Equilibrio acido-baseOssigenoFluidi & elettroliti

capitolo

ALCALOSI METABOLICA

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L’alcalosi metabolica è il disturbo dell’equilibrio acido-base più frequente nei pazienti ospedalizzati ed è caratterizzato da un primitivo aumento della bicarbonatemia (HCO3– > 26 mEq/L) che determina alcalemia (pH>7.42). Il compenso respiratorio è caratterizzato da un’ipoventilazione con incremento della PaCO2 di circa 0.5 mm Hg per ogni aumento di 1 mEq/L di HCO3–.

3.1 Fisiopatologia essenziale 3.1.1 Meccanismi che regolano il riassorbimento renale di bicarbonato Il rene filtra ogni giorno circa 4300 mEq di HCO3– (24 mEq/L × 180 L/die di GFR) che, in condizioni normali, viene completamente riassorbito: 90% a livello del tubulo prossimale, 10% a livello del dotto collettore (fig. 3.1). capillare peritubulare

Na+ – K+ ATPasi

tubulo prossimale

lume

3 Na+

dotto collettore

capillare peritubulare

Cl–

Na+ H+ ATPasi

2 K+

H+

H+ (filtrato) (secreto) HCO3– + H+

H2O

Na+

H2O

HCO3–

AC

H2CO3 –

3HCO3

membrana basolaterale

AC

CO2 + OH

AC CO2 + H2O

membrana luminale

membrana luminale

OH– + CO2

membrana basolaterale

Fig. 3.1 Riassorbimento del bicarbonato a livello del tubulo prossimale e del dotto collettore Dalla degradazione dell’H2O intracellulare si formano ioni H+ che vengono secreti nel lume e ioni OH– che si combinano con la CO2 per formare HCO3 (reazione catalizzata dall’Anidrasi Carbonica-AC). Nel tubulo prossimale lo ione H+ è secreto scambiandosi con il Na+ (la pompa Na+-K+ ATPasi sulla membrana basolaterale è l’enzima chiave che crea il gradiente favorevole al riassorbimento del Na+ e, quindi, all’escrezione di H+). Il bicarbonato passa insieme al Na+ attraverso la membrana basolaterale nei capillari peritubulari. A livello delle cellule intercalate del dotto collettore, invece, lo ione H+ viene secreto attivamente grazie alla pompa H+ ATPasi e il bicarbonato ritorna alla circolazione sistemica scambiandosi con il cloro. Gli H+ a livello luminale reagiscono con il bicarbonato filtrato per formare ac. carbonico (H2CO3) che, grazie all’AC luminale, si scinde in CO2 e H2O che vengono riassorbiti passivamente. L’effetto netto è il riassorbimento di tutto il bicarbonato filtrato (anche se gli ioni HCO3– che passano nella circolazione sistemica non sono “fisicamente” gli stessi).

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La soglia renale (Tm) per il riassorbimento del HCO3– è circa 26-28 mEq/L, vale a dire che anche minimi incrementi della bicarbonatemia determinano bicarbonaturia. In condizioni fisiologiche il rene, dunque, ha un’enorme capacità di eliminare un eventuale eccesso di bicarbonato (l’apporto, per esempio, di 1000 mEq/die di HCO3– per 15 giorni determina solo un minimo incremento di HCO3–) (1,2).

Perché si instauri una alcalosi metabolica clinicamente rilevante è quindi indispensabile che, oltre all’evento che genera aumento dei bicarbonati, coesista una condizione che ne limiti una efficiente escrezione da parte del rene. Le condizioni che determinano il “mantenimento” dell’alcalosi metabolica (3), cioè l’eccessivo riassorbimento di bicarbonato pur in presenza di un pH alcalino, sono elencate nella tabella 3.1.

1. Riduzione del volume circolante effettivo (VCE)

L’aumentato riassorbimento di HCO3– in condizioni di ridotto VCE rappresenta l’appropriata risposta dell’organismo dal punto di vista dell’omeostasi della volemia e si esplica attraverso l’attivazione del Sistema Renina-AngiotensinaAldosterone (R.A.A.). L’aldosterone promuove l’assorbimento di HCO3– direttamente, stimolando la pompa H+-ATPasi a livello delle cellule intercalate del dotto collettore (fig. 3.1) e, indirettamente, aumentando il riassorbimento di Na+ da parte delle cellule principali del dotto collettore e creando, quindi, un gradiente elettrico favorevole alla secrezione di H+ (e K+). Quest’ultimo meccanismo è amplificato dalla deplezione di cloro (vedi oltre). L’effetto finale è la presenza di urine acide pur in presenza di un pH alcalino (“aciduria paradossa”).

2. Deplezione di cloro

Anche se strettamente correlata alla contrazione di VCE, la deplezione di cloro è di per sé fondamentale nel favorire il mantenimento dell’alcalosi metabolica. Il ruolo centrale del cloro è dimostrato anche dall’incompleta correzione del pH quando vengono utilizzate soluzioni prive di cloro (per es. albumina) per espandere il VCE o dalla buona risposta che sali di cloro (per es. KCl) hanno sull’alcalemia, pur non aumentando la volemia (4). I meccanismi con cui il deficit di cloro, indipendentemente dal bilancio del Na+, può perpetuare l’alcalosi metabolica sono: • il riassorbimento di Na+ a livello della macula densa si riduce (la velocità con cui il carrier che cotrasporta Na+-K+-2Cl– dal lume all’interno della cellula è cloro-dipendente) e stimola il rilascio di renina con iperaldosteronismo seTab. 3.1 - Cause di eccessivo riassorbimento renale di bicarbonato Cause di ridotta escrezione renale di bicarbonato • • • •

Riduzione del VCE Deplezione di cloro Iperaldosteronismo Ipokaliemia

CAPITOLO 3 – Alcalosi metabolica

•

•

condario e aumentata secrezione distale di H+ (vedi punto 1); la pompa H+-ATPasi del dotto collettore secerne H+ che viene seguito passivamente dal Cl– per mantenere l’elettroneutralità: una bassa concentrazione di Cl– endoluminale crea un gradiente favorevole alla secrezione di Cl– e, quindi, di H+; la secrezione di HCO3– da parte delle cellule intercalate (tipo B) del dotto collettore prossimale, che avviene con scambio di Cl–, è ridotta dalla bassa concentrazione luminale di Cl–.

3. Iperaldosteronismo

L’eccesso di aldosterone, sia primitivo sia secondario alla riduzione del VCE, aumenta il riassorbimento di HCO3– attraverso i meccanismi elencati al punto 1.

4. Ipokaliemia

L’ipokaliemia rappresenta un potente stimolo alla secrezione di H+ e al riassorbimento di HCO3– attraverso due meccanismi: • lo scambio trans-cellulare con gli H+ determina acidosi intracellulare che stimola la secrezione di protoni; • nel nefrone distale esiste una sottopopolazione di ATPasi che scambia K+ con H+ e, in condizioni di ipokaliemia, aumenta il riassorbimento di K+ e la secrezione di H+.

3.1.2 Il compenso respiratorio L’aumento del pH ematico deprime il centro del respiro con conseguente ipoventilazione e aumento della PCO2 (circa 0.5 mm Hg per ogni aumento di 1 mEq/L di HCO3–). Tale compenso è, tra tutti, il meno efficiente per due motivi: • l’ipoventilazione e l’aumento della PCO2 determinano, se il paziente respira aria ambiente (cap. 8), una concomitante ipossiemia che tende a stimolare il centro del respiro. Per questo motivo raramente si riscontrano valori di PCO2 superiori a 55 mm Hg (60 nei casi più severi di alcalosi metabolica) in assenza di patologie respiratorie ipercapniche concomitanti; • l’aumento della PCO2 stimola la secrezione di H+ a livello del tubulo distale, di fatto mitigando la riduzione di pH. Il compenso respiratorio può essere inoltre disatteso tutte le volte che vi è un’ipossiemia preesistente o quando l’alcalosi metabolica si presenta in corso di patologie che si associano ad alcalosi respiratoria (per es. lo scompenso cardiaco e la cirrosi).

3.1.3 Effetti sugli elettroliti Un’altra conseguenza importante del pH alcalino è rappresentata dalla riduzione del K+ extracellulare, che entra nelle cellule ( 0.6 mEq/L di K+ per ogni 0.1 di pH) e della quota ionizzata di Ca e Mg, per un maggiore legame alle proteine plasmatiche. L’effetto finale è la particolare suscettibilità ad aritmie minacciose nel paziente con alcalosi (cap.18) (5).

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Equilibrio acido-base. Ossigeno. Fluidi & elettroliti

3.2 Cause di alcalosi metabolica I bicarbonati plasmatici possono aumentare primitivamente per una perdita di ioni H+ o per un eccessivo apporto di HCO3– (tab. 3.2) (6*).

Tab. 3.2 - Cause di alcalosi metabolica Perdita di H+ 1.

• • • •

Gastroenterica vomito SNG cloridorrea congenita adenoma villoso

2.

• • •

Renale diuretici dell’ansa e tiazidici eccesso di mineralcorticoidi ipercapnia cronica

Eccesso di HCO3– • infusione di HCO3– • trasfusioni massive (citrato) • milk-alkali syndrome

3. Shift intra-cellulare • ipopotassiemia

3.2.1 Perdite di H+ 1. Gastroenteriche

Le cellule parietali gastriche secernono da 10 (in condizioni basali) a 50 mEq/H (dopo i pasti) di HCl; ogni mEq di H+ secreto genera 1 mEq di HCO3– che viene riassorbito. Tuttavia l’alcalemia che si determina è solo transitoria poiché controbilanciata da un’equivalente quantità di HCO3– prodotto dalla secrezione biliopancreatica. Viceversa, se il succo gastrico viene rimosso prima di raggiungere il duodeno (vomito o suzione naso-gastrica) e, dunque, non stimola la secrezione pancreatica, l’effetto netto sarà un’alcalemia marcata. Le perdite gastriche di H+ rappresentano una delle cause principali di alcalosi metabolica nella pratica clinica. Oltre alla perdita di HCl ed altri elettroliti (tab. 3.3) (7*) il vomito ripetuto e la suzione naso-gastrica determinano una riduzione del VCE che, attraverso la stimolazione di renina e aldosterone, autoalimenta l’alcalosi (fig. 3.2).

Cause più rare di alcalosi metabolica da perdita enterica sono l’abuso di lassativi, la cloridorrea congenita (difetto enzimatico che determina la presenza di feci acide ad alto contenuto di cloro) e alcuni tipi di adenoma villoso del colon.

Tab. 3.3 - Composizione media, in termine di volume ed elettroliti, del contenuto gastrico in caso di vomito e suzione naso-gastrica (SNG). In condizioni basali il catione più rappresentato è il Na+, che viene sostituito dallo ione H+ durante stimolazione.

Composizione media del succo gastrico Volume (Litri) [Na+] (mmol/L) [H+] (mmol/L)

0-3 20-100 20-100

[K+] (mmol/L) 10-15 [Cl+] (mmol/L) 120-160 [HCO3–] (mmol/L) 0

CAPITOLO 3 – Alcalosi metabolica

VOMITO / SNG

perdita HCI

perdita NaCl

[Cl–]p

[H+]p

VCE renina

alcalosi metabolica

aldosterone

riassorbimento NaHCO3 [H+]e

[H+]i (K+

secrezione H+

H+)

ipokaliemia

secrezione K+

Fig. 3.2 Meccanismi con cui il vomito o la suzione naso-gastrica (SNG) determinano e mantengono l’alcalosi metabolica

2. Renali A. Diuretici

L’uso cronico di diuretici dell’ansa e tiazidici determina un’alcalosi metabolica, c.d. da “contrazione”, attraverso i seguenti meccanismi (fig. 3.3): • perdita urinaria di H2O, Na e Cl che “concentra” i bicarbonati plasmatici; • secrezione di H+ a livello del tubulo distale per l’aumentata disponibilità di Na nel lume; • riduzione del VCE con attivazione del sistema R.A.A. e conseguente riassorbimento di NaHCO3, secrezione di H+ e di K+; • perdita urinaria di K+ e ipokaliemia che provoca il passaggio di H+ dal LEC al LIC, determinando sia una riduzione degli H+ plasmatici sia un incremento della secrezione di H+ a livello renale per l’acidosi intracellulare.

B. Eccesso di mineralcorticoidi

La forma più frequente di iperaldosteronismo è quella secondaria (iperreninemica) a condizioni di basso VCE, compresi gli stati edemigeni (scompenso cardiaco, cirrosi), soprattutto se in trattamento con diuretici. Un caso meno frequente di iperaldosteronismo secondario è quello dovuto all’eccesso di renina nella stenosi dell’arteria renale. Infine, in alcune patologie ereditarie (S. di Bartter e di Gitelman) l’alcalosi metabolica è sostenuta da una perdita cronica,

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DIURETICI

[H+]u

[K+]u

[NaCl]u

ipokaliemia

VCE

(K+

alcalosi metabolica

[H+]e

H+)

[H+]i

renina

aldosterone

riassorbimento NaHCO3 [H+]e

[H+]i (K+

H+)

ipokaliemia

secrezione H+ secrezione K+

Fig. 3.3 Alcalosi metabolica indotta da diuretici

oltre che di acqua e sodio, di cloro e di potassio con conseguente aumento della renina e iperaldosteronismo (senza ipertensione).

L’iperaldosteronismo primitivo si differenzia da quello secondario per la presenza di bassi livelli di renina, un VCE normale o espanso e ipertensione. Esso è causato principalmente da adenomi (60%) e iperplasia, congenita o acquisita del surrene (30%). La S. di Cushing (eccesso di cortisolo da ipersecrezione di ACTH, secondario ad adenomi surrenalici o iatrogeno) determina ipertensione con VCE e renina normali. L’alcalosi metabolica in questi casi è secondaria all’ipokaliemia Infine, l’abuso di liquirizia (l’acido glicirrizico aumenta i livelli di cortisolo inibendone la conversione a cortisone) mima l’eccesso di mineralcorticoidi ed è caratterizzato da bassi livelli sia di renina sia di aldosterone.

C. Alcalosi metabolica post-ipercapnica

L’acidosi respiratoria cronica si associa, per compenso, a un’aumentata secrezione renale di H+. Questo meccanismo, pur essendo estremamente efficiente (dopo 4-5 gg il rene risparmia circa 3.5 mEq di HCO3– per ogni aumento di 10 mm Hg di CO2– vedi cap. 9) non porta mai a una “normalizzazione” del pH che resta comunque “acido”. Tuttavia, se la correzione del disturbo respiratorio av-

CAPITOLO 3 – Alcalosi metabolica

viene rapidamente (per esempio nei pazienti in ventilazione meccanica), il rene continua a riassorbire bicarbonato nonostante la riduzione della CO2. Questo “effetto-memoria” che rende il rene lento nell’adattarsi alle brusche variazioni di pH, è responsabile dell’alcalosi metabolica che, transitoriamente, può seguire il miglioramento dell’ipercapnia, soprattutto se coesistono altre condizioni che stimolano il riassorbimento di HCO3– (VCE ridotto, diuretici, ecc.).

3. Shift intracellulare

L’ipopotassiemia si riscontra frequentemente nei pazienti con alcalosi metabolica perché: • le cause più comuni di alcalosi metabolica (vomito, diuretici, iperaldosteronismo) determinano al tempo stesso perdita di H+ e K+; • l’ipokaliemia determina il passaggio di H+ dal LEC al LIC (che controbilancia un inverso movimento del K+ dal LIC al LEC) provocando quindi un aumento del pH; • l’ipokaliemia favorisce il mantenimento dell’alcalosi metabolica attraverso i meccanismi descritti sopra.

NB: a differenza di quanto accade nell’alcalosi respiratoria, l’ipokaliemia dell’alcalosi metabolica è quasi sempre il risultato di perdita netta di K+ dall’organismo, non solo il transitorio passaggio dal LEC al LIC legato al pH.

3.2.2 Eccesso di bicarbonato Come già accennato, la somministrazione di bicarbonato, diretta o attraverso precursori quali il citrato (trasfusioni massive), difficilmente determina alcalosi metaboliche clinicamente importanti, se non coesistono altri fattori che stimolino il riassorbimento di bicarbonato. Per esempio, la S. latte-alcali (abuso di latte e di antiacidi a base di carbonato di Ca) determina alcalosi metabolica soprattutto perché si associa spesso vomito ripetuto. Tuttavia, se il bicarbonato viene impropriamente utilizzato per correggere acidosi metaboliche (chetoacidosi diabetica, acidosi lattica) nelle quali l’anione organico (β -idrossibutirrato, lattato) può essere riconvertito a HCO3– una volta risolta la patologia sottostante, è possibile assistere a drammatici aumenti del pH “post-correzione” (vedi indicazioni all’uso del bicarbonato, cap. 4).

3.3 Approccio diagnostico Un’attenta anamnesi (vomito, drenaggio gastrico, uso cronico di diuretici) e la valutazione clinica sono fondamentali per sospettare un’alcalosi metabolica. Spesso il paziente può essere asintomatico o manifestare segni legati alla deplezione del VCE, all’ipokaliemia o alla riduzione pH-dipendente di Ca++ e Mg++ (tab. 3.4). Va sottolineato che, essendo il bicarbonato poco diffusibile a livello della barriera ematoencefalica (BEE), i sintomi a carico del SNC sono meno evidenti, a parità di pH ematico, rispetto all’alcalosi respiratoria (la CO2 è liberamente diffusibile).

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Equilibrio acido-base. Ossigeno. Fluidi & elettroliti Tab. 3.4 - Sintomi e segni dell’alcalosi metabolica Sintomi alcalosi metabolica

Segni alcalosi metabolica

• disidratazione, ipotensione, astenia (↓ VCE)

• Chvostek / Trousseau (↓ Ca++ e Mg++)

• edemi, ipertensione (iperaldo. primitivo)

• ECG: QT lungo, ST sottoslivellato, dispersione della ripolarizzazione BEV, torsione di punta BAV I – II

• ↑ eccitabilità neuro-muscolare (↓ Ca++) • agitazione, insonnia (↓ Mg++) • debolezza muscolare (↓ K+)

• EGA: ↑ pH, ↑ HCO3–, ↑ PCO2 ↓ K+, ↓ Ca++, ↓ Cl–

La diagnosi si basa sulla presenza, all’EGA, di pH alcalino, HCO3– elevati e PCO2 alta.

Il calcolo della PCO2 “attesa” è essenziale perché, nella pratica clinica, l’alcalosi metabolica spesso complica patologie primitivamente “acidificanti” determinando un pH apparentemente “normale” (disturbo misto). Per esempio: • la BPCO in terapia con diuretici (acidosi respiratoria cronica + alcalosi metabolica); • la chetoacidosi diabetica complicata da vomito ripetuto (acidosi metabolica + alcalosi metabolica). In questo caso la chiave diagnostica è rappresentata dal calcolo del Gap Anionico (cap. 4) (8).

Di particolare utilità nella diagnosi differenziale tra alcalosi metabolica a VCE ridotto (iperaldosteronismo secondario) e a VCE normale o aumentato è, oltre alla presenza dei segni clinici (ipertensione, edemi), la valutazione del cloro urinario (tab. 3.5).

La presenza di [Cl–]u< 10 mEq/L è diagnostica di alcalosi metabolica secondaria a ridotto VCE con stimolo al massivo riassorbimento di NaHCO3, Cl– e “aciduria paradossa” (pHu < 5.5).

Viceversa, in tutte le forme in cui l’alcalosi metabolica è sostenuta da cause diverse dall’ipovolemia, il [Cl–]u sarà normale (> 20 mEq/L).

NB: la determinazione del [Cl–]u può esse fatta su campione urinario delle 24 ore oppure (più agevolmente) su campione “spot”, purché prima di iniziare un eventuale trattamento.

Tab. 3.5 - Utilità del cloro urinario [Cl–]u nella diagnosi differenziale delle alcalosi metaboliche [Cl–]u< 10 mEq/L (forme cloro-responsive) VCE ridotto • vomito • SNG • diuretici • post-ipercapnia • adenoma villoso colon

[Cl–]u> 20 mEq/L (forme cloro-non-responsive) con ipertensione • iperaldosteronismo primitivo • S. di Cushing • abuso di liquirizia senza ipertensione • S. di Bartter • deplezione cronica di K+ • S. latte-alcali

CAPITOLO 3 – Alcalosi metabolica

3.4 Approccio terapeutico La classificazione delle alcalosi metaboliche in base alla cloruria è di particolare interesse per il trattamento.

• Forme cloro-responsive I pazienti con alcalosi metabolica e basso [Cl–]u si giovano della somministrazione di soluzione fisiologica (SF = NaCl 0.9%) che ha il vantaggio di: – ripristinare la volemia; – rimpiazzare il deficit di cloro che è uno dei principali fattori di mantenimento dell’alcalosi metabolica (9); – sfruttare l’azione “acidificante” della SF (cap. 5) (10*).

Se coesiste ipokaliemia la SF andrà eventualmente arricchita di sali di K+ (meglio se KCl) a una velocità di infusione ≤ 40 mEq/H e a una concentrazione ≤ 60 mEq/L. Il [Cl–]u resterà basso fino a ripristino completo del VCE. Un altro dato interessante, durante la correzione, sarà il progressivo aumento del pH urinario (> 6.5).

• Forme cloro-non-responsive Siccome l’alcalosi metabolica, in questi casi, è sganciata dal VCE ma legata a patologie che primitivamente aumentano il riassorbimento di bicarbonato, la terapia è ovviamente causale.

Nell’eccesso di mineralcorticoidi, nell’ipokaliemia e nella S. di Bartter, è inoltre fondamentale la somministrazione di K+ (preferibilmente KCl) oltre l’eventuale utilizzo di risparmiatori di potassio (spironolattone, amiloride, ACE-Inibitori).

Infine, nelle alcalosi metaboliche a VCE aumentato (scompenso cardiaco, cirrosi) o in quelle che complicano l’acidosi respiratoria cronica (in entrambi i casi l’uso cronico di diuretici è la causa principale) è consigliato l’uso di acetazolamide (250-500 mg/die p.o.) Questo diuretico inibisce selettivamente l’anidrasi carbonica (AC) luminale a livello del tubulo prossimale (fig. 3.1), con conseguente bicarbonaturia e miglioramento dell’alcalosi. Fondamentale è il monitoraggio del pH, soprattutto nei pazienti con ipercapnia (l’aumento dei bicarbonati rappresenta comunque il fisiologico compenso renale) (11, 12).

PUNTI CHIAVE • L’alcalosi metabolica è il disturbo acido-base più comune nel paziente ospedalizzato.

• Spesso si aggiunge a un secondo disturbo primario configurando un quadro “misto”.

• Da un punto di vista diagnostico-terapeutico si distinguono forme “cloro-resposive” (VCE ridotto e [Cl–]u< 10 mEq/L), che si giovano della somministrazione di SF, e forme “cloronon-resposive” (VCE normale/aumentato e [Cl–]u> 20 mEq/L) nelle quali la terapia è innanzi tutto causale.

• La determinazione del pattern elettrolitico (K+, Ca++, Mg++) rappresenta un punto cruciale nell’approccio pratico all’alcalosi metabolica.

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