Biyoistatistik & Araştırma Yöntembilimi by İstanbul Tıp Kitabevi

Biyoistatistik ve Araştırma Yöntembilimi Prof. Dr. Mustafa fi. fiENOCAK İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

istanbul t›p kitabevi

©İstanbul Medikal Yayıncılık BİLİMSEL ESERLER dizisi Biyoistatistik ve Araştırma Yöntembilimi Editör: Prof. Dr. Mustafa Ş. Şenocak 1. Baskı 2014

ISBN - 978-605-4499-96-0 2014 ‹stanbul Medikal Sa¤l›k ve Yay›nc›l›k Hiz. Tic. Ltd. fi fitti. 34104, Çapa-‹stanbul-Türkiye www.istanbultip.com.tr e-mail: info@istanbultip.com.tr

Adres: Turgut Özal Cad. No: 4/A Çapa-‹ST. Tel: 0212 584 20 58 (pbx) 587 94 43 Faks: 0212 587 94 45

www.istanbultip.com.tr

Yasalar uyarınca, bu yapıtın yayın hakları İstanbul Medikal Yayıncılık Ltd.Şti.’ye aittir. Yazılı izin alınmadan ve kaynak olarak gösterilmeden, elektronik, mekanik ve diğer yöntemlerle kısmen veya tamamen kopya edilemez; fotokopi, teksir, baskı ve diğer yollarla çoğaltılamaz. UYARI Medikal bilgiler sürekli değişmekte ve yenilenmektedir. Standart güvenlik uygulamaları dikkate alınmalı, yeni araştırmalar ve klinik tecrübeler ışığında tedavilerde ve ilaç uygulamalarındaki değişikliklerin gerekli olabileceği bilinmelidir. Okuyuculara ilaçlar hakkında üretici firma tarafından sağlanan her ilaca ait en son ürün bilgilerini, dozaj ve uygulama şekillerini ve kontrendikasyonları kontrol etmeleri tavsiye edilir. Her hasta için en iyi tedavi şeklini ve en doğru ilaçları ve dozlarını belirlemek uygulamayı yapan hekimin sorumluluğundadır. Yayıncı ve editörler bu yayından dolayı meydana gelebilecek hastaya ve ekipmanlara ait herhangi bir zarar veya hasardan sorumlu değildir.

Yayına hazırlayan

Yayıncı sertifika no İmy adına grafikerler Editör Kapak Baskı ve cilt

İstanbul Medikal Sağlık ve Yayıncılık Hiz. Tic. Ltd. Şti. 12643 Tuğçe Yıldırım, Mesut Arslan Prof. Dr. Mustafa Ş. Şenocak İmy Tasarım Gezegen Basım San. ve Tic. Ltd. Şti. 100. Yıl Mah. Matbaacılar Sitesi 2. Cad. No:202/A, Bağcılar-İST Tel: 0212 325 71 25

Önsöz

Biyoistatistikle tanışmam 1980’li yılların başına ve kavramın özüne uygun olarak “raslantısal” nedenlere dayanıyor ama sanırım birbirimizden “hoşlandık”. O zamandan beri de, arada bir anlaşmazlıklar yaşasak da, her konuda olduğu gibi biyoistatistik alanında da bazen beni bile bıktırtan sorunlar – sorunlular bulunabilse de oldukça keyifli bir birliktelik yaşıyoruz. O ilk günler, seneler, değerlendirmelerin bazen elle, genellikle basit hesap makineleri ile yapıldığı – bilgisayarlar kocccaman, delikli kartlı ve ancak bir-iki üniversitede bulunabilen canavarlardı – ve nerede ise sadece Student t, ki-kare uygulamaları ender olarak da korelasyon değerlendirmeleri yapılan – zaten sadece bunlar beklenirdi araştırıcılardan – sakin bir dönemdi. Sonra yıllar aktı , - birini de benim fakültemde kurduğum – bilimdalları kuruldu, anabilimdalları kuruldu, bilgisayarlar önce bölümlere sonra odalara kadar girdi, yazılımlar geldi, gelişti, hepsine erişilemez, hatta bilinemez duruma geldiler. Biracı Gosset’nin Student testleri ile Pearson baba’nın ki-karesi halen dayanmalarına karşın sayılamayacak kadar çok yeni yöntem-yaklaşım-test ortaya çıktı. Benim gibi bir “elin adamı” bile bunların çoğunu kişisel altyapı sorunlarını, kavramları anlayıp yaşamsal uygulamada doğru kullanabilme ve neyi nereye kadar bildiğinin bilincinde olabilme yaklaşımı ile aşıp, benimseyebildi. Ve biyoistatistik, bu süreçte dünyadaki pek çok bilim dallarından bile hızlı gelişti. Bir dolu “biyoistatistikçi” yetişti bu arada - ben bile 15 kişinin biyoistatistik doçentliği sınavında 5 kişinin profesörlüğe yükseltilme veya atanmasında jüri olduğumu saydım geçenlerde, yüksek lisans ve doktora öğrencilerimi saymıyorum bile..- . Artık ülkemizin hemen hemen tüm tıp fakültelerinde biyoistatistik anabilimdalları, uluslararası düzeyde kongreler-toplantılar, dünyaca bilinen isimler, belli başarılar gerçekleştirmiş genç isimler var - yine de kuram veya uygulama açısından büyük keşifler üretilebildiğini söyleyemeyeceğim - . Değişmeyen daha doğrusu gelişemeyen konular da var doğal olarak; bunların başında da tıpsal alanda araştırma yapmaya soyunan kişilerin biyoistatistiğin bilimsel araştırmadaki yeri ve önemine ilişkin bilinçsizlikleri ve umarsızlıkları. Halen, “bundan ne çıkar?” diye getirilen veri setleri, “bize bir p lazım !!” diyebilen sözde bi-

iii

Önsöz lim adamları (?), geri dönmüş yayınındaki hakemin “öngördüğünüz varsayımı kanıtlamak için gerekli örneklem sayısı hesabı nerede?” sorusunun ne demek olduğunu öğrenmek isteyen araştırmacılar var. 1994 yılından beri uğraştığım Anabilim dalı kurulması başvurumun ancak 2009’da gerçekleşebilmesi ve şu an bile bir araştırma görevlimiz olmadan eğitim-öğretim yapmaya çalışmamız bu değişmezliğin ürünleri. İlgili, ilgisiz herkesin elinde aslında kullanmasını pek bilmediği biyoistatistik çözümleme yazılımları var – belki de yazılımın kendilerine bunu da öğreteceğini sanıyorlar -, alakasız kişilerin düzenlediği kurslar var, tıp fakültelerinde – genelde destekten uzak olsalar da,– anabilim dalları var ama biyoistatistiği gerçek anlamda araştırma tasarlayabilmek, sürdürebilmek ve değerlendirilmesine belli noktaya kadar ortak olabilmek anlamında anlayan, bu bilinç düzeyini eğitimsel yaklaşımlarla yükseltmeye çalışan araştırtmacı ve yöneticiler pek yok. Araştırıcılar, çok büyük oranda, çalışmalarında –doğru/yanlış bilincinde olmadan- kullanırlar diye yazılımlar ediniyorlar, – doğru/yanlış bilincinde olmadan – belli bazı çözüm yöntemlerini uygulamayı becermeye çalışıyorlar ve – doğru/yanlış bilincinde olmadan – oldukça bilgiçlik taslayabiliyorlar. Biyoistatistik bilimi ve eğitiminin yeri, içeriği, önemi, sürdürülmesi, olanakları, vs ile ilgili -her düzeydeki- yönetimsel bakış ve girişimler ise ortada! Biyoistatistiğe ait tüm bilgilerin tek bir kitapta, tüm ayrıntıları ile toplanmasına olanak yok; çok çeşitli alanlara özgü pek çok yöntemin bulunmasının yanı sıra, nerede ise ayrı bir bilim olarak ele alınabilecek “klinik biyoistatistik”, zengin çeşitliliği ile “çokdeğişkenli çözümlemeler”, sayısı yüze yaklaşmış genel/özel çözümleme yazılımlarının kullanımları, vs düşünüldüğünde bu çok doğal. Bu kitap da aslında bir “temel biyoistatistik” kitabı olarak ele alınmalı. Bunu, aslında bir temel ders ve başvuru kitabı olarak yazdım ama bunun ötesinde, yukarıda değindiğim tip eksikliklere, yanlışlara parmak basmak için de tasarlandı. Ciddiyetle, bilinçli olarak inceleyenler bu “temel” aşamanın bile ne denli karmaşık ve özgün, her an her türlü hataya açık, bunun sonucunda da her tür, gereğinde yaşamsal karar bozukluklarına gebe olabileceğini göreceklerdir. Kitap biyoistatistik eğitimi verilen tüm tıp-biyoloji-sağlık tabanlı fakültelerdeki antropoloji bölümüne de derse gitmeye başladım ! -ilgili lisans derslerinde kullanılabilir içerikte hazırlandı. Bunun yanı sıra araştırma yapmaya “kalkışacak” tüm bilim insanlarının, bunun temelini, tabanını, yöntemini, sürecini, koşullarını, değerlendirme yaklaşımlarını, sorunlarını, vs fark edebilmeleri ve bu savaşa hazırlanabilmeleri açısından da kurgulandı. Bu hazırlık, düzgün araştırma tasarlamayı, değişkeninden, örneklem tasarımına, değerlendirme seçeneklerini doğru belirlemekten, anlaşılır bilgi sunmaya dek pek çok ana kavramı da içeriyor ve kitapta hepsine olabildiğince değinildi. Böylece araştırıcılar kendileri için gerekli altyapıyı edinebilecekler, gereğinde ortak çalışabilecekleri bir biyoistatistikçi ile çok daha rahat ve hızlı anlaşabilecekler,

Önsöz istatistiksel değerlendirme gerçekleştirilmiş yayınları daha rahat anlayabilecekler ve çok daha doğru, yararlı araştırmalar üretebileceklerdir. Kitapta sadece temel kavramlar ve çözüm, uygulama yöntemleri – aklıma geldiği kadarı ile ve biyoistatistik yaşantımın deneyimleri doğrultusunda - ele alındı, özgün alanlara yönelik , kısıtlı kullanımı olan konulara değinilmedi. ”Klinik biyoistatistik” konularına girilmedi, – bu başlıkta ayrı kitabım var zaten- çokdeğişkenlilik konusuna ise sadece ne denli bir “okyanus” karşısında olunduğunu fark ettirmek amacı ile, birkaç en basitinden örnekle değinildi. Biyoistatistik yazılımlarının kullanımına da girişilmedi çünkü pek çok farklı yazılımın kullanıldığı-kullanılabildiği bir alandayız ve kanımca ne zaman neyi yapmasının doğru olduğu bilincine erişmiş bir bilim insanı, bir yazılımı kendi çerçevesi düzeyinde kullanmanın sınırlarını da kestirebilir ve/veya daha da “bilimselce“ davranıp, bu aşamayı, bilen biri ile ortak çalışarak aşabilir. Bu kitabın hazırlıklarını 3 senedir sürdürüyordum ama İstanbul Tıp Kitabevi’nden İsmail Şahin’in desteği ve beklentisi ile yazım hızlanabildi. Bu bağlamda ona ve titiz düzenlemesi ile Tuğce Yıldıram‘a da teşekkür ediyorum. Çalışma arkadaşım , Öğr. Gör. Dr. Özden Calay’a -sadece meslektaş değil gereğinde kardeş olmasının yanı sıra - ve doktora öğrencim Alev Bakır’a düzenlemelerle ilgili yardımları için çok teşekkür ediyorum. Kitap hazırlama süreçleri oldukça sancılı olabiliyor ve istemeden kişiyi “gerebiliyor”, sadece böylesi dönemlerimde değil, tüm birlikteliğimizde bana yaşamı daha sakin ele almayı öğretmeye çalışan ve her şeye rağmen sevgisini, saygısını, sıcaklığını hiç eksiltmeksizin sunma gücünü göstererek beni ve bizi yücelten değerli eşim Gülin’e sonsuz teşekkür ediyorum- iyi ki varsın-... Prof. Dr. Mustafa Ş. ŞENOCAK Aralık 2013

İçindekiler

BÖLÜM 1: BİYOİSTATİSTİK-TEMEL KAVRAMLAR................................................1 1.1. GİRİŞ...............................................................................................................................1 1.2. BELİRSİZLİK, TIPTA BELİRSİZLİK ..........................................................................2 1.3. BELİRSİZLİĞİN NESNELLEŞTİRİLMESİ: OLASILIĞIN BELİRLENMESİNE DOĞRU ......................................................................................3 1.4. İSTATİSTİK – BİYOİSTATİSTİK .................................................................................5 1.4.1. KISA BİYOİSTATİSTİK TARİHÇESİ................................................................7 1.4.2. KULLANIM ALANI ........................................................................................13 1.5. TEMEL KAVRAMLAR ..............................................................................................13 1.5.1. İSTATİSTİKSEL OLAY .....................................................................................14 1.5.2. TOPLUM, ÖRNEKLEME ................................................................................14 1.5.3. ARAŞTIRMADA - İSTATİSTİKSEL YARGILAMADA "HATA" ................16 1.5.4. KESİNLİK VE GEÇERLİLİK...........................................................................20 1.5.5. DEĞİŞKEN KAVRAMI....................................................................................22 1.6. NEDENSELLİK ..........................................................................................................22 1.6.1. NEDENSELLİĞİN KARMAŞIKLIĞI.............................................................25 1.7. BİYOİSTATİSTİKSEL DEĞERLENDİRME .............................................................26 1.8. “p” ................................................................................................................................27 BÖLÜM 2: “DEĞİŞKEN” KAVRAMI ve YARGILAMADA YERİ..........................33 2.1. DEĞİŞKEN ..................................................................................................................33 2.1.1. NİTEL DEĞİŞKENLER....................................................................................34 2.1.1.1. NİTELİKLERDE DEĞERLENDİRME İPUÇLARI .........................36 2.1.2. NİCEL DEĞİŞKENLER ...................................................................................36 2.1.2.1. NİCEL DEĞİŞKENLERİ DEĞERLENDİRME İPUÇLARI............37 2.2. DEĞİŞKENİN ARAŞTIRMADA YERİ ....................................................................39 2.2.1. NEDENSELLİK BAĞINTISININ TİPİ ..........................................................39 2.2.2. DEĞİŞKENLERİN KONUMSAL ÖZELLİKLERİ........................................39 2.2.3. ORTAM DEĞİŞKENİ SAYISI – ÇOK DEĞİŞKENLİLİK ............................41

vii

‹çindekiler BÖLÜM 3: İSTATİSTİKSEL TANIMLAYICILAR ......................................................57 3.1. GİRİŞ.............................................................................................................................43 3.2. NİCEL VERİLERİN DEĞERLENDİRİLMESİ.........................................................43 3.2.1. YALIN DİZİLERDE ÖZEKSEL (MERKEZ) ÖLÇÜTLER............................45 3.2.2. YALIN DİZİLERDE DAĞILIM ÖLÇÜTLERİ...............................................48 3.2.3. SINIFLANDIRMA, SINIFLANMIŞ DİZİLER ..............................................54 3.2.4. AĞIRLIKLI DEĞERLERİN HESAPLANMASI............................................57 3.2.5. AŞIRI DENGESİZ SAÇKINLIKTA,VERİLERİN DÜZENLENMESİ ........58 3.2.6. NİCEL VERİLERDE GÖRSELLEŞTİRME: GRAFİKLER............................59 3.3. NİTEL VERİLERİN DEĞERLENDİRİLMESİNDE TABLO VE GÖRSEL YAKLAŞIM.................................................................................................61

BÖLÜM 4: ARAŞTIRMA TASARIMI KAVRAMLARI .............................................65 4.1. BİLİM VE İŞLEVİ........................................................................................................65 4.2. BİLİMSEL ARAŞTIRMA TİPLEMESİ ......................................................................66 4.3. ÇÖZÜMLEME VE VARSAYIM ................................................................................69 4.4. BİLİMSEL ARAŞTIRMADA YÖNTEM...................................................................70 4.5. VERİ ELDESİ YÖNTEMLERİ ...................................................................................73 4.6. BAŞLICA ARAŞTIRMA TASARIM ŞEMALARI ...................................................75 4.6.1. NEDENSEL BAĞ DEĞERLENDİRMESİNDE ARAŞTIRMA TASARIMI..........................................................................................................77 4.6.1.1. İLERİ YÖNELİK ARAŞTIRMA TASARIMI ....................................77 4.6.1.2. GERİYE YÖNELİK ARAŞTIRMA TASARIM.................................88 4.6.1.3. KESİTSEL ARAŞTIRMA TASARIMI ...............................................89 4.6.2. ARAŞTIRMA TASARIMLARININ KANITSAL GÜCÜ .............................90

BÖLÜM 5. OLASILIK ve OLASILIK DAĞILIMLARI..............................................91 5.1. OLASILIK KAVRAMINA GİRİŞ ..............................................................................91 5.1.1. BAZI TEMEL ÖZELLİKLER ...........................................................................92 5.2. BASİT OLASILIK........................................................................................................95 5.2.1. KOŞULLU OLASILIK......................................................................................95 5.3 OLASILIK DAĞILIMLARI .......................................................................................98 5.4. KESİKLİ (NİTEL) DEĞİŞKEN OLASILIK DAĞILIMLARI .................................99 5.4.1. BİNOM DAĞILIMI ve ÖZELLİKLERİ........................................................100 5.4.1.1. BİNOM DAĞILIMINDA KESTİRİMSEL DEĞERLER...............103 5.4.2. POİSSON DAĞILIMI ve ÖZELLİKLERİ ...................................................104 5.4.3. DİĞER KESİKLİ DEĞİŞKEN DAĞILIMLARI ...........................................105

viii

‹çindekiler 5.5. SÜREKLİ OLASILIK DAĞILIMLARI ...................................................................107 5.5.1. “NORMAL” DAĞILIM .................................................................................108 5.5.1.1. ÖZGÜN “NORMAL” DAĞILIM ÖZELLİKLERİ .......................115 5.5.2. STUDENT “t” DAĞILIMI ............................................................................117 5.6. DÖNÜŞTÜRMELER (Transformasyon) ................................................................119 5.7. “MERKEZİ LİMİT” – özeksel yakınsama- KURAMI .........................................123 BÖLÜM 6: VARSAYIM DEĞERLENDİRMESİ-1: Kavram ve Tanımlar ..............125 6.1. GİRİŞ...........................................................................................................................125 6.2. TEMEL KAVRAMLAR ............................................................................................126 6.2.1. VARSAYIM ......................................................................................................126 6.2.2. “VARSAYIM KABUL/ RED” BÖLGELERİ................................................128 6.2.3. KARAR HATALARI ......................................................................................129 6.3. VARSAYIM YARGILAMA ve KARAR YÖNTEMİNİ ETKİLEYEN ÖZELLİKLER ....................................................................................131 6.3.1. NEDENSELLİK BAĞINTISININ TİPİ ........................................................131 6.3.2. ÇİFT ve ÇOK DEĞİŞKENLİ DEĞERLENDİRMELER .............................131 6.3.3. PARAMETRİK VE PARAMETRİK OLMAYAN TESTLER ......................131 6.3.4. TEK VE ÇİFT TARAFLI YARGILAMALAR ..............................................133 6.3.5. ARAŞTIRMANIN DENEYSEL TASARIM ÖZELLİKLERİ ......................135 6.4. ÜSTÜNLÜK, EŞDÜZEYLİLİK (Equivalence) ve DAHA DÜŞÜK OLMAMAK (NonInferiority) DÜZENLERİ ............................136 6.5. GÜÇ ÇÖZÜMLEMESİ (Power Analysis) ............................................................ 139

BÖLÜM 7: VARSAYIM DEĞERLENDİRMESİ-2: Sürekli Değişkenler için, Çiftdeğişkenli, Parametrik ve Parametrik Olmayan Çözümlemeler............141 7.1. SÜREKLİ DEĞİŞKENLER İÇİN “ANLAMLILIk” TESTLERİNE GİRİŞ ..........................................................................................................................141 7.2. PARAMETRİK VARSAYIM TESTLERİ .................................................................143 7.2.1. “NORMALLİĞİN” DENETLENMESİ ........................................................143 7.2.2. VARYANSLARIN KIYASLANMASI ...........................................................145 7.2.3. PARAMETRİK KIYASLAMA YÖNTEMLERİ............................................147 7.2.3.1. TOPLUM- ÖRNEK KÜMESİ ORTALAMALARININ KIYASLAMASI..................................................................................147 7.2.3.2. İKİ ÖRNEK KÜMESİNİN ORTALAMALARININ KIYASLANMASI ...............................................................................149 7.2.3.3. EŞLENDİRİLMİŞ DİZİLER .............................................................152

‹çindekiler 7.2.3.4. VARYANS ÇÖZÜMLEMESİ (Varyans Analizi-ANOVA)...........155 7.2.3.4.1. TEK YÖNLÜ VARYANS ÇÖZÜMLEMESİ ..................158 7.2.3.5. ETKİ BÜYÜKLÜĞÜ (Effect Size) ...................................................162 7.3. PARAMETRİK OLMAYAN VARSAYIM TESTLERİ ...........................................164 7.3.1. İŞARET TESTİ ................................................................................................165 7.3.2. MANN - WHITNEY U TESTİ ......................................................................166 7.3.3. PARAMETRİK OLMAYAN VARYANS ANALİZİ (Kruskal-Wallis testi) .......................................................................................168 7.3.4. WILCOXON TESTİ (Eşlendirilmiş diziler için) .........................................169 7.4. GÜVEN ARALIKLARI İLE DEĞERLENDİRME.................................................171 7.4.1. TOPLUM ORTALAMASI ARALIK KESTİRİMİ........................................173 7.4.2. TOPLUM VARYANSININ ARALIK KESTİRİMİ ......................................174 7.4.3. İKİ TOPLUM ORTALAMASI ARASINDAKİ FARKIN ARALIK KESTİRİMİ.......................................................................................................175

BÖLÜM 8: VARSAYIM DEĞERLENDİRMESİ Kesikli değişkenler için,Çiftdeğişkenli Çözümlemeler ..........................................177 8.1. KESİKLİ SÜREKLİ DEĞİŞKENLER İÇİN “KONTENJANS TABLOLARI”....177 8.1.1. KONTENJANS TABLOLARINDA ÖZELLİKLER ....................................179 8.1.1.1. GÖZLENEN VE BEKLENEN DEĞERLER...................................179 8.1.1.2. TABLO SERBESTLİK DERECESİ .................................................. 182 8.2. KONTENJANS TABLOLARI DEĞERLENDİRME YÖNTEMLERİ..................183 8.2.1. Kİ-KARE (¯2 ) YÖNTEMİ ..............................................................................183 8.2.1.1. DÖRT GÖZLÜ TABLOLAR İÇİN ÖZEL DEĞERLENDİRMELER ................................................................187 BÖLÜM 9: BAĞINTI DEĞERLENDİRMESİ Korelasyon – Regresyon .................................................................................................193 9.1. TEMEL KAVRAMLAR ............................................................................................193 9.2.2. SÜREKLİ DEĞİŞKEN ARASINDA KORELASYON.................................195 9.2.1. KORELASYON KATSAYILARININ KIYASLANMASI ...........................199 9.2.2. BELİRTME KATSAYISI (R2, r2)......................................................................200 9.3. ÖZELLEŞTİRİLMİŞ BAZI KORELASYONLAR .................................................200 9.4. 2 SÜREKLİ DEĞİŞKEN ARASINDA REGRESYON ...........................................201 9.4.1. REGRESYON DOĞRUSUNUN GÜVEN VE KESTİRİM BANTLARI .....................................................................................................203 9.4.2. REGRESYON DOĞRULARININ EĞİMLERİNİN KIYASLANMASI ....204

‹çindekiler 9.5. REGRESYON EĞRİLERİ ........................................................................................206 9.6. NİTEL DEĞİŞKENLER İÇİN “BAĞINTI”............................................................209 9.6.1. FARKLI-Bağımsız NİTELİKLER İÇİN “BAĞINTI” .................................209 9.6.2. BAĞIMLI NİTELİKLER İÇİN “UYUM” ....................................................211 9.6.3. ZAMANDA DEĞİŞİMLİ BİR İKİCİL DEĞİŞKENİN SÜREÇ BAĞINTISI ........................................................................................212 9.7. KISMİ (Parsiyel) KORELASYON...........................................................................212 BÖLÜM 10: ÖRNEKLEME ............................................................................................215 10.1.GİRİŞ.......................................................................................................................... 215 10.2.ÖRNEKLEME BÜYÜKLÜĞÜNÜN ÖNEMİ ......................................................217 10.3.ÖRNEKLEME BÜYÜKLÜĞÜ HESAPLANMASI...............................................221 10.3.1. TANIMLAYICI ARAŞTIRMALAR ............................................................221 10.3.1.1. SÜREKLİ (NİCEL) DEĞİŞKEN ..................................................221 10.3.1.2. İKİCİL (NİTEL-DİKOTOM ) DEĞİŞKEN : ORANLAR...........222 10.3.2. ÇÖZÜMLEYİCİ ARAŞTIRMALAR...........................................................223 10.3.2.1. (NİTEL-İKİCİL) DEĞİŞKEN KIYASLAMALARI ....................223 10.3.2.1.1. İKİ FARKLI ÖRNEKLEMDEN ELDE EDİLECEK ORANLARIN KIYASLANMASI...............................223 10.3.2.1.2. TEK KÜMEYE İLİŞKİN ORANSAL YARGILAR...226 10.3.2.2. NİCEL-SÜREKLİ DEĞİŞKEN DEĞERLENDİRMELERİ ........227 10.3.2.2.1. ORTALAMALARIN KIYASLANMASI ...................227 10.3.2.3.2. KORELASYON........................................................... 229 10.3.2.3.3. EŞDEĞERLİLİK ARAŞTIRMALARI ........................230 10.3.3. ÖRNEKLEM SAYISINDA DİĞER DÜZELTMELER.............................. 230 10.4.ÖRNEKLEME YÖNTEMLERİ................................................................................232 10.4.1. BİLİNÇLİ ÖRNEKLEME ............................................................................233 10.4.2. RASTGELE ÖRNEKLEME..........................................................................234 10.5.RANDOMİZASYON ...............................................................................................238 10.5.1. BLOK RANDOMİZASYON ,PERMÜTASYONLU BLOK.....................239 10.5.2. KATMANLI, KOTALI ÖRNEKLEMDE RANDOMİZASYON ............240 10.6.DİGER YARDIMCI YAKLAŞIMLAR.....................................................................242 BÖLÜM 11: ÇOKDEĞİŞKENLİ DEĞERLENDİRMELERE GİRİŞ ......................245 11.1. ÇOK DEĞİŞKENLİ DEĞERLENDİRME KAVRAMI..........................................245 11.1.1. GİDERMEK-DÜZELTMEK AMAÇLI YAKLAŞIMLAR .........................246 11.1.2. SORGULAMA AMAÇLI YAKLAŞIMLAR ...............................................247

‹çindekiler 11.2. BAZI ÇOKDEĞİŞKENLİ YÖNTEMLER.............................................................. 248 11.2.1. NİCEL ÇOKLU REGRESYON....................................................................250 11.2.2. ÇOK YÖNLÜ VARYANS ÇÖZÜMLEMESİ .............................................250 11.2.3. KOVARYANS ÇÖZÜMLEMESİ (ANCOVA) .........................................253 11.2.4. LOJİSTİK REGRESYON...............................................................................254 11.2.5. COX REGRESYON (Cox Proportional Hazards Model) ........................257 11.3. ÇOKDEĞİŞKENLİ DEĞERLENDİRMELERDE DEĞİŞKEN VE YAKLAŞIM SEÇİMİ .........................................................................................258 KAYNAKÇA .....................................................................................................................263 EKLER- Tablolar...............................................................................................................269 KISA SÖZCÜK DİZİNİ..................................................................................................273

xii

Bölüm 1 BİYOİSTATİSTİK - TEMEL KAVRAMLAR

1.1. G‹R‹fi

Yaşam ve evren değişik nesne ve olgular bütünüdür. Bunların varlığına ve işlevine ilişkin çeşitli sorular, nedenleri, nasılları, insanlık tarihi boyunca “sorunlar” olarak adlandırabileceğimiz bir biçimde, insanın yanıt aradığı “sorular” olarak belirmiştir. Her sorunun çözümünde “bilgi”ye gereksinim vardır. Çözümlere bağlı olarak kararlar alınmakta, böylece yeni bilgiler oluşturulmaktadır. Doğru kararlar alınabilmesi için doğru bilgilerden yararlanılması gerekir. Tarih süreci içinde çözümlemeler için genel olarak şu bilgi kaynaklarından yararlanılmıştır; • Gelenekler- İnançlar: Toplumda (genelde dinlere, toplumsal deneyimler ve örneklere dayalı olarak) oluşmuş bilgi birikimleri, çözüm yaklaşımları, ilgili konuya bağlı olarak, son derece hızlı değişim ve kanıtlı gelişimlerin yaşandığı konumlarda yetersiz hatta çelişkili, yararsız hatta zararlı olabilmektedirler. • Otoritenin kararları: Bazı konularda karar verme yetkisi ve yeteneği olduğu düşünülen birey ve kurumların bilgileri kullanılmıştır. Doğal olarak bunların “doğru” olması, gerçekte yetersiz bilgilenmişlik, öznellik, vs. gibi nedenlerle çok tartışmalıdır. • Bireysel deneyimler: Birey kendi bilgi ve yaşam deneyimleri çerçevesinde kararlar alır. Birey yaşantısının sınırlı ve öznel olması, bilgisinin genel bir doğru olarak kabul edilmesini tartışmalı duruma getirir. • Bilim: Neden-sonuç ilişkilerinin sorgulandığı, çözümlendiği, belirtildiği, nesnel-dizgeli bilgiler birikimi olarak adlandırılabilecek olan “bilim”, aslında doğru bilginin temel kaynağıdır. Temelde bilim; anlama, açıklama ve denetim (kontrol) işlevlerini içerir. “Anlama” kavramı, var olan şeylerin tanınması, özelliklerinin ve bağıntılarının temel kavramlarını içerir. “Açıklama” ise bunların bağıntısal nedenlerinin ortaya konma çabasıdır. “Denetim” işlevi de ilk iki işlevle üretilen bilgilerin uygulamaya yönelik sonuçlarını ortaya koyar. Özet olarak bilim nedensellik bağıntılarını “doğru” olarak bilmeyi ve bunlardan yararlı “bilgi ürünleri” oluşturmayı amaçlamaktadır.

Biyoistatistik ve Araflt›rma Yöntembilimi Ne yazık ki bilgilere - bilimsel çerçevede bile olsa - yeterli ve doğru olarak erişilmesi yönünde çok büyük bir sorun bulunmaktadır: Belirsizlik. Belirsizlik oluşturduğu bu büyük olumsuzluğa karşın “olasılık”, ”olasılıklı çözümleme”, “karar verme yöntemleri”, “risk çözümlemeleri”, “oyun kuramı” gibi pek çok - ve günümüzde son derece büyük önem taşıyan - yöntemlerin ve bilimlerin de ortaya çıkma kaynağı olmuştur.

1.2. BEL‹RS‹ZL‹K, TIPTA BEL‹RS‹ZL‹K

“Belirsizlik”, tanım olarak “açık ve net bilgi yoksunluğu”, ”içinde bulunulan durumu veya gelecekteki bir beklentiyi veya birden fazla olası seçeneği tanımlama açısından kısıtlı bilgi bulunması” olarak tanımlanabilir. Anlaşılacağı üzere belirsizliğin ölçümü ortaya çıkabilecek tüm seçenekleri belirlemek, bunların herbirine düşen olasılıkları saptamakla başlar. Bu da olasılığın “uygulanması” ve istatistik bilimi kullanılması ile gerçekleşir. Belirsizlik, “risk” kavramı ile birlikte gelir; bazı olası sonuç seçenekler zararlı hatta ölüme kadar gidebilen olumsuz çıktılardır, böylece bu tip seçeneklerin saptanması ve olasılık çerçevesinde “büyüklüklerinin” belirlenmesi riski de ortaya koyar. Buna karşılık riskin tersi “yarar” olarak düşünülürse, riski olasılığının dışında kalan kısım çözümlenmelidir. Belirsizilik tüm insan etkinlik ve bilimlerinde ortaya çıkar, bir anlamda tıp bilimi de bu alanda doğru kararlar alınması için yine bu alanda ortaya çıkanb belirsizliklerle başedebilme sanatıdır. Bu, ilgilenilen konudaki tüm verileri, nesnel ipuçlarını derlemek, cözümlemek ve bir sonuç üretmeyi içerir. Söz konusu veriler çoğu zaman sayısallaştırılabilr - hasta/sağlam sayıları, MI olguları ve kolestrol düzeyleri, farklı semptomları taşıyanların sayıları, semptomları ağırlıklarına göre dağıtılması, vs - . Bu sayılardan yola çıkarak altta yatan belirsizlikler için en en uygun çıktı, karar, yorum olasılıklarına gidilir. Tıp alanında en açık ve doğru kararlara erişilmesi için belirsizliğin en aza indirilmesi gerekir ne yazık ki tıp belirsizlik kaynakları açısından da en zengin alanlardan birisidir. Kısaca bu kaynaklar şöyle sınıflanabilir: Kişiler arası farklılıklar: Genetik yapı, yaş, cinsiyet, doğum sırası, boy, kilo, kan grubu vs gibi kişinin temel özelliği olan pek çok nedenden dolayı aynı biyolojik özellik açısından bile bireyler arasında pek çok - ve normal sayılabilen - farklar bulunur. Buna çevresel koşulları ve bunların temel biyolojik özelliklerle etkileşimini eklersek patolojik sonuçların çeşitlilikleri olağanüstü artar. Beslenme, fiziksel etkinlik düzeyi, içki-sigara alışkanlıkları, kişilik, kültür, enfeksiyonlar, gelir, eğitim, meslek, yerleşim ortamı,vs gibi çok sayıda dış etkenle birleştirildiğinde tüm etkenleri birlikte değerlendirmek olanaksız hale gelir, bu “sınırlanma” aslında belirsizliği arttıracaktır. Yetersiz bilgi: Özellikle tıp alanındaki bilgi yetersizliğinde 2 temel kaynak sıralanabilir:

Biyoistatistik - Temel Kavramlar Hastadan kaynaklanan belirsizlik; hatırlayamamak, açıklayamamak, düzgün doğru tanımlayamamak, kayıt -veri eksikliği, gerekli sorgulama yokluğu gibi sorunlar hasta ve hastalığı konusunda bilgi eksikliği ile yola çıkılmasına neden olur. İkinci bilgi yetersizliği ise güncel tıp olanaklarının kısıtlılığından kaynaklanır; Tanı, Tedavi ve Prognoza ilişkin yetersizlikler: Tanı koyma olanaklarının yetersizliği, kesin ayrım sınırlarının karmaşıklığı hatta çelişkileri, bazı hastalıklarda tedavi planlamalarında karmaşıklık, özellikle erken evrelerde süreç sorunları, ikincil nedenlerle ortaya çıkan prognoz beklenti sorunları, vs. Tanının doğru öngörülebilmesi, tedavi sonucunun öngörülebilmesi, prognozun net öngörülebilmesi gibi özellikleri düşündüğümüzde tıp bir anlamda “öngörü” bilimi olarak yorumlabilir ve öngörülerin de belirsizliğin zararlarına çok açık olduğu bilinir dolayısı ile bu yönde uygun, en verimli sonuçların alınabilmesine yönelik yollar sorgulanmıştır. Geçerli, olabildiğince doğru sonuçların, kararların alınabilmesi için ;verilerin sayısal durumda ele alınabilmesi, uygun istatistiksel değerlendirme yöntemleri ve iyi/doğru bir altyapıya oturtulmuş tıp mantığı ile yorumlama, en iyi hatta tek - çözüm olarak görülmektedir. “Tıp bir belirsizlik bilimi ve olasılık kullanma sanatıdır.”

Sir William Osler

1.3. BEL‹RS‹ZL‹⁄‹N NESNELLEfiT‹R‹LMES‹: OLASILI⁄IN BEL‹RLENMES‹NE DO⁄RU

İki ayrı olgu veya duruma ilişkin var olma (veya ölçüm büyüklüğü değişmesi) özellikleri arasındaki birlikteliğe “Nedensellik bağıntısı? denir - daha ayrıntılı olarak ele alınacak - . Bilim genel olarak böylesi bağıntılara nesnel açıklamalar getirmeyi amaçlar. Nedensellik bağıntısı, kabaca önce var olan bir olayın, varlığı daha sonra ortaya çıkan bir olaya neden olması veya düzeyinde değişiklik oluşturması biçiminde düşünülebilir. Konunun olasılıklı değerlendirme çerçevesine girişini basit bir örnek üzerinde önce terimleri belirleyip sonra nesnelleştirerek kısaca irdeleyelim: “E” olayının (etken), “S” sonucunu doğuran bir neden olduğunu varsayarsak, “E”nin var ve yok olduğu örneklerde “S”nin var ve yok oluşuna göre aşağıdakilere benzer örnek tablolar elde edebiliriz - gözlerin adlandırılması önemsenerek - :

Biyoistatistik ve Araflt›rma Yöntembilimi Ebola virüs infeksiyonu üzerinden bir tablo varsayalım :

Ebola infeksiyonu varlığının, bu enfeksiyondan ölüm için gerekli olduğu - B gözü boş - ama yeterli olmadığı - 7 sağlıklı kalan var - anlaşılmaktadır. Kuduz (Rabies) infeksiyonu üzerinden bir tablo varsayalım :

Kuduz infeksiyonu varlığının, bu enfeksiyondan ölüm için gerekli olduğu - B gözü boş - ayrıca yeterli olduğu - infekte olup sağ kalan yok- anlaşılmaktadır. Bu tabloda etken var ise sonuç “kesinlikle” bulunmaktadır aynı şekilde etken yok ise sonuca da kesinlikle. Böylece “E”, “S” için “gerekli” ve “yeterli” bir neden olmakta, E’ nin varlığının S’ye kesinlikle yol açacağı bilinmekte, yok olduğu durumlarda ise S’ye rastlanmayacağı yine kesin olmaktadır. Bu tür, belli bir nedenin belli bir sonuca kesinlikle bağlandığı durumlara “tipik” olay”, “kesin bağıntı” adı verilir. Eğer bir neden “gerekli” ise, sonucun görüldüğü her olguda bulunmaktadır ama sonucun görülmediği olgularda da bulunabilir - bunlar etkenin varlığına rağmen sonucu göstermeyebilmişlerdir -. Eğer bir neden “yeterli” ise bulunduğu her olguda sonuç görülür ama aynı sonuç başka nedenlerle de ortaya çıkabilir dolayısı ile sonucu gösteren her olguda bu nedenin bulunması zorunlu değildir. Değil böylesi bağıntıların çok daha karmaşık mekanizmalarla ortaya çıktığı hastalıklarda, en net görülebileceği infeksiyon hastalıklarında bile hem yeterli hem gerekli nedenlerin varlığına çok ender rastlanır. Nerede ise hep rastlanan durum aşağıdaki tablo örneğine uyar :

Sigara içmek Akciğer kanseri için gerekli veya yeterli neden değildir ama içenlerde, içmeyenlere göre 15 kat daha fazla kanser olması (75/500)/(18/1800) sigaranın bu yöndeki riskin ortaya çıkma olasılığını arttırdığını ortaya koymaktadır. E’nin varlığının S’yi oluşturması “olasıdır”, bu bir “atipik” olaydır ve “olasılığa bağlı” bir süreçtir.

Biyoistatistik - Temel Kavramlar 3. bir durumda ise bu olasılığın da farklılaşabileceğini rahatça düşünebiliriz:

Burada - küçücük bir fark bulunmasına rağmen - artık en kaba görüşle bile E’nin varlığının sonucu oluşturmaya katkısından söz edilemeyecektir ama bu yorum bile oranlar farkının gerçek bir fark sayılabilmesi olasılığının düşüklüğü üzerinden yapılabilecektir. Sonuç olarak olasılığa bağlı olaylar arasında özgün değerlendirmeler yapılarak karar noktalarına doğru gidilmesi söz konusudur ve istatistik bilimi bu tür değerlendirmeleri yapmak üzere ortaya çıkmıştır. Tıp bilimlerinde tüm yargılama ve kararlar uygun olasılıklı değerlendirmeler üzerinde temellendirilmelidir. İlerideki konularda değinileceği üzere aslında tıpta tek bir neden ile tek bir sonucun yalın bağıntılarının çok ötesinde karmaşık düzenler söz konusudur yine de belli yöntemlerle ve “doğru” araştırma tasarımları ile güvenilir karar ve yorumlara erişilebilir.

1.4. ‹STAT‹ST‹K - B‹YO‹STAT‹ST‹K

Evren sonsuz sayıda, türde, karmaşık veya yalın, nesne ve olaylardan oluşan bir bütündür. Türler arasındaki nitel ve nicel farklılaşmaların varlığı bir tarafa, aynı türün örnekleri, hatta özellikle özdeş olarak yapılmaya çalışılsalar bile farklılıklar gösterirler. Bu farklılaşmaları oluşturan nedenler en basit hali ile ikiye ayrılabilir: • Bilinen, etkileri saptanan, ölçülebilen etkenler, • Bilinmeyen etkenler, Bilinen etkenler, bu özellikleri nesnel yaklaşımlarla kanıtlandığı için bilinir özellik kazanmışlardır. Bilinmeyen etkenler, büyük etkili önemli etkenler olabilecekleri gibi önemsiz etkide ancak çok sayıda da olabilirler. Gerçekte aynı türün örnekleri arasındaki küçük farklılaşımlar da bu küçük rastgele etkenler yüzünden ortaya çıkabilir dolayısı ile aynı tür için bile katı, nicel-nitel özellikte bir tanım yapılamaz,ancak türün belli farklılaşım-değişim sınırları arasında bir tanımdan bahsedilebilir. Bilinmeyen etkenlerin varlığı, katı yargıların yerine, “belli değerleri taşıyabilme” olasılığının belirmesine neden olur, böylece neden-sonuç ilişkilerinde bile katı durumlardan değil, “belli nedenlere bağlı olarak, belli farklılaşımdaki sonuçların ortaya çıkma olasılığının arttığından-azaldığından“ bahsedilir Bu tür, olasılığa dayalı olayların incelenmesi, kuramlaştırılması, bağıntıların kurulması yöntemleri bütünü “İstatistik” bilimini oluşturur.

Biyoistatistik ve Araflt›rma Yöntembilimi İstatistik teriminin Latince “Durum” (veya devlet) anlamına gelen “Status” kelimesinden türediği kabul edilmektedir. İtalyanca “statista” (devlet adamı) ve Latince “statisticum collegium” (devlet meclisi) terimlerinin kaynak oluşturduğu da düşünülebilr. Gerçekten de tarih içinde istatistiksel sayılabilecek çalışmalar topluma ait çeşitli amaçlarla -Augustus Caeser vergi ödeyeceklerin saptanması için, İngiltere Kralı William (Fatih) askere alınacakların, arazi kullanım özelliklerinin, vergi değerlendirme ölçütlerinin saptanması için- yapılmıştır. Zaman içinde bu tür çalışmaların artması ve amaçlarının çeşitliliği yüzünden pek çok da istatistik tanımı ortaya çıkmıştır. Hatta 1895 yılında bile Lahey de toplanan istatistik kongresinde Alman istatistikçi Engel o ana kadar 180 tanım olduğunu bildirmiştir. Günümüzde ise istatistik; “Verileri derleme, olasılık kuramı yardımı ile deney tasarımlama ve gözlem ilkelerini saptama, örnekleme bilgilerinin anlamlılığını inceleme, yorumlama ve genelleme yöntemlerini veren bir bilimdir” olarak tanımlanmaktadır. Daha özelde ise, biyoistatistik; “Genelde tüm canlıların özelde insanların biyoloji ve sağlık tabanlı konularda,diğer canlı ve cansız değişkenlerle etkileşimlerinin sonuçlarını sayısal olarak değerlendirerek tanılama, yargılama ve yorumlama yapmak bilimidir”. Canlıların özelliklerinin ve bu özellikleri etkileyen diğer tüm ögelerin saptanması, sayılması, düzenlenmesi ve değerlendirilmesi ile nedensel bağıntıları çözümlemeye çalışan bilim dalı” olarak da tanımlanabilir. Biyoistatistik günümüzde 3 alt özellikli olarak düşünülebilir: bunlardan ilki verilerin toplanması ve dökümü, ikincisi ise çeşitli matematik yöntemlerle değerlendirilmesi biçimindedir.Bu uğraşların ise yöntembilimsel çerçevede gerçekleştirilmesi gereği 3. özellik olarak varsayılabilir. Bu süreçle olasılıklara dayalı olsa bile nedensel bağıntıların kurulması gerek tanı gerek tedavi yöntemlerinin gelişmesini de beraberinde getirir. Genelde pek çok farklı bilimdalında da kullanılabilen temel istatistiksel yöntemlerden yararlanarak, tıp ve diğer biyolojik bilimlerdeki konulara, sorunlara yanıt arama yaklaşımına “Temel biyoistatistik” adı verebiliriz. Bu çerçevede tanımlayıcı istatistikler, kıyassal tabanlı basit varsayım çözümlemeleri, bazı basit - veya karmaşıkbağıntı modellemeleri gibi konular temel biyoistatistiğin çerçevesinde ele alınır. Bu çerçevedeki araştırmalar kısıtlı örneklemler üzerinden gerçekleştirilmektedir. “Epidemiyoloji” bu tip yaklaşımları toplumsal boyuttaki araştırmalarla ortaya koymayı amaçlar, böylece hastalıkların veya sağlıksal durumların kaynakları - etiyolojileri - ve ağırlıklı olarak toplumsal boyuttaki sağlık etkinliklerinin-önlemlerinin sonuçları geçerli sonuçlarla yargılanabilir. Başka bilimlerin de tamamen kendilerine özgü, gerekli hatta zorunlu istatistiksel değerlendirme teknikleri olduğu gibi - tıpsal alanların da kendi koşulları ve konuları çerçevesinde, nerede ise sadece kendilerinde kullanılan istatistiksel değerlendirme yaklaşımları bulunur. Benzer şekilde “klinik” konularda kullanılan yani doğrudan doğruya hastalarla - ve hastalıklarla- ilgili olarak nedensel (etiyolojik),önlemsel (pre-

Biyoistatistik - Temel Kavramlar vantiv), tanısal veya tedavi etkinliği (terapötik) alanlarında işlevi olan başka yöntemler, değerlendirme yolları bulunur. Bu tip çok özgün biyoistatistiksel uygulamalar bütününe de “klinik biyoistatistik” adı vereceğiz. Her üç alanın da ortak ve farklı yöntemleri bulunmaktadır. İstatistiksel değerlendirmelere gereksinimin ortaya çıkışı esasta şu temele dayanır: Herhangi bir olayda, bir genelleme yapabilmek için, olaya ilişkin tüm ögelerin elde edilmesi güç, hatta olanaksızdır; dolayısı ile elde edebileceğimiz belli sayıda örneğe dayanarak tüm yorumların yapılabilme yolu araştırılabilir. Theodore Metz’in “19. Asır Avrupa Düşünce Tarihi” nde bu kavram şu ayrıntıları ile belirtilmektedir: “Gözlem kümesine ilişkin bilgi yetersiz olabilir, veriler büyük değişiklik gösterebilirler, ölçüm veya kayıtta hatalar bulunabilir dolayısı ile sonuçlar kesinlik değil yaklaşıklık gösterirler.” Olayların belirme şanslarının (olasılıklarının) farklılığı, hataların birbirine eklenme veya birbirini giderme özellikleri de göz önünde bulundurulduğunda, iki özgün bilimin “Olasılık ve Şanslar”, “Hatalar kuramının”, doğuşu da anlaşılır. Bunların ilki 17. yüzyılın hırslı kumar düşküleri, diğeri ise astronomik çalışmaların gereksinimleri ile gelişmiştir. Bu konuların bilimsel çerçevede ortaya çıkışı genel anlamda uygarlığın her yönde ve alanda gelişmesi yolunda büyük adımlar atılmasına olanak sağlamıştır ; deterministik ve katı kaderci yaklaşımlar yerine, seçeneklerin ortaya konması, bunların ortaya çıkma “şanslarının” belirlenmesi, bu şansların “nesnel boyutlarına” göre kararlar alınması ve işlenme süreçlerinin planlanması uygarlık tarihinde çok önemli bir bakış değişikliği ve dönüm noktası oluşturmuştur.

1.4.1. KISA B‹YO‹STAT‹ST‹K TAR‹HÇES‹

Her bilimin tarihçesi doğal olarak her açıdan çok kapsamlı bir konu oluşturur. Biyoistatistiğin tarihçesini de ele alırken bir taraftan araştırma yöntembiliminin gelişim basamaklarını bir taraftan da çok kısa olarak genelde istatistiğin, özel de biyoistatistiğin gelişimindeki önemli noktaların tarihsel akışını gözden geçireceğiz. Başlangıçta gerçekçi sayısal değerlendirmelere girişilmeksizin gözlemler ve düzenlemelerle klinik araştırmaların düzenlenmeye çalışıldığını, devamında kayıtların ve sosyal epidemiyoloji ağırlıklı çalışmaların belirdiğini bu süreçte de gelişmeleri matematiksel temellere oturtmak için çabalar üretildiğini görmekteyiz. Sayısal, olasılık tabanlı değerlendirmeler olmaksızın salt basit gözlemlere dayalı “klinik” yargılar bir anlamda yöntembilimin ve klinik deney tasarımlarının öncüleridir. Abu Yusuf Yakub ibn Ishak al-Kindi (801–873), Latinceye “De Gradibus” adı ile çevrilen kitabında bu Arap hekim, düşünür, matematikçisi bir anlamda tıptaki ilk matematiksel uygulamayı gerçekleştirmiş sayılabilir. Kullanılan ilaçların etkisini ön-

Biyoistatistik ve Araflt›rma Yöntembilimi ceden kestirebilmek amacı ile – böylece hastanın en kritik günleri de öngörülebilecektir – matematiksel ölçekler üretmiştir. Klinik araştırma ilkeleri ile ilgili açıklamalara İbni Sina’nın “Al-Qanun fi al-Tibb: Tıbbın kanunu” kitabında (1025), eczaların (drog) deneysel ve sorgulama, kullanım yolları çerçevesinde rastlıyoruz. Farklı malzemelerin etkinliklerini saptamak için gerekli yöntemler burada da tanıtılmaktadır. Sayısal değerlendirmeler olmaksızın bilinçli ama ilkel klinik deney tasarımı olarak Amroise Pare’nin 1537’de gerçekleştirdiği açık yara tedavisi için seçenek yaklaşımı sorguladığı araştırma (!) ilk örnek olarak gösterilebilir. John Baptist von Helmont : Hollandalı fizikçi-kimyacı-eczacı-hekim 1662’de “Oriatrike” adlı eserinde, rassallama (randomizasyon), kıyassal kümelerin oluşturulması gibi günümüz araştırma tasarımlarının en önemli ögelerinden söz etmektedir. Cerrah William Cheselden, 1740’da yayınladığı eserinde Kıyassal kümelerde,temel özelliklerinin benzeşmesi sorununu ve yansız dağıtım gerekliliğini gündeme getirmektedir. James Lind’in 1757’de kaleme aldığı “A treatise on the Scurvy” adlı eseri ise yine kendi gerçekleştirdiği, Skorpit tedavisi ile ilgili klinik araştırmayı -6 tedavi yaklaşımı kıyası – ilk bilinçli tasarım olarak yansıtmaktadır. Lady Mary Wortley Montague‘nün İstanbul’da gördüğü örneği mektupla İngiltere’ye bildirmesi üzerine(1717-22) gerçekleştirilen – ölüm mahkumları üzerinde denemelerle- Edward Jenner‘in çiçek aşısına giden süreci de ilkel “klinik” denemelerdendir. Dr. Caleb Hillier Parry ilk dönüşümlü deney (crossover design) tasarımını kullanacaktır (1780).1784’de, Fransa kralı 16. Louis‘nin o günlerde gündeme gelmiş olam “Mesmerisme” akımının bilimsel geçerliliğini yargılatmak için kurdurduğu özel akademik komisyon (bazı üyeler : Benjamin Franklin, Antoine Lavoisier, Joseph-Ignace Guillotine ) bu değerlendirmeyi klinik bir deney tasarımı ile gerçekleştirmiş ve uygulamada “Körleme” uygulanarak ve “plasebo” kullanılarak bilimsel yöntembilimde yerlerini almışlardır. Bu çalışmada yine ilk kez “bias” kavramından söz edilmiştir. Plasebo sıkça kullanıma girerek,1811, Hooper’s Medical Dictionary ‘de yerini alacaktır ve yüzyılın sonuna dek giderek artan yoğunlukta kullanılacaktır hatta 1834’de,Fransız hekim Armand Trousseau plasebo etkisinin varlığını savunacaktır. Bir İskoç askeri cerrah olan Alexander Hamilton, 1816’de hastaların tedavi seçeneklerine dağılımı için klinik deneyde sıralı dönüşüm önererek bir anlamda yansızlık için ilk bilinçli adımı öngörmüştür. Thomas Graham Balfour’un “Kızıl’a karşı önlemsel olarak Belladona kullanımı” (1854) adlı çalışması, “Yöntem” bölümündeki açıklamaları ve değindiği özellikler yöntembilimsel açıdan çok önem taşımakta, II. Tip hata, randomizasyon, örnekleme, denetim kümesi gerekliliği gibi günümüzün vazgeçilmez koşullarına o zamandan değinilmektedir. İngiliz hekim John Snow (1813 – 1858) sadece modern Anestezinin ilk uygulayıcılarından olmasının yanı sıra aynı zamanda “Hijyen” biliminin de öncüsü sayılır. Özellikle de 1854 Londra kolera salgınında, salgının yerinin izlenmesi ve saptanması yönünde kurguladığı ilkelerle epidemiyolojinin de en önemli isimlerindendir. Örneklemin öneminin keşfedilmesi