Superämnena som fxar allt

Superämnena som fxar

AL )nastän(

Proteiner kan göra vilken uppfnnare som helst grön av avund. Det är proteinerna som får kroppen att fungera. Men det är samma superämnen som gör fel när vi blir sjuka. Forskarnas uppgift är att få ordning på proteinerna när de krånglar.

Text: Annika Lund Illustration:TT

Genomets väktare

Proteinet p53 håller koll på DNA-skador och skyddar mot cancer.

LT

Svårfångat

Bara en del av proteinet p53 har en tydlig struktur. Resten faddrar runt som spaghetti och skapar huvudbry hos forskarna.

D

EN SOM GOOGLAR uttrycket ”kroppens byggstenar” inser snabbt att det är ett överanvänt och luddigt uttryck. Oftast gäller liknelsen de molekyler som hjälper kroppens celler att fungera: proteinerna. Men de är så mycket mer än bara byggstenar. Så – vad är då ett protein? Finns det någon defnition? Ja, alla proteiner består av aminosyror som fogas samman till en kedja som viks ihop till en viss struktur. I övrigt skiljer de sig åt – rejält. För om man frågar vad proteiner egentligen gör i kroppen, då är svaret lite slängigt allt. (Kolla in proteinskolan här bredvid för ett mer exakt svar.) Proteinforskning har tagit närmast ofattbart stora kliv de senaste två decennierna. Ett första bamsekliv togs när forskarna lyckades kartlägga människans arvsmassa. Då framkom att på den tre meter långa DNA-sträng som fnns i varje cell, där fnns cirka 21 000 avsnitt som producerar proteiner, de proteinproducerande generna.

Sedan förstod forskarna att varenda gen kan producera fera versioner av varje protein. Det ger ungefär 90 000 proteinvarianter. Och proteinerna kan förändras även efter tillverkning. Till exempel genom att en annan molekyl fäster vid dem. Det påverkar proteinerna på fera sätt, förklarar Janne Lehtiö, professor i proteomik vid institutionen för onkologi-patologi vid Karolinska Institutet. – De kemiska modiferingar som sker hos proteiner efter att de har bildats påverkar var i cellen de kommer att befnna sig, hur stabila de är och vilka andra proteiner de samverkar med. Allt detta påverkar deras funktion.

Han beskriver det hela med en bild, där ett träd som gör plommon liknas vid en gen som tillverkar ett protein. – Man kan tänka att det är plommon från ett och samma träd, men ändå är inte plommon i en tårta samma sak som ett torkat plommon i en fäskstek. På motsvarande sätt kan en gen producera proteinvarianter som får olika tillbehör och därmed olika funktion. I dag vet vi ganska lite om de här förändringarna som sker efter proteinets tillblivelse, de så kallade posttranslationella förändringarna. Vi vet egentligen inte så mycket om hur de fungerar i biologiska system, säger Janne Lehtiö.

SAMMANTAGET ÄR DET svårt att säga hur många proteiner som egentligen fnns i kroppen. De sisådär 21  000 generna gör alltså ungefär 90000 proteinvarianter – men lägger man till alla varianter som uppstår till följd av senare förändringar är antalet inte känt.

Ändå är det just det som proteomforskare försöker studera – hela proteinbilden. Per celltyp. Eller per vävnadstyp. – Jag började som proteinkemist och undersökte enskilda proteiner, hur de förändras i sin struktur och hur det styr deras funktion. Men så småningom förstod jag att proteiner påverkas av sin miljö och jobbar i lag. Biologin kan endast förstås genom att titta på alla proteinerna samtidigt och det är vad vi gör inom proteomiken. Man kan säga att en proteinkemist fokuserar på en violinist, men en proteomforskare försöker lyssna på hela symfoniorkestern, säger Janne Lehtiö.

Han och hans kollegor försöker bland annat att skapa referensproteom för olika celltyper, alltså vilka proteiner som ”normalt” bör ingå i en frisk cell av ett visst slag. Detta referensproteom kan sedan jämföras med vad som fnns i sjuka celler av samma slag. Forskarna har till exempel försökt få fram en bild av vilka proteiner som brukar fnnas i friska celler av det slag som lungcancer kan utvecklas ur. Sedan kan de jämföra med proteinbilden hos cancerceller och

Antikroppar är Y-formade proteiner som kan upptäcka och neutralisera främmande ämnen som virus, bakterier eller parasiter.

Aminosyror i en unik form

Vad är ett protein? I grunden en kedja av aminosyror, men det är trassligare än så.

Proteiner är molekyler som är uppbyggda av kedjor av 20 olika aminosyror.

Aminosyrorna har viss ordningsföljd som bestäms av ordningen av kvävebaser i en gen.

Varje protein har en unik tredimensionell struktur som bestämmer dess funktion.

Den tredimensionella strukturen kan beskrivas i fyra nivåer, där primärstruk turen – ordningen av aminosyror – är den enklaste.

Vad gör proteiner? Det korta svaret är nästan allt. Det långa svaret är att de ...

… sköter transporter

Proteiner ser till att rätt sak hamnar på rätt plats – ett … ger oss struktur exempel är hemoglobin, som Proteinerna är komponenter skjutsar runt syre i kroppen. i kroppens vävnader, som muskler, senor och skelett.

… får saker att hända

Även enzymerna, som kan sägas styra hastigheten på kroppsliga processer, exempelvis hur snabbt maten vi äter omvandlas till sådant cellerna kan an vända, är proteiner.

… rör sig

Både musklers sammandragningar och cellers förfyttningar i kroppen kontrolleras av proteiner som genererar rörelse, som exempelvis aktin och myosin.

… försvarar oss

Proteiner är också viktiga i immunförsvaret – anti kroppar är proteiner.

… fungerar som förråd

Proteiner kan lagra andra molekyler tills de behöver användas. Ett exempel är ferritin som lagrar järn inne i kroppens celler.

… kommunicerar

Flera av våra hormoner, kroppens budbärare som reglerar alltifrån tillväxt till blodtryck och blodsocker, är proteiner. Det är även de recepto rer som tar emot olika signaler, exempelvis receptorerna i våra sin nesceller som gör att vi kan uppleva omvärlden.

En snitslad bana genom kroppen

Hur bildas proteiner? Här är några steg från ritning till slutprodukt.

1

Genomet, vår samlade arvsmassa, är den ritning som kroppen använder, en utgångspunkt för att få kroppen att fungera. 2

Transkriptomet är ett samlingsord för den fas då ritningen nyttjas eller blir avläst, då genomet ”skrivs av”. I den här fasen tillverkas proteinerna. 3

Proteomet omfattar alla proteiner vi har i vår kropp. 4

Metabolomet är den samlade mängden organiska småmolekyler som fnns i kroppen. I metabolomet fnns till exempel molekyler som fungerar som cellbränsle, bildade ur maten vi äter. Proteiner bidrar till att skapa dessa molekyler. Ingen vet exakt hur stort det mänskliga metabolomet är.

Uppskattningsvis produceras 90 000

olika slags proteiner i kroppen. Fler proteinvarianter tillkommer sedan genom att existerande proteiner förändras.

Varje protein fnns i många kopior.

En betydande del av dig

Hur många är proteinerna? Det är svårt att veta exakt, men här är några nyckeltal:

Ungefär 15%

av kroppsvikten utgörs av proteiner. Röda blodceller innehåller ett par tusen olika typer av proteiner, medan exempelvis nervceller kan behöva många fer proteintyper för att fungera.

Enligt en uppskattning innehåller en cell i genomsnitt några tiotals miljoner proteinmolekyler. Antalet sträcker sig från några hundra till tusentals beroende på vilket protein det är.

Källa: Janne Lehtiö

få en större förståelse för hur sjukdomen uppstår och vad som driver den. Janne Lehtiös forskargrupp undersöker också proteinbilden vid så kallad HER2-positiv bröstcancer, som uppstår när det bildas fera kopior av den gen som gör proteinet HER2. Som en följd producerar cellen väldigt mycket HER2, som säger åt cellen att dela sig. En stor

”En del av de här patienterna har fer proteiner som inte samarbetar och bör stoppas.”

mängd av detta protein leder till massiv celldelning varpå en tumör växer fram.

Det fnns läkemedel som kan fastna på HER2-proteinet som då inte längre kan skicka signaler om delning. De här läkemedlen har betytt mycket för bröstcancervården, eftersom de botar många patienter.

MEN HOS VISSA patienter överlever cancercellerna ändå. Efter några rejäla klubbslag från läkemedlet växer tumörerna till sig igen och sjukdomen upptäcks på nytt.

Janne Lehtiö och hans kollegor har ägnat sig åt att försöka förstå vad som skiljer patienter som får tillbaka sin sjukdom från dem som blir botade. De har samarbetat med ett läkarteam i en studie som omfattar 150 patienter med HER2-positiv bröstcancer. Forskarna har kartlagt proteomet i cancercellerna hos alla dessa patienter, både inför behandlingsstart och efter två veckor.

Det har gett intressanta svar. – Man kan säga att när man blockerar HER2-proteinet hos de här patienterna så tystar man en violinist som spelar falskt. Men om man lyssnar på hela orkestern, då kan det avslöjas att fer spelar falskt. En del av de här patienterna har fer proteiner som inte samarbetar och bör stoppas, säger Janne Lehtiö.

Forskarna har hittat avvikelser som känns igen från andra cancersjukdomar och som behandlas med helt andra