har ingen enkelt beskriven form. MYC har kallats för undruggable, omöjlig att nå för behandling, av detta skäl – det är svårt att hitta en plats på proteinet där man kan få något att fastna, något som skulle kunna förändra det så att det slutar bete sig så skadligt. – När det gäller p53 har en del av proteinet en tydlig struktur som binder till DNA-molekylen. Men resten av proteinet består av en stor mängd faddriga trådar som virvlar runt ungefär som kokt spagetti, i ständig rörelse, berättar Michael Landreh.
DEN SOM VILL interagera med p53 måste alltså på något sätt få saker att fastna på den där kokta spagettin. Men vad fastnar där? Och hur fattar man om något har fått fäste?
Det undersöker Michael Landreh med masspektrometri. Det är en metod som med stor precision kan beskriva massan av ett protein. Förenklat kan man säga att forskarna skjuter iväg proteinet i en tunnel och ser hur snabbt det fyger, vilket hänger ihop med dess vikt. Sedan exponerar de proteinet för olika molekyler, som andra proteiner eller läkemedel, och ser om det fyger långsammare i tunneln. I så fall har det blivit tyngre – något har fastnat på det. – Vi vill försöka förstå hur de här proteinerna och massor av andra proteiner interagerar med varandra. Vi vill veta vilka som binder till varandra eller tvärtom – vad som kan få ett protein att släppa taget om ett annat. Målet är att kunna påverka skadliga proteiner och göra dem ofarliga, säger Michael Landreh.
MEN SJUKDOMAR KAN också uppstå för att ett protein interagerar med sig själv på ett skadligt sätt. Så är fallet vid till exempel Alzheimers sjukdom där ett mycket litet protein, en så kallad peptid, krånglar. Det är betaamyloid, som fnns även i friska hjärnor, som veckar sig på ett felaktigt sätt. Man kan säga att peptiden viker ihop sig som en tumstock gång på gång, tills det har bildats en så kallad fbrill, en stark kabel av proteiner eller peptider. Det är en tålig struktur som är mycket svår att lösa upp. De kan dessutom klumpa ihop sig och bilda plack.
AI avslöjar formen på proteinerna
Tidigare kunde det ta månader eller år att begripa hur ett protein ser ut – och på så sätt förstå dess funktion. Nu löser AI det på några timmar.
En lösning på ett av vetenskapens stora problem. En vetenskaplig revolution. Ett före och ett efter. Ja, det är stora rubrikord som kantar AIprogrammet Alphafold, som på några timmar kan få fram en tredimensionell beskrivning av ett protein.
Fram till nyligen var det möjligt endast genom att mödosamt foga samman tvådimensionella bilder som tagits med olika komplicerade tekniker, som röntgenkristallograf och kryoelektronmikroskop. Nu räcker det att känna till proteinets sekvens, alltså i vilken ordning aminosyrorna ligger i den kedja som bildar proteinet. Åtminstone för små proteiner – eller avsnitt av större proteiner. Beskrivningarna blir bra, om än inte perfekta. Och ibland gör verktyget fel.
Men utvecklingen går i ett rasande tempo, berättar Luca Jovine, professor i strukturbiologi vid institutionen för biovetenskaper och näringslära vid Karolinska Institutet. Han har använt Alphafold vid fera tillfällen. En gång för att förstå funktionen av ett protein som fnns i urgamla organismer, kallade arkéer, som lyckades uppstå i den ogästvänliga miljö som fanns på jorden för tre miljarder år sedan. Arkéer kan leva i extremt hög saltkoncentration, i kokande syra och exponerade för hög radioaktivitet.
I en del av de här organismerna fnns ett protein som Luca Jovine och internationella kollegor har döpt till Fusexin1. Något förvånande påminde sekvensen vagt om den som ett annat protein har – ett protein med funktioner forskarna inte trodde fanns i arkéer. Det proteinet kallas HAP2 och det spelar en viktig roll för cellfusion i till exempel växter och ryggradslösa djur. HAP2 ingår i en grupp av proteiner som kallas för fusogener, som är centrala i befruktningen eftersom de gör det möjligt för könsceller att smälta samman till en enda cell. – Vi anade en likhet mellan de här två proteinerna men hade svårt att få fram strukturen för Fusexin1. Vi hade fått fram viss information med kristallograf, men inte tillräckligt för att få fram en struktur. Vi använde oss av den information vi hade i kombination med sekvensen och med hjälp av Alphafold fck vi fram den tredimensionella strukturen. Då blev likheterna mellan de här två proteinerna uppenbar, säger Luca Jovine.
Det har gett forskarna en ny hypotes att jobba vidare på: eventuellt fanns kärnan till det som är dagens befruktning redan i arkéer. – Alphafold påverkar strukturbiologin på ett dramatiskt sätt. När vi får fram proteinstrukturer så här snabbt kan vi ägna oss åt följdfrågorna, som hur vi ska tolka informationen och vilka experiment vi ska göra härnäst, säger han.
Det är företaget DeepMind, som har samma ägare som Google, som ligger bakom Alphafold. AIprogrammet har fått ta del av kända sekvenser för miljontals proteiner samt den kända strukturen där det fnns, vilket är i betydligt färre fall. Det har skapat en förståelse för vilka aminosyror som trivs med vilka – och vilka som inte trivs ihop. Det styr hur proteinet veckas. De som vill höra ihop kommer nära varandra i den tredimensionella strukturen även om de ligger långt ifrån varandra i kedjan. – Vi förstår delvis vad AIprogrammet gör, men jag och många andra är väldigt nyfkna på om det också ser andra mönster och kopplingar som vi ännu inte kan greppa, säger Luca Jovine.
