Endokrinoloji Diyabet Yıllığı 2013 by İstanbul Tıp Kitabevi

ENDOKR‹NOLOJ‹ D‹YABET YILLI⁄I Editörler Prof. Dr. Sema Yarman Prof. Dr. Faruk Alagöl ‹stanbul T›p Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastal›klar› Bilim Dal› Seminer Notlar›

istanbul t›p kitabevi

©İstanbul Medikal Yayıncılık BİLİMSEL ESERLER dizisi Endokrinoloji Diyabet Yıllığı Editörler: Prof. Dr. Sema Yarman - Prof. Dr. Faruk Alagöl

2. Baskı 2013

ISBN - 978-605-4499-61-8 fitti. 2013 ‹stanbul Medikal Sa¤l›k ve Yay›nc›l›k Hiz. Tic. Ltd. fi 34104, Çapa-‹stanbul-Türkiye www.istanbultip.com.tr e-mail: info@istanbultip.com.tr

Adres: Turgut Özal Cad. No: 4/A Çapa-‹ST. Tel: 0212 584 20 58 (pbx) 587 94 43 Faks: 0212 587 94 45

www.istanbultip.com.tr

Yasalar uyarınca, bu yapıtın yayın hakları İstanbul Medikal Yayıncılık Ltd.Şti.’ye aittir. Yazılı izin alınmadan ve kaynak olarak gösterilmeden, elektronik, mekanik ve diğer yöntemlerle kısmen veya tamamen kopya edilemez; fotokopi, teksir, baskı ve diğer yollarla çoğaltılamaz. UYARI Medikal bilgiler sürekli değişmekte ve yenilenmektedir. Standart güvenlik uygulamaları dikkate alınmalı, yeni araştırmalar ve klinik tecrübeler ışığında tedavilerde ve ilaç uygulamalarındaki değişikliklerin gerekli olabileceği bilinmelidir. Okuyuculara ilaçlar hakkında üretici firma tarafından sağlanan her ilaca ait en son ürün bilgilerini, dozaj ve uygulama şekillerini ve kontrendikasyonları kontrol etmeleri tavsiye edilir. Her hasta için en iyi tedavi şeklini ve en doğru ilaçları ve dozlarını belirlemek uygulamayı yapan hekimin sorumluluğundadır. Yayıncı ve editörler bu yayından dolayı meydana gelebilecek hastaya ve ekipmanlara ait herhangi bir zarar veya hasardan sorumlu değildir.

Yayına hazırlayan

Yayıncı sertifika no İmy adına grafikerler Editörlar Kapak Baskı ve cilt

İstanbul Medikal Sağlık ve Yayıncılık Hiz. Tic. Ltd. Şti. 12643 Mesut Arslan, Tuğçe Yıldırım Prof. Dr. Sema Yarman - Prof. Dr. Faruk Alagöl İmy Tasarım Promat Örnek Mah. 1673 Sok. No. 34 Esenyurt/Büyükçekmece Tel: 0212 622 63 63

iii

Önsöz Değerli Meslektaşlarımız, Kliniğimizin geleneksel dergi kulubü toplantıları ile gerçekleştirdiğimiz eğitim semineri konularımız genç meslektaşlarımız ve konusunda deneyimli bir öğretim üyemizin danışmanlığında güncellenerek hazırlandı. Olası eksiklikler açısından bizleri hoşgöreceğinizi umarak bu notlarımızın sizlerin de klinik uygulamalarına katkıda bulunacağına inanıyor ve bunları sizlerle paylaşmayı bir görev sayıyoruz. Bu bilgilerin toparlanmasında emeği geçen tüm meslektaşlarımıza teşekkür ediyoruz. Saygılarımızla

Prof. Dr. Sema Yarman, Prof. Dr. Faruk Alagöl İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

YAZARLAR Uzm. Bio. Deniz Açarsöz Prof. Dr. Ferihan Aral Prof. Dr. Seher Başaran Uzm. Dr. Bülent Canbaz Prof. Dr. Nevin Dinççağ Uzm. Dr. Sema Çiftçi Doğanşen Uzm. Dr. Nurdan Gül Doç. Dr. Birsen Karaman Prof. Dr. Hülya Kayserili Uzm. Dr. Gönenç Kocabay Uzm. Dr. Evrim Oskay Prof. Dr. Neşe Çolak Özbey Dr. H. Tahsin Özpolat Prof. Dr. İlhan Satman Uzm. Dr. Özlem Soyluk Selçukbiricik Prof. Dr. Refik Tanakol Doç. Dr. Oya Uyguner Uzm. Dr. Ayşe Kubat Üzüm Prof. Dr. Sema Yarman Uzm. Dr. Gülşah Yenidünya PhD. Robert Wilson

vii

‹çindekiler 1. Hipofiz Tümörlerinde Genetik..............................................................................1 Prof. Dr. Sema Yarman 2. Hipofiz ‹nsidentalomalar›na Yaklafl›m ..................................................................9 Uzm. Dr. Bülent Canbaz, Prof. Dr. Sema Yarman 3. Hipofiz Cerrahisi Sonras›nda Endokrinolojik De¤erlendirme ...........................17 Prof. Dr. Refik Tanakol 4. Hipofizer Amenorede Replasman Tedavisi ve Gebelik.....................................29 Uzm. Dr. Sema Çiftçi Do¤anflen, Prof. Dr. Sema Yarman 5. Tiroid ve Otoimmünite ........................................................................................41 Prof. Dr. Sema Yarman 6. Antitiroid ‹laçlar›n Yan Etkileri............................................................................51 Uzm. Dr. Gülflah Yenidünya, Prof. Dr. Sema Yarman 7. Subklinik Hipotiroidi............................................................................................57 Prof. Dr. Ferihan Aral 8. Subklinik Hipertiroidi ..........................................................................................61 Prof. Dr. Sema Yarman 9. Tiroid Papiller Kanserlere Tedavi Yaklafl›m› ve Hastal›¤›n Takibi ...................67 Prof. Dr. Ferihan Aral 10. Foliküler Tiroid Lezyonlar› ..................................................................................75 Uzm. Dr. Ayfle Kubat Üzüm, Prof. Dr. Nefle Çolak Özbey 11. Graves Oftalmopatisinde Glukokortikoid Tedavi ..............................................81 Uzm. Dr. Nurdan Gül 12. Sürrenal Krizi (Akut Sürrenal Yetersizli¤i, Addison krizi) .................................95 Uzm. Dr. Bülent Canbaz, Prof. Dr. Sema Yarman 13. Subklinik Cushing Sendromu ..............................................................................99 Prof. Dr. Ferihan Aral

viii

‹çindekiler

14. Konjenital Adrenal Hiperplazi; Moleküler Tan›, Fenotip/Genotip Korelasyonu ve Antenatal ‹zlem Deneyimlerimiz (1990-2009) .......................103 Hülya Kayserili, Deniz Açarsöz, Oya Uyguner, Robert Wilson, Birsen Karaman, Seher Baflaran 15. Osteomalasi ........................................................................................................115 Uzm. Dr. Ayfle Kubat Üzüm, Prof. Dr. Nefle Çolak Özbey 16. Primer Hiperparatiroidi......................................................................................121 Prof. Dr. Sema Yarman 17. Paget Hastal›¤› ve Tedavisindeki De¤ifliklikler ................................................133 Uzm. Dr. Ayfle Kubat Üzüm, Prof. Dr. Sema Yarman 18. Tip 2 Diyabet Tedavisi: Oral Antidiyabetikler .................................................145 Dr. H. Tahsin Özpolat, Prof. Dr. Nevin Dinçça¤ 19. Diyabetik Ayak Sorunlar›na Genel Yaklafl›m ...................................................171 Prof. Dr. Nevin Dinçça¤, Prof. Dr. ‹lhan Satman 20. Yo¤un Bak›m Hastalar›nda Hiperglisemi Tedavisi ..........................................189 Uzm. Dr. Nurdan Gül, Prof. Dr. ‹lhan Satman 21. Hipoglisemiye Yaklafl›m ....................................................................................201 Prof. Dr. Refik Tanakol 22. Non-Alkolik Karaci¤er Hastal›klar›: Tip 2 Diyabet ve Kardiyovasküler Risk Faktörleri ile ‹liflkisi ...................................................................................217 Uzm. Dr. Gönenç Kocabay, Prof. Dr. ‹lhan Satman 23. Diyabet, Diyabet Tedavisi ve Kanser ‹liflkisi....................................................231 Uzm. Dr. Özlem Soyluk Selçukbiricik, Prof. Dr. ‹lhan Satman 24. Poliglandüler Otoimmün Sendromlar ...............................................................247 Dr. Evrim Oskay, Dr. Nefle Çolak Özbey 25. Polikistik Over Sendromu .................................................................................257 Uzm. Dr. Özlem Soyluk Selçukbiricik

H‹POF‹Z TÜMÖRLER‹NDE GENET‹K

Prof. Dr. Sema Yarman

Hipofiz adenomlarının gerçek prevalansı otopsi ve radyolojik seriler ile klinik veriler arasındaki bağlantı eksikliğinden dolayı tam olarak bilinmemektedir. Ancak genel popülasyonda (2006) yapılan bir epidemiyolojik çalışma hipofiz adenomunun 1/1064 kişide gelişebileceğine işaret etmektedir. Bu bilgi ışığında hipofiz adenomları eskiye oranla 2-3 kat daha fazla görülecek ve adenom patofizyolojisini anlama ihtiyacı giderek artacaktır. Son yıllarda hipofiz adenomlarının klinik tablo ve semptomlarının ortaya çıkışındaki farklılıklar, büyüme hızının tahmin edilememesi ve klinik kontrolün sıklıkla karmaşık hale gelmesi sonucu hastalığın etyolojisi endokrinologlar için sürekli bir ilgi odağı haline gelmiştir. Bu nedenledir ki, günümüzde hipofiz adenomlarının patofizyolojisini aydınlatmaya yönelik çalışmalar giderek daha çok moleküler genetik alanında yoğunlaşmaktadır. Sekretuvar ve nonsekretuvar hipofiz adenomların büyük bir kısmının monoklonal orijinli olması bu tümörlerin ya protoonkogenlerin aktivasyonu ya da antionkogenlerin inaktivasyonu sonucu tek bir mutant hücreden çıktığını göstermektedir. Diğer malignitelerin gelişiminde sıklıkla rol oynayan onkogenler ve tümör supresör genler (örn., jun, fos, myc, and p53) hipofiz tümörlerinde olaya nadiren katılmaktadır. Birçok mutasyon açısından bu genler taranmış ancak hipofiz tümörlerinde sadece MEN 1 genin bulunduğu kromozomda (11q13) birkaç genetik anomali (allel delesyonları) ve GNAS 1 genin (Gsp onkogeni; Gs’nin α-subünitini kodlar) bulunduğu kromozomda (20q13) aktive edici mutasyonlar bildirilmiştir. Bu protoonkogendeki aktive edici mutasyon sonucu Gsα sürekli uyarılmakta, sıra ile adenilsiklaz aktivitesinde ve cAMP yapımında artışa yol açarak, hem hücre büyümesini hemde hücre farklılaşmasını kapsayan ileti yollarının sürekli aşırı uyarımına neden olmaktadır. Ailevi hipofiz hastalıklarında bu mutasyon hipofizde genellikle GH/PRL hiperplazisine nadiren adenomlara neden olmaktadır. McCune-Albright sen-

Endokrinoloji Diyabet Y›ll›¤›

dromunda GNAS 1 genin aktive edici mutasyonu sorumludur. Bu mutasyonun sıklığı sporadik hipofiz tümörlerinden GH-salgılayan hipofiz adenomlarda %30-40, nonfonksiyone adenomlarda <%10 ve ACTH-salgılayan adenomlarda %6 olarak bildirilmiştir. Daha az sıklıkta toksik tiroid adenomlarında ve diferansiye tiroid kanserlerinde de bulunmaktadır. Ülkemizdeki bir çalışmada G-protein mutasyonu hipofiz tümörlerinde %27.3 olarak tespit edilmiştir. Onkogen aktivasyonun dominan etki göstermesine karşı tümör supresör gen inaktivasyonunun tek bir allelde görülmesi tümör oluşumu için yeterli olmamaktadır. Sağlıklı allelinde genetik bozukluğu uğraması, heterozigotluğun kaybolması (LOH) halinde tümör gelişimi başlamaktadır. Daha önceki aday gen çalışmalarında, sporadik hipofiz tümörlerinde tümör supresör gende (TSG) heterozigotluk kaybı tanımlanmıştır. Hipofiz tümör gelişiminde “cyclin D1, cyclin E” gibi hücre siklusunu ve “pituitary tumor transforming gene (PTTG) gibi mitogenik ve angiogenik faktörü kontrol eden onkogenlerinde etkin olabildiği gösterilmiştir. Gerçek mekanizması bilinmemekle birlikte hipofiz adenomlarında (>%90) aşırı miktarda PTTG eksprese edildiği bildirilmiştir. Bazı tümör tiplerininin patogenezinde tümör supresör gendeki “aberan promoter metilasyonu”da önemli bir rol oynamaktadır. Hipofiz adenomlarında “The human Ras association domain family 1A gene (RASSF1A)”nin promoter metilasyonu %38 olarak tespit edilmiştir. Bu nedenle RASSF1A expresyon değişikliğinin hipofiz tümör oluşumunda ve tümörün büyümesinde rol aldığı düşünülür. Hipofiz tümörlerinin oluşumu veya anormal proliferasyon karakteristikleri ile birlikte olan genetik bozukluklar aşağıda özetlenmiştir (Tablo 1). Hipofiz tümörlerinin büyük bir kısmı sporadiktir. Küçük bir kısmı (%5) ise diğer endokrin veya endokrin dışı tümörlerle birlikte olan “Carney Complex” ve MEN-1 gibi bazı ailevi endokrin tümörü sendromlarının bir komponenti olabilir (Tablo 2). Bu sendromların en sık görüleni ve tahmini prevalansı 0.02-0.2/1.000 olan MEN-1’dir. MEN-1 paratiroidler, endokrin pankreas ve ön hipofiz tümörleri ile karakterize otosomal dominan bir hastalıktır. Bu hastaların %40’ında hipofiz adenomu oluşur. MEN-1 ile birlikte bulunan hipofiz adenomu kadınlarda daha sıktır ve 2/3’si prolaktinomadır. Carney Complex” ve MEN-1’de sıra ile PRKAR1A (kromozom 17q22-24) ve MEN 1 genlerde mutasyonlar bildirilmiştir. Bu kompleksteki PRKAR1A- inaktivasyon mutasyonu anormal protein kinaz A (PKA) aktivitesi ile sonuçlanır. Ayrıca, sporadik hipofiz adenomlarında PRKAR1 ekspresyon düzeylerindeki değişikliğin sık olarak gözlendiğide belirtilmektedir.

Hipofiz Tümörlerinde Genetik

Tablo 1(10). Hipofiz Adenomlar›nda Genetik Mutasyonlar Mutant Gen

Ortaya Ç›kan Genetik Kusur

Cyclin D1

Nonsekretuvar adenomlarda ve somatotropinomalarda afl›r› ekspresyon

Gsp

Somatotropinomalarda (%40) aktive edici somatik mutasyon McCune-Albright sendromunda mozaisizm (somatotropinoma, somatomamototropinoma ve Cushing sendromu ile birlikte pubertas prekoks ve hipertiroidi, deri ve kemik lezyonlar›)

PRKAR1A

Carney kompleksinde somatolaktotrop hiperplazi ve adenoma yol açan “truncation mutasyonlar”

Pdt-FGFR4

Hipofiz adenomlar›nda alternatif transkripsiyonun bafllamas›

PTTG

Fazla agresiv hipofiz tümörlerinde ekspresyon art›fl›

BMP-4

Prolaktinomada ekspresyonda azalma

GADD45G

Nonsekretuvar adenomlar, prolaktinomalar ve somatotropinomalarda “promoter” metilasyonu

MEG3a

Nonsekretuvar adenomlar ve gonadotropinomalarda “promoter” metilasyonu

PKC

‹nvaziv hipofiz adenomlar›nda “point” mutasyonlar

p16

Hipofiz adenomlar›nda “promoter” metilasyonu

CDKN1B (p27kip1)

“MEN-4” veya nadir “MEN-1 benzeri sendrom”da “germline heterozygous nonsence” mutasyon

Retinoblastoma

Hipofiz adenomlar›nda “promoter” metilasyonu

ZAC

Nonfonksiyone hipofiz adenomlar›nda “promoter” metilasyonu

AIP

Ailevi izole hipofiz adenomu (FIPA) vakalar›n›n %15’inde “heterozygosity” kayb› ve “germline” mutasyonlar Ailevi/sporadik somatotropinomalarda, somatolaktotrop adenomlarda, prolaktinomalarda, non sekretuvar adenomlarda, ve cushing hastal›¤›nda (sadece sporadik vakalarda) görülür.

10 no’lu kaynaktan al›nm›flt›r.

Endokrinoloji Diyabet Y›ll›¤›

flkili Gen Mutasyonlar› Tablo 2. Ailevi Hipofiz Tümörleri ile ‹liflk Sendrom Ad›

Mutant Gen

Multiple endocrine neoplasia tip 1 (MEN-1)

MEN1

Familial isolated pituitary adenomas (FIPAs) Aryl hydrocarbon receptorinteracting protein (AIP) Carney complex (CNC)

Protein kinase A regulatory subunit-1 alpha (PRKAR1A)

MEN-4

Cyclin-dependent kinase inhibitor (CDKI : CDKN1B, CDKN2C ve di¤erleri)

McCune-Albright sendromu

Guanine nucleotide-binding protein a stimulating activity polypeptide (GNAS1)

Son yıllarda, GH-salgılayan adenomlar ve hiperparatiroidi bulunan bir ailede ve Cushing hastalığı ile hiperparatiroidisi olan bir hastada CDKN1B gen (kromozom 12p13 deki tümör süpresör gen; p27kip1 proteini kodlar) mutasyonları saptanmış. Bu yeni oluşum MEN-4 olarak adlandırılmıştır. Bu hastalarda diğer endokrin veye non-endokrin tümörler gözlenmektedir. Bu mutasyonlar normal MEN 1 gen dizilemesinde ve MEN-1 fenotipli hastalar arasında oldukça nadirdir. 1990 sonlarında MEN-1 ve “Carney complex” komponenti olmayan ailevi hipofiz tümörleride tanımlanmaya başlanmıştır. Ailevi hipofiz adenomları bütün hipofiz vakalarının %5’ini oluşturur ki bu önceden düşünülenden çok daha fazladır. Bütün tümör fenotiplerini kapsayan bu ailevi hipofiz tümörleri “Ailevi izole hipofiz adenomu (FIPA)” olarak adlandırılmıştır. Bunların klinik özellikleri sporadik hipofiz adenomlarından farklıdır. Ailevi tablo bütün tümör fenotiplerini kapsayabildiğinden, hastalıklı aile bireyleri arasında heterojen/homojen ekspresyonlar görülür. Son yıllarda hipofiz hücrelerinde bir moleküler şaperonun (aryl hydrocarbon receptor-interacting protein ”AIP”) tümör-supresör rol oynadığı “double immunofluorescence” ve “electron microscopy staining” ile gösterilmiştir. İlk defa Vierimaa ve arkadaşları (2006) Hipofiz adenomu olan iki Finli ailede “AIP” genin üç segmentinde heterozigot germline mutasyonlar (Q14X, IVS3-

Hipofiz Tümörlerinde Genetik

1G>A, and R304X ) bildirilmiştir. Bu mutasyonlar İtalyan ailelerde de gösterilmiş. Ancak Amerika, Belçika ve Kanada’da yapılan çalışmalarda sporadik hipofiz tümörlerinde (prolaktinoma, nonfonksiyone tümör, somatotropinoma, ACTH-salgılayan tumor ve TSH-salgılayan tümör) AIP gende germline mutasyonlar gösterilememiştir. FIPA’lı ailelerin %15-25’inde AIP gende mutasyon bildirilmiş ve bu mutasyonlar klinik olarak agresiv hipofiz adenomlarına yol açar. Bu ilk mutasyonları takiben FIPA bulunan ailelerde dokuz yeni “germline” mutasyon (R16H, G47-R54del, Q142X, E174 frameshift, Q217X, Q239X, K241E, R271W ve Q285 frameshift) daha tanımlanmıştır. Bu mutasyonlu ailelerde somatotropinomalar daha fazla olmakla birlikte GH/prolactin-salgılayan mikst tümörler, prolaktinomalar ve nonsekretuvar adenomlarda yer almaktadır. Sadece somatotrop adenom bulunan ailelerin “isolated familial somatotrophinoma-IFS” %50’sinde ve sporadik akromegalilerin ise küçük bir kısmında AIP gende mutasyon tespit edilmiştir. AIP gen üzerindeki yoğun çalışmalar sonucu FIPA ve sporadik hipofiz tümörlerinde bir çok mutasyon tanımlanmıştır (Şekil 1).

fiekil 1. Son y›llara kadar bildirilen AIP gen mutasyonlar› (24 no’lu kaynaktan al›nm›flt›r).

Sporadik hipofiz adenomlarında AIP’nin anormal ekspresyonu ve subsellüler lokalizasyonu tümör oluşumunda bu protein regülasyonun bozulmuş olduğunu göstermektedir. Sporadik akromegalide exon 4 (p.Lys201X) ve exon

Endokrinoloji Diyabet Y›ll›¤›

6 (p.Arg304X) “nonsense” mutasyonlar, exon 3 (c.404delA; pHis135LeufsX21) delesyon ve exon 4 (c.469-2 A > G) “splice acceptor site” AIP gen mutasyonları (%3) bildirilmiştir. Bu mutasyonlar özellikle genç ve gigantizmi olanlarda tespit edildiği için sporadik somatotropinomalarda planlanan genetik taramalarda hasta seçiminde bu klinik özellikler dikkate alınmalıdır. Günümüzde FIPA’nın moleküler ve genetik özelliklerinin araştırılması hızla devam etmektedir. Klinik verilere göre hipofiz adenomlarının eskiye oranla daha sık görülmesi ve aile içindeki sıklığının %5 olması, sadece akromegalide değil, bütün hipofiz adenomlu hastalarda aile hikayesinin dikkatle ve mutlaka soruşturulmasını gerektirir. Toplumumuzda FIPA ve sporadik akromegali olgularını kapsayan bir çalışmada AIP gen dizilemesinde Exon 5 (Q228K) ve Exon 6 (Q307R) da iki farklı tek nukleotid polimorfizmi (SNPs) tespit edilmiştir. AIP mutasyonu pozitif FIPA aileler arasında hipofiz adenomu penetransının tayininde uzun dönem takipli büyük grupları kapsayan çalışmalar gerekmektedir. FIPA tanısını koyabilmek için ailenin en az bir hasta kişisinden AIP gen analizi yapılması önemlidir. Ailevi tümörler erken yaşta ortaya çıkmakta (<30) ve daha agresiv seyretmektedirler. Bu nedenle AIP gende mutasyon taşıyıcıların hipofiz MR görüntüleme ve hormonal tetkiklerin yapılması önemlidir. Görüntülemede tümörü tespit edilmeyen ancak mutasyon pozitif taşıyıcıların düzenli olarak klinik semptomlara yönelik muayene ve bazal hormon (özellikle IGF-1 ve PRL) değerleri açısından takibi önerilmektedir. Günümüze kadar hipofiz tümörü etyopatogenezinde bazı genler sorumlu tutulmakla birlikte ailevi hipofiz tümörlerinde hala bilinmeyen genlerin olabileceği düşünülmekte ve patofizyolojiyi daha iyi anlayabilmek için ileri genetik çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Genetik çalışmaların giderek yoğunlaşması bu adenomların tedavi yaklaşımlarında gelişmelere katkıda bulunacaktır.

1. 2. 3. 4. 5.

Kaynaklar

Spada A, Lania A, Ballarè E. G protein abnormalities in pituitary adenomas. Mol Cell Endocrinol. 1998;142(1-2):1-14. Spada A, Lania A. Genetic changes in human pituitary adenomas. Minerva Endocrinol. 2003;28(1):27-37. Simpson DJ, Bicknell EJ, Buch HN, Cutty SJ, Clayton RN, Farrell WE. Genome-wide amplification and allelotyping of sporadic pituitary adenomas identify novel regions of genetic loss Genes Chromosomes Cancer. 2003;37(3):225-236. Kan B, Esapa C, Sipahi T,ve ark. G protein mutations in tumors: a study on Turkish patients. Pituitary. 2003;6(2):75-80. Qian ZR, Sano T, Yoshimoto K, ve ark. Inactivation of RASSF1A tumor suppressor gene by aberrant promoter hypermethylation in human pituitary adenomas. Lab Invest. 2005 Apr;85(4):464-473.

Hipofiz Tümörlerinde Genetik 6. 7. 8. 9. 10. 11.

12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24.

Yu R, Bonert V, Saporta I, Raffel LJ, Melmed S. Aryl hydrocarbon receptor interacting protein variants in sporadic pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Dec; 91(12):5126-5129. Sonabend AM, Musleh W, Lesniak MS. Oncogenesis and mutagenesis of pituitary tumors. Expert Rev Anticancer Ther. 2006;6(9):S3-14. Tfelt-Hansen J, Kanuparthi D, Chattopadhyay N. The emerging role of pituitary tumor transforming gene in tumorigenesis. Clin Med Res. 2006 Jun;4(2):130 Barlier A, Vanbellinghen JF, Daly AF,ve ark.. Mutations in the aryl hydrocarbon receptor interacting protein gene are not highly prevalent among subjects with sporadic pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(5):1952-1955. Becker A, Daly AF. Invited Review: The clinical, pathological, and genetic features of familial isolated pituitary adenomas. Euro J Endocrinol 2007; 157:371-382. Cazabat L, Libè R, Perlemoine K, ve ark. Germline inactivating mutations of the aryl hydrocarbon receptor-interacting protein gene in a large cohort of sporadic acromegaly: mutations are found in a subset of young patients with macroadenomas. Eur J Endocrinol. 2007;157(1):1-8. Toledo AR, Lourenço DM, Liberman Jr B, ve ark. Brief report: Germline mutation in the aryl hydrocarbon receptor interacting protein gene in familial somatotrophinoma. J Clin Endocrinol Metab.2007;92(5):1934-1937. Naves LA, Daly AF, Vanbellinghen JF, ve ark.. Variable pathological and clinical features of a large Brazilian family harboring a mutation in the aryl hydrocarbon receptor-interacting protein gene. Eur J Endocrinol. 2007;157(4):383-391. Raitila A, Georgitsi M, Karhu A, ve ark. No evidence of somatic aryl hydrocarbon receptor interacting protein mutations in sporadic endocrine neoplasia. Endocr Relat Cancer. 2007;14(3):901-906. Daly AF, Vanbellinghen JF, Khoo SK, ve ark.. Aryl hydrocarbon receptor-interacting protein gene mutations in familial isolated pituitary adenomas: analysis in 73 families. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(5):1891-1896. DiGiovanni R, Serra S, Ezzat S, Asa SL. AIP Mutations are not identified in patients with sporadic pituitary adenomas. Endocr Pathol. 2007;18(2):76-78. Georgitsi M, Raitila A, Karhu A, ve ark. Molecular diagnosis of pituitary adenoma predisposition caused by aryl hydrocarbon receptor-interacting protein gene mutations. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(10):4101-4105. Iwata T, Yamada S, Mizusawa N, Golam HMD, Sano T, Yoshimoto K. Original article: The aryl hydrocarbon receptor-interacting protein geneis rarely mutated in sporadic GHsecreting adenomas. Clinical Endocrinology 2007;66:499-502. Leontiou CA, Gueorguiev M, van der Spuy J ve ark. The role of the aryl hydrocarbon receptor-interacting protein gene in familial and sporadic pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(6):2390-401. Georgitsi M, De Menis E, Cannavos S, ve ark. . Original article: Aryl hydrocarbon receptor-interacting protein (AIP) gene mutation analysis in children and adolescents with sporadic pituitary adenomas. Clinical Endocrinology 2008;69:621-627. Cazabat L, Guillaud-Bataille M, Bertherat J, Raffin-Sanson ML. Mutations of the gene for the aryl hydrocarbon receptor-interacting protein in pituitary adenomas. Horm Res. 2009;71(3):132-141. Daly AF, Tichomirow MA, Becker A. Update on Familial Pituitary Tumors: from Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 to Familial Isolated Pituitary adenoma. Horm Res 2009; 71(1): 105-111. Lania A, Spada A. G-protein and signalling in pituitary tumours. Horm Res. 2009;71 (2): 95-100. Cain JW, Miljic D, Popovic V, Korbonits M. Role of the aryl hydrocarbon receptor-inte-

Endokrinoloji Diyabet Y›ll›¤›

racting protein in familial isolated pituitary adenoma. Expert Rev. Endocrinol. Metab. 2010 ;5:681-695. 25. Vandeva S, Jaffrain-Rea ML, Daly AF, Tichomirowa M, Zacharieva S, Beckers A. The genetics of pituitary adenomas. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2010;24(3):461-476. 26. Vasilev V, Daly A, Naves L, Zacharieva S, Beckers A.Clinical and genetic aspects of familial isolated pituitary adenomas. Clinics (Sao Paulo). 2012;67 (1):37-41. 27. Yarman S, Ogret Y, Oguz F. Two single nucleotide polymorphisms (Q228K AND Q307R) of the aryl hydrocarbon receptor-interacting protein (AIP)gene are associated with a predisposition to Familial Isolated Pituitary adenomas but not sporadic somatotrophinomas in Turkish patients. 15th Congress of the European Neuroendocrine Association, 12 – 15 September 2012, Vienna, Austria. A 96, (pg:26).

H‹POF‹Z ‹NS‹DENTALOMALARINA YAKLAfiIM

Uzm. Dr. Bülent Canbaz, Prof. Dr. Sema Yarman

Hipofiz ile ilişkili olmayan şikayet ve hastalıklara yönelik çekilen kranial MRI/BT’de hipofizde tesadüfi bulunan kitlelere hipofiz insidentaloması denir. Hipofiz insidentalomalarına genellikle nonspesifik semptomlar (baş ağrısı veya baş dönmesi), kafa travması, kronik sinüzit, servikal diskopati ya da kanser evrelemesi gibi nedenlerle istenen görüntülemelerde rastlanılır. Bu adenomlar mikroinsidentaloma (<1 cm) ve makroinsidentaloma (≥1 cm) olarak isimlendirilirler. Ancak son zamanlarda mikroadenomlar arasında çapı 6-9 cm olanlar “Larger” mikroinsidentaloma olarak adlandırılmıştır. Hipofiz insidentalomalarının ayırıcı tanısında hipofiz adenomu, kraniyofaringiom, meningiom, metastaz, abse, anevrizma, hipofiz apopleksisi, hipofiz sarkoidozu, Rathke kesesi kisti ve germinom akla gelmelidir. İnsidentalomalar nadiren cerrahiye verildiğinden birçoğunun gerçek patolojik tanısı bilinmemektedir. Cerrahi tedavi gerektiren sellar kitlelerin incelendiği bir çalışmada %91 hipofiz adenomu, %9 kraniyofaringiom ve rathke kesesi kisti gibi hipofiz dışı nedenler tespit edilmiştir. Bir metaanalizde hipofizde insidental adenom sıklığı görüntülemelerde %1- 40, otopsi çalışmalarında %16.7 ve mikroadenom sıklığı > makroadenom olarak bildirilmiştir. Ameliyat edilmeyen fonksiyonsuz hipofiz insidentalomaların doğal seyri çok iyi bilinmemekle birlikte çoğu çalışmada mikroadenomların makroadenoma dönüşümü nadirdir. Hipofiz insidentaloması ile karşılaşıldığında başlangıçta mutlaka yanıtlanması gereken sorular şunlardır: 1. İnsidentaloma hiperfonksiyonlu (hormonal aktif) veya klinik fonksiyonsuz (hormonal inaktif) mudur? 2. İnsidentaloma kitlesi ile etkisi yaparak komşu yapılara bası oluşturuyor mu? (bası sonucu hipopituitarizm ve görme alanı “GA” defekti ortaya çıkabilir)

Endokrinoloji Diyabet Y›ll›¤›

Tanı, Klinik ve Laboratuvar Değerlendirme Hipofiz insidentalomalarının çoğunda semptom bulunmadığından anamnez alımı ve fizik muayene çok dikkatli yapılmalıdır. • Hipofiz insidentalomaları ± semptomatik hormonal hipersekresyon açısından mutlaka klinik ve laboratuvar olarak değerlendirilmelidir. • Hipofiz insidentalomaları ± semptomatik hipopituitarizm açısından klinik ve laboratuvar değerlendirilmelidir. • MR’da optik sinire / kiazmaya yakın bütün insidentalomalarda GA mutlaka rutin olarak istenmelidir. BT ile ilk defa tespit edilen hipofiz insidentalomasının yapısını ve çevre ile olan ilişkisini daha iyi değerlendirebilmek için mutlaka MR çekilmelidir. A. Hipofiz insidentaloması hiperfonksiyona sahip midir? Büyük bir otopsi serisinde (n:3048) insidentalomaların immünohistokimyasal boya ile prolaktinoma (%39.5, çoğu mikroadenom), kortikotropinoma (%13.8), gonadotropinoma (%7.2), somatotropinoma (%1.8), tirotropinoma (%0.6) ve mixt adenom (%3.0) olduğu saptanmıştır. Bu nedenle hormonal hiperfonksiyon araştırılmalıdır. o Mutlaka ölçülmesi gerekenler: â PRL değeri (Ucuz tarama olup ancak dikkatli değerlendirilmelidir; kanca etki “hook effect” veya ilaç kullanımı gibi nedenlerle yalancı düşük veya yüksek değerler saptanabilir) Adenom büyüklüğü ile PRL arasında pozitif bir korelasyon yok ise, nonfonksiyone adenomun sapa basısı veya “Hook effect-Kanca etki” (ölçüm yöntemiyle ilişkili çok yüksek PRL’nin yalancı düşüklüğü) akla gelmelidir. PRL (ng/ml)

Olas› nedenler

>150 (genellikle)

Prolaktinoma

200 -5000 (genellikle >250)

Makroprolaktinoma

50 -300

Mikroprolaktinoma

25 -150 (nadiren>150)

Sap bas›s›

25 – 100

Psikoaktif ilaçlar, E2 veya idiopatik, fiziksel ve psikolojik stres

â IGF-1 tayini (yaş-cins uyumlu referans aralığına bakılarak değerlendirilir). Son yıllarda “kliniği sessiz somatotropinoma”lar sık olarak (1/3 somatotropinoma) bildirilmektedir.

Hipofiz ‹nsidentalomalar›na Yaklaflfl››m

o Klinik değerlendirmeye göre ölçümü önerilenler: â ACTH: Rutin ölçümü önerilmiyor (nadir “sessiz kortikotrop adenom” nedeniyle önerenler var) Hiperkortizolemiye işaret eden aşırı kilo alımı, santral obesite, proksimal miyopati ve deri bulguları varlığında şu incelemelerin yapılması planlanabilir: • 1 mg deksametazon (DXM) süpresyon testi [overnight 1-mg DXM supresyonu] • 24 saatlik idrarda serbest kortizol [UFC] • Geceyarısı tükrük kortizolü â Tiroid hormonları: Hipertiroidiyi düşündürüren semptomların varlığında çok nadir bir tümör olan TSH-salgılayan adenom (TSHoma) açısından “TSH ve sT4“ istenir. â Gonadotropinler ( LH, FSH ve α-subüniti): Rutin önerilmiyor. Gonadotropinomaların kliniği hemen hemen hepsinde sessizdir ve genellikle sadece kitle etkileri ile dikkati çekerler. o Ailesinde MEN-1 sendromu hikayesi (+) olanlardan hastalık ile ilişkili diğer ilave tetkikler mutlaka istenmelidir. Özet olarak insidentalomada 1. Prolaktin ölçümü mutlaka önerilir. 2. IGF-1 değerlendirilmesi önerilir (erken tanı ve cerrahi açısından). 3. Hiperkortizolemi açısından tarama ancak klinik şüphe varlığında önerilmektedir.

B. Hipofiz insidentaloması hipopituitarizme yol açar mı? Bütün makroinsidentalomalar ve “Larger” mikroinsidentalomalar (6-9 mm çaplı) hipopituitarizm açısından mutlaka araştırılmalıdır. Ancak küçük mikroinsidentalomalar arasında hipopituitarizm oranı çok düşük olduğundan bunlarda hipopituitarizmin araştırılması gerekmeyebilir. Tümör büyümesine bağlı hipopituitarizm genellikle BH ve gonadotropin eksiklikleri ile (tek tek veya kombine eksiklik) başlar. Ardından sırayla TSH ve ACTH eksikliği de ortaya çıkar. Hipopituitarizm için başlangıç değerlendirmesinde serbest T4, sabah kortizolü ve testosteron düzeyleri ölçülür. Eğer bunlar anormal çıkarsa FSH, LH, ACTH ve IGF-1 ölçümü de önem kazanır ancak başlangıç değerlendirilmesinde bu testlerin de yapılmasını önerenler bulunmaktadır. Kimi yazarlar hipopituitarizmin değerlendirilmesinde GH ve IGF-1 ölçümünü sadece GH replasmanından fayda sağlanacaksa önermektedirler. Menopoz

Endokrinoloji Diyabet Y›ll›¤›

sonrası FSH ve LH düşüklüğünün gonadotropin eksikliği ile uyumlu olduğu gözden kaçırılmamalıdır.

C. Hipofiz insidentaloması görme alan bozukluğuna yol açar mı? Optik kiazma hipofizden ~1 cm yukarıdadır. Hastalar GA defektinden habersiz olabilir (tümör yavaş büyümüş ise) veya bazıları görme keskinliğinin giderek azalmasından yakınabilir. Bu nedenle görme ile ilgili şikayeti olmasa bile lezyon optik sinir veya kiazmaya bitişik olan tüm hastalardan GA tetkiki mutlaka istenmelidir.

D. Hipofiz insidentaloması kavernöz sinüs sendromuna yol açar mı? Kavernöz sinüs sendromu birçok kranial nöropati ile karakterizedir. Bir veya her iki kavernöz sinüse uzanan insidentaloma kranial sinirlerden 3. (okülomotor sinir, en sık), 4. (troklea), 5. (Trigeminus 1. veya 2. dalları) ve 6. (abdusens)’ya bası yaparak diplopi, pitoz, duyu kaybı ve “Horner sendromu” gibi farklı semptom ve bulgulara neden olur. Kranial nöropati sıklıkla hipofiz apopleksisi ile birliktedir ancak tek başına da ortaya çıkabilir ve kranial nöropati başlangıçta yüksek doz kortikosteroid ile tedavi edilebilir.

E. Hipofiz insidentaloması başağrısına neden olur mu? Başağrısı hipofiz tümör ile birlikte olabilir ancak altta yatan patofizyoloji kesinlik kazanmamıştır. Baş ağrısının olası mekanizmaları: 1. Yapısal nedenler (dura gerilmesi veya kavernöz sinüs invazyonu) 2. İntrasellar basınç artışı ve tümör aktivitesidir. Postop dönemde başağrısı geçebilir (~ %50), değişmeyebilir (%35) veya kötüleşebilir (%15).

Hipofiz insidentalomalarında takip Asemptomatik, klinik olarak nonfonksiyone (inaktif) hipofiz insidentilomalarında tedavi seçeneği konservatiftir. Ameliyatsız takip edilebilir. Makroinsidentalomaların takibinde hipopituitarizm yıllar içerisinde gelişebileceğinden endokrin testler düzenli olarak tekrarlanmalıdır. Genel olarak hipopituitarizm gelişenlerin tümörde büyüme saptanmıştır. Bir metaanalizde hastaların %2,4’ünde her yıl yeni bir endokrin yetersizliğin ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bu nedenle adenomun hızlı büyümesi hipopituitarizm riskini artırmaktadır. Mikroinsidentalomalarda ise yeni hipopituitarizm gelişme riski son derece düşük olduğundan rutin endokrinolojik laboratuvar testlerin tekrarı gerekmez.

Hipofiz ‹nsidentalomalar›na Yaklaflfl››m

Makroinsidentalomalar için MR takibi önerilmektedir. Genelde yavaş büyüyen bu lezyonların bazıları zaman içinde genişleyerek semptomatik hale geçerler (%24). Zamanla görme alan defekti (%28) ve hipofizer apopleksi de (%2) gelişir. Mikroinsidentalomalarda ise yıllık büyüme %1,7 olarak bulunmuş ve hiçbirinde yeni görme alanı bozukluğu gelişmediği bildirilmiştir.

Hipofiz insidentalomalarında tedavi: İnsidentalomanın tedavisinde konservatif yaklaşım ile cerrahi arası seçimde bir kriter yoktur. Büyük bir kısmı büyümediği gibi çok az bir kısmı da apopleksiye gider. Özellikle insidentalomaların cerrahi sonuçlarını araştıran makale sayısı çok azdır. Bu nedenle başlangıçtaki cerrahi kararı hastaya özgü olmalıdır. Kiazmaya bitişik veya çok yakın olup GA bozukluğuna neden olmayan adenomlarda cerrahi uygulama riskli olmakla birlikte bu hastalarda zamanla belirgin görme bozukluğu gelişerek cerrahi müdahaleyi gerektirdiği bildirilmiştir. Cerrahi değerlendirmede hastanın yaşı da önemlidir ve gençlerde ameliyat tercih edilir. Apopleksi ve GA defekti olanlarda cerrahi uygulanmalıdır. Görme alanı ve endokrin fonksiyonlardaki değişimlere ve olası sonuca göre cerrahi önerilmelidir. Adenomun takip eden görüntülemelerinde önemli bir büyüme varsa görme problemi riski nedeniyle cerrahi önerilir. Dolayısı ile büyüme eğilimindeki küçük adenomu tespit edip çıkartmak daha önemlidir. Cerrahiyi belirleyen adenom büyüklüğü için bir kriter yoktur. Çünkü bazı büyük insidentalomalar optik sinire veya kiazmaya uzak olduğundan sorun oluşturmazlar. Ancak cerrahi gerektirecek büyüme potansiyelinin değerlendirilmesi çok daha önemlidir. Bir ila iki yıllık takipte hızlı büyüyen ve/veya optik kiazmaya ulaşan ve yakın gelecekte görmeyi tehdit edecek büyüklüğe ulaşan adenomlar cerrahiye verilmelidir. Hipopituitarizm varlığı ile ameliyata karar verebilme de güçtür. Bazı serilerde cerrahi ile hipopituitarizmin düzeltilebileceği gösterilmiş olsa bile bu sonuç insidentalomaya uygulanamayabilir. Bu nedenle hipopituitarizm cerrahi için sadece rölatif bir endikasyondur. Baş ağrısı kitlenin çıkarılması ile geçebilir veya geçmeyebilir. Bu nedenle başağrısı da cerrahi endikasyon için yetersizdir. Ancak adenomu optik kiazmaya yakın olan ve gebelik planlayanlar cerrahiden fayda görebilirler. Hipofiz insidentalomasında cerrahi indikasyonlar A. Mutlak indikasyonlar 1. Adenoma bağlı GA defekti,

Endokrinoloji Diyabet Y›ll›¤›

2. Adenoma bağlı diğer görme bozuklukları (örn. oftalmopleji) veya diğer nörolojik bozukluklar, 3. Adenomun MR’da optik sinirlere ve kiazmaya bitişik veya bası yapıyor olması, 4. Görme bozukluğu ile birlikte pituiter apopleksinin varlığı, 5. Prolaktinoma dışındaki hiperfonksiyonlu adenomlar. B. 1. 2. 3. 4.

Cerrahinin gözönüne alınabileceği durumlar Adenomda klinik olarak anlamlı büyüme, Hipopituitarizmin ortaya çıkması, Adenomun optik kizamaya yakın olması ve gebelik düşünülmesi, Geçmeyen baş ağrısıdır.

H‹POF‹Z ‹NS‹DENTOLAMASINDA TANI VE TEDAV‹ fiEMASI Bazal hipofiz fonksiyonların değerlendirilmesi

Sembollerin aç›klamas›: (a): Bu grup “Larger microincidentaloma” da kapsamal›d›r. (b): Adenom kiazmaya veya optik sinirlere bitiflik veya bas› yap›yor ise bafllang›ç ve takipte GA kontrolleri yap›lmal›d›r. (c): Hipopituitarizmin bazal de¤erlendirmede ve takiplerde araflt›r›lmas›, özellikle makroinsidentaloma ve daha büyük mikroinsidentalomalarda, kuvvetle tavsiye edilmektedir. (d): Kontrol MR 1. y›lda, daha sonra y›ll›k/ 3 y›l, bundan sonra büyüklü¤ü de¤iflmez ise daha seyrek çekilir. (e): Kontrol MR 6 ayda, daha sonra y›ll›k/ 3 y›l, bundan sonra büyüklü¤ü de¤iflmez ise daha seyrek çekilir.

Hipofiz ‹nsidentalomalar›na Yaklaflfl››m

Hipofiz insidentalomalarında medikal tedavi yapılabilir mi? Semptomatik hiperprolaktinemide dopamin agonisti (DA) verilebilir. Prolaktinoma dışındaki insidentalomaların DA ile küçülmesi nadirdir. Nonfonksiyone adenomlarda etkinliği oldukça değişkendir. Ameliyat sonrası rezidülere verildiğinde hastaların %8-45’inde tümörde küçülme (%10-62 veya 3-14 mm) olduğu bildirilmiştir. Nonfonksiyone adenomların somatostatin analogu (Octreotid) ile 1 yılı aşmayan sürede tedavi sonucu %5-25 küçüldüğü, %12 büyüdüğü ve %83 değişmediği tespit edilmiştir. Ancak medikal tedavinin rutin kullanımını öneren yeterli sayıda veri bulunmamaktadır.

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Kaynaklar

Ezzat S, Asa SL, Couldwell WT, et al. The prevalence of pituitary adenomas: a systematic review. Cancer 2004; 101:613–619 . Buurman H, Saeger W Subclinical adenomas in postmortem pituitaries: classification and correlations to clinical data.Eur J Endocrinol. 2006;154(5):753-758. Karavitaki N, Collison K, Halliday J, et al. What is the natural history of nonoperated nonfunctioning pituitary adenomas? Clin Endocrinol (Oxf). 2007; 67(6):938-943. Colao A, DiSomma C, Pivonello R, Faggiano A, Lombardi G, Savastano S .Medical therapy for clinically nonfunctioning pituitary adenomas. Endocr Relat Cancer 2008;15: 905–915. Fernandez-Balsells MM, Murad MH, Barwise A et al. Natural History of Nonfunctioning Pituitary Adenoas and Incidentalomas: A Systematic Review and Metaanalysis. J Endocrinol Metab 2011; 96: 905-912. Wade AN, Baccon J, Grady MS, et al. Clinically silent adenomas are common. Eur J Endocrinol 2011; 165: 39–44. Freda PU, Beckers AM, Katznelson L, Molitch ME, Montori VM, Post KD, Vance ML; Endocrine Society. Pituitary incidentaloma: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Apr;96(4):894-904.