MEDICAL Magazine

Хранителна алергия стр. 66

БРОЙ 13/01.2015 Г.

Mножествена склероза стр. 52

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

УНГ Неврология Психиатрия Алергология Гастроентерология

БРОЙ 13 / 01.2015 БЕЗПЛАТНО ИЗДАНИЕ

Ротавирусни гастроентерити стр. 78

редакционен

екип

Финансов директор Изпълнителен директор Главен редактор Отговорен редактор

www.medmag.bg

Георги Тодоров Кристиан Лечев Доц. д-р Георги Христов Нели Христова / 0894 39 99 50

Редакционна колегия Проф. д-р Драгомир Коев Проф. д-р Мария Николова Проф. д-р Жени Милева Проф. д-р Анастас Баталов Проф. д-р Лъчезар Трайков Проф. д-р Пенка Илиева Доц. д-р Ваня Юрукова Доц. д-р Цеца Дойчинова Доц. д-р Диляна Вичева Доц. д-р Ботьо Ангелов Доц. д-р Иван Цинликов Доц. д-р Ирена Велчева Доц. д-р Иван Стайков Доц. д-р Марко Клисурски

Доц. д-р Евгений Генев Доц. д-р Росица Вачева Доц. д-р Петър Петров Доц. д-р Здравка Каменова Доц. д-р Борислав Герасимов Доц. д-р Васил Червенков Доц. д-р Милена Станева Доц. д-р Мери Ганчева Доц. д-р Иванка Маринова Доц. д-р Вили Стоянова Д-р Веселин Люцканов Д-р Пламен Павлов Д-р Валентин Вълчев

Реклама Петя Дулева adv@medmag.bg Разпространение Събития Предпечат и дизайн Коректор Фотограф Печат

Камелия Иванова Евгени Стойчев Ивомир Коларов Милена Тошева Момчил Христов Спектър

Mножествена склероза стр. 52

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 13 Януари 2015 ISSN: 1314-9709

Хранителна алергия стр. 66

Ротавирусни гастроентерити стр. 78

БРОЙ 13 / 01.2015 БЕЗПЛАТНО ИЗДАНИЕ

Изисквания за авторите, желаещи да публикуват в сп. MEDICAl Magazine 1. Оригиналните авторски статии да са оформени по следния начин: под заглавието се изписват имената на автора или авторския колектив с инициали за първо име и пълното фамилно име, с пореден брой цифри. Статиите да имат обем до 8 страници, включващи таблиците и илюстрациите, литературните източници и резюметата.

2. Обзорите трябва да имат обем до 8 страници и литературни източници до 20 заглавия.

3. Казуистика - клинични случаи трябва да имат обем до 4 страници, без резюме, литературни източници до 10 заглавия.

4. Резюметата да съдържат текст на български език - до 200250 думи и до 6 ключови думи, подредени по азбучен ред.

5. Онагледеният материал - таблици, фигури и диаграми да се упоменава в скоби, непосредствено след параграфа, за който се отнася. Снимковият материал трябва да се представи в оригинал, не по-голям от формат А4 или като файлове с разширение .tif или .jpg, с не по-малка разделителна способност от 150 dpi. Списанието не носи отговорност за автентичността на онагледения материал.

6. В края на статията могат да се изказват благодарности към съвета, разгледал и подпомогнал оформянето на статията, към научния ръководител, сътрудници, лаборатории и др.

7. Книгописът се дава на отделна страница.

8. След книгописа се посочва адресът за кореспонденция - на български език. Той трябва да включва пълния пощенски адрес и по възможност телефон за контакт на отговорния автор. Редакционната колегия си запазва правото:  да публикува само материали, които счита за подходящи.  да публикува мнения, становища и въпроси към публикуваните материали. Материалите се рецензират от членовете на редколегията и Редакционния съвет, а при необходимост и от поканени рецензенти.

Всички материали се изпращат на адрес: office@medmag.bg или сп. Medical Magazine, 1164 София, ул. „Плачковица“ 11

УНГ Неврология Психиатрия Алергология Гастроентерология

Адрес на редакцията: София 1407, п.к. 177, телефон: 02/ 868 82 95. Списание Medical Magazine е запазена марка на фирма „Екомедия“ ООД. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана и/или публикувана без изричното писмено съгласие на издателя. e-mail: office@medmag.bg Списанието се обработва в БД „Българска медицинска литература" Мненията и изявленията, изложени в материалите, принадлежат на авторите на съответните публикации и не са задължително споделяни от редакционния екип и издателите на списанието. Редакцията на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти, както и не дава гаранция за достоверността на информацията, изложена в съответните реклами, като не носи отговорност по предявени по този повод искания.

|1

ЯНУАРИ

2015

СЪДЪРЖАНИЕ

18

76

90 46 Ангиогенеза и злокачествени мозъчни тумори Същност и механизъм на ангиогенезата

Д. Ханджиев, Г. Кючуков, Я. Енчев, Б. Илиев, Т. Кондев, Т. Аврамов, С. Върбанова

УНГ 04 Случай от клиничната практика - мъж на 44 г. с импресионна открита фрактура на фронталния синус Ю. Рангачев, М. Цекова-Чернополска, Т. Попов, Ив. Ценев

08 Ендоназални хирургични подходи при лечението на хроничния риносинуит С. Марков

12 Случай от клиничната практика – 61-годишна жена с първичен малигнен меланом на околоносни кухини и метастази във фронтална кост и шия вляво Ю. Рангачев, В. Добриянова, Т. Попов, М. Цекова-Чернополска, Ив. Ценев

18 Дехисценция на горния полуокръжен канал Д. Попова, С. Върбанова, Ю. Рангачев, Т. Попов

20 Особености в речевото развитие на деца между 2-5-годишна възраст след кохлеарна имплантация Ф. Михайлова

24 Как да запазим функциите на орофаринкса при деца и възрастни?

РЕВМАТОЛОГИЯ 28 Подагра – нова ера в лечението на древната болест Л. Маринчев, М. Кирилова

52 Съвременни терапевтични подходи при лечението на множествената склероза М. Клисурски

60 Неврологични прояви при някои гастроентерологични заболявания И. Генева

АЛЕРГОЛОГИЯ

64 Генетика на алергията Е. Генев

66 Клиничен алгоритъм за диагноза и лечение на хранителната алергия Ж. Милева

72 Сухо око Ст. Узунова

76 Алергични конюнктивити М. Облашка

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

78 Ротавирусни гастроентерити Р. Георгиева

84 Язвена болест

НЕВРОЛОГИЯ 34 Резултати от лечение на болни с исхемичен мозъчен инсулт: перспективи в новооткрито отделение по неврология М. Клисурски, Д. Петкова, А. Михайлов, Ц. Праматарова, Ц. Кметски, Л. Гроздински, И. Петров

42 Хирургия на грешно място в неврохирургията - дефиниция и рискови фактори Я. Енчев, Б. Илиев, Т. Кондев, Д. Ханджиев, Пл. Трендафилов, Ст. Тодорова, Т. Аврамов

2 | брой 13 | януари 2015

П. Карагьозов, И. Тишков

ПСИХИАТРИЯ

90 Криминални прояви при хиперкинетично разстройство с нарушение на вниманието Н. Радкова, К. Панайотов

94 Депресия и криотерапия В. Вълчев, П. Чумпалова

УНГ

Случай от клиничната практика Мъж на 44 г. с импресионна открита фрактура на фронталния синус

Ю. Рангачев, М. Цекова-Чернополска, Т. Попов, Ив. Ценев УМБАЛ „Царица Йоанна-ИСУЛ“, Катедра УНГ болести, МУ-София

Счупване на черепа и лицевите кости е счупване на една или повече от осемте кости, които образуват мозъчна част на черепа, и/или счупване на една или повече от четиринайсетте кости на лицевия скелет.

Причини за счупване на черепа и лицевите кости: 1. Пътно-транспортни произшествия 2. Спортни травми 3. Трудови злополуки 4. Падане върху твърда подложка 5. Физическо насилие 6. Огнестрелни наранявания или нараняване от взрив/експлозия 7. Фрактури на черепа от други травматични причини Фрактурите на черепа представляват счупвания на една или повече кости на черепа, причинени от действието на травматичен агент. Изолираните фрактури на черепните кости не са твърде опасни състояния, но в комбинация с мозъчна травма се превръщат в сериозна диагноза. Фрактурите на черепа често се съпътстват от мозъчно сътресение или контузия и понякога представляват животозастрашаващо състояние.

Видове черепни фрактури

В зависимост от локализацията си фрактурите на черепа се разделят на: 1. Фрактури на черепния покрив.

2. Фрактури на черепната основа. Фрактури на черепния покрив: Те биват линеарни, когато счупването е по една линия и няма хлътнали костни фрагменти; импресионни, когато има хлътнали костни фрагменти. Импресионните фрактури могат да причинят мозъчен оток, повишаване на вътречерепното налягане и травмиране на мозъчната тъкан с появата на огнищна неврологична симптоматика. Фрактури на черепната основа: Симптомите при тях зависят от локализацията на счупването – в коя черепна ямка се намира:

4 | брой 13 | януари 2015

2.1. Фрактури в предна черепна ямка – обикновено се наблюдават кръвоизливи около орбитите под формата на травматични очила, кръвотечение от носа или риноликворея. При тази локализация може да се увреди обонятелният нерв, поради което може да има нарушение в обонянието (хипосмия, аносмия). Ако се засегне n.

Opticus, може да има нарушение в зрението до слепота (амавроза), а при засягане на очедвигателни мускули – и двойно виждане. Понякога през фистулата може да навлезе въздух в субарахноидното пространство и да се развие пневмоенцефалоцеле.

2.2. Фрактури в средна черепна ямка – засегната е пирамидата и темпоралната кост – често се наблюдава кървене от ухото или отоликворея.

2.3. Фрактури в задна черепна ямка – фрактура на окципиталната кост с кръвонасядания, а може да се засегнат и малък мозък или булбарната група ЧМН.

Диагностика

За поставяне на диагнозата счупване на черепа и лицевите кости от голямо значение е клиничният преглед от широк кръг от специалисти – невролог, неврохирург, лицево-челюстен хирург, оториноларинголог. За точна преценка на пораженията е необходимо да се направи рентгенография, на която се откриват фрактурните линии и костни фрагменти. Правят се и компютърна томография и ядрено-магнитен резонанс с цел откриване на контузионни огнища в паренхима и кръвотечения.

Лечение на фрактурите на черепа и лицевите кости

Лечението на импресионните фрактури е оперативно – с остеосинтеза. Линеарните фрактури налагат само наблюдение на болните. При настъпили фистули е необходимо затваряне на дефекта, за да се предотвратят усложненията (да се възпрепятства появата на вътречерепна инфекция). Необходимо е постоянно наблюдение на състоянието на

пострадалия, а също така и симптоматично лечение на мозъчното сътресение или контузия, ако такива са налице. Откриването и лечението на усложненията трябва да се направят възможно най-рано след настъпване на инцидента.

Усложнения и прогноза на черепните фрактура

Счупените фрагменти на черепните кости могат да причинят контузия или нараняване на мозъчната тъкан или да увредят кръвоносните съдове на мозъка. Ако фрактурата нарани стената на голям кръвоносен съд, съвсем вероятна е появата на обилно кървене в черепната кухина и формирането на вътречерепни хематоми.

Клиничен случай

Касае се за 44-годишен пациент, който в резултат на битов скандал пада на земята и получава разкъсно-контузна рана в областта на лявата част на челото с кървене, оток, без кръвотечение от носа, без загуба на съзнание. Консултиран от неврохирург и УНГ специалист и е направена рентгенография на черепни кости, последвана от КАТ.

Фиг. 4

СТ – клиничен случай. Вижда се хлътване на костите в синуса

Лечение – оперативна интервенция

Направена бе реконструкция-остеосинтеза на фрактурираните костни фрагменти. Предварително бе ревизиран фронталният синус, като кожният дефект – резултат от травмата, бе разширен, при което се оголи костта (Фиг. 5). Извадени бяха всички костни фрагменти, попаднали във

Клиничен случай образно изследване

Фиг.1

Рентгенография на черепа – профил. Вижда се ясно импресионната фрактура на предната стена на челен синус

На направените образни изследвания се установи, че се касае за импресионна фрактура на челна кост в областта на предната стена на фронталния синус вляво с наличието на хлътнали в синуса костни фрагменти, без ангажиране на задната стена на синуса.

Фиг. 2

СТ на същия пациент. Реконструкция

Фиг. 3

СТ – клиничен случай. Вижда се хлътване на костите и меки тъкани в синуса

Фиг. 5

Ревизия на фронталния синус и на кожния и костния дефект

фронталния синус при травмата, и по-големите бяха съхранени в стерилен физиологичен разтвор. Синусът се почисти, като предварително се проми-първо с физиологичен разтвор, после – с разредена с физиологичен разтвор кислородна вода и накрая – с браунол. Ревизираха се стените на синуса, при което не се откриха данни за фрактура дефект на задната стена на синуса, която кореспондира с предна черепна ямка. Ревизира се инфундибулумът на синуса, при което се установи, че той е нормално проходим, за да се осигури правилна вентилация и дренаж на синуса. По-големите костни фрагменти бяха съединени с конец – Vicryl 2/0, като предварително за това бяха направени дупки по ръбовете им с борер (Фиг. 6). Така оформеният костен панел беше фиксиран отново с конец за периферията на костния дефект, където предварително отново бяха направени дупки с борер (Фиг. 7).

|5

УНГ

Прогноза на счупване на черепа и лицевите кости

Прогнозата при неусложнените импресионни фрактури е благоприятна. При фрактури, при които се развиват фистули, могат да настъпят вътречерепни усложнения, кръвоизливи, менингити и др., които изискват сериозно лечение в интензивни отделения от специализирани екипи, състоящи се от анестезиолог-реаниматор, лицевочелюстен хирург, невролог, неврохирург, оториноларинголог.

Фиг. 6

Фиг. 7

Костните фрагменти са съединени с Vicryl 2/0

Фиг. 8

Моментът на сваляне на конците и дренажа от синуса на 10-ти следоперативен ден

Фиг. 9

Два месеца след травмата

Фиксиране на костния панел в рамката на костния дефект

След фиксиране на костния панел за рамката на костния дефект на левия фронтален синус, в кухината на синуса бе поставен полиетиленов дрен с множество отвори за осигуряване на дренажа на секретите от синуса, неговата промивка с антисептични разтвори и за контрол на съдържимото в синуса (наличие на кървенисти или други секрети), което да подпомогне по-бързото заздравяване. На пациента бе назначена антибиотична терапия (Ceftriaxon - x2,0 g i.v.; Metronidazolе - 3x500 mg i.v.; Methylprednisolonе – в понижаваща схема). Възстановителният период премина спокойно, без инфекция на кожата и синусите. Конците и дренът бяха свалени на 10-тия следоперативен ден, като дренът бе оставен по-дълго време за контрол на секретите от синуса (Фиг. 8). Пациентът бе повикан на контролен преглед на първия и втория следоперативен месец. Установи се, че макар и леко хлътнал, костният панел, сглобен от попадналите във фронталния синус парче, е фиксиран стабилно за костната рамка на предната стена на фронталния синус (Фиг. 9). Резултатът при този клиничен случай показва, че при липсата на метални остеосинтезни елементи понякога е възможно неусложнени импресионни фрактури да бъдат реконструктирани по този начин.

6 | брой 13 | януари 2015

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Ценев Ив., Ценев Е.; Практически наръчник по оториноларингология; 2010; 270282стр.

2. http://medpedia.framar.bg 3. http://zdravbadi.com/bolesti/bolesti/nevrologia/294-fracturi-na-cherepa 4. Day MW. Facialfracture, a formidablechallenge to manage. Nursing2007Critical Care .

2007:2(1):26-32.

5. Humphries RL. CurrentDiagnosis&Treatment: EmergencyMedicine. 6th edition. United States: McGraw-Hill;2008: Chapter 20, Head Injuries.

6. Martin J, Gwin L. CurrentDiagnosis&Treatment: EmergencyMedicine. 6th edition. United States:McGraw-Hill;2008: Chapter 10, TheMultiplyInjuredPatient.

7. Park CH, Lee JH, Hong SM, Lee OJ. Reduction of inferiororbitalwallfracturesusing a FoleycatheterandanEndoloop. J Trauma. 2011;70(3):E38-41.

8. Ropper AH. Harrison‘sPrinciples of InternalMedicine. 17th Edition. United States: McGrawHill;2008: Chapter373, ConcussionandOther Head Injuries.

9. Skullfracture. MerckManualwebsite. Availableat:, http://www.merck.com/mmhe/sec06/ ch087/ch087f.html .

10. American College of EmergencyPhysicians., http://www.acep.org/.

11. BrainInjuryAssociation of America, http://www.biausa.org/.

12. EmergencyMedical Services forChildren, http://www.ems-c.org/.

13. National Institute of NeurologicalDiseaseandStroke, http://www.ninds.nih.gov/index.

14. CanadianAssociation of EmergencyPhysicians, http://www.caep.ca/.

15. TraumaManagement Group, http://www.trauma.ca/.

УНГ

Ендоназални хирургични подходи при лечението на хроничния риносинуит С. Марков, д.м. Клиника по УНГ болести, УМБАЛ „Св. Георги” ЕАД - Пловдив

Околоносните синуси представляват четири чифтни кухини, разположени около носните ходове и имащи пряка връзка с тях. Те са покрити с респираторен епител сравнително по-беден на жлези и кръвоносни съдове, в сравнение с носната кухина. Различават се две основни групи синуси – предна и задна. Фронталният синус, предните и средните клетки на етмоидалния синус и максиларния синус оформят предната група синуси, а задните етмоидални клетки и сфеноидалният синус съставят задната група[1].

В

ъзпалителните заболявания на околоносните кухини носят общото наименование синуити. Симптомите при тези възпалителни заболявания, според значимостта си, се разделят на големи (назална обструкция или конгестия, назална или постназална секреция, намалено или липсващо обоняние, лицева болка, налягане или пълнота, температура (за остър синуит) и малки (главоболие, лош дъх от устата, максиларна зъбна болка, кашлица, болка налягане или чувство за пълнота в ушите, носово говорене, температура (за подострия и хроничен риносинуит). Съпътстващи белези на риносинуитите са: едем и еритем на носната мукоза, носни секрети, назална конгестия/обструкция, уголемени носни конхи, болка в синуса при почукване. Според начина на протичане различаваме няколко основни вида синуит[2]: a) Остър синуит b) Рецидивиращ остър синуит c) Хроничен риносинуит d) Хроничен екзацербирал риносинуит e) Американската академия по оториноларингология приема наличието на подостър риносинуит. В зависимост от продължителността им, риносинуитите биват: a) Остър/интермитентен – продължителност, по-малка от 12 седмици, с пълно изчезване на симптомите b) Хроничен/персистиращ – продължителност, по-голяма от 12 седмици, с непълно изчезване на симптомите.

8 | брой 13 | януари 2015

Хроничният риносинуит е персистиращо заболяване, което не може да бъде повлияно единствено с медикаментозно лечение; налице е сигнификантно увреждане на лигавицата на носа и околоносните кухини. За поставянето на тази диагноза е необходимо следното: • Продължителност на оплакванията повече от 12 седмици; • Наличие на два или повече големи симптоми и белези – един голям и два или повече малки симптоми или белези, или гнойна секреция при изследването; • Лицевата болка не може да бъде показателна при липсата на другите назални белези и симптоми. Образните изследвания – рентгенография на околоносните кухини, СТ и ЯМР, са задължително средство за диагностика и предоперативна оценка на хроничния риносинуит, като се явяват често и водещ фактор за определяне на необходимата хипургична процедура.

Хирургични подходи при хроничен риносинуит

Хирургията на носа и околоносните кухини извървя в последните години дълъг път, преминавайки с помощта на съвременните постижения на ендоскопската оптика към основно ендоназални оперативни техники. Практикуването на този вид хирургия зависи в огромна степен от детайлното познаване на анатомията на съответните области и най вече на средния носен ход – Фиг. 1.

Фиг. 1

Фиг. 2. Инфундибулотомия: Частично премахване на процесус унцинатус, за да се открие естественият отвор на максиларния синус. Мястото на горното прикрепване на процесуса се оставя незасегнато, както и дренажната зона на фронталния синус. Максиларният синус може да бъде отворен по няколко начина: – 1 - разширение на естествения отвор назад, 2 - разширение на естествения отвор назад и надолу, 3 - разширение от слъзната кост до палатиналната и до залавното място на долната конха.

Фиг. 3

Фиг. 1 Схематично представяне на анатомията на средния носен ход (Terrier et all 1897).

1 – максиларен остиум, 2 – средна носна конха (фенестрирана), 3 – була етмоидалис, 4 – долен хиатус семилунарис, 5 – горен хиатус семилунарис, 6 – процесус унцинатус. Ендоскопската синус хирургия позволява както по-добър оглед, диагностика и лечение на патологичния процес, така и максимално възможно запазване на анатомията, а оттам – и функционалността на носа и околоносните кухини. За постигане на това обаче е от изключително значение и точното определяне на необходимата ендоназално оперативна интервенция при съответния пациент. Съществуват голям брой ендоскопски оперативни процедури в областта на носа и синусите, като основната им характеристика е хирургичният обем, който те включват – от съвсем дискретни корекции до широко отваряне на всички поронозални синуси (пансисусотомия), например:

Фиг. 3. Частична предна етмоидектомия: Инфундибулотомия, при която се отварят и предни етмоидални клетки до оголване на базалната ламела на средната носна конха. Клетките на агер нази също се отварят, без да се засяга остиумът на фронталния синус. Максиларниът синус се отваря по някой от начините, описани по-горе.

Фиг. 4

Фиг. 2

Фиг. 4. Сфеноетмоидектомия: Хирургична интервенция, представляваща разширена инфундибулотомия, при която се отварят задни етмоидални клетки и сфеноидалният синус. Максиларният синус бива отворен по един от описаните начини, а сфеноидалния – чрез:

|9

УНГ

1) представяне и разширяване на естествения отвор 2) премахване на горната половина на предна стена 3) премахване на цялата предна стена на сфеноидалния синус.

Фиг. 5. Фронтоетмоидектомия: Тази хирургична интервенция включва отваряне на дренажната зона на фронталния синус, както и извършване на частична предна етмоидектомия. Дренажната зона на фронталния синус се разширява внимателно, като се запазва околната лигавица. Максиларният синус може да бъде отворен по няколко различни начина (виж по-горе).

Фиг. 6. Фронтоетмоидектомия с дренаж на фронталния синус: Операцията е същата като описаната по-горе, плюс разширение на дренажната зона на фронталния синус в различна степен: 1) премахване на процесус унцинатус в близост до базата на черепа или средната носна конха 2) разширяване на дренажната зона на фронталния синус 3) широко отваряне на фронталния синус чрез премахване на спина фронталис и преградата между двата фронтални синуса, за да се осигури срединен дренаж. Така схематично представените оперативни интервенции в практиката биват извършвани както в описания чист вид, така и в необходимите за съответния случай вариации за постигане на максимален терапевтичен ефект, с минимална инвазия на съседните структури, в което се крие и красотата на ендоназалния подход. ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Учебник по „Ушни, носни гърлени болести” 1998 г. – проф Д. Димов, проф Г. Георгиев.

2. „Национален консенсус за диагностика и медикаментозно лечение на острия бактериален риносинуит 2007 г.” – Българско дружество по оториноларингология, Българско сдружение по ринология.

3. „A dissection course on endoscopic endonasal sinus surgery” – prof. Werner Hosemann, prof. Jochen Fanghanel 4 „ENDOSCOPIC SINUS SURGERY – a practical approach” – S.K. Kaluskar

10 | брой 13 | януари 2015

УНГ

Случай от клиничната практика

61-годишна жена с първичен малигнен меланом на околоносни кухини и метастази във фронтална кост и шия вляво Ю. Рангачев, В. Добриянова, Т. Попов, М. Цекова-Чернополска, Ив. Ценев УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ“ ЕАД, София, Катедра УНГ болести, МУ - София

Меланомът е злокачествено кожно заболяване с висока агресивност, растежен потенциал и склонност за метастазиране по кожата, кръвоносната и лимфната система. Епидемиологични проучвания показват, че честотата на заболяването се удвоява на всеки 10 години. Наред с честотата на заболяемост, нараства и смъртността от заболяването.

Етиология и патогенеза

Рисковите фактори за развитие на заболяването включват: наследственост, продължително излагане на слънчева светлина, излагане на изкуствена ултравиолетова светлина, светла кожа, червени или руси коси и сини очи и наличие на повече от 10 бенки на ръцете и повече от 200 по тялото Това се отнася основно за кожните малигнени меланоми (ММ). По отношение на първичните синоназални малигнени меланоми (ПСММ) няма установена специфична причина, свързана с неговото възникване; смята се, че пушенето и излагане на въздействието на формалдехид са част от възможните причини за възникването му.

Епидемиология

Първичният синоназален малигнен меланом (ПСММ) е сравнително рядко заболяване в областта на лигавицата на носната кухина и синусите. По време на неговото диагностициране често заболяването е в напреднал стадий, което намалява преживяемостта на пациента. Туморът е локално инвазивен и се разпространява по лимфен път в регионалните лимфни възли, а дистантно се разпространява най-често в мозъка, костите, белия дроб и черния дроб. Най-често злокачествено новообразувание на носа и околоносните кухини е плоскоклетъчният карцином, който се среща в 70-80% от всички случаи. ММ на синусите пред-

12 | брой 13 | януари 2015

ставлява по-малко от 1% от всички малигнени меланоми и по-малко от 4% от злокачествените заболявания в областта на носа и околоносните кухини. Като цяло, меланомите, ангажиращи лигавиците в областта на главата и шията, са 55% от всички меланоми, ангажиращи лигавица; 80% се намират в областта на носната лигавица и 20% – в зоната на синусите. ПСММ представлява най-честия меланом на лигавиците в областта на главата и шията, въпреки че кожните меланоми в тази област са 10-20 пъти по-чести. Въпреки че възрастта и полът не засягат прогнозата на заболяването, мъжете са засегнати 1,5 пъти повече от жените и 80% от тези тумори се появят при хора на възраст 45-85 години. По литературни данни ПСММ сравнително рядко метастазира при локализация в тази анатомична област, но е необходимо обстойно клинично търсене, за да се изключи метастатично заболяване.

Клинична картина

Типични симптоми при установяване на ММ в областта на нос и околоносни кухини са: 1. Секреция от носа 2. Запушване на носа 3. Епистаксис 4. Усещане за напрежение и натиск в средната част на лицето.

Късни прояви са: proptosis, диплопия, замъглено виждане, сълзене и в много напреднал стадий на заболяването – загуба на зрение.

Диагноза

Диагностичната оценка включва цялостна физикална оценка (физикален преглед) на главата и шията, включително оценка на цялостната лицева асиметрия, оценка на подвижността на очни мускули, зенична реакция и признаци за изместване на очния булб. Могат да се използват гъвкави или твърди ендоскопи за визуализация на носната кухина.

Образни методи

Образни изследвания обикновено се прилагат преди биопсия. Могат да бъдат използвани CT и ЯМР за по-точното характеризиране на синоназални злокачествени заболявания. Според повечето автори ЯМР се смята за по-точен метод, тъй като осигурява по-добро определяне на туморните граници по отношение на околните структури.

Патоанатомия

В крайна сметка биопсия на Ту-тъкан е единственото средство за получаване на точна диагноза. Основен принцип е да се получи представителна тъкан с наймалко инвазивен метод, ако е възможно. Въпреки че имунохистохимичните оцветявания обикновено не са необходими за диагностика, те обикновено се правят за пълнота.

Имунохистохимия

В хистопатологията S100 (калций свързващият протеин с ниско молекулно тегло, играещ важна роля в различни клетъчни процеси, като например клетъчно делене и диференциране, е широко приет като маркер за избор за ИХХ определяне на ММ). Когато S100 се открива в серума на пациенти със злокачествен меланом, може да бъде полезен маркер за стадия на болестта. Хоматропин метилбромид (HMB45) – Human melanoma black – моноклонално Ат, е друг имунохистохимичен маркер, който е показателен за меланом.

Стадиране

Използва се вариант на системата TNM за представяне и стадиране на ПСММ, който отразява универсално лошата му прогноза. Същата система се използва при описание и стадиране на меланом на устната кухина или други обекти на главата и шията.

T-stage

НО ВИ НИ Тинитус се среща по-рядко при жени, които пият кафе Ново изследване сочи, че жените, които консумират повече кофеин, са с по-нисък риск от появата на тинитус – заболяване, при което човек чувства пронизващ шум в едното или двете уши или в главата, въпреки че не е налице такъв шум наоколо. Според Американската асоциация по тинитус около 50 милиона души в САЩ страдат в известна степен от тининус, често описван като „звънтене в ушите”, въпреки че някои хора чуват съскане, жужене, ръмжене, прищракване или цвърчене. От тях около 1 милион пациентки били лошо засегнати от заболяването, а ежедневните им функции били нарушени. За целите на изследването учените анализирали данните при над 65 000 жени със и без тинитус. Жените били на възраст между 30 и 44 години в началото на изследването през 1991 г., когато учените започнали да събират информация за медицинската история, начина на живот и диетата на пациентките. Средният прием на кофеин бил 242,3 mg дневно – еквивалентът на почти две и половина чаши кафе от 8 унции. Повечето от консумирания кофеин бил от напитки, съдържащи кафе. През 2009 г., 18 години след като се присъединили към изследването, на жените били зададени въпроси за тинитуса, включително датата на появата му. Ако някоя от жените съобщавала за симптомите през деня или няколко дни седмично, изследователите я причислявали към случай на тинитус. Те идентифицирали общо 5,289 случая на тинитус, за които съобщили пациентките. При анализа на резултатите специалистите открили, че колкото повече кофеин бил консумиран, толкова по-малко били случаите на тинитус. Главният автор Гари Кърхън, доктор и изследовател и професор по медицина в Медицинското училище Харвард, споделя: „Наблюдавахме значително противоположна връзка между приема на кофеин и появата на тинитус при тези жени.” Той и колегите му стигнали до извода, че независимо от възрастта, стойностите на тинитус били с 15% по-ниски при дамите, които консумирали 450-599 mg дневно кофеин, в сравнение с жените, които пиели по-малко от 150 mg дневно (около чаша и половина кафе).

Прието е, че T 1 и T 2 заболяване не съществува за синоназалния меланом

| 13

УНГ

T 3: Ангажиращ само лигавицата T 4а: Ангажира и нарушава в дълбочина подлежащите меки тъкани, хрущялите, костите или кожата T 4b: Разпространява се към мозъка, дурата, черепните нерви, сънната артерия, превертебралното пространство или медиастинума.

N-stage

N 1: регионални метастази в лимфен възел M-stage M 1: далечни метастази

Лечение

Класическите методи на лечение включват оперативно отстраняване на тумора, химиотерапия и лъчетерапия. Водещ метод на лечение е оперативният. В ранните стадии се отстранява туморът радикално. При лимфна дисеминация се отстраняват и лимфните възли. При туморите с разсейки оперативното лечение се комбинира с химиотерапия (най-често Дакарбазин), хормонални препарати (Тамоксифен), лъчетерапия и имунотерапия (БЦЖ или Алфа-ИФ).

Резултати от лечението

Когато има само първичен тумор, без метастази, 5-годишната преживяемост при следоперативно лечение не превишава 80%; В стадий, в който има метастази от първичния тумор в лимфните възли, след комбинирано лечение, 5-годишната преживяемост не превишава 40-50%; В последния стадий с наличие на далечни органни метастази, 5-годишната преживяемост не превишава 10%.

СБАЛО – София и е провела стандартна ХТ с Дакарбазин. В последващия период пациентката е контролирана редовно. През 2010 г. на редовен контролен преглед, без пациентката да му обърне внимание, е установен субмандибуларен л. възел с размери 2 х 2 сm, който е отстранен и е верифициран като метастаза от ММ. Пациентката е насочена отново към Меланомен комитет, където до пролетта на 2013 г. е била редовно контролирана и е провеждала БЦЖ-терапия, след което и при липса на нови прояви е преценена като клинично здрава, подлежаща на диспансерно наблюдение. През юли 2013 г. пациентката вече на 61 години. В резултат на битова травма на челото получава подутина на челото вляво с вид на хематом. Консултирана е от УНГ специалист и неврохирург, който без КАТ преценява, че се касае за травматичен хематом на меките тъкани на лицето и челото и е назначава терапия. Поради неповлияване на подутината пациентката е консултирана отново в УНГ клиниката на УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ“ ЕАД, при което бе установена голяма подутина на челото, която флуктуира при натиск с вид на субпериостален хематом, но вече с оформена дислокация на левия очен булб вляво и надолу. При подробния преглед обаче бе установена Ту-формация на шията с размери около 5 х 6 см суспектна за мета. На направения скенер се потвърди диагнозата, че става въпрос за шийна метастаза и вероятно рецидив или метастаза във фронталана кост и фронтален синус със стопяване на предна и задна стена на фронталния синус и избутване на дурата назад, както и стопяване на медиална стена на лява орбита.

Клиничен случай

Фиг. 1

КАТ – ясно се вижда дефектът на предна стена на фронтален синус

Патохистологично Ту- формация е верифицирана като малигнен меланом, произхождащ от синоназалната мукоза. Пациентката е насочена към Меланомен комитет на

Фиг. 2

КАТ – вижда се ангажиране на лява орбита и компресия на дурата на предна ЧЯ

Касае за пациентка, оперирана през 2008 г. (тогава на 56 години), по повод на оплакване за запушване на лявата носна половина и видима поява през лявата ноздра на полиповидна Ту-формация със синкаво-кафеникав цвят. На пациентката е направена рентгенография на околоносните кухини и последваща КАТ, при което се установяват данни за високостепенно засенчване на десния носов ход от Ту-формация, ангажираща лява долна носна конха и медиалната стена на левия максиларен синус. След подготовка е направена трепанация на левия максиларен синус, а модо денкер, при което е отстранена Ту-формация с тъмно-кафяв до черен цвят, обхващаща изцяло лигавицата на лява долна носна раковина и навлизаща в левия максиларен синус, като ангажира предимно предната половина на медиалната му стена.

14 | брой 13 | януари 2015

Фиг. 3

КАТ – Вижда се ангажиране на лява орбита с дислокация на окото

Фиг. 4

КАТ – вижда се Ту-формация, стопила предна и задна костна стена на фронтален синус вляво и избутване на дурата на предна черепна ямка

На пациентката бе направена операция; медиофациална резекция с пластика на дурата и радикална шийна дисекция вляво. Патохистологично бе потвърдено, че се касае за малигнен меланом. В нашия случай приемаме, че се касае за мета в областта на фронтален синус и фронтална кост, поради наличието на чисти зони в левия носов ход и левия максиларен синус – именно зоните на първичния тумор от 2008 г.

Фиг. 5

КАТ – Вижда се огромната шийна метастаза вляво

Фиг. 6

Отстраняване на шийната метастаза вляво

| 15

УНГ

глед, компютърна томография, ядрено-магнитен резонанс и биопсия, а дори и тогава диагнозата остава изключително трудна. За съжаление, прогнозата на ММ лигавицата на околоносните кухини остава лоша, като 5 години преживяемост има само при около 15,7%. Ключът и критичният проблем в работата с малигнения меланом на лигавиците на околоносните кухини е ранната диагностика, за да се съобразят с основните насоки в лечението, което е хирургична ексцизия, химиотерапия и лъчетерапия с адекватни последващи действия. Фиг. 7

Отстранената шийна метастаза вляво

Фиг. 8

Срезната повърхност на шийната метастаза вляво

За пластика на дурата бе използван препарат на Baxter; Tissееl-kit, който представлява двукомпонентно фибриново лепило. С него, след отстраняване на Ту-формация, стопила задната костна стена на фронталния синус вляво и компресирала дурата, се извърши укрепване на дурата и профилактика на евентуална риноликворея чрез покриването й със септална лигавица заедно с перихондриума и периоста от лявата страна на носната преграда.

Заключение

Малигненият меланом на синусите е рядко и сложно заболяване, което се представя със запушване на носа, кръвотечение от носа, синузит и екзофталм. Диагностичните инструменти за идентифициране на вида и степента на туморна инвазия съдържат: подробен медицински пре-

16 | брой 13 | януари 2015

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.Lena Marinova, Kaloyan Yordanov, Nikolay Sapundgiev; Primarysinonasalmalignantmelano ma - a case report. Do we need postoperative radiotherapy?; Report of practical Oncology et Radiotherapy; January-February, 2011,Volume16, Issue-1, Pages 40-43 2.Axell T, Hedin CA. Epidemiologic study of excessive oral melanin pigmentation with special reference to the influence of tobacco habits. Scand J Dent Res. Dec 1982;90(6):434-42.

[Medline].

3.Tas F, Keskin S. Mucosal melanoma in the head and neck region: different clinical features and same outcome to cutaneous melanoma. ISRN Dermatol. 2013;2013:586915. [Medline].

4.Villikka K, Pyrhonen S. Cytokine therapy of malignant melanoma. Ann Med. Jun 1996;28(3):227-33. [Medline].

5.Gown AM, Vogel AM, Hoak D, Gough F, McNutt MA. Monoclonal antibodies specific for melanocytic tumors distinguish subpopulations of melanocytes. Am J Pathol. May 1986;123(2):195-203. [Medline].

6.Prasad ML, Patel SG, Huvos AG, Shah JP, Busam KJ. Primary mucosal melanoma of the head and neck: a proposal for microstaging localized, Stage I (lymph node-negative) tumors. Cancer.

Apr 15 2004;100(8):1657-64. [Medline].

7.Saida T, Kawachi S, Takata M, et al. Histopathological characteristics of malignant melanoma affecting mucous membranes: a unifying concept of histogenesis. Pathology. Oct 2004;36(5):404-13. [Medline].

8.Yoshioka H, Kamada T, Kandatsu S, et al. MRI of mucosal malignant melanoma of the head and neck. J Comput Assist Tomogr. May-Jun 1998;22(3):492-7. [Medline].

9.Gilligan D, Slevin NJ. Radical radiotherapy for 28 cases of mucosal melanoma in the nasal cavity and sinuses. Br J Radiol. Dec 1991;64(768):1147-50. [Medline].

10.Christopherson K, Malyapa RS, Werning JW, Morris CG, Kirwan J, Mendenhall WM. Radiation Therapy for Mucosal Melanoma of the Head and Neck. Am J Clin Oncol. Apr 3 2013;[Medline].

11.Shibuya H, Takeda M, Matsumoto S, Hoshina M, Suzuki S, Takagi M. The efficacy of radiation therapy for a malignant melanoma in the mucosa of the upper jaw: an analytic study.

Int J Radiat Oncol Biol Phys. Jan 1993;25(1):35-9. [Medline].

12.Harwood AR, Cummings BJ. Radiotherapy for mucosal melanomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys. Jul 1982;8(7):1121-6. [Medline].

13.Temam S, Mamelle G, Marandas P, et al. Postoperative radiotherapy for primary mucosal melanoma of the head and neck. Cancer. Jan 15 2005;103(2):313-9. [Medline].

14.Owens JM, Roberts DB, Myers JN. The role of postoperative adjuvant radiation therapy in the treatment of mucosal melanomas of the head and neck region. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. Aug 2003;129(8):864-8. [Medline].

15.Temam S, Casiraghi O, Lahaye JB, et al. Tetranucleotide microsatellite instability in surgical margins for prediction of local recurrence of head and neck squamous cell carcinoma. Clin Cancer Res. Jun 15 2004;10(12 pt 1):4022-8. [Medline].

16.Liao JJ, Parvathaneni U, Laramore GE, Thompson JA, Bhatia S, Futran ND, et al. Fast neutron radiotherapy for primary mucosal melanomas of the head and neck. Head Neck. Jul 12 2013;[Medline].

17.Morris GM, Smith DR, Patel H, et al. Boron microlocalization in oral mucosal tissue: implications for boron neutron capture therapy. Br J Cancer. Jun 2000;82(11):1764-71.

[Medline].

18.Sun CZ, Li QL, Hu ZD, Jiang YE, Song M, Yang AK. Treatment and prognosis in sinonasal mucosal melanoma: A retrospective analysis of 65 patients from a single cancer center. Head Neck. Apr 22 2013;[Medline].

19.Patel SG, Prasad ML, Escrig M, et al. Primary mucosal malignant melanoma of the head and neck. Head Neck. Mar 2002;24(3):247-57. [Medline].

20.Goerres GW, Stoeckli SJ, von Schulthess GK, et al. FDG PET for mucosal malignant melanoma of the head and neck. Laryngoscope. Feb 2002;112(2):381-5. [Medline].

УНГ

Дехисценция на горния полуокръжен канал Д. Попова, С. Върбанова, Ю. Рангачев, Т. Попов УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ“, МУ – София

Назалната обструкция е едно от честите оплаквания при пациентите, консултирани от УНГ специалист. Най-честата причина за затрудненото носно дишане е девиация на носния септум, която в повечето случаи е комбинирана с компенсаторна хипертрофия на долните конхи[5,6,7]. За да обективизираме предимствата и недостатъците на ендоскопския подход при хирургичното лечение на септалната патология и тази на долните носни конхи, в периода 01. 01. 2009 – 20.06.2014 г., в УНГ клиниката към ВМА-София бяха диагностицирани, оперирани и проследени 120 възрастни пациенти с девиация на носната преграда и хипертрофия на долните носни раковини. 70 бяха оперирани конвенционално, а при 50 септопластиката и турбинопластиката бяха извършени ендоскопски. Резултатите от контролните прегледи, субективните и обективни показатели доказаха предимствата на ендоскопския подход. Ключови думи: септопластика, турбинопластика, ендоскопска септопластика.

лаквания от слухови и вестибуларни оплаквания. Касае се за наличие или пълна липса на част от темпоралната кост, покриваща горния полуокръжен канал: • вроден костен дефект - обикновено се отключва след травма в областта на главата при около 1-2% от хората (Carey et al. 2000); • травми в областта на темпоралната кост.

Д

ехистенция на горния полуокръжен канал е сравнително нова диагноза, за първи път описана от Dr. Lloyd B. Minor of Johns Hopkins University,

18 | брой 13 | януари 2015

Baltimore, USA, през 1998 г. Характеризира се с малък отвор или изтъняване на темпоралната кост, която изгражда горния полуокръжен канал, и може да доведе до комбинирани оп-

При нормална анатомия на вътрешното ухо овалното и кръглото прозорче са единствените отвори, които спомагат за трансмисията на звуковата енергия. Мембранозният лабиринт на вътрешното ухо е напълно затворен от костната капсула. Нормално съществуват две места, през които може да се промени налягането във вътрешното ухо – това са овалното прозорче през плочката на стремето, където звуковата вълна се предава на вътрешното ухо, и второто място е кръглото прозорче, в резултат на въздействието на звуковата енергия след преми-

наването й през кохлеата. При дехистенция на костната част на горния полуокръжен канал течността в мембранозната част на канала може да се измести под въздействието на звукови стимули или промени в налягането. Може да се приеме, че при SCD пациентите се създава трети подвижен прозорец във вътрешното ухо. Наличието на трети прозорец в костната капсула позволява на част от звукопроводната акустична енергия да се отклони от посоката към кохлеата и като резултат се наблюдава звукопроводно намаление на слуха. Този трети прозорец не влияе върху прага на костната проводимост.

знае, че са неподвижни. Тези оплаквания се предизвикват от кашлица, кихане, тичане, протягане. Повишена чуствителност към костната проводимост, което определя и звукопроводно намаление на слуха, особено за ниските честоти. Други симптоми са чувство за пълнота в ухото, пулсиращ шум, умора, главоболие, мигрена, шум в ушите – високочестотен. Златен стандарт за диагнозата на SCD е СТ с висока резолюция (0.6 мм или по-малко) коронална компютърна томография на темпоралната кост. При аудиометрично изследване на тонална прагова аудиометрия Yuen and colleagues (2009) установяват, че при 3 мм дехистенция 100% от пациентите имат звукопроводно намаление на слуха. Изследванията чрез тимпанометрия, с рефлексометрия, електрокохлеография, видеонистагмография също могат да подпомогнат диагностиката и степента на промените в горния полуокръжен канал.

SCD промените практически не влияят и не променят комплайънса на средното ухо и акустичния ефект. Наличието на този трети прозорец обяснява признаците и симптомите.

Характерните особености

При пациентите със superior canal dehiscence syndrome (SCD) може да се проявят оплаквания от страна на вестибуларната система. Симптомите включват нарушено равновесие и гадене, провокирани от силни звуци. Например, при говор по телефона с увреденото ухо може да се предизвика замайване, световъртеж и/или осцилопласия (видимо движение на предмети, за които се знае, че са стационарни), провокирани от силни звуци и/или при смяна на налягането в средното ухо или интракраниалното такова (като кашлица, кихане). Слуховите прояви включват автофония, повишена реакция спрямо звуците, предавани по костен път, и при аудиометрично изследване на тоналната прагова аудиометрия – звукопроводно намаление на слуха, с тази особеност, че освен намаление на въздушната проводимост се наблюдава увеличаване на костната проводимост. При някои от пациентите се проявява силна вестибуларна реакция, при други се проявяват и слухови и вестибуларна оплаквания, докато при трети слуховите оплаквания са много силно проявени.

Най-характерни симптоми

Автофония – предизвикана от собствения говор или шумове, генерирани от собствения глас, собствени звукове, движение на ставите, дъвчене. Хроничен световъртеж - предизвикан от дисфункцията на горния полуокръжен канал.

Tullio phenomenon – звуково индуциран световъртеж, нестабилност, нистагъм или осцилопсия. Осцилопсия – видимо движение на предмети, за които се

В диференциално диагностично отношение е необходимо да се мисли за отосклероза, перилимфатична фистула, болест на Meniere. Лечението на заболяването е свързано с тежестта на клиничните прояви. Много от пациентите са способни да толерират появата на определени симптоми и избягват силни звуци, които биха могли да утежнят клиничните прояви на заболяването. При други пациенти симптомите са доста тежки, дори инвалидизиращи. При тези пациенти се прилага оперативна корекция на костната промяна на горния полуокръжен канал. Най-често използваният метод е през средната черепна яма и затваряне на костния дефект чрез фасция (фиброзна тъкан) или тънка костна пластина. Най-често срещаното усложнение е загуба на слуха. ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.Minor LB, Solomon D, Zinreich J, Zee DS. Sound- and/or pressure-induced vertigo due to bone dehiscence of the superior semicircular canal.Archives of Otolaryngology—Head & Neck Surgery 1998;124:249–258.

2. Carey JP, Minor LB, Nager GT. Dehiscence or thinning of bone overlying the superior semicircular canal in a temporal bone survey. Archives of Otolaryngology—Head and Neck Surgery 2000;126:137–147.

3. Belden CJ, Weg N, Minor LB, Zinreich SJ. CT evaluation of bone dehiscence of the superior semicircular canal as a cause of sound- and/or pressure-induced vertigo.Radiology 2003;226:337–343.

4. Zhou G, Gopen Q, Poe DS. Clinical and diagnostic characterization of canal dehiscence syndrome: A great otologic mimicker. Otology &Neurotology2007; epub ahead of print.

5. Carey JP, Migliaccio AA, Minor LB. Semicircular canal function before and after surgery for superior canal dehiscence. Otology &Neurotology2007;28:356–364.

| 19

УНГ

Особености в речевото развитие на деца между 2-5-годишна възраст след кохлеарна имплантация Ф. Михайлова Слухово-речеви рехабилитатор към МБАЛ „Тракия” - Стара Загора

Умението за общуване е ключово за всички аспекти от развитието на децата. Способността за вербална комуникация им позволява да упражняват контрол над своя социален и емоционален свят. Научаването на всяка нова дума представлява нова концепция, а темпото, с което това се случва, влияе върху знанието за света.

В

настоящата статия представяме и проследяваме срещани в практиката ни особености при речевото развитие на деца след кохлеарна имплантация в продължение на около две години. Акцент се поставя върху възможността за възприемане и възпроизвеждане на реч, ролята на семейството, активната слухово-речева рехабилитация и индивидуалните особености на децата. Кохлеарната имплантация, като един от най-съвременните и високотехнологични методи за корекция на слуха, придобива все по-голяма популярност. В световен мащаб

20 | брой 13 | януари 2015

350 000 души имат кохлеарен имплант, от тях 50 000 са двустранно имплантирани. Само за 2013 г. са поставени над 55 000 хиляди импланта, а необходимост от такъв имат седем души на 1 милион население годишно. Причините за възникване на слухова загуба са многобройни и разнообразни. Има няколко рискови групи деца, при които това може да се очаква. Сред тях са недоносени, преживели хипоксия, деца с продължителна антибиотична терапия (една част от антибиотиците имат септично действие върху слуховия нерв) и разбира се такива, при които се очаква да имат нарушение в слуха, което е гене-

тично или във връзка с предишно заболяване. В процентно съотношение наследствената глухота се среща при 30% от случаите. Около 10% са част от генетичен синдром, 20% - недостатъчно изяснени етиологично семейни форми, 30% са с непозната етиология, а 40% са придобити. Нарушението на слуха има своето отражение не само върху лицето с поражение на слуховата функция, но и върху неговото семейство.

Shantie и Hoffmeister (2000) установяват, че между 90% и 97% са чуващите родители, които имат деца с увреден слух. Същевременно авторите отбелязват, че по-малко от 10% от глухите деца са от семейства на глухи родители. Средната възраст на диагностициране на нарушението е около втората година след раждането на детето. Груповият скрининг, който се прави до 1-годишна възраст, в Европа е залегнал като един от стандартите за добро проследяване на децата. Първите две години са изключително важни и рискови. Това е моментът, в който ранното диагностициране може да даде много големи шансове за преодоляване на проблема. В практиката се срещат случаи, когато загубата на слух се открива случайно или родителите търсят помощ, защото детето има забавено говорно развитие, тогава вече е късно. Ето защо е необходимо въвеждането на задължителен неонатален слухов скрининг. Един от основните критерии за голямата роля на слуха в общото развитие на децата е самостоятелното овладяване на речта. При чуващите деца този процес протича спонтанно. Те слушат околната реч и правят изказвания. При децата с увреден слух всичко това е съпроводено с целенасочена специализирана работа (Blake S.et al., 2008). Слуховата загуба драстично нарушава възмож-

ността за общуване, ограничава информацията и възпрепятства цялостното развитие. Целта на кохлеарната имплантация в идеалния случай е детето с увреден слух да се научи да чува и разбира речта на околните, да говори и общува свободно, да опознава света и натрупва знания. При първоначалното включване и настройка на речевия процесор нивото на разбиране и използване на реч остава непроменено. Децата започват да чуват различни звуци, които не носят смислово значение за тях и се сливат в един общ шумов поток. Чрез целенасочена работа те се научават да свързват отделните звуци с източника им, но много по-късно започват да разбират реч. Това е така, защото в паметта им липсва информация за значението на думите, съчетаването и изменението им. След периодични, адекватни и продължителни настройки (около една година) и редовна слухово-речева рехабилитация, децата с кохлеарни импланти достигат ниво на чуване около 25-40 dB. Това отговаря на степен лека слухова загуба и ако не са установени допълнителни неврологични заболявания или специфични логопедични проблеми, могат да общуват сравнително свободно в различни акустични ситуации. Погрешно е да се предполага, че с поставянето на имплант детето или възрастният автоматично се научава да чува и говори. Преминава се през няколко последователни етапа, които се припокриват и невинаги са с еднаква продължителност. Първият етап е възприемане на звукове от околната действителност. Ако детето има слухов опит, т.е. носило е слухов апарат, то би реагирало след поставяне на имплант на звуци с различна сила. Реакцията в началото е нестабилна. Необходимо е родителите да привличат вниманието му всеки път, когато има определен звук. Така

с течение на времето то ще може да свързва предмета или действието със звука. Децата през този период започват да произнасят отделни звуци. По подражание вербализират звукосъчетания, чуват гласа си, правят опит да го контролират по слух. Продължителността на етапа зависи от няколко фактора: • Наличие на слухов опит и използване на личен слухов апарат; • Провеждане на слухово-речева рехабилитация; • Възраст на детето - при малките деца по-трудно се сформира целенасочено внимание; • Фактор, който оказва негативно влияние върху продължителността, е наличието на съпътстващи заболявания; • Подходящи настройки на речевия процесор, постоянното му носене и интензивната рехабилитация и активното участие на родителите в процеса на опознаване на звуците от околната среда и говорните звукове. Вторият етап е с продължителност между 6-18 месеца. През този период се постигат оптималните и стабилни параметри на настройките на процесора. Сформират се механизми за анализ на звуците от околната действителност и говорните звукове. Слуховото внимание става произволно и непроизволно. Децата се научават да чуват разликата между звуците, запомнят звукове и думи. Постепенно започва натрупването на пасивен и активен речник. Почти всички деца в този период срещат трудности с вербалната и слухова памет. Наблюдава се бърза уморяемост при голямо слухово натоварване. Като цяло детето чува, но не разбира думата и повтаря неправилно. Лошото разбиране на речта на околните се дължи основно на ограничения речников запас и непознаване на граматическата система на майчиния език. Детето бавно обработва звуковата и речева информация.

| 21

УНГ

За да се чуе, разбере и запомни дадена дума, е необходимо да се привлече вниманието на детето, да се говори бавно и отчетливо, както и да се използват ключови фрази и достатъчно количество разнообразен нагледен материал. На този етап децата трудно различават акустично сходни звуци в това число и звуковете от речта. Речта става основно средство за комуникация. Следващите етапи (развитие на речта и езика, на свързана реч и разбиране на сложни текстове) не са обект на нашата разработка. Децата с кохлеарни импланти, са изключително хетерогенна група и във всеки един отделен случай се вземат строго специфични решения и се подхожда индивидуално. От практическа гледна точка, можем да кажем, че в голям процент от случаите очакванията ни по отношение на развитието им след имплантация не се оправдават. Проведохме изследване с деца на възраст между 2 и 5 години в продължение на 1 година и 6 месеца по време на индивидуална работа. Целта бе да се проследи речевото развитие след поставяне на кохлеарен имплант. На всички деца са направени изследвания на слуха в две различни и независими медицински заведения, данните от които посочват сходни нива на нарушение. Преди поставяне на кохлеарен имплант всички са били слухопротезирани с лични слухови апарати. С изключение на едно от тях, всички са ги носили според изискванията между 5 до 6 месеца. Децата са оперирани на възраст между 2 и 3 години. На лявото ухо имплант имат 75% от тях, а на дясното - 25%. Няма билатерално имплантирани деца. При 60% от децата е установена генетична мутация Cx26 - несиндромна автозомно-рецисивна слухова загуба. Родителите са чуващи и няма данни

22 | брой 13 | януари 2015

за наследствена глухота. Само в едно от семействата се наблюдава билингвизъм. Децата посещават масови детски градини, 25% от тях имат ресурсен учител, а 10% посещават и логопед по местоживеене. С всички се провежда интензивна слухово-речева рехабилитация между 2-3 пъти седмично. На семействата се дават седмични задачи за работа вкъщи, съобразени с индивидуалните особености на всяко отделно дете. Независимо от близката възраст, на която са оперирани, липсата на установени умствени увреждания, сходните резултати от изследванията на слуха, редовната слухово-речева рехабилитация и заявеното съдействие от страна на родителите, постигнатите резултати по отношение на речевото развитие при всяко едно от децата са много различни. Ако приемем, че така представената група представлява 100% от нашето проучване, можем да направим следните констатации: приблизително 34% от децата имат проблем при чуване с кохлеарния имплант. В нашето изследване установихме, че това се дължи на следните причини: нежелание да бъде носен, проблеми в настройките и неработещ микрофон. Останалите 66% от децата чуват различни звуци от околната среда и звуковете на речта. Самостоятелно използват речта за комуникация 34% от децата, 16% не говорят, а 50% произнасят отделни звукове и срички. Над 60% предпочитат да използват и жестове в общуването си. Недостатъчно добре развитата реч и лошото и използване води до възпрепятстване на възприемането и дори с помощта на звукоусилваща апаратура. Затруднява се разбирането, осмислянето и предаването на информация в процеса на общуване. Следователно, недостатъчното разви-

тие на речта или нейната пълна липса възпрепятства обучението. Усвояването на учебното съдържание е тясно свързано със словесната реч и осмислянето й. В случаите, когато след кохлеарна имплантация детето не развива реч, трябва да се обмисли вариант за използване на друго средство за комуникация, като жестов език, дактил, друга невербална система. В нашата страна липсват данни за постигнатите резултати, на деца имплантирани преди десет и повече години. Сериозни предизвикателства все още представляват социалното и емоционално състояние им състояние, шумната училищна среда, повишаващите се изисквания, сменящите се учители. Необходимо е да се помисли и по отношение на физиологичните и емоционални нужди на тинейджърите с кохлеарни импланти. Дали в обозримо бъдеще бързата промяна на броя на имплантираните деца на територията на цялата страна ще промени образователната ни система, предстои да разберем. Кохлеарната имплантация не трябва да се отъждествява само с успешна хирургическа интервенция. В практиката, особено при деца, разликите между „успешно“ извършените имплантации и реалните ползи от използването на импланта варират в широки граници. В заключение може да обобщим, че не всички деца с кохлеарни импланти достигат задоволителни резултати, независимо от благоприятните условия. ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Балканска, Н. 2009, Кохлеарната имплантация в детска възраст- приложение, рехабилитация, обучение.

2. Балтаджиева А. (ред). 2000. Учителят в помощ на интегрираните деца с уреден слух.

3. Попзлатева, Ц. 2007. Кохлеарната имплантация – медицински или социокултурен модел на психическото развитие на глухите деца. Сп.Специална педагогика, бр.4.

4. Baker, C. 1993. Foundations of Bilingualeducation and Bilingualism. Clevedon, England.

5. Baker, Sharon and Keith Baker.1997. Communication Strategies-American Sign Language (Bilingual/Bicultural), Published with Permission From ERIC EC Digest #E553.

6. Copeland B. J. and H. C. Pillsbury, Cohlear Implantation for the Treatment of Deafness, Annu. Rev. Med. 2004.55:157-167.

7. De Hahn, M.A. 2003. Know Your Options.Washington.

КЛИНИЧЕН ОПИТ С ПРИЛОЖЕНИЕТО НА ЦИНАБСИН В ЛЕЧЕНИЕТО НА ОСТЪР И ХРОНИЧЕН СИНУИТ Bezshapochniy, S.O., Loburets, V.V.

Резюме • Клинично изследване за ефективността и поносимостта на Цинабсин в лечението на остри и хронични синуити.

• Пациенти: 210 пациенти, 168 от които са с остър, а 42 с хроничен риносинуит.

• Тип на възпалителния процес: При остър риносинуит - 47 с катарална или серозна форма на заболяването, 121 с гноен риносинуит. общ сбор Главоболие 5 При хроничен риносинуит - всички имат признаци на гноен процес в синусите. Болка в областта на синуса

4

Методика

Назална обструкция на носната кухина

3

• Динамична оценка на степента на интензивност на типичните за риносинуит симптоми чрез 2 5-степенна скала.

1 • Определят се мукоцилиарният клирънс и ринопневмометричният индекс.

0 дни на лечение 1изследване 3 на околоносните 7 14 • В отделни случаи е извършено компютърно томографско кухини, както и ултразвукови или термографиски изследвания.

• За оценка на действието на Цинабсин под внимание е взет не само медицинският ефект, но и поносимостта и наличието на странични ефекти. Динамика на субективните критерии при лечението на остър риносинуит. общ сбор

Динамика на субективните критерии при лечението на хроничен риносинуит. общ сбор

Главоболие

5

Болка в областта на синуса

4

Назална обструкция на носната кухина

3

Главоболие 2

Болка в областта на синуса

2

1

1

Назална обструкция на0 носната кухина дни на лечение

0

1

3

7

14

ЕМРС -

Болка в областта на синуса

РПМ - р

4

Назална обструкция носната кухина ЕМРСна- eндомикроскопия

4 3

Главоболие 5

5

МЦК - м на носн

3

5

РПМ - ринопневмометрия 2

4

МЦК - мукоцилиарен клирънс 1 на носната кухина

3

дни на лечение

2

1

3

0 7

14

дни на лечение

1

3

7

1

3

При остър 14 риносинуит подобряването на субективните симптоми се наблюдава на 3-ти ден от началото 7 0 на терапията, а значително подобрение на 7-ми ден.

1 3 7 14 дни на лечение Динамика на обективните критерии при лечението на остър риносинуит

Динамика на обективните критерии 5 при лечението на хроничен риносинуит

ЕМРС РПМ

4

Главоболие

общ сбор 5 4

ЕМРСБолка - eндомикроскопия в областта на синуса

5

РПМ -Назална ринопневмометрия обструкция

4

Главоболие

на носната кухина МЦК - мукоцилиарен клирънс на носната кухина

3

3 Болка в областта на синуса

2

обструкция на носната кухина

0

1

дни на лечение 0 дни на лечение 3

7

1 1

3 3

7 7

14 14

ЕМРС - eндомикроскопия РПМ - ринопневмометрия

4

МЦК -2мукоцилиарен клирънс на носната кухина

3

1 0 дни на лечение

1 0 дни на лечение

1

3

7

14

14

Подобряване — на 3-ти ден от началото на терапията, значително подобрение — на 7-ми ден и пълно възстановяване — на 14 ден.

5

4

2

2 1Назална

МЦК - мукоцилиарен клирънс на носната кухина

МЦК на но

ЕМРС - eндомикроскопия 3 РПМ - ринопневмометрия

5

Подобряване на обективните показатели на 7-ми ден от началото на терапията, а значително подобрение — на 7-ми ден.

1

3

7

УНГ

Как да запазим функциите на орофаринкса при деца и възрастни? Ж. Баташка1, Д. Вичева2 Медицински колеж, Медицински университет - Пловдив Катедра по оториноларингология, МФ, Медицински университет - Пловдив 1

2

така влияние оказва и пребиваването в замърсена околна среда или отопляни или климатизирани помещения, пушене на цигари, злоупотребяване с алкохол. Подходящи продукти за разрешаване на тези проблеми са такива, чието действие трайно овлажнява лигавицата на гърлото, защитава лигавицата и води до намаляне податливостта на инфекции, подпомагат укрепването стените на кръвоносните съдове. Оливокап спрей за гърлосвит. А+Е, е ново решение под формата на спрей, което бе клинично изследвано за неговата ефикастност и безопасност при деца и възрастни. Оливокап спрей за гърло вит. А+Е, притежава противовъзпалителни, антибактериални и противогъбични свойства. Несъдържа консерванти. Съдържа 100% натурални съставки, стандартизирани спрямо изискванията на Европейската фармакопея.

Цел на изследването

Р

аздразнението на лигавицата и чувството за сухота в гърлото е сигнал за нашия организъм да се погрижи по подходящ начин за неговото овлажняване. Неправилната защита на гърлото води до упорити пресипвания и чувство за постоянна сухота в гърлото с придружаваща болка по време на гълтане.

24 | брой 13 | януари 2015

Фактори, които влияят негативно на състоянието на устната кухина, гърлото и ларинкса, са сухота на лигавицата от фармакологичен произход, при протичне на заболяване, на фона на хормонални смущения, изтъняване на лигавиците, при интензивна работа с гласа, стареене на организма, дишане през устата и хъркане. Също

Рандомизирано проучване да се оцени ефикасността и безопасността на Оливокап спрей за гърло вит. А+Е при деца и възрастни – относно дълготраен овлажняващ ефект върху фаренгиалната лигавица, подпомагане защитата при инфекции и регенерация на лигавицата, подпомагане укрепването на кръвоносните съдове и епителизация. Главен изследовател е доц. д-р Диляна Вичева.

Схема на изследването

В проучването бяха включени 31 пациента на възраст от 3 до 69 год., от които 10 мъже и 21 жени с болки в гърлото, чувство за сухота и дразнене. На пациентите бе предписано да приемат Оливокап спрей за гърло вит. А+Е, 3-4 пъти дневно в продължение на 7 дни. Пациентите бяха разпределени по пол; според честотата на болката в гърлото; според чувството на сухота в гърлото и честотата й; Според силата на болката, определена от тях чрез визуално-аналогова скала (1-10). Пол

25 20

25 15 20 10 15 5 10 0 5

мъже

жени

мъже

жени

0

Честота на гърлобол по‐рядко

по‐често по‐рядко

вендъж месечно по‐често

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

вендъж месечно

Сухота в гърлото

18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

вендъж месечно

по‐често

по‐рядко

| 25

УНГ

Сила на болката

Степен на засегнатост

Описание

Резултат

Няма оплакване

Гърлото не е засегнато

0

Леко

Леки болки и чувство на сухота в гърлото

12

Средно

Наличие на осезаеми болки или сухота и раздразнения в гърлото

30

Силно

Силни болки, чувство за сухота и раздразнение

12

26 | брой 13 | януари 2015

Прави впечатление, че честотата на болката в гърлото като симптом е придружена с паралелна сухота в гърлото, което означава, че когато има възпалителни заболявания в целия орофаринкс, не бива да се подценява и сухотата в гърлото, т.е. трябва паралелно с останалото лечение задължително да се използва Оливокап спрей за гърло вит. А+Е за епителизация и бърза регенерация на лигавицата в устната кухина. Този основен извод е от съществено значение за по-добро овладяване на клиничната симптоматика. Анализът на изследванията показва, че мъжете имат понисък праг на болка и съобщават за по-висока степен на болка, докато при жените има средна помосимост на болката в гърлото. Само една пациентка съобщи за най-висока сила на болката (10), но при нея основното й заболяване е злокачествено заболяване на мезофаринкса след прекарани няколкократни курсове с телегама терапия, при която устната лигавица бе изключително атрофична, с

множество кръвоносни съдове, кървящи спонтанно, и изявена сухота. Като заключение след този клиничен случай, че пациенти, които са подложени на телегаматерапия, е препоръчително да приемат за по-дълъг период от време Оливокап спрей за гърло вит. А+Е, основно заради епителизиращия и регениращия му ефект, за да имат по-добро качество на живот.

Резултати

Резултати след края на лечението при болка, сухота и раздразнение Състояние на гърлото

Начален преглед

0

0

След лечение 28 (90,3%)

1

12 (38,7%)

3 (9,7%)

2

15 (48,4%)

0

3

4 (12,9%)

0

общо

31 (100%)

31 (100%)

Заключение

При възрастни и особено при деца, чрез приложението на медикамента под формата на спрей, за няколко дни лесно бързо и ефикасно може да се постигне дълготрайно овлажняване на лигавицата на гърлото, да се защитити лигавицата и да се намали податливостта към инфекции. При нужда от укрепване на стените на кръвоносните съдове, освежаване на дъха, използването на Оливокап спрей за гърло вит. А+Е, е решение за това.

ФАРМА ФОКУС Национален симпозиум на тема „Нови хоризонти в лечението и профилактиката на ДВТ и БТ с Dabigatran etexilate“ На 7-8 февруари 2015 г. в хотел „РИУ Правец”, гр. Правец фармацевтична компания Бьорингер Ингелхаим България организира национален симпозиум с участието на съдови хирурзи, ангиолози и пулмолози от цялата страна. В рамките на събитието специалистите ще представят най-новите индикации за дълбока венозна тромбоза и белодробен тромбоемболизъм, за които от м. януари 2015 г. е одобрен новият орален антикоагулант Pradaxa (dabigatran etexilate) и продуктът се реимбурсира от НЗОК. Модератори на събитието ще бъдат проф. д-р Марио Драганов Станкев, (Началник Клиника „Съдова хирургия и ангиология“ към МБАЛ – НКБ) и доц. д-р Васил Червенков (Началник Клиника „Съдова хирургия и ангиология”към Токуда Болница София). По време на срещата, ще бъде поставен акцент върху новите перспективи в лечението и профилактиката на ДВТ и БТ и ползите от dabigatran etexilate в клиничната и реалната практика.

Оливокап спрей за гърло вит. А+Е е ефективен, безопасен и особено подходящ при лечение на възпалителните заболявания на орофаринкса; при тютюнопушене; при работа в замърсени условия и в климатични помещения; при деца, дишащи с отворена уста; при ортодонтски апарати в устната кухина; при пациенти с онкологични заболявания, подложени на телегама и химиотерапия; при гастро-езофегиален рефлуксна болест; при заболявания на слючените жлези; синдром на Сьогрен; при парадонтоза. Нашите пациенти бяха с различни нозологични заболявания и основният обединяващ симптом бе гърлоболът със сухотата в гърлото. Анализът на данните показа, че независимо от степента на болка, крайният резултат е подобряване на основните оплаквания и заздравяване на лигавицата на устната кухина. Препоръчва се по-продължителна употреба, за да може да се възстановят трайно функциите на орофарингеалната лигавица. Наличието на естествени съставки в продукта го прави незаменим, тъй като може да се използва и при малки деца. Нуждата от този продукт е от съществена важност, поради наличието на множество заболявания, които са съпроводени от сухост в устата и липсата на аналог за увладяване на тази клинична симптоматика от страна на нашите пациенти.

| 27

РЕВМАТОЛОГИЯ

Подагра

Нова ера в лечението на древната болест Л. Маринчев, д.м., М. Кирилова Отделение по ревматология, УМБАЛ „Софиямед” - София

Подаграта е системно заболяване в резултат на нарушение на пуриновия метаболизъм, което засяга средно 1-2% от населението от мъжки пол в западните страни. Честотата й варира от 0.03% (Нигерия) до 15.2% (аборигенските популации в Азия и Австралия) в зависимост от пола и географския район. Тя е най-честото възпалително ставно заболяване, засягащо 1 или повече стави при мъжете над 40 години[1]. Повечето болни имат първична подагра, което означава липса на определено заболяване, водещо до хиперурикемия. В 10% от случаите първичната подагра се дължи на свръхпродукция на пикочна киселина. В останалите 90% причината е хипоекскреция на пикочната киселина. Хората не синтезират ензима урат-оксидаза (уриказа), поради мутация на гена, кодиращ този ензим, който превръща пикочната киселина в разтворимия алантоин. Пикочната киселина е слаба органична киселина, която съществува главно като уратен йон при pH >5.75 и като нейонизирана форма при по-ниско ниво на pH. Така уратната форма превалира във всички екстрацелуларни течности, включително серума, където pH e 7.4. В урината, където pH е кисело, превалира нейонизираната форма[2]. Когато е налице състояние на свръхпродукция или хипоекскреция, серумната уратна концентрация надвишава границата на разтворимост (≥404 µmol/l), в резултат на което възниква уратна хиперсатурация на серума и другите екстрацелуларни течности. Това състояние, известно като хиперурикемия, определя риска от отлагания на кристали мононатриев урат (МНУ) в тъканите от свръхнаситените екстрацелуларни течности [2]. Физиологичното серумно ниво на ПК се определя от два физиологични процеса – продукция и екскреция. По-голям брой от болните с първична подагра са хипоексретори (90%) - идиопатична първична бъбречна подагра, вследствие на генетичен полиморфизъм на няколко гена, които играят роля в уратния бъбречен транспорт на пикочната киселина (SLC2A9, ABCG2, SLC17A3, и SLC22A12). Последни проучвания показват, че варианти на гена кодиращ натриево-зависимия фосфатен ко-транспортер 1 (NPT1/ SLC17A1), повлияват серумната пикочна кислеина. NPT1 медиира уратния транспорт, но неговата физиологична роля в регулацията на серумната пикочна киселина остава ненапълно изяснена. NPT1 е уратен експортер, локализиран в апикалната мембрана на клетките на просималните бъбречни тубули, и неговият вариант rs1165196, намалява риска от подагра с бъбречна хипоекскреция[3,4].

Р

искови фактори за хиперурикемия са: възраст над 65 г. (за женския пол – след менопауза), употреба на тиазидни диуретици, cyclosporine, ниска доза aspirin (<1 g дневно), инсулинова резистентност и метаболитен синдром, бъбречна недостатъчност, артериална хипертония, застойна сърдечна слабост, органна трансплантация[5,6]. Урикозуричният ефект на глюкозурията при захарен диабет може да намали риска от подагра[6].

в резултат на мобилизиране на уратните депа в организма[17,18]. Мъжете се засягат 3-4 пъти по-често от жените, разликата намалява след менопауза поради урикозуричният ефект на естрогените.

Рискът от кризи на подагра е повишен при хора, които консумират храни, богати на пурини (вътрешности, тлъсто месо, месни бульони, мазни риби, морски продукти), алкохол – бира, концентрати, червени вина, безалкохолни напитки, съдържащи фруктоза[7,8]. Рискът е намален при консумация на кафе, млечни продукти и вит. C, които имат урикопонижаващ ефект[9,10]. Отключващите фактори на рецидивиращи кризи са скорошна употреба на диуретици, прием на алкохол, хирургически нтервенции [11]. Урико-понижаващата терапия може да отключи ставна криза скоро след започването

Кристализирането на ПК в кристали мононатриев урат се провокира от различни фактори на околната среда и на самия организъм, най-вече промяна във физиологичната температура и pH на тъканите. Неадекватно лекуваната хиперурикемия води до преминаване към хронична подагра с тофи, която често се изявява с полиартикуларно засягане (подагрозна артропатия) и може да наподоби ревматоиден артрит с наличие на ревматоидни възли.

28 | брой 13 | януари 2015

Известни са четири клинични състояния в резултат на хиперурикемията: Асимптомна хиперурикемия, остър попдагрозен артрит, междукризисен еприод и хронична подагра с наличие на тофи.

През 2012 г. Американският колеж по ревматология (ACR) прие нови насоки за лечение на подаграта. Преди

това повечето клиницисти използваха насоките на EULAR от 2006г.[12,13]. Новите насоки на ACR се състоят от 2 части: част I – системно нефармакологично и фармакологично лечение на хиперурикемията. Част II – лечение и противовъзпалителна профилактика на острия подагрозен артрит[14,15].

Лечение на хиперурикемията.

Лечението на хиперурикемията е аналогично на прилагане на болест-модифициращи антиревматични средства при ревматоиден артртит. Урико-понижаващата терапия е показана при следните състояния: рецидивиращи кризи (повече от 2 за една година), артропатия, наличие на тофи, уратна литиаза, и рентгенологични докaзателства за подагра[13]. Лечението включва урикостатични средства, които намаляват продукцията на пикочна киселина, урикозурици, които увеличават бъбречната екскреция и уриколитици – метаболизират пикочната киселина до разтворимия алантоин. Терапевтичната цел е предотвратяване на образуването на кристали МНУ чрез достигане на таргетно ниво на пикочната киселина 300-360 µmol/l; оптималното таргетно ниво може да варира при различните пациентски групи[16]. Показанията за урико-понижаваща терапия според насоките на EULAR са ревизирани и модифицирани от ACR (2012) . Урикостатични средства (инхибитори на ензима ксантин-оксиредуктаза, урикоинхибитори). Това са медикаменти от първа линия: Allopurinol и Febuxostat.

Allopurinol и неговият активен метаболит, oxypurinol, инхибират главно редуцираната форма на ксантиноксиредуктазата (КОР) - ксантин-дехидрогеназа (КДХ), като намаляват превръщането на хипоксантина в ксантин и пикочна киселина. Началната доза е 100 mg/дн. (50 мг при ХБН), с постепенно повишаване със 100 (50) mg на всеки 1-2 седмици, с титриране според нивото на пикочната киселина. Максималната дневна доза е 900 mg[13], но 98 % от болните приемат не повече от 300 mg/дн. като при тази доза 1/3 от тях имат рецидиви на кризите и 23% поддържат серумно ниво на пикочната киселина над 360 µmol/l[17]. Уместно е изследване на HLA-B*5801 с оглед висок риск от allopurinol-хиперсензитивен синдром (АХС) в 0.1% -0.4%, а смъртността достига до 20%. Синдромът обикновено се проявява в първия месец на лечението, по-често при ХБН, употреба на тиазиди. Изразява се с еозинофолия, сърбящ обрив, кожен васкулит (Stevens-Johnson syndrome, токсична епидермална некролиза) и е свързан с носителство на HLA-B*5801. Други прояви на непоносимост (5-10%): нарушена чернодробна функция, гастро-интестинална токсичност, засягане на ЦНС, костно-мозъчна супресия.

Алгоритъм на дозиране на Allopurinol при бъбречна недостатъчност

Стадий 1 нормална ГФ (GFR > 90 ml/min) Стадий 2 лека ХБН (GFR = 60-89 ml/min) Стадий 3 Умерена ХБН (GFR = 30-59 ml/min) Стадий 4 Тежка ХБН (GFR = 15-29 ml/min) Стадий 5 Краен стадий ХБН (GFR <15 ml/min) CrCl (mL/min)

Поддържаща доза на Allopurinol

0

100 mg, всеки 3-ти ден

10

100 mg, всеки 2-ри ден

20

100 mg

40

150 mg

60

200 mg

80

250 mg

100

300 mg

120

350 mg

140

400 mg

Hande KR, et al. Am J Med, 1984.

Febuxostat (Adenuric) е мощен непуринов инхибитор на двете форми на ксантин-оксиредуктазата, оксидираната форма - ксантин-оксидаза (КО) и редуцираната форма - ксантин-дехидрогеназа (КДХ)[18]; 40 мг Febuxostat съответстват приблизително на 300 mg Allopurinol. Началната доза на Febuxostat e 40 mg/дн. като след две седмици се повишава на 80 mg, ако не е достигнато серумно ниво на пикочната киселина ≤360 µmol/l[19-23]. Той екстензивно се метаболизира в черния дроб от уридин-дифосфат-глюкуронозил-трансферазата и в по-слаба степен от цитохром P450 системата. Не е необходимо да се редуцира дозата при умерена бъбречна недостатъчност[19-23]. Друго преимущество е липса на взаимодействие с непреките антикоагуланти[19]. Febuxostat се понася добре, като най-честите странични явления са обратимо повишаване на чернодробните ензими, диария, миалгия, зачервяване, гадене, конфузии, и тахикардия[19-23]. Урикозурични средства (Probenecid, Benzbromarone, Sulphinpyrazone, Lesinurad, Arhalofenate) – медикаменти от втора линия. Те се прилагат самостоятелно в случаи на непоносимост към урикоинхибиторите или в комбинация с тях в случаи на липса на урикопонижаващ ефект. Тези медикаменти увеличават бъбречния клирънс на уратите. Те се използват при по-малко от 15% от болните с подагрa[24]. Урикозуриците са противопоказани при уратна нефропатия и уратна литиаза. Ниското pH на урината (<5.5) е

| 29

РЕВМАТОЛОГИЯ

по-важен фактор за кристализиране на пикочната киселина и образуване на камъни, отколкото за повишената екскреция на киселината. По време на лечението е необходимо е алкализиране на урината с калиев цитрат или натриев бикрбонат до постигане pH на урината между 6.0-7.0. Също така необходимо е оводняване с минимум 2 l вода дневно.

Probenecid. Probenecid инхибира уратния транспортер 1 (URAT1), органичния анион транспортер 1 (OAT1), органичния анион транспортер 3 (OAT3) и глюкозния транспортер 9 (GLUT9) и има значителни лекарствени взаимодействия[25,26]. Прилага се в доза 0.5–2.0 g, 2-4 пъти дневно и е противопоказан при креатининов клирънс под 50 ml/ мин., което нерядко се среща при болните от подагра и това го прави неподходящ за лечение на хиперурикемия[27,28].

Benzbromarone. Benzbromarone инхибира уратния транспортер 1 (URAT1), както и SLC2A9[29]. Метаболизира се чрез цитохром P450 и е хепатотоксичен. Рискът за хепатотоксичност е 1:17 000, с 4 публикувани случаи и 11 случаи съобщени от компанията производител Sanofi-Synthelabo (Paris, France)[30]. Дози от 50-100 мг дневно обикновено са добре поносими, но е необходимо контролиране на чернодробната функция. Той е ефикасен когато урикоинхибиторите са контраиндицирани или недобре поносими.

Benzbromarone е оттеглен от Европейския фармацевтичен пазар, поради риск и съобщения за фулминантен хепатит[31].

Sulphinpyrazone. Sulphinpyrazone инхибира простагландиновата синтеза, както нестероидните противовъзпалителни средства, и страничните му ефекти са подобни. Приема се в дневна доза 200-800 mg, разделена на два при-

30 | брой 13 | януари 2015

ема. Не е ефективен при бъбречна недостатъчност.

Lesinurad. Lesinurad e селективен инхибитор на реабсорбцията на пикочната киселина (СИРПК), който инхибира URAT1, увеличава екскрецията и намалява серумното ниво на пикочната киселина[32,33]. Този механизъм на действие не води до промяна в средната концентрация на недисоциираната пикочна киселина в урината >10 mg/dl, което показва, че не съществува риск за уратна литиаза[34].

Lesinurad също така потиска OAT4 (органичен анион транспортер 4), който се активира при диуретично лечение и води до хиперурикемия[35]. В клинични проучвания lesinurad не потиска OAT1 и OAT3, основни бъбречни транспортери, които не са специфични за екскрецията на пикочна киселина[33]. Прилага се в дневна доза 400-600 mg. Най-често събщаваните странични явления са главоболие и провокиране на подагрозни кризи. Плазмените нива на colchicine намаляват от lesinurad, поради слабата индук-

ция върху CYP3A4. Понастоящем Lesinurad е във фаза на клинични проучвания като допълнителна терапия към урикоинхибиторите (Febuxostat)[33,35].

Arhalofenate (все още неодобрен от FDA) – прилага се в дневна доза 200-600 mg при болни с подагра със или без коморбидни състояния[36]. Уриколитици (Pegloticase). У човека, за разлика от останалите бозайници, съществува мутации на гена, кодиращ ензима уриказа, който липсва. Пикочната киселина не се метаболизира до разтворимия алантоин, който е 10 пъти по-разтворим от пикочната киселина и лесно се екскретира[37,38]. Pegloticase е PEG-илирана урика-

| 31

РЕВМАТОЛОГИЯ

за, ензим, който разгражда пикочната киселина до алантоин. Прилага се при възрастни болни, рефрактерни на конвенционалната терапия. Води до намаляване на тофите в рамките на няколко месеца в 40-45% от болните. Прилага се в доза 8 mg/кg тегло, чрез венозни инфузии през две седмици. Има висока антигенност, тахифилаксия, индуциране на ставна криза инфузионни реакции. Последните включват: гадене, повръщане, световъртеж, респираторни симптоми, миалгия и обриви, но не анафилаксия[38]. По време на терапията се спира останалата урико-понижаваща терапия, за да се избегне маскиране на урикопонижаващия ефект на препарата[43].

рена криза в една и малко на брой малки стави, или една голяма става. Кризата се определя като лека до умерена при <6 по 10-степенната визуална аналогова скала (ВАС). Големите стави включват: глезен, коляно, лакът, китка, тазобедрена става, раменна става[45-48]. Първа линия медикаменти включва нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) в максимална доза, системни кортикостероиди и Colchicine[45-48]. Комбинирана терапия е подходяща, когато ставната криза се характеризира със силна болка (>7 по 10-степенната ВАС), при полиартикуларно засягане или когато кризата засяга повече от една голяма става[45-48]. Подходяща е комбинацията Colchicine с НСПВС, орални кортикостероиди (КС) с Colchicine или интра-артикуларни стероиди с Colchicine или НСПВС, или орални КС. Не е подходяща комбинацията орални НСПВС и орални КС, поради риск от гастро-интестинална токсичност[45-48]. По време на ставната криза урико-понижаващата терапия не трябва да се започва, нито да се спира, ако е започната преди поява на кризата.

Други (Losartan, Fenofibrate, RLBN1001). Losartan, ангиотензин II-рецепторен антагонист и Fenofibrate, дериват на фибровата киселина. Двата препарата имат урикозуричен ефект. Losartan e URAT-1 инхибитор[39], докато fenofibrate намалява експресията на индуцирания COX-2, но неговият точен механизъм не е ясен[40]. Тези препарати от втора линия са подходящи при коморбидност на подаграта с артериална хипертония и хиперлипидемия[41]. Те понижават пикочната киселина с 40%, но фракционният клирънс на киселината се увеличава до 110%, което крие риск от уролитиаза[42]. RLBN1001 (все още неодобрен от FDA) е противотуморен медикамент с двойно действие. Данните от проучване на 350 болни с карцином сочат, че препаратът увеличава екскрецията на пикочна киселина, както и на общите оксипурини чрез инхибиране на URAT1 и умерено инхибиране на ксантиноксидазата[44].

Лечението с Colchicine трябва да се започне в първите 36 часа от началото на ставната криза. Началната доза (според новите насоки на ACR) е не повече от 1.5 мг в продължение на 1 час, в първите 12 часа, след което по 0.5 мг 2 пъти дневно до отзвучаване на кризата[45-48]. Дози, по-високи от 1.5, в продължение на 1-вия един час, препоръчвани по-рано от EULAR, водят до изразена токсичност и не са по-ефективни. Ниската доза Colchicine има подобна ефикасност в сравнение с високата, но с по-добър профил на безопасност (Terkeltaub, RA., et al. Arthritis Rheum 2010).

Лечение на подагрозната криза

Започва се в първите 24 часа от началото на ставната криза.

Профилактика на ставните кризи. Започва се заедно или непосредствено преди началото на урико-понижаващата терапия. Медикаменти от първа линия са колхицин в

Фармакологичното лечение зависи от тежестта на подагрозната криза: монотерапия се прилага при лека до умеТабл. 1

Проучване AGREE: Acute Gout Flare Receiving Colchicinе Evaluation

% редукция на болката

P - спрямо плацебо

Степен на стран. реакции

% нужда от спасит. медикаменти

Висока доза

32.7%

0.034

76.9%

34.6%

Ниска доза

37.8%

0.005

36.5%

31.1%

Placebo

15.5%

n/a

27.1%

50.0%

Странични явления

Висока доза

Ниска доза

Placebo

Всички ГИ явления

76.9

25.7

20.3

Диария

76.9

23.0

13.6

Гадене

17.3

4.1

5.1

Повръщане

17.3

0

0

Colchicine Доза

Terkeltaub, RA., et al. Arthritis Rheum 2010 Дозировка на Colchicine според клирънса на креатинина: CrCl 30-80 мл/мин. = 0.5mg дневно, CrCl <30 мл/мин = 0.25mg дневно, хемодиализа = 0.5mg два пъти седмично.

32 | брой 13 | януари 2015

дневна доза 0.5-1.0 mg, или по-ниска доза при ХБН ≥3-та степен, или ниска доза НСПВС (заедно с инхибитор на протонната помпа, ако е необходимо). Медикаменти от втора линия – кортикостероиди в ниска доза ≤10 mg/дневно. Наблюдение на болния по време на профилактиката за клинични прояви на подагра – при наличие на симпто-

ми профилактиката се продължава. При липса на симптоми профилактиката продължава 3 месеца след достигане на таргетното серумно ниво на пикочна киселина (липса на тофи при физикалния преглед), 6 месеца след достигане на таргетното серумно ниво на пикочна киселина (наличие на ≥1 тофа при физикалния преглед)[45].

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Roubenoff R, Klag MJ, Mead LA, Liang KY, Seidler AJ, Hochberg MC. Incidence and risk factors for gout in white men. JAMA. 1991;266:3004-3007.

2. Ernst ME, Clark EC. Gout and Hyperuriciemia. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach.

8th edition. 2011. McGraw Hill Companies:1621-1631.

3. Taniguchi A, Urano W, Yamanaka M, et al. A common mutation in an organic anion transporter gene, SLC22A12, is a suppressing factor for the development of gout. Arthritis Rheum 2005;52:2576-2577.

4. Toshinori Ch, Hirotaka M, Yusuke K, еt.al. NPT1/SLC17A1 is a renal urate exporter in humans and its common gain-of-function variant decreases the risk of renal underexcretion gout. Arthritis & Rheumatology Vol. 67, No. 1, January 2015, pp 281–287 5. Feig DI, Kang DH, Johnson RJ. Uric acid and cardiovascular risk. N Engl J Med 2008;359:1811-1821[Erratum, N Engl J Med 2010;362:2235.]

6. Rodriguez G, Soriano LC, Choi HK. Impact of diabetes against the future risk of developing gout. Ann Rheum Dis 2010;69:2090-2094 7. Choi HK, Willett W, Curhan G. Fructose-rich beverages and risk of gout in women. JAMA 2010;304:2270-2278 8. Choi HK, Atkinson K, Karlson EW, Willett W, Curhan G. Purine-rich foods, dairy and protein intake, and the risk of gout in men. N Engl J Med 2004;350:1093-1103 9. Choi HK, Gao X, Curhan G. Vitamin C intake and the risk of gout in men: a prospective study.

Arch Intern Med 2009;169:502-507 10. Choi HK, Willett W, Curhan G. Coffee consumption and risk of incident gout in men: a prospective study. Arthritis Rheum 2007;56:2049-2055 11. Hunter DJ, York M, Chaisson CE, Woods R, Niu J, Zhang Y. Recent diuretic use and the risk of recurrent gout attacks: the online case-crossover gout study. J Rheumatol 2006;33:1341-1345[Erratum, J Rheumatol 2006;33:1714.]

12. Zhang W, Doherty M, Pascual E, Bardin T, Barskova V, Conaghan P, et al. EULAR evidence based recommendations for gout. Part I: diagnosis. Report of a task force of the Standing Committee for International Clinical Studies Includign Therapeutics(ESCISIT). Ann Rheum Dis 2006; 65:1301-11 13. Zhang W, Doherty M, Bardin T, Pascual E, Barskova V, Conaghan P, et al. EULAR evidence based recommendations for gout. Part II: management. Report of a task force of the Standing Committee for International Clinical Studies Includign Therapeutics(ESCISIT). Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-24.

14. Khana D, Fitzgerald JD, Khanna PP, Bae S, Signh MK, Neogi T, et al. 2012 American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout. Part 1: Systematic Nonpharmacologic and Pharmacologic Therapeutic Approaches to Hyperuricemia. Arthritis Care Res 2012; 64(10):14311446.

15. Khana D, Khanna PP, Fitzgerald JD, Signh MK, Bae S, Neogi T, et al. 2012 American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout. Part 2: Therapy and Antiinflammatory Prophylaxis of Acute Gouty Arthritis. Arthritis Care Res 2012; 64(10):1447-1461.

16. Shoji A, Yamanaka H, Kamatani N. A retrospective study of the relationship between serum urate level and recurrent attacks of gouty arthritis: evidence for reduction of recurrent gouty arthritis with antihyperuricemic therapy. Arthritis Rheum 2004;51:321–5.

17. Annemans L, Spaepen E, Gaskin M et al. Gout in the UK and Germany: prevalence, comorbidities and management in general practice 2000–2005. Ann Rheum Dis 2008;67:906– 66.

18. Takano Y, Hase-Aoki K, Horiuchi H et al. Selectivity of febuxostat, a novel non-purine inhibitor of xanthine oxidase/xanthine dehydrogenase. Life Sciences 2005;76: 1835–947.

19. Schumacher HR. Febuxostat: a non-purine, selective inhibitor of xanthine oxidase for the management of hyperuricaemia in patients with gout. Expert Opin Investig Drugs 2005;14:893– 903.

20. Becker MA, Schumacher HR, Wortmann RL et al. Febuxostat, a novel nonpurine selective inhibitor of xanthine oxidase. Arthritis Rheum 2005;52:916–23. 52 Kim KY, Wigle PR. Febuxostat: a novel, non-purine xanthine oxidase inhibitor. J Pharm Technol 2006;22: 342–8.

21. Perez-Ruiz F, Alonso-Ruiz A, Calabozo M, Herrero- Beites A, Garcı´a-Erauskin G, Ruiz-Lucea E. Efficacy of allopurinol and benzbromarone for the control of hyperuricaemia. A pathogenic approach to the treatment of primary chronic gout. Ann Rheum Dis 1998;57:545–9.

22. Becker MA, Schumacher HR, Wortmann RL et al. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. N Engl J Med 2005;353:2450–61.

23. Schumacher HR Jr, Baker M, Lloyd E, MacDonald PA, Lademacher C. Febuxostat in the

treatment of gout: 5-year findings of the FOCUS efficacy and safety study. Rheumatology 2009;48:188–94.

24. Uloric [package insert]. Deerfield, IL: Takeda Pharmaceuticals America, 2013.

25. Burns CM, Wortmann RL. Gout therapeutics: new drugs for an old disease. Lancet 2011;377:165_77.

26. Yeh L, Shen Z, Kerr B. RDEA594: a potent URAT1 inhibitor without affecting other important renal transporters, OAT1 and OAT 3 [abstract]. Ann Rheum Dis 2009;68:320.

27. Stamp LK, Jordan S. The challenges of gout management in the elderly. Drugs Aging 2011;28:591_603.

28. Sarawate CA, Brewer KK, Yang W et al. Gout medication treatment patterns and adherence to standards of care from a managed care perspective. Mayo Clin Proc 2006; 81:925_34.

29. Caulfield M, Munroe PB, O’Neill D. SLC2A9 is a highcapacity urate transporter in humans.

PLoS Med 2008;5: e197.

30. Lee MH, Gary G, Williams KM, Day RO. A benefit-risk assessment of benzbromarone in the treatment of gout. Drug Safety 2008;8:643–65.

31. Jansen TL, Reinders MK, van Roon EN et al. Benzbromarone withdrawn from the European market: another case of ‘‘absence of evidence is evidence of absence’’? Clin Exp Rheumatol 2004;22:651.

32. Schumacher HR, Chen LX. Newer therapeutic approaches: gout. Rheum Dis Clin North Am 2006;32:235–44.

33. Yeh L, Shen Z, Kerr B. RDEA594: a potent URAT1 inhibitor without affecting other important renal transporters, OAT1 and OAT 3 [abstract]. Ann Rheum Dis 2009;68:320.

34. Asplin JR. Uric acid stones. Semin Nephrol 1996;16: 412_24.

35. Tan PK, Hyndman D, Liu S et al. Lesinurad (RDEA594), a novel investigational uricosuric agent for hyperuricemia and gout, blocks transport of uric acid induced by hydrochlorothiazide [abstract]. Ann Rheum Dis 2011; 70:187.

36. Saha GC, Karpf DB, Choi YJ, Roberts BK. Arhalofenate, a potential novel treatment for hyperuricemia, with or without metabolic co-morbidities, in patients with gout: meta-analysis of urate lowering in four phase 2 studies in type 2 diabetes [abstract]. Arthritis Rheum.2011 ;63(suppl 10):2584.

37. Vogt B. Urate oxidase (rasburicase) for treatment of severe tophaceous gout. Nephrol Dial Transplant 2005;20:431–3.

38. Sherman MR, Saifer MGP, Perez-Ruiz F. PEG-uricase in the management of treatment resistant gout and hyperuricemia. Adv Drug Deliv Rev 2008;60:59–68.

39. Enomoto A, Kimura H, Chairoungdua A et al. Molecular identification of a renal urate-anion exchanger that regulates blood urate levels. Nature 2002; 417:447–52.

40. Lee YH, Lee CH, Lee J. Effect of fenofibrate in combination with urate lowering agents in patients with gout. Korean J Intern Med 2006;21:89–93 41. Jordan KM, Cameron JS, Snaith M et al. British Society for Rheumatology and British Health Professionals in Rheumatology guidelines for the management of gout. Rheumatology 2007;46:1372–4.

42. Ka T, Inokuchi T, Tsutsumi S et al. Effects of a fenofibrate/ losartan combination on the plasma concentration and urinary excretion of purine bases. Int J Clin Pharmacol Ther 2006;44:22–6.

43. Kana D, et al. Arthritis Care Res. 2012;64:1431-1446; Reinders MK,et al. Ter Clin Risk Manag.2010;6:543-550 44. Warrell RP Jr. Klukovits A, Barnes K, et al. Profound hypouricemia induced in human subjects by novel bifunctional inhibitors of xanthine oxidase and URAT1. Poster presented at: American College of Rheumatology Annual Meeting;November 14-19, 2014; Boston, MA. Abstract 830.

45. . Khanna D, Khanna PP, Fitzgerald JD et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 2: therapy and antiinflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64:1447–1461.

46. Terkeltaub RA, Furst DE, Bennett K et al. High versus low dosing of oral colchicine for early acute gout flare: Twenty-four-hour outcome of the first multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled, parallel-group, dose-comparison colchicine study. Arthritis Rheum 2010;62:1060–1068.

47. Terkeltaub RA, Furst DE, Digiacinto JL, Kook KA, Davis MW. Novel evidence-based colchicine dose-reduction algorithm to predict and prevent colchicine toxicity in the presence of cytochrome P450 3A4/P-glycoprotein inhibitors. Arthritis Rheum 2011;63:2226– 2237.

48. PL Detail-Document, Colchicine Dosing and Drug Interactions. Pharmacist’s Letter/ Prescriber’s Letter. December 2011 [Accessed online 5 Feb 2013].

| 33

НЕВРОЛОГИЯ

Резултати от лечение на болни с исхемичен мозъчен инсулт

Перспективи в новооткрито отделение по неврология М. Клисурски1, Д. Петкова1, А. Михайлов1, Ц. Праматарова1, Ц. Кметски1, Л. Гроздински2, И. Петров2 Отделение по нервни болести, 2Клиника по кардиология, Сити клиник кардиологичен център МБАЛ - ЕООД, София

1 2

Изследвани са 151 пациенти, ср. възраст - 66.5 г., разпределени в две групи: 1-ва - от - 11 болни, при които е извършена тромболиза (ТЛ) с венозно или супраселективно интраартериално приложение на Actilyse®; 2-ра група - от 140 болни, лекувани стандартно консервативно. Според диагностичния алгоритъм са проведени КТ или МРТ, конвенционална агиография, комплексна невросонологична, кардиологична, ангиологична и лабораторна диагностика. Средното време от възникване на симптомите до начало на ТЛ е 147.3±74.2 минути. При 9/11 болни door-to-needle time е 58.1±19.4 мин. Артериалната хипертония е главен рисков фактор при 90.9%. МРТ е проведена при 72.7%, а КТ - при 54.5%. Средният NIHSS при приемането, преди ТЛ, е 12.9±5.9, а при изписването - 8.7±10.1. След интраартериално лечение при 4 от 5 болни (80%) е постигната реканализация с отличен ангиографски резултат. Клинично подобрение имат 60%, умерено - при 1 и липса на ефект при - 1 болен. До 75% от лекуванитe интервенционално имат mRS <2 на 90-ия ден. Починали до 90-ия ден са 2 болни. Във втора група лек ИМИ имат 89.3%, умерен и тежък - 10.7%. АХ е установена при 72.1%, атеротромбоза на големите съдове - при 33.6%, кардиоемболичен ИМИ – 31.4%, болест на малките съдове - 22.8%. Ултразвукова оценка имат 88.6%, КТ диагностика - 65.7%, МРТ - 37.1%, МРТ TOF-aнгиография - 7.85%. Диагностика чрез КТ и МРТ има при 5%. Средният NIHSS при приемането е 5.0±2.6, а при изписването - 2.5±2.4. mRS<2 на 90-ти ден има при 97.1%. Въз основа на организацията и използваните диагностични методи са уточнени много по-детайлно локализацията и причините за ИМИ. Проведени са съвременно ефективно лечение в острата фаза и надеждна вторична профилактика, при оптимално кратък болничен престой без значима честота на усложнения. Ключови думи: венозна тромболиза, ендоваскуларно лечение, интраартериалната терапия, мозъчна ангиография, остър исхемичен мозъчен инсулт, невроизобразяване.

О

рганизацията на работата в клиниките за лечение на мозъчен инсулт (т.нар. Stroke units) до голяма степен е унифицирана и стандартизирана през последните години за Европейските страни и САЩ, благодарение на инициативите на ESO, АHA/ ASA[9,10,15,22,20,18]. Изисква се всяка институция непрекъснато да обучава и усъвършенства своя персонал, да въвежда най-новите и модерни методи за диагностика и лечение, да оптимизира работата в спешните звена, да контролира лечението в острата фаза, като непрекъснато мониторира състоянието на болните до тяхното изписване. Въвеждането на данните в регистър, било то локален, национален или международен, подобно на SIST International Network, SIST-EAST[23,13] и периодичното публикуване на резултатите, е съществена страна от изискванията за акредитация на съответния Stroke unit[16]. Това допринася за поддържане на добрата клинична практика и на публична осведоменост.

34 | брой 13 | януари 2015

Ето защо цел на настоящото изследване е да се опишат и анализират броят на болните с исхемичен мозъчен инсулт (ИМИ), времето на прием, видът патология, рисковите фактори, тежестта, еволюцията на заболяването след извършените терапевтични процедури, смъртността при болните, както и да се анализират използваните диагностични и терапевтични методи, резултатите от лечението и организацията на работа в новооткритото Отделение по неврология при „Сити клиник“ кардиологичен център МБАЛ, София.

Клиничен контингент и използвани методи

Изследвани са общо 151 пациенти с ИМИ, мъже-99 (54.6%), жени 82 (45.3%), на средна възраст 66.5±13.6 г. за периода от февруари 2013 до юни 2014 г. Болните са разпределени в следните групи (Табл. 1).

• 1-ва група от 11 болни, с остър исхемичен мозъчен ин-

Показатели Средна възраст (год.) Пол: М / Ж

1-ва група n=11 (%)

2-ра група n=140 (%)

64.6±9.2

70.1 ±10.6

10/1 (91/9)

68/72 (51.4 / 48.6)

Атрериална хипертония

10 (90.9)

101 (72.1%)

Захарен диабет

5 (45.4)

40 (28.6%)

Дислипидемия

5 (45.4)

36 (25.7%)

Предсърдно мъждене

2 (18.1)

24 (17.1%)

Ср. NIHSS при приемане

12.9±5.9

5.0 ±2.6

Ср. NIHSS на 24-ия час

8.5±7.7

-

Ср. NIHSS изписване, (n=10)

7.2±9.2

2.5 +2.4

Каротидна с-ма: ВСА, СМА

8 (72.7)

51.4%

ВБС: АВ, АБ, ЗМА

3 (27.3)

46.4%

8/6 (72.7/54.5)

51/92 (36.4 / 65.7)

9/11 (81.8)

124/140 (88.6%)

6

-

Супраселективна И.А. + интравенозна ТЛ

4 +1

-

ИМИ: Лек/Среден+Тежък

3/8

125/15 (89.3/10.7)

Изследвани с МРТ / КТ Невросонологично изследване Венозна тромболиза

Onset-to-needle time (мин.)

147.3±74.2

-

Door-to-needle time (мин.) **

58.1±19.4

64.5±12.3

Реканализация (TIМI 2b-3)

80%

-

Интракраниално кървене

0

-

Стентирани: ВСА, АВ, АСК

1

-

Ангиопластика

3

-

mRS <2 на 90 ден

6 (75%) (n=8)

136/140 (97.1%).

Починали болни

2 (18.1)

-

Среден болничен престой (дни)

6.1±2.3

5.1±5.0

Табл. 1

Демографски данни, рискови фактори, неврологичен дефицит и резултати от проведеното тромболитично, интервенционално и консервативно лечение.

султ (ОИМИ) 10 мъже и 1 жена на средна възраст 64,6±9,2 г., при които е извършена тромболиза (ТЛ) до 4,5 часа от началото на симптоматиката с венозно или супраселективно интраартериално приложение на Actilyse®; • 2-ра група от 140 болни, мъже 68 (48.6%), жени 72 (51.4%), на средна възраст 70.1±10.6 г., постъпили до три денонощия след началото на ИМИ, неподходящи за извършване на системна ТЛ, лекувани стандартно консервативно;

Оценката на неврологичния дефицит е извършена според скалите National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), а на функционалното състояние - според модифицираната скала на Rankin (mRS), при приемането, изписването, на 30-ия и на 90-ия ден след началото на ИМИ. Подвидовете на ИМИ са определени съгласно класификацията TOASТ[5]. Комплексна кардиологична, ангиологична оценка и ехокардиография (ЕхоКГ) и трансезофагиална ехокардиография (ТЕЕ) са прове-

дени в хода на диалгностично лечебния алгоритъм. По индикации за диагноза на сърдечни ритъмни, проводни или циркадианни нарушения е извършвано холтер ЕКГ и/ или RR мониториране за 24 часа. Проведено е екстра- и транскраниално невросонологично изследване на каротидните и вертебрални артерии с апарати Philips HD 15, Philips HD7 XE и Philips CX50. Според конкретния диагностичен алгоритъм са проведени КТ (Philiphs Ingenuity Core128TM) или МРТ (Philiphs Ingenia 3 Tesla) на главен мозък (включително DWI, КТ/МРТ ангиография и съдова 3D реконструкция) и/или конвенционална мозъчна панагиография или селективна АГ (Philiphs Allura Xper). Лабораторната диагностика включва: ПКК, разширена биохимия, електролити, урина, липиден профил, коагулационни параметри, високочувствителен CRP, Ddimer, troponin, fibrinogen, а където е било необходимо и кръвно-газов анализ, урокултури и хемокултури, IL-6, Anti-HCV, HIV1/2, Syphilis и определяне на кръвна група. Консервативно лечение според приетите консенсуси за терапия при ИМИ[4] са получили болните постъпили след 4,5 ч. Индикациите за венозна тромболиза са клинични критерии за нововъзникнали неврологични симптоми със съдова етиология преди 4,5 ч., при липса на изключващи КТ/МРТ данни и други лабораторни абнормни показатели (виж клинична пътека номер 2 – ИМИ с тромболиза). Интервенционалната терапевтична методика включва трансфеморален достъп по Селдингер и достигане с микрокатетър до мястото на интракраниаллната оклузията, където супреселективно се прилага t-PA в доза до 30% от венозната. Интервенционално лечение с Actilyse® е осъществено според приетия от нас протокол (отделна публикация): след подписване на информирано съгласие за такъв вид лечение и участие в клиничното изпитване; при ИМИ с ясно начало на симптомите в предна циркулация

| 35

НЕВРОЛОГИЯ

(ТВСА, СМА, ПМА) до 6 часа или във ВБС до 6-8 часа преди прилагане на t-РА; дефицит по NIHSS от 6 до 21 т.; остра оклузия на Т-ВСА, дълга проксимална оклузия на СМА М1 сегмент, А1, Р1, АВ-4, или всеки сегмент на АБ; при пациенти с ИМИ, противопоказани за венозна тромболиза в терапевтичния прозорец; КТ/МРТ изследване с данни за липса на интракраниална хеморагия, АВМ, мозъчна аневризма, абсцес, САК, субдурален хематом, тумор с хеморагична презентация или склонност към кървене; при болни между 4,5 и 6 часа от началото на ИМИ с МРТ данни за витална мозъчна тъкан в засегнатата зона (пенамбра); възраст от 18 до 79 години. Ендоваскуларното лечение е проведено от специалист интервенционален кардиолог. За демографски и вариационен анализ е използван SPSS 13.0.

Резултати

Първа група Тромболитично лечение е проведено при 11 болни, 10 мъже и 1 жена на средна възраст 64.6±9.2 г. (от 55 до 80 г.) с ИМИ във ВБС 2 болни, в територията на лява средна мозъчна артерия (СМА) 5, задна мозъчна артерия (ЗМА) 1, дясна СМА 3. Лечението е осъществено само венозно при 6 пациенти, а интервенционално - при 5 болни (от които при 4 и венозно и интраартерилно). Средното време от възникване на симптомите до начало на ТЛ (т.нар. onset-to-needle time) е 147.3±74.2 минути (от 20 до 240 мин.). Работното време в нашата клиника от постъпването на пациентите в спешното звено до старта на терапията с Actilyse® (door-to-needle time) е 80.1±58.3 min. Само при двама болни е имало голямо закъснение: при първия болен, поради необходимост от хирургична оперативна намеса във връзка с неовладяно консервативно кървене от мястото на поставено дезиле в артерия феморалис (240 мин.), и при втори болен - по организационни причини за започване на интервенционалното лечение (140 мин). При останалите 9 болни този среден показател (door-to-needle time) е 58.1±19.4 мин. Само при 1 пациент са загубени 90 минути, поради липса на информация за типа на коронарните стентове, във връзка с предстоящото МРТ изследване. Предварително известяване по телефона на невролог или интервенционален специалист за постъпване на болен в „Сити клиник“ с ОИМИ е направено при 4/11 пациенти. Общата средна доза Actilyse® при лекуваните пациенти е била 72,9 ±19.9 mg. При 6/11 болни ИМИ е в резултат на магистрална патология или атеротромбоза на големи съдове (TOAST класификация), при 4/11 кардиоемболичен тип, при 1 е свързан с редки причини. При 10/11 болни (90.9%) има артериална хипертония като главен рисков фактор, при 2/11 - предсърдно мъждене, ЗД 2 тип - при 4/11 и ЗД-1 тип - при 1/11 (общо 45.4%). Двама пациенти са преживели миокарден инфаркт, а при 4 са поставени предварително коронарни стентове. Всички болни до ТЛ

36 | брой 13 | януари 2015

са лекувани с антиагреганти, освен 1/11, която е приемала Синтром, но в недостатъчна доза, като в деня на инцидента нейният INR e 1.6. Невроизобразяване чрез МРТ по спешност, включително (DWI, T2, FLAIR, MR-TOF ангиография) е проведено при 8/11 болни (72.7%), КТ при 6/11 (54.5%), като при 3/11 болни са използвани и двата метода КТ и МРТ. Обширна хиподензна зона (КТ) или лезия, по-голяма от първоначалния размер на дифузионната увреда (МРТ-DWI), е установена при 3/11 болни. Невросонологична оценка в острата фаза, по спешност, е извършена при 9/11 (81.8%), а при всички до и след 24-ия час. Данни за двустранни високостепенни стенози на ВСА екстракраниално има при 1 болен, а Т-оклузии са установени при 2/11 болни. Конвенционална панангиография имат 6/11 болни, при 2/11 е осъществена и ангиопластика. Комплексна кардиологична (вкл. ЕхоКГ) ангиологична оценка е проведена при всички пациенти. Като степен на тежест на ИМИ според скалата NIHSS са лекувани 3 болни (27.3%) с лек инсулт (1-8 т.), 5 болни (45.4%) със средно тежък инсулт (9-15 т.) и 3 болни (27.3%) с тежък ИМИ (NIHSS >16 т.). Средният NIHSS резултат при приемането, преди тромболизата, общо е 12.9 ±5.9 (от 4 до 22), съответно на 24-ия час е снижен до 8.5 ±7.7 и при изписването 8.7±10.1. Средното намаление на NIHSS в първото денонощие за всички болни след ТЛ е 4.5 ±3.0 т. Драматично подобрение от 24-ия до 48-я час (намаление на NIHSS резултата с >10 т.) е наблюдавано само при 2 от 11 болни. Умерено подобрение с 5-7 точки на 24-ия час имаше при 4/11 болни, минимална промяна (2-4 точки) при 3/11 болни, а липса на промяна (0-1 точка) - при 2/11. В резултат на интервенционалното селективно интраартериално лечение при 4 от 5 болни (80%) е постигната реканализация с отличен ангиографски резултат (TICI 2b-3), а изразено клинично подобрение е наблюдавано при 3 от 5 болни (60%), умерено при 1 и липса на ефект при 1 болен, при който няма реканализация. Интензивни грижи и реанимационно лечение временно или продължително е проведено при 5 от тези 11 болни (45.4%). При 4/11 болни е наблюдавано минимално системно кървене, което не е наложило спиране на инфузията с Actilyse® или други мерки. Интракраниално кървене не е регистрирано на 24-ия час след ТЛ при нито един болен. Пълна реканализация до 24-ия час е постигната при 9/11 болни, частична реканализация - при 1 болен, а липса на реканализация на СМА при друг 1 болен, който развива малигнен мозъчен инсулт впоследствие. При 1 друг пациент на 80 г., след първоначално благоприятното развитие на неврологичния дефицит, след ТЛ (от NIHSS 14 до 8 точки на 24-ия час), се наблюдава влошаване на симптоматиката, поради реоклузия на ВСА, с обхващане на предна и средна мозъчни артерии (Т-оклузия) и нарастване на NIHSS до 24 т.

Починали до 90-ия ден са 2 болни: само един в болницата, след стентиране на каротидна артерия и остър ИМИ с частична реканализация от консервативно лечение и въвеждане на половин доза Actilyse® (0.45 mg/кg на 4 ч. и 15 мин. от началото на инцидента, поради системни противопоказания), но с късни усложнения от множество фактори (като ЗД, АХ, генерализирана съдова болест, ХБН, ХСН, ХИБС, обезитас, сънна апнея, хеморагична трансформация на ИМИ след 72-ия час и мозъчен оток); и втори пациент с проксимал-

на тромбоза на СМА и последващ малигнен инсулт, без никаква реканализация, въпреки интраартериалното приложение на Actilyse®, претърпял успешно краниектомия и накрая - в резултат на белодробна тромбоемболия, починал в друга болница. Друг един пациент, изписан на 5-ия ден с NIHSS 22 и mRS 5, е проследен до 1-та седмица. Средният престой в болницата при описаните пациенти е бил 6.1±2.3 дни. Средният mRS след интервенционал-

| 37

НЕВРОЛОГИЯ

ното лечение на 30-ия ден при преживелите 8/11 болни е 2.0±1.1, а на 90-ия ден 1.4±1.1. Шест от осемте преживели ОИМИ болни (75%), лекувани комплексно интервенционално, имат благоприятен клиничен изход с минимален дефицит mRS<2 на 90-ти ден. Втора група Общо 140 болни, мъже 68 (48.6%) и жени 72 (51.4%), на средна възраст 70±10.6 г., постъпили до 3 денонощия след началото на ИМИ, неподходящи за извършване на системна ТЛ, лекувани консервативно. Изследваните пациенти са на възраст между 47 и 87 г. Пациентите, постъпили до 24-ия час, са 8.3%, до 48-ия час - 57.9%, а до и след 3 ден – 33.8%. Пациенти с лек ИМИ (NIHSS <8 т.) са 125/140 (89.3%), а с умерени и тежки ИМИ са 15 болни (10.7%). Основните рискови фактори са: АХ при 101 болни (72.1%), захарен диабет тип 2 – 38 болни плюс двама с тип 1 (28.6%), дислипидемия 36 (25.7%), предсърдно мъждене 24 (17.1%), и метаболитен синдром – 12 (8.6%). Според TOAST класификацията ИМИ при атеротромбоза на големите съдове са имали 47 болни (33.6), кардиоемболичен ИМИ – 44 (31.4%), болест на малките съдове е установена при 32 (22.8%) - а редки причини - при 12 (8.6%) и неустановена етиология при 5 (3.6%). Каротидната система е засегната при 51.4% от случаите, а ВБС – 46.4%, а 3 болни са постъпили със спинален инсулт 2.1%. Комплексна доплер и дуплекс ултразвукова диагностика е извършена при 124/140 (88.6%) до или след 24-ия час. Данни за високостепенни стенози на ВСА екстракраниално са установени при 23 болни (16.4%), от които 5 болни

38 | брой 13 | януари 2015

са били с двустранни стенози. Тромбози на ВСА или на АВ са установени при 16 болни (11.4%), интракраниални стенози – 6 (4.2%). КТ диагностика е осъществена при 92 болни (65.7%), МРТ (вкл. DWI) при 52 (37.1%), МРТ TOF-aнгиография при 11/140 (7.85%), a диагностика чрез двата метода КТ+МРТ има при 7 болни (5%). ЕхоКГ и ТТЕ е проведена при 17 (12.1%) от пациентите. Холтер ЕКГ и RR-мониториране (вкл. поставяне на кардиостимулатор) са осъществени при 6 болни (4.2%) в тази група. Ехография на коремни органи имат 7 (5%) пациенти, ЕЕГ 5, ЕМГ 3 болни и ЛП е направена при 3 болни. Средният NIHSS дефицит при приемането е 5.0±2.6, а при изписването - 2.5±2.4. Средният престой в болницата при описаните пациенти е 5.1 дни. Средният mRS след стандартното лечение на 30-ия ден при 136/140 болни е (97.1%) е 1.7±1.0, а на 90-ия ден - 1.3±0.9. Благоприятен клиничен изход с минимален дефицит mRS<2 на 90-ти ден е наблюдаван при 136/140 болни (97.1%). Усложнения или влошаване не сме наблюдавали до това време.

Дискусия

Нашето краткосрочно проучване потвърждава, че са създадени необходимите първоначални условия за функциониране на Stroke unit, където спешно и благоприятно да се лекуват болни с ОИМИ чрез прилагане на венозна ТЛ до 4.5 часа от началото на симптомите[10,8]. В отделението и клиниката има обучен екип и апаратура на разположение 24 часа, 7 дни в седмицата, с готовност до 45 минути да пристигне и интервенционален специалист, с което може да се обезпечи терапевтично целият спектър прояви на

мозъчно-съдова болест - от интервенционалното до консервативно лечение и рехабилитация. Интервенционалният подход за лечение на ОИМИ изисква създаване на високоспециализиран център (Comprehensive stroke unit), много от чиито компоненти са налице в нашата клиника и пилотно успешно апробирани при малък брой болни[16]. Както е демонстрирано в други проучвания, този вид диференцирано лечение подобрява ранния и късния изход от заболяването, като същевременно профилът на безопасност и нивото на усложнения са приемливи[26,16,14]. Приложеното интервенционалното селективно интраартериално лечение при болните от първа група с малък по размер ОИМИ, независимо от възрастта, времето и зоната на оклузия, дава много добри резултати. Всички невроинтервенционални процедури са извършени от интервенционален специалист кардиолог с голям опит. Приложената при нашите болни „обратна bridging терапия“ включва първоначално интраартериално супраселективно приложение на Actilyse® с микрокатетър, след което последващо венозно продължение[17]. Хемогарични интракраниални компликации не

са наблюдавали. Изразено клинично подобрение е реализирано при 3 от 5 болни (60%), умерено - при 1 и липса на ефект - при 1 болен, при който няма реканализация. При двама от пациентите с тежък ОИМИ, които имат сходни клинични характеристики и проксимална оклузия на СМА, наблюдавахме диаметрално противоположни резултати при еднакъв интервенционален и медикаментозно-терапевтичен протокол. Това е свързано главно с постигането на ранна реканализация при единия случай и липса на такава при втория. При такива болни в бъдеще е необходимо прилагането на устройства за механична емболектомия, т.нар. стентретривъри[9,14,18].

да ТЛ, се изисква „работното време” door-to-needle time да бъде много под 60 минути[11]. Средното onset-to-needle time за нашата кохорта е приемливо - 147.3+74.2 мин., но трябва още да се подобри в предболничната фаза.

NIHSS при постъпване е средно 12.9 точки, а при изписване 7.2 точки. В сравнение с някои международни или български проучвания, нашето изследване показва сходни резултати за средното door-to-needle time, тежестта на инсулта, по-младата средна възраст и краен благоприятен изход. Поради малкия брой болни и хетерогенното лечение на този етап не можем да оценим реалистично подобрението или честотата на усложнения спрямо цитираните литературни данни.

Процентът на венозното ТЛ лечение при болни с ОИМИ варира от 1 до 10 за различните държави (в САЩ – около 2%, в Австрия – 12.8%, а в провинция Baden-Wurttemberg, Германия този процент стига до 13.9% през 2011 г.)[7,8,13,21,23], (Hacke at ESC, Nice 2014). Нашите резултати показват, че при 6.1% от всички пациенти с ИМИ, хоспитализирани за периода от 1.5 години в „Сити клиник кардиологичен център„ е извършена ТЛ с Actilyse®. Този резултат е относително сравним с други клиники в България, като се отчита малкият брой на лекуваните от нас болни – съответно 3.1% от 5 353 болни[1, 2] и 0.61% от 4 850 болни[3]. Процентът на смъртните случаи след лечението е сходен с данните от други автори (1318-19%), като 75% от лекуваните с ТЛ при нас болни имат по-добри клинични резултати, независимо от тяхната възраст и време на започване на ТЛ. Известно е, че благоприятният изход е по-добър при по-ранно започване на ТЛ и дори всяка спестена минута има своето клинично значение[7,11,19]. Според ECASS, NINDS, ATLANTIS и EPITHET няма полза от приложение на rt-PA след 270 минути, тъй като рисковете надвишат ползата[8,23]. Нашите резултати сочат, че средното време от началото на симптомите до постъпване в спешното звено и започване на ТЛ трябва да се подобряват. В повечето световни центрове, в които се провеж-

В технологично отношение, като принос в нашето проучване, са използвани много по-често модерните възможности на МРТ, за оценка на раните или късни мозъчни промени, и съответно показанията или риска за интервенционално лечение, отколкото информацията от КТ (72% срещу 54% за първа група и 36.4% срещу 65.7% за втора група)[6], както и на комплексното невросонологично изследване (81.8% за първа група и 88.6% за втора). Болните от втората група, които предимно постъпват с лек ИМИ (NISHH<8), са получили стандартни грижи, модерна сърдечно - и мозъчно-съдова диагноза и съвременно лечение след острата фаза oт 5 часа. Повече от половината от тях са приемани до второто денонощие. Артериалната хипертония е била главен рисков фактор при над 72% от тях, а при 1/3 - захарният диабет и дислипидемията. При 17% от пациентите хроничното или пристъпно предсърдно мъждене е главен рисков фактор за ИМИ, което е наложило адекватно съвременно антикоагулантно лечение. Хоспистализацията при болните от втора група, в рамките на краткия среден престой, е стабилизирала състоянието им и е допринесла за започване на адекватна вторична профилактика и намаление на риска от повторен инсулт, което се вижда от данните на Табл. 1.

| 39

НЕВРОЛОГИЯ

Важно е да се подчертае, че диагностичното уточнение не само на конкретния неврологичен дефицит, но и на специфичната мозъчна или магистрална съдова патология (лезия) и нейното интервенционално лечение, имат особено значение за последващата вторичната профилактика на болните с мозъчно-съдова болест. В нашата страна е необходимо да има утвърдена практика за публично отчитане на перипроцедурна или периоперативна смъртност, включително и при лечение на ОИМИ. За много от клиниките липсва публично достояние или регистър с надеждни текущи данни. Ето защо периодичното публикуване на нашите резултати е в съответствие с препоръката на Европейската асоциация по инсулти (ESO) за непрекъснат контрол на безопасността и ефикасността на рутинната употреба на ТЛ лечение при ОИМИ. Пример за това е регистърът SITS, който вече се попълва от някои центрове в България[1].

увреда. Получената информация за изминалия период ще спомогне за подобряването на организацията, взаимоотношенията и обучението в спешното звено за т.нар. „24/7/365“ обезпеченост, надяваме се не само за нашата клиника, но и за други подобни центрове в България. Факторът време и спазването на диагностично-терапевтичния алгоритъм при лечение на ОИМИ са от изключително значение. Оптимизирането на времето за работа на действащия екип от невролог, кардиолог, рентгенолог и интервенционалист, са предпоставка за „ефективно спасяване на мозъчна тъкан“ в острата фаза. Нашият малък опит и литературните данни сочат, че при правилно селектирани болни интервенционалното лечение и въвеждането на новите по-усъвършенствани ендоваскуларни устройства за механична тромбектомия ще променят изхода при болните с ОИМИ[14,18].

Въз основа на създадената организация, интердисциплинарната колаборация и използването модерни диагностични и невроинтервенционални методи са уточнени много по-детайлно причините за съдовата и мозъчна

При нашите болни с различни причини за ИМИ, в рамките на оптимално кратък болничен престой и без значима честота на усложнения, е проведено ефективно и диференцирано лечение в острата фаза и планова невроинтервенционална реконструкция, което се извършва в малко други центрове в страната.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Андонова С, Ф. Киров, Д. Минчев, Ч. Бъчваров, В. Георгиева, Д. Бочева. Тромболитично лечение при ИМИ, пилотно проучване. Невросонография и мозъчна хемодинамика 2010; 6: 15-19.

2. Андонова С, Калевска Е., Димитрова Цв., Петкова М., Аргирова В., Цветков Цв., Георгиева Д.. Интравенозна тромболиза при остър исхемичен мозъчен инсулт – пет-годишен клиничен опит. Невросонография и мозъчна хемодинамика 2014; 10: стр 3. Василева Е., М. Клисурски, М. Миланова, Е. Ваврек, Н. Симеонов, Г. Благоев, Т. Стефанов, М. Радева, Я. Христов, И. Стайков, Ф. Алексиев, С. Исакаов, Д. Цолова, Н. Тотева, М. Минчева, Н. Колева, П. Илиева, М. Даскалов, П. Стаменова. Тромболиза при исхемичен мозъчен инсулт – сигурност и ефективност - опитът на клиниката по неврология при УМБАЛ «Царица Йоанна-ИУСЛ» Сoфiя. Българска Неврология 2011; 11:33-37.

4. Стаменова П, Д. Масларов, Л. Трайков, И. Миланов, В. Райчева, Е. Милушев. Алгоритми за диагностика и лечение на мозъчно-съдови заболявания. Българска Неврология 2012; 12(2): 44-59.

5. Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, Gordon DL, Marsh EE 3rd.

Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke 1993; 24(1):35-41.

6. González RG, Copen WA, Schaefer PW, Lev MH, Pomeranz, SR, et al. The Massachusetts General Hospital acute stroke imaging algorithm: an experience and evidence based approach. J Neurointervent Surg 2013; 5:i7-i12. doi:10.1136/neurintsurg-2013-010715 7. Fonarow GC, Smith EE, Saver JL, Reeves MJ, Bhatt DL, Grau-Sepulveda MV, et al. Timeliness of tissue-type plasminogen activator therapy in acute ischemic stroke: patient characteristics, hospital factors, and outcomes associated with door-to-needle times within 60 minutes.

Circulation 2011; 123:750–758.

8. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, Brozman M, Davalos A, Guidetti D, Larrue V, Lees KR, Medeghri Z, Machnig T, Schneider D, von Kummer R, Wahlgren N, Toni D; ECASS Investigators. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008; 359:1317–1329.

9. Jauch EC, Saver JL, Adams HP, Jr, Bruno A, J.J. (Buddy) Connors, Demaerschalk BM, Khatri P, McMullan PW, Jr, Qureshi AI, Rosenfield K, Scott PA, Summers DR, Wang DZ, Wintermark M, Yonas H. American Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke. A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association / Stroke Association 2013 Recommendations. Stroke 2013; 44:870-947 DOI: 10.1161/STR. 0b013e3182 84056a 10. Leys D, Ringelstein EB, Kaste M, Hacke W; European Stroke Initiative Executive Committee.

The main components of stroke unit care: results of a European expert survey. Cerebrovasc Dis 2007; 23:344–352.

11. Meretoja A, Strbian D, Mustanoja S, Tatlisumak T, Lindsberg PJ, Kaste M. Reducing in-hospital delay to 20 minutes in stroke thrombolysis. Neurology 2012; 79:306–313.

12. Meyers PM, Schumacher HC, Connoly ES, et al. Current status of endovascular stroke treatment. Circulation 2011; 123:2591-2601.

13. Mikulнk R, Kadlecovб P, Czlonkowska A, Kobayashi A, Brozman M, Svigelj V, et al; Safe Implementation of Treatments in Stroke-East Registry (SITS-EAST) Investigators. Factors influencing in-hospital delay in treatment with intravenous thrombolysis. Stroke 2012; 43:1578-1583.

14. Mullen MT, Pisapia JM, Tilwa S, et al. Systematic review of outcome after ischemic stroke due to anterior circulation occlusion treated with intravenous, intra-arterial, or combined intravenous and intra-arterial thrombolysis. Stroke 2012; 43(9):2350-2355.

15. Ringelstein EB, Meckes-Ferber S, Hacke W, Kaste M, Brainin M, Leys D; European Stroke Initiative Executive Committee. European Stroke Facilities Survey: the German and Austrian perspective. Cerebrovasc Dis 2009;27:138–145.

16. Ringelstein EB, Chamorro A, Kaste M, Langhorne P, Leys D, Lyrer P, Thijs V, Thomassen L, Toni D; ESO Stroke Unit Certification Committee. European Stroke Organisation recommendations to establish a stroke unit and stroke center. Stroke 2013 Mar;44(3):828-40. doi: 10.1161/ STROKEAHA.112.670430. Epub 2013 Jan 29.

17. Rubiera M, Ribo M, Pagola J, et al. Bridging intravenous intra-arterial rescue strategy increases recanalization and the likelihood of a good outcome in nonresponder intravenous tissue plasminogen activator-treated patients: a casecontrol study. Stroke 2011; 42:993–997.

18. Sacks D, Black CM, Cognard C, Connors JJ III, Frei D, Gupta R, Jovin TG, Kluck B, Meyers PM, Murphy KJ, Ramee S, Rüfenacht DA, Stallmeyer MJB, Vorwerk D. Multisociety Consensus Quality Improvement Guidelines for Intra-Arterial Catheter-Directed Treatment of Acute Ischemic Stroke: Implications for Neuroradiology and Stroke Centers, from the American Society of Neuroradiology, Canadian Interventional Radiology Association, Cardiovascular and Interventional Radiological Society of Europe, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society of Interventional Radiology, Society of NeuroInterventional Surgery, European Society of Minimally Invasive Neurological Therapy, and Society of Vascular and Interventional Neurology. EJMINT Original Article, 2013:1306000105 (6th February 2013), 24(2):151-163.

19. Saver JL, Fonarow GC, Smith EE, Reeves MJ, Grau-Sepulveda MV, Pan W, DaiWai M. Olson, Hernandez AF, Peterson ED, Schwamm LH. Time to Treatment With Intravenous Tissue Plasminogen Activator and Outcome From Acute Ischemic Stroke. JAMA 2013; 309(23):24802488. doi:10.1001/jama.2013.6959.

20. The European Stroke Initiative Executive Committee and the EUSI Writing Committee: European Stroke Initiative Recommendations for Stroke Management – Update 2003.

Cerebrovascular Disease 2003;16:311-337.

21. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 1995; 333:1581-1587.

22. SUCT. Stroke Unit Trialists’ Collaboration. Organised inpatient (stroke unit) care for stroke.

Cochrane Database Syst Rev. 2007; CD000197.

23. Wahlgren N, Ahmed N, Dаvalos A, Ford GA, Grond M, Hacke W, et al; SITS-MOST Investigators.

Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST): an observational study. Lancet 2007; 369:275–282.

Заключение

40 | брой 13 | януари 2015

BG/ACT/02/2015

НЕВРОЛОГИЯ

Хирургия на грешно място в неврохирургията Дефиниция и рискови фактори

Я. Енчев, д.м., FRCS, Б. Илиев, Т. Кондев, Д. Ханджиев, Пл. Трендафилов, Ст. Тодорова, Т. Аврамов, д.м. Клиника по неврохирургия, Университетска болница „Св. Марина“ – Варна Медицински университет – Варна

Въпреки непрекъснато нарастващото внимание, което се обръща на темата безопасност на пациентите, предотвратимите увреди на хирургичните пациенти остават сериозен проблем в световен мащаб. Хирургичните интервенции на грешно място („wrong site surgery”), грешните хирургични процедури („wrong procedure”) и хирургичните интервенции на грешни пациенти („wrong patient surgery”) могат да са катастрофални за пациентите, здравните професионалисти и техните институции. Неврохирургията се нарежда на трето място с 14% от случаите на хирургия на грешно място след ортопедията с 41% и общата хирургия с 20% от случаите. При установяването на подобно събитие болницата обикновено провежда причинно-следствен анализ за установяване и премахване на причините/рисковете, предизвикващи това събитие. Резултатът на такова детайлно разследване е обикновено група от мерки или програми, имащи за цел да редуцират или предотвратят повторната поява на тези рискове. Въпреки това обществото, болничните администрации и здравните професионалисти често си задават въпроса дали тези усилия наистина биха довели до редуцирането на риска от подобни събития в бъдеще. Ключови думи: хирургия на грешно място, дефиниция, рискови фактори, неврохирургия.

В

здравеопазването липсва структуриран подход за оценка на това дали мерките за безопасност редуцират риска от възникването на събития, които не могат да бъдат измерени като нива[14]. Най-често вниманието към такова събитие приключва, в момента когато базиращите се на причинно-следствен анализ препоръки и мерки биват създадени[13]. Оскъдни усилия са били полагани за оценка на познанията и практическото приложение на тези мерки от страна на здравните професионалисти, целящи предотвратяване възникването на такива неблагополучия в бъдеще. Разследванията на събития, свързани с хирургия на грешно място, грешна хирургична процедура или хирургия на грешен пациент, обикновено са прикрити, поради свързаните с тях съдебни искове и погрешното схващане, че тези събития никога не са се случвали, нито пък са били разгласявани. Поради това липсва оценка на реалната честота на операциите на грешно място и са малко известни усилията на болниците да редуцират тези предотвратими събития.

Дефиниция на хирургията на грешно място

Потенциалните усложнения в неврохирургията варират и могат да настъпят както в интраоперативния, така и в постоперативния период. Въпреки използването на

42 | брой 13 | януари 2015

стратегии за намаляване на риска от тези потенциални усложнения, мнозинството от тях са непредотвратими. Например, нереалистично е да се мисли, че рискът от инфекции някога ще бъде елиминиран напълно, въпреки стерилните техники и използваните антибиотици в периоперативния период. Нереалистично е да се мисли и че рискът от дълбока венозна тромбоза ще бъде отстранен изцяло, въпреки употребата на механична профилактика и ранна мобилизация. Обратно на това, хирургията на грешно ниво и на грешна страна може да бъде напълно елиминирана.

JC (Joint Commission, USA – Комисия по акредитация на здравните организации на САЩ) дефинира хирургията на грешно място като всяка хирургична интервенция, осъществена на грешно място или пациент, или осъществяването на грешна оперативна интервенция.

JC въвежда понятието „критичен инцидент” („sentinel event”) и го дефинира като всяко неочаквано събитие в здравно заведение, което води до смърт или сериозна физическа или психологическа увреда на пациент или пациенти и не е свързано с естествения ход на заболяването на потърпевшите. От 1995 до 2005 г. статистиката на JC за тези критични инциденти посочва хирургията на греш-

но място като втори по честота инцидент с 455 случая от общо 3548 докладвани критични инциденти (12.8%). Въпреки че този тип инциденти изглеждат редки, трудно е да се измери и оцени количествено честотата им. Последиците на хирургията на грешно място отиват отвъд ефектите върху засегнатия пациент. Такъв критичен инцидент има дълбоки медицински, легални, социални и емоционални последици[8,9] Подробната дефиниция на хирургията на грешно място включва няколко аспекта[3] (Табл. 1).

Рискови фактори за хирургия на грешно място

Поради оскъдното докладване на случаите на хирургия на грешно място, проучванията на рисковите фактори за възникване на тези критични инциденти са относително редки. Информацията за причините за хирургията на грешно място се базират основно на доклади на хирурзи след настъпването на такава грешка. Некоректно позициониране на пациента за операция или некоректна подготовка на оперативното място, неточна информация от страна на пациента или неговото семейство, некоректно или липсващо информирано съгласие на пациента, немаркирано оперативно място, умора на хирурга, множество хирурзи, множество процедури на един и същ пациент, необичаен недостиг на време, спешни операции и необичайна анатомия на пациента са най-често докладваните рискови фактори. В двата доклада на JC[5,6] нарушената комуникация между членовете на хирургичния екип и пациента и/или неговото семейство е друг съществен рисков фактор за хирургия на грешно място. Аналитични проучвания, оценяващи рисковите фактори за появата на тези грешки по време на дискектомия, идентифицират патология над ниво L5-S1 и възраст на пациента над 55 години като значими причини. Проучвания, базиращи се на анкети, търсещи рискови фактори сред хирурзите са установили, че по-голяма възраст на хирурга и по-голяма продължителност на професионалната кариера са асоциирани със значително по-висок риск от хирургия на Термин

грешно място[4]. Не съществуват значими различия между честотата на тези неблагополучия в академични и частни хирургични центрове. За страничния наблюдател не е случайно, че гореспоменатите рискови фактори са причина за повечето случаи на хирургия на грешно място. В условията на глобална икономическа криза с ограничени финансови ресурси и намаляващо заплащане тенденцията да се правят повече неща за по-малко време е довела до ускоряване на много практики по време на периоперативния период. Информираното съгласие невинаги се попълва от основния неврохирург. Неврохирургът, който работи в две или повече операционни зали, невинаги участва в позиционирането на пациента. Срещата с пациента и/или неговото семейство в предоперативния период може да се осъществи от някой друг, а не от основния неврохирург. Това може да доведе до нарушена комуникация и значим риск от хирургия на грешно място. Работна група на Американската академия на ортопедичните хирурзи (American Academy of Orthopaedic Surgeons – AAOS) осъществява проучване на застрахователни искове, свързани с лекарска грешка на 22 застрахователни компании и установява, че в 68% от случаите се касае за ортопедични случаи[2]. Въпреки че тези данни са по-големи от тези на Комисията по акредитация на здравните организации на САЩ (Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations – JCAHO, USA), които докладват 41% ортопедични случаи на хирургия на грешно място, очевидно е, че ортопедията е свързана с най-голям риск за подобни събития[11]. Неврохирургията се нарежда на трето място с 14% от случаите на хирургия на грешно място след общата хирургия с 20% от случаите[11]. По-високият процент на случаи на хирургия на грешното място в ортопедия вероятно се дължи на поголемия брой случаи, в сравнение с другите специалности и повечето възможности за латерализационни грешки. Най-честите ортопедични процедури на грешната страна са артроскопия на коляното, стъпалото или глезена. В Определение

Хирургия на грешно място („wrong site surgery”)

Всички хирургични процедури, осъществени на грешна част на тялото или на грешен пациент. Често се използва като общ термин за хирургия на грешното ниво/част („wrong level/part”), хирургия на грешен пациент („wrong patient”) и хирургия на грешна страна („wrong side”).

Хирургия на грешно ниво/част („wrong level/part”)

Хирургична процедура, осъществена на точната страна, но на погрешно ниво или част на оперативното поле.

Грешна хирургична процедура („wrong procedure”)

Грешна хирургична процедура, осъществена на точното място.

Хирургия на грешен пациент („wrong patient”)

Хирургична процедура, осъществена на грешен пациент

Хирургия на грешна страна („wrong side”)

Хирургична процедура, която включва операция на грешен крайник или грешна страна на тялото.

Хирургичен достъп на грешно ниво („wrong level exposure”)

Хирургична достъп, осъществен на грешно ниво. Не означава, че хирургичната процедура е осъществена на грешно ниво.

Табл. 1

Дефиниция на хирургията на грешно място и нейните разновидности

| 43

НЕВРОЛОГИЯ

проучването на Meinberg&Stern, 2003 г.[10] на 1050 хирурзи на ръката, 217 хирурзи (21%) признават, че са оперирали на погрешно място поне веднъж в кариерата си, а други 173 (16%) докладват, че са подготвяли погрешната страна за операция поне веднъж през живота си. Най-честите локализации били пръстите, следвани от ръцете и китките. В тази статия авторите не уточняват интервала от време, нито броя на случаите на хирургия на грешното място на всеки отделен хирург. Това не позволява изчисляването на честотата на тези случаи, нито пък да се оцени ефектът на кампанията на Американската академия на ортопедичните хирурзи „Маркирай мястото си за операция“ („Sign your site”). Рисковите фактори за хирургията на грешно място са дискутирани в няколко по-значими проучвания. Накратко, няколко хирурзи, включени в една и съща операция, или множество процедури за една операция са рискови фактори. В допълнение, времевите лимити, спешността, абнормната анатомия на пациента и затлъстяването са също рискови фактори. Рисковите фактори за възникване на случаи на хирургия на грешно място са докладвани както в проучвания, които установяват честотата на тези критични инциденти спрямо общия брой на всички хирургични интервенции, така и в такива, които изчисляват процентното им съотношение спрямо всички докладвани критични инциденти. В проучването на Ammerman et al.[1], при изследване на случаите с лумбална дискектомия се установява, че патология над ниво L5-S1 (P = 0.004) и пациенти по-възрастни от 55 години (Р = 0.04) са значително по-рискови за хирургичен достъп на грешно място. Страната, полът, теглото и преходните нива не са асоциирани със значимо по-висок риск от такъв критичен инцидент. В анкетното проучване на Mody et al.[12] се установява, че по-голямата възраст на хирурга (Р = 0.024) и по-продължителният клиничен стаж (Р = 0.025) са значителни рискови фактори за хирургия на грешно място. Въпреки това, годишният риск демонстрира съществена редукция с нарастване на продължителността на клинична практика (Р < 0.001). Хирурзите с по-голяма годишна хирургична натовареност и хирурзите в академични клинични звена спрямо тези в частни здравни заведения, нямат значима разлика в честотата на случаи на хирургия на грешно място (съответно Р = 0.22 и Р = 0.29).

Kwaan et al.[7] анализират детайлно 13 неспинални случая на хирургия на грешно място и установяват, че тези критични инциденти се дължат на грешки в графика на оперативната зала (n = 4), множество лезии, които не са идентифицирани, изяснени или документирани при клиничния преглед (n = 3), некоректно принтирани магнитно-резонансни образи (n = 1) и информирано съгласие с грешно оперативно място (n = 1). Останалите случаи не са уточнени. Четири от тези 13 случаи са били потенциално предотвратими чрез преглед на образните изследвания и медицинската документация, в два от случаите образните изследвания не са били налични в операционната зала. Останалите проучвания посочват допринасящите факто-

44 | брой 13 | януари 2015

ри за хирургия на грешно място, базирайки се на индивидуални доклади на анкетирани хирурзи или на самите автори. Причинно-следственият анализ в доклада на JC от 1998 г. на случаите на хирургия на грешно място изтъква, че повечето са свързани с некоректни комуникация, предоперативна оценка на пациента и процедури, използвани за верификация на оперативното място. Нарушенията в комуникацията попадат в една от следните две категории: 1) неуспешно ангажиране на пациента или семейството му в процеса на идентифициране на коректното хирургично място и 2) непълна или неточна комуникация между членовете на хирургичния екип. Докладът на JC от 2001 г. също включва нарушената комуникация между членовете на хирургичния екип и пациента или неговото семейство като една от водещите причини за хирургия на грешно място. В анализа на Здравния департамент на щата Минесота, САЩ (Minnesota Department of Health, USA), от 2007 г., като причини за всички критични инциденти в здравеопазването, включително и за хирургия на грешно място, се отбелязват: комуникация (53%), тренинг (43%), умора/график (10%), среда/екипировка (44%), правила/политики/процедури (58%) и бариери (20%). В обобщение, допринасящите фактори за хирургия на грешно място в неврохирургията включват некоректно позициониране на пациента, некоректна подготовка на оперативното място, неточна информация от страна на пациента или семейството му, неточно или липсващо информирано съгласие, неправилно маркиране на оперативното поле, умора на хирурга, множество хирурзи, множество процедури на един и същ пациент, необичаен недостиг на време, спешни операции, необичайна анатомия на пациента и нарушена цялостна комуникация. Общата сила на доказателствата за установяване на причините за хирургията на грешно място е „ниска“, което означава, че бъдещите изследвания е много вероятно да имат важно въздействие върху нашата увереност в оценката на ефекта и е много вероятно да я променят[3]. ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Ammerman, J.M., et al., A prospective evaluation of the role for intraoperative x-ray in lumbar discectomy. Predictors of incorrect level exposure. Surg Neurol, 2006. 66(5): p. 470-3; discussion 473-4.

2. Cowell, H.R., Wrong-site surgery. J Bone Joint Surg Am, 1998. 80(4): p. 463.

3. Devine, J., et al., Avoiding wrong site surgery: a systematic review. Spine (Phila Pa 1976), 2010.

35(9 Suppl): p. S28-36.

4. Giles, S.J., et al., Experience of wrong site surgery and surgical marking practices among clinicians in the UK. Qual Saf Health Care, 2006. 15(5): p. 363-8.

5. JCAHO, Lessons learned: wrong site surgery. Available at: http://www.jointcommission.org/ sentinel_event_alert_issue_6_lessons_learned_wrong_site_surgery/, 1998.

6. JCAHO, A follow-up review of wrong site surgery. Available at: http://www.jointcommission. org/assets/1/18/SEA_24.pdf, 2001.

7. Kwaan, M.R., et al., Incidence, patterns, and prevention of wrong-site surgery. Arch Surg, 2006.

141(4): p. 353-7; discussion 357-8.

8. Levy, D., No defense for wrong-site surgery. AAOS Bull, 1998. 46(18).

9. Makary, M.A., et al., Patient safety in surgery. Ann Surg, 2006. 243(5): p. 628-32; discussion 632-5.

10. Meinberg, E.G. and P.J. Stern, Incidence of wrong-site surgery among hand surgeons. J Bone Joint Surg Am, 2003. 85-A(2): p. 193-7.

11. Michaels, R.K., et al., Achieving the National Quality Forum‘s „Never Events“: prevention of wrong site, wrong procedure, and wrong patient operations. Ann Surg, 2007. 245(4): p. 526-32.

12. Mody, M.G., et al., The prevalence of wrong level surgery among spine surgeons. Spine (Phila Pa 1976), 2008. 33(2): p. 194-8.

13. Pronovost, P.J., et al., A practical tool to learn from defects in patient care. Jt Comm J Qual Patient Saf, 2006. 32(2): p. 102-8.

14. Pronovost, P.J., M.R. Miller, and R.M. Wachter, Tracking progress in patient safety: an elusive target. JAMA, 2006. 296(6): p. 696-9.

НЕВРОЛОГИЯ

Ангиогенеза и злокачествени мозъчни тумори Същност и механизъм на ангиогенезата

Д. Ханджиев1, Г. Кючуков2, Я. Енчев1, Б. Илиев1, Т. Кондев1, Т. Аврамов1, С. Върбанова3 Клиника по неврохирургия - УМБАЛ „Св. Марина” - Варна 2 Клиника по неврохирургия - УМБАЛ „Св. Анна” - Варна 3 Първа Клиника по неврология - УМБАЛ „Св. Марина” - Варна 1

Ангиогенеза, разрастване на нови кръвоносни съдове, е т.нар. „общ знаменател“, споделян от множество заболявания, засягащи над един милиард хора по света. Това са всички злокачествени заболявания, сърдечно-съдови заболявания, слепота, артрити, усложнения от СПИН, диабет, болест на Алцхаймер и повече от 70 други здравословни проблеми, засягащи деца и възрастни в развитите и развиващите се страни. Ангиогенезата играе значителна роля в туморния растеж и оцеляване. Последните данни показват, че растежътна солидните тумори не е непрекъснат процес, но може да се раздели на две фази: аваскуларна и васкуларна. В аваскуларния етап туморите остават латентни с диаметър от 1 до 2 mm. По-нататъшният растеж е възможен, след ангиогенно превключване, само след като гостоприемникът образува нови съдове и те проникнат в тумора. Тази капилярна пролиферация се стимулира чрез разтворими фактори - туморни ангиогенезни фактори, секретирани от солидни тумори, както и от неопластични клетки в клетъчни култури. В заключение: (А) туморите трябва да предизвикат растежа на нови капиляри от гостоприемника; (Б) туморите правят това чрез химичен сигнал, който дифундира на разстояние най-малко 3 до 5 mm; (C) съдовете трябва да проникнат в малкия туморен сфероид, за да е възможен по-нататъшен растеж над приблизително 105 клетки; (Г) без проникване на капиляри повърхността ограничава по-нататъшния растеж и туморният нодул навлиза в латентна фаза при диаметър от няколко mm. Ключови думи: ангиогенеза, ангиогенно превключване, механизъм, солидни тумори

Същност

Съществуват три механизма за развитие на съдовата мрежа: васкулогенеза, ангиогенеза и артериогенеза. Васкулогенеза се извършва основно в зародиша при диференциация на ангиобласти в ендотелни клетки, за да се образуват кръвоносните съдове. Под артериогенеза се разбира разширяването на съществуващата артериоларна мрежа, за да се поддържат по-високи нужди от кръвоток вследствие на метаболитни изисквания, стеноза или оклузия на съдовата стена и др. Ангиогенезата се появява по-късно в ембриогенезата и след раждането.

ANGIO-GENESIS - разрастване на нови кръвоносни съдове от вече съществуващи. През 1787 г. английският хирург Dr. John Hunter за първи път използва термина „ангиогенеза”. Това е процес,

46 | брой 13 | януари 2015

нормално съществуващ в живите организми, представен при: зарастване на рани, възстановяването на кръвотока през тъканите при травми, инсулт, по време на менструалния цикъл - за възстановяване на маточната лигавица и за съзряване на яйцеклетката по време на овулация, при бременност - за изграждане на плацентата и на циркулацията между майката и плода[8,10]. Основните компоненти на кръвоносните съдове са ендотелните клетки, които, взаимодействайки помежду си формират тубуларна структура, която направлява и поддържа кръвотока и тъканната перфузия. Ендотелните клетки са едни от най-дълго живеещите клетки, след тези в централната нервна система. Общата повърхност, която може да се покрие от ендотелните клетки при възрастен, грубо е с размера на тенис корт. В нормален кръвоносен съд, средно 1 на 10 000 ендотелни клетки (0,01%) в даде-

но време се намира в активен клетъчен цикъл. Ето защо като време, ендотелно-клетъчният turnover се измерва в години. При съответна стимулация обаче латентната съдова стена може да стане активна и да даде нови капиляри. Този процес, познат като неоваскуларизиция, или ангиогенеза, е изключително сложен и специфично регулиран. Той включва разграждане на базалната мембрана и екстрацелуларните матриксни протеини, активация, пролиферация и миграция на ендотелни клетки и перицити. В развитието му взимат участие голям брой растежни и инхибиторни фактори, цитокини, адхезионни молекули и ензими[7,11,12]. Здравият организъм контролира процеса на ангиогенеза чрез редица „on” - „off” превключвания. Главните „on”-елементи са известни като angoigenesis-stimulating growth factors. Главните „off”- елементи са известни като angiogenesis inhibitors. При здравия организъм се поддържа перфектно равновесие от ангиогенни модулатори. Съществуват най-малко 20 ангиогенни растежни фактора. Пет са тествани върху хора за стимулиране на растежа на нови кръвоносни съдове, за зарастване на рани и възстановяване на кръвотока към сърце, крайници и мозък. Първият ангиогенен инхибитор е открит през 1975 г. от Dr. Judah Folkman и Dr. Henry Brem. До днес са открити около 30 ангиогенни инхибитора в човешкото тяло, а общо са над 300 в естествени източници - гъби, дървесни

кори, мускул и хрущял от акула, корали, зелен чай, чесън, женшен, билки и др.[7,11,12]. Когато ангиогенезните растежни фактори се продуцират в условията на недостиг на инхибитори, балансът е нарушен и се формират нови кръвоносни съдове. Когато инхибиторите са представени при липса на стимулатори, ангиогенезата е спряна. Най-общо ангиогенезата е „спряна“ при продукцията на повече инхибитори отколкото стимулатори[7,11].

Механизъм на ангиогенезата

Ангиогенеза: Как растат новите съдове (Фиг. 1)? Процесът на ангиогенеза при здрави възрастни индивиди съществува като серия от събития: Кръвоносните съдове осигуряват хранителни вещества

Фиг. 1

Каскада от събития.

The Angiogenesis Foundation, 2014

| 47

НЕВРОЛОГИЯ

и кислород в целия организъм и се състоят от вътрешен слой от тясно сглобени ендотелни клетки, покрити от перицитите, образувайки базалната мембрана, вградена в строма на тъканта (различни стромални клетки и извънклетъчен матрикс). При здрави възрастни балансът на растежни фактори поддържа ендотелните клетки в летаргия или в покой. Кръвоносните съдове имат кислородни и хипоксия - индуцируеми рецептори, за да мониторират и съответно да доставят нужните количества от кислород на околните тъкани.

48 | брой 13 | януари 2015

Хипоксията или други ендотелни сигнали активират клетките и освобождават сигнални фактори (като VEGF, Ang-2, FGF и хемокини), за да подпомогнат растежа на нови кръвоносни съдове от съществуващите - процес, наречен ангиогенеза. Тя протича на различни етапи, като може да се прекъсне по всяко време.

1. Увредената тъкан или тумор продуцира растежни фактори (протеини), които дифундират към околната тъкан.

2. Растежните фактори се свързват със специфични ре-

цептори, локализирани върху ендотелните клетки или близките кръвоносни съдове.

3. Когато растежните фактори се свържат с рецепторите си, ендотелните клетки се активират и започват да продуцират нови молекули, вкл. и ензими. Перицитите откъсват от съда (Ang-2 сигнална молекула), и ендотелните клетки се активират, губят близкия контакт помежду си при разширението на съда ( VE - кадхеринова сигнализация).

4. Ензимите лезират подлежащата базална мембрана, образувайки малки дупчици. В растящата формация са селектирани върхови клетки (избор, повлиян от Neuropilin, VEGF (VEGFR and NOTCH/DLL4 и JAGGED1), които освобождават матрикси металопротеази (MT1-MMP), за да разгражда базалната мембрана и да ремоделират екстрацелуларния матрикс.

5. Ендотелните клетки започват да пролиферират и мигрират през лизираната мембрана на съществуващите кръвоносни съдове към увредената тъкан или тумор.

6. Специфични адхезивни молекули (интегрини - avb3, avb5) служат като захващащи „кукички”, за да помогнат новите съдове да прорастнат.

7. Върховите клетки са поляризирани и протягат различен брой филоподи (водени от сигналите на семафорини, ефрини и интегрини), за да направляват миграцията и растежа на прорастъка към ангиогенния стимул (градиент на VEGF). Върховите клетки са предимно мигриращи и не пролиферират.

8. Стволовите клетки следват върховите и се размножават, удължавайки съдовата издънка.

10. Щом се появи кръвоток, перфузията на кислород и хранителни вещества редуцира ангиогенните стимули (VEGF – експресията) и инактивира кислородните рецептори на ЕК, възстановявайки летаргичното състояние на кръвоносния съд[1,3,4,5,16,17].

Туморна ангиогенеза

Концепцията за значението на ангиогенезата в туморната биология и терапията на солидните тумори с ангиогенни инхибитори е представена от Judah Folkman още през 1971 г. (Tumor angiogenesis: therapeutic implications), (Folkman J., 1971). Интересът за изучаване на туморната ангиогенеза нараства през 80-те, с изолирането на първата проангиогенн молекула - bFGF, а впоследствие - на главния ангиогенен промотор VEGF и тирозин-киназните му рецептори. Следва изолирането на други проангиогенни молекули, на техните рецептори и механизми на сигнална трансдукция, както и на естествените им инхибитори. Тези събития формират основата за изучаване на ангиогенезата при солидните тумори, създаването на синтетични ангиогенни инхибитори и въвеждането им в клинични проучвания като част от цялостната терапевтична стратегия при много онкологични заболявания[7,12,18]. Ангиогенезата е от съществено значение за растежа на първичните тумори и тяхното последващо метастазиране. Туморите могат да абсорбират достатъчно хранителни вещества и кислород чрез проста дифузия до размер от 1-2 mm, при което по-нататъшният им растеж изисква разработването на кръвоснабдяване. Този процес се счита, че включва набиране, привличане и стимулиране на съседната зряла съдовата система да започне покълването и прорастването на нови капиляри на кръвоносните съдове. Те растат към туморната маса и впоследствие проникват в нея[11], (Фиг. 2).

Пролифериращите стволови клетки образуват връзки със съседните ендотелни клетки и освобождават молекули като EGFL7 (хемокин, въздействащ върху самите ЕК), който се свързва с компонентите на екстрацелуларния матрикс и регулира формирането на съдовия лумен.

9. Свързването на съседни клончета става, когато две върхови клетки се срещнат, установявайки ендотелна клетка-ендотелна клетка връзка (под въздействието на VEкадхерин, Ang-1), и образуват непрекъснат лумен. Екстрацелуларният матрикс се отлага, за да образува новата базална мембрана, ендотелно-клетъчната пролиферация спира, набират се перицити за стабилизиране на новия съд (PDGFR/PDGF-B, Ang-1).

Фиг. 2

A и B - микроскопски тумори генерирани от неангиогенна туморна клетъчна линия. C - макроскопски тумор (също от неангиогенна туморна клетъчна линия) претърпял спонтанно превключване от летаргично състояние в ангиогенен фенотип. От Naumov GN, Bender E, Zurakowski D, et al. J Natl Cancer Inst. 2006; 98:316-325

| 49

НЕВРОЛОГИЯ

В допълнение, както физиологичната, така и туморната ангиогенеза включват набирането на циркулиращите ендотелни прекурсорни клетки от костния мозък за насърчаване на неоваскуларизацията[2,4].

Ангиогенно превключване (Фиг. 3)

Туморите могат да бъдат в летаргично състояние с години, преди да придобият ангиогенен фенотип. Това придобиване на ангиогенен фенотип, се нарича ангиогенно „превключване”, което се получава в резултат на нарушаване на баланса между инхибиращи и стимулиращи фактори. Неоваскуларизация настъпва, ако балансът на проангиогенните фактори преодолее негативните ефекти на ендогенните ангиогенни инхибитори[9].

Заключение

Ангиогенезата е в основата на туморния растеж и метастазиране. Туморите стимулират прорастването на нови съдове от гостоприемника. Това става по химичен път, като химичният сигнал дифундира най-малко на 3-5 мм. Съдовете трябва да „пробият“ малкия туморен сфероид, за да е възможен по-нататъшният растеж отвъд приблизително 105 клетки. Без пенетрация от капиляри, туморната повърхност става ограничаващ фактор за продължаване на растежа и туморните възли навлизат в латентна фаза в диаметър 2-3 mm. Съдовете, индуцирани от тумора, имат кратък полуживот и бързо регресират, когато се изключи стимулиращият агент.

Фиг. 3

Ангиогенно превключване

Показана е трансформацията на група туморни клетки. От малък аваскуларен туморен възел в летаргично състояние, под въздействието на различни фактори, се активира и се наблюдава агресивен туморен растеж. Генетичните промени, които са в основата на трансформацията в злокачествено състояние, като активиране на онкогени и загуба на туморните супресорни гени, са способни да предизвикат ангиогенно превключване. Веднъж стартирана, туморната ангиогенеза не само позволява растежа на първичния тумор, но също така предлага маршрут за метастатично разпространение на индивидуални ракови клетки, чрез зараждащите се кръвоносните съдове. Последните изследвания показаха, че ако клетките вече са трансформирани, ангиогенезата може да се инициира с туморна маса, съдържаща едва 100-300 клетки[13]. По същия начин, метастатични тумори, които са получени от трансформирани клетки, подложени на много от генетичните промени в основата на ангиогенното превключване, имат потенциал за бърз растеж от най-ранните етапи на своето развитие.

50 | брой 13 | януари 2015

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Adams RH, Alitalo K. Molecular regulation of angiogenesis and lymphangiogenesis. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007 Jun;8(6):464-78. Review.

2. Asahara T, Murohara T, Sullivan A, Silver M, van der Zee R, Li T, Witzenbichler B, Schatteman G, Isner JM (1997) Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis. Science 275(5302):964–967 3. Carmeliet P, Jain RK. Molecular mechanisms and clinical applications of angiogenesis. Nature.

2011 May 19;473(7347):298-307. Review.

4. Carmeliet P, Jain RK. Principles and mechanisms of vessel normalization for cancer and other angiogenic diseases. Nat Rev Drug Discov. 2011 Jun;10(6):417-27. Review.

5. Chung AS, Lee J, Ferrara N. Targeting the tumour vasculature: insights from physiological angiogenesis. Nat Rev Cancer. 2010 Jul;10(7):505-14.

6. Ferrara N. Vascular Endothelial Growth Factor as a Target for Anticancer Therapy. The Oncologist June 2004 vol. 9 Supplement 1 2-10 7. Folkman J. Tumor angiogenesis, in Harrision’s Texbook of Internal Medicine, 15th ed.

Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, et al., eds. McGraw-Hill, New York, NY, 2000 pp.132-152.

8. Folkman J, Klagsbrun M. Angiogenic factors. Science 1987;235:442-447 9. Hanahan D, Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis. Cell 1996;86:353–364.

10. Ingber D, Fujita T, Kishimoto S, et al. Synthetic analogs of fumagillin that inhibit angiogenesis and suppress tumour growth. Nature 1990;348:555-557.

11. Kerbel RS. Tumor angiogenesis: past, present and the near future. Carcinogenesis 2000;21:505–515.

12. Leung DW, Cachianes G, Kuang WJ, Goeddel DV, and Ferrara N: Vascular endothelial growth factor is a secreted angiogenic mitogen. Science 1989 246: 1306-1309 13. Li CY, Shan S, Huang Q et al. Initial stages of tumor cell-induced angiogenesis: evaluation via skin window chambers in rodent models. J Natl Cancer Inst 2000;92:143–147.

14. Li W. Tumor angiogenesis: molecular pathology, therapeutic targeting and imaging. Acad Radiol 2000;7:800-811.

15. Li WW, Li VW, Casey R, et al. Clinical trials of angiogenesis-based therapies: overview and new guiding principles, in Angiogenesis: Models, Modulators and Clinical Application. Maragoudakis M, ed. Plenum Press, New York, NY 1998, pp.475-492.

16. Nichol D, Stuhlmann H. EGFL7: a unique angiogenic signaling factor in vascular development and disease. Blood. 2012 Feb 9;119(6):1345-52. Epub 2011 Dec 7. Review.

17. Potente M, Gerhardt H, Carmeliet P. Basic and therapeutic aspects of angiogenesis. Cell. 2011 Sep 16;146(6):873-87. Review.

18. Senger DR, Galli SJ, Dvorak AM, Perruzzi CA, Harvey VS, and Dvorak HF: Tumor cells secrete a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites fluid. Science 1983 219: 983-985

НЕВРОЛОГИЯ

Съвременни терапевтични подходи при лечението на множествената склероза М. Клисурски “Сити клиник кардиологичен център” МБАЛ - ЕООД - София

Лечението на пациентите с множествена склероза е едно от най-големите предизвикателства в неврологията, от времето когато Ж. М. Шарко описва това заболяване. И ако поколения невролози не са разполагали с терапевтични възможности за повлияване на това тежко заболяване, то развитието на фармацията и невроимунологията, особено през последните 20 години, доведе до създаването на нови поколения лекарства. Макар че все още съществува пропаст между терапевтичния идеал и реалността, понастоящем има възможност за намеса в много от патогенетичните механизми на заболяването и контрол на неговия ход.

М

ножествената склероза (МС) е хронично възпалително и дегенеративно заболяване, засягащо миелиновите обвивки, олигодендроцитите и аксоните в ЦНС с автоимунен характер[19]. Лечението на МС винаги е било неефективно, поради липсата на познание за етиологията и на лекарствени средства за патогенетичен контрол. От друга страна можем да кажем, че през последните 20 години терапията на МС се трансформира и в изкуство, благодарение на разработването, появата и умелото прилагане в усложнената клинична практика на редица нови медикаменти, които променят еволюцията и ранната прогноза на заболяването[1,3,4,9]. Те обаче имат специфични особености в профила на безопасност, което все още ограничава тяхната широка употреба. Всичко това е свързано с промяна в концепциите и стратегиите за лечението на МС. Сега пред клиницистите съществуват множество въпроси и трудният избор с какъв най-ефективен инжекционен или перорален медикамент да стартират първоначалната терапията, при съобразяване с индивидуалните изисквания и терапевтичната цел. Дали ранното лечение да започне с високодозова имуносупресия или тя да се включи на по-късен етап, при неуспех на лечението с интерферони или копаксон. Може ли и по какъв начин да се използва комбинирана терапия. Как и кога конкретен болен да бъде превключен от един към друг вид имунотерапия, като бъде предпазен от рисковете на сериозната имуносупресия или нежеланите странични ефекти, при съхранение на функционалната му независимост в дългосрочен план. Например, превключване от 2-годишно лечение с моноклонални антитела към перорално приложение на

52 | брой 13 | януари 2015

сфингозинов рецепторен модулатор, след като пациентът в предшестващите години е бил недостатъчно ефективно третиран с кортикостероиди, интерферон, копаксон и митоксантрон. Лечението на МС в първата, свързана с възпаление фаза на болестта, се разделя най-общо на лечение на пристъпите, поддържаща имунотерапия и симптоматична терапия[1,23]. За лечение на пристъпите се използват главно високи дози кортикостероиди. Целта е бързо потискане на възпалителния процес и ускоряване на възстановяването на нововъзникналата неврологична симптоматика. Кортикостероидното лечение е високоефективно, но се смята че при много от пациентите не променя естествения ход на МС, не води до сигнификантна редукция на пристъпите и не предотвратява прогресиращата инвалидизация в дългосрочен аспект (Фиг. 1). Първите имуномодулатори са въведени в клиничната практика преди около 22 години, когато започна „епохата на интерфероните“ (ИНФ) с регистрирацията от FDA на първия interferon beta 1b (Betaferon, Betaseron през 1993 г.) Той е показан за имуномодулиращо лечение на пациенти с пристъпно-ремитентна форма на МС (ПРМС). Прилага се инжекционно през ден в доза 250 mcg подкожно. От няколко години на пациентите се предписва и медикаментът с търговско име Extavia, който по същество е идентичен interferon beta 1b. През 1996 г. беше регистриран и първият interferon beta 1а (Avonex), който се прилага мускулно един път седмично в доза 30 mcg. Впоследствие е разработен interferon beta 1a (Rebif), показан за подкожна апликация, в доза 3 пъти седмично по 22 или 44 mcg.

Фиг. 1

Настоящи и бъдещи терапевтични средства за лечение на МС (Medscape Education 2013, Slide cortesy of Heinz Wiendel, MD)

Според различни клинични проучвания интерфероните антагонизират ефектите на проинфламаторните цитокини и потискат Т-клетъчната активност. Намаляват умерено тежестта и релативната годишна пристъпна честотата (средно с 34%), но имат ниска честота на нежелани ефекти. Тези факти се подкрепят от данните от МРТ-изследвания за редуциране броя и обема на новите и персистиращите Т2-хиперинтензни лезии, на активните лезии при контрастиране. Установено е, че броят на Т1-лезиите и интезивността на пристъпите имат отношение към ранната и късна прогноза на заболяването и последващото нарастване на инвалидността. Резултатите от дългосрочните проучвания подкрепят тезата за ранното започване на лечението с IFNB1b, дори при болните с първи епизод на МС[8,20]. Съществуват обаче специфични разлики между отделните интерферони, най-вече в зависимост от дозовия им режим[1,13]. Отдавна е доказано, че формулировките с почесто инжектиране и в по-големи дозировки са свързани с по-голяма клинична полза за пациентите с ПРМС. Отгово-

рът на пациентите лекувани с интерферони е хетерогенен, едни отговарят много добре на лечението, но други – не. Новото при всички интерферони, е че след оптимизиране на дозировките се разработват високотехнологични електронни устройства за инжектиране и клиничен контрол.

Plegridy (peginterferon beta 1а), например, е модифициран пегилиран интерферон-бета 1а (Avonex) с удължено действие за лечение на ПРМС. Той се прилага субкутанно в доза 125 mcg, веднъж на 14 дни, което е особено важно за пациенти с малък дефицит и ниска пристъпна честота (разрешен за употреба от FDA през август 2014 г.). Проучванията за въздействието на интерфероните върху МС започват още в началото но 80-те години, като е установено, че интерферон-гама може да влоши заболяването, интерферон-алфа не го повлиява, докато интерферонбета повлиява честотата на пристъпите и прогресията на заболяването. Интерфероните са естествени протеини, които играят важна роля в имунния отговор на организма към чужди патогени. Като част от неспецифичната имунна система, интерфероните действат в ранните фази на вирусната инфекция, преди да започне производството на антитела. Различните типове интерферон използват

| 53

НЕВРОЛОГИЯ

различни повърхностни клетъчни рецептори, но действат чрез главни пътища за сигнализиране, от които JAK-STATпътят е най-добре проучен. При наличието на вируси (в частност, на двойно-верижна РНК) интерфероните са част от сложна поредица от сигнали, които включват т.нар. „toll-like“- рецептори и различни интерферон-сигнализиращи гени. Интерфероните стимулират производството на цитокини, които активират макрофагите, естествените клетки убийци (natural killer cells, NK), и цитотоксичните Т-лимфоцити (cytotoxic T-lymphocytes – CTLs, или killer Tcells). Тъй като интерфероните засягат имунната система „като цяло“, те предизвикват множество странични ефекти, включително познатите „грипоподобни” симптоми на физическо неразположение, втрисане, умора и болки в мускулите, които са индикатор за антивирусен имунен отговор. Парадоскално, интерфероните могат да увеличат податливостта към определени инфекции (например, като причинят намаляване на белите кръвни клетки, както и да доведат до автоимунни състояния). Същевременно с интерфероните в началото на 90-те години се появява и друга алтернативна терапия с приложението на кополимер-1 или Copaxon (Glatiramer acetate) в дългосрочен план. Той представлява полипептид, съдържащ 4 аминокиселини: L-alanine, L-tyroxine, L-glutamine и L-lysine, наподобявайки по своята структура базичния протеин на миелина (ВМР). Предполага се, че ВМР е основен антиген в автоимунния процес при МС. Основната идея на лечението с Glatiramer acetate е да се модулира имунният процес, като се инхибира автоагресивната Т1-лимфоцитна имунна атака към ВМР чрез „отклонение“ към Т2-супресорни лимфоцити (shift from T1 to Т2). Glatiramer acetate притежава сходна с интерфероните клинична ефективност, но по-добри невропротективни ефекти при субкутанно ежедневно дозиране на 20 mg, и може да се прилага над 15 години. Спада към категория В при бременност, за разлика от интерфероните, които са група С. Деескалирането на терапията с Сopaxone, след първоначална индукция с митоксантрон, може да бъде безопасна алтернатива за запазване на постигнатата ремисия по отношение на честотата на рецидивиране[3,7]. Новата разработка на компания Teva относно Сopaxone от 2014 г. е одобрението на новата формула Copaxone 40 mg/мл, който се прилага 3 пъти седмично подкожно. Преминаването от ежедневното към трикратното седмично дозиране с Copaxone е свързано с подобрена ефективност и намалява с 208 броя на инжекциите за всеки пациент годишно. Друга група медикаменти за специфично лечение на МС са венозно прилаганите моноклонални антитела (mAbs), разработени да се свързват със специфичен рецептор върху повърхността на клетките (наричани таргетни или насочени лекарства). Те са хуманизирани или хибридни версии на антителата, които присъстват естествено в човешкия организъм, с цел да откриват и неутрализират бактерии, вируси или туморни клетки. След Natalizumab в процес на регистрация са още няколоко моноклонални антитела: Alemtuszumab (Lemtrada), Daclizumab (Zenapax), Rituximab, Ocrelizumab, Ofatumumab и др. На различен етап в клиничните проучвания и регистрация се намират още много медикаменти с различен ме-

54 | брой 13 | януари 2015

ханизъм на действие, като Tecfidera (dimetil fumaratе), Aubagio (teriflunomide), Laquinimod, Siponimod (BAF312), Ponesimod, Ibudilast, Tcelna, Рlovamer, както и много други, чиито ефективност и място в клиничната практика предстои да бъдат установени[23].

Tysabri (Natalizumab) е първото регистрирано за лечение на високоактивна ППМС през 2004 г. хуманизирано моноклонално антитяло, коетo се отличава с висока клинична ефективност. Natalizumab се свързва с ендотелните адхезионни молекули α4-интегрин и по този начин намалява способността на автоагресивните клетки (Т-лимфоцити) да преминават през кръвномозъчната бариера и да упражняват своето действие в ЦНС. Тази монотерапия се прилага в доза 300 mg като венозни инфузии на всеки 4 седмици (28-30 дни). Има доказана висока ефективност си по отношение превенцията на пристъпите, загубата на зрението, когнитивните функции, намалява риска от прогресия на инвалидизацията с около 40%. Съществен страничен ефект е рискът от развитието на прогресивна мултифокална енцефалопатия (PML, при 1.5-2/1000 пациенти). Предизвиква се от JC-вирусна инфекция, в резултат на значителното намаляване на Т-медиирания имунен отговор. Има разработени прецизни алгоритми за стратификация на риска от развитие на PML при болните с МС, на базата на наличие на Anti-JC антитела, предшестваща имуносупресивна терапия и продължителност приложение на Natalizumab[21].

Lemtrada (Alemtuszumab) е разрешен за употреба от ЕМА през 2013 г., но все още няма разрешение за употреба от FDA. Това е моноклонално антитяло, което разпознава и се свързва с гликопротеин CD-52, антиген, намиращ се на повърхността на Т- и В-лимфоцитите, моноцитите и макрофагите в повече от 95%. Така възниква мощна клетъчна супресия и комплемент-зависима цитолиза, водеща до последващо заместване с нови популации лимфоцити. Пациентите получават лекарството в доза 12 mg/дневно венозно за 5 дни, след което - втори цикъл на 3-дневно лечение след 1 година (CARE MS I). Редукцията на годишната пристъпна честота е над 55%. Сериозен страничен ефект представлява рискът от панцитопения или развитието на различни опортюнистични инфекции, тироидни нарушения (<20%), идиопатична тромбоцитопенична пурпура (<1%)[6].

Zenapax (Daclizumab) e хуманизирано моноклонално антитяло, което се свързва с CD-25 рецептора, алфа субединицата на IL-2 рецептора на Т-лимфоцитите. То избирателно се свързва само с активните Т-клетки и поради тази причина предизвиква глобално понижаване на броя на лимфоцитите. Разрешен за употреба от FDA, все още няма решение на ЕМА. Прилага се като венозни инфузии веднъж на 28 дни[11]. Във връзка с концепцията за ролята на В-клетките в патогенезата на МС, в процес на клинични изпитвания при ПРМС, във фаза 2 и 3, сега са и две нови моноклонални антитела Ocrelizumab и Ofatumumab. Те се свързват с CD20 рецепторите на зрелите В-лимфоцитите, инхибирайки

техния ранен стадии на активиране. Упражняват цитотоксичен ефект върху клетки, които експресират CD20 чрез комплемент-зависима цитотоксичност и антитялозависимата цитотоксичност, поради което се предполага, че те няма да водят до драстично понижаване на общия брой В-лимфоцити. През последните 5-10 години се появиха и така наречените медикаменти от втора линия или перорални препарати[15,18]. Те се характеризират с по-висока клинична ефективност от имуномодулаторите от първа линия, като резултатите при тях по отношение на редукцията на пристъпите варира според различните проучвания между 54-68%. Първият перорален представител на новото поколение S1P–рецепторни имуномодулатори, с висока клинична ефективност при ПРМС, е наречен Fingоlimod.

Gilenya (Fingоlimod) се извлича от miryocin, метаболит на гъбата Isaria sinclairii. Той е структурен аналог на лиганда сфингозин-1-фосфат и се свързва с S1P-рецепторите, разположени по повърхността на лимфоцитите. Има 5 субкласа рецептори, като Fingоlimod взаимодейства с 4 от тях. Високият концентрационен градиент на сфингозин-1-фосфат в циркулацията е определящ фактор за миграцията на лимфоцитите от лимфните възли към периферията. В лимфните възли той действа като функционален антагонист, блокирайки S1P-рецепторите и по този начин не дава възможност на лимфоцитите да реагират на сфингозин-1-фосфат и те остават неактивни в лимфните възли. Допуска се, че Fingоlimod има и директен ефект върху ЦНС, като комплексът сфинголипиди и S1P-рецептор върху невроните модулира преживяемостта на олигодендроцитите и потенцира процеса на ремиелинизация.

Fingоlimod се прилага при над 91000 болни под формата на капсули от 0,5 mg еднократно дневно. Той намалява с 66% годишната честота на пристъпите, в сравнение с интерферон бета-1a за интрамускулно приложение, като задържа ниско ниво на рецидивиране в продължение на повече от 5 години. Медикаментът значимо намалява с до 80% броя на усилените с гадолиниум Т1 лезии и забавя прогресията на инвалидизацията с 30-37% за период от 2 години. Важно е да се подчертае, че това лечение е свързано със сигнификантно по-малка честота на пристъпи, в сравнение с интерфероните или Copaxone[4,5]. Според едно немско проучване при амбулаторни болни с ПРМС Fingоlimod като терапия от втори ред е еднакво ефективен като natalizumab[5]. Намалява и с 40% степента на мозъчната атрофия, в сравнение с интерферон бета-1a. По време на лечението жените не бива да забременяват.

Aubagio (teriflunomide) е друг перорален имуномодулатор, за който FDA дава разрешение за употреба при ПРМС през 2012 г., като еднократна доза от 7 и 14 mg дневно. Той потиска пролиферацията на Т- и В-лимфоцитите, инхибира бързоделящите се клетки, включително активираните Т-лимфоцити. Счита се, че teriflunomide упражнява своя ефект, без да повлиява чувствителността на имунната система към инфекциозни агенти, което го прави уникален в тази група. Според проучването ТЕМSO, Aubagio 14 mg редуцира годишната пристъпна честота

с 31%, в сравнение с плацебо, а при 61% от болните не са наблюдавани рецидиви. Посочва се, че 8 от 10 болни на 108-та седмица след лечението са свободни от трайна прогресия на инвалидността. Във връзка с потенциалната му хепатотоксичност, трябва да се следят чернодробните показатели, пълната кръвна картина и кръвното налягане. Необходимо е да се проведе скрининг за латентна туберкулозна инфекция.

Tecfidera (dimetyl fumarate, BG-12) e перорален имуномодулатор със специфичен механизъм на действие, който е показан като първи избор за продължително лечение на пациенти с ПРМС, 2 пъти по 120 или 240 mg таблетки дневно. Неговият ефект се свързва с два основни механизма. Първият е антиинфламаторен, който се осъществява посредством индукция на антиинфламаторни цитокини и последваща редукция на активността на макрофагите, увреждащи миелина. Вторият механизъм на действие е невропротективен, посредством nrf2-пътя, и се дължи на задвижването на редица процеси, който потенцират защитните механизми на клетките срещу оксидативния стрес и регулират имунната функция. Tecfidera при дозиране три пъти дневно намалява риска от нови пристъпи с 53% спямо плацебо и задържа прогресията на дефицит на 12-я месец с 34% (R.Gold et al ECTRIMS 2011). Най-честите леки до умерени нежелани ефекти са главоболие, зачервяване, диария, назофарингити, а сериозни нежелани ефекти е имало при 16% от изследваните в проучването DEFINE. Laquinimod е ново поколение перорален имуномодулатор (quinoline-3-carboxamide), все още във фаза 3 на клинично изпитване. Дозира се в таблетки 0,3 или 0,6 mg/ дневно и притежава благоприятен профил на странични ефекти. Въпреки че не е напълно ясен механизмът му на действие, той подобрява регулацията на активността на Т-лимфоцитите и редуцира проинфламаторната им активност. По този начин ограничава пенетрацията на лимфоцити към ЦНС. Публикуваните до 2015 г. данни (от много проучвания като Allegro, Bravo, Concerto) показват, че той забавя прогресията на болестта и има относително по-слаба противовъзпалителна активност, в сравнение с интерфероните (сигнификантна редукция на годишната пристъпна честота с 23%). От друга страна има доказателства, че Laquinimod увеличава експресията на един специфичен мозъчен трофичен фактор (brain-derived neurotofic factor), което е свързано с по-добра директна и индиректна невропротективност, за разлика от другите перорални или инжекционни медикаменти, при модели с животни и при хора с МС[12]. По отношение на симптоматичното лечение на умората и нарушението на походката при болните с МС напоследък интензивно се проучва ролята на новия перорален медикамент с постоянно излъчване Fampyra[12,15].

Fampridine (4-aminopyridine, SR-fampridine, Ampyra, Fampyra) е блокер на волтаж-зависимите калиеви (К+) канали, който намалява йонния ток през тези канали и води до удължаване на реполяризацията, усилване на формирането на акционни потенциали в дeнерви-

| 55

НЕВРОЛОГИЯ

раните аксони и подобрено синаптично провеждане.

Fampridine се прилага като таблетки с удължено освобождаване, два пъти по 10 mg дневно, през 12 часа. Наблюдавани са благоприятни ефекти при болни с различна симптоматика и фаза на ПРМС, първична и вторично прогресираща МС. В проучването MS-F203 до 42,9% от пациентите се повлияват от fampridine, като до 50% от изследваните демонстрират над >10% подобряване в скоростта на ходене, или средно с 26,3% в сравнение с плацебо. Медикаментът е противопоказан при болни с епилепсия, бъбречна недостатъчност и трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с ритъмни и проводни сърдечни нарушения. Може да се прилага заедно с интерферон-бета и баклофен, но не и с циметидин, а едновременният прием с карведилол, пропранолол и метформин изисква мониториране. Имуносупресорите и цитостатиците представляват лекарствени средства, които на клетъчно ниво нарушават процесите на транскрипция и репликация на ДНК. Те намират широко приложение като поддържащо лечение на множество автоимунни заболявания, и в частност при МС. В последните години, с навлизането на имуномодулаторите за продължително лечение при болни с МС, тяхното приложение е по-ограничено. Поради мощното си широкоспектърно действие, те продължават да са средство на избор при агресивни форми на болестта или при неефективна имуномодулация.

Има обнадеждаващи данни за спиране на прогресията на пристъпно-ремитентната МС след имуноаблативна терапия с високи дози цитостатици (HDIT), последвана от автоложна клетъчно-стволова хемопоетична трансплантация (HCT). Според междинните резултати на проучването HALT-MS, до 3 години след терапия с HDIT/HCT, при повечето от пациентите няма загуба на неврологична функция, нови клинични пристъпи или нови МРТ лезии. Наблюдавани са малко на брой сериозни клинични усложнения или късни неочаквани странични ефекти. Терапевтичната плазмена обмяна (плазмафереза) е друга алтернатива при болните с МС. Според Американската академия по неврология тази терапия може да бъде ефективна при стероид-резистентни пациенти или при ПРМС като втори избор (доказателства клас II и клас I), докато при първично проградиентна или хронична вторично проградиентна МС тя е доказано неефективна (доказателство Клас I, ниво А)[2]. Ежемесечното приложение на високи дози имуноглобулини (0,4–0, 6-1.0-2,0 g IgG I.V.) също са обект на интензивно проучване през последните години при болни с ПРМС. Все още няма окончателни доказателства за ползата и от това лечение като терапия на първи избор. Тяхното приложение е особено ценно по време на бременност. Според някои проучвания лечението с имуноглобулини е свързано с по-добро или пълно възстановяване на болни с ретробулбарен неврит отколкото с кортикостероиди.

В заключение, новите принципи на лечение с целия наличен арсенал от болест модифициращи медикаменти и цитостатици при ПРМС понастоящем дават възможност за подобрение на прогнозата на заболяването[10,18] (Фиг. 2). Понижаването на патологичната активност, предотвратяването на аксоналната дегенерация и натрупване на дефицит забавят прогресията на МС и подобряват качеството

Novantrone, Oncotrone (mitoxantrone) e синтетичен цитостатик за венозни инфузии, който се използва от около 25 години за лечение на различни неопластични образувания (напр. остра миелоидна левкемия). Митоксантрон е антраценедионов антинеопластичен медикамент, който интеркалира ДНК молекулата и инхибира ензима топоизомераза 2. През 2000 г. получава официално одобрение за лечение на пристъпно-ремитентна и вторично-прогресираща форма на МС, обикновено в доза 12 mg/ m2 венозно, на всеки 3 месеца. Неговата клинична ефективност е сравнима с тази на циклофосфамид, но митоксантрон има много по-добра поносимост. Нежеланите ефекти като грипоподобни реакции, гадене, алопация, милеосупресия, менструални нарушения обикновено са леки и бързопреходни. Описани са много рядко прояви на кардиотоксичност или левкемия при кумулативни дози над 86-140 mg/m2. Показан е за приложение при пациенти с висока честота на пристъпите и тежък остатъчен неврологичен дефицит между пристъпите, както и при такива с вторичен хронично прогредиентен ход на МС, при които не е постигнат ефективен контрол с имуномодулаторите от първи ред. Цената на лечението е значимо по-ниска, отколкото с новите имуномодулатори и интерфероните. В зависимост от ефекта, лечението може да бъде с продължителност от 3 до 24 месеца, след което е препоръчително отново пациентът да бъде включен на терапия с медиФиг. 2 Терапевтичен арсенал за лечение на МС през 2013 г. камент от първа линия.

(Medscape Education, data provided by G.Giovannoni)

56 | брой 13 | януари 2015

НЕВРОЛОГИЯ

с БМЛ, когато имат белези на възпалителна активност при МРТ изследване. Терапията се прекъсва само при липса на оптимален клиничен отговор, непоносими странични ефекти, неспазване на препоръките от страна на пациента или при поява на по-ефективно лечение. Всеки пациент трябва да бъде строго категоризиран по отношение на вида и групата на риск.

на живот на пациентите. Необходимо е индивидуалното лечение да започва възможно най-рано с болест модифициращи лекарства (БМЛ) от първи ред при пациентите с новодиагностицирана ПРМС. Категорична индикация за започване на имуномодулиращо лечение е бързото нарастване на броя на лезиите, големият брой („натоварване“) лезии в бялото вещество, наличието нa лезии със стратегическа локализация, наличието на нискоинтензитетни T1 MRT-лезии – т.нар. „мозъчни черни дупки”. Такова БМЛ трябва да се предложи и за болните с първи клиничен епизод и МРТ-данни, отговарящи на критериите на МакДоналд за МС, когато другите възможни диференциалнодиагностични причини са изключени. Болните с вторично прогресираща МС трябва да продължат лечението

Превключването от един вид лечение към друго БМЛ трябва да става само по лекарско предписание, като се спазват препоръките и консенсусите за индукция, ескалация или деескалация на терапията[1,3,6,12,16]. От няколко години е особено съществено придържането към т.нар. принцип или NEDA (No Evidence of Disease Activity) алгоритъм за лечение – т.е. клиницистите не трябва да допускат никаква форма на активност на болестта (Rio score or NEDA as a goal in MS (Zero Tolerance)[7,16,17,23]. Различните пациенти реагират по различен начин на терапията при МС и MРТ остава най-същественият метод за мониториране на ефекта от лечението и хода на болестта. При оптимално лечение, дори пациенти с високоактивна болест могат да бъдат свободни от пристъпи. Стратегията за мониториране на МС, изборът на индивидуален план на лечение и адекватното му модифициране във времето се доближават до определенията за изкуство, съчетано с научни принципи и доказателства. В следващите 10 години се очаква в помощ на клиничната практика да има биологични маркери, които да подпомагат поставянето на ранна диагноза, определянето на формата и стадия, вида на прогресията и фармакогенетичната най-ефективна терапия при конкретен пациент с МС.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Национален консенсус за диагностика и лечение на множествена склероза 2012. Под редакцията на проф. И. Миланов. Двигателни нарушения 2012; 9(2):6-40.

2. Национален консенсус за приложението на терапевтична плазмафереза при неврологични заболявания, Българска неврология 2014;15(1), Приложение 3:158-159.

3. Basic and escalating immunomodulatory treatments in multiple sclerosis: Current therapeutic recommendations. Multiple Sclerosis Concensus Group (MSTCG). J Neurol 2008; 255:1449-1463.

4. Bergvall N, Makin C, Lahoz R, et al. Comparative effectiveness of fingolimod versus interferons or glatiramer acetate for relapse rates in multiple sclerosis: a retrospective US claims database analysis. Current Medical Research and Oppinion 2013, 1-10.

5. Braune S, Lang M, Bergmann A. NTC Study Group. Second line use of Fingolimod is as effective as Natalizumab in a German out-patient RRMS-cohort. J Neurol 2013, DOI: 10.1007/s00415013-7082-0.

6. Cohen JA, et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2012;380:1819-28.

7. Coyle, P.K. Switching algorithms: from one immunomodulatory agent to another. Journal of Neurology, 2008, 255, suppl. 1, 44-50.

8. Edan G, Kappos L, Montalbán X, Polman CH, Freedman MS, Hartung H-P, Miller D, Barkhof F, Herrmann J, Lanius V, Stemper B, Pohl C, Sandbrink R, Pleimes D. Long-term Impact of Interferon Beta-1b in Patients With CIS: 8-year Follow-up of BENEFIT. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014; 85(11):1183-1189.

9. Freedman MS. Long-term follow-up of clinical trails of multiple sclerosis therapies. Neurology.

2011 Jan 4; 76 /1 suppl 1/: S 26-34.

10. Friedman Mark, Wiendel Heinz, Sastre-Garriga Jaume, Butzkueven Helmut. Evolving the Management of RRMS with Oral Therapies: New Insights and New Directions. Medscape Education 2013. Slede cortesy of Heinz Wiendel.

11. Giovannoni G, Gold R, Selmaj K, Havrdova E, Montalban X, Radue EW, Stefoski D, McNeill M, Amaravadi L, Sweetser M, Elkins J, O‘Neill G SELECTION Study Investigators. Daclizumab highyield process in relapsing-remitting multiple sclerosis (SELECTION): a multicentre, randomised, double-blind extension trial. Lancet Neurol. 2014 May;13(5):472-81. doi: 10.1016/S1474-

4422(14)70039-0. Epub 2014 Mar 19.

12. Havadi S, Baker MD, Dobson R. Sustained-relese fampridine in multiple sclerosis. Multiple sclerosis and related diorders 2014; 3:17-21.

13. Johnson F, Van Houtven G, Ozdemir S, Hass S, White J, Francis G et al. (2009) Multiple sclerosis patients‘ benefit-risk preferences: serious adverse event risks versus treatment efficacy.

J Neurol 256: 554–562.

14. Кieseier BC. Defining a role for laquinimode in multiple sclerosis. Therapeutic advances in Neurological Disorders 2014; 7(4):195-205.

15. Killestein, J., Rudick, R. and Polman, C. (2011) Oral treatment for multiple sclerosis. Lancet Neurol 10: 1026–1034.

16. ‚NEDA‘ Measure Predicts MS Disability Medscape. Dec 22, 2014.

17. Rotstein DL, Healy BC, Malik MT, Chitnis T, Weiner HL. Evaluation of No Evidence of Disease Activity in a 7-Year Longitudinal Multiple Sclerosis Cohort. JAMA Neurol. Published online December 22, 2014. doi:10.1001/jamaneurol.2014.3537.

18. Optimizing MS Disease Management and Treatment Outcomes with Oral Therapies. A clinical Monograph. 2014 Copyright, Genzyme a Sanofi Company.

19. Polman, C. H., Reingold, S. C., Banwell, B., Clanet, M., Cohen, J. A., Filippi, M. et al. (2011) Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. [Research Support, Non-U.S. Gov‘t]. Ann Neurol 69(2): 292–302. DOI: 10.1002/ana.22366.

20. Reder AT, Oger JF, Kappos L, O‘Konner P, Rametta M. Short-term and long-term safety and tolerability of interferon beta-1b in multiple sclerosis. Multiple sclerosis and related Disorders 2014; 3: 294-302.

21. Sørensen PS, Bertolotto A, Edan G, Giovannoni G, Gold R, Havrdova E, Kappos L, Kieseier BC, Montalban X, Olsson T. Risk stratification for progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with natalizumab. Mult Scler. 2012 Feb;18(2):143-52. Doi: 10.1177/1352458511435105.

22. Sormani MP, Rio J, Tintorè M, Signori A, Li D, Cornelisse P, Stubinski B, Stromillo Ml, Montalban X, De Stefano N. Scoring treatment response in patients with relapsing multiple sclerosis. Mult Scler. 2013 Apr;19(5):605-12. doi: 10.1177/1352458512460605. Epub 2012 Sep 25..

23. The Use Of Disease-Modifying Therapies In Multiple Scleros: Principles And Current Evidence.

A concensus paper by the MS Coalition 2014.

58 | брой 13 | януари 2015

5, 6

НЕВРОЛОГИЯ

Неврологични прояви при някои гастроентерологични заболявания И. Генева Катедра по педиатрия и медицинска генетика, МУ - Пловдив

Неврологичните усложнения при гастроентерологичните заболявания се наблюдават рядко. По изключение те са първа изява на заболяването. Най-честите неврологичните усложнения се наблюдават при: възпалителни зъболявяния на червата (ВЗЧ) - болест на Крон, улцерозен колит, целиакия и други. Екстраинтестиналните прояви от страна на нервата система са свързани с прояви от страна на централната и периферната нервна система. При ВЗЧ най-чести са цереброваскуларните симптоми и периферната невропатия. Изявата им зависи от продължителността на заболяването, активността и лечението на болния. Ключови думи: болест на крон, улцерозен колит, целиакия, helicobacter pylori.

Възпaлителни заболявания на червата

При улцерозния колит (УК) има засягане на лигавицата на дебелото черво, а при болестта на Крон (БК) - лигавицата на целия гастро-интестинален тракт от устата до ануса. Екстраинтестиналните прояви засягат различни органи и могат да предшестват чревните прояви или да се развиват паралелно с тях. Усложнения могат да се развият и вследствие на приложеното лечение на основното заболяване. Патогенетичните механизми на неврологичните усложнения са неясни. Те могат да се свържат с имунни процеси, дефицит на хранителни вещества в резултат на малабсорбция (витамин В12, фолиева киселина, мед, тиамин, витамин Е) и странични ефекти от приложеното лечение. Неврологични заболявания, които могат да се свържат с възпалителни заболявания на червата, съобщавани в литературата[11]: (Табл.1 )

Перифрна невропатия

Периферната невропатия (ПН) е едно от най-често съобщаваните усложнения при ВЗЧ. Те могат да се свъжат с дефицит на В12, ятрогенна или имуномедиирана етиология[5]. ПН може да бъде от аксонален или демиелинизира тип. Среща се по-често при мъжкия пол. ПН се наблюдава порядко в детската възраст, но има съобщения за развитие на сетивна полиневропатия дни преди началото на изява на чревната симптоматика[6]. Gondim и сътр. установяват, че ПН започва по-рано при пациентите с БК, отколкото при тези с УК. В две трети от случаите се среща аксонална невропатия. Доминира сетивната невропатия, отколкото моторносензорна. При една трета от пациентите се раз-

60 | брой 13 | януари 2015

Неврологични заболявания при възпалителни заболявания на червата Цереброваскуларни Гловоболие заболявания Мозъчни инфаркти Краниална невропатия Преходни нарушения в Melkersson-Rosenthal synмозъчното кръвообръщение drome Церебрални венозни Невросензорна загуба на тромбози слуха Демиелинизиращи Исхемична невропатия на заболявания зрителния нерв Множествена склероза Парализа на Bell Асимптоматични фокални лезии на бялото мозъчно Невромускулни заболявания вещество Миелопатия Миастения гравис Неврит на зрителния нерв Миопатия Възпалителен псевдотумор Дерматомиозит Епилепсия Полимиозит Гърчове Периферна невропатия Психозидепресия Сетивна полиневропатия Остри и хронични Хорея имунномедиирани невропатии Нарушена функция на Монофазни имунни автономната нервна система радикулопексопатии Хронична дистална Васкулит на ЦНС моторносензорна полиневропатия Синдром на неспокойните Множествен мононеврит крака Нарушения на съня Табл. 1

Неврологични заболявания при възпалителни заболявания на червата

виват демиелинизиращи форми на ПН[7]. В някои случаи развитието на ПН може да се дължи на фолатен дефицит. Описани са случаи с развитие на синдрома на Гилен-Баре. При УК най-често се развиват остра или хронична възпалителна полиневропатия. Острата възпалителна демиелинизераща полиневропатия се среща предимно при инфекция с Campylocbacter jejuni, която се асоциира с екзацербация на възпалителния процес[17]. Радикулоплексопатия и моторносензорна ПН по-често се наблюдават при ремисия на заболяването, което налага да се търси и друга етиология за развитието на ПН при тези пациенти[5].

Церебро-васкуларни усложнения

Тромбоемболичните усложнения са от два до четири пъти по-чести при пациенти с ВЗЧ, наблюдават се във всяка възраст и при двата пола[11]. Тромбозите варират между 1% и 7,7% в клиничните проучвания и в 40% установени при аутопсия. При тези заболявания има увеличен риск от хеморагичен или исхемичен инсулт, преходни нарушения на мозъчното кръвообращение, особено при жени и млади пациенти. Засягат се артериалната и венозната циркулация. Съдови усложнения се появяват по-често при УК, отколкото при БК. Могат да се появат както в период на обостряне, така и по време на ремисия. Мозъчно-съдови усложнения при болест на Крон може да се появят в най-различни форми. Дълбока венозна тромбоза и белодробна емболия са най-честите прояви на мозъчно-съдови усложнения. Мозъченият васкулит е една от съдовите прояви на БК. Най-често се засяга трансверзалният синус (86%) и горния сагитален синус (62%). Рискът от развитие на тромбози е с неясна етиология. Предполога се наличие на наследствени фактори, хиперхомоцистеинемията, дефицит на витамин В12 и В6. Хиперкоагулация при повишаване на фактори V, VIII, тромбоцити и фибриноген, заедно с намаляване на антитромбин III, могат да бъдат отговорни за развитие на тромбози[6].

с циклоспорин А развиват невротоксичност. Клиничната проява на тези пациенти включва парестезии, тремор, атаксия, моторни дефицити, нарушено съзнание и различни степени на зрителни и околомоторни смущения. Възможни механизми включват или директна токсичност към периферните нерви, или косвен ефект чрез тромбоемболични явления, водещи до исхемична невропатия на зрителния нерв[6,11]. При 5% от пациентите има прояви на психози, халюцинации, слепота, гърчове, церебеларна атаксия и левкоенцефалопатия. Периферната невропатия е добре документиран страничен ефект на метронидазол, особено в дневни дози над 800 мг за дълги периоди от време. В този случай невропатията се характеризира със сензорни симптоми[11]. При по-малко от 5% от пациентите, лекувани със сулфасалазин, се предизвиква невротоксичност, която налага спиране на лечението. Докладвани са случаи с трансверзален миелит и енцефалопатия[17]. Лечението с TNF-алфа инхибитори може да доведе до засягане на периферната и централната нервна система с развитие на ПН, демиелинизация на главния и гръбначния мозък, засягане на зрителния и лицевия нерв[11].

Целиакия

Целиакията е заболяване, при което се уврежда мукозата на тънките черва, причинена от глутена на житните храни (пшеница, ръж, овес, ечимик) при генетично предразположени индивиди. Освен класическата стомашно-чревна форма са описани атипични и асимптоматични форми. Неврологичните симптоми при целиакия засягат централната и периферната нервна система. Наблюдават се от 8% до 10% от болните с целиакия[10]. Засягането на ЦНС се манифестира с церебеларни синдроми, гърчове, главоболие, психични прояви и деменция. От страна на периферната нервна система се развиват невропатии и засягяне на мускулната система (Табл. 2)[2]. Неврологични усложнения при целиакия

Миелопатии са описани при БК и рядко са свързани с УК. При тези болни се съобщава за дерматомиозит, полимиозит и грануломатозни миозит[6].

Атаксия Периферна невропатия Епилепсия Депресия/Безпокойство Главоболие Деменция Мозъчен васкулит Енцефалит Невромиотония Полимиозит Inclusion body myositis

ПН може да се предизвика и от лечение с циклоспорин А, метронидазол и сулфасалазин. При 25% от лекуваните

Табл. 2

Други усложнения

Остър дисеминиран енцефаломиелит, с най-вероятно автоимунен механизъм, може да се развие при болните с ВЗЧ.

Медикаментозни усложнения

Неврологични усложнения при целиакия

| 61

НЕВРОЛОГИЯ

5. Ако неврологичните усложнения се дължат предимно на автоимунен механизъм, установено, че автоимунните процеси и болестта са възрастово зависими[10].

Атаксия

Церебеларната атаксия е най-често съобщаваното усложнение при целиакия при възрастни. Не е установен точният патофизиологичен механизъм, но наличието на антиглиадинови антитела, антитела срещу трансглутаминаза-2 и трансглутаминаза-6 се свързват с тези усложнения[6]. Атрофия на малкия мозък се открива на магнитно-резонансна томография при пациенти с целиакия, а патоанатомично са установени атрофия, глиоза, намаляване на клетките на Пуркиние и дегенерация на задните колони на гръбначния мозък. Атаксията при целиакия невинаги се свързва с типични гастро-интестинални симптоми и белези на малабсорбция[1,10].

Периферна невропатия

Периферната невропатия е втората най-често срещана неврологична проява на глутеновата ентеропатия. Доказателство за периферна невропатия е установено в до 49% от пациентите с целиакия. Най-често се касае за хронична дистална, симетрична, предимно сензорна невропатия и по-рядко моторна невропатия. Мононевропатия мултиплекс е друга форма на изява при тези пациенти[10,12].

Епилeпсия

Съществуват различни предположения, но все още не са ясни точните патогенетични механизми, водещи до увреждане на нервната система[10]. Изявата на неврологичните прояви при целиакия се определят от давността на заболяването и продължителността на лечението. В детската възраст по-рядко се изявяват симптоми на засягане от страна на централната и периферната нервна система. Смята се, че това се дължи на: 1. Кратка продължителност на заболяването, най-вероятно поради това, че нервните структури имат нужда от време, за да бъдат увредени; 2. В тази възраст ранно се започва безглутенова диета; 3. В детската възраст по-стриктно се спазва безглутеновата диета, в сравнение с юноши и възрастни; 4. Патогенните антитела се нуждаят от време, за да въздействат върху нервната система;

62 | брой 13 | януари 2015

Епилепсия се наблюдава при 3,5% до 5,5% от пациентите с целиакия с по-честа изява в детската възраст. При целиакия се описва синдром с епилепсия (комплексни парциални пристъпи) и интракраниални калцификати, локализирани двустранно в окципиталната област. Намаляването или стабилизирането на пристъпите се наблюдава при пациенти подложени на безглутенова диета[2,4].

Други неврологични прояви

Целиакия е намерена при 4,4% от пациентите с мигрена, сравнена с 0,4% при контролите[3]. При пациенти с целиакия се наблюдават депресия, апатия, прекомерна тревожност и чуствителност[9]. Нерядко се регистрира и когнитивен дефицит. При някои пациенти е описано значително подобрение на депресивния синдром след прилагане на безглутенова диета[2].

Volta и сътр. наблюдават по-висока честота на невросензорна загуба на слуха при деца с целиакия, отколкото при здравите контроли, което предполага връзка между целиакията и нарушенията на слуха, и те трябва да се търсят при новодиагностицирани пациенти[16].

Helicobacter Pylori

Helicobacter Pylori (НР) е Gram-отрицателна бактерия, която се смята за причинител на пептична язва, лимфом и карцином на стомаха. НР може до доведе до засягане на различни системи на организма – сърдечно-съдовата система, дихателната, екстра гастро-интестинално засягане на храносмилателната система, неврологични, дерматологични и други прояви. НР произвежда различни токсини, които вредят на лигавицата на стомаха. Тези токсични фактори включват: уреаза, фосфолипаза, алкохолдехидрогеназа, хемолизин и други. Те също така взаимодействат с други тъкани на тялото[15]. Неврологични усложнения при инфекция с НР при възрастни включват инсулт, като най-честа проява, идиопатичен паркинсонизъм, деменция, болест на Алцхаймер и епилепсия. Срещат се по-рядко в детската възраст[6,15]. Неврологичните прояви от страна на нервната система трябва да бъдат добре познавани, защото могат да бъдат начални симптоми на атипично протичане на болестта, преди още да има симптоми от страна на гастроинтестиналната система. Ранното откриване и своевременното започване на лечение са предпоставка за по-успешно овладяване на активността на заболяването. ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Bushara K. Neurologic Presentation of Celiac Disease Gdstroenterology 2005;128:S92–S97.

2. Chin R., N. Latov, P. Green et al, Neurologic Complications of Celiac Disease. J Clin Neuromusc Dis 2004;5:129–137.

3. Fasano A, Catassi C. Current approaches to diagnosis and treatment of celiac disease: an evolving spectrum. Gastroenterology. 2001 Feb;120(3):636-51.

4. Freeman H. Neurological disorders in adult celiac disease. Can J Gastroenterol 2008;22(11):909-911.

5. Figueroa J, E. Loftus, W. Harmsen, Peripheral neuropathy incidence in inflammatory bowel disease. Neurology_ 2013;80:1693–1697.

6. Gkampeta A., E. Pavlou.Neurological complications of gastrointestinal disorders: A review of the literature. Journal of Pediatric Sciences 2014; 6: 1-11.

7. Gondim F., T. Brannagan , H.Sander et al. Peripheral neuropathy in patients with inflammatory bowel disease. Brain (2005), 128, 867–879.

8. Hadjivassiliou M, R.GruÈnewald,B.Sharrack et al. Gluten ataxia in perspective: epidemiology, genetic susceptibility and clinical characteristics. Brain (2003), 126, 685-691.

9. Jackson J, W. Eaton, N. Cascella, Neurologic and Psychiatric Manifestations of Celiac Disease and Gluten Sensitivity. Psychiatr Q. 2012 March; 83(1): 91–102.

10. Lerner A., B.F. Makhoul, R.Eliakim. Neurological Manifestations of Celiac Disease in Children and Adults ; ENJ 2010; 000:(000). Month 2010.

11. Morís G. Inflammatory bowel disease: An increased risk factor for neurologic complications.

World J Gastroenterol 2014; 20(5): 1228-1237.

12. Nikpour Sh. Neurological manifestations,diagnosis, and treatment of celiac disease: A comprehensive review. Iran J Neurol 2012; 11(2): 59-64.

13. Pishva1E, A. Haghighi2�, S.Esfahani. Neurological Manifestations of Celiac Disease. GMJ. 2013;2(2):60-75 14. Shen T, B. Lebwohl ,H. Verma et al., Peripheral Neuropathic Symptoms in Celiac Disease and Inflammatory Bowel DiseaseJ Clin Neuromusc Dis 2012;13:137–145.

15. Tsang K., S. Lam. Extragastroduodenal conditions associated with Helicobacter pylori infection HKMJ 1999;5:169-74 16. Volta U.,G.Ferri.,R.Giorgio et al. Sensorineural hering loss and celiac disease& A coincidental finding. Can.J.Gastroenterol, 2009; 23(8): 531-535.

17. Wills A.,C J Hovell.Neurological complications of enteric disease Gut 1996; 39: 501-504.

ФАРМА ФОКУС Flora-10 (синбиотик) - формулата, съчетаваща пробиотици и пребиотици за двойно по-голяма сила и защита на организма Flora 10 - капсули e продукт за възрастни, който съдържа 10 милиарда живи бактерии FOS, който благоприятства поддържането на баланса на стомашно-чревната флора и Инулин. Капсулите допринасят за елиминиране на чревни неразположения като запек, дисбактериоза, болки в корема или чувство за тежест и подуване. Flora 10 намалява нежеланите ефекти при антибиотична терапия и притежава силен имуномодулиращ ефект. Освен това съдейства за намаляване на холестерола и повишава устойчивостта на организма срещу алергии. В човешкото тяло живеят над 100 трилион бактерии. От тях 95% се намират в чревната система. Те са в основата на храносмилането, метаболизма и имунната защита. Пробиотиците са бактерии, които оказват цялостно благотворно въздействие върху организма, като директно се колонизират върху чревната лигавица и започват да произвеждат жизненоважни ензими, витамини, аминокиселини и други клетъчни биопродукти. Полезните бактерии произвеждат важни за организма ни вещества – незаменими аминокиселини, витамини (В1, В2, В6, В12, К) и ферменти, без които не можем да разградим приетата храна. Пребиотиците са храната на добрите бактерии. Това са фибри, които помагат за развитието на благоприятния ефект на пробиотиците и оцеляването им в чревният ни тракт. Продуктите Flora съдържат и фруктоолигозахариди (FOS), които допринасят за правилното развитие и дейност на млечнокиселите бактерии.

| 63

АЛЕРГОЛОГИЯ

Генетика на алергията Е. Генев Председател на Българско сдружение по ваксинопрофилактика

Атопичните заболявания (екзема, астма, алергичен ринит и др.) бележат нарастваща честота през последните години и представляват значителен здравен проблем. Епидемиологични и генетични изследвания показаха по безспорен начин, че атопичните заболявания имат в значителна степен генетична компонента, достигаща при някои от тях до 80%. Атопичните заболявания са типични комплексни полигенни нарушения, за които се приема участието на множество болестни гени. Така, както при множество други комплексни генетични заболявания, идентификацията на тези гени е затруднена от значителната фенотипна и локусна хетерогенност, непълната им пенетрантност и взаимодействието с множество различни негенетегични фактори. Напоследък стана възможно системното разгадаване на полигенната етиология на комплекса генетични заболявания, чрез установяване на полигенната им етиология. Резултатите от такива проучвания показват, че епителни прояви, като вродено увреждане на структурни протеини и вродена имунна функция, са главните фактори в патогенезата им. С изключение на някои единични локуси, осъществяващи широко въздействие върху някои фенотипове, като например някои от мутациите на атопичния дерматит, повечето локуси осъществяват доста скромни ефекти. Става ясно, че рисковите генетични фактори влияят върху традиционните единици, отколкото да предизвикват директна дискриминация. Това подсказва разделяне на потенциални интермедиални молекулярни механизми на възпалението и илюстрира нуждата от по-точна класификация на алергичните заболявания, базирани на техните фенотипни и молекулярни характеристики. Безспорно наблюдаваното увеличаване честотата на атопичните заболявания не е първично генетично, а по-вероятно се дължи на драматичната промяна на условията на околната среда.

У

становяването на молекулярните взаимодействия между чувствителните гени и околната среда предполага определена продължителност на проучванията във времето, както и осветляването на епигенетичните фактори като потенциално подценяван извор на тази скрита наследственост. Развити са множество животински модели на почти всички алергични заболявания при човека – астма, алергичен ринит, хранителна алергия и др. Тези модели са важни за проучването на моделите на алергичните заболявания, Животинските модели са особено полезни за определянето на нови клетъчни и молекулярни имунологични механизми на алергията. Наблюдаваното увеличение на определени атопични заболявания не е предимно генетично, а е по-скоро резултат от драматични промени в условията на околната среда и модерните здравни предизвикателства, които предизвикват отключването на генетичната слабост. Разкриването на молекулярните взаимодействия между податливите гени и вредните условия на околната среда с течение на времето и избистрянето на епигенетичните фактори като потенциално подценени източници на тази скрита наследственост ще бъдат основна задача за следващите години.

64 | брой 13 | януари 2015

1

MZ

DZ

H: 0.82-0.96 0.86

0,8

H: 0.60-0.79 0.76

H: 0.55-0.71 0.65

H: 0.40-0.65

0,6

0.60

H: 0.30-0.40

0,4

0.34

0,2

0.21

0.19 0.16

0

0.13

0.08

Atopic dermatitis

Фиг. 1

Asthma

Crohn

T2D

T1D

Генетично предразположение за развитие на астма, алергичен ринит и атопичен дерматит според резултатите от многобройни епидемиологични проучвания и проучванията на двуяйчните близнаци, които показват висока степен на конкордантност при монозиготните близнаци

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.Weidinger St. Genetics of Allergy.Global Atlas of Allergy. 2014; 98-100.

2.Szefler St. Pediatric asthma. Global Atlas of Allergy. 2014; 186-187.

3. Holloway J, A. Yang, S. Holgate, Genetics of allergic disease. J Allergy Clin Immunol; February, 2010: S81-S94.

АЛЕРГОЛОГИЯ

Клиничен алгоритъм за диагноза и лечение на хранителната алергия Ж. Милева, д.м., д.н. ИПСМП по Алергология - София

Хранителната алергия (ХА) включва всички нежелани и неочаквани странични прояви, които са израз на специфичен имунен отговор и се появяват винаги при консумацията на определена храна или храни. Диагнозата на ХА е една от най-трудните в алергологията. Посочва се изключително значимата роля на анамнезата, която дава възможност да се потърси връзка между клиничния синдром и консумирането на определена храна, да се изяснят всички фактори, които повишават риска за поява на ХА, повлияват тежестта на алергичната реакция към храни, както и тези, които могат да доведат до фатална ХА. Изтъкната е ролята на физикалното изследване и на класическите клинико-лабораторни изследвания. Обърнато е особено внимание на кожно-алергичните проби (КАП), определянето на специфичните IgE с хранителни алергени и на оралните провокационни проби. Подчертано е, че златният стандарт на диагнозата на ХА са двойно слепите плацебо контролирани провокационни проби (ДСПКПП). Описани са лабиалния и колоноскопичен провокационни тестове.Посочено е мястото и ролята на някои по-рядко прилагани методи в диагностиката на ХА (определяне на специфичните IgG, BHR, CASL и пр.).

Ключови думи: медикаментозна алергия, КАП, спец. IgE, ДСПКПП.

Цел на проучването

Х

ранителната алергия (ХА) включва всички нежелани и неочаквани странични прояви, които са израз на специфичен имунен отговор и се появяват винаги при консумацията на определена храна или храни.

Страничните реакции от храни са разнообразни и биват[4]: 1. Имунологично медирани (ХА) • IgE медирани (остра уртикария, ангионевротични отоци, OAS, бронхоспазъм) • He-IgE медирани (белтъчно свързани ентеропатии, цеолиякия) • Смесени IgE и не-IgE медирани (Ео-гастроентерити) • Клетъчно-медирани (алергичен контактен дерматит) 2. Неимунологично медирани • Метаболитни (лактазна нетолерантност) • Фармакологични (непоносимост към кофеин) • Токсични (рибни токсини - скумрия) • Други идиопатии (сулфити) Проучени са повече от 170 храни, които могат да предизвикат IgE медирани алергични реакции към храни. Диагнозата ХА е една от най-трудните в алергологията. Тя е сравнително лесна, когато алергичните симптоми се появят веднага след консумирането на една или друга храна.

66 | брой 13 | януари 2015

Диагнозата обаче е трудна, когато липсва доловима и явна връзка между появата на клиничния синдром и консумацията на някоя храна, както и при нетипично протичане на ХА (липса на класически „алергични симптоми“) или при хронично протичане. За ХА е следвало да се мисли[2,4]: 1. При прояви, които могат да бъдат приети като класически алергични симптоми (оток на устните, уртикария, бронхиална асма, ринит, риноконюнктивит, анафилаксия) и възникват или се влошават до 4-ия час след хранене; 2. Когато наред с описаните симптоми се наблюдават и стомашно-чревни оплаквания (болки в корема, гадене, повръщане, диария); 3. При някои хронично протичащи болести - екземи, особено атопичен дерматит, гастро-интестинален алергичен синдром, еозинофилия, синдром на малабсорбция, констипация и др.; 4. При класически алергични синдроми, особено в детската възраст, които не се повлияват от адекватното лечение и алергенна имунотерапия; 5. При всички болни с алергични прояви и наличие на рискови фактори за появата на ХА. В тези случаи, въпреки липсата на анамнестични данни за връзка между консумирането на някоя храна и появата на оплакванията, е наложително да се мисли и за ХА. ХА се среща по-често при болни с атопия и атопични забо-

лявания, както и при деца, фамилно обременени с атопия, особено ако и двамата родители са атопици. Ко-морбидност се наблюдава извънредно често при болните с ХА - над 70% с атопичен дерматит, в около 40% - с алергична хрема и до 50% - с бронхиална астма[4]. Наред с това обаче редица други фактори повишават риска от развитие на ХА, включително и при неатопични индивиди. В миналото се е изтъквала ролята на болестите на гастро-интестиналния тракт (ГИТ) с увреждане на лигавиците и нарушено храносмилане, опаразитяването и злоупотребата с алкохол. Днес, наред с посочените по-горе рискови фактори, се обръща внимание на някои нови данни. Установено е, че при възрастни ХА се среща предимно при лица, сенсибилизирани с инхалаторни алергени. Като болни с повишен риск за развитие на ХА се оценяват хората, при които са установени[2,4,5]: • Сенсибилизация към полени, битови алергени и латекс. Касае се за кръстосана алергична реакция между инхалаторни алергени и храни. Рискът се увеличава значимо, ако при болния има едновременно алергия към полени и латекс, както и при:  наличието на кожни прояви през поленовия сезон.  продължителност на поленовия ринит повече от 5 години.  положителни КАП с дървесни полени и пчелна отрова.

• Професионална сенсибилизация по инхалативен път.

• Доказана инфекция с Н. pylori, независимо дали има клинична симптоматика от ГИТ.

• Хронична стафилококова инфекция на горните дихателни пътища (ГДП).

• Органна трансплантация и употреба на имунопресори (tacrolimus).

• Внезапна промяна в диетата - продължително гладуване или продължителен пост.

• Системно приемане на антиациди.

• Системно приемане на някои други медикаменти (НСПВС, бета-блокери и АСЕ-инхибитори).

• Нисък социален статус, ниско образование и липса на информация за рисковете на ХА. Редица фактори влияят върху тежестта на алергичната реакция от храни. Те са: • Количеството приета храна • Формата на храната (сурова, само преработена или сготвена)

• Консумация и на други продукти и/или алкохол, наред с инкриминирана храна • Степента на сенсибилизация • Бързината на абсорбция на храната, която зависи от:  хранене на празен стомах  съчетаване на храненето с физическо усилие • има ли пациентът други алергични болести: астма или атопичен дерматит; При фатална или близка до фаталната ХА има поне едно от следващите усложняващи обстоятелства /4/: • Тежка астма с продължителна стероидна терапия и потисната надбъбречна секреция • Нужда от или продължителна употреба на епинeфрин (адреналин) • Липса на кожни симптоми • Непризнаване и отричане на симптомите • Употреба на алкохол • Лечение само с антихистамини. Методите, които се прилагат при диагностиката на ХА, могат да бъдат разделени в няколко групи [2,3,4,8]: Клинични методи: • Анамнеза • Физикално изследване • Изготвяне на дневник • Изследване на ГИТ при болни с гастро-интестинални оплаквания • Кожно-алергични проби (КАП) • Елиминационни (елиминиращи) и провокационни проби с храни Биологични тестове: • Рутинни лабораторни изследвания • Съвременни лабораторни изследвания  Определяне на общите и специфичните IgЕ към храни  По-рядко прилагани биологични методи: · определяне на специфични IgG към храни; · еозинофилен катйонен протеин (ЕСР) и еозинофилен протеин Х (ЕРХ) в серума и изпражненията; · триптаза в серума; · тест на базофилна хистаминолиберация (basophil hiatamine - release test, BHR), тест на клетъчна алергенна стимулация (celluar allergen stimulation test, CAST) и дегранулация на чревните мастоцити (intestinal mast cell histamine release, IMCHR); · лимфобластен тест; · RAST инхибиция и имуноблотинг за определяне на кръстосаната реактивност; · тест за определяне на чревния пермеабилитет.

| 67

АЛЕРГОЛОГИЯ

От клиничните методи най-голямо значение има задълбочената и алергологично насочената анамнеза. Особено важна е да се изяснят всички обстоятелства, които повишават риска от поява на ХА. В рамките на анамнезата са препоръчва да се направи „хранителна анкета“. Тя дава информация за характера на хранителния режим: броя на храненията в денонощието, най-честите употребявани храни и напитки, възможни скрити алергени, оценка на храните и хранителните добавки, които може би са отговорни за появата на хранителната алергия и псевдоалергия в случая[2,3]. Не по-малко значение има и цялостният физикален преглед на алергично болния, като особено внимание се отделя на органа и/или физиологичната система, откъдето са основните оплаквания (кожа, лигавица, дихателна система, храносмилателна система и пр.). От рутинните клинико-лабораторни изследвания е важно определянето на еозинофилите в периферната кръв, биологичните секрети и някои тъкани (чревна лигавица)[9]. Без да е специфичен симптом, при липса на други причини, които биха могли да я обуславят (опаразитяване, автоимунни болести, неоплазми, лифоми и пр.), еозинофилията обикновено потвърждава алергичния характер на съмнителния за ХА клиничен синдром. Въпреки голямото си значение анамнезата и физикалното изследване и рутинните лабораторни изследвания само насочват към ХА. Тя се доказва с помощта на основните, посочени по-горе, алергологични методи.

68 | брой 13 | януари 2015

За съжаление не съществува „стандартен набор“ храни за клинични изследвания, валиден за различните географски райони (Северна и Южна Европа и Карибите и т.н.). Епидемиологичните и анамнестични проучвания определят кои храни трябва да бъдат обект на изследване в един или друг географски район. От голямо значение са възрастта и анамнестичните данни на болните. Алергията към зеленчуци зачестява с възрастта, докато ХА към животински продукти е по-характерна за децата.

Дневник на симптомите на ХА

Има задачата да обективизира, доколкото е възможно, условията, при които се е появил или се появява клиничният синдром, както и връзката му с определена храна. Регистрира се точно кога и каква храна е консумирал болният, както и кога и как са се появили оплакванията му.

Кожно-алергични проби (КАП)

КАП се използват повече от 60 години и представляват първата диагностична процедура при скрининга на ХА/1,4,7/. Установено е, че КАП имат по-висока информативност при кожните и респираторни прояви на ХА, отколкото при стомашно-чревната локализация на болестта. КАП, които се използват при ХА, биват: • епикутанни проби - patch test; • кутанни проби - prick test (с убождане) и scratch test (скарификационен тест); • интракутанни проби. В съвременната алергологична практика се приема, че prick тестовете имат значителни предимства в диагности-

ката на атопичните болести пред теста с одраскване (scratch test) и особено пред интрадермалните тестове. Интрадермални КАП с хранителни алергени се правят само при условие че prick тестът е бил отрицателен.

Prick-prick тестът (тест с двойно убождане) представлява вариант на класическия prick тест. С една и съща игла се убожда подозираната храна (свежи плодове и зеленчуци) и кожата на пациента. Прилага се при съмнение за ХА към храни от растителен произход. Установено е, че prickprick тестът е по-чувствителен при някои зеленчуци и плодове като моркови, керевиз (целина), череши, ябълки, домати, портокали и праскови, а prick тестът с търговски екстракти - при фъстъци, лешници и грах. Patch тестът е въведен в клиничната практика преди по-малко от двайсет и пет години. През последните години тестът се прилага обикновено при кърмачета с атопичен дерматит и се осъществява с нативни храни (мляко, яйца, пшеничено брашно, соя, банани и пр.). Кожните проби с хранителни алергени са най-прекият, лесен и евтин начин за доказване на специфичните IgE антитела, фиксирани върху кожните мастоцити. Становищата обаче за клиничната информативност на КАП с храни и досега остават различни. Според едни автори получените резултати от КАП при болните с ХА са достатъчно информативни и даже дават възможност да се планира адекватна рестриктивна диета, според други - КАП с храни често дават несигурни резултати, при оценката на които задължително трябва да се имат предвид данните от анамнезата и провокационните проби с храни. Смята се, че положителните КАП към ядки, яйца, мляко, соя и риба корелират сравнително добре с резултатите от оралните провокационни тестове. Въпреки това, през последните години постепенно се утвърждава становището, че положителните проби с храни не са напълно достатъчни за назначаването на ограничаваща диета, тъй като те дават информация за наличието на сенсибилизация, но не и за точната й роля при появата на ХА[7].

Определяне на специфичните IgE в серума

Определянето на специфичните IgE антитела към хранителни алергени има голямо клинично значение в диагностиката на ХА[2,4,8]. С разработването на радио-алерго-сорбентния тест (RAST) от Wide и Jchanson през 1967 г. тази техника за определяне на специфичните IgE антитела навлиза в широката практика и на някои места се използва и досега. През последните години RAST тестът се замества от по-чувствителни и позволяващи in vitro количествено определяне на алерген-специфичните антитела тестове Pharmacia CAP System RAST RIA и Pharmacia CAP System RAST FEIA или UniCAP Specific IgE, а напоследък - Immuno САР ISAC с рекомбинантни алергени. Днес САP системата се прилага широко в клиничната алергологична практика и се препоръчва като високо информативен тест в диагностиката на ХА. Определянето на специфичните IgE има редица предимства пред КАП: не представлява никакъв риск за пациента, не зависи от прилаганото в момента лечение, може да се прилага при болни с контраиндикации за из-

вършване на КАП (кожни обриви, изменения на кожата при микседем или ихтиоза, напреднали сърдечни болести във фаза на декомпенсация, скоро прекаран инфаркт на миокарда, тиреатоксикоза, бъбречна недостатъчност и пр.) и не дава фалшиво положителни реакции при болни с изразен чревен дерматографизъм. Методът е подходящ за изследване при кърмачета, малки деца и много възрастни пациенти, при които КАП с хранителни алергени не се прилагат. Трябва да се отбележи обаче, че и тук, както при КАП, се наблюдават кръстосани реакции между алергените. В много случаи няма корелация между тежестта на клиничните прояви и нивото на специфичните IgE антитела. Спец. IgE, както и КАП дават информация за нивото на спец. IgE в серума, т.е. за IgE-зависимата сенсибилизация, но в много от случаите не доказват връзката с клиничните оплаквания.

Диагностичен елиминационен тест с храни

(Диагностична елиминираща диета) Той може да се разглежда като алтернатива на оралния провокационен тест с храни и намира приложение както при болни с положителна анамнеза за ХА и положителни КАП и серологични тестове за потвърждаване на диагнозата, така и при лица с положителна анамнеза и отрицателни или неубедителни данни от КАП и от изследването на спец. IgE към подозираните храни[2]. Подобряването на клиничните симптоми след отстраняване на дадена храна дава възможност да се докаже нейната роля в патогенезата на ХА. При съмнение за едновременно сенсибилизиране към няколко групи храни (меса, млечни продукти, яйца, зеленчуци и плодове) се назначава за кратко време строго ограничаваща диета (чай, сухари, ориз). Тя не може да продължи дълго, поради опасност от недостатъчно хранене, липса на витамини и микроелементи. Надеждата, че химически определените диети (ХОД) ще навлязат в широката клинична практика не се оправда, поради високата им цена и крайно неприятен вкус. Те единствени отговорят на изискванията за напълно дезалергизираща диета. Вместо белтъци и техните производни съдържат аминокиселини, вместо въглехидрати - глюкоза и олигозахариди, както и високо пречистено растително масло като източник на есенциални мастни киселини, минерали и минерални съставки.

Провокационни тестове с храни

Ремисията на симптомите, която настъпва по време на хранителната елиминация, само подсказва, че болният е чувствителен към хранителни продукти. Доказателството, че храните или подправките са причина за клиничните изяви, произтича от повторната им поява след провокация със съответните храни. Най-старата процедура е откритият опит, който в миналото е прилаган широко в клиничната практика. Той има много недостатъци, свързани с личностната характеристика на изследвания пациент и често дава фалшиво положителни резултати.

| 69

АЛЕРГОЛОГИЯ

Орални провокационни тестове

Когато елиминацията се отнася за много храни, провокационният тест започва с въвеждането на храните поотделно, като се започва с най-слабо и завършва с най-силно алергенните храни. На фона на строго ограничаващата диета след стихване на оплакванията може да се премине към т.нар. алерген търсеща диета АТД (аllergen search diet), при която на всеки 2-3 дни се въвеждат последователно нови хранителни продукти. Този „провокационен“ по своята същност тест се провежда в 8-12 последователни етапа[2]. През целия период болните водят дневник и регистрират състоянието си. Без съмнение обаче двойно слепите плацебо контролирани провокационни проби с храни (ДСПКПП с храни, DBPCFC = double - blind, placebo-controlled food challenge) са златният стандарт при диагнозата на ХА[2,4,10]. Двойно слепите провокационни проби (ДСПП) са много по-трудни за изпълнение, но много по-точни. Те са индицирани във всички случаи, когато данните от анамнезата, КАП, спец. IgЕ и другите лабораторни изследвания не са в състояние категорично да потвърдят или отхвърлят наличието на ХА. ДСПКПП с храни се извършват задължително в здравно (най-добре болнично) заведение с готовност за посрещане на всички възникнали нежелани странични прояви, включително и остри системни алергични реакции. За успешното извършване на ДСПКПП с храни е необходимо да се спазват следните правила: • Пробата да се извършва на гладно; • Съмнителната храна да се отстрани напълно от менюто от 2 до 8 седмици преди теста.

• Даването на антихистаминови препарати да се преустанови до 15 дни преди теста.

• Храната в изсушен вид или в праховидна форма се поставя в затворени непрозрачни капсули. При децата храната може да се добави към различни сокове или безалкохолни напитки. Лекарят, който провежда теста, не е в течение на процедурата по приготвянето на храната, която се извършва от трето лице.

• Провокационната проба започва с различна доза, съобразно очакваната тежест на клиничните симптоми - от 25 до 5000 mg от храната. Ако няма оплаквания от страна на пациента, тази доза може да се повтаря на всеки 15 до 60 минути.

• Уместно е тестът с плацебо да се проведе преди започването на провокацията с подозираната храна.

• Тестът се преустановява, ако:  пациентът съобщи за поява на оплаквания.  лекарят, който провежда теста, забележи промяна в състоянието на пациента.  болният е приел 10 грама от подозираната храна през последните два часа и няма никакви субективни и/или обективни признаци на непоносимост към нея.

• Ако провокационната проба е отрицателна, храната се

70 | брой 13 | януари 2015

дава открито в доза, подходяща за едно хранене, за да се потвърди резултатът от провокацията. При липса на IgE-медирана хранителна непоносимост (ХН) е необходимо провокацията да става с по-големи порции храна. Тогава изследваната храна се приготвя под формата на водна каша и се консумира със закрити очи и запушен нос. Едва след поемане на глътка вода за промиване на устната кухина (премахване на вкусовото усещане) се снема очната превръзка и притискащата носна клапа.

Лабиален провокационен тест

Този провокационен тест е въведен неотдавна и някои алерголози подкрепят неговото приложение за диагнозата на ХА. Той е прост, бърз и лесно осъществим, даже в кабинета на общопрактикуващия лекар или от частен клиницист. Лабиалният провокационен тест се осъществява чрез пряк контакт на изследваната храна с лигавицата на устата, без да бъде поглъщана. Когато се касае за реагинномедирана свръхчувствителност, при положителен тест се получава местна реакция. Тя има характер на уртикария. Поради слабата чувствителност на лабиалния провокационен тест се препоръчва при отрицателен резултат да се премине към орален провокационен тест.

Колоноскопичен провокационен тест

При болни с гастро-интестинални оплаквания и съмнения за ХА се провеждат провокационни проби с храни в условията на колоноскопия (Colonoscopic allergen provocation test, COLAP). Обсъжданите в миналото сублигвални и подкожни провокационни проби с храни вече не се прилагат в практиката[2]. Определянето на спец. IgG играе роля при изясняване на етиологията на IgG медираната непоносимост (свръхчувствителност) към храни. Определя се чрез радио-алерго сорбентен тест (RAST) или чрез ензимно-свързан имуносорбентен тест (ELISA). Няма така широко разпространение в ежедневната практика, както определянето на спец IgE. BHR и CASL се използват сравнително рядко. Левкоцитна маса, съдържаща базофили, се смесва с хранителния алерген. Нивото на хистамина (BHR) и на на левкотриените (CАSL) се определя в супернатанта и получените резултати се сравняват с контролния тест. Чувствителността и специфичността на двата теста е сравнима с КАП и нивото на спец. IgE. Би следвало да се отбележи, че 5-10% от хората имат периферни базофили, които не се поддават на провокации in vitro. При IMCHR хранителният алерген се добавя към система от чревни мастоцити. Резултатите от теста показват при болни с ХА и само с гастро-интестинални прояви по-добра корелация с оралните провокационни проби с храни, отколкото с КАП, нивото на спец. IgE и BHR. При болни с не IgE-медирана хранителна свръхчувствителност ЕСР и ЕРХ се прилагат сравнително по-често. По-голямо значение има определянето на тези параметри в изпражненията, тъй като те дават информация за активирането на Ео клетки в чревната стена. Повишаването на ЕСР в серума се наблю-

дава по-често при деца със свръхчувствителност към храни. Най-значима роля при диагнозата на не-IgE медираната ХА играят ДСПКПП, patch тестовете, id тестове, лимфоцитната активация и ендоскопската биопсия[2,4].

Тестове за определяне пермеабилитета на чревната лигавица

През последните две десетилетия в клинико-лабораторната диагностика на ХА си пробиват път проби, информиращи за повишения пермеабилитет на чревната лигавица[2]. Приема се, че в резултат на реакцията антиген-антитяло настъпва дегранулация на мастоцитите в чревната мукоза и субмукоза с освобождаване на големи количества хистамин и други медиатори. Пряка последица на хистаминолиберацията е рязко повишеният пермеабилитет на чревната стена за различни видове макромолекули. За повишената чревна проницаемост се съди по промените в денонощния клирънс на някои захари (лактулоза), които при орално приемане се метаболизират и се излъчват с урината. Лактулозата по принцип има нисък уринен клирънс, който се увеличава рязко при повишаване на чревния пермеабилитет. Тези тестове, проследени в динамика, се прилагат за обективизиране на резултатите от откритите провокационни проби с храни, както и за изясняване ролята на повишената проницаемост на чревната лигавица за появата на ХА и хранителната псевдоалергия. Пермеабилитетът на чревната стена може да бъде повишен при възпалителни заболявания на червата, кандидомикоза, опаразитяване, злоупотреба с медикаменти и пр. Промяната в чревния пермеабилитет преди и след оралните провокационни проби корелира много добре с резултатите от пробите. Определянето на спец. IgG, BHR, CASL и пр. се прилагат сравнително рядко, когато въпреки употребата на класическите и съвременни методи на изследване, диагнозата ХА все още не е потвърдена, но не е и отхвърлена. Въпреки отромното разнообразие на модерни методи, които намират место в диагностиката на ХА, на практика наред с данните от анамнезата, физикалното изследване и класическите клинико-лабораторни изследвания обикновено тя включва КАП, определянето на специфичните IgE и ДСПКПП. ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Балева М., Б. Божков, Т. Вълчева Диагноза на алергичните болести в кн. „Клинична алергология“, ред. Ж. Милева, „Знание“ ЕООД, Ст. Загора, 2001, 127-140.

2. Хранителна алергия и псевдоалергия, ред. Ж. Милева, Знание ЕООД, София, 2008.

3. Allergy, Eds. St.T. Holgate et al., Mosby, Philadelphia, 2006.

4. Boyce J.A. et al., Quidelines for the Diagnosis and Management of Food Allergy in The United States: Report of the NIAid - Sponsored Expert Panel, J. Allergy Clin. Immunol, 126, 2010, 6, S1-S58.

5. Cortes A. et al., Development of the scale of psichsocial factors in food allergy / SPS – FA /, Paediatric Allergy and Immnol.,28, 2013, 7, 671 -677.

6. Crespo J.F. and J.Rodriges, Food allergy in adulthood, Allergy, 58, 2003, 1, 98 -113.

7. Heinzerling L. et al., The skin prick test – European standards, Clin. And Translational Allergy, 2013, 3:3, 1-10.

8. Rancee F. and G. Dutau, Food allergies, The UCB Institute of Allergy, 2008, Brussels.

9. Rothenberg M.E. and P. Hogan, The Eosinophil, Ann. Reviews, 24,2006,147 -174.

10. Tan R.A. Food allergy in Practical Allergy, Eds. E.C. Milgrom et al., Mosby, Philadelphia, 2004,110-118.

АЛЕРГОЛОГИЯ

Сухо око Ст. Узунова Специализиран очен кабинет - Пловдив

„Сухо око“ е термин, обединяващ група заболявания и състояния, които протичат с нарушено овлажняване на окото. Въпреки дискомфорта, който това заболяване предизвиква, повечето пациенти търсят помощ чак 48 месеца след началото му. И най-често се лекуват с капки, които сами си купуват от аптеките. Често тези медикаменти не само не помагат, но точно обратното – влошават състоянието, и около 34% от пациентите все пак стигат до специалист, поради необходимост от по-ефективна терапия. Сухият синдром често остава неоткрит и е причина за „необясними“ оплаквания от страна на пациента. Сухото око може да е в резултат както на системни заболявания, така и на чисто очна патология. Водещи причини са: напреднала възраст, хормонални промени, автоимунни заболявания, прием на широк спектър от медикаменти, контрацептиви, хиповитаминоза, очни травми, изгаряния, употреба на контактни лещи, възпаления на конюнктивата и роговицата и др. Независимо от причината, всички пациенти със сухо око имат промяна в количеството и качеството на сълзите. Това води до намалена обмяна на сълзите, повишен осмоларитет, дразнене на очната повърхност, продукция на възлалителни цитокини. Крайният резултат е възпаление. Веднъж започнало, възпалението води до увреждане на очни структури, което поддържа и усилва порочния кръг на дразнене и по-нататъшно възпаление.

Състав на слъзния филм

Традиционно слъзният филм се описва като съставен от три отделни слоя (Фиг. 1): • Най-външен липиден слой • Воден слой, съставляващ 90% от обема на сълзата • Муцинов слой, покриващ роговичната повърхност Фиг. 2

Днес е известно, че дори да има три отделни слоя, слъзният филм всъщност представлява липиден слой с водна и муцинова фази в различни концентрации. Тъй като роговичната повърхност е естествено хидрофобна, недостигът на муцин може да доведе до нарушение на гликокаликса и повърхностния епител. Това дестабилизира слъзния филм и разкъсването му става преди поредното мигане, което излага увредената роговица на въздух и бактериални агенти. В допълнение, муцинът на слъзния филм има изключително важна роля в поддържането на неговата стабилност.

роговичната повърхност. По този начин тя става хидрофилна и по добре защитена от бактериални агенти (Фиг. 2).

Гликокаликсът е изграден от дълговерижни молекули, синтезирани от роговичния епител, и задържа муцина върху Фиг. 1

Времето, необходимо за поява на сухо петно върху роговицата след мигане, се нарича време на разкъсване на слъзният филм (ВРСФ). Сухи петна се появяват като част от нормалното изпарение и дифузия на сълзите. При здрави очи

72 | брой 13 | януари 2015

Фиг. 3

Когато муцинът няма къде да се прикрепи, хидрофобната роговична повърхност не задържа и водата върху увредения участък. Така слъзният филм се дестабилизира, като се увеличава изпарението и дифузията на сълзите (Фиг. 3).

сухите петна се наблюдават 10-12 секунди след мигането и се явяват стимул за следващо мигане. Когато ВРСФ е по-малко от интервала между две мигания, очната повърхност остава незащитена и симптомите на сухо око се усилват. Много фактори допринасят за развитието на сухо око: прах, дим (пушек), работа с компютър (особено застрашени са работещите през целия ден), парно отопление, коз-

метика, възраст, хормонални промени, някои лекарства. Сухотата в окото засяга над 20% от възрастните хора.

Причини

Синдром на сухото око се развива при заболяване на клепачния ръб, нарушение на очната повърхност (получава се непълно разстилане на слъзния филм и поява на сухи петна), намалена слъзна продукция. Това може да се дължи на следните

причини: 1. Свързани с възрастта - на 50-год. възраст продукцията на сълзите е равна на оттичането, а над 75 год. човек страда от сухо око 2. Хормонални - менопауза, контрацептиви, бременност, кърмене, 37% от диабетиците страдат от сухо око 3. Имунологични - системни заболявания на съединителната тъкан, ревматоиден артрит, лупус еритематодес, синдром на

| 73

АЛЕРГОЛОГИЯ

Сьогрен, склеродермия, дерматози 4. Фармакологични - медикаменти, намаляващи слъзната продукция: бета блокери, диуретици, антидепресанти, антиалергични 5. Нарушено хранене - намален прием на витамини, прием на алкохол 6. Аномалии в развитието - вродена липса на слъзни жлези и др.

7. Травми - изгаряне, радиация, носене на контактни лещи 8. Възпаление - херпес, възпаление на слъзната жлеза, кератоконюнктивит, възпаление на клепачите, трахома 9. Нервно нарушение - локална анестезия, контактни лещи, след рефрактивна хирургия, кератопластика 10. Анатомична аномалия - трихиаза, птеригиум (външно перде)

Очният дискомфорт е едно от най-честите оплаквания на пациентите, ползващи компютър, работещи в офиси или в запрашена среда. Оплакванията варират от сухота, сърбеж, парене, чувство за чуждо тяло, глождене до замъгляване на зрението, фотофобия, умора на очите, общ дискомфорт. Чест клиничен признак е появата на рефлекторно сълзенe, поради недостатъчността на слъзния филм и появата на сухи петна върху роговичната повърхност. Най-честият клиничен симптом е усещането за чуждо тяло. Оплакванията се усилват в края на деня, обострят се обикновено при резки климатични промени, престой в помещения с кли-

Оплаквания на пациента

• Сухота • Сърбеж или драскане • Парене • Чувство за чуждо тяло • Глождене • Замъгляване на зрението • Умора на очите • Общ дискомфорт • Дразнене от светлина • Непоносимост към контактни лещи

За диагностицирането се използва оцветяването на повърхностните тъкани на окото с различни багрила. Изследва се времето на разкъсване на слъзния филм като сълзите се оцветяват с флуоресцеин (Фиг. 4-1). Отчита се времето от последното премигване до появата на неоцветени от флуоресцеина точки или полета (сухи

Фиг. 4

74 | брой 13 | януари 2015

Когато влиянието на околната среда е вредно за очите, съставът на сълзите се променя, слъзните жлези произвеждат по-малко секрет и слъзния филм се нарушава. Окото става по-лесно уязвимо. Продължителното дразнене застрашава зрението. Може да се появи възпаление, което да увреди роговицата на очите.

Клинична находка

• Скъсено време на разкъсване на слъзния филм • Нарушение на роговичната повърхност • Багрене на конюнктивата • Тънък слъзен мениск • Остатъчни клетки в сълзата • Зачервяване • Увеличаване на цитокините • Нарушен слъзен осмоларитет

петна). Теста се прави от очен лекар на биомикроскоп със специален син филтър. Сухите петна по роговицата се появяват нормално при дифузията на сълзите. Измерването за поява на сухи петна по роговицата се нарича време на разкъсване на слъзния филм. Когато това време е скъсено, роговицата остава незащитена и се проявяват симптомите на сухо око. Пониженото време

Фиг. 4.1

матични инсталации, при продължително взиране и се подобряват след затваряне на очите. Най-сериозната проява на заболяването е разязвяване на роговицата. Ако се налага очна операция, сухото око може да доведе до хронично възпаление на повърхностните тъкани на окото, непредвидимо и забавено зарастване на раните.

на разкъсване на слъзния филм под 15 секунди причинява недостатъчност на слоевете на сълзите и нарушава тяхното качество. Стойности под 8 секунди са гарантирано патологични. Този тест дава информация и за състоянието на роговичната повърхност - флуоресцеинът оцветява зоните с дефект в епитела на роговицата. В такива случаи се налага към изкуствените сълзи да се

Фиг. 4.2

прибави и лечение с противовъзпалителни медикаменти (Фиг. 4-2).

Основните цели на лечeнието са: • Намаляване на оплакванията • Запазване прозрачността на роговицата • Предпазване от усложнения

Сухото око причинява не само оплаквания от страна на пациента, то е сериозно състояние, което трябва да бъде лекувано. Лечението е палиативно и включва овлажняващи капки, гелове и мехлеми, пунктуална оклузия. Като първа и основна линия на лечение се използват овлажняващи очни капки - изкуствени сълзи. Те защитават очната повърхност и забавят изпарението на сълзите, като по този начин намаляват дразненето и умората. Изкуствените сълзи създават очен щит, позволяващ възстановяване на епитела на роговицата, осигуряват комфорт и продължително облекчение. Особено подходящи са капките, които, свързвайки се със сълзата, се превръщат в гел, който защитава роговицата за по-дълго време. В аптечната мрежа у нас има много видове капки, но е важно те да бъдат изписани от очен лекар, тъй като някои съдържат много консерванти, други съдържат съдосвиващо вещество, което премахва зачервяването на очите, но свиването на съдовете още повече задълбочава сухотата в очите. Освен това лекарят може да установи има ли сух синдром или се касае за очно възпаление, налагащо друг вид лечение. За предпазване от поява на сух синдром е необходимо е да се сведат до минимум външните фактори, които утежняват сухотата на очите: тютюнопушене, престой в задимена, климатизирана или замърсена среда, правилен режим на зрително натоварване при работа с компютър.

ФАРМА ФОКУС LACRIMILLA капки за очи СВОБОДАТА ДА ВИЖДАШ ЯСНО!

LACRIMILLA e иновативен фито-продукт, който предпазва, овлажнява и успокоява и най-раздразнените очи. Разработен е под формата на изключително удобни и лесни за употреба 10 на брой монодози в стерилни флакони и е предназначен както за профилактика, така и за лечение на зачервени и уморени очи. LACRIMILLA е медицинско изделие и представлява комбинация от дестилирани води на пет билки, познати от древността с благоприятното си въздействие за човешкото око: ОЧАНКA, ДИВА БЯЛА ТИКВА, АРНИКА, ЛАЙКА, СЕДЕФЧЕ. Освен тези пет дестилирани води в състава на капките за очи LACRIMILLA се включват още натриев хлорид и натриев дехидрогенфосфат, които имат за цел в тази комбинация да спомогнат за възстановяване и стабилизиране на рH. LACRIMILLA е продукт за цялото семейство. Капките за очи са подходящи и за най-малките. Продуктът може да бъде използван постоянно, особено от лица, които носят контактни лещи или за определен период, през който тече назначена от офтолмолог терапия. LACRIMILLA капки за очи може да бъде прилаган едновременно и с други офталмологични лекарства.

LACRIMILLA (монодози в стерилни флакони) е специфичен адювант за предпазване и за прилагане при зачервени и уморени очи. Препоръчват се при повишена чувствителност на очите свързана с дразнене, парене, сухота в очите, попадане на чуждо тяло в окото, сълзене и напрежение в очите, причинени от външни агенти, като например: прах, вятър и слънце, смог, цветен прашец, суха топлина, климатик, продължителен престой пред видеоекрани, използване на контактни лещи.

При продължаващи оплаквания е задължително пациентите да потърсят специализирана помощ от oчен лекар, за да избегнат по-нататъшни усложнения. В някои случаи на по-тежко протичане се налага пунктуална оклузия чрез синтетични обтуратори на слъзните каналчета с цел съхранение на малкото количество произведена собствена сълза. Преценката какъв медикамент и метод на лечение да се приложи остава за очния специалист. ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Korb, D.R., Craig, J., Doughty, M., Guillon, J., Smith, G., Tomlinson, A. The Tear Film: Structure, Function and Clinical Examination. BCLA, 2002.

2. Asbell, Penny A.; Lemp, Michael A. (November 2006). Dry Eye Disease: The Clinician‘s Guide to Diagnosis And Treatment.

3. Patel, Sudi; Blades, Kenny (2003-04-10). The Dry Eye: A Practical Approach.

4. Sendecka M, Baryluk A, Polz-Dacewicz M (2004). „Prevalence and risk factors of dry eye syndrome“.

Przegl Epidemiol 58 (1): 227–33.

5. Lemp MA. (2008). „Management of Dry Eye“. American Journal of Managed Care 14 (4): S88– S101.

| 75

АЛЕРГОЛОГИЯ

Алергични конюнктивити М. Облашка, д.м. МЦ „Д-р Хайвазов“ – София

В

ъв връзка с предстоящия пролетен сезон, свързан с повишено слънчево греене и множество зелени, цъфтящи растения, обект на настоящия материал са алергичните реакции в очите под формата на алергични конюнктивити. Анатомията на конюнктивата предполага включването й в алергичните процеси. Конюнктивата е най-външната обвивка на окото, покрива-

76 | брой 13 | януари 2015

ща вътрешната повърхност на клепачите и предната част на булба. Тя е богато кръвоснабдена и притежава аденоидна тъкан с множество клетки (лимфоцити, плазмоцити, мастоцити), реагиращи при алергичен процес. Възпалителните заболявания на конюнктивата се наричат конюнктивити. Последните, според причинителя, се разделят на 2 групи: такива с инфекциозен причинител и неинфекциозни. Част от неинфекциозните конюнктивити са именно вече споменатите алергични конюнктивити.

Алергичните реакции често (в над 95% от случаите) са свързани с фамилна обремененост и повишена чувствителност към определени вещества (алергени) – полени, лекарства, токсини при ухапване от насекоми, храни, прах и мн. др. Ето защо, особено важен момент при диагностициране на алергичния конюнктивит е анамнезата – фамилна история, професията, сезонност и периодичност на проявите, наличие в миналото на други алергични прояви – астма, кожни обриви, екземи, чувствителност към медикаменти и др. Наличието на определена констелация в кръвните изследвания, повишеното количество на еозинофилите и имуноглобулин Е би подпомогнало диагнозата, макар че в офталмологията се прибягва рядко до тях. Уточняването на алергена обикновено се извършва от алерголозите чрез провокационните кожни тестове. Последните не се прилагат при деца под 6-годишна възраст и се извършват предимно в есенно-зимния сезон. От дидактична гледна точка е редно да се отбележи, че алергичните конюнктивити всъщност са група заболявания, включваща: остър алергичен конюнктивит (сенен катар), целогодишен конюнктивит, три хронични заболявания – атопичен, вернален и гиганто-клетъчен конюнктивит, както и някои редки форми на алергични автоимунни керато-конюнктивити – лимфатичен (скрофулозен) кератоконюнктивит и конюнктивно-роговични увреди при кожни заболявания. Последните форми не са обект на настоящата статия, поради своята специфика и относително ниска честота. Приблизително 66% от алергичните конюнктивити са сезонни и/или целогодишни. По тази причина акцентът ми ще е върху тях. Подсказан от наименованието им, те имат периодичен и рецидивиращ характер. Сезонният алергичен конюнктивит се обостря през пролетта и се активира до края на лятото, а целогодишният има множество моменти на изява и стихване. Причините за възникване на такъв тип възпаление са многобройни и често неизяснени. Основно се дължат на хиперчувствителност към различни фактори – най-често полени, УВ-слънчевите лъчи, козметични средства (крем, грим, шампоани, боя за коса и т.н.), препарати от битовата химия, плесен и мухъл, домашна и библиотечна прах, домашни животни, храна за декоративни рибки, лекарствени вещества, храни и мн. др. Обикновено се засягат и двете очи. Субективните оплаквания при алергичните конюнктивити са типични, но се проявяват в различна степен на тежест: сърбеж, зачервяване на очите, подуване на клепачите и оток на конюнктивата, светобоязън, сълзене с бистър или мукозен

секрет, чувство за чуждо тяло. При хроничния целогодишен алергичен конюнктивит зачервяването и сълзенето са оскъдни. Докато при острия поленов катар, освен очните симптоми, има и съпътстващи прояви от горните дихателни пътища – кихане, бистри секрети от носа, кашлица и др. Обективните конюнктивни симптоми на алергията се виждат с биомикроскоп при рутинния очен преглед – зачервяване (конюнктивна инфекция), оток (хемоза), фоликули и папили. И само едно пояснително изречение относно трите хронични заболявания – атопичен, вернален и гиганто-клетъчен конюнктивит – те касаят или определена възрастова група – малки момченца при верналния конюнктивит или хора, носещи меки контактни лещи – гиганто-клетъчен конюнктивит, или пациенти с генетичната предиспозиция към алергии (атопия) – атопичен конюнктивит. Диагностицирането на алергичния конюнктивит не представлява трудност, но е редно да се извърши от офталмолог, тъй като при самолечение или неправилно лечение алергичната реакция може да се влоши. С цел оптимизиране на терапевтичното поведение е необходимо да се осъществява добра колаборация между общопрактикуващи лекари, алерголози, дерматолози и офталмолози. Лекарствените средства, които се използват при лечението на алергичните конюнктивити, са три основни групи: стабилизатори на мастоцитните мембрани, антихистамини и кортикостероиди – локално, а при по-тежките случаи – и със системно приложение. Първите две групи (стабилизаторите на мастоцитите и антихистамините), приложени локално, са очни капки, които могат да се капят продължително време, дори месеци, при нужда. Ето защо е особено ценно те да са без консервант – последният сам по себе си би могъл да предизвика алергична реакция или да влоши вече настъпила такава. За щастие, вече и на българския пазар има продукти за бързо и трайно потискане на алергичната реакция с тройно действие – антихистамин, стабилизатор на мастоцитните мембрани и инхибитор на еозинофилите. Лекуващият очен лекар е този, който преценява какъв препарат или комбинация от медикаменти са подходящи за конкретния клиничен случай. И в заключение, с пожелание за много слънчеви и усмихнати дни, ще си позволя да припомня, че превантивните мерки са много по-важни от това да лекуваме вече настъпила алергия – носете качествени слънчеви очила, шапки с широка периферия, слънцезащитни кремове, избягвайте – доколкото е възможно – влиянието на известни алергизиращи физикохимични фактори на средата.

| 77

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Ротавирусни гастроентерити Р. Георгиева СБАЛДБ – София

Епидемиология

Острите гастроентерити в детската възраст са съществен клиничен проблем, който влияе особено силно върху натоварването на здравните системи в целия свят.

78 | брой 13 | януари 2015

Ротавирусите са двойноверижни РНК вируси от семейство Reoviridae. Външният слой на капсида е изграден от два протеина G и P, които определят вирусния серотип. Тези протеини имат важна роля за разработването на ваксините, тъй като неутрализиращите антитела са насочени към тях. При изследване на ротавирусите е открит и първият вирусен белтък с действие на ентеротоксин, предизвикващ диария от секреторен тип (NSP4).

Ротавирусите са най-честите причинители на остра диария при кърмачетата и децата до 5-годишна възраст в целия свят[6]. 95% от децата на възраст до 5 години са преболедували от ротавирусен гастроентерит[7]. Интересно е, че няма съществена разлика в заболеваемостта между развитите страни и развиващия се свят – това показва,че общите хигиенни мерки, като чисти водоизточници и добра лична хигиена нямат значим ефект върху разпространението на тази вирусна инфекция[5]. В САЩ ротавирусите причиняват 5-10% от острите гастроентерити във възрастта до 5 години, но те са отговорни за голяма част от тежките случаи, протичащи с изразена дехидратация. В сравнение с другите причинители на вирусни гастроентерити, ротавирусната инфекция често протича с изразени симптоми на диария или повръщане, самостоятелно или по-често комбинирано. 40% от амбулаторните посещения по повод на остър гастроентерит и 30-50% от хоспитализациите със същата диагноза са причинени от ротавируси[9]. В САЩ през първите 5 години от живота си четири от пет деца заболяват от ротавирусен гастроентерит, едно от седем изисква провеждане на специализиран преглед, едно от 70 се хоспитализира и едно на 200 000 умира като последица от заболяването[16]. В голяма част от развиващите се и развитите страни ротавирусните гастроентерити са около 30-50% от всички гастроентерити в детската възраст. Значителен е и броят на хоспитализираните деца, независимо от достъпа до орални рехидратационни разтвори – по данни на 25 европейски страни годишно с тази диагноза на болнично лечение са били 87 000 деца. Проучен е относителният дял на ротавирусните гастроентерити при 4644 хоспитализирани по повод на остър гастроентерит деца в България за периода 2005–2009 година – варира от 26,5% до 44%, средно 34,5%. В структурата на острите гастроентерити, причинени от чревни вируси, ротавирусите заемат най-големия относителен дял – 59%. Преобладават заболелите между 6-и 23-месечна възраст[1]. Достоверността на епидемиологичните данни в нашата страна се подобри значително след въвеждане на задължителна вирусологична диагностика при всички хоспитализирани деца с остър гастроентерит под 5-годишна възраст, както и задължителната регистрация от 2012 година на всеки случай с ротавирусен гастроентерит по силата на Наредба № 21 за реда, регистрацията, съобщаване и отчет на заразните болести. Не трябва да се забравя и опасността, която ротавирусите представляват за имунокомпрометирани, напр. трансплантирани пациенти, както и възможността да предизвикват вътреболнични инфекции. Годишно в целия свят се регистрират около 600 000 смъртни случая, вследствие на ротавирусен гастроентерит, предимно в страни от Африка и Азия[13]. Смъртността в развитите страни е много по-ниска, но независимо от това предизвикателството пред здравната система е значително – голям брой амбулаторни посещения, прегледи в спешни центрове и хоспитализации[15]. В САЩ 1:67 до 1:85 деца до 5-годишна възраст е хоспитализирано с диагноза ротавирусен гастроентерит. Рискови

фактори за заболяването са: изкуствено хранене, ниско тегло при раждането, друго дете в семейството под 2-годишна възраст[11]. Директните и индиректните разходи в здравната и социалната системи са важен аспект на ротавирусната инфекция. Голяма част от родителите на заболелите деца отсъствуват поне един ден от работа. Съществени са и болничните разходи за хоспитализираните пациенти[2]. Клиничното протичане на ротавирусната инфекция до голяма степен зависи от възрастта на пациентитe и е найтежко при деца на възраст 3-35 месеца[6,7]. В ранната кърмаческа възраст и при новородени деца симптомите са по-слабо изразени, вероятно поради наличието на трансплацентарни антитела от майката[4,10]. Независимо от това са описани и значителни усложнения при недоносени новородени деца – некротизиращ ентероколит и мозъчни увреждания – перивентрикуларна левкомалация. Трансмисията на ротавирусите се осъществява по фекално орален път, чрез близък контакт със засегнатия индивид или посредством контаминирани обекти от околната среда. За това способства и значителната издръжливост на вируса в неблагоприятни условия и при различна околна температура. Характерна за ротавирусите е тяхната устойчивост във външната среда: върху ръцете преживяват повече от 4 часа, на суха и твърда повърхност – 10 дни, в хладилник на температура около 40С – 1 месец, а в канализацията - 2 месеца. Възможно е заразяване чрез контаминирани храни и вода. В тънките черва настъпва репликация на вируса във вилозния епител, последвано от намалена интестинална абсорбция на натрий, глюкоза и вода, редуцирана активност на чревна лактаза, алкална фосфатаза и захараза с краен резултат изотонична диария. Ротавирусите се отделят в огромни количества с диарийните изхождания. Същевременно инфектиращата доза е много ниска – за развитието на ротавирусна инфекция е достатъчно поглъщането на 10 до 100 вирусни частици. Продължителността на заразност при заболелите е толкова, колкото е клинично проявеното заболяване, но понякога отделянето на вируса с изпражненията може да продължи и седмица след оздравяването. Безсимптомните вирусоносители – 30-40% от контактните по-големи деца и възрастните представляват и резервоар за инфекцията при хората[12]. Ротавирусните инфекции имат сезонен характер, в страните с умерен климат пиковата заболеваемост е през зимните месеци. В Европа сезонният пик в Испания е през януари, а в северноевропейските страни - през февруари и март[4]. В някои проучвания се установява, че относителният дял на потвърдена ротавирусна инфекция от всички хоспитализирани деца с гастроентерит варира от 25% до 70%, съответно извън и по време на пиковия сезон[19]. Ротавирусите имат различни генетични варианти, като в целия свят най-разпространени са серотип G1,G2, G3, G4 и G 9, причинявайки около 95% от ротавирусните диарии в детската възраст[7]. В европейските страни 70% от

| 79

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

случаите са причинени от серотип G1. През последните години зачестяват инфекциите от серотип G9, предимно в Южна Америка и Австралия. Наблюдават се и повече заболявания с причинители G5, G8, G12. Пет GР комбинации съставляват 90% от циркулиращите в света вируси, като една от тях G1 (P8) е 60-80% от всички открити серотипове[14,18].

Клинична картина

Инкубационният период е 1-3 дни. Заболяването започва внезапно, като най-честите симптоми са повишена температура, диария и повръщане, най-често явяващи се едновременно. В 97% от случаите е налице диария и повръщане, а диария - в 91% от заболелите. Спектърът на тежест е различен, вариращ от лека водниста бързо преминаваща диария до тежка диария с повръщане и фебрилитет. Найтежко е протичането при кърмачета над 3-месечна възраст, като са описани случаи и на некротизиращ ентероколит[3,8]. Клиничната еволюция може да прогресира до значителна дехидратация, необходимост от хоспитализация и при липса на адекватно лечение електролитен дисбаланс, шок и летален изход.

80 | брой 13 | януари 2015

Гастро-интестиналните симптоми обикновено преминават за 3-7 дни. Тежестта на гастроентерита може обективно да се оценява по 20-точковата скала на Vesicari, която оценява клиничното протичане по тежест и продължителност на диарията и повръщането, фебрилитета и дехидратацията, както и необходимостта от лечение.

Диагноза

Не е е възможно диференциране етиологията на вирусния гастроентерит само въз основа на клиничните признаци, независимо от някои насочващи критерии: наличието на фебрилитет, кисели изпражнения с положителна реакция за редуциращи субстанции, липса на кръв в изпражненията. Най-често използваните диагностични лабораторни тестове осъществяват идентифициране на вирусен антиген: латексаглутинационни проби и ензимни имунометоди (enzyme immunoassay – EIA). Те осигуряват бърза и достоверна диагностика с чувствителност до 90%. Други възможности са верижно-полимеразни реакции, електронна

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

микроскопия, но те се прилагат предимно за изследователски цели.

Лечение

Лечението е симптоматично и е насочено основно към заместване на водните и електролитни загуби. Рехидратацията може да започне орално с разтвори на СЗО или други подобни препарати, специално при пациенти с лека до умерена дехидратация и възможности за орален прием на течности. Венозната рехидратация е наложителна при деца с тежка диария и повръщане, нарушено съзнание и невъзможност за орален прием на течности. Много важно е подържането на адекватен калориен прием и ранно възстановяване на храненето, особено при кърмачета, за което е доказано, че намалява леталитета и продължителността на боледуването. Кърмените деца трябва да продължат да приемат кърма, а при останалите се запазва обичайният вид и режим на хранене.

Профилактика

Ваксинопрофилактиката е ключова за ограничаване разпространението на ротавирусната инфекция. Регистрирани са два вида ваксини: Rotateq и Rotarix. През 2006 година те са одобрени от Европейската агенция по лекарствата (EMEA).

покритие, за което съществено значение има прякото и непряко въздействие на имунизацията и създаването на т. нар. колективен имунитет. Ваксинопрофилактиката е най-важното средство за намаляване честотата на тежкопротичащите ротавирусни гастроентерити и свързания с тях леталитет, особено при заболели в кърмаческата възраст. Ротавирусните ваксини нямат значими странични ефекти: описано е леко повишаване на риска от инвагинация при кърмачета през първите 7 дни след приложение на Rotarix, като в този период децата трябва да бъдат проследявани за наличие на гастро-интестинална симптоматика. Сред контингента деца, имунизирани с Rotateq (28 038 пациенти) са описани 6 случая на инвагинация спрямо 5 в контролната група, съставена от 27 965 деца[17,20]. През 2008 година Европейското дружество по детски инфекциозни болести (ESPID) и Европейското дружество по детска гастроентерология, хепатология и хранене (ESPGHAN ) публикуваха официално становище за контрола на ротавирусните гастроентерити на Европейския континент[21].

Максималният ефект от имунизацията относно намаляване броя на хоспитализациите се проявява след първите две години от осигуряването на ефективно ваксинално

1. Препоръчително е всички здрави деца в Европа да бъдат ваксинирани срещу ротавирусни гастроентерити 2. Двете ротавирусни ваксини, регистрирани в Европа, могат да се прилагат съвместно или отделно от другите инактивирани ваксини, включени в имунизационните календари на всяка европейска страна 3. Препоръчително е ротавирусната ваксина да бъде включена в имунизационната програма на всички европейски страни 4. Препоъчително е първата доза на ваксината да бъде приложени между 6-та и 12-та седмица след раждането, като пълната имунизационна схема трябва да е завършена до 6-мес. възраст 5. Ваксината не се препоръчва при пациенти с тежък имунен дефицит 6. При рискови деца – недоносени, с придобит имунен дефицит ротавирусната ваксина може да се приложи при подходящи условия, по преценка на лекуващия лекар.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.Корсун Н. Младенова З., Тихолова М., 2010, Педиатрия, бр.49.

2.Avendano P., Matson DO, Long J et al., Costs associated with office visits for diarrhea in infants and toddlers, Pediatr Inf Dis J, 1993;12;897-902.

3.Bass ES, Pappano Da, Humiston SG, Rotavirus, Pediatr Rev, 2007;28;183-191.

4.Bernstein DI, Ward RL, Rotaviruses.In; Feigin RD, Cherry JD, eds Textbook of Pediatrc Infectious Diseases, 5th Ed, Vol., 2Philadelphia PA Saunders;2004;2110-2133.

5.Bernstein DI, Rotavirus overview, 2009, Pediatric Inf Dis J;28;3;s 50 – s53.

6.Centers for Disease Control and Prevention.Prevention of gastroenteritis among infants and children. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices ( ACIP), MMWR;2006, 55 (RR-12 );1-16.

7.Centers for Disease control and prevention.Epidemiology and Prevention of vaccine preventable diseases.Atkinson W., Hamborsky J, McIngre L et al., 10th ed, Washington DC, Public Health Foundation;2007;295-306.

8.Chang HG, Glass RI, Smith PF et al., Disease burden and risk factors for hospitalizations associated with rotavirus infection among children in New York state, 1989 through 2000, Pediatric Infect Dis J, 2003;22;808-814.

9.Coffin SE, Elser J, Marchant C. et al., Impact of acute rotavirus gastroenteritis on pediatric outpatient practices in The United States, 2996, Pediatr Inf J Dis;25;584-589.

10.Dennehy PH, Rotavirus vaccines: an overview. Clin Microbiol Rev, 2008;21;198-208.

11.Dennehy PH, Cortese MM, Begue RE, et al., A case control study to determine the risk factors for hospitalizations for rotavirus gastroenteritis in U.S. children, Pediatr Inf Dis J, 2006;25;;1123-1131.

12.Glass RI, Parashar UD, Bresee JS et al., Rotavirus vaccines: current prospects and future challenges, Lancet, 2006;368;323-332.

13.Glass RI, New hope for defeating rotavirus, Sci AM, 206;294;46-51;54-55 .

14.Griffin DD, Kirkwood CD, Parashar UD et al., Surveillance of rotavirus strains in the United States: identification of unusual strains. The National Rotavirus Strain Surveillance System collaborating laboratories, J Clin Microbiol, 2000;38;2784 – 2787.

15.Malek MA, Curus AT, Holman RC et al., Diarrhea and rotavirus – associated hospitalizations among children less than 5 years of age: United States 1997 and 2000, Pediatrics, 2006, 117, 18871892.

16.Parashar U., Alexander J., Glass R., Prevention of rotavirus gastroenteritis among infants, MMWR 2006;55 (RR12): 1-13 http://www.cdc.gov/mmwr.

17.Ruiz - Palacios G., Perez – Schael I, Velazquez F. et al., Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis, NEJM, 2006;354;23-33.

18.Santos N., Hosino Y, Global distribution of rotavirus serotypes/genotypes and its implication for the development and implementation of an effective rotavirus vaccine.Rev Med Virol, 2005;15;29-56.

19.Staat MA, Azimi PH, Berke T, et al., Clinical presentation of rotavirus infection among hospitalized patients, Pediatr Inf Dis J, 2002;21:221 -227.

20.Vesicari T, Matson D., Dennehy P. et al., Safety and efficacy of a pentavalent human bovine vaccine ( WC3 ) reassortant rotavirus vaccine , NEJM, 2006,;354;23-33.

21.Vesicari T., Van Damme P., Gianquinto C. et al., European Society for Paediatric Infectious/ European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and and Nutrition evidence-based recommendations for rotavirus vaccination in Europe, JPGN 2008;46; S38 – S48.

Rotateq представлява жива орална ваксина, съдържаща комбинация от 5 човешки и говежди атенюирани щамове със слаба репликация в червата. Препоръчват се три дози: 2-ри, 4-ти, 6-ти месец. За разлика от това, Rotarix е жива атенюирана моновалентна човешка ротавирусна ваксина. Препоръчват се две дози – 2-ри и 4-ти месец, като интервалът между двете дози трябва да е не по-малко от 4 седмици. Двете ваксини показват съответно 74-79% ефикасност спрямо ротавирусен гастроентерит и 98-96% ефикасност за тежките форми на заболяването[10,12].

82 | брой 13 | януари 2015

Няколко серотипа в една ваксина. За широка защита срещу ротавирусни гастроентерити (РГЕ) причинени от 5 най-често срещани серотипа Показания: RotaTeq e ваксина за активно имунизиране на кърмачета след 6-седмична до 32-седмична възраст за профилактика на гастроентерити, причинени от ротавирусна инфекция. Противопоказания за приложението на RotaTeq - свръхчувствителност към активното вещество/а или към някое от помощните вещества; свръхчувствителност след предходно приложение на ротавирусна ваксина; предходна анамнеза за инвагинация, лица с вродени малформации на стомашно-чревния тракт, които могат да бъдат предразположени към инвагинация. кърмачета с доказан или суспектен имунодефицит. Прилагането на RotaTeq трябва да се отложи при кърмачета с тежко фебрилно заболяване. Наличието на лека инфекция не е противопоказание за имунизация. Прилагането на RotaTeq трябва да се отложи при лица с остра диария или повръщане.

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба: Както при всички ваксини, трябва да е осигурено подходящо медицинско лечение в случай на анафилактично събитие, последващо прилагането на ваксината. Не се наблюдава повишен риск от инвагинация по време на клиничните изпитвания след приложение на RotaTeq в сравнение с плацебо. Въпреки това, не може да се изключи малко повишен риск от инвагинация в 31-дневния период, обикновено в рамките на 7 дни след приложението на първата доза RotaTeq. Следователно, като предпазна мярка медицинските специалисти трябва да проследяват за симптоми, показващи инвагинация (силна коремна болка, упорито повръщане, кръв в изпражненията, подуване на корема и/или повишена температура). Родителите/настойниците трябва да бъдат съветвани да съобщават незабавно за тези

Мерк Шарп и Доум България ЕООД, бул. „Никола Вапцаров“ №55, ЕКСПО 2000, ет.1, Източно крило, Сектори В1 и В2, район Лозенец, гр. София 1407, България, тел. 02/819 3737, факс: 02/862 5196 Copyright® 2014 Мерк Шарп и Доум България ЕООД. Всички права запазени.

VACC-1129236-0000

симптоми. Трябва да се има предвид потенциалният риск от апнея и необходимостта от следене на дишането за 48-72 часа, когато първоначалната имунизация се прилага при недоносени (родени ≤ 28 гестационна седмица) и предимно при тези с предишна анамнеза за недоразвитие на дихателната система.

RotaTeq НЕ ТРЯБВА ПРИ НИКАКВИ ОБСТОЯТЕЛСТВА ДА СЕ ИНЖЕКТИРА. Нежелани лекарствени реакции - Най-често съобщаваните нежелани реакции, наблюдавани по-често при ваксинираните отколкото при тези на плацебо, са повишена температура (20,9 %), диария (17,6 %) и повръщане (10,1 %). Лекарствен продукт по лекарско предписание. Преди да предпишете RotaTeq, моля прочетете КХП. Последна КХП от 10-04-2014.

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Язвена болест П. Карагьозов, И. Тишков Отделение по гастроентерология, МБАЛ „Токуда болница София“

Наличните от 80-те години на миналия век мощни инхибитори на протонната помпа, както и разбирането на връзката между язвената болест и Helicobacter pylori доведоха до съществени промени в лечението на пептичната язва. От друга страна, широкото приложение на нестероидни противовъзпалителни средства, поради кардиоваскуларни индикации или с цел аналгезия, са свързани с нови предизвикателства за справяне с гастроинтестиналната токсичност на тези медикаменти. Освен това все по-често се срещаме с Helicobacter - асоциирани язви, които не отговарят на I-ва и II-ра линия ерадикация. Необходима е адекватна оценка на рисковите фактори и правилно индициране на първична и вторична профилактика.

Дефиниция и класификация

Термините пептична язва и пептична ерозия не са ясно отграничени от патофизиологична гледна точка. Пептичната язвена болест описва предиспозицията към развитие на мукозни дефекти в гастродуоденалния сегмент. Патоанатомично ерозията е ограничена единствено в мукозата, докато язвата достига минимум до muscularis mucosae.

84 | брой 13 | януари 2015

Ендоскопски отдиференцираме язва от ерозия най-често според размера. Дефекти с диаметър до 5 mm се приемат за ерозии, а тези с по-голям размер – за язви.

Епидемиология

Все още язвената болест има голямо епидемиологично значение и е свързана със съществени разходи за амбулаторно и стационарно лечение. Заболеваемостта корелира

с честотата на инфекцията с Helicobacter pylori и приема на нестероидни противовъзпалителни средства. До средата на XIX-ти век болестта е била изключително рядка. Впоследствие зачестяват съобщенията за стомашна язва. Доста по-късно съотношението се променя в полза на дуоденалната язва. В Европа стомашната язва се среща с честота 0.2-0.3%, а дуоденалната – 1-1.5%. 10% от пациентите, приемащи НПВС, страдат от гастродуоденални язви, като над 10% от тях се усложняват с остро кървене. Практически над 90% от язвите се дължат на инфекция с Helicobacter pylori и прием на НПВС. Факт е, че висок процент от язвите без доказателства за HP-инфекция, се дължат на прием на НПВС, за които пациентите не споделят с лекаря, снемащ анамнезата.

Рискови фактори

1. Helicobacter pylori 80-95% от дуоденалните и 65-90% от стомашните язви са асоциирани с инфекция с HP. Наличието на Helicobacter pylori се приема за независим рисков фактор за развитие на язва. Честотата на инфекцията пряко корелира с честотата на язвата. Разликата в разпространението на НР в различните общества е свързана с различията в социалноикономическия статус. Освен това честотата на инфекцията нараства с възрастта – относително рядка е при деца, докато при хора на 60 год. достига 50% в развитите страни и над 90% в държави като нашата. Характеристика на Helicobacter pylori грам негативна спирална бактерия с 2-7 униполарно разположени флагели, позволяващи добра подвижност в стомашния мукус след ингестия. Хидролитичната активност на бактериалната уреаза води до продукция на амоняк и СО2. Образува се неутрализираща микросреда, позволяваща колонизация, въпреки високата киселинност. След успешно колонизиране следващите стъпки в патогенезата се определят от адхезионни механизми и фактори на патогенност от страна на бактерия. След адхезиране към стомашните епителни клетки последва директната им увреда от бактериалните фактори на патогенност чрез индукция на апоптоза, стимулация на цитокинова продукция, секреция на бикарбонати и органични аниони. Представянето на бактериални антигени от макрофагите в ламина проприя тригерират имунен отговор от страна на гостоприемника. Различните генни полиморфизми на цитокини от страна на гостоприемника определят различни типове увреда. Например пациенти с определени полиморфизми на IL1 бета развиват по-често дуоденална язва и стомашен карцином.

2. Повишена секреция на солна киселина Стомашната солно-кисела секреция се регулира основно от два хормона – гастрин (стимулиращ) и соматостатин (инхибиращ). Гастринът стимулира растежа на париеталните и ентерохромафинните клетки. Париеталните клетки продуцират киселина, а ентерохромафинните

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

стимулират продукцията посредством хистамин. Първоначално НР- инфекцията води до намалена стомашна секреция, която впоследствие се нормализира и достига стойности над нормалните. Хиперацидитетът се обяснява с редукция на соматостатин - продуциращите D-клетки в антрума и последваща хипергастринемия. Дуоденалната язва е асоциирана с антрален НР-гастрит и свързан с него хиперацидитет, във връзка с повишена

86 | брой 13 | януари 2015

стимулация на корпусната солнокисела продукция. НРобусловеното потискане на дуоденалната бикарбонатна секреция и стомашна метаплазия на дуоденалната мукоза са другите важни фактори във възникването на дуоденалната язва. При стомашни язви проксимално от антрума обикновено се наблюдава хипо- или нормоацидитет на базата на възпалително обусловена деструкция на париеталните клетки. Антралните стомашни язви

или синхронните стомашни и дуоденални язви са свързани с хиперацидитет.

3. Улцерогенни медикаменти НСПВС – основен механизъм, по който те оказват улцерогенния си ефект, е потискането на ензима циклооксигеназа и съответно синтеза на простагландини, което води до нарушена цитопротекция на лигавицата. Повечето имат и директен увреждащ мукозата ефект.

4. Тютюнопушене Редукция на мукозното кръвоснабдяване, намаляване на дуоденалната бикарбонатна секреция.

5. Прекомерна консумация на алкохол Възпалителна реакция на стомашната лигавица, забавено стомашно изпразване.

6. Други фактори: • Хранителни навици – доказано е, че повишената консумация на мляко увеличава с 1.17 пъти риска за поява на язва, докато консумацията на млечни продукти го намалява 0.82 пъти.

• Малнутриция.

• Фамилни и генетични фактори – първа линия роднини на пациенти с ЯБ имат трикратно по-висок риск от развитие на същото заболяване.

• Дуоденогастрален рефлукс – роля при пациенти с ваготомия и стомашни резекции.

• Психични фактории – не са актуални.

• Други редки причини за язва – инфекция с CMV (цитомегаловирус) или Herpes simplex virus при имунокомпрометирани пациенти, Mycobacterium tuberculosis, болест на Крон, саркоидоза, системна мастоцитоза, мезентериална исхемия.

Клиника и диагноза

Епигастрална болка – най-често срещаният симптом при язвено болните. Типичната болка се усеща като парене, глождене, локализирана в средата на епигастриума и ирадиира към гърба. „Класическата” болка, характерна за дуоденалната язва, се явява на гладно 2-3 часа след хранене и/или нощем. Облекчава се след прием на храна или антиациди, има сезонен характер на обостряне. Болката при стомашна язва обикновено е по-тъпа, усеща се като тежест в епигастриума, засилва се след хранене, липсва сезонност. Тези различия в характера на болката са условни. Типичната язвена болка се наблюдава само в 1/3 от болните с активна пептична язва, а при останалите болката протича атипично или липсва. Денонощният ритъм на болката е свързан с храненето и се обуславя от местоположението на язвения дефект. Съпътстващи симптоми: кисели регургитации, ранно засищане, гадене, повръщане, промяна в апетита и дефекацията. Понякога се наблюдава отслабване, характерно за язва на стомаха. Язвите в зоната на кардията се характеризират със смущения в гълтането и разпространение на болките към прекордиума. Постбулбарните язви по-често не

НО ВИ НИ Идентифицирани са още четири гена при острата хранителна алергия Учените са идентифицирали четири нови гена, които се свързват с острата хранителна алергия еозинофилен езофагит (EoE). „Това изследване е допълнение към факта, че генетичните фактори играят ключова роля при EoE и разширява познанията ни за биологичните мрежи, които могат да предложат атрактивни резултати при терапията”, твърди ръководителят на изследването Хейкън Хаконарсън, м.д. и директор на Центъра за приложна геномика в Детската болница във Филаделфия (CHOP). Наскоро разпозната като отделно заболяване, превалентността на EoE значително нараства през последните 20 години. Основната характеристика е възпалението и болезненото подуване на хранопровода, заедно с повишени нива на имунни клетки – еозинофили. Може да засегне хората на всяка една възраст, но е по-разпространено сред младите мъже и жени с история на други алергични заболявания, като астма и екзема. При настоящото изследване учените провели геном-асоциирано изследване (GWAS), първата при откритието кохорта на 603 EoE пациенти, сравнено с 3637 контролни пациенти, а след това при кохорта от 333 паценти срещу 675 контроли. Всички изследвани били от европейски произход. Екипът учени идентифицирал четири новости, свързани с EoE. Две от тях, STAT6 и c11orf30, преди това имали връзка с алергиите и автоимунните заболявания. Два други гена, ANKRD27 и CAPN14, били специфични за EoE. CAPN14 може да е от особен интерес, твърди съавторът на изследването Джонатан Спергел, м.д., педиатър алергологимунолог в CHOP. Генът се изявява само при хранопровода. „Наскоро проведено изследване при мишки за астма показва, че лекарството, което възпира свързания протеин, намалява възпалението и подобрява функциите на въздушните пътища при животните”, твърди той. „Докато подобен медикамент може да облекчи възпалението на хранопровода при деца с EoE”, добавя той. „Откритието обаче на четири гена показва, че едно лекарство може да не се окаже подходящо за всички пациенти с EoE и че може да има нужда от по-детайлен подход за лечението, базиращ се на генетичния профил на пациента.”

| 87

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Диференциално-диагностично в съображение влизат гастроезофагеална рефлуксна болест, неязвена диспепсия, стомашен карцином, лимфом, хроничен панкреатит, панкреасен карцином, жлъчнокаменна болест, заболявания на дебелото черво и други, налагащи назначаване на допълнителни лабораторни, образни и ендоскопски изследвания.

Усложнения

Остър кръвоизлив – 15-20% от болните с язвена болест. Разглежда се като основна причина за кървене от горните отдели на ГГИТ. Настъпва като усложнение по време на обостряне на известна от миналото язва, но в 10% може да бъде първа проява на язвата. Особено често е при стрес – улкусите и при язвите от НСПВС. Хематемеза – настъпва при хеморагия проксимално от lig. Treizi. Видът на повърнатата кръв насочва за място на кръвоизлива, преди колко време е настъпил и в по-малка степен - за количеството на кръвозагубата.

се повлияват от лечение и се усложняват с кървене, пенетрация в панкреаса, стеноза. Диагнозата се поставя с езофагогастродуоденоскопия и биопсии от антрум и корпус за хистологично изследване и НР-диагностика. От всяка стомашна язва е задължително вземането на биопсии преди и след лечение с цел изключване на стомашен карцином. Диагноза на инфекция с Helicobacter pylori се поставя с ендоскопска биопсия и бърз уреазен тест, хистология. При резистентност се прави културелно изследване или PCR. Възможно е неинвазивно доказване на инфекцията с 13 С-дихателен тест или HP-фекален антигенен тест. При НР-негативни язви без анамнеза за прием на НПВС е необходимо изключване на синдром на Zollinger-Ellison посредством изследване на гастрин преди и след стимулация със секретин, изключване на първичен хиперпаратиреоидизъм (изследване на серумен калций, паратхормон и фосфат). Рентгено-контрастното изследване е с второстепенно значение при диагнозата на стомашната и дуоденална язва. Визуализира се язвена ниша, представяща се като контрастно депо. При хронична язва лигавичните гънки са радиално насочени към нея. Индиректен признак е придръпване на част от голямата стомашна кривина срещу язвения дефект.

88 | брой 13 | януари 2015

Мелена – изхождане на черни, лъскави като катран изпражнения. При ускорен пасаж фекалиите са тъмни или червено оцветени, а при масивни неспирни кръвоизливи болните изхождат ясна кръв. Изпражненията са черни при кръвоизлив >100-200 ml и бавен чревен пасаж и могат да останат такива до 5 дни след спиране на кръвотечението. Тежестта на кръвоизлива се преценява въз основа на отклоненията в хематологичните и хемодинамичните показатели. От класификациите за активност на кръвотечението най-известна е тази на Forrest: Ia – артериално кървене – струйно; Ib – капилярно кървене (сълзене, oozing); IIa – съдов чукан; IIb – коагулум (покриващ язвата); Iic – хематинов налеп; III – без данни за кървене. Езофагогастродуоденоскопията е най-добрият и най-бързият метод за откриване на източника на кървене и оценка тежестта на кръвоизлива. Лечение на избор е ендоскопската хемостаза, съчетана с венозно приложение на ИПП в максимални дози и реанимационни мероприятия. При неуспех в съображение влиза оперативното лечение. Перфорация – най-тежкото усложнение, наблюдава се в около 0.7% от болните. По-често перфорират язвите на дванайсетопръстника, отколкото на стомаха. Рискови фактори за перфорация са: употребата на НСПВС, тютюнопушене, инфекция с HP. Пробивът може да бъде в: • свободната коремна кухина 80-85%; • пробив с формиране на сраствания и субфренични абцеси 4-5%; • покрита перфорация

Клиниката се характеризира с рязко настъпила пробождаща болка „кинжална” в горната половина на корема с излъчване към гърба и плешката, след няколко часа се разстила по целия корем. След период на затихване на болката се развива дифузен перитонит. Диагнозата се поставя с КАТ на корем, обзорната рентгенография на корем установява свободен газ под диафрагмата под формата на сърп. Предоперативна ендоскопия не е противопоказана. Контрастно изследване на стомаха се извършва с гастрографин. Лечението е оперативно. Пенетрация на язвата е по-рядко усложнение. Най-честите места за пенетрация са: панкреас, оментум, черен дроб, дебело черво. Диагнозата се поставя чрез КАТ и контрастно рентгеново изследване. Лечението е оперативно. Пилорна и дуоденална стеноза: Обструкцията е резултат на възпалителен оток около нишата при активна язвена болест или на епителизация с оформяне на цикатрикс при оздравяване. Стенозата предизвиква нарушено изпразване на стомаха през стесненото отвърстие и задръжка на храна и течности в лумена. Клиничните прояви включват: доминира повръщането на стомашно съдържимо, тежест след нахранване, ранно засищане, гадене, при напреднала стеноза – тежки водно-електролитни нарушения, отслабване на тегло. Фиброгастроскопията с биопсия е основен диагностичен метод и води до изключване на малигнена инфилтрация, като причина за стенозата. Лечението найчесто е хирургично.

Лечение

• Ерадикация на Helicobacter pylori при НР-позитивна дуоденална или стомашна язва – над 90% излекуване.

• Симптоматична терапия при НР - негативни язви, изключване на вредните нокси, при възможност спиране приема на НПВС, особено в комбинация с кортикостероиди, пушене, алкохол, ограничаване на приема на кафе и др.; инхибитори на протонната помпа – средство на първи избор. При мотилитетни нарушения (забавено стомашно изпразване) ИПП се инактивират в стомаха. В такива случаи е уместно добавяне на прокинетици.

• Профилактиране на рецидив на язвена болест – при НР-позитивни язви болестта рецидивира в 70-80%, ако не се проведе ерадикация на НР. При НР-негативни язви без прием на НПВС е необходимо изключване на синдром на Zollinger-Ellison, хиперпаратиреоидизъм, спиране на пушенето, приложение на ИПП.

• Профилактика на стресови язви – приложението на ИПП се оспорва във връзка с повишена честота на пневмония при критично болни пациенти – евентуално Н2-блокери.

• НР-негативна язва във връзка с прием на НПВС – приложение на ИПП, по възможност спиране на НПВС. Хирургично лечение понастоящем се прилага при усложнения на язвената болест.

ПСИХИАТРИЯ

Криминални прояви при хиперкинетично разстройство с нарушение на вниманието Н. Радкова1, д.м. К. Панайотов2, д.м. ас., РУ „Ангел Кънчев”, началник Неонатологично отделение, МБАЛ „Русе” АД Управител на Специализирана болница за активно лечение по физикална и рехабилитационна медицина „Медика” ООД - Русе 1

2

Хиперкинетичното разстройство с нарушение на вниманието (ХРНВ) е често срещано разстройство на поведението, което засяга около 8-10% от децата в училищна възраст. Момчетата са около три пъти по-склонни от момичетата да бъдат диагностицирани с ХРНВ, но причините за това все още не са известни.

Симптоми

ХРНВ има три подтипа, всеки от които е със свой собствен модел на поведение: 1. Невнимателен тип: • невъзможност да обърне внимание на детайли • затруднения за поддържане на внимание при изпълнение на задачи или игра • нежелание да слуша • трудност в следване на инструкции • проблеми с организацията • избягване на задачи, които изискват умствено усилие • тенденция да губят неща • разсеяност • забравяне при изпълнение на ежедневните дейности 2. Хиперактивно-импулсивен тип: • нервничене • проблеми в седенето за продължително време • прекомерно тичане или катерене • трудност да играе тихо • винаги е „в движение“ • прекомерно говорене • дава отговори, без да изслуша целия въпрос • затрудненост от изчакване на опашка • прекъсва другите или се натрапва 3. Комбиниран тип (най-често срещан), който включва комбинация от първите два типа.

Диагностициране на ХРНВ

• преди 7-годишна възраст - детето трябва да проявява поведение, характерно за един от трите описани по-горе подтипа

90 | брой 13 | януари 2015

• поведението да е по-крайно, отколкото при връстниците • поведението да продължава най-малко 6 месеца • поведението се появява и отразява негативно върху най-малко две области от живота на детето (училище, дом или приятелства)

Причини

Точните причини за ХРНВ все още не са известни. Някои от най-честите рискови фактори са: • член на семейството има ХРНВ или друго психическо разстройство • майката е употребявала наркотици или цигари по време на бременността • преждевременно раждане • майката, по време на бременността, е била изложена на опасни за здравето, устойчиви органични замърсители от околната среда (напр. полихлорирани бифенили) • майката, по време на бременността, е била изложена на други токсини от околната среда, например олово или вторичен тютюнев дим Идеята, че рафинираната захар причинява ХРНВ или влошава симптомите е много популярна, но в действителност повечето изследвания по темата не подкрепят тази теория.

Лечение на ХРНВ

Все още не е възможно излекуването на човек с ХРНВ. Целта на лечението е да се помогне на детето да се научи да контролира поведението си. Обикновено терапията е

комбинация от лекарства (стимулиращи, нестимулиращи и антидепресанти) и поведенческа терапия.

ХРНВ и криминални прояви

Правени са много проучвания за връзката между ХРНВ и криминалните прояви и някои от заключенията за хората с това заболяване са следните: • вероятността да извършат престъпление е два пъти по-голяма • извършват три пъти повече престъпления от останалите • по-податливи са на употребата на наркотици • по-склонни са към самоубийства Проблемната употреба на наркотици има две основни причини: 1. Функционирането на мозъка при ХРНВ може да се опише по-кратко като дефицит на химични реакции, като най-често разглеждан е приемът на допамин. Употребата на някои незаконни наркотици като канабис, амфетамини, кокаин и хероин, увеличава този химичен процес в мозъка. За разлика от останалите хора,

| 91

ПСИХИАТРИЯ

при ХРНВ употребата на тези наркотични вещества води до по-нормално състояние, с по-малка хиперактивност и възможност за концентриране. Накратко, този вид „самолечение“ довежда до по-нормално състояние и поведение за приемане сред обществото.

2. Най-често хората с ХРНВ са с ниско самочувствие, избягвани са от връстниците си и започват да дружат с повъзрастни и проблемни групи. В тези групи се насърчава пушенето и пиенето. За хората с ХРНВ чувството при напиване е сходно с описаното при употребата на наркотици. Преминаването от „меки“ към „твърди“ наркотици, доказано настъпва по-бързо при хора с ХРНВ. Съществува още една причина за високия процент на

92 | брой 13 | януари 2015

криминално проявените с ХРНВ, а именно - пътната безопасност. За хората с ХРНВ е четири пъти по-вероятно да се сблъскат с друго пътно превозно средство, седем пъти по-вероятно е да имат два или повече пътни инцидента и четири пъти по-вероятно е да бъдат виновни. Причините за това са хиперактивността, импулсивността и невниманието зад волана.

Повратни точки

Дефиницията за повратни точки включва този период от живота на подрастващите, в който не е осъществена подходяща и навременна намеса, и резултатът е водене на живот с отрицателни и вредни последици. Тези повратни точки обикновено са резултат от: • отхвърляне от връстниците • преход от основно към средно образование

• изключване, временно или постоянно, от училище • контакти с по-големи деца • ранно и продължително пушене на цигари • затруднения при извършването на различни задачи • първата работа Дейностите, насочени към намаляване на отрицателното въздействие на повратната точка, не са отговорност само на полицията. Те са подкрепени от наказателното правосъдие. Дейностите базирани на морални отговорности обаче, могат да направят много повече. Работещи заедно с агенции, хората с ХРНВ могат да научат повече за своите отговорности и с акцент на предоставянето на услуги в стил „обгръщане“ с интервенции да бъдат информирани и да направят ясен избор на цели. Качеството на услугите е изключително осезаемо при съпричастност към конкретните обстоятелства при съответния млад човек.

Справяне с проблемите на деца с ХРНВ

Експертите препоръчват обучение на родителите и групи за подкрепа, за да се помогне на членовете на семейството да приемат диагнозата и да се научат как сами да помогнат на децата си да организират по-добре околната си среда, да развият умения за разрешаване на проблемите и справяне с отчаянието. Обучението може да научи родителите да реагират адекватно на най-лошото поведение на детето със спокойни дисциплиниращи техники. Индивидуалното или семейно консултиране също може да бъде от полза. ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Bagwell C, Molina B, Pelham W, Hoza B. Attention-deficit hyperactivity disorder and problems in peer relations: predictions from childhood to adolescence. J Am Acad Child Adoles Psychiatry.

2001;40(11):1285–1292.

2. Barkley R, Fischer M, et al. Young adult follow-up of hyperactive children: antisocial activities and drug use. J Child Psychol Psychiatry. 2004;45(2):195–211.

3. Barkley R, Guevremont D, Anastopoulos A, DuPaul G, Shelton T. Driving-related risks and outcomes of attention deficit hyperactivity disorder in adolescents and young adults: A 3- to 5- year follow-up survey. Pediatrics. 1993;92:212–218.

4. Biederman J, Faraone SV. Attention-deficit hyperactivity disorder. Lancet. 2005;366 (9481):237– 248.

5. Fletcher J, Wolfe B. Long-term Consequences of Childhood ADHD on Criminal Activities. J Ment Heath Policy Econ. Sept 2009; 12(3):119-138 6. Goldman L, et al. Diagnosis and treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents. JAMA. 1998;279:1100–1107.

7. Mannuzza S, Klein R. Long-term prognosis in attention-deficit/hyperactivity disorder. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am. 2000;9(3):711–726.

8. Olfson M, Gameroff MJ, Marcus SC, Jensen PS. National trends in the treatment of attention deficit hyperactivity disorder. Am J Psychiatry. 2003;160:1071–1077.

ПСИХИАТРИЯ

Депресия и криотерапия В. Вълчев1, ас., д.м., П.Чумпалова2, ас. Катедра „Физиология и биохимия” ,Национална спортна академия „Васил Левски” – София 2 Катедра „Психиатрия и медицинска психология”, Медицински университет – Плевен

1

Афективните разстройства са заболявания със социална значимост, с голяма честота, които предизвикват сериозно нарушение на функционирането и водят до инвалидизация. Началото на заболяването е в млада възраст и при около 1/3 от пациентите протичането е с хроничен ход, с висок суициден риск, с придружаващи соматични заболявания, нарушени взаимоотношения, злоупотреба с алкохол и психоактивни вещества. Депресията е сред най-честите причини за инвалидизация в световен мащаб. Честотата на депресивното разстройство е 2-5% от общата популация. Пожизнената честота е различна в различните изследвания и се движи между 10 и 20%[6].

Депресията се характеризира със съчетанието на три основни симптома: • Болестно потиснато настроение (дистимия) • Понижена действена активност (хипобулия) • Забавен мисловен процес (брадипсихия) При всяка депресия освен това са на лице различни по интензивност типични сомато-вегетативни прояви. Потиснатото настроение е най-важният и най-характерен депресивен симптом. Още преди ясното му клинично диференциране като тъга, мъка, страх или тревога началната окраска на настроението се проявява с намален емоционален контакт, склонност към песимизъм, отслабване или дори загуба на способността да се зарадват, да изпитат удоволствие, да се смеят и веселят[1]. Понижена действена активност в началото на депресивното разстройство се проявява със субективно усещане за намален жизнен тонус, лесна уморяемост, вялост, слабост и ленивост. Постепенно болните стават несигурни, нерешителни и безволеви. Настъпва изразен енергетичен спад, намаляване на активността, ограничаване до пълна загуба на интересите и инициативността. Психомоторната потиснатост се задълбочава непрекъснато. Личният тоалет и хигиената са занемарени. Движенията рязко са забавени, болните прекарват голяма част от времето в леглото, напълно отпуснати или са напрегнати, тревожни и суетливи[1]. Промените в мисленето са тясно свързани с емоционалната потиснатост[1]. Мисловният процес е забавен, потиснат, с удължено реактивно време. Темпото на асоциативния поток намалява, представата за последователност в извършването на различни дейности избледнява и болните изпитват го-

94 | брой 13 | януари 2015

леми затруднения дори в осъществяването на обичайната си работа. Това ги прави все по-несигурни, боязливи и тревожни. Появяват се малоценностни изживявания и свръхценностни идеи за „некадърност”, „затъпяване”, „оглупяване”, както и опасения или убеждения за загуба на присъщи за човека качества[1]. Сомато-вегетативните промени заслужават особено внимание, защото в редица случаи те са в основата на първите оплаквания, заради които депресивно болните търсят медицинска помощ. Наличието им понякога се подценява дори от лекаря – психиатър. Най-чести витални симптоми при депресията са безсъние, безапетитие, сексуални нарушения и главоболие. Типичните вегетативни разстройства са тахикардия, разширени зеници, сухота в лигавиците и запек, които са израз на характерната за депресията симпатикотония[1]. Има различни хипотези, свързани с етиологията и патогенезата на депресивните разстройства. Отделя се голямо внимание на генетичните фактори. Съвременните постижения в областта на невробиохимията имат решаващо значение, както за разкриване на патогенетичните механизми на депресивните разстроиства. Съществуват няколко невромедиаторни хипотези – моноаминова, катехоламинова, индоламинова. Проучва се активно и значението на ендорфините (ендогенните опиоиди) на различните невропептиди (вазопресин, соматостатин, невротензин и др.), както и на полиамините (спермин, спермидин и путресцин). Теориите, свързани с невроендокринни нарушения, разглеждат главно функционирането и активността на хипоталамо-хипофизо-адренокортексната и хипоталамо-хипофизо-тиреоидните системи. Изказват се предположения, че афективните разстройства може би са болести на т. нар. „биологичен часовник”. За възникване-

то и развитието на афективните разстройства съществено значение оказват и разнообразните екзогенни, психогенни и социални фактори, които имат неблагоприятно въздействие. Някои соматични заболявания – вирусна инфекция, мононуклеоза, вирусен хепатит, грип, херпес зостер и уроинфекции могат да са предразполагащ фактор за развитието на депресия[1]. Една от най-новите хипотези е, че депресията може да бъде причинена от два фактора: (А) Начин на живот. Съвременния човек не е изложен в ежедневието си на физиологични стресори, които са били изпитвани от пе-

щерните хора преди хиляди години на еволюция. Това са например кратки резки промени в телесната температура, като плуване в ледени води. Именно тази липса на „топлинни упражнения“ в съвременния живот може да доведе до задоволително, но не и оптимално функциониране на мозъка. (Б) Генетичната промяна вследствие промяната в начина на живот предразполага към повишена честота на депресията. С цел да се докаже тази хипотезата, Shevchuk N. (2007) предлага подход за лечение на депресия. Той се състои в използването на адаптирани студени душове с температура на

| 95

ПСИХИАТРИЯ

водата 200C и продължителност 3-2 мин., веднъж или два пъти дневно. Това излагане на студена вода се предшества от пет минутно постепенно адаптиране към провеждане на процедурата. Продължителността на лечение е от няколко седмици до няколко месеца. Доказателства в подкрепа на хипотезата е, че излагането на студ води до активиране на симпатковата нервна система и увеличава на нивото на бетаендорфин и норадреналин в кръвта и спомага повишеното освобождаване на норадреналин в мозъка. Освен това, поради големия брой на рецептори за студено в кожата, очаква студеният душ да изпрати огромно количество на електрически импулси от периферни нервни окончания до мозъка, които могат да доведат до антидепресивен ефект. Практически тестове показват, че студената хидротерапия може да облекчи симптомите на депресия. Терапията може да окаже значително обезболяващ ефект и не изглежда да има забележими странични ефекти или да предизвика зависимост. В заключение, ще бъдат необходими по-широки и по-строги изследвания, за да се провери валидността на хипотезата[2]. Ледени бани са част от по-широк феномен, известен като криотерапия – гръцката дума „cryo“ (κρυο) означава студена – описва разнообразие от процедури, когато ниските температури се използват терапевтично. Криотерапията включва процедури в стая със „студен, сух въздух при ниски температури до -135°C“ за кратки периоди от време. Криотерапията е била използвана в болниците в Полша, както и в център в Лондон, за лечение на различни заболявания[3]. Чрез потапяне на тялото в студена вода се активира хипоталамусът, който контролира телесната температура, глада, умората, съня и циркадния ритъм. Хипоталамусът незабавно реагира на опасността от замръзване и смърт. Повишава се кръвоснабдяването на повърхностно разположените тъкани, с което хипоталамусът се стреми да повиши телесната температура. По този начин всички отпадни продукти се придвижват с кръвта до главни органи, където се разграждат[4]. Ледените бани манипулират хипоталамуса, карайки го да мисли, че организмът е застрашен от замръзване. Кръвта от мускулите бързо нахлува в главните органи, като с нея носи и отпадните продукти, а на нейно място идва чиста и топла кръв[4]. През 2007 г. полски изследователи публикуват данни от проучване, доказващи терапевтичния ефект на криотерапията при депресивни и тревожни разстройства.

Rymaszewska J. и колектив правят проучване на група от 26 души на възраст от 18-65 години, които имат депресивни или тревожни разстройства и ги сравняват с контролна група от 34 души. Участниците и в двете групи са поставяни за кратко (120-180 сек.) в криокамера с температура

96 | брой 13 | януари 2015

между -110 и -160°C, всеки работен ден за период от 3 седмици (общо 15 процедури). Преди започването на криопроцедурите и в края са направени 3 клинични скали за оценка на депресивност, тревожност и удовлетвореност от качеството на живот (Hamilton’s scale of depression and anxiety scale and life satisfaction scale). Резултатите от проведеното проучване показват значително намаляване на депресивните и тревожни симптоми, както и повишаване удовлетвореността от качеството на живот[4,5]. Криотерапията е безвреден и ефикасен метод, но все пак процедурите трябва да се извършват от специалисти и с особено внимание при внезапно излагане на силен студ на пациенти със сърдечни проблеми или заболявания на дихателните пътища като астма. Криотерапията е метод известен от древността. През последните години, във връзка с нови проучвания, интересът към този метод се поднови. Криотерапията се използва в различни области на медицината и спорта. Заболявания на опорно-двигателния апарат, ревматоиден артрит, остеохондроза, радикулит, хормонални нарушения, лечение на диабет, затлъстяване, хроничен бронхит, кожни заболявания, дерматит, псориазис, атопичен дерматит, мазна кожа на главата, заболявания на нервната система, стрес, депресия, хроничен гастрит, проблеми с потентността. Студолечението е мощно средство за профилактика на грип, настинки, разширени вени и целулит. Потапянето в студена вода е честа практика при много от професионалните спортисти. Потапянето в ледена вода води до различни физиологични промени като промяна на екстрацелуларната и интрацелуларната система, водещо до намаляване на мускулния оток, подобряване на функционирането на сърдечно-съдовата система и храненето на тъканите, това вероятно повлиява по-бързото възстановяване. Предполага се, че има и психологичен елемент, т.к. потапянето в студена вода води до намаляване на умората. Все още няма достатъчно проучвания за ефективността на криотерапията при лечение на депресия, но за напред усилията на много изследователи ще бъдат насочени в тази посока. ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Ачкова, М и колектив. Психиатрия. „Знание”ООД. 1996 2. Shevchuk N., Adapted cold shower as a potential treatment for depression. Med Hypotheses.

2008;70(5):995-1001. Epub 2007 Nov 13.

3. Ellie Levenson (21 November 2006). „It‘s hot to be cold“. London: The Guardian. Retrieved 201108-13. „ 4. Rymaszewska J., Ramsey ., Chładzińska-Kiejna S., Whole-body cryotherapy as adjunct treatment of depressive and anxiety disorders. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2008; 56(1):63-8 5. Rymaszewska J., Ramsey D., Chładzińska-Kiejna S., Kiejna A., Can short-term exposure to extremely low temperatures be used as an adjuvant therapy in the treatment of affective and anxiety disorders? Psychiatr Pol. 2007; 41(5):625-36 6. Миланова В. и колектив. Психиатрия. Медицина и физкултура. София. 2013; 217 – 237.

• Продуктивна кашлица • Остър бронхит • Хроничен бронхит • ХОББ• Бронхиална астма Лекарствен продукт по лекарско предписание. Съдържа Erdosteine. КХП – 24312/26.11.2013, 24313/26.11.2013, 24314/26.11.2013; IAL: 38989/08.09.2014 За допълнителна информация: "Анджелини Фарма България" ЕООД, София, бул. А. Йорданов 10