Asco eurofarma

ASCO 2008

Highlights

Uma publicação

Junho de 2008

Últimos avanços em oncologia O 44º Annual Meeting da American Society of Clinical Oncology (ASCO), reuniu de 30 de maio a 3 de junho de 2008 em Chicago mais de 30.000 especialistas de

todo o mundo. Os participantes se beneficiaram de meios excepcionais, por internet, áudio e vídeo, para construir um itinerário personalizado dentre os 22.000

Colorretal

Mutações do KRAS e anti-EGFR

pôsteres e milhares de sessões e palestras apresentadas. Selecionamos para esta edição alguns dos avanços mais comentados deste Annual Meeting.

Nesta edição Colorretal S.N.C. Tendências

págs. 1 e 10 págs. 2 e 4 pág. 2

Van Cutsem E, Lang I, D’haens G, Moiseyenko V, Zaluski J, Folprecht G, Tejpar S, Kisker O, Stroh C, Rougier P (Abstract 2)

Mama Rim

pág. 3

Estudo randomizado de fase III Crystal mostrou melhora significativa da sobrevida, da resposta ao tratamento e da taxa de cirurgia curativa quando cetuximabe está associado ao protocolo FOLFIRI no tratamento de primeira linha do câncer colorretal metastático. Estudo posterior foi realizado para confirmar os resultados em função do status da mutação do gene KRAS. Foi estudado o material tumoral disponível de 540 pacientes para determinação da mutação do KRAS, que foi detectado em 35,6% das amostras, as outras amostras sendo do tipo selvagem (wild-type KRAS). Uma

Cabeça e pescoço

pág. 5

Sobrevida

pág. 5

Pele

pág. 6

Genética

pág. 6

Pâncreas

pág. 7

Linfoma de Hodgkin

pág. 7

Principais avanços 2007

pág. 8

Próstata

pág. 9

Pulmão

págs. 6, 7 e 9

diferença significativa foi observada em favor do tipo selvagem com 59,3% de respostas positivas ao tratamento FOLFIRI + cetuximabe, vs. 43,2% para FOLFIRI em tratamento único. No subgrupo portador da mutação do KRAS, não foi observada diferença significativa entre os 2 tratamentos. Os resultados mostram que a mutação do KRAS tem um valor preditivo para o sucesso do tratamento com cetuximabe, que melhora significativamente a sobrevida em pacientes com câncer colorretal metastático e status de tipo selvagem do gene KRAS. (Mais informações pág. 10)

págs. 3, 4 e 5

S.N.C.

Primeiras vacinas em andamento

O costureiro francês Yves Saint-Laurent.

O senador dos E.U.A. Edward Kennedy.

O tratamento dos tumores cerebrais foi bastante comentado com a morte recente de Yves Saint Laurent e a cirurgia cerebral do senador Edward Kennedy. Vários estudos foram apresentados no ASCO 2008, que representam vias promissoras para o desenvolvimento de futuras vacinas contra o glioblastoma.

O estudo do Dr. Mitchell (Abstract 2042) mostrou que o glioblastoma serve de refúgio ao Citomegalovírus (CMV) o que representa uma oportunidade para usar as proteínas virais expressas pelo CMV com antígenos específicos do tumor. Este estudo de fase II foi realizado em 21 pacientes para avaliar a imunogenicidade e a eficácia em pacientes recentemente diagnosticados com glioblastoma. Os resultados mos-

tram que esta imunoterapia pode melhorar a sobrevida e que este tratamento poderia avaliado em estudo randomizado de fase III. O Dr. Sampson (Abstract 2011) avaliou em estudo de fase II o EGFRvIII (epidermal growth factor receptor variant III) que é uma mutação imunogênica largamente expressa em glioblastomas e outros cânceres. Este estudo foi realizado em 21 pacientes que receberam em combinação um tratamento de temozolomida, com resultados positivos. Um estudo randomizado de fase III está em andamento.

O estudo apresentado peolo Dr. Wheeler (Abstract 3060) avaliou em 34 pacientes uma vacina produzida a partir de células tumorais que teria a possibilidade de sensibilizar o tumor à quimioterapia.

Tendências

Novas terapias chegam com efeitos adversos novos As terapias molecularmente direcionadas são um avanço recente em oncologia, permitindo um tratamento mais específico do que as quimioterapias citotóxicas tradicionais.

Com o avanço dessas novas terapias, novos efeitos adversos vão aparecer no dia-a-dia da clínica. Nove medicamentos recentemente aprovados pela FDA – bevacizumabe, sorafenibe, temsirolimus, lapatinibe, sunitinibe, dasatinibe, cetuximabe, panitumumabe, traztuzumabe – são responsáveis por efeitos conhecidos, como diarréia, alterações da pele e das unhas, mas também por efeitos novos, como doença pulmonar de

tipo intersticial, derrame pleural, elevação de enzimas pancreáticas e dos triglicérides. Ao contrário, outros efeitos comuns, como náuseas, vômitos e diminuição dos glóbulos brancos e plaquetas, são notavelmente ausentes com estes novos agentes, a menos que sejam administrados com quimioterapia, tais como a combinação de lapatinibe e capecitabina.

Os efeitos cardiovasculares são preocupantes porque esses novos medicamentos são às vezes responsáveis por hipertensão arterial, proteinúria, síndromes coronarianas, disfunção ventricular esquerda, sintomas que

vão ter uma importância crescente em razão do envelhecimento da população de pacientes com câncer. Scot C. Remick (Mary Babb Randolph Cancer Center) e Alex A. Adjei (Roswell Park Cancer Institute) explicaram “que os oncologistas estão preocupados com o manejo empírico dos efeitos tóxicos nos próprios pacientes, mas menos com o mecanismo fisiopatológico da toxicidade do tratamento. Com as novas terapias, os pacientes vão viver mais tempo, mesmo sem cura definitiva do câncer, e vão enfrentar cada vez mais as complicações devido aos efeitos adversos e as comorbidades cardiovasculares ou renais”.

Junho de 2008

Mama

Mama

Bisfosfonatos reduzem a recidiva O ácido zoledrônico, empregado no tratamento das metástases ósseas e da osteoporose, mostrou efeitos benéficos no tratamento do câncer precoce de mama em mulheres prémenopausadas, com diminuição de 35% do risco de recidiva, segundo um estudo austríaco coordenado pelo Dr. Michael Gnant (Abstract LBA4), presidente do Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG). Após cirurgia, um grupo de 1.801 mulheres foi tratado com goselerina (agonista do GnRH) para a supressão ovariana, combinada com tamoxifeno (antiestrogênio) ou anastrozol (inibidor de aromatase).

As pacientes foram separadas em 2 grupos que receberam goserelina e tamoxifeno com ou sem ácido zoledrônico durantes 6 meses, e em 2 grupos que receberam goserelina e anastrozol com ou sem ácido zoledrônico durante 3 anos. Não foram observadas diferenças de resultados entre os grupos tratados por tamoxifeno ou anastrozol, mas a adição de ácido zoledrônico diminuiu o risco de eventos de sobrevida livre de recidiva em 35%. O tratamento foi geralmente bem tolerado entre os 4 grupos, segundo o Dr. Michael Gnant.

Para o Dr. Eric Winer (Harvard Medical School), que presidiu uma sessão sobre esses resultados, “o ácido zoledrônico deve ser considerado agora como uma nova opção de tratamento”. Mas ele enfatizou que “os resultados se aplicam somente na população definida no estudo – mulheres em pré-menopausa com câncer de mama precoce tratadas por goserelina e medicamentos endócrinos. Isso é o tratamento padrão (com tamoxifeno) em aproximadamente um terço das pacientes com câncer de mama pré-menopausa. O segundo terço é tratado com terapia endócrino sem goserelina, e o último terço é tratado com quimioterapia e tamoxifeno. O benefício da ácido zoledrônico foi constatado somente no primeiro terço dessas pacientes, e, neste grupo, é um tratamento apropriado”. A Dra. Martine Piccart-Geghart (Institut Jules Bordet, Paris) confirmou que “o ácido zoledrônico não pode se tornar tratamento de rotina antes de novos estudos”. Outros resultados sobre o uso do ácido zoledrônico são esperados este ano, com a publicação do estudo BIG 1-04 AZURE em 3.349 mulheres.

Rim

Anti-EGFR e câncer de mama avançado

Bevacizumabe combinado com docetaxel tem resultados significativos em câncer de mama metastático ou com recorrência local, o que confirmou os resultados de um estudo anterior que combinou bevacizumabe com outro quimioterapia do grupo dos taxanos, o paclitaxel. Este estudo Avado (Abstract LBA1011), realizado de março de 2006 a abril de 2007 incluiu 736 pacientes de 24 países, HER2 negativas com câncer de mama metastático ou recidiva local não operável e observou os benefícios da adição de duas doses diferentes de bevacizumabe (7,5 mg/kg ou 15 mg/kg) à quimioterapia por docetaxel (100mg/m2). O acompanhamento de 11 meses mostrou que a sobrevida livre de progressão foi significativamente superior nos 2 grupos tratados por bevacizumabe. O resultado sobre a sobrevida total não está ainda definido em razão do curto tempo de acampanhamento. “As duas quimioterapias, quando associadas a um tratamento antiangiogênico com bevacizumabe são eficientes no tratamento do câncer de mama, independentemente do taxano utilizado”, segundo o autor do estudo, o Dr. David Miles (Mount Vernon Cancer Center, Londres). “O efeito secundário mais comum do bevacizumabe é a hipertensão arterial”, disse. Ele não funciona em mulheres que têm uma mutação da proteína HER2, que podem ser tratadas por trastuzumabe.

Eficácia e boa tolerância de inibidor de m-TOR Everolimus é um inibidor oral do m-TOR quinase intra-célular que regula a proliferação celular e a angiogênese. Estudo de fase III apresentado pelo Dr. R.J. Mosler et al. (Abstract LBA5026) mostrou que everolimus é eficaz e bem tolerado em 410 pa-

ASCO 2008

Highlights

cientes com câncer de rim metastático que progrediram após tratamento por inibidores da tirosina-quinase do VEGFR (sunitinibe, sorafenibe ou sunitinibe+sorafenibe). A sobrevida livre de progressão mediana aumentou de 1,9 para 4,1 meses. Os efeitos sobre

a sobrevida total estão em andamento. Os efeitos adversos mais frequentes incluíram estomatite (4%), anemia (7%) e astenia (2%). Os resultados significativos permitiram interromper o estudo para integrar no tratamento os pacientes do grupo placebo.

S.N.C. - Pediatria

Anticorpo anti-EGFR em fase III contra o glioma difuso de ponte Bode U, Windelberg M, Massimino M, Khuhlaeva E, Warmuth-Metz M, Kortmann RD, Bach F, Fleischhack G (Abstract 2058).

O glioma difuso de ponte da criança tem um prognóstico sombrio. Novas abordagens terapêuticas foram preconizadas a fim de melhorar a sobrevivência destes pacientes, preservando ao mesmo tempo uma boa qualidade de vida.

Este ensaio multicêntrico alemão de fase III foi concebido para explorar a segurança e a eficácia do anticorpo monoclonal anti-EGFR (epidermal growth factor receptor) nimotuzumabe, em pacientes pediátricos com diagnóstico recente

de glioma difuso de ponte radiologicamente comprovado e uma expectativa de vida de no mínimo 4 semanas. O tratamento consistiu em uma indução terapêutica semanal incluindo uma infusão de 150 mg/m2 de nimotuzumabe por 12 semanas, com radioterapia concomitante de 3 a 8 semanas para uma dose total de 54 Gy. A terapia de consolidação incluiu nimotuzumabe 150 mg/m2 duas vezes por semana, acompanhada até a progressão da doença. A resposta foi documentada por resso-

nância magnética nas semanas 12, 24 e 36, e clinicamente nos casos de progressão rápida da doença.

Foram incluídos 42 pacientes com idade de 3 a 16 anos (mediana de 7 anos). Os resultados sugerem que a aplicação repetida de nimotuzumab é bem tolerada e segura em crianças. Nimotuzumab em combinação com a radioterapia tem eficácia citotóxica no tratamento do glioma difuso de ponte. Nenhum efeito colateral severo tem sido observado até agora.

Mama

Importância da vitamina D A deficiência ou a insuficiência de vitamina D foram observadas no diagnóstico do câncer de mama e também no prognóstico deste câncer.

A Dra. Pamela J. Goodwin (Mount Sinai Hospital) apresentou um estudo (Abstract 511) com 512 pacientes acompanhadas desde 1989 e 1996.

Em 2007 foram realizadas dosagens de 25-hidroxivitamina D em amostras

congeladas datadas do tempo do diagnóstico. No período do diagnóstico, somente 24% das pacientes apresentavam níveis suficientes de vitamina D, 39% tinham níveis insuficientes, 38% eram deficientes e nenhuma paciente tinha nível tóxico. Níveis mais elevados de vitamina D foram associados à idade > 50 anos, obesidade e uso de suplementos vitamínicos. O baixo ní-

vel de vitamina D foi correlato com o baixo consumo de retinol, vitamina E, grãos e álcool. A sobrevida a longo prazo livre de doença e a sobrevida total foram significativamente piores em mulheres com níveis deficientes de vitamina D, independentemente da idade, IMC, taxas de insulina, estádio e grau do tumor, invasão dos linfonodos, tratamento por quimioterapia ou tamoxifeno. “A sobrevida livre de doença foi significativamente mais curta em pacientes com deficiência de vitamina D. A taxa de sobrevida a 10 anos foi respectivamente de 74%, 85% e 85% para pacientes com nível deficiente, insuficiente e suficiente de vitamina D”, disse a Dra.Goodwin, que acrescentou que esses resultados devem ser ainda confirmados por estudos observacionais. Por enquanto, “é prematuro aconselhar as pacientes usar suplementação de vitamina D em doses superiores às recomendadas para a saúde óssea”.

Junho de 2008

Sobrevida

Aumento do risco de segundo câncer A melhora significativa da detecção do câncer e do tratamento nas últimas décadas aumentou o número de sobreviventes. Estima-se, nos Estados Unidos, que há 10,7 milhões de pacientes sobreviventes (> 5 anos), o que aumenta o risco de diagnóstico de um segundo câncer. Segundo dados de 2004, 14% dos sobreviventes desenvolvem um segundo tumor, princi-

palmente entre pacientes tratados por linfoma de Hodgkin, os que seguem um tratamento imunossupressivo, por predisposição genética, ou ainda por causa de fatores do meio ambiente. Risco de segundo câncer é bastante ligado ao consumo de álcool e tabaco (45% dos cânceres secundários se desenvolvem na região oral, faringe, esôfago, laringe, pulmão). Os fatores

de estilo de vida (sedentarismo, dieta) influem sobre o câncer de mama, do sistema digestório e de ovário. Os pacientes portadores de linfoma de Hogkin apresentam um risco sigificativamente elevado de segundo câncer, principalmente de mama, de pulmão ou do sistema digestório, que representam uma das causas principais de morte a longo prazo.

Cabeça e pescoço

Anticorpo monoclonal humanizado anti-EGFR no carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço Rojo F, Gracias E, Villena N, Cruz T, Corradino I, Cedeño M, Campas C, Sessa C, Crombet T, Albanell J (Abstract 6070) Nimotuzumabe, anticorpo monoclonal anti-EGFR (epidermal growth factor receptor), demonstrou evidência de eficácia em pacientes com tumores sólidos avançados, sem provocar rash cutâneo. Este estudo espanhol e cubano de fase Ib foi realizado com 10 pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço que receberam no total 8 infusões semanais de nimotuzumabe em 2 doses (200 e 400 mg). A primeira dose foi ad-

ministrada uma semana antes da radioterapia e as doses seguintes foram concomitantes à radioterapia. Foram realizadas biopsias da pele e do tumor antes do início da terapia, e uma semana após a primeira infusão. A sobrevida mediana foi de 7,2 meses.

Resultados mostraram que nimotuzumabe foi bem tolerado, sem evidência de rash cutâneo em todos os pacientes tratados. Foi demonstrada a inibição da fosforilação do EGFR no tumor e na pele. Os resultados deste estudo

mostram que após um período curto de exposição, o tratamento com nimotuzumabe inibou a fosforilação do EGFR e foi acompanhado de efeitos moleculares consistentes com os efeitos biológicos esperados do alvo EGFR. A ausência de reação cutânea inflamatória poderia ser relacionada à ausência de toxicidade cutânea de nimotuzumabe. As taxas de resposta observadas com nimotuzumabe combinado à radioterapia são promissoras.

Mama

Letrozol vs. tamoxifeno Os estudos randomizados BIG 198 e ATC demonstraram que o tratamento com os inibidores da aromatase (letrozol ou anastrozol) é superior ao tamoxifeno no tratamento de mulheres pós-menopausadas com câncer de mama precoce e receptor hormonal positivo (HR+), após tratamento de 5 anos, confirmou Dr. J. Karnon (Abstract 596). O estudo BIG 1-98, realizado pela Dra. Diana Crivellari (Berne, Suíça), mostrou que

ASCO 2008

Highlights

após seguimento de 40,4 meses de 2.463 mulheres tratadas com letrozol e 2.459 tratadas com tamoxifeno, letrozol se revelou superior ao tamoxifeno na redução das recaídas, incluídas as metástases, em todos os grupos de idade. Dra. Crivellari sugerou que letrozol “deve ser preferido no caso de histórico de doenças trombo-embólicas e tamoxifeno em caso de osteoporose com fraturas pré-existentes ou de doenças cardíacas.” O estudo do Dr.

Karnon avaliou a relação custo-efetividade dos tratamentos, que foi a favor do letrozol, quando comparado com anastrozol e tamoxifeno.

Pulmão

Terapia anti-EGFR contra o CPCNP bem tolerada Bebb DG, Brade AM, Smith C, Rorke S, Sherman I (Abstract 3037) EGFR está associado com o pior prognóstico no tratamento do câncer de pulmão não-pequenas células (CPCNP). Nimotuzumabe, um anticorpo monoclonal anti-EGFR, não possui a toxicidade geralmente observada com os outros produtos da mesma classe. Neste estudo canadense preliminar de fase I, pa-

cientes diagnosticados com CPCNP de estádio IIB, III ou IV receberam radioterapia paliativa e Nimotuzumab (100, 200, 300 mg) em infusões semanais de 30 min durante 8 semanas, 2 a 6 horas após radioterapia. A sobrevida mediana dos 18 pacientes foi de 43,5 semanas. Nimotuzumabe administrado com radioterapia foi

bem tolerado nas 3 doses e pode ser usado em pacientes CPCNP que não podem ser operados. Resposta radiológica significativa e taxa de controle de 100% da doença foram observadas. A ausência de efeitos adversos e de rash cutâneo são atrativos terapêuticos. Resultados atualizados são esperados.

Genética

Novos genes dos cânceres de mama e de ovário Há atualmente progresso rápido na descoberta de genes que predispõem aos cânceres de mama e de ovário.

Existem pelo menos 10 genes de predisposição e milhares de mutações já foram descritas, conferindo uma “pe-

netrância intermediária”, menor do que a associada as mutações BRCA1 e BRCA2. “A análise das propriedades genômicas dos cânceres de mama e de ovário é ainda complexa”, disse Dra. Mary-Claire King (University of Washington). Foram seqüenciados os genes de 1.400 pacientes e as mutações BRCA1 ou BRCA2 foram encontradas em aproximadamente 5% das pacientes. Os pesquisadores identificaram um grande grupo de genes de “penetrância moderada”, que aumentam no total o risco de câncer em 25%. “A identificação deste novo grupo de genes justificaria a detecção precoce do câncer de mama por métodos como a ressonância magnética, que por enquanto não podem ser generalizadas” disse Dra. Mary-Claire King.

Pele

Melanoma: melhora da sobrevida com elesclomol A adição de elesclomol a quimioterapia incluindo paclitaxel parece reduzir a progressão da doença em pacientes com melanoma metastático de estádio IV. Segundo estudo do

Dr. Lawson em 81 pacientes, paclitaxel + elesclomol resultou na melhora da sobrevida livre de doença em 7,1 meses, contra 1,8 mês para o paclitaxel em tratamento único. Elesclomol

é um medicamento experimental injetável que aciona a apoptose da célula cancerosa, usando uma nova via de seleção e morte da célula que é a indução do estresse oxidativo.

Junho de 2008

Pâncreas

Estudo de fase III da gencitabina no câncer ressecável A sobrevida após o diagnóstico de câncer de pâncreas é limitada, mas um novo estudo apresentado no ASCO 2008 esclareceu os resultados obtidos pelo tratamento com a gencitabina. Este estudo (Abstract 4504), apresentado pelo Dr. Hanno Riess (Charité University Medical School, Berlim), observou 368 pacientes entre julho de 1998 e dezembro de 2004 que foram tratados com ou sem gencitabina após remoção cirúrgica do tumor pancreático. Gencitabina dobrou o tempo de sobrevida livre de progressão, com uma mediana de

13,4 meses após cirurgia seguida de quimioterapia, versus 6,9 meses para os pacientes tratados apenas com cirurgia.

A taxa estimada de sobrevida de 3 a 5 anos foi de 36,5% e 21,0% para gencitabina, versus 19,5% e 9,0% para o grupo tratado apenas por cirurgia, respectivamente. O tratamento com gencitabina durante 6 meses, após remoção completa do câncer de pâncreas, aumenta significativamente a sobrevida livre de doença e a sobrevida total, quando comparado com a cirurgia em tratamento único.

Pulmão

Rastreamento do câncer pulmonar Somente 15% dos cânceres pulmonares apresentam uma esperança de sobrevida de 2 anos após diagnóstico, o que impõe o desenvolvimento de técnicas de detecção precoce. O estudo NELSON com mais de 20.000 participantes (Abstract 1508), realizado na Holanda, Bélgica e Dinamarca, avaliou o uso da tomografia computadorizada no rastreamento do câncer pulmonar em 15.822 homens de 50 a 74 anos, fumantes e ex-fumantes. Foram detectados 8.539 nódulos e 51% dos indivíduos da amostra tinham pelo menos 1 nódulo. Quando ajustado aos critérios específicos de câncer, a incidência de câncer foi de 0,7%. 0,1% dos pacientes rastreados foram operados por nódulos benignos. A sensibilidade da técnica foi de 92% para câncer pulmonar, com proporção de testes positivos (2,6%) favorável em comparação com estudos anteriores (proporção de testes positivos de 21%), provavelmente em razão da diminuição do risco de resultados falso-positivos. Apesar dos bons resultados deste estudo, o Dr. David

ASCO 2008

Highlights

Christiani (Harvard Medical School) “não recomenda a generalização desse tipo de rastreamento, em razão do custo econômico proibitivo”, e dos efeitos desconhecidos ainda sobre a diminuição da mortalidade. O rastreamento do câncer pulmonar poderia ser reservado a populações com risco elevado (fumantes com DPOC ou com familiares com câncer pulmonar).

Outra técnica em discussão, apresentada pelo Dr. Thomas Zander (Center for Integrated Oncology, Cologne, Alemanha), foi o desenvolvimento de um teste sanguíneo capaz de identificar os pacientes com câncer de pulmão e as ocorrências de manifestações clínicas do câncer no prazo de 2 anos (Abstract 1509). A idéia foi de isolar um marcador a RNA nos monócitos de fumantes com câncer pulmonar, validado em uma segunda coorte, e o estudo consistiu em identificar futuros portadores. Segundo os autores, a sensibilidade deste teste é de 88% e representa um futuro promissor para a detecção precoce do câncer pulmonar.

Linfoma de Hodgkin Análise da sobrevida Se o tratamento do linfoma de Hodgkin é um paradigma de sucesso, existe um risco aumentado de morte precoce dentre os sobreviventes, explicou Dr. S. M. Castellino, que apresentou estudo sobre um coorte de 1.927 pacientes do Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) acompanhados durante 23 anos (Abstract 10006). A idade média no diagnóstico foi de 14 anos – 54% de homens. Foram constatadas 320 mortes na idade média de 31 anos, dos quais 30% foram devidas à recorrência da doença, 26% segundo câncer e 19% a eventos cardiovasculares. A mortalidade global no grupo de homens estudado foi relacionada principalmente à radioterapia em doses elevadas (> 30Gy) e ao tratamento com antraciclinas em doses elevadas, enquanto isso não foi evidenciado no grupo de mulheres.

Pulmão Impacto do genótipo KRAS e EGFR Uma metánalise de 5 estudos apresentada pele Dr. D.M. Jackman et al.

(Abstract 8035) mostrou a influência do genotipo do EGFR e do KRAS sobre os padrões de resposta e de resistência, em 290 pacientes com câncer de pulmão de células não-pequenas tratados com erlotinibe ou com gefitinibe. Um total de 121 mutações do EGFR ou do KRAS foram detectadas e correlatas com os efeitos do tratamento sobre a progressão livre de doença e a sobrevida total, mostrando notavelmente quais são as mutações que resultam em resistência ao tratamento. Os autores sugerem a criação de um registro central de genótipos para prognosticar os resultados do tratamento por inibidores da tirosina-quinase e recomendar as decisões terapêuticas adequadas.

Principais avanços de 2007 Esses avanços foram apresentados e discutidos no ASCO 2008. Eles foram selecionados por um comitê científico de 21 oncologistas e publicados em dezembro de 2007 in Clinical Cancer Advances 2007: Major Research Advances in Cancer Treatment, Prevention, and Screening (ASCO)

Ressonância magnética no rastreamento do câncer de mama Novas recomendações aprovam o uso e eficácia da ressonância magnética (RM) na detecção do câncer de mama. Pacientes com risco elevado (20% ou mais) de desenvolvimento deste câncer podem se beneficiar de rastreamento de rotina, e pacientes com câncer diagnosticado em uma mama podem se beneficiar com a RM da outra mama para a detecção de lesões adicionais. No entanto, RM não é apropriada para a maioria das mulheres em razão do custo, da falta de padrões e da taxa elevada de falso-positivo.

Novas terapias para tratamentos difíceis 2 estudos de 2007 têm o potencial de mudar o padrão de tratamento dos cânceres de fígado e de rim, que são 2 cânceres difíceis de tratar. O primeiro reportou um aumento de 44% de sobrevida em pacientes com câncer primitivo de fígado com o uso de sorafenibe. O segundo demonstrou que a adição de bevacizumabe no tratamento no caso de câncer de rim avançado dobra o tempo de sobrevida livre de doença.

Papel da infecção a HPV no câncer de cabeça e pescoço O papilomavirus humano (HPV) é relacionado ao câncer cervical, mas vários estudos em 2007 acharam uma conexão entre este vírus e o câncer de cabeça e pescoço. Tipos de HPV geralmente associados ao câncer cervical são também en-

contrados em tumores orais. No entanto, pacientes com tumores HPV positivos podem ter risco menor de disseminação do tumor e de morte, quando comparados a pacientes com tumores HPV negativos e biologicamente diferentes.

Radioterapia preventiva em pacientes com carcinoma pulmonar de pequenas células Pela primeira vez pesquisadores mostraram que pacientes com câncer pulmonar de pequenas células avançado podem melhorar sua sobrevida com radioterapia da cabeça para prevenção das metástases cerebrais. Estudos anteriores mostraram o sucesso desse méto-

do em pacientes em estadios precoces deste câncer de pulmão de pequenas células. Estudos atuais indicam que esta medida preventiva é também eficaz em estadios avançados da doença e diminui o risco de disseminação do câncer no cérebro em 2/3.

Diminuição do uso da terapia de reposição hormonal é ligada à diminuição dos casos de câncer de mama 2 estudos encontraram associação significativa entre o declínio do número de casos de cânceres e a redução do uso da terapia de reposição hormonal (TRH) em mulheres pós-menopausadas. Em 2002, o National Institutes of Health rela-

cionou a TRH ao aumento do risco de câncer invasivo de mama. Desde então, o uso da TRH diminuiu e pesquisas estimam que isso seja a causa provável da diminuição do número de casos de cânceres de mama.

Junho Junho de de 2008 2008

Próstata

Bons resultados no tratamento do Câncer de Próstata Localizado W. D. Figg, J. B. Aragon-Ching, S. M. Steinberg, J. L. Gulley, P. M. Arlen, O. Sartor, D. P. Petrylak, C. S. Higano, M. H. Hussain, W. L. Dahut (Abstract 5016) Os resultados de um estudo randomizado controlado por placebo (Poster 5016) mostram que a talidomida melhora a eficácia do agonista do GnRH após tratamento definitivo do câncer de próstata localizado. Talidomida administrada em associação com terapia de deprivação androgênica prolonga o tempo antes do aumento dos níveis de PSA. Resultados de estudos de fase II sugeriram que a talidomida tem um papel importante no tratamento dos tumores sólidos, especialmente no câncer de próstata metastático. O objetivo deste estudo do Dr. Figg (National Cancer Institute) foi mostrar que a talidomida poderia ter efeitos positivos em estadios mais precoces. 159

pacientes com prostatectomia foram tratados durante 6 meses com leuprolida e talidomida 200 mg/dia ou placebo. Quando o PSA aumentou, o tratamento com leuprolida foi continuado por 6 meses complementares, com troca dos tratamentos de talidomida

e placebo. Se na primeira fase não tem diferença significativa na progressão do PSA, essa diferença foi significativa na segunda fase, por razões até agora desconhecidas. O efeito adverso mais comum da talidomida foi a fadiga (4,8% dos pacientes).

Pulmão

Benefícios da associação quimioterapia+anti-EGFR no tratamento do câncer de pulmão não-pequenas células R. Pirker, A. Szczesna, J. von Pawel, M. Krzakowski, R. Ramlau, K. Park, U. Gatzemeier, E. Bajeta, M. Emig, J. R. Pereira (abstract 3) A desregulação do EGFR é comum no câncer de pulmão de células não-pequenas (CPCNP) e piora o prognóstico. Este estudo avaliou a eficácia e a segurança do cetuximabe combinado com cisplatina/vinorelbine (CV) comparado com CV em tratamento único. 1.125 pacientes com CPCNP avançado, 70% homens, idade média 59 anos, foram randomizados para cetuximabe (400 mg/m2 na dose inicial, e 250 mg/m2/sem) + C (80 mg/m2 d1) e V(25 mg/m2 d1, d8) (braço A) ou CV em tratamento único (braço B). 94% dos pacientes estavam em estadio IV, 47% com adenocarcinoma (AC), 34% com carcinoma de células escamosas (SCC).

A sobrevida foi significativamente aumentada no braço A. Os resultados

ASCO 2008

Highlights

preliminares sugerem um melhor benefício em pacientes caucasianos do que em pacientes asiáticos, independentemente da histologia e do melhor prognóstico dos pacientes asiáticos.

Os endpoints secundários (sobrevida livre de progressão, resposta tumoral, controle da doença, segurança) estão ainda em análise. Os autores concluem que o tratamento com cetuximabe + CV resulta em melhora da

Todos (n = 1125) Caucasianos (n = 945) com AC (n = 412) Com SCC (n = 347) Asiáticos (n = 121)

Sobrevida Mediana (meses) grupo A 11,3 10,5 12,0 10,2 17,6

sobrevida em pacientes com CPCNP e EGFR detectável, com uma diferença significativa entre pacientes caucasianos e asiáticos. Este estudo é o primeiro que demonstra a benefício pela sobrevida de um medicamento agindo sobre o EGFR em associação com quimioterapia de platina em CPCNP, independentemente da histologia, e que confirma a eficácia do cetuximabe no tratamento do CPCNP.

Sobrevida Mediana (meses) grupo B 10,1 9,1 10,2 8,9 20,4

Hazard ratio [IC 95%] Valor de p 0,871 [0,762 - 0,996] 0,800 [0,692 - 0,924] 0,809 [0,644 - 1,016] 0,794 [0,626 - 1,007] 1,179 [0,730 - 1,905]

0,0441 0,0025 0,0673 0,0567 0,4992

Colorretal

Mutação do KRAS e seleção dos pacientes Vários estudos recentes como CRYSTAL mostraram o resultado positivo do tratamento de cânceres com uma nova geração de medicamentos como cetuximabe, que são anticorpos monoclonais que interagem com o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR – epidermal growth factor receptor). A ligação do anticorpo com o seu receptor perturba o funcionamento da célula tumoral, impedindo a sua disseminação, a criação de novos vasos, ou ainda impedindo sua restauração após os danos provocados pela quimioterapia e a radioterapia. Esses remédios são autorizados nos Estados Unidos para o tratamento de câncer colorretal metastático (CCRm) e para o tratamento inicial (em combinação com a radioterapia) do carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (SCCHN) avançado localmente e regionalmente e para o tratamento das metástases deste câncer em caso de fracasso do tratamento com platinas.

Mas a grande novidade desta nova geração de medicamentos foi a individualização do tratamento, porque nem todos os pacientes respondem de maneira idêntica. Até agora, um total de 1.200 pacientes com câncer colorretal metastático foram observados em estudos com cetuximabe ou panitumumabe, demonstrando uma menor sobrevida livre de doença no subgrupo portador da mutação KRAS (KRAS mt) (Tabela I).

O KRAS é um oncogene que é hoje considerado como um marcador de cânceres e com o qual podemos separar subgrupos de pacientes portadores da mutação (KRAS mt) ou portadores do KRAS de tipo selvagem (KRAS wt – wild-type). Não há diferenças de doenças ou de características demográficas entre os 2 subgrupos, e, como se pode esperar, se o tumor primário é portador da mutação, as metástases também. Não existem diferenças entre os 2 grupos

Tabela I – Mediana da sobrevida livre de progressão de doença em 3 estudos randomizados recentes.

Estudo Amado 2008

Tratamento P vs. BSC

Total pacientes 427

Van Cutsem 2008

Folfiri C

540

Bokemeyer 2008

Folfox C

233

C = cetuximabe; P = panitumumabe; BSC = Best Supportive Care.

10

KRAS mt 7,4 semanas HR 0,99 7,6 meses HR 1,07 5,5 meses HR 1,83

KRAS wt 12,3 semanas HR 0,45 9,9 meses HR 0,68 7,7 meses HR 0,57

em termo de sobrevida livre de progressão. As mutações da família de genes RAS ocorrem em 30% de todos os cânceres.

Um dos efeitos adversos do tratamento com os anticorpos monoclonais anti-EGFR é o rash cutâneo que pode ser um sinal de resposta ao tratamento padrão, porém esse efeito adverso também aparece no grupo de não-responsores (vide figura abaixo). O teste do KRAS deve ser feito em todos os pacientes portadores desse tipo de câncer, quando é considerado o tratamento com anticorpos do EGFR. Os pacientes portadores do KRAS mt não podem ser tratados com cetuximabe ou panitumumabe, mas “devem ser convencidos que a quimioterapia convencional continua ativa nesta doença”, insistiu a Dra. S. Gail Eckardt (University of Colorado Câncer Center).

Um dos objetivos agora é desenvolver testes sensíveis e reprodutíveis para a prática clínica. Também é preciso encontrar biomarcadores potencializadores da quimioterapia em pacientes portadores do KRAS mt.

“Fizemos substanciais progressos no tratamento da doença metastática com a introdução da quimioterapia eficiente e dos agentes biológicos”, concluiu S. Gail Eckhardt.

“Esses resultados representam o primeiro e consistente sinal que nos podemos selecionar nossos pacientes para o tratamento com anticorpos do EGFR. Esses resultados foram obtidos retrospectivamente. O desafio agora é de desenvolver biomarcadores junto com os estudos precoces, de maneira que a validação prospectiva se torne a norma nos grandes estudos randomizados de fase III. Estamos no início da era do tratamento individualizado nos pacientes com câncer colorretal.”

Junho de 2008

letrozol Medicamento Genérico Lei n° 9.787, de 1999.

FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÕES: Comprimido revestido 2,5 mg. Embalagens contendo 28 e 100 comprimidos. INDICAÇÕES: Tratamento de primeira escolha de câncer de mama avançado em mulheres na pós-menopausa. Letrozol é também indicado para o tratamento de câncer de mama avançado em mulheres na pós-menopausa (natural ou artificialmente induzida), que tenham sido tratadas previamente com antiestrogênicos. Terapia pré-operatória em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama localizado, positivo para receptor hormonal, para permitir subseqüente cirurgia conservadora de mama em mulheres não originalmente consideradas candidatas para este tipo de cirurgia. O tratamento pós-cirúrgico subseqüente deve estar de acordo com os padrões atuais. CONTRA-INDICAÇÕES: Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos componentes da formulação. Pré-menopausa endócrina. Gravidez e lactação. PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS: Letrozol não foi investigado em pacientes com clearance (depuração) de creatinina < 10 mL/min. Deve-se considerar cuidadosamente o potencial de risco/benefício para cada paciente antes de se administrar letrozol. Em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh score C), a exposição sistêmica e a meia-vida terminal foram aproximadamente o dobro quamdo comparadas a voluntários sadios. Tais pacientes devem ser mantidos sob cuidadosa supervisão. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Os estudos clínicos de interação com cimetidina e varfarina indicam que a co-administração de letrozol com esses fármacos não resultou em interações clinicamente significativas. Uma revisão dos dados de ensaios clínicos não indicou nenhuma evidência de outra interação clinicamente relevante com outras drogas comumente prescritas. Não existe experiência clínica, até o momento, sobre o uso de letrozol em combinação com outros agentes antineoplásicos. Letrozol inibe, in vitro, a isoenzima 2A6 da citocromo P450 e moderadamente a 2C19. CYP2A6 não tem um papel importante no metabolismo da droga. Em experimentos in vitro letrozol não foi capaz de inibir substancialmente o metabolismo de diazepam (um substrato da CYP2C19) em concentrações aproximadamente 100 vezes maiores do que aquelas observadas no plasma no steady-state (estado de equilíbrio). Deste modo, é improvável que ocorram interações clinicamente relevantes com CYP2C19. Entretanto, deve-se ter cautela quando letrozol for usado em administração concomitante com drogas cuja eliminação é dependente principalmente destas isoenzimas e cujo índice terapêutico é estreito.

REAÇÕES ADVERSAS: Nos estudos clínicos, as reações adversas foram geralmente de intensidade leve a moderada e raramente graves o suficiente para determinar a descontinuação do tratamento. Muitas das reações adversas podem ser atribuídas tanto á doença básica como às conseqüências farmacológicas normais da privação de estrógenos (por ex., fogachos e adelgaçamento dos cabelos). POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO: Adultos e pacientes idosas A dose recomendada de letrozol é de 2,5 mg uma vez ao dia. O tratamento com letrozol deve continuar até que a progressão do tumor seja evidente. Nenhum ajuste de dose é necessário para tratamento de pacientes idosas. Pacientes com insuficiência renal ou hepática: Nenhum ajuste na dosagem é necessária para pacientes com insuficiência hepática ou renal (clearance (depuração) de creatinina ≥ 10 mL/min). Entretanto, pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh score C) devem ser mantidos sob cuidadosa supervisão. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para maiores informaçãos, consulte a bula completa do produto. MS – 1.0043.0953.001-4. Farm. Resp. Dra. Sônia Albano Badaró – CRF/SP: 19.258. – EUROFARMA LABORATÓRIOS LTDA. Av. Vereador José Diniz, 3465, Campo Belo, São Paulo – SP e-mail: euroatende@eurofarma.com.br – CNPJ: 61.190.096/0001-92 – CENTRAL DE ATENDIMENTO EUROFARMA – 0800 704 38 76. Ao persistirem os sintomas, o médico deverá ser consultado.

anastrozol Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999 Forma farmacêutica e apresentação. Comprimido revestido, 1 mg. Embalagens contendo 28 comprimidos.INDICAÇÕES Tratamento do câncer de mama inicial em mulheres na pós-menopausa. Redução da incidência de câncer de mama contralateral em pacientes recebendo anastrozol como tratamento adjuvante para câncer de mama inicial.Tratamento de câncer de mama avançado em mulheres na pós-menopausa.CONTRA-INDICAÇÕES anastrozol é contra-indicado durante a gestação ou lactação e para pacientes com hipersensibilidade ao anastrozol ou aos outros componentes da fórmula. PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS Não se recomenda o uso de anastrozol em crianças porque a segurança e a eficácia não estão bem estabelecidos neste grupo de pacientes. Anastrozol não foi investigado em pacientes com insuficiência renal ou hepática severa. O risco/benefício potencial para tais pacientes deve ser cuidadosamente avaliado antes da administração de anastrozol. Uso durante a gravidez e lactação Anastrozol é contra-indicado durante a gravidez e lactação. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Os estudos de interação clínica com antipirina e cimetidina indicam que é improvável que a administração concomitante de anastrozol e outras drogas resulte em interações medicamentosas clinicamente significativas mediadas pelo citocromo P450. Uma revisão da base de dados dos estudos clínicos sobre a segurança não revelou evidências de interações clinicamente significativas em pacientes tratados com anastrozol que também receberam outras drogas geralmente prescritas. Não ocorreram interações clinicamente significativas com bifosfonados. Tamoxifeno e/ou outros tratamentos com estrogênio não devem ser administrados concomitantemente com anastrozol, porque eles podem diminuir sua ação farmacológica. REAÇÕES ADVERSAS Anastrozol geralmente é bem tolerado. As reações adversas têm sido leves a moderadas, com poucas suspensões de tratamento por reações indesejáveis. As reações observadas são: rubores,astenia, dores nas articulações, enrijecimento, secura vaginal, adelgaçamento do cabelo, rash, náuseas, diarréia, cefaléia, sangramento vaginal, anorexia, hipercolesterolemia, vômito, sonolência, eritema, síndrome de Stevens-Johnson. POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO Adultos (incluindo idosas): 1 mg por via oral uma vez ao dia.Crianças: O uso de anastrozol em crianças não é recomendado. Insuficiência renal e insuficiência hepática: Não se recomenda nenhuma alteração posológica.Venda sob Prescrição Médica. USO RESTRITO A HOSPITAIS.Para maiores informações consulte a bula completa do produto. Reg. MS no.

– 1.0043.0931. Farm. Resp.: Dra. Sônia Albano Badaró – CRF/SP: 19.258 EUROFARMA LABORATÓRIOS LTDA. Av. Vereador José Diniz, 3465, Campo Belo, São Paulo – SP email: euroatende@eurofarma.com.br CNPJ 61.190.096/001-92 Central de Atendimento Eurofarma 0800 7043876. Ao persistirem os sintomas, o médico deverá ser consultado.

Tamoxin® (citrato de tamoxifeno) CLASSE TERAPÊUTICA: ANTINEOPLÁSICOS. FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES: Comprimido Cartucho com 30 comprimidos de 10 mg e 20 mg USO ADULTO. USO ORAL. COMPOSIÇÃO: Cada comprimido de 10 mg contém: Citrato de Tamoxifeno 15,20 mg. Cada comprimido de 20 mg contém: Citrato de Tamoxifeno 30,40 mg. Cada 1,52 mg de citrato de tamoxifeno equivale a 1,0 mg de tamoxifeno-base. INDICAÇÕES: Tratamento do câncer de mama. CONTRA-INDICAÇÕES: Em pacientes que demonstram reações de sensibilidade à droga ou componentes da fórmula. Não deve ser administrado durante a gravidez. PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS: Mulheres na prémenopausa que receberam tamoxifeno para o tratamento de câncer de mama tiveram a menstruação suprimida. Edema Ovariano Cístico: um pequeno número de pacientes com metástases ósseas desenvolvem hipercalcemia, alterações córneas e maculares. O uso prolongado de tamoxifeno pode induzir a alterações endometriais do tipo proliferativo, além de aumentar o risco da paciente desenvolver câncer de endométrio. Faz-se necessário o controle do endométrio através de ultra-sonografia pélvica e transvaginal a cada 6 meses. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Não foram relatados casos de interação medicamentosa. REAÇÕES ADVERSAS: Ondas de calor, sangramento vaginal, prurido vulvar, intolerância gastrointestinal, dor localizada, cefaléia, tontura, e, ocasionalmente, retenção de fluídos. Hipercalcemia no início do tratamento. Diminuição transitória na contagem de plaquetas, e distúrbios visuais. POSOLOGIA: Recomenda-se iniciar o tratamento com 1 comprimido de 10 mg duas vezes ao dia. Se não ocorrer resposta satisfatória dentro de 1 mês, deve-se aumentar a dose para 20 mg duas vezes ao dia. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Nº de lote, data de fabricação e prazo de validade: VIDE CARTUCHO. Para a sua segurança mantenha esta embalagem até o uso total do medicamento. MS 1.0043.0582 – Farm. Resp. Dra. Sônia Albano Badaró – CRF/SP: 19.258. – EUROFARMA LABORATÓRIOS LTDA. Av. Vereador José Diniz, 3465, São Paulo – SP e-mail: euroatende@eurofarma.com.br CNPJ 61.190.096/0001-92 Indústria Brasileira. Ao persistirem os sintomas, o médico deverá ser consultado.

Texto: Dr. Jean Louis Peytavin, Faculdade de Medicina da Universidade de Lyon II (França), editor da revista MN-Metabólica

ASCO 2008

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“Este material é destinado exclusivamente à classe médica. Ao persistirem os sintomas, o médico deverá ser consultado”.