Hon fångar proteiners rörelser

”Förändringar kring p53 är sällan det enda problemet. Men det är ett fel som gör alla andra fel betydelselösa.”

läkemedel, som i dag inte används vid HER2-positiv bröstcancer. – Just nu optimerar vi vår metod för att på ett bra sätt kunna selektera fram patienter som har vissa förändringar, som vi tror är behandlingsbara. Samtidigt diskuterar vi hur det hela skulle kunna mynna ut i en klinisk studie, där en subgrupp av patienter med HER2-positiv bröstcancer skulle kunna få en cocktail av fer redan godkända läkemedel, säger Janne Lehtiö.

DET FINNS NÅGRA proteiner som är relevanta för väldigt många cancersjukdomar, oavsett i vilket organ tumörerna har uppstått. Ett sådant är p53 – världens mest studerade protein. Det fnns normalt i alla celler och brukar liknas vid en superhjälte, Te Guardian of the Genome, med ständig uppsikt över cellens DNA. Om DNA-skador upptäcks, då agerar p53 genom att förhindra cellen från att dela sig. Det leder på sikt till att cellen också dör.

En cell som saknar p53 har alltså förlorat en viktig nödbroms. Många cancerceller har inget eller för lite p53. – I cancerceller har det uppstått en rad fel, så förändringar kring p53 är sällan det enda problemet. Men det är ett fel som gör alla andra fel betydelselösa. Upp till 60 procent av alla tumörer har mutationer som påverkar p53, säger

Michael Landreh,

docent vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi vid Karolinska Institutet.

Han har ägnat mycket tid åt att undersöka p53 och MYC, som är ett annat protein som är relevant för många cancersjukdomar. MYC kan sägas ”kapa” en cell och få den att producera proteiner på ett hänsynslöst sätt i syfte att endast värna sig själv – den kapade cellen blir en cancercell.

Gemensamt för p53 och MYC-proteiner är att de är ostrukturerade – de

Proteiners rörelser kopplas till cancer

Proteiner har inte en enda form utan är mer som dynamiska robotar. Men – hur rör de sig egentligen? Och vad visar det om deras funktion? Laura Orellana beskriver proteiners rörelser med hjälp av datorsimuleringar.

Decennier av forskarmödor fnns samlade i databasen Protein Data Bank. Där beskrivs den tredimensionella strukturen av olika slags biologiska molekyler, som proteiner. Kunskapen bygger på experimentella metoder som röntgenkristallograf eller NMR, som också kallas magnetresonans.

Den här databasen innehåller i dag ungefär 60 000 kända strukturer från mänskliga proteiner, berättar Laura Orellana, biofysiker och forskare vid institutionen för onkologipatologi vid Karolinska Institutet.

Men det rör sig om stillbilder som inte visar inte hur proteinet rör sig. – Det är ett problem, för det är i själva rörelsen som funktionen fnns. Proteiner är som små nanomaskiner som utför alla cellfunktioner som håller oss vid liv, men en stillbild av en dynamisk maskin ger en begränsad bild av vad den gör när den arbetar, säger Laura Orellana.

Hon forskar om datorsimuleringar som beskriver proteiners rörelser. Simuleringarna bygger på befntliga bilder av olika proteiner, med tillägg av kunskap om hur en molekyl bör bete sig, baserat på fysiska grundlagar.

Ett av de protein hon försöker simulera är onkogenen EGFR (HER1), som uppmuntrar till celldelning. Det är ett komplext och dynamiskt protein med en del utanför och en del inuti cellen. Vid lungcancer fnns de muterade delarna av proteinet inuti cellen – men vid hjärncancerformen glioblastom fnns de utanför. Det påverkar i sin tur efekten av läkemedel. Laura Orellana och hennes kollegor har undersökt hur EGFR rör sig vid glioblastom. – Det är som att lägga ett stort pussel. Vi vill skapa en riktig bild av hur olika varianter av proteinet som helhet rör sig, säger Laura Orellana. Forskarna verkar ha lagt pusslet väl. De har genom simuleringar avslöjat att vid glioblastom leder mutationer till att en stor del av proteinets extracellulära del förfyttas. Då aktiveras den intracellulära delen på ett speciellt sätt, som är annorlunda än vid lungcancer och som driver tumörutvecklingen vid glioblastom. Men datorsimuleringarna har också avslöjat en blottad kontaktyta där en antikropp kan fästa. Forskarna har i experiment med celloch djurmodeller bekräftat vad de har sett vid datorsimuleringarna. En specifk antikropp har kunnat binda till just denna kontaktyta och det har dramatiskt hämmat tillväxten av glioblastom i cell och djurstudier. – Vi måste förstå hur det här maskineriet rör sig och fungerar på atomnivå. Läkemedel binder inte var som helst i proteiner utan endast i speciella fckor. En sådan fcka kan vara öppen ibland och stängd ibland, beroende på proteinrörelsen, säger Laura Orellana.

Om EGFR rör sig fel kan vi få en hjärntumör.