlonline.org şimdi aşağıdakilerle bağlantılıdır: • benim baş editörü olduğum ve Neuroscience Education Institute (NEI)’nin resmi dergisi olan, NEI üyelerinin ücretsiz online girebildiği, bizim yeni dergimiz CNS Spectrums (www.journals.
x
cambridge.org/CNS) ile bağlantılıdır. Bu dergi, psikofarmakolojide olduğu gibi psikiyatride, ruh sağlığında, nörolojide ve sinirbilimlerindeki güncel konuların okunabilir ve şekillerle gösterilmiş gözden geçirmeleri içermektedir. • NEI web sitesi: www.neiglobal.com: • hem canlı hem de online olarak, kitap ve dergi okuma ve çok sayıda programı tamamlamak için Sürekli Tıp Eğitimi (CME) kredileri almak, • yıllık NEI Psikofarmakoloji Kongresinden canlı kurslara ve playback kayıtlarına erişim için • sertifikalı online bursiyerlik veren, NEI Uzman Psikofarmakoloji Programına erişim ve üyelik için • Cambridge Üniversite’sinin Sağlık Paydaşlarıyla birlikte akredite edilecek olan, Cambridge kampüsünde devam eden canlı programlara dayalı, içinde benim de Onursal Kıdemli Üye olarak kabul edildiğim Cambridge Üniversitesi eğiticileri tarafından öğretilecek bir online “Psikofarmakolojide Uzmanlık ve Sertifika Programı” planlanmaktadır. Okuyucunun da takdir edeceği gibi, yaşadığımız dönem, sinirbilim ve ruh sağlığı alanları için inanılmaz heyecan verici bir zamandır. Çünkü güncel tedavileri kullanan ve psikofarmakoloji alanına girebilecek gelecekteki tedavileri bekleyen klinisyenler için etkileyici ve çekici fırsatlar yaratmaktadır. Bu büyüleyici yolculuktaki ilk adımınız için en iyi dileklerimle. Stephen M. Stahl, MD, PhD
Çeviri Kurulu ????????
xi
Bölüm
1
Kimyasal Nörotransmisyon
Nörotransmisyonun Anatomik ve Kimyasal Temelleri 1 Kimyasal nörotransmisyonun temelleri 5 Nörotransmitterler 5 Nörotransmisyon: klasik, retrograd ve hacim 6 Eksitasyon-salgılanma eşleşmesi 8 Sinyal dönüşüm silsileleri 9 Genel bakış 9 Bir ikinci haberci oluşturma 11 İkinci habercinin ötesinden fosfoprotein habercilere 13 Modern psikofarmakoloji, büyük ölçüde kimyasal nörotransmisyonun öyküsüdür. İlaçların beyindeki etkilerini anlamak, hastalıkların merkezi sinir sistemine yaptıklarını kavramak ve psikiyatrik ilaçların davranışsal sonuçlarını yorumlamak isteyen bir kişi, kimyasal nörotransmisyonun diline ve ilkelerine hakim olmalıdır. Psikofarmakoloji öğrencisi için bu gerçeğin önemi asla abartılmış sayılmaz. Bu bölüm, tüm kitap için bir temel oluşturacak ve günümüz biliminin en sürükleyici konularından birisinde, yani hastalıkların ve ilaçların merkezi sinir sisteminde nasıl etkili olduğunun sinirbilimi, serüveninde bir yol haritası olacaktır.
Nörotransmisyonun Anatomik ve Kimyasal Temelleri Nörotransmisyon nedir? Bu anatomik, kimyasal, elektriksel gibi birçok şekilde tanımlanabilir. Nörotransmisyonun anatomik temeli, nöronlar (Şekil 1-1’den 1-3’e) ve aralarındaki sinaps denilen bağlantılardan (Şekil 1-4) oluşur ki, buna bazen anatomik adresli sinir sistemi denmektedir. Bu, binlerce kere binlerce kablonun içindeki milyonlarca telefon teli
İkinci habercinin ötesinden gen ekpresyonunu tetikleyen bir fosfoprotein basmağına 16 Nörotransmisyon gen ekspresyonunu nasıl tetikler 18 Gen ekspresyonunun moleküler düzenekleri 18 Epigenetik 24 Epigenetiğin moleküler düzenekleri nelerdir? 24 Epigenetik statükoyu nasıl sağlıyor ve değiştiriyor 26 Özet 26
gibi, nöronlar arasında “bütünleşik” sinaptik bağlantılar kompleksidir. Anatomik adresli beyin, “kablo” nereye takılıysa (örn. bir sinapsa) oralara elektriksel uyarıları götüren, karmaşık bir kablo şeması gibidir. Sinapslar bir nöronun birçok bölümünde oluşabilir: dendritlerin oluşturduğu aksodendritik sinapslar, nöronun somasındaki aksosomatik sinapslar ve hatta aksonların başlangıcında veya sonunda bile sinapslar (aksoaksonik sinaps) oluşabilir (Şekil 1-2). Bu tür sinapslara asimetrik denir, çünkü iletişim yapısal olarak tek yönlüdür; yani anterograd olarak, ilk nöronun aksonundan, ikinci nöronun dendritine, aksonuna ya da somasınadır (Şekil 1-2 ve 1-3). Bu, postsinaptik olanlardan farklı olan bazı presinaptik öğelerin olduğunu gösterir (Şekil 1-4). Özellikle presinaptik sinir terminalinde nörotransmitterler, dolu bir silahın mühimmatı gibi paketlenir ve sonra da, postsinaptik nörondaki hedeflenen reseptörlerine doğru ateşlenir. Beyindeki kimyasal iletişimin hücreleri nöronlardır. İnsan beyni, her biri binlerce nörona bağlantılı olan onlarca milyar nörondan oluşur. Beyin sinaps olarak bilinen trilyonlarca özelleşmiş bağlantıya sahiptir. Nöronlar, işlevlerini belirleyen farklı büyüklük, uzunluk ve şekilde olabilirler. Nöronun beyindeki yerleşimi de
1
Bölüm 1: Kimyasal Nörotransmisyon
Şekil 1-1 Bir nöronun genel yapısı. Bu nöronun bir sanatçı gözüyle tasarlanmış generik yapısıdır. Bütün nöronlar, soma olarak bilinen ve sinirin komuta merkezi olan ve hücrenin çekirdeğini içeren bir hücre gövdesine sahiptir. Bütün nöronlar, aynı zamanda, yapısal olarak bilgiyi hem almak, hem de göndermek üzere düzenlenmiştir. Nöronlar bilgiyi bir akson aracılığıyla gönderirken, aksonun geçtiği (yolu boyunca) veya sonlandığı yerde presinaptik sinir uçlarını oluştururlar.
dendritler
hücre gövdesi
dendiritik çıkıntılar
yol boyunca presinaptik akson sonlanmaları
akson
presinaptik akson sonlanmaları
işlevini belirlemektedir. Nöronlarda işlev bozukluğu olduğunda davranışsal belirtiler oluşur. İlaçlar nöronal işlevi değiştirdiğinde, bu davranışsal belirtiler giderilebilir, kötüleşebilir veya ortaya çıkarılabilir. Bir nöronun genel yapısı. Her ne kadar, bu kitapta nöronlar genel bir yapıyla tasvir edilse de (Şekil 1-1 den 1-3’e kadar gösterildiği gibi) gerçekte, çoğu nöron beyindeki yerlerine ve işlevlerine bağlı olarak ‘biricik’ bir yapıya sahiptir. Tüm nöronların soma olarak bilinen bir hücre gövdesi vardır ve bunlar yapısal olarak, diğer nöronlardan gelen bilgiyi dentritler üzerinden alacak şekilde kurgulanmışlardır. Bu işlem, bazen dendritler üzerindeki dikensi
2
çıkıntılarla, daha az sıklıkla da, incelikle dallanmış dentritler “ağacı” aracılığıyla olur (Şekil 1-2). Nöronlar aynı zamanda, bir aksonun geçip giderken (en passant; Şekil 1-1) ya da akson sonlanırken (presinaptik akson terminalleri; Şekil 1-1’den 1-4’e kadar) kurdukları presinaptik terminaller aracılığıyla, diğer nöronlara bilgi göndermek için de yapılanmışlardır. Nörotansmisyon, anatomik bir altyapıya sahip olmasına karşın, gerçekte çok mükemmel bir kimyasal işlemdir. Nörotransmisyonun kimyasal temelini, yani kimyasal sinyallerin nasıl şifrelendiğini, çözüldüğünü, aktarıldığını ve nasıl uzaklara gönderildiğini kapsayan, kimyasal adresli sinir sistemi, anatomik
Bölüm 1: Kimyasal Nörotransmisyon
dendritik çıkıntılarlar
dendritik ağaç sinaptik veziküler
Şekil 1-2 Akso-dendritik, akso-somatik ve akso-aksonik bağlantılar. Nöronlar göç ettikten sonra sinapslar oluşturur. Bu şekilde görüldüğü gibi, sinaptik bağlantılar sadece iki nöronun akson ve dendritleri arasında (aksodendritik) değil, aynı zamanda akson ve soma arasında (akso-somatik) veya iki nöronun aksonları arasında (akso-aksonik) da oluşabilir. İletişim ilk nöronun aksonundan dendrite, somaya, ya da ikinci nöronun aksonuna, anterograd yöndedir.
spine aksondendritik sinaps aksosomatik sinaps
postsinaptik densiti
dendrit aksoaksonik (başlangıç bölümü) sinaps akson
aksoaksonik (terminal) sinaps postsinaptik dendrit
adresli sinir sisteminin bir tamamlayıcısıdır. İlaçlar nörotransmisyonda görev alan anahtar molekülleri hedeflediklerinden dolayı, nörotransmisyonun ilkelerini anlamak, psikofarmakolojik ajanların nasıl iş gördüklerini kavramak için temel bir koşuldur. Nörotransmisyonu etkileyen özgül kimyasal bölgeleri hedefleyen ilaçlar Bölüm 2 ve Bölüm 3’te tartışılmıştır.
Kimyasal adresli sinir sistemini anlamak; beyin devreleri, işlevsel beyin görüntüleme ve genetik alanlarındaki heyecan verici yeni bulguları, klinik uygulamalarına aktarabilen ve psikiyatrik hastalıkların ve belirtilerinin tanınması ve tedavisinde tutumunu geliştirebilen, “nörobiyolojik açıdan bilgili” bir klinisyen olabilmek için bir önkoşuldur. Özgül beyin bölgelerindeki nörotransmis-
3
Bölüm 1: Kimyasal Nörotransmisyon
Klasik Sinaptik Nörotransmisyon
Algılama hormon ilaç ışık integrasyon
sinir uyarısı elektriksel kodlama
nörotransmitter
sinyal ilerlemesi
sinyal dönüştürülmesi nörotransmitter
Şekil 1-3 Klasik sinaptik nöronal ileti. Klasik sinaptik nörotransmisyonda presinaptik nöronun uyarılması (örneğin nörotransmitterler, ışık, ilaçlar, hormonlar ve sinir uyarılarıyla) elektriksel uyarıların nöronun akson ucuna gönderilmesine neden olur. Bu elektriksel uyarılar sonradan kimyasal habercillere dönüştürülür ve bir postsinaptik nöronun reseptörlerini uyarmak için salıverilir. Böylece, bir nörondaki iletişim elektriksel olabileceği gibi, nöronlar arasındaki iletişim kimyasaldır
4
Bölüm 1: Kimyasal Nörotransmisyon
presinaptik nöron
mitokondri
sinaptik veziküller
nörotransmitter sinaptik aralık salgılayan veziküller postsinaptik nöron
Şekil 1-4 Büyültülmüş sinaps. Burada, bir sinaps, kimyasal nörotransmisyonun gerçekleşmesini sağlayan özelleşmiş yapıları kavramsal olarak göstermek için büyütülmüştür. Özellikle, bir presinaptik nöron, postsinaptik bir nöronla sinaps oluşturmak için aksonunun terminal kısmını gönderir. Presinaptik nörondan iletim için gerekli enerji buradaki mitokondriler tarafından sağlanır. Kimyasal nörotransmitterler, presinaptik nöronun ateşlemesi üzerine serbest bırakılmaya hazır bir şekilde, küçük veziküllerde depolanmaktadır. Sinaptik aralık, presinaptik nöron ve postsinaptik nöron arasındaki açıklıktır. Burası nöronlar arasındaki bağlantıyı pekiştirmeye yarayan proteinleri ve “sinaptik yapıştırıcının” iskeletini oluşturan malzemeleri ve moleküler biçimlerini içerir. Reseptörler bu aralığın her iki tarafında da mevcuttur ve kimyasal nörotransmisyonun temel unsurlarıdır.
yonun kimyası, bu ilkelerin çeşitli özgül hastalıklara nasıl uyarlanacağı ve nasıl çeşitli ilaçlarla tedavi edileceği kitabın kalan bölümleri boyunca tartışılmıştır.
Kimyasal Nörotransmiyonun İlkeleri Nörotransmitterler Beyinde, bilinen veya zannedilen bir düzineden daha fazla nörotransmitter bulunmaktadır. Psikofarmakologlar açısından, psikotrop ilaçlar tarafından hedeflenen altı ana nörotransmitter sistemi özellikle önemlidir: • • • • • •
serotonin norepinefrin dopamin asetilkolin glutamat GABA (γ-aminobütirik asit)
Her bir nörotransmitter, kendisini hedefleyen özgül ilaçlarla ilgili klinik bölümde ayrıntılı olarak tartışılmıştır. Önemli nörotransmitter ve nöromodülator işlevi olan diğer nörotransmitterlerden, örneğin histamin ile çeşitli nöropeptidler ve hormonlardan, bu kitabın ilişkili klinik bölümleri boyunca, kısaca bahsedilmiştir. Bazı nörotransmitterler ilaçlara çok benzerdir ve bunlar “Tanrının farmakopesi” olarak adlandırılırlar. Örneğin, beyinin kendi morfinini (yani β-endorfin) ve marihuanasını (yani anandamid) ürettiği bilinmektedir. Hatta beyin kendi antidepresanlarını, anksiyolitiklerini ve halüsinojenlerini bile yapabilir. Psikotrop ilaçlar genellikle beyinin doğal nörotransmitterlerini taklit ederler ve bazı ilaçların keşfi ilişkili doğal nörotransmitterlerin keşfinden önce gerçekleşmiştir. Nitekim morfin, β-endorfinin keşfinden önce klinik uygulamada kullanılmaya başlanmıştır; marihuana kanabino-
5
Bölüm 1: Kimyasal Nörotransmisyon
id reseptörlerin ve anandamidin keşfinden önce içiliyordu; diazepam (Valium) ve alprazolam (Xanax) gibi benzodiazapinler, benzodiazepin reseptörlerinin keşfinden önce reçete edilmişlerdi ve amitriptilin (Elavil) ve fluoksetin (Prozac) gibi ilaçlar serotonin taşıyıcısının moleküler yapısının aydınlatılmasından daha önce klinik uygulamaya girmişti. Bu durum, santral sinir sistemine etkili ilaçların büyük çoğunluğunun nörotransmisyon süreci üzerinden etki ettiklerini göstermektedir. Gerçekten de, birçok ilacın etkisi, beyinin kendi kimyasallarını kullandığı zamanki, beyin etkilerini taklit eder bir şekilde gerçekleşmektedir. Her hangi bir nörona gelen girdi, birçok farklı nöronal devrelerden gelen, birçok farklı nörotransmitterleri içerir. Çalışan devrelerdeki nörona gelen bu girdileri anlayabilmek, terapötik ajanların seçiminin ve kombine edilmesinin akılcı temelini oluşturabilir. Bu konu, farklı psikiyatrik hastalıklarla ilgili olan her bölümde ayrıntılı olarak tartışılmaktadır. Sonuç olarak, modern psikofarmakologların psikiyatrik hastalardaki anormal nörotransmisyonu etkileyebilmeleri için özgül devrelerde yer alan nöronları hedef almaları gerekebilir. Bu nöron ağlarının bilgileri göndermesi ve alması çeşitli nörotransmitterler üzerinden gerçekleştiği için, psikiyatrik hastalarda, özellikle tek bir nörotransmitter düzeneğini etkileyen tek bir ajanın belirtileri azaltmada yeterli olmadığı durumlarda, çeşitli nörotransmitterlere etki eden çoklu ilaç kullanımı, sadece akılcı değil ayrıca gerekli de olabilir.
Nörotransmisyon: Klasik, Retrodrad ve Hacim Klasik nörotransmisyon, nöronların elektrik uyarılarını aksonları yoluyla hücrenin bir bölümden, aynı hücrenin diğer bölümüne göndermesiyle gerçekleşen, elektriksel bir süreçle başlar (Şekil 1-3’teki nöron A). Ancak, bu elektriksel uyarılar diğer nöronlara doğrudan atlamaz. Nöronlar arasındaki klasik nörotransmisyon, bir nöronun bir kimyasal haberciyi ya da nörotransmitteri ikinci nöronun reseptörlerine savurmasını içerir (Şekil 1-3’de nöron A ile nöron B arasındaki sinaps). Sinaptik bağlantılarda sadece bu olay olmasa da, çoğunlukla böyle gerçekleşir. İnsan beynindeki, her biri diğer nöronlarla binlerce sinaps yapan yüz milyar nöron, tahminen bir trilyon nörotransmisyon yapan sinaps oluşturmaktadır. Bütün bu nöronlar arasındaki sinapslarda iletişim elektriksel değil, kimyasaldır. Birinci nörondaki elekt-
6
riksel uyarının iki nöron arasındaki sinapsta uyarılmasalıverilme eşleşmesi olarak bilinen bir süreç ile kimyasal bir sinyale dönüşümü, nöronlar arasındaki kimyasal nörotransmisyonun ilk aşamasıdır. Bu, genellikle tek yönlüdür –böyle olmayabilir de- ve presinaptik akson terminalinden, postsinaptik ikinci bir nörona doğru gerçekleşir (Şekil 1-2 ve Şekil 1-3). Nörotransmisyon, ikinci nöronda, ya birinci nörondan gelen kimyasal bilginin tekrar elektriksel bir uyarıya dönüştürülmesiyle ya da muhtemelen daha incelikli bir şekilde, birinci nörondan gelen kimyasal bilginin ikinci nöron içinde, onun moleküler ve genetik işlevlerini değiştirecek olan daha ileri bir kimyasal mesajlar silsilesinin (cascade) tetiklenmesiyle devam eder (Şekil 1-3). Nöronlardaki kimyasal nörotransmisyonla ilişkili en ilginç gözlemlerden biri postsinaptik nöronların da kendi presinaptik nöronlarına “geri dönüş” yaptıklarının keşfidir. Bunu, aralarındaki sinapsta retrograd nörotransmisyon aracılığıyla, ikinci nörondan birinci nörona doğru gerçekleştirirler (Şekil 1-5, sağ bölme). Bazı sinapslarda, özgül olarak retrograd nörotransmitterler olarak postsinaptik nöronda sentez edilen ve ardından salıverilerek üretilen kimyasallara endokanabinoidler de (EC, “endojen marihuana” olarak da bilinirler) dahildir. Salınmalarından sonra, CB1 ya da kanabinoid 1 reseptörü gibi presinaptik kanabinoid reseptörlerine nüfuz ederler (Şekil 1-5, sağ bölme). Bir başka retrograd nörotransmitter gaz yapısında bir nörotransmitter olan nitrik oksittir (NO). Bu, postsinaptik olarak sentezlenir ve ardından postsinaptik membrandan çıkıp presinaptik nöron membranından difüzyonla geçerek, buradaki siklik guanosin monofosfata (cGMP) duyarlı hedefler ile etkileşirler (Şekil 1-5, sağ bölme). Postsinaptik bölgelerden salıverilen ve presinaptik nörona difüze olan, burada veziküllere alınarak hücrenin retrograd taşıma sistemleriyle hücrenin çekirdeğine taşınan ve genomla ilişkiye giren sinir büyüme faktörü (NGF) gibi nörotrofik faktörler, bir üçüncü grup retrograd nörotransmitterlerdir (Şekil 1-5, sağ bölme). Bu geriye doğru çalışan nörotransmitterlerin presinaptik nörona ne söylediği ve bunun pre- ve postsinaptik nöron arasındaki ilişkiyi nasıl değiştirdiği ya da düzenlediği önemli bir sorudur ve halen aktif bir şekilde araştırılmaktadır. Sinapslardaki “ters” (reverse) ya da retrograd nörotransmisyona ek olarak, nöronlar arasındaki bazı iletim biçimleri bir sinapsa dahi ihtiyaç duymazlar! Bir sinaps olmadan oluşan nörotransmisyon, hacim nörotransmisyonu ya da nonsinaptik difüzyon nörot-
Bölüm 1: Kimyasal Nörotransmisyon
Klasik Nörotransmisyon Versus Retrograd Nörotransmisyon
CB1 reseptör
cGMP duyarlı hedefler
NO (nitrik oksit)
Klasik
NGF (sinir büyüme faktörü)
Şekil 1-5 Retrograd nörotransmisyon. Tüm nörotransmisyon klasik ya da ileriye ya da üstten alta doğru yani presinaptikten postsinaptiğe değildir (solda). Postsinaptik nöron presinaptik nöronla alttan üste doğru, yani postsinaptik nörondan presinaptik nörona (sağda) retrograd nörotransmisyonla iletişime geçebilir. Bazı sinapslarda özel olarak retrograd nörotransmitter olarak üretilen nörotransmitterlere, postsinaptik nöronda sentez edilen, salıverilen ve presinaptik kanabinoid 1 reseptörü (CB1) gibi kanabinoid reseptörlerine difüze olan endokanabinoidler (ECs, ya da “endojen marihuana” olarak da bilinirler); postsinaptik olarak sentezlenen ve ardından postsinaptik membrandan, presinaptik nörona doğru, buradaki siklik guanosin monofosfata (cGMP) duyarlı hedefleriyle etkileşmek için difüze olan gaz yapısındaki nörotransmitter, nitrik oksit (NO); ve postsinaptik taraftan salıverilen ve presinaptik nörona difüze olan, burada veziküllere alınarak hücrenin genomuyla ilişkiye girmesi için retrograd taşıma sistemiyle hücrenin çekirdeğine taşınan, sinir büyüme faktörü (NGF) gibi nörotrofik faktörler dahildir.
Retrograd
ransmisyonu olarak adlandırılır (örnekleri Şekil 1-6’dan 1-8’e kadar gösterilmiştir). Bir nörondan diğerine gönderilen kimyasal haberciler difüzyonla sinapstan uzaklara ulaşabilir (Şekil 1-6). Yani, bir cep telefonu vericisinin etki alanında gerçekleşen modern iletişime benzer şekilde, nörotransmitterin difüzyon yarıçapı içindeki her hangi uyumlu reseptörde nörotransmisyon gerçekleşebilir (Şekil 1-6). Bu kavram kimyasal adresli sinir sistemi iletişiminin bir parçasıdır ve burada nörotransmisyon, kimyasal “üflemeler” ile gerçekleşir (Şekil 1-6, 1-7 ve 1-8). Bu nedenle beyin, sadece bir teller topluluğu değil, ayrıca karmaşık bir “kimyasal çorbadır”. Kimyasal
Şekil 1-6 Hacim nörotransmisyonu. Nörotransmisyon bir sinaps olmaksızın da gerçekleşebilir, buna hacim nörotransmisyonu ya da sinaptik olmayan nörotransmisyon denir. Bu şekilde, anatomik açıdan iki sinaps (A ve B nöronları) iletişimi (ok 1), ilgili postsinaptik reseptörleriyle (a ve b) gösterilmiştir. Ancak, A, B ve C nörotransmitterleri için sinaptik bağlantıdan uzakta olan bazı reseptörler bulunmaktadır. Eğer A ya da B nörotransmitteri yıkılmadan önce sinapsından uzağa difüze olabilirse, kendi sinapsından uzaktaki bu reseptörlerle etki-
leşebilecektir (ok 2). Eğer A ya da B nörotransmitteri kendisini tanımayan farklı bir reseptörle (c reseptörü) karşılaşırsa, oraya difüze olsa bile (ok 3) o reseptörle etkileşmeyecektir. Böylece, bir nörondan diğerine gönderilen bir kimyasal haberci difüzyonla kendi sinapsından uzak yerlere yayılabilir. Nörotransmisyon, nörotransmitterin difüzyon yarıçapı içindeki, eşleşen uygun bir reseptörde gerçekleşebilir. Bu, bir cep telefonun vericisinin yarıçapında işlev görmesi açısından, cep telefonlarıyla yapılan modern iletişime benzer. Bu kavram, nörotransmisyonun kimyasal açıdan, kimyasal “üflemeler” ile gerçekleştiği sinir sistemi olarak adlandırılır. Böylece, beyin sadece teller topluluğu değil ayrıca karmaşık bir “kimyasal çorbadır”
7
Bölüm 1: Kimyasal Nörotransmisyon
Şekil 1-7 Hacim Nörotransmisyonu: Dopamin. Hacim nörotransmisyonuna bir örnek olarak prefrontal korteksteki dopamininki verilebilir. Prefrontal kortekste az sayıda dopamin geri alım pompasının olması nedeniyle, dopaminin yakındaki reseptör bölgelerine difüze olması mümkündür. Böylece, bir sinapstan salıverilerek (ok 1) postsinaptik A nöronunu hedefleyen dopamin, bir geri alım pompasının yokluğunda özgürce difüze olabilir ve aynı nöronda olan, ama salıverildiği sinapstan uzaktaki komşu dendritlerde bulunan dopamin reseptörlerine ulaşabilir (ok 2). Burada gösterildiği gibi, dopamin ayrıca komşu nöronun ektrasinaptik reseptörlerine de ulaşabilir (ok 3).
Hacim Nörotransmisyonu DA nöronu D1 reseptörleri
1’deki sinaptik nörotransmisyonun 2 ve 3’e difüzyonu
adresli sinir sistemi, özellikle çeşitli nörotransmitter reseptörlerine etki eden ilaçların etkilerini anlamak için önemlidir. Çünkü böylesi ilaçlar, yalnızca reseptörlerin anatomik adresli sinir sisteminin sinapslarıyla inerve edildikleri yerlerde değil, ilgili reseptörlerinin bulunduğu her yerde etki gösterecektir. Hacim nörotransmisyonunun değiştirilmesi, belki de, birçok psikotrop ilacın beyinde iş görmelerinin ana yoludur. Dopaminin prefrontal korteksteki etkisi, hacim nörotransmisyonu için iyi bir örnektir. Prefrontal kortekste nörotransmisyon sırasında salıverilen dopaminin etkisini sonlandırmak için çok az sayıda dopamin geri alım taşıyıcı pompası (dopamin taşıyıcıları ya da DAT’lar) bulunmaktadır. Bu durum, dopamin geri alım pompalarının çok yoğun olduğu striatum gibi diğer beyin bölgelerinden oldukça farklıdır. Bu nedenle, prefrontal korteksteki bir sinapsta dopamin nörotransmisyonu olduğunda, dopamin o sinapstan taşabilir ve “taşma” bölgelerinde hiç sinaps olmasa bile, komşu dopamin reseptörlerine difüze olarak, onları uyarır (Şekil 1-7). Hacim nörotransmisyonunun diğer önemli bir örneği monoamin nöronlarının otoreseptörler bölge-
8
sindedir (Şekil 1-8). Bunlar, nöronun somatodendritik ucunda bulunan (Şekil 1-8’deki nöronların üst kısmı) ve nöronun aksonal ucundan (Şekil 1-8’deki nöronların alt kısmı) nörotransmitterin salıverilmesini inhibe eden otoreseptörlerdir. Her ne kadar, bazı yineleyici akson kollateralleri ve başka monoamin nöronları doğrudan somatodendritik reseptörleri uyarabilirse de, bu somato-detritik reseptörler ek olarak dendritlerden salıverilen nörotransmitterlere de maruz kalabilir (Şekil 1-8, orta ve sağ bölgeler). Burada sinaps yoktur, yalnızca nörondan kendi reseptörleri üzerine nörotransmitter sızmaktadır. Nöronun kendi somatodendritik otoreseptörleri ile düzenlenmesi yoğun ilgi çekmektedir ve Bölüm 7’de açıklanacağı üzere, birçok antidepresanın etki düzeneğiyle ilişkili olabilir. Burada unutulmaması gereken nokta her kimyasal nörotransmisyonun sinapslarda gerçekleşmediğidir.
Uyarılma-salıverilme eşleşmesi Birinci -ya da presinaptik- nörondaki bir elektriksel uyarı, sinapsta, uyarılma-salıverilme eşleşmesi (excitationsecretion coupling) olarak bilinen bir süreç ile kimyasal
Bölüm 1: Kimyasal Nörotransmisyon
otoreseptör sinaptik vezikül dendritik monoamine
Şekil 1-8 Hacim nörotransmisyonu: monoamin otoreseptörler. Yoğunluk nörotransmisyonuna diğer bir örnek ise monoamin nöronlarındaki otoreseptörler olabilir. Nöronun dendritlerinde ve gövdesinde yerleşmiş otoreseptörler (sol taraftaki nöronun üst kısmında) normalde nöronun aksonundan (sol taraftaki nöronun alt kısmında) nörotransmitterin salıverilmesini inhibe eder ve böylece bu nörondaki üstten alta doğru uyarı akışını inhibe ederler. Bu nöronun dendritlerinden salıverilen monoaminler (ortadaki nöronun üst kısmında) bu otoreseptörlere bağlanır (sağ taraftaki nöronun üst kısmında) ve bu nöronda nöronal uyarıyı inhibe edebilirler (sağ taraftaki nöronun alt tarafından). Bu etki yoğunluk nörotransmisyonu nedeniyle ve bu nöronların somatodendritik alanlarında sinaptik nörotransmisyon olmamasına karşın gerçekleşir.
bir sinyale dönüştürülür. Elektrik uyarısı bir kez presinaptik akson terminalini kapladığında, burada depolanmış olan kimyasal nörotransmitterin salıverilmesine neden olur (Şekil 1-3 ve Şekil 1-4). Elektriksel uyarılar, nöronal membranlar boyunca iyonik yükü değiştirerek, iyon kanallarını-hem voltaja duyarlı sodyum kanallarını (VDSK’lar) hem de voltaja duyarlı kalsiyum kanallarını (VDKK’lar)- açarlar. Sodyumun akson membranındaki sodyum kanallarından presinaptik nöronun içine sızmasından dolayı aksiyon potansiyelinin elektriksel yükü, presinaptik sinir terminaline ulaşıp, kalsiyum kanallarını da açana kadar akson boyunca ilerler. Kalsiyumun presinaptik nöron terminalinin içine girmesi, membranın iç kısmına sıkıca tutunmuş olan sinaptik veziküllerin kimyasal içeriklerini sinapsa boşaltmasına neden olur. Kimyasal iletişimin bu aşamasına gelmeden önce, nörotransmitter sentezlenerek nöronun presinaptik aksonundaki veziküllerde depolanmıştı. Sonuç olarak, uyarılma-salıverilme eşleşmesi nöronun elektriksel uyarıyı kimyasal bir olaya dönüştürme
şeklidir. Bu olay, elektriksel uyarının presinaptik nörona girmesiyle başlayarak çok hızlı gerçekleşir. Nöron için, presinaptik nörondan gelen bir kimyasal mesajı, postsinaptik nöronda, nörotransmitter kenetli iyon kanallarını açarak, tekrar bir elektriksel kimyasal mesaja dönüştürmesi de mümkündür. Bu olay da, kimyasal nörotransmitterlerin postsinaptik nörondaki, yükün nöron içine akışını değiştiren iyon kanallarını açarak, aksiyon potansiyellerini değiştirmesiyle çok hızlı gerçekleşir. Dolayısıyla, nörotransmisyon süreci, sürekli şekilde kimyasal sinyallerin elektriksel sinyallere ve elektriksel sinyallerin kimyasal sinyallere dönüşümüdür.
Sinyal dönüşüm silsileleri Genel bakış Nörotransmisyon, sadece sinapstaki presinaptik aksonun postsinaptik nöronla kendi aralarındaki bir iletişim değil, çok daha büyük bir sürecin bir parçası olarak
9
Bölüm 1: Kimyasal Nörotransmisyon
Birinci haberci
Birinci haberci İkinci haberci
dördüncü haberci
İkinci haberci
Üçüncü haberci fosfataz
Üçüncü haberci kinaz
dördüncü haberci fosfoproteinlerin aktivasyonu/inaktivasyonu
çeşitli biyolojik yanıtlar
Şekil 1-9 Sinyal dönüşüm silsilesi. Postsinaptik reseptörün uyarılmasını izleyen olaylar dizisi sinyal dönüşümü olarak bilinir. Sinyal dönüşüm silsileleri kinazlar olarak bilinen ve fosfoproteinleri oluşturmak için proteinlere bir fosfat grubu ekleyen üçüncü haberci enzimleri aktive edebilir (solda). Diğer sinyal dönüşüm sistemleri fosfatazlar olarak bilinen ve fosfoproteinlerden fosfatı ayıran üçüncü haberci enzimleri aktive edebilir (sağda). Kinaz ve fosfataz aktiviteleri arasındaki denge, dolayısıyla bu ikisini aktive eden iki nörotransmitterin dengesi, gen ekspresyonu ve sinaptogenez gibi çeşitli biyolojik yanıtlara dönüşebilen akış yönündeki kimyasal aktivitenin derecesini tayin eder.
görülebilir. Başka bir deyişle, nörotransmisyon presinaptik nöronun genomundan (Şekil 1-3’deki nöron A) postsinaptik nöronun genomuna doğru (Şekil 1-4’teki nöron B) ve aynı zamanda retrograd nörotransmisyon aracılığıyla postsinaptik nöronun genomundan presinaptik nöronun genomuna doğru bir iletişim olarak da görülebilir (Şekil 1-5, sağ bölme). Böylesi bir süreç, hem presinaptik hem de postsinaptik nöronlarda, sinyal dönüşümü silsileleri (signal transduction cascades) olarak adlandırılan uzun kimyasal ileti dizilerini içerir. Nöronlar arasında kimyasal nörotransmisyonla başlatılan sinyal dönüşümü silsileleri, birinci haberci nörotransmitterden başlayarak, ikinci, üçüncü, dördüncü ve daha fazla haberciye giden pek çok sayıda molekülü ihtiva eder (Şekil 1-9 ve 1-30). Başlangıçtaki olaylar bir saniyeden daha kısa bir sürede gerçekleşir. Fakat bunun uzun vadeli sonuçları, aktive olmaları saatler, hatta günler alan aşağı-akış yönündeki haberciler tarafından gerçekleştirilir ve bir sinapstaki ya da nörondaki etkileri ise günlerce ve hatta hayat boyu devam edebilir (Şekil 1-10). Sinyal dönüşümü silsileleri, atlı posta ile bir me-
10
sajı bir yerden başka bir yere, elden ele ileten, ardışık biniciler gibi davranır. Özelleşmiş moleküllerin, gen ekspresyonu ya da inaktif moleküllerin aktivasyonu gibi işlevsel bir nihai hedefe varana dek, aldıkları mesajı sırayla diğer bir özelleşmiş moleküle aktarmaları nedeniyle “atlı posta sistemine” oldukça benzerdir. Böyle bir moleküler atlı posta sisteminde, birinci haberci nörotransmitterden başlayarak birçok “moleküler binici” sayesinde, çok çeşitli biyolojik yanıtların üretimine gidişe genel bir bakış, Şekil 1-9’da gösterilmiştir. Özgül olarak soldaki birinci haberci nörotransmitter bir kimyasal ikinci habercinin üretimini aktive eder ve o da kinaz olarak adlandırılan bir enzim olan üçüncü haberciyi aktive eder. Üçüncü haberci olan kinaz enzimi, dördüncü haberci olan proteinlere fosfat grupları ekleyerek fosfoproteinleri oluşturur (Şekil 1-9, sol). Birinci haberci nörotransmitterin, kalsiyumun nörona girmesine ve bu sistem içinde ikinci haberci olarak davranmasına neden olan bir iyon kanalını açtığı bir başka sinyal dönüştürme sistemi ise sağda tarafta gösterilmiştir. Kalsiyum daha
Bölüm 1: Kimyasal Nörotransmisyon
Sinyal Dönüşümünün Zaman Akışı
geç gen ürünlerinin uzun sureli etkileri
geç genlerin aktivasyonu
erken genlerin aktivasyonu
Response
üçüncü ve dördüncü habercinin aktivasyonu
ikinci habercinin enzimatik oluşumu
iyon kanalı aktivasyonu
birinci habercinin bağlanması
1 saat
1 gün
Şekil 1-10 Sinyal dönüşümünün zaman akışı. Sinyal dönüşüm sürecinin zaman akışı burada gösterilmektedir. Süreç, birinci habercinin bağlanmasıyla (altta) başlar ve bu bağlanma iyon kanallarının ya da ikinci habercinin enzimatik oluşumuna yol açar. Bu, genellikle fosfoproteinler olan, sırasıyla üçüncü ve dördüncü habercinin aktivasyonuna neden olur. Eğer daha sonra genler aktive edilirse, bu aktivasyon nöronun işlevlerini değiştirebilen yeni proteinlerin senteziyle sonuçlanır. Bir kez başlatıldığında, protein aktivasyonuna ya da yeni protein sentezine bağlı işlevsel değişiklikler en az birkaç gün ve muhtemelen daha fazla sürmektedir. Böylelikle, kimyasal nörotransmisyonla başlatılan kademeli sinyal dönüştürme silsilelerinin nihai etkisi sadece gecikmeli değil ayrıca uzun süre kalıcıdır.
10 gün
Zaman
sonra, sağdaki fosfataz olarak adlandırılan bir enzim olan ve dördüncü haberci fosfoproteinlerden fosfat gruplarını çıkartarak, soldaki üçüncü habercinin etkilerini geri döndüren farklı bir üçüncü haberciyi aktive eder. Kinaz ve fosfataz aktiviteleri arasındaki bu denge –öyle ki, ikisini aktive eden, iki nörotransmitterin dengesini yansıtmaktadır-, gen ekspresyonu ve sinaptogenez gibi çeşitli biyolojik yanıtları başlatabilen aktif dördüncü habercinin dönüşümüne yol açan, aşağı-akış yönündeki kimyasal aktivitenin derecesini tayin eder (Şekil 1-9). Kimyasal ve elektriksel mesajların dönüşüm silsilelerindeki her bir molekül, hem ruhsal bir hastalıkla ilişkili işlev bozukluğu için potansiyel bir lokalizasyondur, hem de bir psikotrop ilaç için potansiyel bir hedeftir. Sonuç olarak, çoğul sinyal dönüşümü silsilelerinin çeşitli ögeleri psikofarmakolojide çok önemli roller oynarlar. Beyindeki en önemli sinyal dönüştürme silsilelerinden dört tanesi Şekil 1-11’de gösterilmiştir. Bunlar G proteini-kenetli, iyon kanalı-kenetli, hormonkenetli ve nörotrofin-kenetli sistemlerdir. Bu dört önemli sinyal dönüştürme silsilesinin her biri için çok sayıda kimyasal haberci vardır. G proteini kenetli ve iyon kanalına kenetli silsileler nörotransmitterlerce tetiklenirler. Günümüzde klinikte kullanılan psikotrop ilaçların çoğu bu iki sinyal dönüştürme silsilesinden birini hedef alır. G proteini kenetli siste-
mi hedef alan ilaçlar Bölüm 2’de, iyon kanalı kenetli sistemi hedef alan ilaçlar ise Bölüm 3’te tartışılmıştır.
Bir ikinci haberci oluşturmak Dört sinyal dönüşümü silsilesinden her biri mesajını hücre dışı bir birinci haberciden, hücre içi bir ikinci haberciye iletir. G proteini kenetli sistemlerde, ikinci haberci bir kimyasal iken, bir iyon kanalı kenetli sistemde ikinci haberci kalsiyum gibi bir iyon olabilir (Şekil 1-11). Bazı hormon bağımlı sistemler için, ikinci haberci, ancak hormon sitoplazmadaki reseptörünü bulup, bir hormon-nükleer reseptör kompleksi oluşturmak üzere reseptörüne bağlandığı zaman oluşur (Şekil 1-11). Nörotrofinler için ise, harf çorbası yapan, karmaşık isimli kinaz enzimi proteinler de dahil olmak üzere çok çeşitli ikinci haberciler vardır. G proteinine bağımlı sistemlerde olduğu gibi, bazı ikinci haberci sistemlerinde, presinaptik nörondan gelen hücre dışı birinci nörotransmitterin postsinaptik nörondaki bir hücre içi ikinci haberciye mesajı nasıl aktardığı ve mesajın burada nasıl dönüştürüldüğü ayrıntılarıyla bilinmektedir (Şekil 1-12’den 1-15’ya kadar). Bu ikincil haberci sisteminde dört anahtar bileşen vardır, bunlar: • birinci haberci nörotransmitter • nörotransmitter için, hepsi de yedi transmembran bölgeli yapıdaki (Şekil 1-12’den 1-15’e kadar,
11
Bölüm 1: Kimyasal Nörotransmisyon
G proteinine bağlı nörotransmitter
iyon kanalına bağlı nörotransmitter
hormon
Birinci haberci
membran
İkinci haberci hormon nükleer reseptör kompleksi Üçüncü haberci
Dördüncü haberci/ gen ekspresyonu
genler hücre çekirdeği
Şekil 1-11 Farklı sinyal dönüşüm silsileleri. Beyindeki sinyal dönüşüm silsilelerinin en önemlilerinden dört tanesi burada gösterilmiştir. Bunlar, G proteini kenetli sistemler, iyon kanalı kenetli sistemler, hormon kenetli sistemler ve nörotrofin kenetli sistemlerdir. Bunların her biri, aşağı akış yönündeki birbirinden çok farklı ikinci, üçüncü ve sonraki kimyasal habercilerin aktivasyonuna neden olan, farklı bir birinci habercinin özgül reseptörüne bağlanmasıyla başlar. Çok sayıda sinyal dönüşüm sisilesine sahip olmak, nöronun kimyasal habercilerin tamamına şaşılacak derecede farklı biyolojik yollarla yanıt vermesini mümkün kılar. Nörotransmitterler (NT), solda, hem G proteini kenetli sistemi hem de iyon kanalı kenetli sistemi aktive eder ve bu sistemlerin her ikisi de hücre çekirdeğindeki cAMP’ye yanıt veren element bağlayıcı proteini (cyclic AMP response element-binding protein, CREB) olarak adlandırılan proteini fosforilleyerek genleri aktive eder. G proteini kenetli silsile, siklik AMP (siklik adenozin monofosfat) ve protein kinaz A’yı içerir. Buna karşın, iyon kanalı kenetli silsile, kalsiyum ve kalsiyumun aktive edebildiği kalsiyum/kalmodulin kinaz (CaMK) olarak alandırılan bir başka kinaz aracılığıyla çalışır. Östrojen ve diğer steroidler gibi bazı hormonlar nörona girebilir, sitoplazmada reseptörlerini bulabilir ve hormon-çekirdek reseptörü kompleksini oluşturmak için reseptörlerine bağlanabilir. Daha sonra bu kompleks, hormon yanıt bileşenleri (hormone response elements, HRE) ile karşılıklı olarak etkileşerek özgül genlerin aktivasyonunu başlatmak için hücrenin çekirdeğine girebilir. Son olarak, en sağda, nörotrofin sistemi sinaptogenez ve nöronal hayatta kalma gibi işlevleri denetleyecek gen ekspresyonunu başlatmak için, kafa karıştırıcı bir harf çorbasından oluşan adları olan, bir seri kinaz enzimini aktive eder. Ras bir G proteini, Raf bir kinaz ve bu sistemdeki diğer bileşenler de proteindir (MEK, mitojenle aktive edilen protein kinazı/hücreler arası sinyalle düzenlenen kinazı simgeler; ERK, hücreler arası sinyalle düzenlenen kinazın kendisini temsil eder; RSK bir ribozomal S6 kinazdır; MAPK, MAP kinazın kendisidir ve GSK3, glikojen sentaz kinaz 3’tür).
7 sayısı ile gösterilmiştir) bir reseptör süper ailesine ait bir reseptör • Hem nörotransmitter reseptörünün belli yapılarına (7), hem de ikinci haberciyi sentezleyebilen bir enzim sistemine (E) bağlanabilen bir G proteini • son olarak ikinci haberci için enzim sisteminin kendisidir. İlk basamak nörotransmitterin kendi reseptörüne bağlanmasıdır (Şekil 1-13). Bu reseptörün (7) yapısını değiş-
12
tirerek, onu G proteinine bağlanabilir hale gelir. Bu aşama reseptörün renginin yeşile dönmesi ve alt taraftaki şekil değişikliğiyle ifade edilmiştir. Sonra, G proteinin reseptör-nörotransmitter kompleksinin yeni yapısına bağlanması aşaması gelir (Şekil 1-14). Bu aşamada, aslında iki reseptör birbiriyle işbirliğine gider. Bunlar, nörotransmitter reseptörün kendisi ve hücre iç membranı ile ilişkili başka bir tür reseptör gibi düşünülebilecek olan G proteinidir. Bu işbirliği Şekil 1-14’te, G proteini-