6 minute read
Perspektiv: Medicinens nätverk ger forskarna nya svar
Forskarna söker svar i nätverk
Det går att få fram orsakerna till komplexa sjukdomar genom att gestalta dem i form av matematiskt framtagna nätverk. Så hittades exempelvis de bakterier som driver atopiska eksem.
Advertisement
Text: Lotta Fredholm
INOM KLASSISK medi- det svårt att defniera alla bakcinsk forskning är det omliggande faktorer. Här är vanligt att renodla nätverksmedicin tillämpbart, just den fråga man säger Paolo Parini, överläkare vill svara på, som ifall och professor i klinisk kemi en viss gen spelar roll vid institutionen för laboravid den sjukdom man är toriemedicin och institutionen intresserad av. Detta angreppssätt fung- för medicin, Huddinge, Karolinska erar väl vid sjukdomar som beror på en Institutet. mutation eller att en cellulär process Som exempel nämner han hjärtinte fungerar. kärlsjukdom som han själv forskar – Men vid komplexa sjukdomar är om, men även diabetes, cancer och infammationsdrivna sjukdomar, som atopiska eksem och psoriasis.
En karta över fygtrafken, eller ett schema för ämnesomsättningen i en jästcell, kan båda beskrivas som nätverk. De byggs upp av kontaktpunkter, så kallade noder, och av förbindelser -eller interaktioner -mellan dessa, så kallade länkar. För fygtrafken är fygplatserna noderna och rutterna länkarna, medan noderna i jästcellen representerar kemiska ämnen, och länkarna är de kemiska reaktionerna.
Noderna kan vara starkare eller svagare länkade till varandra, fer länkar innebär starkare koppling. Ett motståndskraftigt nätverk klarar förlusten av många noder, för att nätverken ska kollapsa krävs att noder med många länkar slås ut.
SÅ KALLAD nätverksmedicin är nätverksvetenskap kombinerat med systembiologi. Begreppet myntades år 2007 av fysikernAlbert-László Barabási och läkaren Joseph Loscalzo (se tidslinje). De är i dag verksamma vid Harvarduniversitetet i USA där även Paolo Parini har en gästprofessur.
Speciellt för nätverksmedicin är att den inte drivs av hypoteser, utan i stället utgår analysen ”fördomsfritt”, som Paolo Parini säger, från en mängd olika slags data. – Vi har haft en tsunami av teknikutveckling inom medicinen de senaste 20 åren, där vi i dag kan få fram data om en massa ”omics”, säger han.
Till dessa räknas ”genomics” (hela dna-sekvensen för en individ eller cell), ”proteomics” (alla proteiner som en cell tillverkar under vissa förhållanden) och ”metabolomics” (alla nedbrytningsprodukter, metaboliter i en cell. Men alla data behöver inte vara biologiska. – Det kan även vara data från medicinska kvalitetsregister eller uppgifter ur elektroniska patientjournaler, säger Paolo Parini.
Vid Harvard har forskarna tagit fram en avancerad modell för hur proteiner samverkar i en människocell, på engelska ”protein-protein-interaction”, PPI. Verktyget används när forskarna bygger sina egna nätverk. En sjukdom kan med en bild beskrivas som ett nätverk; en grupp av noder bidrar alla till en vanlig cellfunktion. När nätverket bryts sönder, uppstår sjukdom.
Denna sjukdom kan exempelvis
vara cancer, som lämpar sig väl att studera med nätverksmedicin, enligt Ingemar Ernberg, professor i tumörbiologi vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska Institutet. – Nätverksmedicin ger oss en fantastisk möjlighet att integrera data av olika slag, säger han.
När data läggs samman går det att med matematiska och statistiska metoder illustrera sjukdomsprocesser i ett tredimensionellt nätverk. Ett sätt att studera cancer är att skapa ett moln av data i nätverksform från friska och sjuka och studera skillnaderna. – Detta moln av noder kan beskrivas som en abstraktion av pågående processer i den friska eller sjuka individen.
Då handlar det om nätverk som illustrerar processer på individnivå. Men han är mer intresserad av nätverk i enskilda celler, då det är i en cell som cancer uppstår. I en cancercell kan det fnnas 1 000 mutationer. – Vilka som är viktiga för sjukdomen är omöjligt att avgöra genom att avläsa arvsmassan. Med nätverksteori kan man visa hur cancercellens skadade nätverk är uppbyggt, vilket öppnar för nya angreppspunkter. Kan man hitta sätt att få nätverket att kollapsa – exempelvis med läkemedel riktade mot interaktioner i nätverket – så dör cellen, säger han.
PAOLO PARINI BETONAR att det som går att hitta med nätverksmedicin är nya interaktioner, att två noder är förbundna med varandra. – Men de avslöjar inte i vilken riktning processen går. Fynden behöver därför veriferas som inte en enda person ensam kan behärska, dels inbegriper det att man gör en nätverksanalys på alla ingående parametrar, säger hon.
Hon har på detta vis undersökt allergi hos barn och även orsaker till sjukdomar som atopiska eksem och psoriasis. I en uppmärksammad studie publicerad i Nature Communications 2019 visade hon att det hos personer med atopiska eksem fanns mer gula stafylokocker i huden, än hos de som hade psoriasis eller var friska. – Vi såg också att dessa bakterier trängde ut andra bakterier som annars ingår i hudens bakteriefora, som laktobaciller, säger hon.
Här byggdes nätverken upp av data om bakterieforan från 340 personer, varav hälften hade psoriasis eller atopiska eksem. I analysen ingick även data om vilka gener som var aktiva i huden och vilka proteiner som då tillverkades. – Med hjälp av nätverksanalys kunde vi koppla ett visst mönster av mikroorganismer till atopiskt eksem, säger hon.
I nästa steg gick den kopplingen att verifera biologiskt. – Vi kunde visa att ju mer av bakterien patienterna hade på huden, desto svagare blev hudens barriär och ju mer infammationsdrivande ämnen bildades det också i huden, säger Nanna Fyhrquist.
Paolo Parini har för sin del använt nätverksmedicin för att studera efekten av två blodfettsänkande läkemedel. 40 personer som skulle opereras för gallsten lottades till endera av fyra grupper: att få ett av läkemedlen, båda, eller placebo. Vid operationen fyra veckor senare togs blodprov och även en leverbiopsi. Nätverken byggdes upp av data om vilka gener som var aktiva, den så kallade ”transkriptomen”, samt av hur dna-strängen var kemiskt förändrad plus hur proteiner interagerade. Fyra nätverk skapades, ett för varje patientgrupp. Kombination av båda läkemedlen sänkte kolesterol mest. Som en extra fness kunde han skapa en stabil cellkultur, som nu ska användas för att ytterligare undersöka ett fynd som hittats i alla nätverken – en länk mellan ett protein på cellytan och en gen som bildar ett enzym som krävs när leverceller omsätter kolesterol. – Det tog mig sex år att samla in patienter som var villiga att ge mig en bit lever. Därför var det viktigt att göra en cellmodell som vi nu kan använda för att fortsätta att testa våra frågeställningar på, säger han.
PAOLO PARINI BESKRIVER en annan viktig tillämpning av nätverksmedicin.
Tidigt under pandemin analyserade forskarna vid Harvard godkända läkemedel för att spåra de som skulle kunna användas vid covid-19. – Flera månader innan man började prova exempelvis klorokin och afatinib kunde de via sina nätverksmedicinska analyser peka ut att dessa läkemedel hade en möjlig efekt, vilket sedan gick att testa i studier, säger han.
och bedömas utifrån om de är rimliga biologiskt, säger han.
Nanna Fyhrquist, forskare inom immu-
Tidslinje: Vägen till nätverksmedicin
1999 2007 Fysikern Albert- Nätverksmedicin László Barabási etableras som ett introducerar be- sätt att undergreppet ”skalfria söka komplexa nätverk” (där de sjukdomar. festa noderna har få länkar och 2011
nologi vid Institutet för
endast få riktigt Principerna för
miljömedicin, Karolinska många). I tid- nätverksmedicin Institutet, menar att för henne går nät- skriften Science beskrivs i tidskrifverksmedicin att beskriva på två nivåer. beskriver han ten Nature. – Det är dels ett sätt att samarbeta hur vanliga dessa över hela världen och tvärvetenskapligt är i naturen och 2016 angripa problem med olika tekniker andra system. Forskarna Joseph
