Girişimsel Kardiyoloji SCAI

SCAI

Girişimsel Kardiyoloji Bord Değerlendirimi İKİNCİ BASKI

Editör

Morton J. Kern, MD, FSCAI, FAHA, FACC Professor of Medicine University California Irvine Chief, Cardiology Long Beach Veterans Administration Healt Care System Long Beach, California Associate Chief, Cardiology University California Irvine Orange, California

Çeviri Editörü

Prof. Dr. Ömer Kozan

İSTANBUL TIP KİTABEVİ

©İstanbul Medikal Yayıncılık ÇEVİRİ ESERLER dizisi SCAI-Girişimsel Kardiyoloji Bord Değerlendirimi Çeviri Editörü: Prof. Dr. Ömer Kozan Orjinal esere ait bilgiler Adı: Interventional Cardiology Board Review Yazarlar: Morton J. Kern Orjinal ISBN: 978-1-4511-1786-8 Yayınevi: Lippincott WW, Wolters Kluwer 1. Baskı 2015 ISBN - 978-605-4949-22-9 2015 İstanbul Medikal Sağlık ve Yayıncılık Hiz. Tic. Ltd. Şti.

34104, Çapa-İstanbul-Türkiye www.istanbultip.com.tr e-mail: info@istanbultip.com.tr Adres: Turgut Özal Cad. No: 4/A Çapa-İST. Tel: 0212.584 20 58 (pbx) 587 94 43 Faks: 0212.587 94 45

www.istanbultip.com.tr Yasalar uyarınca, bu yapıtın yayın hakları İstanbul Medikal Sağlık ve Yayıncılık Hiz. Tic. Ltd. Şti.’ye aittir.

Yazılı izin alınmadan ve kaynak olarak gösterilmeden, elektronik, mekanik ve diğer yöntemlerle kısmen veya tamamen kopya edilemez; fotokopi, teksir, baskı ve diğer yollarla çoğaltılamaz.

UYARI Medikal bilgiler sürekli değişmekte ve yenilenmektedir. Standart güvenlik uygulamaları dikkate alınmalı, yeni araştırmalar ve klinik tecrübeler ışığında tedavilerde ve ilaç uygulamalarındaki değişikliklerin gerekli olabileceği bilinmelidir. Okuyuculara ilaçlar hakkında üretici firma tarafından sağlanan her ilaca ait en son ürün bilgilerini, dozaj ve uygulama şekillerini ve kontrendikasyonları kontrol etmeleri tavsiye edilir. Her hasta için en iyi tedavi şeklini ve en doğru ilaçları ve dozlarını belirlemek uygulamayı yapan hekimin sorumluluğundadır. Yayıncı ve editörler bu yayından dolayı meydana gelebilecek hastaya ve ekipmanlara ait herhangi bir zarar veya hasardan sorumlu değildir.

Yayına hazırlayan Yayıncı sertifika no İmy adına grafikerler Sayfa dizaynı Çeviri Editörü Kapak Baskı ve cilt

İstanbul Medikal Sağlık ve Yayıncılık Hiz. Tic. Ltd. Şti.

12643 Mesut Arslan, Tuğçe Yıldırım Burcu Bayam, Hatice Arslan Prof. Dr. Ömer Kozan İmy Tasarım/Orjinal Adapte Ekspres Basımevi Deposite İş Merkezi A6 Blok Kat: 3 No: 19 İkitelli/İstanbul Tel: 0212 671 61 51

Hayat denilen bu sevgi dolu yolculukta ortağım ve yardımcılarım, Margeret ve AnnaRose’a

Çeviri Kurulu

Uzm. Dr. Cihan Altın Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı, Ankara

Uzm. Dr. Ebru Özpelit Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı, İzmir

Uzm. Dr. Özlem Özcan Çelebi LİV Hastanesi Kardiyoloji Kliniği, Ankara

Yrd. Doç. Dr. Ali Öztürk Şifa Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, İzmir

Uzm. Dr. Hüseyin Dursun Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı, İzmir

Uzm. Dr. Mustafa Türker Pabuccu Sakarya Üniversitesi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Sakarya

Uzm Dr. Efe Edem Sakarya Üniversitesi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Sakarya

Yrd. Doç. Dr. Nihat Pekel İzmir Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı, İzmir

Uzm. Dr. Barış İkitimur İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul

Yrd. Doç. Dr. Ömer Şenarslan Şifa Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, İzmir

Prof. Dr. Erdoğan İlkay LİV Hastanesi Kardiyoloji Kliniği, Ankara

Prof. Dr. Hüseyin Şenocak Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı, Erzurum

Prof. Dr. Hakan Karpuz İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul Doç. Dr. Bilgehan Karadağ İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul

Dr. Sedat Taş Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı, İzmir Uzm. Dr. Ümmü Tas Suşehri Devlet Hastanesi, Sivas

Uzm. Dr. Yavuzer Koza Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı, Erzurum

Uzm. Dr. Caner Topaloğlu Karşıyaka Devlet Hastanesi, Kardiyoloji Kliniği, İzmir

Yrd. Doç. Dr. Mehmet Emre Özpelit İzmir Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı, İzmir

Yrd. Doç. Dr. Samet Uyar Şifa Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, İzmir

Uzm. Dr. Erdem Özel Şifa Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, İzmir

Uzm. Dr. Serkan Yakan İzmir Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı, İzmir

v

Katk覺da Bulunanlar Katk覺da Bulunanlarvii

Mezan Abu-Fadel, MD, FACC, FSCAI Associate Professor of Medicine Director of Interventional Cardiology & Cardiac Cath Lab Program Director, Interventional Cardiogy Fellowship University of Oklahoma Health Sciences Center Oklahoma City, Oklahoma S. Hinan Ahmed, FSCAI, FACC Assistant Professor of Medicine Associate Program Director, Interventional Cardiology Division of Cardiology University of Texas Health Sciences Center San Antonio, Texas Dominick J. Angiolillo, MD, PhD, FACC, FESC, FSCAI Associate Professor of Medicine Director, Cardiovascular Research Division of Cardiology University of Florida College of Medicine-jacksonville Jacksonville, Florida Saif Anwaruddin, MD, FACC, FSCAI Assistant Professor of Medicine University of Pennsylvania School of Medicine Interventional Cardiologist Co-Director, Transcatheter Valve Program Division of Cardiovascular Medicine Hospital of the University of Pennsylvania philadelphia, Pennsylvania Robert J. Applegate, MD, FACC, FAHA, FSCAI Acting Section Head, Cardiology Professor, Cardiology Wake Forest Baptist Medical Center Winston-Salem, North Carolina Joseph D. Babb, MD, FACC, FAHA, FSCAI Professor of Medicine East Carolina Heart Institute East Carolina University Brody School of Medicine Greenville, North Carolina Steven R. Bailey, MD, FSCAI, FACC, FACP Chief, Briscoe Division of Cardiology Janey Briscoe Distinguished Professor of Cardiology Director, Interventional Fellowship Program Director, Janey Briscoe Center for Cardiovascular Research The University of Texas Healt Science Center at San Antonio San Antonio, Texas Subhash Banerjee, MD Associate Professor, Internal Medicine University of Texas Southwestern Medical Center Dallas, Texas Thomas Bashore, MD, FSCAI, FACC, FAHA Professor of Medicine Senior Vice Chief, Division of Cardiology Duke University Medical Center Durham, North Carolina

Ryan Berg, MD, FACC Assistant Clinical Professor of Medicine Associate Program Director University of California, San Francisco Fresno Fresno, California Barry A. Borlaug, MD, FSCAI, FACC Associate Professor of Medicine Director, Circulatory Failure Research Department of Cardiovascullar Diseases Mayo Clinic Rochester, Minnesota Emmanouil S. Brilakis, MD, PhD, FACC, FAHA, FESC, FSCAI Director, Cardiac Catheterization Laboratories VA North Texas Health Care System Associate Professor of Medicine The University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas Dallas, Texas Brain R. Cabarrus, MD East Carolina Heart Institute at East Carolina University Greenville, North Carolina Qi-Ling Cao, MD Associate Professor of Pediatrics Rush Center for Congenital & Structural Heart Disease & Section of Pediatric Cardiology Rush University Medical Center Chicago, Illinois Jeffrey Cavendish, MD Interventional Cardiologist Kaiser Permanente San Diego, California Director of Interventional Cardiology and Co-director of the Cardiac Catheterization Laboratory at Scripps La Jolla Narathip Chunhamaneewat, MD Cardiology Department Geisinger Medical Center Danville, Pennsylvania Vitalie Crudu, MD Geisinger Medical Center Department of Cardiology Danville, Pennsylvania Philip B. Dattilo, MD Division of Cardiology University of Colorado Aurora, Colorado Larry S. Dean, MD Professor of Medicine and Surgery University of Washington Director, University of Washington Regional Heart Center Seattle, Washington

vii

viii

Katkıda Bulunanlar

Creighton W. Don, MD, MS, PhD Assistant Professor of Medicine Department of Medicine/Division of Cardiology University of Washington Medical Center Seattle, Washington Douglas E. Drachman, MD, FSCAI, FACC Assistant Professor of Medicine Harvard Medical School Director, Cardiology Felloship Program Associate Director, Interventional Cardiology Fellowship Program Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts Ted Feldman, MD, FSCAI, FACC, FESC Evanston Hospital Director, Cardiac Catheterization Laboratories NorthShore University HealthSystem Evanston, Illinois José Luis Ferreiro, MD Director, Cardiovascular Research Lab Interventional Cardiology Unit, Heart Diseases Institute Bellvitge University Hospital - IDIBELL University of arcelona L’Hospitalet de Llobregat Barcelona, Spain James A. Goldstein, MD Department of Cardiovascular Medicine Beaumont Healt system Royal Oak, Michigan Robert A. Harrington, MD, FACC, FAHA, FSCAI Arthur L. Bloomfield Professor Chairman, Department of Medicine Stanford University Stanford, Califonia Beau M. Hawkins, MD Section of Cardiology Department of Internal Medicine University of Oklahoma Healt Sciences Center Oklahoma City, Oklahoma Ziyad M. Hijazi, MD, MPH, FSCAI James A. Hunter, MD, University Professor Professor of Pediatrics & Internal Medicine Director, Rush Center for Congenital & Structural Heart Disease Rush University Medical Center Chicago, Illinois John McB. Hodgson, MD, FSCAI, FACC, FSCCT Chairman, Department of Cardiology Geisinger Health System Danville, Pennsylvania Navin K. Kapur, MD Assistant Director, Interventional Cardiology Division of Cardiology Tufts Medical Center Boston, Massachusetts Damien Kenny, MB, MD, MRCPCH Assistant Professor of Pediatrics Associate Director of the Cardiac Catheterization Hybrid Suite Rush Center for Congenital and Structural Heart Disease Chicago, Illinois

Morton J. Kern, MD, FSCAI, FAHA, FACC Professor of Medicine University of Califomia, Irvine Chief, Cardiology Long Beach Veterans Administration Health Care System Long Beach, Califonia Associate Chief, Cardiology University California Irvine Orange, California Michael S. Kim, M D, FACC, FSCAI Assistant Professor of Medicine Director, Structural Heart Disease Program Division of Cardiology University of Colorado Denver Aurora, Colorado Ajay J. Kirtane, MD, SM, FACC, FSCAI Chief Academic Officer Center for Interventional Vascular Therapy Director, Interventional Cardiology Fellowship Program Assistant Professor of Clinical Medicine Division of Cardiology Columbia University Medical Center New York-Presbyterian Hospital New York, New York Alexandra J. Lansky, MD Associate Professor, Cardiovascular Medicine Director, Interventional Cardiovascular Research Co-Director, Valve Program Yale University School of Medicine New Haven, Connecticut Zoran Lasic, MD, FACC, FSCAI Director, Cardiac Catheterization Laboratory Jamaica Hospital Medical Center Associate Director, Interventional Cardiology Fellowship Program North Shore LIJ Lenox Hill Hospital New York, New York Carl J. Lavie, MD Department of Cardiovascular Diseases John Ochsner Heart and Vascular Institute Ochsner Clinical School-The University of Queensland School of Medicine Department of Preventive Medicine Pennington Biomedical Research Center Louisiana State University System Baton Rouge, Louisiana Michael Lee, MD, FACC, FSCAI Assistant Professor of Medicine Division of Cardiology University of California Los Angeles Medical Center Los Angeles, California Michael S. Levy, MD, MPH Department of Cardiovascular Diseases Vascular Center Mayo Clinic Jacksonville, Florida

Katkıda Bulunanlar Michael J. Lim, MD, FACC, FSCAI Director, Division of Cardiology Associate Professor of Internal Medicine Jack Ford Shelby Endowed Professor in Cardiology Director, Cardiac Catheterization Laboratory Director, Cardiovascular Diseases and Interventional Cardiovascular Diseases Fellowship Programs Saint Louis University School of Medicine Saint Louis, Missouri Jorge C. Magallon, MD Clinical Instructor Division of Cardiology Columbia University Medical Center New York-Presbyterian Hospital New York, New York Gopi Manthripragada, MD Research Fellow in Medicine Department of Medicine Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts Ronan Margey, MB, MRCPI Director of Structural Heart and Adult Congenital Heart Interventions Interventional Cardiologist Assistant Professor of Medicine University of Connecticut Medical School Hartford Hospital Hartford, Connecticut Richard V. Milani, MD, FACC, FAHA Professor of Medicine Vice-Chairman for Cardiovascular Diseases The John Ochsner Heart &r Vascular Institute Ochsner Clinical School University of Queensland New Orleans, Louisiana Julie M. Miller, MD, FSCAI, FACC Associate Professor of Medicine Johns HoPKGns Heart and Vascular Institute Baltimore, Maryland Issam D. Moussa, MD Professor of Medicine Mayo Clinic College of Medicine Chair, Division of Cardiovascular Diseases Mayo Clinic Jacksonville, Florida Srihari S. Naidu, MD, FACC, FAHA, FSCAI Associate Professor of Medicine SUNY - Stony Brook School of Medicine Director, Cardiac Catheterization Laboratories, Interventional Cardiology Fellowship Program & Hypertrophic Cardiomyopathy Treatment Center Winthrop University Hospital Mineola, New York Keshav R. Nayak, MD, FACC, FSCAI Director, Cardiac Catheterization Laboratory Naval Medical Center San Diego San Diego, California

James H. O’Keefe Jr, MD, FACC Mid America Heart Institute University of Missouri - Kansas City School of Medicine Saint Luke’s Health System Kansas City, Missouri Pranav M. Patel, MD, FACC, FSCAI Interim Chief, Division of Cardiology Associate Clinical Professor, Medicine Director, Cardiac Catheterization Lab University of California, Irvine Orange, California.

Alice A. Perlowski, MD, FACC Assistant Professor of Medicine, Interventional Cardiology University of Chicago Chicago, Illinois Karen S. Pieper, MS Associate Director of Clinical Trials Statistics Duke Clinical Research Institute Durham, North Carolina Vijay S. Ramanath, MD, FACC Assistant Clinical Professor of Internal Medicine Texas A & M Health Science Center College of Medicine Dallas, Texas Arnold H. Seto, MD, MPA Assistant Clinical Professor Director of Interventional Cardiology Research Division of Cardiology, Department of Medicine University of California, Irvine Medical Center Long Beach Veteran’s Affairs Medical Center Orange, California Adhir Shroff, MD, MPH, FACC, FSCAI Associate Professor of Medicine Director of Cardiovascular Catheterization Laboratories University of Illinois—Chicago Jesse Brown VA Medical Center Chicago, Illinois Paul Sorajja, MD, FSCAI Professor of Medicine Department of Cardiovascular Diseases Mayo Clinic Rochester, Minnesota Daniel Steinberg, MD, FSCAI Department of Medicine, University of California San Diego Lajolla, California Craig A. Thompson, MD Director, Cardiovascular Catheterization and Intervention Yale New Haven Hospital Yale University School of Medicine New Haven, Connecticut Jennifer A. Tremmel, MD Assistant Professor Interventional Cardiology Clinical Director, Women’s Heart Health at Stanford Director, Secondary Prevention Program Stanford School of Medicine Stanford, Connecticut

ix

x

Katkıda Bulunanlar

Mladen I. Vidovich, MD, FACC, FSCAI Associate Professor of Medicine Universty of Illinois at chicago Chief, Cardiology Jesse Brown VA Medical Center Chicago, Illinois Heba Wassif, MD, MPH Interventional Fellow Brigham and Women’s Hospital Harvard Medical School Boston, Massachusetts

Frederick GP Welt, MD Director, Interventional Cardiology Director, Interventional Cardiologic Experimental Laboratory Brigham and Women’s Hospital Assistant Professor, Harvard Medical School Boston, Massachusetts Gilbert Zoghbi, MD, FACC, FSCAI Interventional Cardiologist Stern Cardiovascular Foundation Germantown, Tennessee

Önsöz

İlk baskının önsözünde belirtildiği üzere tıbbın başka herhangi bir yerinde hala girişimsel kardiyoloji kadar dinamik, bilgi birikimi ve pratiği hızla değişen bir yerin olmadığı gerçektir. Girişimsel kardiyoloji için ilk ABIM board sertifika sınavı 1999 yılında yapılmıştı. İlk board sınavına hazırlanmak için SCAI, ACC ile birlikte çalışmış; ondan sondaki her yıl da değerlendirme kurları yapılmıştı. Bu alan giderek büyüdüğü için ve koroner girişimlerin çoğu ile olgunlaştığından yeni ve gelişmekte olan perkütan yapısal kalp hastalığı girişimleri, girişimsel kardiyoloji alanını daha heyecan verici ve çekici kılmaya devam edecektir. Öğrencilere, eğitim gören asistanlara ve bu uzmanlık alanında sertifika almak isteyen klinisyenlere yardım amacıyla, bu ikinci baskı hazırlanmış ve böylelikle onlara adanmıştır. Girişimsel Kardiyoloji Board Sınavı’na hazırlanmak için hala az sayıda kapsamlı derleme bulunmaktadır.

Genel temel bilgilerin derlemesine ilave olarak, online ek içerisinde çalışma soruları verilmiştir. Şimdiki ve gelecekteki girişimsel kardiyoloji hekimlerinin bilgi ihtiyaçlarını karşılamak için, modern farmakolojik tedavileri ve girişimsel müdahalelere yön veren patofizyolojik mekanizmaları destekleyen iyi bilinen çalışmalar, güncel kılavuzlar ile birlikte kaynak gösterilmiştir.

Daha önceki baskıda olduğu gibi, ABIM sertifika sınavını karşılayan tüm majör başlıkları kapsamaya çalıştık. Ancak bu baskı bazı yenilikler açısından dikkate değerdir. Kitap, endotel fonksiyonu ve restenozu içeren aterosklerozun temel bilimini, invazif girişimlerin farmakolojisini, görüntüleme tekniklerinin temelini, PKG’ın anatomi ve fizyolojisini, özel koroner girişim alt-başlıklarını, hasta yönetimindeki kritik yönleri, periferik vasküler hastalıkları ve son olarak yapısal kalp hastalıklarını içeren dokuz bölümde yeniden düzenlenmiştir. Temel bilimlerden klinik bilimlere, her uzman konusunun en önemli yönlerinin ne olduğunu tartışmaktadır. Tabiki, herhangi bir derleme kitapta olduğu gibi, karmaşık bir tıp alanının tüm başlıklarını her yö-

nüyle kapsayabilmek olanaksızdır. Her uzman okuyucuların sınava hazırlanırken faydalı bulacağı bazı soru ve cevaplar hazırlamıştır.

Girişimsel kardiyologların eğitimine desteğini sürdüren Kardiyak Anjiyografi ve Girişim Derneğine yardımından ötürü teşekkür etmek istiyorum. SCAI’nin amacı girişimsel kardiyologların eğitiminde, temsilinde ve savunmasındaki başlıca cemiyet olmaktır. SCAI Girişimsel Kardiyoloji Derlemesinin girişimsel kardiyoloji ile ilgilenen özellikle de Board sınavına hazırlanan herkes için yararlı olacağını, sonuç olarak hasta tedavisini iyileştirmede girişimsel kardiyologlara yüksek düzeyde bilgi sağlayacağını ümit ediyoruz.

Kişisel bir not olarak bilgilerini ve zamanlarını paylaşan meslektaşlarıma teşekkür etmek isterim. Kendileri ilgilendikleri alanlardaki deneyimleri, bilgileri, atıfları ve çalışkanlıklarından ötürü seçilmişlerdir. Katkıda bulunanların çoğu “SCAI Girişimsel Komite Erken Kariyer” üyesi veya “Erken Lider Danışman” ödülü sahibidirler. Katkıları ayrıca yeterlilik ve bağlılıklarını yansıtmaktadır.

SCAI’deki arkadaşlarıma borçluyum. SCAI bir kardiyoloğun yaşamında çok değerli bir rol oynamaktadır. Üye sayısındaki artışla kanıtlandığı üzere -ki şu anda 4000 üyenin üzerindedir- SCAI profesyonel topluluğumuzda ve bir kardiyoloğun profesyonel hayatında hayati bir ihtiyacı karşılamaktadır. SCAI daha önce olduğu gibi, inancıma göre gelecekte de iletişim, eğitim ve profesyonel destek için kalıcı ve güçlü bir kaynak olmaya devam edecektir.

MORTON J. KERN, MD, FSCAI, FACC, FAHA Long Beach Veterans Administration Health Care System, Long Beach, California and University California Irvine, Orange, California

xi

Katkıda Bulunanlar

xiii

Çeviri Editörünün Önsözü

Değerli Meslektaşlarım, Kardiyoloji uzmanlarının özelliklede girişimsel kardiyoloji ile ilgilenen meslektaşlarımın yararlanabileceği bilgileri en son bilimsel kanıtlarıyla sunan kısa ve öz bilgiler içeren bu titabı sizlerin kullanımına sunmaktan mutluluk duyuyorum.

Kısa sürede bu kitabın hazırlanmasına büyük özen gösteren çevirileri büyük bir titizlikli yapan meslektaşlırıma sonsuz teşekkür ediyorum.

Yararlı olması dileklerimle...

Dr. Ömer KOZAN

xiii

İçindekiler xv İçindekiler

KONU III. Cihaz

Çeviri Kurulu v Katkıda Bulunanlar vii Önsöz ix Çeviri Önsözü xi

13A Koroner Girişimde Malzeme Seçimi Çeviri: Hüseyin Dursun

KONU I. Temel Bilim ve Farmakoloji 1 Arteriyel Hastalık - Ateroskleroz

1

Heba Wassif ve Frederick G.P. Welt

2 Restenoz

10

Heba Wassif ve Frederick G.P. Welt Çeviri: Bilgehan Karadağ

3 Trombosit İnhibitörleri

15 Stabil (Kararlı) Koroner Arter Hastalığı ve Sessiz Miyokard İskemisinde Elektif Perkütan Koroner Girişim

Çeviri: Barış İkitimur

49

Gilbert Zoghbi

Çeviri: Cihan Altın ve Caner Topaloğlu

Çeviri: Mehmet Emre Özpelit ve Sedat Taş

17 ST Yükseklikli Myokard Enfarktüsünde Girişimsel Tedavi: Kılavuzlar Üzerine Vurgular 57

Thomas Bashore

69

Morton J. Kern Çeviri: Ali Öztürk

Çeviri: Serkan Yakan

86

Vijay S. Ramanath, MD ve Craig A. Thompson Çeviri: Ebru Özpelit

19 STEMI: Primer Perkütan Koroner Girişimlerde Yardımcı Tedaviler

Vitalie Crudu ve John McB. Hodgson

Vijay S. Ramanath, Craig A. Thompson ve Julie M. Miller,

Çeviri: Erdem Özel

Çeviri: Nihat Pekel

96

James A. Goldstein Çeviri: Erdem Özel

105

Morton J. Kern ve Barry A. Borlaug

122

Morton J. Kern ve Arnold Seto

Robert A. Harrington ve Karen S. Pieper Çeviri: Erdem Özel

KONU V. Yüksek Riskli PKG ve Kompleks Anjiyografik Alt-Başlıklar 20 Kardiyojenik Şok

223

Çeviri: Özlem Çelebi ve Erdoğan İlkay

21 Yüksek Riskli PKG ve Perkutan Mekanik Destek

231

Navin K. Kapur ve Srihari S. Naidu

Çeviri: Ömer Şenarslan

12 Girişimsel Kardiyoloji Klinik Araştırma İstatistiğine Giriş

214

Navin K. Kapur ve Daniel Steinberg

Çeviri: Ömer Şenarslan

11 PKG için Koroner Anjiyografi

192

Julie M. Miller

18 STEMI Reperfüzyon (Primer PKG ve Trombolitik) 208

Çeviri: Samet Uyar

10 Girişimsel Kardiyologlar için Hemodinamikler

184

Arnold Seto

KONU II. Girişimsel Müdahalenin Temelleri

9 Hassas Koroner Plağın İntravasküler İncelenmesi

166

Ronan Margey ve Douglas E. Drachman

16 Akut Koroner Sendromlar

Çeviri: Barış Karpuz

158

Narathip Chunhamaneewat ve John McB. Hodgson Çeviri: Hüseyin Dursun

37

Jorge Magallon ve Ajay J. Kirtane

8 İntravasküler Ultrason

14 Koroner Stentler

KONU IV. Stabil ve Akut Koroner Sendromda PKG

Çeviri: Barış İkitimur

4 NSTE-AKS ve PKG için Antikoagülan Ajanlar

7 Koroner Kan Akımı

150

Robert J. Applegate

25

Dominick J. Angiolillo ve José Luis Ferreiro

6 X-Işını Görüntüleme Temelleri, Radyasyon Güvenliği ve Kontrast Madde(ler)

13B Kesici Cihazlar: Aterektomi, Kesici (Cutting) Balon ve Lazer Çeviri: Hüseyin Dursun

Çeviri: Hakan Karpuz

5 Kateterizasyon Laboratuarında Kullanılan Vazoaktif ve Antiaritmik İlaçlar

141

Keshav Nayak, Arnold Seto, Jeffrey Cavendish, ve Morton Kern,

133

Çeviri: Özlem Çelebi ve Erdoğan İlkay

22 Çok Damar Hastalığında Perkutan Koroner Girişim 240 Creighton W. Don ve Larry S. Dean Çeviri: Özlem Çelebi ve Erdoğan İlkay

xv

xvi

İçindekiler

23 Bifurkasyon Lezyonları ve Girişim

252

Michael S. Levy ve Issam D. Moussa Çeviri: Özlem Çelebi ve Erdoğan İlkay

24 Küçük Damar ve Diffüz Hastalık

260

Mladen I. Vidovich Çeviri: Özlem Çelebi ve Erdoğan İlkay

25 Sol Ana Koroner Arter Girişimleri

270

Michael Lee ve Gopi Manthripragada Çeviri: Özlem Çelebi ve Erdoğan İlkay

26 Baypas Greft Girişimleri ve Embolik Koruma

278

Emmanouil S. Brilakis ve Subhash Banerjee Çeviri: Özlem Çelebi ve Erdoğan İlkay

27 Koroner Girişimlerin Komplikasyonları

KONU VIII. Periferik Vasküler Hastalık ve Girişimler 35 Torasik Aorta, Abdominal Aorta ve Alt Ekstremite Girişimsel Uygulamaları 36 Ekstrakranyal Karotis ve Vertebral Arter Hastalıkları

Ryan Berg ve Michael Lim

373

Pranav M. Patel Çeviri: Hüseyin Dursun

37 Aterosklerotik Renal Arter Hastalığı 284

365

Beau M. Hawkins ve Douglas E. Drachman Çeviri: Hüseyin Dursun

383

Pranav M. Patel Çeviri: Hüseyin Dursun

Çeviri: Özlem Çelebi ve Erdoğan İlkay

KONU VI. Vasküler Giriş Yolu ve Hemostaz 28 Perkutan Koroner Girişimde Transradial Yaklaşım 291 Adhir Shroff Çeviri: Yavuzer Koza ve Hüseyin Şenocak

29 Girişim Yönetimi ve Kapatma Cihazları

302

312 331 336

Carl J. Lavie, Richard V. Milani ve James H. O’Keefe Jr. Çeviri: Ali Öztürk

356

425 433

Paul Sorajja Çeviri: Efe Edem

44 Konjenital Kalp Hastalığı Olan Erişkinlerde Perkutan Girişimler

Joseph D. Babb ve Zoran Losic Çeviri: Ali Öztürk

417

Paul Sorajja Çeviri: Efe Edem ve Ümmü Tas

43 Perikardiyal Hastalıklara Girişimler 347

406

Saif Anwaruddin Çeviri: Mustafa Türker Pabuccu

42 Hipertrofik Kardiyomiyopati

Jenifer A. Tremmel ve Alexandra J. Lansky Çeviri: Samet Uyar

34 Birincil ve İkincil Koroner Korunma

398

Ted Felman ve Alice Perlowski Çeviri: Mustafa Türker Pabuccu

41 Transkateter Aort Kapak Replasmanı

Brian R. Cabarrus ve Joseph D. Babb Çeviri: Ömer Şenarslan

33 Girişimsel Kardiyoloji Sınavları İçin Perkütan Koroner Girişim Kılavuzları

39 Atriyal Septal Defekt, Patent Foramen Ovale ve Sol Atriyal Appendiks Kapatması 40 Perkütan Balon Mitral Komisürotomi, Mitral Tamir ve Pulmoner, Triküspid ve Aort Valvuloplasti

S. Hinan Ahmed ve Steven R. Bailey Çeviri: Samet Uyar

32 Kadınlar ve Perkutan Girişimler

390

Philip B. Dattilo ve Michael S. Kim Çeviri: Mustafa Türker Pabuccu ve Efe Edem

KONU VII. PKG Hasta Yönetimi

31 Girişim Sonrası Yönetim

38 Yapısal Kalp Hastalıklarında Görüntüleme Mazen Abu-Fadel Çeviri: Mustafa Türker Pabuccu

Robert J. Applegate Çeviri: Yavuzer Koza ve Hüseyin Şenocak

30 Koroner Arter Hastalığının Yönetimi: Medikal Tedavi, Perkütan Koroner Girişimler ve Koroner Arter Baypas Greftleme

KONU IX. Yapısal Kalp Hastalıkları ve Girişimler

Damien Kenny, Qi-Ling Cao ve Ziyad M. Hijazi Çeviri: Efe Edem

438

1

BÖLÜM 1 • Arteriyel Hastalık – Ateroskleroz

1

Arteriyel Hastalık – Ateroskleroz

Dr. Heba Wassif, HSU ve Dr. Frederick GP Welt • Çeviri: Dr. Hakan Karpuz

K

oroner ateroskleroza ve hastalığın klinik sekelleri olan efor anginasına veya akut miyokard infarktüsüne (MI) yol açan hasara karşı, vasküler yanıtın moleküler ve hücresel patofizyolojisini anlayışımız artmaktadır. Bu olayları birbirine bağlayan ve değeri gittikçe artmakta olan ortak özellik, hasara karşı inflamatuar bir yanıttır. İnflamatuar süreç sadece bu lezyonları başlatmakla kalmaz, ayrıca klinik görünümünü de etkiler. Bu süreçler hakkında temel bilgi, kataterizasyon laboratuarına giden hastaları etkileyen hastalık sürecinin doğal öyküsünü anlamak ve ayrıca koroner girişim süresince uygulanan tedavilerin sonuçlarını anlamak için gereklidir. Dolayısıyla bu bölüm, aterosklerozun bilinen patofizyolojisini ve stabil aterosklerotik plakların akut koroner sendroma neden olan plaklara dönüşümünü tarif etmek için hazırlanmıştır.

ATEROSKLEROZ: HASAR YANITI Ateroskleroz, vasküler duvarın hasarıyla başlayan ve devam eden kronik inflamatuar bir hastalıktır (1). Yapılmış olan geniş epidemiyolojik çalışmalar sonucu, vücuda zarar verici çeşitli süreçler tanımlanmıştır (Tablo 1-1). Bunlar düşük yoğunluklu lipoproteine (LDL) sürekli maruziyet, diyabetle ilişkili hiperglisemi, hiperhomosisteinemi gibi metabolik koşulları kapsamaktadır. Bununla beraber, fiziksel (‘shear’ stresinde hipertansif değişimler), çevresel (sigara dumanı) ve muhtemelen enfeksiyöz (Chlamydia pneumoniae veya bazı virüsler) süreçleri de kapsayan diğer faktörler de ayrıca bu duruma karışmaktadır. Damar duvarına hasarın ortak özelliği, endotelyal ve düz kas hücreleri (DKH), lökositler ve trombositler arasındaki etkileşim silsilesini kapsayan karmaşık ve halen tam olarak anlaşılamamış bir inflamatuar yanıttır. Bu hücreler ve onların salgılanan büyüme TABLO 1-1 Vasküler Hasarın Nedenleri Metabolik Hiperlipidemi Hiperglisemi Hiperhomosisteinemi Fiziksel ‘shear’ kuvvetleri (hipertansiyon) Laminar akıma kıyasla laminar olmayan akış (örn. bifurkasyonlar) Çevresel Sigara dumanı Enfeksiyöz Chlamydia Herpes simplex virüsü Sitomegalovirüs

faktörleri ve sitokinler, lipidler ve damar duvarı bileşenleriyle birlikte, er geç olgunlaşmış aterosklerotik plağı oluştururlar.

Aterosklerozun patogenezinde inflamasyonun temel rolü, kan dolaşımındaki inflamasyon belirteçleri (örn. fibrinojen, C-reaktif protein [CRP], serum amiloid protein ve miyeloperoksidaz) ve takip eden koroner olay riski arasındaki korelasyon, çok sayıda epidemiyolojik çalışmayla kanıtlanmıştır (2,3).

ATEROSKLEROZİS: PATOGENEZ Aterogeneze dahil olan çeşitli temel biyolojik olaylar vardır: ekstraselüler lipid birikimi, lökosit toplanması, köpük hücresi oluşumu, DKH göçünün bir sonucu olarak neointimal büyüme ve proliferasyon, ekstraselüler matriks birikimi ve damarda remodeling (Şekil 1-1).

Ekstraselüler ve İntraselüler Lipid Birikimi Henüz başlamakta olan aterosklerotik lezyonun oluşumundaki temel olay, lipoproteinlerin intima içinde birikmesidir. Bu lipoproteinler, daha sonra yaşlanma ve hiperglisemi koşulları altında, oksidasyon ve glikasyon gibi süreçlerle değişime uğrarlar.

Bu lipoporoteinlerin değişime uğraması, endotelyal ve düz kas hücrelerinden büyüme faktörü ve sitokin üretiminin stimülasyonunu kapsayan, kademeli moleküler ve hücresel olayların ortaya çıkmasına yardım eder. Erken dönemdeki bu olaylar lökositlerin toplanmasına ve sonunda, düz kas hücrelerinin proliferasyonuna ve göçüne yol açarlar; tüm bunlar olgunlaşmış aterom plağının oluşmasında rol oynar. Esas önemli olan, hiperlipideminin inflamatuar bir aşamada olduğunu anlamaktır. İnflamasyon ve hiperlipidemi arasındaki bağlantı, aterosklerozun ilk lezyonu yağlı çizgilerin ayırıcı özelliği olan, köpük hücrelerinin varlığıyla kanıtlanır. Köpük hücresi, hücre içindeki lipidin bolluğundan dolayı bu şekilde adlandırılan bir makrofajdır. Makrofajlar, değişime uğramış lipoprotein partiküllerini çöpçü reseptör-A ailesi üyeleri olan CD36 ve makrosialini de kapsayan birkaç “çöpçü reseptör” yoluyla bağlar ve özümser. Köpük hücreleri, lipoproteinleri daha fazla değişikliğe uğratabilirler. Ayrıca lipoproteinler, lezyonda nekrotik döküntüye, serbest kolesterol yarıklarına ve estere neden olarak makrofajlar için toksisiteye neden olabilir.

Doku faktörü ve diğer moleküllerin salınmasıyla beraber bu nekrotik döküntü, plak içinde çok protrombotik bir ortama yol açar ve de, plak ve kan akışı arasındaki bariyerin bütünlüğü kaybedildiği zaman, bölgedeki kan akışı için ciddi bir tehdit oluşturur.

Lökosit Toplanması Lökositler, özellikle makrofajlar, sadece aterogenezi değil, aynı zamanda plak rüptürü ve tromboz sürecini de etkileyen kritik sitokinlerin ve büyüme faktörlerinin salınması yoluyla, ate rosklerozda önemli rol oynarlar. Lökosit toplanması, bağlanması ve plağa göçü,

1

2

KONU I • Temel Bilim ve Farmakoloji

Endotel geçirgenliği

Düz kas

Lökosit göçü

Endotel adezyonu

Köpük T-hücresinin hücresi etkinleşmesi oluşumu

Lökosit adezyonu

Trombositlerin yapışması ve kümelenmesi

Lökositlerin yapışması ve girişi

çok çeşitli moleküllerin etkisi altındadır. Hasara karşı, örneğin lipoproteinlerin birikmesi gibi bir yanıt olarak, endotelyal hücreler, damarın yüzeyi boyunca gevşek bir kenetlenme ve yuvarlanma sürecini başlatmak için kan dolaşımındaki lökositlerin yüzeyindeki ligandlarla etkileşen E-selektin gibi adezyon moleküllerini salarlar (4). Bunun ardından, adezyon moleküllerinin integrin sınıfı aracılığıyla sıkı bağlanması, diyapedez sürecinden önce lökositleri durdurur. Her ne kadar patolojik rolleri belirsiz olsa da, hücre adezyon moleküllerinin çözünebilir formları (CAMlar) plazmada bulunabilir. İnsan çalışmalarında, intraselüler CAMların (ICAM-1) ve E-selektinin plazma düzeylerinin, koroner aterosklerozun klinik dışavurumları ile orantılı olduğu gösterilmiştir (5).

Ayrıca, damar hasarı olan alanların merkezine doğru lökositlerin toplanmasında, DKHler, endotelyal hücreler ve lökositleri de kapsayan çeşitli somatik hücreler tarafından üretilen bir grup kemoatraktan sitokinler (C-C) olan kemokinler bulunur. C-C sınıfının önemli bir kemokini, monosit kemoatraktan protein 1 (MCP-1), özellikle monositlerin toplanmasına katılır (6). Damar hasarının bulunduğu alanlara lökosit toplamasına katılan C-X-C kemokin, interlökin-8 (IL-8) de ayrıca kritik bir önem taşır. IL-8, nötrofillerin toplanmasında yaygın olarak belgelenmiştir (7). Daha yeni kanıtlar, IL-8’in murin analoğu olan KC’nin, monositlerin hasarlı bölgelere toplanmasında, ayrıca kritik bir rol oynadığını ileri sürmektedir (8).

Lezyonlar olgunlaştıkça dış merkezli plağın, damarın daha normal yapısıyla birleştiği yer olan plakların “omuz” bölgelerinde, aşırı lökosit birikimi eğilimi olur. Bu kümelenmenin, ilgili bölgeleri ateroskleroz sonuçlarına karşı daha kolay incinebilir hale getirdiği düşünülmektedir (9). Ayrıca, aterosklerotik lezyonların tercihen koronerlerin bifurkasyon alanlarında geliştiği uzun zamandır gözlemlenmektedir. Bu durum, muhtemelen akış yapısındaki bozulmayla ve akış ayrımından doğan alanlar ve de ‘shear’ stresinde değişimle ilişkilidir. Bunlar, adezyon moleküllerinin upregülasyonunun öncelikli alanlarına ve artan lökosit toplanmasına öncülük ederler (10). Ek olarak, monositlerin iki sitokine yanıt olarak, vasküler kalsifikasyona katkısı olabilir; bu sitokinler: monosit koloni-stimülan faktör ve NF-kB reseptör katalizörüdür (RANKL) (11). Yeni ortaya çıkan kanıtlar, aterosklerotik plak kalsifikasyonunun, kolay incinebilmeyle doğru orantılı olduğunu işaret etmektedir. Çeşitli inflamatuar mediyatörlerin arteriyel kalsifikasyonu modüle ettiği, böylece plak rüptürü riskini artırdığı gösterilmiştir. Bu faktörler arasında, RANKL/OPG ekseni, yaygın koroner kalsifikasyon olan kişilerde, plak hassasiyetinin umut vaat eden bir belirteci olarak özellikle ilgi çekebilir (12).

Edinilmiş Bağışıklığa Kıyasla Doğal Bağışıklık Makrofaj birikimi

Nekrotik çekirdeğin oluşması

Fibröz başlığın oluşması

ŞEKİL 1-1 Aterosklerotik plağın büyüme evreleri. A: Aterosklerozun başlangıç evresi, damar damarında hasar ile bunu takiben, lökosit toplanmasına öncülük edem inflamatuar adezyon moleküllerinin salınmasını kapsar. B: Orta düzeydeki lezyonlar, köpük hücresi oluşumuna öncülük eden oksitlenmiş LDL’yi içine çeken makrofajları kapsar. Sürekli lökosit toplanması, erken lipid çekirdeğinin oluşumu ve, DKH proliferasyonu ve göçü vardır.C: İleri veya olgunlaşmış ateroskleorotik plak, köpük hücreli bir nekrotik lipid özü, nekrotik döküntü ve serbest kolesterol esterlerinden oluşur; ek olarak, DKHler ve ekstraselüler matriksten oluşan fibröz bir başlık vardır. (Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126, izniyle uyarlanmıştır).

Bağışıklık sisteminin iki majör kolu vardır: doğal veya spesifik olmayan kol ve edinilmiş veya spesifik kol (13). Bu iki kolu birbirinden ayıran çeşitli temek farklılıklar bulunmaktadır. Doğal bağışıklık kolu ağırlıklı olarak, aterosklerozla ilişkili en klasik hücreler olan, nötrofiller ve monositler/makrofajlar gibi fagositik hücrelere dayanmaktadır. Doğal bağışıklık, antijene bağımlı değildir ve yabancı maddeye hemen yanıt sergiler. Öte yandan, edinilmiş bağışıklık kolu, patojene karşı hafızaya danışma özelliğine sahip, spesifik bir antijene bağımlı yanıt ile karakterizedir.

Doğal bağışıklık kolun hızlı yanıtından farklı olarak, edinilmiş bağışıklık kolu patojene maruziyetle yanıt arasında bir zaman aralığı kapsar. Bu kolun primer efektör hücreleri lenfositlerdir.

Bu iki kol, doğal bağışıklık sisteminin dendritik hücreleriyle birlikte çalışarak, doğal ve edinilmiş bağışıklık arasında bir bağlantı

BÖLÜM 1 • Arteriyel Hastalık – Ateroskleroz ortaya koyar ve de fagositik hücreler olduklarından, daha sonra, edinilmiş bağışıklık sistemine antijenler sunarlar (14).

Aterosklerozda Doğal Bağışıklık Yanıtı Monositin, kan dolaşımındaki genel monosit fonksiyonunu etkileyen çözünebilir faktörleri kapsayan karmaşık sinyallerle karşılaştıktan sonra, henüz başlangıç aşamasında olan ateroma ilk toplanan lökosit olduğu düşünülmektedir. Ek olarak, endotelyuma monosit adezyonu ve dokuya göçten sonra, bölgesel faktörler de hücreleri etkiler. Yağlı çizgileri tanımlayan hücre, hücre içindeki lipidlerin bolluğundan dolayı bu şekilde adlandırılan bir makrofaj olan köpük hücreleridir. Makrofajlar, oksitlenmiş lipoprotein partiküllerini çöpçü reseptör-A ailesi üyeleri olan CD36 ve makrosialini de kapsayan birkaç “çöpçü reseptör” yoluyla bağlar ve özümser. Köpük hücreleri, lipoproteinleri, daha da fazla inflamasyon yapacak şekilde değişikliğe uğratabilirler.

Bununla beraber, lipoproteinler, hücre ölümüne ve sonunda lezyonda nekrotik döküntü, serbest kolesterol yarıkları ve estere öncülük eden, makrofajlarda toksisiteye neden olabilir. Monositten makrofaja farklılaşmada iki temel doğrultu bilinmektedir: Tip 1, interferon (IFN)-γ veya lipopolisakkarid (LPS) gibi inflamatuar stimülasyon ile tetiklenir; Tip 2 ise, IL-4, IL-13 ve diğer antiinflamatuar sitokinlerle tetiklenir. Tip 1 makrofajlar (M1), yüksek miktarlarda reaktif oksijen türleri TNF (tümör nekroz faktörü) veya IL-1β gibi inflamatuar sitokinler üretir. Tip 2 makrofajlar (M2) yüksek çöpçü reseptör salımı sergiler, ekstraselüler matriks bileşenleri ve remodeling enzimleri üretir; ayrıca IL-1ra, CCL18 ve IL-10 gibi antiinflamatuar sitokinler salgılar ve tipik yüzey belirteçleri serbestler (15-17). Plakla ilişkili makrofajların fenotipi, hem M1 (TNF) hem de M2 (STAB1, CD163) belirteçlerini salgılayan, infiltre monositler/makrofajlar nedeniyle karmaşık gibi görünür (18). Makrofajlar, TNF-α ve IL 1-β gibi sitokinlerin salgılanması yoluyla, inflamatuar yanıtın gücünü artırır (13).

Ateroskleroza dahil olan doğal bağışıklık yanıtının diğer hücreleri mast hücreleri, natural killer hücreler ve nötrofillerdir (19).

Aterosklerozda Edinilmiş Bağışıklık Yanıtı Monositlerin aksine CD4+ T-hücresi, aterosklerotik bölgelerde bulunan bağışıklık yanıtının edinilmiş kolunun birincil hücresidir. Bu T-hücrelerinin ve onların salgıladığı sitokinlerin, plakların progresyonunu ve kolay incinebilirliğini etkilediğine inanılmaktadır (19). Örnek olarak, IFN-γ, DKHlerinin büyümesini inhibe ettiği ve bu hücrelerin apoptozunu (programlı hücre ölümü) teşvik ettiği ortaya çıkmıştır; bu durum plağın kolay incinmesine yol açmaktadır. Ek olarak IFN-γ’nın, DKHlerden salgılanan yapısal proteinlerin (kolajen ve elastinler) üretimini de kısıtladığı ve aşağıda tartışıldığı gibi bir plağı rüptüre daha yatkın hale getirdiği ortaya çıkmıştır (20). CD4+ T-hücreleri ayrıca, yüzeylerinden, daha sonra çözünebilir faktör olarak salınacak olan, CD40 ligandı da salar; ayrıca, çözünebilir CD40 ligandının doku faktörü olarak adlandırılan ve son derece prokoagülan etkileri olan çeşitli hücre tiplerinin üretimini de etkilediği ortaya çıkmıştır. Hücresel reseptörler tarafından tanımlanmış olan CD4+ T-hücrelerinin altkümeleri vardır ve bu hücrelerden tipik sitokinler salınır. CD4+ TH1 T-hücreleri aterosklerotik lezyonlarda baskın tiptir ve aterosklerozu teşvik ettiğine inanılmaktadır. Öte yandan, CD4+ TH2 T-hücreleri de oldukça aterojeniktir. Ek olarak, bir antiaterojenik mekanizma gibi davranarak, diğer T-hücrelerinin etkinleşmesini baskılayan düzenleyici T-hücreleri bulunmaktadır.

3

Son olarak, B-hücreleri de aterosklerotik lezyonlarda ayrıca tanımlanabilir. Okside LDL’ye karşı antikorlar, insan ve hayvan modellerinde tanımlanabilir (19) ve bu hümoral bağışıklık yanıtının, muhtemelen antijenleri ateroskleroz bölgesine ulaşmadan önce durdurduğu ve nötralize ederek, ateroskleroz karşısında koruyucu gibi davrandığı düşünülmektedir.

C. pneumoniae veya belki virüsler gibi ajanlarla enfeksiyonun, aterojenezi teşvik eden otoimmün özelliklerle antikorlar yaratabileceğini ileri süren başka kanıtlar vardır (21).

DKH Göçü, Proliferasyonu ve Ekstraselüler Matriks Birikimi DKHler ve onların ürünleri olgunlaşmış aterosklerotik plağın yapısını oluşturmaktan sorumludur. Öncelikle, az da olsa, lipidler ve köpük hücrelerinin bir koleksiyonundan biraz daha fazlasıdır.

Trombositten türemiş büyüme faktörü ve trombin gibi, büyüme faktörlerinin ve kemoatraktanların etkisi altında DKHler, medyadan neointimaya göç ederler ve burada çoğalmaya başlarlar. Ek olarak, DKHler kolajen, proteoglikanlar, elastin, fibrinojen, fibronektin ve vitronektini kapsayan ekstraselüler matriks yapılarının bileşenlerini üretir. Bu proteinler, genellikle plağın önemli bir bölümünden sorumludurlar ve fibröz başlığın yapısal bütünlüğünü belirlemede önemlidir. Bu hücrelerin kemik matrisi proteinlerini saldığına dair kanıtlar gösteren Giachilli ve ark., diğer araştırmacılar tarafından da kanıtlarla desteklenmiştir (22-24). Bu durum, vasküler düz kas hücrelerinin vasküler kalsifikasyondaki rolünü vurgulamaktadır. Bazı hastalarda, aterosklerotik plağın ilave bir mineralizasyon süreci, kalsiyum ve osteopontin birikimiyle ortaya çıkacaktır. Mineralizasyon, stabil bir plağa denk değildir ve özellikle yaşlılarda yüksek riskle ilişkilidir (25).

Plakta Anjiyogenez ve Hipoksi Yeni ortaya çıkan bir ilgi alanı, anjiyogenezin plak büyümesindeki ve aterosklerotik komplikasyonların patogenezindeki rolüdür.

Yeni damarlaşma, hipoksi-indüklenebilir faktör veya vasküler endotelyal büyüme faktörü gibi anjiyogenik büyüme faktörlerinin etkisi altında (26), advensiyadaki vasa vasorumdan plağa doğru ilerleyebilir. Bu plaklar yırtılabilir ve plak rüptüründen bağımsız olarak, plakta hemorajiye neden olabilir. Damar dışına çıkmış eritrositler, kolesterolden zengin alyuvar zarının lokal bir deposudur ve hemoglobin, oksidatif stres için bir uyarıcı olan, dolayısıyla daha fazla büyümeyi teşvik eden demirin kaynağıdır.

Ek olarak, tümör büyümesini andıran bu damarlar, plak büyümesini uyarabilir. Bir fare modelinde, aterosklerozun anjiyogenik inhibitörlerle plak büyümesinde inhibisyonu gösteren deneysel kanıtlar bulunmaktadır (27,28). Dahası, stenotik olmayan segmentlerde ve stenotik kalsifiye olmayan plaklarda yeni damar yoğunluğu, normal segmentlerden veya kalsifiye lezyonlardan daha yüksektir (29).

Hipoksi kavramı sadece anjiyogenezi teşvik etmekle kalmaz, aynı zamanda matriks metalloproteinazların (MMPler) teşvikiyle proteolize de katkıda bulunur. MMPler, fibröz başlığı zayıflatan bir interstisyel kolajenaz ailesi ve endotelyal hücrelerin yapıştığı fibriler olmayan kolajeni katabolize edebilen jelatinazlardır (3032). Proteoliz en sonunda plağın ekstraselüler matriksinin çözünmesine, remodelinge ve plağın kolayca incinebilmesine yol açacaktır. Hipoksi, proinflamatuar sitokinlerin ve lökotrienlerin oluşmasını teşvik eder ve takip eden makrofaj aktivasyonunda Akt ve β-katenin yolaklarını etkinleştirir (31,33). Ek olarak, makrofajlar-

4

KONU I • Temel Bilim ve Farmakoloji

daki lipid birikimi, eksojen lipidlerin yokluğunda bile protein salımının adipoz farklılaşması ve sitozolik lipid damlacıkları içeren trigliseridin birikimiyle artar. Lipid birikimi, trigliserid biyosentezinde artış, yağ asitlerinin [beta]-oksidasyonunda azalma ve yağ asitlerinin sentezinde önemli bir enzim olan stearoil-koenzim A desaturazın (SCD-1) salımında artışın bir sonucudur (33-35).

Olgunlaşmış Aterosklerotik Plak Olgunlaşmış aterosklerotik plak, DKH’lerden oluşan bir fibröz başlık ve serbest kolesterol esterleri, köpük hücreleri ve T-hücreleri gibi diğer lökositler ve ölü köpük hücrelerinin nekrotik döküntülerinden oluşan nekrotik lipid özünü kaplayan ektraselüler matriks proteini gibi çeşitli bileşenlerden oluşmaktadır (Şekil 1-1). Bu plaklar yaygın olarak dış merkezli yapıdadır ve başlığın kalınlığının yanı sıra omuz bölgelerindeki kümeleşme eğiliminde olan lökositlerin dağılımında da heterojenite vardır. Her iki özelliğin de plakların AKS’ye neden olma eğilimi açısından potansiyel önemi vardır.

Vasküler Remodeling Her ne kadar anjiyografi koroner arter hastalığında tanının ana dayanak noktası olmaya devam etse de, en büyük kısıtlılığı damar duvarının yapısı üzerine değil, sadece lezyonların lumene yaptığı zarar üzerine bilgi sağlamasıdır. İntravasküler ultrasonun kullanımı, sadece akışı engelleyen lezyon bölgelerinde değil, aynı zamanda damar boyunca da plak yapısının sistematik araştırmasına izin vererek, aterosklerozun doğasının daha geniş olarak anlaşılmasını sağladı. Her ne kadar girişimsel kardiyolog en fazla damarın proksimal kısımlarındaki obstrüktif lezyonlarla ilgili olsa da, aterosklerozun neredeyse her zaman tüm koroner yapı boyunca bulunduğunun artık bilindiğinin farkına varmak önemlidir. Lumendeki plağın sıkışıklığının genişlemesi sadece plak hacminin büyüklüğüyle değil aynı zamanda vasküler remodeling ile de kontrol altındadır. Vasküler remodeling, duvarın hücresel veya hücresel olmayan bileşenlerinin yeniden yapılanmasını kapsar ve çeşitli uyaranlar altında ortaya çıkabilir (36). Örneğin, hipertansiyon durumlarında, damar duvarının kas kütlesi duvar baskısını normal hale getirmek için artabilir. Aterosklerozda, remodeling lumen alanını korumak için damarın dengeleyici genişlemesinden oluşabilir (Şekil 1-2). Vasküler remodeling sürecinin temelinde, damar duvarı remodelingi alanlarında upregüle edildiği gösterilen ve ayrıca plak rüptüründe temel bir rol oynadığı düşünülen, çinko bağımlı bir proteaz ailesi olan MMP’ler vardır (37).

Kompansatuar genişleme, lumen daralmasını kısıtlayabilir

Normal Arter

Minimal KAH

Orta KAH

Lumen daralması genişlemenin üstesinden gelebilir

Şiddetli KAH

ŞEKİL 1-2 Şematik olarak vasküler remodeling. Aterosklerotik lezyonlar ilerledikçe, damarın tümünün başlangıçtaki genişlemesi, lumen alanının korunmasına izin verir. Ateroskleroz şiddetli hale geldikçe, genişleme aterosklerotik plağın ilerlemesi tarafından alt edilir ve lumen alanından taviz verilir (Glagov S., et al. N Engl J Med. 1987;316:1371-1375, izniyle uyarlanmıştır.).

ATEROSKLEROZUN KLİNİK SEKELLERİ Koroner arter hastalığı, bir yanda efor anginası ve rölatif olarak iyi sonlanımla ilişkili stabil angına, diğer yanda ise bir epikardiyal kan damarının ani veya tam trombotik oklüzyonu ve de yüksek morbidite ve mortalite oranları ile ilişkili ST-segment yükselmeli MI olan bir sendromlar spektrumu olarak rahatlıkla düşünülebilir. Bu iki uç noktanın orta düzeydeki sendromları olarak unstabil angina ve Q-dalgasız MI bulunur. Bununla beraber unstabil angina, Q-dalgasız MI ve ST segment yükselmeli MI için, stabil anginadakine kıyasla benzer patofizyolojileri ve kötü prognozları nedeniyle topluca AKS terimi kullanılır.

Bu durum aterosklerozdan kaynaklanan komplikasyonların, birbiriyle ilişkili fakat oldukça farklı iki mekanizmadan ortaya çıkabileceği gerçeğiyle açıklanır: (a) kan için arz ve talep arasında bir dengesizliğe yol açabilen basit lumen daralması, tipik olarak stabil efor anginası ile sonuçlanır; veya (b) ateromatöz plakların rüptürü, çeşitli derecelerde oklüzyonun trombüsü ile sonuçlanır (38). Koroner hastalığı anlamada kritik olan, trombotik komplikasyonlara eğilimin çeşitli vasküler biyolojik faktörlere dayandığı, stenozun derecesine dayanmadığını bilmektir.

Sadece önemli olan, aterosklerotik süreç temel olarak endotelyumun kan akışını otomatik olarak dengelemek için gerekli normal vazomotor fonksiyonlarını, endotelyal disfonksiyon adı verilen bir durum olan hemodinamiğin ihtiyaçlarına göre değiştirmesidir.

Progresif Lumen Daralması ve Stabil Angina Aterosklerotik lezyonların büyüklüğü artıkça, ortaya çıkan dengeleyici vasküler remodelingin yaygınlığına da bağlı olarak, damarın lumenini iterek daraltırlar (Şekil 1-2). Akıştaki azalmaya cevap olarak, akışı artırmak için distal mikrodolaşımda vazodilatasyon vardır. Bu durum, koroner vasküler rezervi veya koroner dolaşımın talebe karşılık olarak kan akışını artırma yeteneğini azaltır; böylece tipik olarak, kısa süreli ve istirahatle hafifleyen efor anginasına yol açar. Lumen daralmasının hangi noktada belirtilere neden olduğu, lezyonun şiddeti, distal kardiyak yatağın ihtiyacı ve kan akımının oksijen taşıma kapasitesini kapsayan pek çok faktöre bağlıdır. Bununla beraber, genelde, stenoz damar çapının ~%60-%70’ine ulaştığında, lezyonlar belirti vermeye başlar.

Akış ve basınç ölçümlerinin yapıldığı intrakoroner hemodinamiklerin modern teknikleri, girişimsel kardiyoloji uzmanlarını aynı derecedeki anjiyografik stenozların farklı hemodinamik sonuçları olabileceğini düşündürdü (39). Kullanılan en yaygın ölçüm, lezyonun ötesindeki koroner arter distal basıncının arterin ostiumundaki basınca bölünmesiyle elde edilen oran olarak belirlenen ‘fraksiyonel akış rezervi’dir (FFR). 0.80’lik bir FFR, iskemi üretmesi muhtemel lezyonları ayırt etmek için kullanılır. FAME çalışmasında FFR’nin rutin ölçümü, birden fazla damarda koroner arter hastalığı olan hastalarda perkütan koroner girişime kılavuz olması için yapılan anjiyografi ile kıyaslandı. Anjiyografiye ilave olarak FFR’nin kullanımı, 1. yıldaki tüm majör advers kardiyak olayların oranını anlamlı olarak azalttı. FAME çalışmasının FFR kılavuzlu kolunda 1.414 lezyonun (509 hasta) altanalizi gerçekleştirildi. Bunlardan 1.329 lezyon FFR ile başarıyla değerlendirildi.

FFR ölçümünden önce, bu lezyonlar görsel değerlendirme yoluyla %50 ila %70 (tüm lezyonların %47’si), %71 ila %90 (tüm lezyonların %39’u) ve %91 ila %99 (tüm lezyonların %15’i) stenoz olarak kategorize edildi. %50 ila %70 stenoz kategorisinde, %35’i fonksiyonel olarak belirgin (FFR ≤0.80), %65’i ise belirgin değildi (FFR >

BÖLÜM 1 • Arteriyel Hastalık – Ateroskleroz Total koroner oklüzyonun prevalansı Koroner oklüzyon (%)

100 80 60 40 20 0

0 ila 4 4 ila 6 6 ila 12 12 ila 24 Belirtiler başladıktan sonraki zaman aralığı (saat)

ŞEKİL 1-3 Belirtiler başladıktan sonraki sürenin fonksiyonuna bağlı olarak, akut miyokard infarktüsü geçiren hastalarda tamamen tıkalı damarların yüzdesi (DeWood MA, et al. N Engl J Med. 1980;303:897-902, izniyle uyarlanmıştır.)

0.80). %71 ila %90 stenoz kategorisinde, %80’i fonksiyonel olarak belirgin, %20’si belirgin değildi. Subtotal stenozlar kategorisinde, %96’sı fonksiyonel olarak anlamlıydı. Anjiyografik olarak birden fazla damarda hastalık belirlenen 509 hastanın tamamının sadece 235’i (%46) fonksiyonel olarak birden fazla damar hastalığına sahipti (FFR ≤0.80 olan ≥2 koroner arter) (40,41).

Plak Rüptürü ve Tromboz ve AKS Stabilden AKS’ye dönüşümde damar lumenini etkileyen aterosklerotik lezyonlar, ya vazospazm ya da tromboz ile, infarktüse neden olacak şekilde kritik noktaya ulaşırlar. 1912’de James Herrick’in trombüsün, ani koroner obstrüksiyonun predominant nedeni olduğuna dair bulgularını yayımlaması gerçeğine rağmen, otopside bulunan trombüsün premortem veya postmortem fenomen olup olmadığına dair hatırı sayılır ölçüde tartışma ortaya çıktı (42). 1980 yılında DeWood ve ark.’ın, dönüm noktası olan makalesindeki (43) pivot çalışmada, ST-segment yükselmesinin,

5

epikardiyal damarlardaki oklüzyonla ilişkili olduğu anjiyografik olarak gösterildi (Şekil 1-3) ve trombozun infarktüs anında bulunduğu gözlemlendi. Bunu doğrulamak için, otopsi çalışmalarının (Şekil 1-4) yanı sıra anjiyoskopiyi de kullanan, hem unstabil angina hem de akut MI ile ilişkili gözle görülebilen trombüs varlığını ortaya çıkaran, hatırı sayılır veri de artık elimizde bulunmaktadır. İlk trombolitik çalışmalardan elde edilen veriler, AKS’yi modern bir çerçevede anlayış ımız için zemin hazırlamaya yardımcı oldu. Bu çalışmaların tasarımlarının bir parçası olarak, plasebo veya trombolitik tedavi kollarına randomizasyondan sonra akut MI sergileyen hastalar, himaye altında anjiyografi geçirdiler.

Anjiyogramlar, beklenmedik bir bulgu ortaya çıkarttılar: MI’dan sorumlu lezyonların büyük çoğunluğunda, %50’den küçük stenozlar neden oldu (44). İlave olarak, infarktüsten önce ve sonra hastalarda gerçekleştirilen anjiyografik çalışmalardan elde edilen veriler, hafif ve orta düzeyde stenozların haftalar veya aylar içinde MI gelişimine neden olabildiğini gösterdi. Dört seri anjiyografik çalışmanın analizinde, akut MI’ların sadece ~%15’inin, anjiyogramda %60’dan büyük stenoza neden olan lezyonlardan ileri geldiği bulundu (45) (Şekil 1-5). Bu verilerden elde edilen çıkarım, stenozun şiddetinin değil, lezyonun vasküler biyolojik durumunun bir infarktüse neden olmaktan sorumlu olduğudur.

Bu veriler, lezyonun şiddetinin infarktüsün şiddeti ile orantılı olduğunu ileri sürerek yanlış yorumlanmamalıdır. Daha ziyade, kritik olmayan lezyonlar kritik lezyonlardan daha geniş bir popülasyonda bulunmaktadır. Ek olarak, daha önce tarif edildiği gibi, damarın kompansatuar genişlemesi, genellikle ateroskleroza eşlik eder. Bu nedenle, hafif stenotik lezyonlarda bile hacim olarak geniş plaklar bulunabilir. Özetle, lezyonun şiddetinden bağımsız olarak, lezyonun parçalanması sonucunda oluşan tromboz, MI’ların büyük çoğunluğuna neden olur.

Bir lezyonda tromboza yol açan en önemli olay, plağın son derece trombotik subendotelyal bileşenlerinin açığa çıkmasına yol açan plak rüptürüdür (veya daha az yaygın olarak endotelyal denudasyondur). Histolojik çalışmalar, bazı plakların rüptüre daha hassas olmasıyla ilişkili olduğunu ortaya çıkaran çeşitli özellikler tanımladılar. Bunlar arasında ince bir fibröz başlık, geniş bir lipid özü ve plağın yaygın olarak özellikle omuz bölgesinde yoğunlaşan inflamatuar hücrelerin bolluğu bulunur (Şekil 1-6) (9). İnflamasyonun, plağın yapısal bütünlüğünün temel düzenleyicisi olduğu düşünülmektedir.

Plak rüptürü bölgesi Fibröz başlık Trombojenik lipid öz

ŞEKİL 1-4 Yırtılmış bir plağın histolojik örneği ile sonrasında fatal miyokard infarktüsüne yol açan trombüs (Constantinides P. Plaque hemorrhages, their genesis and their role in supra-plaque thrombosis and atherogenesis. Gagov S, Newman WP III, Schaffer SA, eds. Pathology of the Human Atherosclerotic Plaque. New York: Springer-Verlag; 1990:393-411, izniyle.)

Hastalar (%)

Fatal trombüs

Çap stenozu (%)

ŞEKİL 1-5 Dört trombolitik çalışmayla uyumlu veriler, akut miyokard infarktüsü için altta yatan lezyonların büyük çoğunluğunun %50’den küçük çaplı stenoz olduğunu göstermektedir. (Smith SC. Circulation. 1996;93:2205-2211, izniyle)

6

KONU I • Temel Bilim ve Farmakoloji

ŞEKİL 1-6 Kolay incinebilir plaklara kıyasla stabil plakların özellikleri.

Kolay incinebilir plaklar, daha ince fibröz başlığa ve daha büyük ve de inflamatuar hücreden daha zengin lipid öze zahiptir. (Libby P. Circulation. 1995;91:2844-2850, izniyle.)

Fibröz başlık Media Lipid öz

Lumen Ayrıntı alanı

“Kolay incinebilir” plak

- T-lenfosit

Lumen Lipid öz

- Makrofaj Köpük hücresi (Doku faktörü+) - “Aktifleşmiş” intimal DKH (HLA-DR+) - Normal medial DKH

“Stabil” plak Plağın yapısal bütünlüğü, iki bileşen arasındaki dengeye bağlıdır: DKH kütlesi ve ekstraselüler matriks içeriği. Sırasıyla, DKH kütlesi mediadan hücrelerin göçü ve bir yanda neointimada bunu izleyen proliferasyon ve de diğer yanda hücre ölümü arasında dengededir. İnflamatuar hücrelerden salınan sitokinlerin apoptozu veya programlı hücre ölümünü kontrol ettiğini ileri süren kanıtlar vardır (46). Ekstraselüler matriks içeriği, DKHlerinden üretim ile çeşitli proteazlar tarafından yapılan degradasyon arasında dengededir (Şekil 1-7). Ekstraselüler matriks içeriğinin üretimi, hem bulunan hücre sayısına hem de onların etkinliğine bağımlıdır.

Plakların nasıl ve neden rüptüre olduğu gittikçe artan sayıda birçok çalışmanın konusudur. Sabah erken saatlerde bir pik ile MI’da sirkadyen bir çeşitlilik uzun zamandır gözlemlenmiş-

TEZ Kolajen Düz Kas Hücresi

Amino Asitler

Lipid Öz

Elastik

Kolajenaz Jelatinaz Stromelisin Diğer Proteazlar + Peptidazlar

YIKI M Amino Asitler

Fibröz Başlık

SEN

T-Lenfosit Makrofaj Köpük Hücre

ŞEKİL 1-7 Fibröz başlığın kalınlığı DKHler tarafından ekstraselüler matris proteinlerinin senteziyle, degradativ enzimler tarafından bu ürünlerin yıkımı arasında bir dengedir. Bu süreçler büyük oranda inflamatuar hücrelerin etkisi altındadır (Libby P. Circulation.

1995;91:2844-2850’nin izniyle.)

tir (47). İlave olarak, 1994’teki Güney Kaliforniya’daki Northridge depreminden sonra gözlendiği gibi, toplum çapında stres üreten olaylardan MI oranlarının etkilendiği bilinmektedir (48). Bu gözlemler araştırmacıların, kortizol ve adrenalin düzeylerinin sistemik hemodinamik parametreler üzerine etkileri yoluyla plak rüptürünü etkileyebildiğini ileri sürmelerine yol açtı. Küçük ölçekte, sonlu element analizini kullanan biyomekanik çalışmalar, rüptür bölgelerinin en fazla sirkumferansiyel biyomekanik güçlerle örtüştüğünü işaret etmektedir. Bunlar, plakların omuz bölgelerinde en yüksektir (49). Bu nedenle, en fazla plakların omuz bölgesinde rüptür yapan, hem biyokimyasal hem de biyofiziksel özelliklerin ilginç bir kombinasyonu vardır. Bu durum, ikincil MI’dan ölen hastaların koroner arterlerinin histolojik çalışmalarında da desteklenmektedir.

Her ne kadar net bir plak rüptürü, AKS’nin trombotik komplikasyonlarının önde gelen nedeni olsa da, diğer süreçler de sorumlu olabilir. Endotelyal hücrelerin (muhtemelen apoptoza ikincil) lokal süperfisyel denudasyonu, önemli bir trombotik substrat sunan, internal elastik membrana maruz kalabilir. Bu endotelyal erozyonların, kadınlarda ve diyabet hastalarında daha sık oluştuğunu ileri süren kanıtlar bulunmaktadır. Perkütan koroner girişim sırasında mekanik hasar da ayrıca trombotik komplikasyonlara yol açabilen, başka bir lokal plak parçalanma kaynağıdır.

Plak rüptürü veya endotelyal denudasyon aracılığıyla akışta değişikliklere yol açan son yolak, trombozis olayıdır. Kanın lipid öze maruziyeti trombüs oluşumu için güçlü bir uyarıdır ve yaygın olarak doku faktörü maruziyetene dayanan lipidyüklü ve nekrotik makrofajlar ile ilişkilidir. Kan akımında, bahsi geçen her hangi bir plak parçalanması sonucu muhtemelen önceden belirleyen, prokoagülan-antikoagülan ve fibrinolitik-antifibrinolitik faktörler arasında bir denge vardır. İntakt ve kesin bir fibrinolitik sistemin varlığında, müral bir trombüs, klinik sonuçları unstabil angina veya Q dalgasız MI ile kısıtlı,

BÖLÜM 1 • Arteriyel Hastalık – Ateroskleroz hızlı lizise uğrayabilir. Benzer şekilde, aspirin gibi pıhtılaşma önleyici ilaçlar da açıkçası bir dereceye kadar korur. Fibrinojen veya plazminojen aktivitör inhibitörü 1’in (PAI:1) yükselmiş düzeyleri gibi protrombotik faktörlerin varlığında, bir trombüsün oklüzyon için büyümesi daha sık ortaya çıkar. Oklüzif olmayan müral trombüs, plak büyümesi için uyarıcı bir mekanizma sağlayarak, iyileşme sürecinde plak içine birleşir.

AKS’nin trombotik paradigmasını destekleyen pıhtılaşma önleyici tedavilerin, çok sayıda çalışması bulunmaktadır. Lipid düşürücü tedavilerin çalışmaları benzer şekilde plak incinebilirliğiyle ilgili teorilere ilginç bir destek göstermiştir. Bu çalışmalar, lipid düşüşü ile ilişkili olarak, takip eden koroner olaylarda belirgin azalmalar gösterdi, lezyon şiddetinde aslında değişiklik yoktu (45). Daha önce de belirtildiği gibi, hipoteze göre plak içindeki lipidler plak büyümesi ve rüptürü için inflamatuar uyarımın kritik başlangıcını ve sürekliliğini sağlar; lipid düşürücü ilaçlar olan “statinlerin” faydalı etkileri inflamasyonun azalmasından, fibröz başlığın stabilizasyonuna yol açmasından ve iç özün trombojenisitesindeki azalmadan kaynaklanabilir. AKS’li hastalar için lipid düşürücü tedavilerin akutun yanı sıra kronik olarak da hayati öneme sahip olduklarını destekleyen kanıtlar artmaktadır.

Plak rüptürünün mekanizmalarının daha iyi anlaşılabilmesi ve lezyonları stabilize etmek için yeni stratejilerin geliştirilmesi, vasküler biyologların ve klinik kardiyologların majör hedefini oluşturmaktadır. Klinik durumu karmaşık hale getiren, çeşitli hassaslık potansiyeli olan pek çok farklı lezyonun, bir damarda yan yana veya tüm koroner ağ boyunca bulunabilmesi gerçeğidir. Daha iyi prognoz ve en etkili şekilde direkt tedavi etmek amacıyla, yırtılabilecek hassas plakları belirlemek için hem makroskopik hem de moleküler düzeyde görüntüleme tekniklerine hatırı sayılır bir şekilde ilgi bulunmaktadır.

ENDOTELYAL DİSFONKSİYON 1986’da Ludmer ve meslektaşları aterosklerozlu hastalarda, intrakoroner yolla asetilkolin uygulandığında ortaya çıkan paradoksal bir reaksiyon bildirdiler (50). Normal olarak, asetilkolin epikardiyal koroner arterlerin vazodilatasyonuna neden olur; bununla beraber, aterosklerozlu hastalarda, önemli lumen hasarı olmayan bölgelerde bile vazokonstriksiyon olduğu görüldü. Asetilkolinin endotelyal-bağımlı bir mekanizma aracılığıyla çalıştığı daha önce tanımlanmıştı (51); böylece klinik endotelyal disfonksiyon konsepti doğmuş oldu.

Endotelyum, arterler, venalar ve kalbin odacıklarında (endokardiyum); sadece endotelyal hücrelerden oluşan kapiler duvarları kapsayan tüm kardiyovasküler sistemin iç yüzeyinin üzerinde kesintisiz bir katman oluşturan, embriyonik mezodermden türemiş tek katmanlı hücrelerden oluşmaktadır. Endotelyal hücreler, heparin sülfat ve onları tahrip eden enzimler gibi, antikoagülanların salınması yoluyla vasküler tonusun, vasküler geçirgenliğin, damar duvarı inflamasyonu ve pıhtılaşma direncinin ayarlanmasını kapsayan, vasküler bütünlüğün korunmasında önemli rol oynayan çeşitli fonksiyonlara sahiptir (52, 53).

Bahsi geçen bu özellikler, endotelyum hasarında hızlı onarım ve de apoptopik hücrelerin, yaşamımız boyunca anjiyogenezin merkezinde olan dolaşımdaki endotelyal progenitör hücrelerle hızlıca yer değiştirmesi, büyük önem taşımaktadır (54).

Vasküler tonus dengesi, normal vasküler tonusu devam ettiren ve çeşitli fizyolojik uyarılara yanıt veren çeşitli faktörlerle ayarlanır. Tetrahidrobiopterin gibi kofaktörlerin varlığında endotelyal NO sentezi (eNOS) etkisiyle L-arjininden oluşan nitrik oksit (NO), vasküler DKHlerine yayılır ve cGMP-bağımlı vazodilatas-

7

yonda ortaya çıkan guanilat siklazı aktive eder (55). Endotelyum ayrıca vasküler DKHlerinin hiperpolarizasyonuna, bir NO-bağımsız yolak yoluyla aracılık eder. Bu yolak, K+ iletimini artırır ve sonrasında vasküler DKH’lerinin depolarizasyonunu teşvik eder, ve de endotelyumdan türemiş hiperpolarize edici faktörlerin üretimi yoluyla vasküler tonusu sürdürür (56). ETA reseptörlerinin aktivasyonu yoluyla endotelin 1 gibi diğer vazokonstriktif moleküller, vazokonstriksiyona ve proliferasyona yol açarlar. Endotelin 2 ve endotelin 3 gibi diğer peptidler, yakın zamanda keşfedildiler (57, 58). Endotelin 1 ayrıca aktif plaktan da salınır (59,60).

Tromboksan A2, serotonin ve anjiyotensin II ayrıca, benzer roller oynarlar. Vasküler geçirgenlik ve hücreler arası iletişim, vasküler endotelyal ‘kaderin’ gibi endotelyal proteinlerle kontrol edilir (61).

Tüm bu faktörler, çeşitli fizyolojik durumlarda vasküler tonusu sürdürmek için karmaşık interaktif biçimlerde hareket ederler.

Aterojenik uyarı, hücre sinyalizasyonunu aktive eder ve böylece endotelyal hücrelerdeki hücresel fonksiyonu ayarlar. Endotelyal hücreler ve bağışıklık hücreleri arasındaki etkileşim, adezyon moleküllerinin ‘upregüle dışavurum’la aterojenik uyarıma yanıt olarak artırılır. Vasküler düz kas fonksiyonu da ayrıca endotelyal hücreler tarafından vazoaktif maddelerin değişen üretimi yoluyla değişir (62). Disfonksiyonel bir endotelyum, aterosklerotik değişiklik gelişiminin erken bir belirtecidir ve ayrıca kardiyovasküler olaylara neden olabilir (63). Endotelyal hücrelerin otokrin/parakrin aktivitesi, endotelyal fonksiyonun klinik çalışmada araştırılmasını güçleştirmektedir. Vasküler reaktivite testleri, <500 μm çapındaki damarları görüntülemek için, kısıtlı yetenekte de olsa, endotelyal fonksiyonun en yaygın kullanılan klinik değerlendirme yöntemlerini oluşturur.

Bu testlerin amacı endotelyal hücre fonksiyonunu aktive etmek veya bloke ederken, seçilen vasküler bölgelerde vasküler tonustaki değişimi ölçmek ve böylece mikrodolaşımın fonksiyonel bir değerlendirmesini yapmaktır (64). Bu yöntemler, koroner akış rezervi (CFR) ve koroner kan akışını (CBF) kapsar. Endotelyal disfonksiyonu değerlendirmek için invazif olmayan yöntemlerin de olduğunu belirtmek önemlidir: ancak bunların eksiksiz olarak tartışılması bu bölümün konusu dışındadır. CFR, maksimal hiperemiye yanıtta, yakın maksimalin bazal miyokardiyal akışa oranı olarak belirlenir.

Hem epikardiyal koroner arterler hem de koroner mikrodolaşım aracılığıyla CBF’nin birleşik bir ölçümüdür. CFR’deki bir azalma her ikisinden de kaynaklanabilir ve bu nedenle epikardiyal damar obstrüksiyonunda, tek başına mikrodolaşımı yansıtır (65,66).

Asetilkolin, normal koronerlere sahip hastalarda birincil olarak vazodilatör yanıt üretir. Aksine, koroner arter hastalığı veya endotel disfonksiyonu olan hastalarda asetilkolin, doza dayalı vazokonstriksiyona neden olur (67). Adenozin, DKHlerin üzerindeki adenozin A2 reseptörlerinin stimülasyonu yoluyla, ağırlıklı olarak <150 μm çapındaki damarlar üzerine etki eder ve böylece azalmış direncin bir özelliği olarak akışı değiştirir (68,69). İlki endotelyal bağımlı ve ikincisi de bağımsız, iki farklı mekanizmadır.

Adenozine yanıt olarak, CBF’de başlangıca göre ≥%50 artış ve CFR oranının >2.5 olması normal kabul edilmektedir (68). Hem adenozine hem de asetilkoline anormal bir yanıt, endotelyum bağımlı ve endotelyum bağımsız mekanizmaları kapsayan epikardiyal ve direnç damarlarında disfonksiyonu işaret eder. Adenozine anormal, asetilkoline normal bir yanıt, endotelyum bağımsız disfonksiyonu işaret ederken, asetilkoline anormal bir yanıt endotel bağımlı bir disfonskiyonun varlığını ileri sürer (68).

Endotelyal disfonskiyon, stabil anginanın yanı sıra unstabil angina ve MI ile ilişkilidir. Marks ve ark. göğüs ağrısı/iskemik kardiyak hastalığı bulunan fakat koroner anjiyogramları normal olan hastaları ortalama 8.5 yıllık bir periyot süresince takip etti ve

8

KONU I • Temel Bilim ve Farmakoloji

anormal CFR’li hastalarda neredeyse üç kat fazla mortalite oranı fark etti (%20 vs. %7; p=0.016) (70). Britten ve ark.. anjiyografik olarak normal veya minimal hastalıklı koroner arterleri olan hastaları ortalama 6.5 yıl boyunca takip etti ve en düşük CFR tersiyerindeki hastalarda, en yüksektekilerden üç kattan fazla kardiyovasküler olay oranı fark etti (%18 vs %5, p = 0.019), AKS ile ilişkili tüm olayların oranı % 36 oldu (71). Rubinstein ve ark. (72) tarafından Mayo Clinic’te, erken koroner aterosklerozlu hastalarda koroner mikrodolaşımda vazodilatör fonksiyona ait koroner risk faktörleri varlığı ile Framingham risk skoru (FRS) arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için ilginç bir çalışma yürütüldü. Yazarlar, koroner endotelyal fonksiyonun invazif değerlendirmesi yapılan, koroner anjiyografide anlamlı daralması olmayan (<%30) 1.063 hasta değerlendirdi (yaş: 50 ± 12 yaş, 676 [%64] kadın). Endotelyum bağımlı vazodilatör asetilkoline yanıt olarak koroner kan akışının (CBF) yanı sıra, intrakoroner adenozine yanıt olarak CFR değerlendirildi. FRS ile ilişkili olarak CBF ve CFR ile geleneksel ve yeni risk faktörlerinin varlığı analiz edildi. Bu grupta hesaplanan 10 yıllık risk, %5.4 ± 5.2 oldu. Erkeklerde daha yüksek FRS, daha düşük CBF ile ilişkiliydi (p = 0.008) ve tüm hastalarda daha düşük CFR’nin tek değişkenli öngörücüsüydü (p=0.012). Çok değişkenli analiz, azalmış CFR’nin bağımsız öngörücüleri olarak daha yüksek bir FRS (p < 0.001), kadınlarda (p < 0.001) ve koroner hastalıkta pozitif aile öyküsü (p = 0.043) saptadı.

Endotelyum bağımlı mikrovasküler disfonksiyon ile diğer ilişkili faktörlere yaş, yükselmiş VKİ, tip 2 diyabet, bozulmuş glukoz metabolizması (yüksek plazma glukoz düzeyi ve glikolize hemoglobulin), hiperkolesteremi ve yükselmiş L-arjinin dahilken, yüksek duyarlıklı CRP’nin ilişkisi yoktu; bu, endotelyal disfonksiyonun riskini değerlendiren en büyük çalışmaydı.

Yazarlar obstrüktif koroner hastalığı olmayan hastalarda, daha yüksek bir FRS’nin azalmış CFR’nin bağımsız bir öngörücüsü olduğu sonucuna vardılar (72).

Her ne kadar endotelyal disfonksiyonun temel tedavisi risk faktörlerinde değişiklik olsa da, hedeflere yönelik araştırma, devam eden çalışmaların konusudur. Güncel yaklaşım, yaşam tarzı değişikliği ve kardiyak rehabilitasyon (73), antiinflamatuar, antioksidan ve vasküler NO varlığını tamir edebilme özellikleriyle disfonksiyonu iyileştirebilen lipid düşürücü ilaçlar (63), anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ve anjiyotensin renin blokerleri (74), β-blokerler (75), L-arjinin (76), ranolazin (77), ksantin türevleri (78) ve güçlendirilmiş eksternal kontrpulsasyona (79) odaklanmaktadır. Kalsiyum kanal blokerleri, Prinzmetal anginada etkilidir fakat endotelyal disfonksiyonda etkisizdir (80). Katater laboratuarında koroner vazodilatörler olarak rutin kullanılan ilaçlar, mekanizmalarında endotelyal bağımlı veya bağımsız olarak sınıflandırılabilir ve Tablo 1-2’de yer almaktadır.

TABLO 1-2 Endotelyum-Bağımlı ve Endotelyum-Bağımsız Vazodilatörler Endotelyum bağımsız Direkt NO vericileri NO gaz Na nitroprussid Na trioksodinitrat Metabolizma gerektiren NO vericileri Nitrogliserin İzosorbit dinitrat Amil nitrat Nikorandil Düz kas hücre gevşeticileri Ca-kanal blokerleri Endotelyum bağımlı Asetilkolin 5-Hidroksitriptamin Bradikinin

KAYNAKLAR 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

ANAHTAR NOKTALAR Aterosklerozun moleküler ve hücresel patofizyolojisi ve de bununla ilişkili arteriyopatiler, inflamatuar hücrelerin damar duvarındaki lipid metabolizması üzerine rolünü ortaya koymuştur.

Aterosklerozun ve AKS’nin tedavisi, endotelyal duvar stabilizasyonuna ve damar yüzeyi ve tromboz arasındaki bağlantıların süpresyonunu etkileyen tedavilere dayanmaktadır.

Rüptüre eğilimli plakların ve restenozun tedavisi, daha etkili ve ekonomik yöntemlerin tanımlanması, lipid birikimi, fibröz başlık degradasyonu ve vasküler düz kas proliferasyonu süreçlerine odaklanmaktadır.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis—an update. N Engl J Med. 1986;314(8):488-500.

Ridker PM, et al. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl J Med. 2002;347(20):1557-1565.

Brennan ML, et al. Prognostic vahıe of myeloperoxidase in patients with chest pain. N Engl J Med. 2003;349(17):1595-1604.

Cybulsky MI, Gimbrone MA Jr. Endothelial expression of a mononuclear leukocyte adhesion molecule during atherogenesis. Science.

1991;251(4995):788-791.

Ridker PM. Intercellular adhesion molecule (ICAM-1) and the risks of developing atherosclerotic disease. Eur Heart J. 1998; 19(8): 1119-1121.

Rollins BJ. Chemokines. Blood. 1997;90(3):909-928.

Webb LM, et al. Binding to heparan sulfate or heparin enhances neutrophil re-sponses to interleukin 8. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90(15):7158-7162.

Huo Y, et al. The ehemokine KC, but not monoeyte chemoattractant protein-1, triggers monoeyte arrest on early atherosclerotic endothelium. J Clin lnvest. 2001;108(9):1307-1314.

Libby P Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circulation.

1995;91(11):2844-2850.

Walpola PL, et al. Expression of ICAM-1 and VCAM-1 and monoeyte adherence in arteries exposed to altered shear stress. Artenoscler Thromb Vasc Biol. 1995;15(1):2-10.

Matsuzaki K, et al. Osteoclast differentiation factor (ODF) induces osteoclastlike celi formation in human peripheral blood mononuclear celi cultures.

Biocehem Blophys Res Commun. 1998;246(l):199-204.

Quercioli A, et al. Coronary artery calcification and cardiovascular risk: the role of RANKL/OPG signalling. Eur J Clin lnvest. 2010;40(7):645-654.

Hansson GK, et al. Innate and adaptive immunity in the pathogenesis of atherosclerosis. Circ Res. 2002;91(4):281-291.

Bobryshev YV Dendritic cells in atherosclerosis: current status of the problem and clinical relevance. Eur Heart J. 2005;26(17): 1700-1704.

Gratchev A, et al. Alternatively activated maerophages differentially express fibroneetin and its splice variants and the extracellular matrix protein betaIG-H3. Scand J Immunol 2001;53(4):386-392.

Gratchev A, et al. Alternatively activated antigen-presenting cells: molecular repertoire, immune regulation, and healing. Skin Pharmaeol Appl Skin Physlol 2001;14(5):272-279.

Gratchev A, et al. Interleukin-4 and dexamethasone counterregulate extracellular matrix remodelling and phagocytosis in type-2 maerophages.

Scand J Immunol. 2005;61(1):10-17.

Brocheriou I, et al. Antagonistic regulation of maerophage phenotype

by M-CSF and GM-CSF: implication in atherosclerosis. Atherosclerosis.

2011;214(2):316-324.

Packard RR, Lichtman AH, Libby R Innate and adaptive immunity in atherosclerosis. Semin Immunopathol. 2009;31(1):5-22.

BÖLÜM 1 • Arteriyel Hastalık – Ateroskleroz 20. Amento EP, et al. Cytokines and growth factors positively and negatively regulate mterstitial collagen gene expression in human vascular smooth muscle cells. Arterioscler Thromb. 1991;11(5):1223-1230.

21. Perschinka H, et al. Cross-reactive B-cell epitopes of microbial and human heat shock protein 60/65 in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol.

2003;23(6):1060-1065.

22. Giachelli C, et al. Molecular cloning and characterization of 2B7, a rat mRNA which distinguishes smooth muscle celi phenotypes in vitro and is identical to osteopontin (secreted phosphoprotein I, 2aR). Biochem Biophys Res Commun. 1991;177(2):867-873.

23. Bostrom K, et al. Bone morphogenetic protein expression in human atherosclerotic lesıons. J Clin Invest. 1993;91(4):1800-1809.

24. Shanahan CM, et al. High expression of genes for calcihcation-regulating proteins in human atherosclerotic plaques. J Clin Invest. 1994;93(6):2393-2402.

25. Vliegenthart R, et al. Coronary calcification ımproves cardiovascular risk prediction in the elderly. Circulation. 2005;112(4):572-577.

26. Libby P, Folco E. Tension in the plaque: hypoxia modulates metabolism in atheroma. Circ Res. 2011;109(10):1100-1102.

27. Moulton KS. Plaque angiogenesis and atherosclerosis. Curr Atherosder Rep. 2001;3(3):225-233.

28. Moulton KS, et al. Angiogenesis inhibitors endostatin or TNP-470 reduce intimal neovascularization and plaque growth in apolipoprotein E-deticient mice. Circulation. 1999;99(13):1726-1732.

29. Gossl M, et al. Segmental heterogeneity of vasa vasorum neovascularization in human coronary atherosclerosis. JACC Cardiovasc Imaging. 2010;3(1):32-40.

30. Kolev K, et al. Matrix metalloproteinase-9 expression in post-hypoxic human brain capillary endothelial cells: H202 as a trigger and NF-kappaB as a signal transducer. Thromb Haemost. 2003;90(3):528-537.

31. Deguchi JO, et al. Chronic hypoxia activates the Akt and beta-catenin pathways in human macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29(f0): 1664-1670.

32. Burke B, et al. Hypoxia-induced gene expression in human macrophages: implications lor ischemic tissues and hypoxia-regulated gene therapy. Am J Pathol. 2003;163(4):1233-1243.

33. Hulten LM, Levin M. The role of hypoxia in atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 2009;20(5):409-414.

34. Parathath S,et al. Hypoxia is presem in murine atherosclerotic plaques and has multiple adverse effects on macrophage lipid metabolism. Circ Res. 2011;109(10):1141-1152.

35. Bostrom P, et al. Hypoxia converts human macrophages into triglycerideloaded loam cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26(8):1871-1876.

36. Gibbons GH, Dzau VJ. The emerging concept of vascular remodeling. N Engl J Med. 1994;330(20):1431-1438.

37. Galis ZS, Khatri JJ. Matrix metalloproteinases in vascular remodeling and atherogenesis: the good, the bad, and the ugly. Circ Res. 2002;90(3):251-262.

38. Fuster Y et al. The pathogenesis ol coronary arteıy disease and the acute coronary syndromes (1). N Engl J Med. 1992;326(4):242-250.

39. Kem MJ. Coronary physiology revisited: practical insights from the cardiac catheterization laboratory. Circulation. 2000;101(11)1344-1351.

40. Tonino PA, et al. Angiographic versus functional severity of coronary artery stenoses in the FAME study fractional (low reserve versus angiography in multivesselevaluation. J Am Coll Cardiol. 2010;55(25):2816-2821.

41. Tonino PA, et al. Fractional flow reserve versus angiography for guiding percutaneous coronary intervention. N Engl J Med. 2009;360(3):213-224.

42. Herrick JB. Landmark article (JAMA 1912). Clinical features of sudden obstruction of the coronary arteries. By James B. Herrick. JAMA. 1983;250(13):1757-1765.

43. DeWood MA, et al. Prevalence ol total coronary occlusion during the early hours of transmural myocardial infarction. N Engl J Med. 1980;303(16):897-902.

44. Ambrose JA, et al. Coronary angiographic morphology in myocardial mlarction: a link between the pathogenesis of unstable angina and myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 1985;6(6): 1233-1238.

45. Smith SC Jr. Risk-reduction therapy: the challenge to change. Presented at the 68th scientific sessions of the American Heart Association November 13, 1995, Anaheim, California. Circulation. 1996;93(12):2205-2211.

46. Seshiah PN, et al. Activated monocytes induce smooth muscle celldeath: role ot macrophage colony-stimulating lactor and celi contact. Circulation.

2002;105(2):174-180.

47. Muller JE, et al. Circadian variation in the frequency of onset of acute myocardial mlarction. N Engl J Med. 1985;313(21):1315-1322.

48. Leor J, Kloner RA. The Northridge earthquake as a trigger for acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 1996;77(14):1230-1232.

49. Lee RT, et al. Circumferential stress and matrix metalloproteinase 1 in human coronary atherosclerosis. Implications lor plaque rupture. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996;16(8):1070-1073.

9

50. Ludmer PL, et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med. 1986;315(17):1046-1051.

51. Furchgott RF, Zawadzki JV The obligatory role ol endothelial cells in the relaxation ol arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature. 1980;288(5789): 373-376.

52. de Agostini, Al, Watkins SC, Slayter HS, et al. Localization ol anticoagulantly active heparan sullate proteoglycans in vascular endothelium: antithrombin binding on cultured endothelial cells and perlused rat aorta. J Cell Biol. 1990;111(3):1293-1304.

53. Marcus AJ, et al. The endothelial cell ecto-ADPase responsible for inhibition of platelet lunction is CD39. J Clin Invest. 1997;99(6):1351-1360.

54. Urbich C Dimmeler S. Endothelial progenitor cells: characterization and role in vascular biology. Circ Res. 2004;95(4):343-353.

55. Forstermann U Munzel T. Endothelial nitric oxide synthase in vascular disease: from marvel to menace. Circulation. 2006;113(13):1708-1714.

56. Busse R, et al. EDHF: bringing the concepts together. Trends Pharmacol Sci. 2002;23(8):374-380.

57. Yanagisawa M, et al. A novel peptide vasoconstrictor, endothelin, is produced by vascular endothelium and modulates smooth muscle Ca2+ channels. J Hypertens Suppl. 1988;6(4):S188-S191.

58. Barton M, Yanagisawa M. Endothelin: 20 years from discovery to therapy.

Can J Physiol Pharmacol. 2008;86(8):485-498.

59. Kinlay S, et al. Role ol endothelin-1 in the active constriction ol human atherosclerotic coronary arteries. Circulation. 2001;104(10):1114-1118.

60. Hasdai D, et al. Mechanical pressure and stretch release endothelin-1 İrom human atherosclerotic coronary arteries in vivo. Circulation. 1997;95(2): 357-362.

61. Dejana E, Tournier-Lasserve E, Weinstein BM. The control of vascular integrity by endothelial cell junctions: molecular basis and pathological implications. Dev Cell. 2009;16(2):209-221.

62. Hirase T, Node K. Endothelial dyslunction as a cellular mechanism for vascular failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2012;302(3):H499-H505.

63. Bonetti PO, Lerman LO, Lerman A. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(2):168-175.

64. Virdis A, Taddei S. How to evaluate microvascular organ damage in hypertension: assessment of endothelial lunction. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2011;18(4):163-167.

65. Gould KL, Lipscomb K, Hamilton GW Physiologic basis lor assessing critical coronary stenosis. Instantaneous flow response and regional distribution during coronary hyperemia as measures ol coronary flow reserve. Am J Cardiol. 1974;33(l):87-94.

66. Üren NG, et al. Relation between myocardial blood flow and the severity of coronary-artery stenosis. N Engl J Med. 1994;330(25):1782-1788 67. Vrints CJ, et al. Impaired endothelium-dependent cholinergic coronary vasodilaıion in patients with angina and normal coronary arteriograms. J Am Coll Cardiol. 1992;19(1):21-31.

68. Hasdai D, et al. Evaluation ol patients with minimally obstructive coronary artery disease and angına. Int J Cardiol. 1996;53(3):203-208.

69. Hori M, Kitakaze M. Adenosine, the heart, and coronary circulation. Hypertension. 1991;18(5):565-574.

70. Marks DS, et al. Mortality in patients with microvascular disease. J Clin Hypertens (Greenwich). 2004;6(6):304-309.

71. Britten MB, Zeiher AM, Schachinger V Microvascular dyslunction in angiographically normal or mildly diseased coronary artenes predicts adverse cardiovascular long-term outcome. Coron Artery Dis. 2004;15(5):259-264.

72. Rubinshtein R, et al. Coronary microcirculatory vasodilator lunction in relation to risk factors among patients without obstructive coronary disease and low to intermediate Framingham score. Eur Heart J. 2010;31(8):936-942.

73. Eriksson BE, et al. Physical training in syndrome X: physical training counteracts deconditioning and pain in syndrome X. J Am Coll Cardiol.

2000;36(5):1619-1625.

74. Tiefenbacher CP, et al. ACE inhibitors and statins acutely improve endothelial dysfunction of human coronary arterioles. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2004;286(4):H1425-H1432.

75. Kaski JC, et al. Cardiac syndrome X: clinical characteristics and left ventricular function. Long-term follow-up study. J Am Coll Cardiol. 1995;25(4):807-814.

76. Palloshi A, et al. Ellect of oral L-arginine on blood pressure and symptoms and endothelial function in patients with systemic hypertension, positive exercise tests, and normal coronary arteries. Am J Cardiol. 2004;93(7):933-935.

77. Deshmukh SH, et al. Ranolazine improves endothelial lunction in patients with stable coronary artery disease. Coron Artery Dis. 2009;20(5):343-347.

78. Emdin M, et al. Improved exercise capacity with acute aminophylline administration in patients with syndrome X. J Am Coll Cardiol. 1989:14(6): 1450-1453.

79. Kronhaus KD, Lawson WE. Enhanced external counterpulsation is an elfective treatment tor syndrome X. Int J Cardiol. 2009;135(2):256-257.

80. Lanza GA, et al. Atenolol versus amlodipine versus isosorbide-5-mononitrate on anginal symptoms in syndrome X. Am J Cardiol. 1999;84(7):854-856, A8.