ECZACILAR İÇİN FİZYOLOJİ
Prof. Dr. Osman Ziya Sayhan Marmara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Eczacılık Temel Bilimleri
Doç. Dr. Hatice Kübra Elçioğlu Marmara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmakoloji Anabilim Dalı
İSTANBUL TIP KİTABEVİ
©İstanbul Medikal Yayıncılık BİLİMSEL ESERLER dizisi ECZACILAR İÇİN FİZYOLOJİ Yazar: Prof. Dr. Osman Ziya Sayhan, Doç. Dr. Hatice Kübra Elçioğlu 1. Baskı 2015 ISBN - 978-605-4949-15-1 2015 İstanbul Medikal Sağlık ve Yayıncılık Hiz. Tic. Ltd. Şti. 34104, Çapa-İstanbul-Türkiye www.istanbultip.com.tr e-mail: info@istanbultip.com.tr Adres: Turgut Özal Cad. No: 4/A Çapa-İST. Tel: 0212.584 20 58 (pbx) 587 94 43 Faks: 0212.587 94 45
www.istanbultip.com.tr Yasalar uyarınca, bu yapıtın yayın hakları İstanbul Medikal Sağlık ve Yayıncılık Hiz. Tic. Ltd. Şti.’ye aittir. Yazılı izin alınmadan ve kaynak olarak gösterilmeden, elektronik, mekanik ve diğer yöntemlerle kısmen veya tamamen kopya edilemez; fotokopi, teksir, baskı ve diğer yollarla çoğaltılamaz. UYARI Medikal bilgiler sürekli değişmekte ve yenilenmektedir. Standart güvenlik uygulamaları dikkate alınmalı, yeni araştırmalar ve klinik tecrübeler ışığında tedavilerde ve ilaç uygulamalarındaki değişikliklerin gerekli olabileceği bilinmelidir. Okuyuculara ilaçlar hakkında üretici firma tarafından sağlanan her ilaca ait en son ürün bilgilerini, dozaj ve uygulama şekillerini ve kontrendikasyonları kontrol etmeleri tavsiye edilir. Her hasta için en iyi tedavi şeklini ve en doğru ilaçları ve dozlarını belirlemek uygulamayı yapan hekimin sorumluluğundadır. Yayıncı ve editörler bu yayından dolayı meydana gelebilecek hastaya ve ekipmanlara ait herhangi bir zarar veya hasardan sorumlu değildir.
İstanbul Medikal Sağlık ve Yayıncılık Hiz. Tic. Ltd. Şti. Yayıncı sertifika no 12643 İMY adına grafikerler Mesut Arslan, Tuğçe Yıldırım Yazar Osman Ziya Sayhan, Hatice Kübra Elçioğlu Kapak İMY Tasarım Çizimler Gamze Mısırlıoğlu Baskı ve cilt Gezegen Basım San. ve Tic. Ltd. Şti. 100. Yıl. Mah. Matbaacılar Sitesi 2 Cad. No: 202/A, Bağcılar/İstanbul Tel: 0212 325 71 25 Yayına hazırlayan
İÇİNDEKİLER
Fizyolojiye Giriş ............................................................................... 1 Hücre Fizyolojisi .............................................................................. 9 Biyoelektrik Potansiyeller ............................................................. 31 Kas Fizyolojisi ................................................................................. 39 Sinir Fizyolojisi ............................................................................... 65 Somatoduyusal Fizyoloji............................................................. 105 Kan Fizyolojisi .............................................................................. 143 Dolaşım Fizyolojisi....................................................................... 161 Solunum Fizyolojisi ..................................................................... 189 Sindirim Fizyolojisi ...................................................................... 207 Boşaltım Fizyolojisi ...................................................................... 229 Üreme Fizyolojisi ......................................................................... 255 Endokrin Fizyolojisi ..................................................................... 271
iii
ÖNSÖZ
Fizyoloji en basit tanımıyla, yaşamın mantığını araştıran bir bilim dalıdır. Tüm canlılara özgü tek bir yaşam biçimi olamayacağından bakteri fizyolojisi, bitki fizyolojisi, insan fizyolojisi gibi çeşitli fizyoloji dalları mevcuttur. İnsan fizyolojisi, insan vücudunda yer alan fonksiyonların her çeşidini açıklamaya çalışır. Hücrelerde meydana gelen kimyasal tepkimeleri, sinir sisteminin çalışma ve şekil ve ilkeleri, uyarıların organlar tarafından nasıl alınıp nasıl değerlendirdiğini, kas kasılmasını, kanın damarlarda dolaşması ve organların kan ile ne şekilde etkileşime girdiğini, böbreklerin idrar yapma becerisini hücresel, hatta moleküler düzeye indirip gözler önüne sermeye çalıştır. Ayrıca atmosferin üst tabakaları ve uzaydaki vücut fonksiyonlarını inceleyen “hava fizyolojisi”, su altında meydana gelen değişiklikleri inceleyen “sualtı fizyolojisi” gibi daha ilginç fizyoloji alt dalları da kurulmuştur Türkiye’de hangi kitapevine giderseniz gidin mutlaka bir fizyoloji kitabına rastlarsınız. Fizyoloji bu açıdan diğer bilim dalları arasında Türkçe kaynak açısından en bol eserleri olan bir anabilim dalıdır. Tüm bu geniş yelpazesine rağmen bilgi akışı çoğunlukla Tıp öğrencilerine yöneliktir; bu da doğal olarak olması gereken bir sonuçtur. Eczacılık Fakültelerinde verilmekte olan Fizyoloji dersi için herhangi bir Türkçe kaynak bulunmaması, sadece ders notları v
Önsöz
ile sınırlı kalınması bu kitabın yazılmasının esas amacı olmuştur. Bu düşünce ile yola çıkıp uzun bir süre yol kat ettikten sonra bir görüşme sırasında mesai arkadaşım Doç. Dr. Kübra Elçioğlu’nun “Biraz daha geliştirelim” önerisi üzerine ortak bir çalışma sonunda “Eczacılar için Fizyoloji” kitabı ortaya çıkmıştır. Fizyolojik Denge (Homeostaz) ile başlayarak yola çıkılan kitapta, her bir fizyolojik sistem bir bölüm olarak ele alınmış ve kitap on üç bölümde tamamlanmıştır. Kitapta öğrenciye aktarılacak bilgiler sadece Eczacılık Fakültesi öğrencileri baz alınarak işlenmiş, kimi konularda çok fazla ayrıntıya girilmemiştir. Tüm Eczacılık Fakültesi öğrencilerine ve okuyanlara yararlı olması dileğiyle… Prof. Dr. Osman Ziya Sayhan İstanbul, 2014 osayhan@gmail.com
vi
TEŞEKKÜR 1
Bir kitabı oluşturmak gerçekten güç bir iş… Her şey aklınızda bulunduğu sürece kolay gibi gelmesine rağmen iş kağıta döküldüğünde zorluklar başlıyor; bu arada da gerçek dostlarınız devreye girerek üstünüzden bazı yükleri alarak sizi rahatlatıyor. Bu kitapta da bir sürü dostumun emeği bulunmaktadır. Her şeyden evvel resimleri çizen ve benle beraber özveriyle çalışan, ara sıra beni salladığında fırçalarıma tahammül eden illüstratör Gamze MISIRLIOĞLU’na, Kitaba başlamamla birlikte “ne oldu kitap?”, “kitap ne durumda?” “bitiyor mu?” diye sürekli arkamdan iteleyen Anabilim Dalı başkanımız Prof. Dr. A. Seza BAŞTUĞ’a, Türkçeleştirme, uygun kelime üretme ya da düşüncelerimi daha anlamlı hale getirmek istediğimde sürekli başlarına ekşidiğim Prof. Dr. Sinem GÖKTÜRK, Prof. Dr. Gülgün TINAZ ve Yard. Doç Dr. Yeşim TALMAN’a, Ailemden kalan tek kişi olan teyzem Müjdat Kuter’e Son dört aydır benimle birlikte kitaba emek veren, hatta kitabın basılacağı son gün dahi önüme düzeltme koyan değerli hocamız Doç. Dr. Kübra Elçioğlu’na,
vii
Teşekkür 1
Her sıkıntılı anımda bana ağlama duvarı vazifesini gören can dostum Rezzan Erginer KURTBAY’a, Ve bu yazdıklarımızı kitap haline getiren İstanbul Tıp Kitapevi’ne, Ve adını hatırlamadığım diğer dostlarıma, Teşekkürlerimi sunarım. Prof. Dr. Osman Ziya Sayhan İstanbul, 2014
viii
TEŞEKKÜR 2
Prof. Dr. Osman Ziya Sayhan‘ın her aşamasında emeği olduğunu bildiğim “Eczacılar için Fizyoloji” Ders Kitabının Fakültemiz öğrencileri için faydalı bir kaynak olacağına inanıyorum. Bu ders kitabının gerek eksikleri gerekse fazla olan bilgileri konusunda sizlerden geri bildirim rica ediyorum. Babamın yaşamı boyunca en çok istediği benim kitap yazmamdı. “Eczacılar için Fizyoloji” Ders Kitabını geliştirmek amacıyla bu kitabın belli kısımlarını yazma konusunda beni destekleyen sayın Prof. Dr. Gülden Z. Omurtag’a ve sayın Prof. Dr. Osman Ziya Sayhan’a Hayat arkadaşım Ömer Haluk’a Yunus, Mehmet ve Zeynep’e Anneciğime Ve de son olarak Rahmetli babacığıma teşekkürü bir borç bilirim… Doç. Dr. Hatice Kübra Elçioğlu kubraelcioglu@hotmail.com
ix
KISALTMALAR
ESS: Ekstraselüler İSS: İntraselüler ATP: Adenozin trifosfat Na+-K+: Sodyum Potasyum cAMP: Siklik Adenozinmonofosfat IP3: inozitol trifosfat DAG: diaçilgliserol ACh: Asetilkolin GLUT-4 ANP: Atriyal natriüretik peptid MSS: Merkezi Sinir Sistemi PSS: Periferik sinir sistemi GER: 5. bölüm EM: 5. Ig: İmmünoglobulin KC: karaciğer M: Microfold HbO2: Oksihemoglobin Met-Hb: Methemoglobin Hz: Hertz NH2: amino COOH: karboksil SBS: Ses basınç seviyesi dB: Desibel D: Dioptri İYV: İnspirasyon yedek Hacmi xi
Kısaltmalar EYV: Ekspirasyon yedek hacmi FVC: Zorlu vital kapasite FEV,FEV1: Zorlu Ekspirasyon hacmi MVV: Maksimum istemli ventilasyon Hb: Hemoglobin SA: Sinoatriyal düğüm AV: Atrioventriküler düğüm, Q: Kan akımı P: Basınç R: Direnç H-K-ATPaz: Proton pompası Gİ: Gastrointestinal TRH: Tiroid serbestleştirici(salgılatıcı) hormon TSH: Tiroid stimülan hormon CRF: Kortikotropin salgılatıcı hormon GHRH: Büyüme hormonu salgılatıcı hormon GHIH: Büyüme hormonu inhibe edici hormon LHRH: Lüteinizan hormon salgılatıcı hormon PİH: Prolaktin inhibe edici hormon GH: Büyüme hormonu ACTH: Adrenokortikotropik hormon FSH: Folikül stimülan hormon LH: Lüteinizan hormon SH: Somatotrop hormon ADH: Antidiüretik hormon PRL: Prolaktin GLUT-4: Glikoz transportör molekülü-4 β: beta IA: İnsülin otoantikoru GAD: Glutamik asid dekarboksilaz IGF-1: İnsülin benzeri büyüme faktörü-1 T3: Triiyodotironin T4: Tiroksin
xii
FİZYOLOJİYE GİRİŞ
Fizyoloji terimi ilk olarak Aristo tarafından kullanılmıştır. Fusis (doğa) ve Logos (bilim) kelimelerinden türetilmiştir. Canlıların hücre, doku ve organlarının görevlerini ve bu görevlerin nasıl yerine geldiklerini inceleyen bir bilim dalıdır. Diğer bir deyişle fonksiyon bilimidir. “Fizyolojik” denildiğinde de normal, patolojik olmayan, organ, doku ya da vücudun normal fonksiyonuna uyan özellikler anlaşılmaktadır. Fizyolojide; işlev, ne yapılması gerektiğini belirlerken, mekanizma, işin nasıl yapıldığını açıklar. Fizyolojinin en önemli özelliği, incelediği sistemlerin dinamik olmasıdır. Hücrelerin işlevleri yani görevleri, en yakın çevresindeki değişikliklere bağlı olarak sürekli değişir ve her canlı, gerek temel yaşam biri olan hücrenin iç değişikliklerinden, gerekse etkileşim içinde olduğu dış ortamın değişikliklerinden mutlaka etkilenir. Bu nedenle, fizyolojik tepkimelerden çoğunun temel amacı, iç ortamdaki fiziksel ve kimyasal dengenin korunmasıdır (Şekil 1-1). Atomların molekülleri, moleküllerin makromolekülleri, makromoleküllerin makromoleküler kompleksleri oluşturması sonucunda, dokuların en küçük yapı taşları olan hücreler oluşmaktadır. Genellikle tüm hücreler temelde aynı yapıya sahiptirler. Fakat bulundukları dokulara ve dolayısıyla fonksiyonlarına bağlı olarak bazı farklılıklar gösterirler (Şekil 1-2).
1
Eczacılar için Fizyoloji Organ Sistemleri Deri Endokrin
Sinir
İskelet-Kas Solunum Dolaşım
Sindirim
Üreme
Boşaltım
Şekil 1.1. Fizyolojik sistemler.
1.1 Homeostaz Homeostaz bir organizmanın hücre dışı (ekstrasellüler) (ESS) ve hücre içi (intrasellüler) sıvılarının (İSS) bileşimini sabit bir dengede tutma olayıdır. Bu işlev kimyasal, ısısal ve sinirsel faktörler ile sürdürülür. ESS ve İSS bileşimleri birbirinden farklıdır (Tablo 1-1). Hücre dışı sıvı kan plazması ve hücrelerarası sıvıyı içerir. ESS’nin bileşimi dolaşım, solunum, boşaltım, sindirim, endokrin ve sinir sistemlerinin aktif katkılarıyla koordine biçimde ayarlanır. EKOLOJİ FİZYOLOJİ HÜCRE BİYOLOJİSİ MOLEKÜLER BİYOLOJİ KİMYA
Atomr
Moleküller
Hücre
Dokular
Organ Sistemleri
Organlar
Organizma
Populasyon
Şekil 1.2 Fizyolojinin ilgi alanları. 2
Ekosistem
Yaşamküre
Fizyolojiye Giriş
Tablo 1.1. Elektrolitlerin hücre içi ve dışı dağılımı
İyon Na+ K+ Mg++ Cl– HCO3– HPO4– SO4– Proteinler, aa, üre
İntrasellüler Yoğunluk
Ekstrasellüler Yoğunluk
mOsm/L 15 135 20 4 10 10 2 99
mOsm/L 140 4 1 120 24 2 0,5 0,5
mEq/L 15 135 40 4 10 20 4 152
mEq/L 140 4 2 120 24 4 1 1
Hücre içi sıvının bileşimi İSS ve ESS arasında difüzyon, osmoz ve aktif taşınımla madde taşınmasına aracı olan hücre zarı tarafından düzenlenmektedir. Örneğin solunum sistemi hücreler için gerekli oksijeni sağlamak üzere hücre dışı sıvısına sürekli olarak oksijen sağlarken böbrekler hücre sıvılarındaki iyon dengesini ayarlarlar (Şekil 1-3, 4). Hücre içi ve dışı sıvılar arasında alışveriş; Arteriole
Venule
Şekil 1.3. Hücre içi ve dışı arasındaki alışveriş. 3
Eczacılar için Fizyoloji
Girdi
Düzeyi sabit tutmak için girdi ve çıktının eşit olması gerekir.
Çıktı
Şekil 1.4. Hücre içi sıvı hacmi korunmak zorundadır.
1.2 Geribildirim Prensipleri Geri bildirim (feedback); bir sürecin basamaklarındaki bir değişimin önceki bir basamağa etki etmesi ve neden-sonuç ilişkisi içerisinde bir döngü oluşturması olayına denir (Şekil 1-5). İç ortamda fonksiyon bozukluğu
Dış ortamda değişim Organizmada homeostazis durumu Homeostazis kaybı
Telafi etme çabası Telafi başarısız
Telafi başarılı
Hastalık
İyileşme
Şekil 1.5. Homeostazın ayarlanmasında geri bildirim mekanizması. 4
Fizyolojiye Giriş
(a) Negatif geribildirim (b) Pozitif geribildirim Döngü durdurulur Başlangıç Başlangıç
Uyaranı
Uyaranı
Yanıt
Yanıt Kısır döngü
Uyaran
*Kısır döngüyü durduravak bir dış faktör gerekir
Uyaran
Şekil 1.6. Negatif ve pozitif geribildirim mekanizması.
1.2.1 Negatif Geri Bildirim Vücuttaki çoğu homeostatik mekanizma esasında bir negatif geri bildirim sistemidir. Bazı koşullar mevcut durumdan çok uzaklaşacak şekilde değişirse, kontrol sistemi koşulları eski haline taşımak için negatif geri bildirim sistemini kullanır. Vücut ısısı, kandaki şeker düzeyinin ayarı, kan oksijen-karbondioksit düzeylerinin düzenlenmesi ve birçok metabolik işlemler, negatif geri bildirim mekanizması ile düzenlenir (Şekil 1-6, 7).
4. Kan basıncı düşer 3. Beyin sinyalleri ile kalbin kasılması yavaşlar
1. Kalbin etkisiyle kan damarlarında basınç artar
2. Karotid arterde bulunan baroreseptörler beyne kan basıncının arttığına dair bilgi iletir
5
Şekil 1.7. Kan basıncının negatif geribildirim ile ayarlanması.
Eczacılar için Fizyoloji 1.2.2 Pozitif Geribildirim Yanıt, başlangıç uyaranını daha da artırır (abartır). Kanın pıhtılaşması pozitif geri bildirimin işe yarayacak biçimde kullanılmasına bir örnektir. Vücudumuzda bir kesik veya yaralanma oluştuğunda kanamayı önlemek (pıhtılaşmayı sağlamak) için ilk olarak damarda serotonin salgılanır. Serotonin damarı büzerek kan akımını azaltır. Daha sonra kanda dağınık şekilde dolaşan trombositler trombin salgılar. Trombin kanı pıhtılaştıran bir proteindir. Trombin, plazmada bulunup suda erime özelliği olan Fibrinojeni suda erimeyen fibrine dönüştürür. Fibrinin dış yüzeyinde yapışkan parçalar bulunur. Yaranın olduğu bölgede bu molekül yapışkan özelliğinden dolayı diğer fibrin moleküllerine yapışarak uzun zincir oluşturur. Bu zincirler zaman içinde balık ağına benzeyen bir pıhtı ağı oluşturarak diğer kan hücrelerinin vücuttan dışarı çıkmasını engellerler. Bu da pıhtılaşma olayının esasını oluşturur. Pozitif geri bildirim doğum eylemi süresince işler. Bebeğin başı annenin rahim ağzını zorlarken bir refleks hareketi rahimin kasılmasına yol açar. Kasılma bebeğin başını tekrar rahim ağzına doğru zorlar. Bu bir diğer kasılma ile sonuçlanır ve pozitif geri bildirim bebek doğana kadar sürekli olarak tekrarlanır. Uyarı (Uterus kasılmaları) Reseptör (Gerilme reseptörleri)
(Serviks çapı) Kontrollü durum
Kontrol merkezi (beyin)
(Servikal gerilme)
Oksitosin salınımı Cevap (Kasılma)
Efektör organ (Uterus kası)
Şekil 1.8. Pozitif geri bildirim.
Aksiyon potansiyeli oluşumunda Na+ iyonu girişi de pozitif geribildirim için önemli bir örnektir.
6
Fizyolojiye Giriş Kaynaklar 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
Doç. Dr. Mitat Koz: Fizyolojiye Giriş Ders Notları. Uzm. Dr. Mustafa Sarıkaya: Yapısal Bütünlüğün Prensipleri. Yard. Doç Dr. Şebnem Gülen: Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Ders Notları, 2009. Robert M. Berne, Matthew N. Levy, Bruce M. Koeppen, Bruca A. Stanton: Fizyoloji, Çeviri: Türk Fizyolojik Bilimler Derneği, Beşinci Baskı, 2008. Guyton and Hall: Human Physiology and Mechanisms of Disease, W.B Saunders Company, Six edition, 1997. Marmarelis V.Z: Advanced Methods of Physiological System Modelling, New York, Plenum Publishing Corp. 1994. Jonathan D. Kibble, Colby R. Halsey: Medical Physiology (The Big Picture), McGraw Hill Companies, New York, 2009.
7
HÜCRE FİZYOLOJİSİ
Hücrelerin genel özellikleri kapsamında şunları söyleyebiliriz. Hücreler hem şekilsel (morfolojik) hem de metabolik olarak farklılıklar gösterirler. E.coli isimli bakteri 1 μm uzunluğundadır. Aksonları 1 metre uzunluğunda olan sinir hücreleri var olmasına rağmen hücrelerin büyük bir çoğunluğu 1-30 μm arasındadır. Hücre metabolizmasında bütün işlemler difüzyonla gerçekleşir. Bunun içinde hücrelerin küçük olması zorunludur. Bir hücrenin boyutları ve şekli, yerine getirmek zorunda olduğu belirli işlevle ilgili olarak özelleşmiştir. Hücreler içinde bulundukları ortamdan (hücre dışı sıvısı) ham materyali alırlar. İç ortam dengesini sağlamak ve sentez reaksiyonlarını yürütmek için enerji üretirler. Organize bir şekilde büyürler ve çoğalırlar. Çevreden gelen uyarılara cevap verirler. Bu söylediğimiz özellikler de hücrelerin işlevsel özellikleridir. 2.1. Hücre Organizasyonu Hücreyi oluşturan farklı maddeler topluca protoplazma adını alır. Protoplazma temel olarak 5 maddeden oluşmuştur; su, elektrolitler, proteinler, lipitler ve karbonhidratlar. Su hücrelerin temel sıvı ortamıdır ve birçok hücrenin % 75-80 i sudan oluşmuştur. Hücre içindeki pek çok kimyasal madde suda çözünmüş durumdadır. Elektrolitler hücresel reaksiyonlar için gerekli inorganik kimyasalları oluştururlarken en önemli elektrolitler; potasyum, 9
Eczacılar için Fizyoloji klor, magnezyum, fosfat, sülfat, bikarbonat, sodyum, kalsiyumdur. Sudan sonra hücrede en fazla bulunan madde proteinler olup hücre kitlesinin % 10-20’sini oluştururlar. Hücre proteinleri yapısal proteinler ve globüler proteinler olarak ikiye ayrılır. Lipitler ortak özellikleri yağ çözücülerde erimek olan, birkaç ayrı tipteki maddeyi kapsar. Çoğu hücredeki en önemli lipitler fosfolipit ve kolesteroldür. Bu ikisi hücre kitlesinin % 2’sini oluşturur. Fosfolipit ve kolesterol dışında hücrede nötral yağ olarak ta adlandırılan trigliseritlerde bulunur. Karbonhidratlar glikoproteinlerin bir parçası olmak dışında yapısal açıdan çok fazla önem taşımazlar ama kolay ve anaerobik ortamda da enerji sağlamaları nedeniyle hücrenin beslenmesinde büyük rol oynarlar. 2.2. Hücre Zarı Kimyasal olarak incelediğimizde hücre zarı lipitlerinin (fosfolipit, glikolipit, kolesterol), zar proteinleri ve zar karbonhidratlarından oluştuğunu gözlemleriz. Hücre zarı çift katlı fosfolipit molekülleri (fosfat içeren yağ molekülleri) arasında düzensiz bir şekilde dağılmış protein moleküllerinden oluşmakta ve kalınlığı 7,5-10 nm arasında değişmektedir (Şekil 2-1). Karbonhidratlar
Hücre dışı
Proteinler
Çift katlı lipid tabakası Proteinler
Proteinler
Sitoplazma Şekil 2.1. Akışkan mozaik zar modeli. 10
Hücre Fizyolojisi 2.2.1 Zar Lipidleri Fosfolipid moleküllerinin suyu seven (hidrofilik) kısımları zarın dışa bakan ve sitoplazmik yönünde yerleşmiş iken suyu sevmeyen (hidrofobik) kuyruk kısımları ise orta bölgeye yöneliktir (Amfipatik özellik). Lipid moleküllerinin fosfat içeren hidrofil uçları İSS ve ESS yüzeylerinin sınırını çizerken hidrofob uçlar ise çift tabakanın içinde birbirlerine bakarlar (Şekil 2-2). Zarın pasif geçirgen özelliklerinden birincil derecede sorumlu olan yapı fosfolipit çift katmanıdır. Zar yapısı içinde yer alan lipit türleri içinde en çok bulunanlar; kolin içeren fosfatidilkolin ve sfingomiyelindir. Zarın akıcılığı doymuş ve doymamış yağ asitleri içeriği ile belirlenmektedir. Doymuş yağ asidi varsa zar daha az akıcı, doymamış yağ asidi varsa zar daha akıcıdır. Kolesterol komşu fosfolipitlerin hareketlerini sınırlandırır ve membranı mekanik olarak daha sağlam hale getirirken, aynı zamanda da yüksek sıcaklık gibi iç ve dış etkenlerin zarın akıcılığını bozmasını engelleyerek zarın bütünlüğünü korumasında görevlidir. Ayrıca kolesterol hangi organın damarında birikirse o organa ait hastalıkların ortaya çıkmasına neden olur. Glikolipitler hücre membranının sadece dış yarısında bulunurlar. Oligosakkarit içeren glikolipitlerin ise şeker grupları hücre dışına çıkmış olarak bulunurlar. Bunlar hücrenin çevre ile iletişim kurmasında ve yaklaşan hücreyi tanıyarak uygun cevap vermesinde belirleyici rol oynarlar. Kolin Polar baş (Hidrofilik)
Gliserol
Çift bağ
Hidrofob kuyruk yağ asidi
Şekil 2.2. Lipid moleküllerinin yapısı. 11
Eczacılar için Fizyoloji 2.2.2 Zar Proteinleri Çift katlı fosfolipid yapının ya dışında, ya bu yapıyı bir baştan bir başa kat eder durumda, ya da bu yapının içine gömülü şekilde yerleşmiştir. Proteinler periferik proteinler ya da integral proteinler olmak üzere 2 gruba ayrılırlar. 2.2.2.1 İntegral Proteinler Zar içinde bir mozaik ya da buzdağı gibi gömülü olarak bulunan integral proteinlerin bir kısmı zar içine biraz gömülü iken bir kısmı da hücre zarını kat ederek sitoplazmaya kadar ulaşırlar. İntegral proteinlerin çoğu suda eriyen maddelerin, özellikle iyonların hücre içi ve hücre dışı sıvılar arasında geçişlerini sağlayan kanal (por) yapılarını oluştururlar. 2.2.2.2 Periferik Proteinler Hücre içinde ya da dışında bulunan ve zarın içine penetre olmayan periferik proteinler genellikle bir integral proteine tutunmuşlardır ve hemen hemen her zaman enzim olarak işlev görürler ya da hücre içi fonksiyonları başka yollarla kontrol ederler (Şekil 2-4).
Hücredışı alan ligand için (hormon ve nörotransmiter) bağlanma yerleri içerer.
Membrandı geçen yedi sarmal
G Proteinlerle etkileşen hücre içi alan
Şekil 2.3. Membran proteinleri. 12
Hücre Fizyolojisi 2.2.3 Karbonhidratlar Hücre zarında az miktarda karbonhidrat da bulunur. Bu karbonhidratlar yüzey proteinleri ile bağlantılı ise glikoprotein, lipitlerle bağlantılı ise glikolipit adını alırlar. Hücre içindeki organellerin çevresini saran zar ise tümüyle fosfolipitten oluşmuştur. İntegral proteinlerin çoğu glikoproteindir. Membrandaki lipit moleküllerinin % 10 kadarı glikolipittir. Glikoprotein ve glikolipitler bir başka hücreyi tanıyıp reddedebilme yeteneğine sahiptir (hücreye antijenik özellik kazandırır). Mozaik zar modeli bir lipit denizinde yüzen, protein ve glikoproteinlerden yapılmış, almaç denilen özel bölgelerle dışarıya açılan bir model olup günümüzde de geçerliliğini korumaktadır. Bu akışkan zar modelinde zar hareketsiz değildir, birbirine zayıf bağlarla bağlı olan bireysel lipit molekülleri yanal olarak hareket edebilirler. Buna göre, herhangi bir molekül belli bir zamanda belli bir pozisyonda bulunurken,
Glikoproteinlerin karbonhidrat kısmı
Hücredışı sıvı Kanal
İntegral proteinler
Membranı kateden proteinler
Fosfolipidler Periferik proteinler
Hücreiçiı sıvı
Şekil 2.4. Periferik proteinler ggenel olarak enzim görevi görürüler. 13
Eczacılar için Fizyoloji birkaç saat sonra tamamen farklı bir pozisyonda bulunabilir. Lipitlerin hareketi en fazla kolesterol içermeyen zarlarda görülür. Yaklaşık olarak 6-10 nanometre kalınlığında olan hücre zarı, farklı hücre tiplerinde, değişik oranlarda lipit, protein ve karbonhidrat içerir. Hücre protein oranının fazla olması, hücrenin biyokimyasal etkinliğinin çok olduğunun bir göstergesidir. 2.3. Hücre Zarında Taşınım Hücre zarındaki taşıma olayları pasif ya da aktif taşıma şeklinde gerçekleştirilir. Eğer bir molekül hücre zarından hücresel enerji kullanmadan geçiyorsa bu pasif taşıma, enerji kullanıyorsa aktif taşıma şeklinde isimlendirilir. 2.3.1 Basit Difüzyon Başka bir molekül aracılığı olmadan, moleküllerin zardan kendi kinetik enerjileri ile geçişidir (Şekil 2-5). Pasif taşınımda enerji gereksinimi yoktur. Yokuş aşağı olaylar olup iyonların ya da moleküllerin yüksek derişimden, daha düşük derişime doğru kesintisiz olarak hareket etmesidir. Difüzyon, moleküllerin kendine özgü rastlantısal hareketlerine bağlıdır.
%10 Şeker
%20 Şeker
%15 Şeker
Su ve şekere geçirgen zar
Difüzyon
Zaman
Şekil 2.5. Difüzyon. 14
Denge
%15 Şeker
Hücre Fizyolojisi Vücut sıvılarında da su ve suda çözünmüş maddelerde de bütün molekül ve iyonlar sürekli hareket halinde olup her parçacık kendine özgü bir yol çizerek hareket eder. Tek bir parçacık belirsiz (rastgele) bir yöne hareket etse de, bu parçacığın yoğunluğunun fazla olduğu alandan az yoğuna doğru hareket etmesi, tersi yöne gitmesinden daha olasıdır. Böylece bir parçacık derişim gradyanına göre az yoğuna doğru difüze olur. Çözeltinin her yerinde parçacık yoğunluğu eşit olunca (difüzyon dengesi) net hareket durur. Parçacıklerin rastgele hareketi devam etmesine rağmen derişim aynı kalır. Bir zardaki difüzyon hızı Fick yasası ile belirlenir. Akı: zaman biriminde hareket eden madde miktarı (mmol) D: difüzyon katsayısı (cm2/sn) A: membran alanı (cm2) d: difüzyon mesafesi ya da membran kalınlığı (cm) Ciç ve Cdış: membranın iç ve dış tarafındaki derişim (mmol/L) (-) derişim gradyanına göre maddenin aşağı doğru hareketini göstermektedir. Biyolojik zarlar söz konusu olunca Fick kuralı basitleştirilebilir, çünkü zar kalınlığı hemen her zaman 10-6 cm dir. D’nin 10-6 ya bölünmesi zarın geçirgenlik katsayısını verir ve Fick yasası şöyle olur. Lipit çift tabakada çözülebilen oksijen, azot, karbondioksit gibi gazlarla, alkol, eter gibi maddeler lipit tabakadan doğrudan difüzlenir. Lipid’de çözünen maddelerin difüzyonu difüzyon katsayısı ile orantılıdır. Bu da genellikle yağ-su dağılım katsayısı olarak anılır. Lipit çift tabakada çözünemeyen su molekülleri ve suda çözünen maddelerin difüzyonu ise, membranı kateden proteinlerden yapılmış su kanalları üzerinden (Aquapor) gerçekleşir. Suda çözünen maddelerin difüzyon katsayısı bunların moleküler büyüklüğü ile orantılıdır. Bu kanallara uymayacak kadar büyük olan parçacıklar (çapı 0,8 nm’den büyük) hücre zarını basit difüzyonla geçemezler. 2.3.1.1 Protein Kanalları Çoğu protein kanalı iyon ya da molekülün taşınması için ileri derecede seçicidir. Protein kanallarının en önemlileri arasında sodyum ve potasyumun geçişini düzenleyen sodyum ve potasyum kanalları yer 15
Eczacılar için Fizyoloji alır. Protein kanalları kanalın geçirgenliğini kontrol eden kapılarla gerçekleşirken kapıların açılıp kapanması iki temel yolla kontrol edilir: 2.3.1.1.1 Voltaj kapıları: Bu kapılar hücre zarındaki elektriksel voltaj değişikliklerine duyarlı olan kapılardır (Şekil 2-6). Hücre zarının iç tarafı kuvvetli negatif yüklü olduğu zaman (istirahat halindeki hücre) sodyum kanalının dışında bulunan kapı sıkıca kapanır. Diğer taraftan zarın iç tarafı negatif yükünü kaybettiği zaman (uyarılmış hücre) kapılar aniden açılır ve çok büyük miktarlarda sodyum bu kanallardan hücre içine geçer. Bu olay hücrelerde uyarı doğuşunun (aksiyon potansiyelinin oluşumunun) temel mekanizmasıdır. Potasyum kanal kapıları hücrenin iç tarafı pozitif yüklendiği zaman açılır ve hücre içinden dışına doğru potasyum çıkışı başlar. 2.3.1.1.2 Kimyasal Kapılar: Kimyasal kapılar ise kanal yapısında bulunan proteine bir molekülün bağlanmasıyla açılıp kapanan kapılardır. Bu kimyasal bağlanma kapıyı açar ya da kapatır. Buna en önemli örnek asetilkolin kanalı üzerine asetilkolinin etkisidir. Asetilkolin kanaldaki (a) Açık kanallar
(b) Kapalı kanallar
Ekstrasellüler sıvı
Hücre membranı
Açık
Şekil 2.6. Kapıların açık ya da kapalı durumları. 16
Kapalı