Medical Magazine 10 2017 by Neli Hristova

Синдром на промени в тиреоидния статус при остри критични и тежки хронични не тиреоидни заболявания стр. 56

Значение на гликирания хемоглобин (HbA1c) за диагнозата на захарен диабет стр. 46

БРОЙ 46/10.2017 Г.

CO2-лазерна френулотомия – нов стандарт в лечението на късо гемче стр. 76

БРОЙ 46 / 10.2017 БЕЗПЛАТНО ИЗДАНИЕ

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

Я И Г О Л О КАРДИ Я И Г О Л О ЕНДОКРИН УРГИЯ Р И Х А В О Д СЪ Я И Г О Л О Р НЕФ Я И Г О Л О Р У УНГ

ПУБЛИКУВАНЕ

редакционен

www.medmag.bg

екип

Финансов директор Изпълнителен директор Главен редактор Отговорен редактор

Георги Тодоров Кристиан Лечев Проф. д-р Георги Христов Нели Христова 0894 39 99 50

Редакционна колегия Проф. д-р Анастас Баталов Проф. д-р Ботьо Ангелов Проф. д-р Васил Червенков Проф. д-р Диляна Вичева Проф. д-р Драгомир Коев Проф. д-р Жени Милева Проф. д-р Иван Стайков Проф. д-р Лъчезар Трайков Проф. д-р Милена Станева Проф. д-р Пенка Илиева Проф. д-р Петър Петров Проф. д-р Соня Марина Проф. д-р Цеца Дойчинова Доц. д-р Асен Куцаров Доц. д-р Борис Тилов Доц. д-р Борислав Герасимов Доц. д-р Ваня Юрукова

Доц. д-р Вили Стоянова Доц. д-р Гриша Матеев Доц. д-р Иван Цинликов Доц. д-р Ирена Велчева Доц. д-р Марко Клисурски Доц. д-р Мария Атанасова Доц. д-р Мери Ганчева Доц. д-р Милена Карчева Доц. д-р Пламен Павлов Доц. д-р Росица Вачева Д-р Александър Алексиев Д-р Валентин Вълчев Д-р Веселин Люцканов Д-р Ина Генева Д-р Любена Андонова Д-р Росица Димитрова Д-р Стоянка Динева

Реклама Петя Дулева adv@medmag.bg Разпространение Камелия Иванова Предпечат и дизайн Ивомир Коларов Даниела Петрова Коректор Милена Тошева Фотограф Момчил Христов Печат Спектър Синдром на промени в тиреоидния статус при остри критични и тежки хронични не тиреоидни заболявания стр. 56

Значение на гликирания хемоглобин (HbA1c) за диагнозата на захарен диабет стр. 46

БРОЙ 46/10.2017 Г.

CO2-лазерна френулотомия – нов стандарт в лечението на късо гемче стр. 76

БРОЙ 46 / 10.2017 БЕЗПЛАТНО ИЗДАНИЕ

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 46 ОКТОМВРИ 2017 ISSN: 1314-9709

ИЯ КАРДИОЛОГ ЛОГИЯ ЕНДОКРИНО УРГИЯ СЪДОВА ХИРЯ НЕФРОЛОГИ УРОЛОГИЯ УНГ

Адрес на редакцията: София 1407, п. к.177, телефон: 02) 868 82 95. Списание Medical Magazine е запазена марка на фирма „Екомедия“ ООД. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана и/или публикувана без изричното писмено съгласие на издателя. e-mail: office@medmag.bg Списанието се обработва в БД „Българска медицинска литература" Мненията и изявленията, изложени в материалите, принадлежат на авторите на съответните публикации и не са задължително споделяни от редакционния екип и издателите на списанието. Редакцията на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти, както и не дава гаранция за достоверността на информацията, изложена в съответните реклами, като не носи отговорност по предявени по този повод искания.

Изисквания за авторите, желаещи да публикуват в сп. MEDICAl Magazine

1. Оригиналните авторски статии да са оформени по следния начин: под заглавието се изписват имената на автора или авторския колектив с инициали за първо име и пълното фамилно име, с пореден брой цифри. Статиите да имат обем до 8 страници, включващи таблиците и илюстрациите, литературните източници и резюметата. 2. Обзорите трябва да имат обем до 8 страници и литературни източници до 20 заглавия. 3. Казуистика - клинични случаи трябва да имат обем до 4 страници, без резюме, литературни източници до 10 заглавия. 4. Резюметата да съдържат текст на български език - до 200-250 думи и до 6 ключови думи, подредени по азбучен ред. 5. Онагледеният материал - таблици, фигури и диаграми да се упоменава в скоби, непосредствено след параграфа, за който се отнася. Снимковият материал трябва да се представи в оригинал, не по-голям от формат А4 или като файлове с разширение. tif или. jpg, с не по-малка разделителна способност от 150 dpi. Списанието не носи отговорност за автентичността на онагледения материал. 6. В края на статията могат да се изказват благодарности към съвета, разгледал и подпомогнал оформянето на статията, към научния ръководител, сътрудници, лаборатории и др. 7. Книгописът се дава на отделна страница. 8. След книгописа се посочва адресът за кореспонденция - на български език. Той трябва да включва пълния пощенски адрес и по възможност телефон за контакт на отговорния автор.

Редакционната колегия си запазва правото:  да публикува само материали, които счита за подходящи.  да публикува мнения, становища и въпроси към публикуваните материали. Материалите се рецензират от членовете на редколегията и Редакционния съвет, а при необходимост и от поканени рецензенти.

Всички материали се изпращат на адрес: ofﬁce@medmag.bg или сп. Medical Magazine, 1164 София, ул. „Плачковица“ 11

[ www.medmag.bg ] 1

СЪДЪРЖАНИЕ

СЪДЪРЖАНИЕ ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ 04 ИНВЕСТИЦИОННИЯТ ДЕМАРШ В БОЛНИЧНИТЕ ЗАВЕДЕНИЯ – СТРАТЕГИЧЕСКО УСЛОВИЕ ЗА ПОДОБРЯВАНЕ И УСТОЙЧИВО РАЗВИТИЕ НА КАЧЕСТВОТО НА БОЛНИЧНИТЕ УСЛУГИ Н. Енчев, П. Петров 07 КАЧЕСТВО НА БОЛНИЧНИТЕ УСЛУГИ В БЪЛГАРИЯ Н. Енчев, П. Петров

СЪДОВА ХИРУРГИЯ КАРДИОЛОГИЯ

НЕФРОЛОГИЯ

10 ИНВАЗИВНАТА КАРДИОЛОГИЯ У НАС Е НА ИЗКЛЮЧИТЕЛНО ВИСОКО НИВО Разговор с доц. д-р Иво Петров

36 ХИПЕРУРИКЕМИЯТА ВОДИ ДО СЕРИОЗНИ УСЛОЖНЕНИЯ И ПРОГРЕСИРАНЕ НА РАЗЛИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ Разговор с проф. д-р Боряна Делийска

14 АНТИХИПЕРТЕНЗИВНО ЛЕЧЕНИЕ С ДИХИДРОПИРИДИНОВИЯ КАЛЦИЕВ АНТАГОНИСТ ФЕЛОДИПИН С УДЪЛЖЕН ЕФЕКТ Св. Торбова 18 НАУКОМЕТРИЧНО ПРОУЧВАНЕ ПО ВЪПРОСИТЕ НА КОРОНАРНИЯ АРТЕРИАЛЕН БАЙПАС ГРАФТ В. Корновски 24 ПОВИШЕНИТЕ СЕРУМНИ НЕСВЪРЗАНИ АНТИ-ЕЛАСТИНОВИ IGG АНТИТЕЛА СА СВЪРЗАНИ С АКЦЕЛЕРИРАНЕ НА АТЕРОГЕНЕЗАТА ПРИ БОЛНИ СЪС ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ТИП 2 И АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ A. Николов, М. Цекова, A. Блажев, И. Цинликов

УНГ 30 ДИАГНОСТИКА И ПРОСЛЕДЯВАНЕ НА АУДИО-ВЕСТИБУЛАРНОТО ЗАСЯГАНЕ ПРИ СИНДРОМА НА COGAN Г. Кукушев, Б. Пенев, В. Цветков, Е. Кържин

2 Medical Magazine | октомври 2017

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

64 АТЕРОСКЛЕРОЗА С МУЛТИФОКАЛНА ЕКСТРАКАРДИАЛНА ИЗЯВА Б. Денчев, Е. Домусчиева 68 ЛЕЧЕНИЕ НА АТЕРОСКЛЕРОТИЧНИ СТЕНОТИЧНО-ОКЛУЗИВНИ ИЛИАЧНИ ЛЕЗИИ ПОСРЕДСТВОМ ЛЕКАРСТВЕНО ИЗЛЪЧВАЩИ БАЛОННИ АНГИОПЛАСТИКИ Е. Домусчиева, Б. Денчев

40 КАК ДА ЛЕКУВАМЕ ПАЦИЕНТИТЕ СЪС ЗДТ2 И УСТАНОВЕНО СС ЗАБОЛЯВАНЕ? ПРИМЕР ОТ РЕАЛНАТА КЛИНИЧНА ПРАКТИКА Д. Б. Георгиев

72 ЗАБОЛЯВАНИЯ И ТРАВМИ НА ХРАНОПРОВОДА, ИЗИСКВАЩИ СПЕШНО ОПЕРАТИВНО ЛЕЧЕНИЕ Синдром на Boerhaave и ятрогенна руптура на хранопровода Й.Ценовски, Ал. Червеняков

46 ЗНАЧЕНИЕ НА ГЛИКИРАНИЯ ХЕМОГЛОБИН (HBA1C) ЗА ДИАГНОЗАТА НА ЗАХАРЕН ДИАБЕТ Ц. Тототмирова, И. Даскалова, М. Арнаудова

УРОЛОГИЯ

52 РОЛЯ НА ИНСУЛИНОВИТЕ ПОМПИ В ЛЕЧЕНИЕТО НА ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ТИП 2 И. Даскалова, Ц. Тотомирова, М. Арнаудова 56 СИНДРОМ НА ПРОМЕНИ В ТИРЕОИДНИЯ СТАТУС ПРИ ОСТРИ КРИТИЧНИ И ТЕЖКИ ХРОНИЧНИ НЕ ТИРЕОИДНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ (NONTHYROIDAL ILLNESS SYNDROME) Г. Кирилов

76 CO2-ЛАЗЕРНА ФРЕНУЛОТОМИЯ – НОВ СТАНДАРТ В ЛЕЧЕНИЕТО НА КЪСО ГЕМЧЕ В. Василев 78 ТРАВМА НА ТЕСТИСА Й. Ценовски 82 ИМПУЛСНО-ЛАЗЕРНА ТЕРАПИЯ ПРИ ХРОНИЧЕН ПРОСТАТИТ И ЕРЕКТИЛНА ДИСФУНКЦИЯ ЕФЕКТИВНО РЕШЕНИЕ НА БОЛКИТЕ В ПРОСТАТАТА И НАМАЛЕНАТА ПОТЕНТНОСТ В. Василев

Valtensin

Valsartan 160 mg film-coated tablets Valsartan 320 mg film-coated tablets

Valtensin Plus

Valsartan/hydrochlorothiazide 160 mg /12,5 mg film-coated tablets Valsartan/hydrochlorothiazide 160 mg /25 mg film-coated tablets Valsartan/hydrochlorothiazide 320 mg /12,5 mg film-coated tablets Valsartan/hydrochlorothiazide 320 mg /25 mg film-coated tablets

ValtensAm

Amlodipine besilate/valsartan 5 mg/160 mg x 30 film-coated tablets Amlodipine besilate/valsartan 10 mg/160 mg x 30 film-coated tablets

Бъдеще в цвят

ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ

Н. Енчев, д.м.1, П. Петров, д.м.н.2 1 МБАЛ "Медлайн" Пловдив 2 МБАЛ "Ескулап" Пазарджик

Инвестиционният демарш в болничните заведения – стратегическо условие за подобряване и устойчиво развитие на качеството на болничните услуги

Един от ключовите аспекти на технологичните промени и общия растеж в здравеопазването се състои в натрупването на капитал в публичните и частните лечебни заведения за болнична помощ. Организацията на съвременния болничен сектор и видовете услуги, предлагани от него, се подкрепят, но в същото време те се ограничават от наличната капиталова инфраструктура. Ето защо размерът и видът на инвестициите в болничния сектор ще оказват определящо влияние върху структурата на бъдещите възможности за предлагане на болнични услуги. Една от ключовите цели на провежданата у нас реформа се състои в преструктуриране на старата йерархична система, дерегулация и контрол върху разходите и технологиите - т.е. цел, която е тясно свързана с разпределението на капитала и оползотворяването на технологиите. Идеята за развитие и заздравяване на устоите на алтернативи на болничните услуги, които са тези от обхват на първичната и специализираната извънболнична помощ, и по-доброто им оползотворяване и координиране с наличните средства, сега е изключително популярна сред здравните стратези.

поред Saltman R. и Figueras J. съвременното разбиране за инвестиционен капитал изисква да се прави разлика между понятията: „капитал“, „инвестиции“ и „амортизация“. Понятието „капитал“ е свързано с наличния запас от производствени активи. За разлика от него, „инвестициите“ представляват „поток“ и са свързани с увеличаване на капитала. „Амортизацията“ също е „поток“ и е свързана с намаляване на капитала, т.е. намаляване във времето стойността на производствените активи. Разграничаването на тези понятия е важно, тъй като инвестирането е съществена динамична дейност, която внася корекции в капиталната структура на болничния сектор. Корекциите в структурата на капиталовите запаси в Европа протичат бавно. Инвестиции, увеличаващи наличния капиталов запас 5-10%

4 Medical Magazine | октомври 2017

годишно, са рядкост. Следователно настоящата капиталова инфраструктура на болничните заведения в Европа е натрупвана в продължение на много години. Нивото на технологиите в болниците според Thomas L. може да се дефинира въз основа на способността им за съвременна диагностика, лечение и рехабилитация на заболяванията. Тази рамка е подходяща отправна точка за анализ на предишните модели на инвестиране и настоящото разпределение на капитала. Същият автор счита, че разположението на болничните услуги по нива е, както следва: На първото ниво, при т. нар. „нетехнологии“ болничните услуги са свързани предимно с грижи за бол ните. Пример за услуги от този тип са палиативните грижи за пациенти с нелечими заболявания, както и за пациенти с незначителни заболява-

ния, за които няма ефективно лечение, като например „настинка“. Следващото ниво се представя от т.нар. „високи технологии“. Те предоставят възможности за противопоставяне на неблагоприятните последствия от заболяването или за забавяне на смъртта, но не могат за гарантират пълно излекуване на пациента. Примери за такива здравни услуги, известни като „високотехнологични“, са трансплантацията на органи, тъкани и клетки; лечението на ракови заболявания; интервенционалните кардиологични лечебни процедури; лечението на диабета и др. На последно ниво стоят „много високите технологии“, които са свързани с добро познаване на механизма на заболяването и съответно – с възможностите за пълното му изследване, или за предотвратяване

на възникването му. Примери в това отношение са ваксините за редица заразни болести и антибиотиците. Но тази рамка се ограничава до връзката между познаването на механизмите на заболяването и технологиите и изключва, например, лечението на травми. Освен това, дефиницията на понятието „технологични“ е твърде стеснена и обикновено се основава на познаването на заболяването. Независимо от тези ограничения, посочената рамка е подходяща отправна точка за анализ на динамичните връзки между технологиите, разходите и капитала в болничния сектор

ДИНАМИЧЕН ПРОЦЕС

Характерно за болничните услуги е, че те представляват комбинация от различни форми на технологии, основани на настоящото познаване и разбиране на заболяванията и травмите. С оглед на посочените по-горе нива, някои болнични услуги се основават на не-технологии и високите технологии. Не бива да се забравя обаче, че комбинацията от различни форми на технологии е пряко свързана с капиталовия разход. Weisbrod B. изразява становище, че в повечето случаи технологичните открития се основават на доразвиването на високите технологии, което означава, че капиталовите разходи за тях са най-високи. Трябва да се подчертае, че за постигане на идеална взаимовръзка между инвестиции, здравни технологии, капитал и качествени болнични услуги са необходими три условия: Първо, инвестициите да са правилно разпределени между различните форми на капитал, т.е. да е постигнат прецизен баланс между различните форми на болнични услуги. Това разпределение следва да бъде съобразено с определени нива на познанията и технологиите. Ако технологичните нововъведения позволяват по-ефективно в разходно отношение лечение на определено заболяване в извънболнична обстановка, или предотвратяване появата на заболя-

ването посредством използване на ваксини или други мерки, болничната база за този тип лечение следва да се съкрати или пригоди за други цели, а освободените средства да се вложат в амбулаторната база или за профилактични мерки. Второ, инвестициите в болничния сектор да насърчават прехода към въвеждане на ефективни в разходно отношение високи технологии, а скъпите и неефективни такива, доколкото е възможно, да се задържат. Трето, да се съставят разумни балансови разчети между реинвестициите в капитал и в текущия разход, за да се гарантира поддържането на подходящ капитален запас в течение на времето. При липса на такъв баланс има вероятност да възникнат два проблема: а) при инвестиране на прекалено висок процент от наличните средства в нови капиталови запаси ще останат твърде малко средства за текущи разходи, т.е. няма да останат пари за започване на съответната нова дейност; б) при инвестиране на твърде малко от наличните средства капиталните запаси ще западнат, което ще произведе отрицателен ефект върху качеството на болничните услуги, а така също и върху текущия разход за тяхното производство. Наличните показатели за разпределение на капитала затрудняват сравнението между болничните заведения от една и съща група. Налице са и затруднения, произтичащи от различията в методите за оценка на технологичните нива. Например, болнично легло в недостатъчно оборудвана общинска болница с малко персонал не може да се сравнява с легло в добре оборудвана частна или друга публична болница с висококвалифициран кадрови състав. Освен това, трудно е да се направи пряко сравнение между данни относно продължителността на престоя в болница за активно

лечение и в болница за долекуване и продължително лечение, тъй като предлагането на болничната услуга се основава на различни по вид и нива технологии. Данните от проведената през 20012014 г. акредитация на болниците у нас показват, че лошото качество на капиталния запас влияе отрицателно върху ефективността на болничните услуги. Някои от областните болници не разполагат с повече от 4-5 m2 на легло, а в редица от по-малките общински болници съществуват проб леми, свързани със слабото оползотворяване на леглата и липсата на подходящо отопление и течаща вода в болничните стаи. Според статистическите данни средният процент на оползотворяване на болничните легла в страната през последните няколко години 65-75%. Средната продължителност на престоя в болниците за активно лечение в повечето от тях е 5-7 дни. Навлизането на лапароскопската хирургична намеса и ендоскопските лечебни интервенции в някои болници доведе до значително намаляване на средната продължителност на болничния престой в тях. Друго обяснение на съществуващите различия се състои в това, че немалка част от общинските болници са с по-социал но ориентирана функция подобно на тази, характерна за хосписите и за сестринските грижи по домовете. Процесът на разпределение на капитала за болничните заведения зависи от формата на тяхната собственост и начините за обществена регулация. Например, Националната здравна карта е една от нормативните рамки, на базата на която правителството определя предназначението на основния капитал в публичния сектор, съобразно вида и броя на болничните заведения и характера на произвежданите от тях болнични услуги. Нерешен у нас до сега е въпросът за ефективен контрол на фондовете за нови инвестиции. Липсата на такъв

[ www.medmag.bg ] 5

ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ

контрол води до значителни и в повечето случаи ненужни инвестиционни разходи в публичната сфера на лечебния сектор: • в общинските болници, в резултат на амбицията им да се включат в изпълнението на максимално възможен брой „клинични алгоритми“; • в публични заведения за извън болнична помощ в резултат на стремежа им да се сдобият с високо доходоносни диагностични технологии, без да са налице условия за оптимално използване на техния капацитет.

ТЕКУЩИ ПРОБЛЕМИ

Динамичната връзка между инвестициите в болничните заведения и бъдещия текущ разход за болнични услуги е основен повод за загриженост сред стратезите на нашето здравеопазване, тъй като силите, отговорни за натрупване на капитален запас в публичните или частните лечебни заведения, са различни. В лечебните заведения, които се управляват от държавата и общините, инвестирането в нов капитал се планира обикновено посредством процеса на бюджетното разпределение, в зависимост от броя на населението и капацитета на болничната услуга. Но общественото разпределение на бюджета невинаги отразява реалната стойност на инвестициите. Например, обществените инвестиции в нови, скъпоструващи технологии, нерядко водят до дублиране на апаратното оборудване в близко разположени болнични заведения в едно и също населено място или здравен регион.

В частните лечебни заведения размерите и видът на инвестициите се определят предимно от финансови стимули. По принцип средствата в тях се влагат в такива видове инфраструктури и технологии, които гарантират най-голяма медицинска и икономическа полза. В идеалния случай подобен отклик на пазарните сили би трябвало да доведе до ефективно оползотворяване на вложените средства. Но въпреки това, налице са няколко съществени причини, поради които при реализирането на този принцип трябва да се подхожда внимателно. Така, например: а) пазарните сривове могат да ограничат ефективната работа на пазара, насърчавайки погрешно разпределение на капитала, което би довело до фаворизиране на отделни болници и хаотично на трупване на нови технологии; б) информационният дефицит не позволява на потребителите на болнични услуги да направят точна преценка и избор на вложените инвестиции; в) разпределението на капитала на пазарен принцип засяга равнопоставеността, особено що се отнася до по-бедните хора или населението от селските населени места. Различните системи (осигурителна, бюджетна) за финансиране на изпълнителите на болнични услуги предлагат по-косвени стимули както за обществени, така и за частни инвестиции. Заплащането по метода „такса срещу услуга“ (специализирани консултации, лабораторни изследвания, „клинични алгоритми“), особено когато то е съчетано с избор

от страна на пациента, насърчава търсенето, предизвикано от самите изпълнители на болнични услуги, разраства широко специализираните услуги и води до хаотично инвестиране в нови технологии. През последните няколко години значителна част от инвестициите в нашето здравеопазване се насочват към високите диагностични, лечебни и рехабилитационни технологии в болничните заведения, което води до въвеждане на по-интензивни форми на лечение и съответно – до нарастване на разходите. Но за разлика от натиска за бързо навлизане на нови технологии в здравеопазването, за нанасянето на корекции в капиталния запас е необходимо време. Защото веднъж построени, болниците или други лечебни заведения трудно могат да бъдат закрити по политически съображения. Следователно, моделът на капиталната инфраструктура в болничния сектор у нас ще продължава да е подвластен на огромна инерция. Въпреки това, болничният сектор е свързан с бързото развитие на възможностите за диагностика и лечение, което от своя страна е свързано с оптималното разпределение на капитала. Следователно, реформите в болничния сектор трябва да бъдат насочени към създаването на такива стимули за възложители и изпълнители на болнични услуги, които да водят до оптимални решения за ефективно в разходно отношение инвестиране в нови технологии. Без съмнение, този процес трябва да стимулира и критичния анализ на съществуващите модели за разпределение на капитала.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Contandriopoulos A.P. Reformer be systeme de santei une utupie paur sortird’un status quo impossible/ Ruptures, 1994. 2. Crosby Ph. Quality is free. The art to make quality certain (NY: Mc Graw Hill, 1979) NY: New American library 1979. 3. De Swaan A. de Mens is de Mens oen Zorg (People are a concern to People) – Amsterdam : Muehlenhof,1989. 4.Deming W.E. Out of Crisis. Cambridge. Mass. MIT CAES 1986. 5.European Foundation for Quality Management (http:// www.efqm.org)

6 Medical Magazine | октомври 2017

6.Evans R.G. , Stoddart G.L. Producing health, consuming health care/ Why are Some People Healthy and Others not ? 1994. 7.Evans R.G. Strained Mercy : the Economics of Canadian Health Care- Toronto: Butterworths. 1984. 8.Feigenbaum A.V. Total Quality Control. N.Y. : Mc Graw – Hill, 1983, 1991. 9.Feldman R. Dowd B. That does the demand curve for medical care measure? J, Health Econom. 1993. 10.Ham C. Contestability : a middle path for health care/

Br. MED. J.1996. 11.Glaser W.A. Health insurance in Practice – San Francisco : Jossey Boss.1991. 12.Guattari F. Pour une refoundation des pratique sociales / Le mondel Diplomatique-1992. 13.Guid metodologique pour L’auto-Evaluation, Service Evaluation et Qualite-DIREQ-DMP, Hopital Bicetre, Mai 1998, APHP – Paris. 14.Habermans J. Theorie de L’agir Communicational – Paris : Fayard, 1987.

15.Peckham M. Research and development for the national health service . Lancet. 1991. 16.Petersen L.K. Hospital Financing in Denmark – Paris : Organization for Economic Cooperation and Development . 1995. 17.Preker A.S. , Feachem R. Searching for the Silver Bullet : Market Mechanisms and the Health Sector in Central and Eastern Europe. Washington W.B. 1987. 18.Rice T. Demand curves economists and desert is lands in a response to Feldman and Dowd/J. Health Econ. 1993.

Н. Енчев, д.м.1, П. Петров, д.м.н.2 1 МБАЛ "Медлайн" Пловдив 2 МБАЛ "Ескулап" Пазарджик

Качество на болничните услуги в България

Качеството на болничните услуги, според Попов М., е изключително сложна дейност – от една страна поради сложността на техния обект и предмет, а от друга – поради бързия информационно-технологичен и практически напредък на медицината. В Европейското болнично пространство са налице две съществени причини, които императивно налагат сериозно внимание към проблема „качество на болничните услуги“: • Едната причина се състои в самата природа на болничните услуги. Продуктът, който се създава в сферата на болничната помощ, може да бъде само с определено необходимо качество. В болничната дейност не може да има бракувани продукти и услуги, които да подлежат на преработване. Болничен продукт или услуга с ниско качество е съдбоносен(а) за пациента. Ето защо от дълбока древност, подчертава Иванов Л., високото качество на дейността на лекаря (а така и на всички специалисти, които практикуват медицина) е предмет както на морални задължения, така и на законови разпореждания, контролирани от държавната администрация; • Другата причина е нарасналата култура и взискателност на гражданите. Те все повече се превръщат от обекти на болнични грижи в партньор на болничните специалисти. Гражданинът плаща здравноосигурителни вноски и данъци и има право да получава срещу тях болнична помощ в определен обем и с високо качество, на което той е оценител. Към тези две причини може да се прибави и трета, която произтича от реформата на здравеопазването в европейските страни. Saltman R.и Figueras J., считат, че последната има няколко аспекта и един от тях е фокусирането към потребителя на болнична помощ, независимо от това, доколко той е взискателен. Задължение на съвременната европейска болница е да му осигури възможната най-добра болнична услуга. Качествените характеристики на тази услуга са онова, което гражданинът - пациент трябва да получи в резултат на здравната реформа.

БОЛНИЧНАТА ДЕЙНОСТ И НЕЙНОТО КАЧЕСТВО

Болничните дейности в терминологията на икономическата наука представляват услуги и са продукт на процесите в лечебните заведения за болнична помощ. Попов М. и Димова А. считат, че в зависимост от прилаганите критерии болничната услуга бива три вида: а) Според мястото й в процеса тя е междинна или крайна: • Междинна услуга е всяка дейност, която допринася за крайната услуга (например клинични прегледи и изследвания, манипулации, интервенции и т.н.). Потребител на междинната услуга може да е пациентът (например лечебна инжекция, парентерално вливане, лечебна манипулация и др.), лекуващия лекар (напр. лабораторно изследване, образно-диагнос-

тично изследване и т.н.), друго лечебно заведение, административен или съдебен орган (напр. епикриза); • Крайна услуга е резултатът, образуван от междинните услуги, и представлява промяната в състоянието на пациента по отношение на неговото здраве при изписване от болницата (оздравял, с подобрение, без промяна, с влошаване, починал). Потребител на крайната болнична услуга е винаги пациентът. б) Според функциите на болницата, която произвежда услугата, тя е диагностично-лечебна, рехабилитационна, медико-социална, палиативна. в) В зависимост от потребителя услугата е:

• индивидуална (делим ефект – ефектът е върху отделния индивид, напр. промяната в неговото състояние по време и след болничното лечение); • съвкупна (неделим ефект – ефектът е в популационни измерения, отразен върху някаква съвкупност, напр. резултатите от лечение на заразно или психично болни); Болничната услуга има три съществени характеристики: а) по правило нейното потребление става в процеса на производството й. Това означава, че: • болничната услуга е подчертано индивидуализирана, както поради личните характеристики на произвеждащия услугата и пациента, така и поради моментните субективни нагласи и преживявания у двамата.

[ www.medmag.bg ] 7

ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ

Фиг. 1

Възпроизводствен процес на качеството на болничните услуги

• болничната услуга винаги трябва да отговаря на определени стандартни изисквания – при нея не може да се допуска „брак“; • отношенията между производителя (болницата) и потребителя (пациента) на болничната услуга са асиметрични – в масовия случай потребителят не знае точно каква болнична услуга му е необходима; • търсенето и предлагането на болнични услуги става, в една или друга степен по принуда, и по правило не може да се отлага. Съвременната общоприета дефиниция за качество в международния стандарт ISO/DIS 9000:2000 е: възможността на съвкупност от присъщи характеристики на продукт, услуга, система или процес да изпълнява изисквания на потребители и други заинтересовани страни (ISO/DIS 9000:2000, т. 2.1.1.). Но в специализираната литература има много други дефиниции на качеството, по важни от които са: а) от институции: • японски индустриален стандарт (JIS), качество са всички характеристики и изпълнения на изделия или услуга, които могат да бъдат оценени, за да се определи дали изделието или услугата удовлетворяват целите на ползвателите му (Z8108). • български държавен стандарт (БДС) „качеството е съвкупност от свойства на продукцията, обслужваща нейната пригодност да удовлетворява определени потребности в съответствие с предназначението си“ (БДС 9577-23). б) от авторитети: • Deming W. „качество са най-полезните стоки и услуги, желани от потребителя; • Feigenbaum A. „качество – това са най-добрите изделия, изработени според изискванията на потребителя“; • Crosby Ph. „качество, това е съответствие с изискванията“.

8 Medical Magazine | октомври 2017

• Ishikawa K. „качество е удовлетворение на потребителя”. в) устойчиво развитие на качеството е тенденция от удовлетворяване на потребителя (customer satisfaction) към предизвикване на възхищение от потребителя (customer delight). Синтезирайки посочените дефиниции Попов М. и Димова А. определят качеството на здравната услуга, система или процес така: „качеството е степента, в която здравна услуга, система или процес позволява задоволяването на определени здравни потребности на пациентите или други заинтересовани страни“. Еталоните за качество на здравната услуга не са еднакви за производителя и потребителя на същата. Те не са еднакви и за всички производители на еднородни здравни услуги. Двата еталона се срещат в процеса на потреблението и формират реалната потребителска стойности на здравната услуга и крайната оценка на нейното качество.

ЕЛЕМЕНТИ, УСЛОВИЯ И ФАКТОРИ НА КАЧЕСТВОТО НА БОЛНИЧНАТА УСЛУГА Качеството на болничната услуга има свои ингредиенти. Те са: а) Елементи на качеството, представляващи променливите характеристики на болничната услуга, които формират нейната способност да задоволи определени потребности. Елементите на качеството подлежат на стандартизиране.

б) Условия на качеството, представляващи компоненти на околната среда, в която протича създаването на болничната услуга, които могат да окажат в различна степен влияние върху елементите на качеството. Условията на качеството също могат да бъдат стандартизирани. в) Фактори на качеството. Това са условия, които притежават потенциал за съществено позитивно влияние върху елементите

на качеството, и чиято липса или слабо присъствие води до деградиране на елементите, а следователно - на качеството на болничната услуга като цяло. Всяка болнична услуга е резултат на даден възпроизводствен процес. В него се включват възпроизводството на елементите, условията и факторите на качеството. Възпроизводството на качеството на болничната услуга според Попов М., има три форми: • Просто възпроизводство, при което елементите, условията и факторите на качеството на болничната услуга се възпроизвеждат без промяна. В случая качеството се стабилизира, поддържа и осигурява на определено равнище (Quality Assurance). Но простото възпроизводство на болничната услуга не може продължително време да отговори на динамиката на потребностите на научното и технологичното развитие на болничната помощ и на пазарните изисквания. То представлява временен или преходен етап. Негова алтернатива е постоянното подобряване на качеството. • Разширено възпроизводство, при което елементите, условията и факторите на качеството на болничната услуга се възпроизвеждат с позитивна промяна. Резултатът е постоянно подобряване на качеството (Continuous Quality Improvement), като необходим следващ етап в позитивното развитие на качеството. При прилагането на съответни

идеи и подходи постоянното подобряване на качеството на болничните услуги създава предпоставки за тотално управление на качеството (Total Quality Management) на болничната помощ. • Стеснено възпроизводство, при което елементите, условията и факторите при качеството на болничната услуга се възпроизвеждат с негативна промяна. Последиците от това са влошаване качеството на болничната помощ. • Възпроизводственият процес на качеството на болничните услуги най-общо може да се представи като система с присъщи за всяка управлявана система компоненти: вход, изход, обратна връзка и орган за регулиране и координиране, (Фиг. 1). Входът на системата се образува от всичко онова, което тя получава, за да произведе болнична услуга с определено качество. Във входа са факторите и условията на качеството, заедно с налични или придобивани ресурси (персонал, финанси, материални активи). По този начин се задават определени параметри, които следва да се реализират в резултати на изхода на системата. Процесът представлява развитие на условията и прилагане на факторите на качеството за оказване на болнични услуги. Изходът е задоволяване потребностите на пациента със съответния резултат от оказаната болнична услуга (оздравяване, подобряване и т.н.). Обратната връзка служи за сравняване на изхода с

входа на системата, което по същество представлява оценка на качеството на болничната услуга. В случая то се извършва от орган за регулация и координация. Съответствието на изхода с наличното във входа е приз нак за доброто функциониране на системата. Ако резултатът на изхода се отклонява от зададените на входа параметри, органът за регулиране и координиране следва да проучи причините и след като ги установи да предприеме необходимите мерки. Аналогичен изход застъпва отпреди 50 години Адевис Донабедиан, известен учен и понастоящем класик по проблемите на качеството в медицината. Неговите схващания се развиват в почти всички страни на 5-те континента. Според него, качеството на медицинската услуга се проявява в структурата, процеса и резултата, в съответствие с което следва да се имат предвид критериите и да се анализират показателите за структура, процес и резултат. По отношение на структурата д-р А. Донабедиан общо взето има предвид онези ингредиенти, които стоят на входа на системата, без обаче да се диференцират факторите и условията на качеството. Схващанията относно процеса и резултата са идентични с онези, които са посочени по-горе. Тук е необходимо да се подчертае, че концепцията на А. Донабедиан бе използвана като основополагаща платформа от авторите на наредбите № 13 и № 18 на МЗ за критериите, показателите и методиката за акредитация на лечебните заведения и на приложените към нея програми за акредитация на различните видове лечебни структури.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.Димова А. Управление на качеството на болничната дейност в България: подходи и възможности за осъществяване. Автореферат,Варна 2003 2.Иванов Л. Основания за радикална трансформация на здравната система /”Бяла книга за здравеопазване, основано на стойности” стр, 58-118. под общата редакция на Л. Иванов. БАТМИ. София 2012г. 3.Попов М. Наръчник по управление на качествотонеиздаден. М3, София,2012. 4. Benson J.K. The interorganizational network as a political economy.1975.

5. Bergrem H. Five years with the St Vincent Declaration : Report Based on 1994 Questionnaires Completed by the St Vincent Declaration Liaison Persons of WHO/ EURO members states – Copenhagen : WHO R.O, for Europe, 1995. 6.Culver A.J. Health, health expenditures, and equity/ Equity in the finance and delivery of health care. An International Perspective. Oxford University Press.1993. 7.Daniels N. Just Health Care – Cambridge University press 1985. 8.De Roo A. Contracting and solidarity: marketoriented changes in Dutch health insurance schemes

– Buckingham: Open Univ. Press. 1995. 9.Deming W.E. Quality productivity and Competitive Position. Cambridge Masachusetts: MIT Center for Advanced Engineering Study. 1982. 10.Donabedian A. Guide to Medical Care Administration- Washington : American Public health Association , 1969.\ 11.Fischer F. Technocracy and the Politics of Expertise – Newbury Park : Sage,1990. 12.Fuchs V.R. Physician – induced demand : a parable. 13.Glaser W.A. Health insurance in Practice – San Francisco : Jossey Boss.1991.

14.Guattari F. Pour une refoundation des pratique sociales / Le mondel Diplomatique-1992. 15.Guid metodologique pour L’auto-Evaluation, Service Evaluation et Qualite-DIREQ-DMP, Hopital Bicetre, Mai 1998, APHP – Paris. 16.Habermans J. Theorie de L’agir Communicational – Paris : Fayard, 1987. 17.Peckham M. Research and development for the national health service . Lancet. 1991. 18.Petersen L.K. Hospital Financing in Denmark – Paris : Organization for Economic Cooperation and Development . 1995.

[ www.medmag.bg ] 9

КАРДИОЛОГИЯ

"...Инвазивната кардиология у нас е на изключително високо ниво..." Разговор с доц. д-р Иво Петров

Доц. д-р Иво Петров е Национален консултант по инвазивна кардиология и началник на Клиника по кардиология и ангиология в Университетска болница "Сити Клиник". Завършил е медицина през 1992 г. в МУ-София. През 1999 г. придобива специалност "Вътрешни болести", през 2003 г. специалност "Кардиология", през 2012 г. - специалност по "Ангиология", има и тясна специализация по "Инвазивна кардиология". Доц. Петров е завършил и "Здравен мениджмънт" в МУ-София. Преминал е обучение по стрес ЕхоКГ във Висбаден, Германия, по "Инвазивна кардиология и радиология" в Института по Кардиология и Сърдечно-съдова хирургия към Фондация "Фавалоро", Буенос Айрес, Аржентина. През периода 1999-2000 г. е стипендиант по "Инвазивна кардиология и радиология" в същата болница. Между 1992 и 2006 г. доц. Петров работи в УНСБАЛ "Св. Екатерина", където преминава през позициите доброволен сътрудник, асистент, старши и главен асистент в Клиниката по кардиология. В този период в рамките на 2 години е стипендиант в Института по Кардиология и Сърдечно-съдова хирургия към Фондация "Фавалоро", Буенос Айрес, Аржентина. През ноември 2006 г. е поканен да оглави Кардиологична клиника на МБАЛ "Токуда Болница София". Доц. Иво Петров е бивш председател на Дружество на кардиолозите в България, председател е на Българско Дружество по Ендоваскуларна Терапия. Член е на Управителния съвет на ISES (International Society of Endovascular Specialists), член е на Европейско кардиологично дружество - с ранг FESC - Fellow of the European society of cardiology, член е на Американския колеж по кардиология също с ранг "Fellow", Испанска асоциация по кардиология, Латиноамериканска асоциация на интервенционалните кардиолози, Българско дружество на ангиолозите и съдовите хирурзи. Владее испански, английски и френски език. Има българско и аржентинско гражданство. Има огромен опит в ендоваскуларни процедури на артериите на мозъка и други мозъчносъдови заболявания, на коремна и гръдна аорта (при аневризми и дисекации), на артериите на коремни органи и долни крайници и при тежки състояния на съдовете на сърцето. Прилага уникален метод за лечение на резистентна хипертония – ренална денервация. Въвежда и специализиран център за лечение на белодробна тромбемболия и остър исхемичен инсулт.

Доц. Петров, да поговорим за инвазивната кардиология у нас. На какво ниво е тя в момента? Нивото на инвазивната кардиология у нас, според мен, е изключително високо. Създаването и развитието на достатъчно на брой добре оборудва-

10 Medical Magazine | октомври 2017

ни инвазивни лаборатории доведе до формирането на изключително добри специалисти и до налагането на една много добра практика, която прилага изключително високи стандарти. Умишлено не казвам най-високи, защото съществуват няколко обективни

причини, поради които не успяваме да приложим най-високите стандарти в това отношение, като една от тези причини е забавянето във въвеждането на най-добрите авангардни методики у нас, поради липса на реимбурсация. Като казвам това,

имам предвид процедури не само от областта на кардиологията, а и инвазивните съдови процедури като цяло. В унисон с темата на настоящия ви брой искам да подчертая, че кардиологията и съдовата медицина се занимават с последствията на едно и също съдово заболяване - атеросклерозата. Смело мога да заявя, че тя е и най-големият убиец на нашето съвремие, особено в модерните страни, където начинът на живот води до ранно развитие на заболяването и неговите усложнения впоследствие. Какво имате предвид? Кои са тези усложнения? Основните усложнения на атеросклерозата са съдовите усложнения - коронарните и некоронарните. Тя засяга всички артерии в човешкото тяло - мозъчни, сърдечни, периферни, бъбречни и т.н., а тези заболявания са обект на лечение на кардиолози и съдови специалисти. Тук е мястото да отбележа, че у нас се формира много добро експертно общество на колеги от различни специалности, които лекуват по минималноинвазивен начин стенотичните усложнения на атеросклерозата, което от своя страна доведе до развитието на междинна специалност. Именно поради това ние създадохме и Българското дружество по ендоваскуларна терапия. Целта на това дружество е да обедини мултицисциплинарните усилия на колеги от различни специалности – ангиолози, рентгенолози, съдови хирурзи, кардиолози, кардиохирурзи. Лично аз бих добавил в този екип и анестезиолозите, тъй като атеросклерозата води до такива усложнения, при които ни се представят пациенти с множествена съдова патология, и които много често изискват мултицисциплинарен подход и усилията на целия екип. Този екип решава какво трябва да е лечението и много често в различните етапи от това лечение се включват колеги от различни специалности. Това означава ли, че интересът към специалността инвазивна кардиология е голям? Да. Интересът към специалността е огромен. Разбира се, ние вече нямаме такава нужда от инвазивни кардиолози, поради простата причина, че вече не се създават толкова много инвазивни лаборатории, както преди 4-5 години. Преди това имахме какво да наваксваме като осигуреност с апаратура и звена. Сега всички те са сравнително равномерно разпределени

по територията на страната и населението от почти цяла България може да разчита на изключително професионално ниво на помощ от страна на инвазивни кардиолози. Разбира се, има още няколко малки спота, които са лишени от такава услуга, както е Смолян, например. За правилното разпределение на съответните лаборатории трябва да отчетем и факта, че България е страна с територия с пресечен релеф. В "плоски" страни като Дания, Холандия и Белгия има възможност да се направят 3-4 лаборатории и достъпът на пациента до съответната лаборатория да е много бърз, докато в страни като нашата, златният стандарт за достигане на пациента от инцидента до първия контакт с инвазивен екип в рамките на 60 минути на много места не може да се прилага, именно поради пресечения релеф. Ако трябва да бъдем честни и точни, в Германия стандартът, установен от правителството по отношение на тези звена, е една инвазивна лаборатория на 100 000 души население. В момента ние разполагаме с 51 такива инвазивни лаборатории, което смятам, че е напълно достатъчно. Споменахте златен стандарт от 1 час - от началото на инцидента до пристигането в съответното подготвено здравно заведение. Бихте ли пояснил. Разбира се. Това всъщност касае известен сегмент от проблема - острия миокарден инфаркт. По примера на Европейското дружество на кардиолозите и на Европейската асоциация по мозъчен инсулт ние също се опитваме да въведем такъв стандарт - както за пациентите с миокарден инфаркт, така и за тези с мозъчен инсулт. И двете заболявания реално се причиняват от сходен механизъм. Този механизъм в огромна част от случаите е запушване на артерия. При инсулта, разбира се, е малко по-различно, защото това запушване се причинява не само от атеросклероза, а и от емболизация. Резултатът обаче е един и същи - загиване на тъкан. При инсулта тази тъкан е мозъчна и, за съжаление, в този случай мозъчните клетки загиват по-бързо от миокардните. Недостатъчното кръвоснабдяване, и съответно липсата на кислород за мозъчните клетки е пагубно, затова при мозъчен инсулт придвижването от мястото на инцидента до специализиран екип за лечение трябва да е максимално експедитивно. А това от своя страна налага създаването на звена, които да

[ www.medmag.bg ] 11

КАРДИОЛОГИЯ

могат да лекуват комплексно този проблем - от образната диагностика, през евентуалната интервенция, ако пациентът е подходящ за нея, до интензивната грижа. Такива структури има в Швейцария, Австрия и други страни, където модерните методики се прилагат напълно рутинно.

имаме основание да предприемем интервенция. В случаите, когато тези зони се припокриват, нямаме основание за интервенция и клиничен смисъл да го правим. Именно поради това, както вече стана дума, пълната колаборация между специалистите е изключително важна.

А как стои въпросът при исхемичния мозъчен инсулт относно времевия прозорец от няколко часа? Излезлите напоследък седем големи проучвания доведоха до промяна на клиничните ръководства и днес на преден план като много добра опция за лечение на мозъчния инсулт излиза интервенционалното лечение - тромбаспирация или тромбектомия. И двете методики водят до отстраняване на ембола, който е предизвикал запушването на артерията. В "Сити Клиник" тази процедура се прилага рутинно, но за съжаление, все още не е реимбурсирана от касата. В Европа тази процедура е приложена найдобре в немскоговорящите страни, където има изградена мрежа от мултидисциплинарен екип, включващ невролог, неврохирург, инвазивен специалист и интензивист.

На XI-ия конгрес на Българската диабетна асоциация изнесохте лекция на тема "Ендоваскуларно лечение при диабетици с полисъдова патология". Бихте ли разказали малко повече за този тип лечение? Разбира се. От патофизиологична гледна точка механизмите, които водят до развитие на атеросклероза, при пациентите с диабет са значително по-изявени и това, за съжаление, става доста по-рано, отколкото при останалите болни. Освен това, при тези пациенти се наблюдават много по-силно изразена ендотелна дисфункция, оксидативен стрес, по-голяма склонност към възпаление и дифузност на процеса атеросклероза. При диабетиците обикновено са засегнати всички артерии на човешкото тяло, и ако с достъпното доплерово изследване се установи атеросклероза на каротидната или бедрената артерия, това означава няколко пъти по-голяма вероятност за наличие на стеноза и на коронарна артерия. Друг специфичен момент при тези пациенти, на който трябва да се обърне внимание е, че поради характерната невропатия, дори когато има засегнати коронарни артерии, гръдната болка е много по-малко изявена, отколкото при останалите пациенти. Тази комплекност на заболяването определя и лечението като сложен и отговорен процес, тъй като в повечето случаи сме поставени преди дилемата коя територия да изберем първо. Именно поради това мултидисциплинарният екип трябва да си постави въпроса и да си отговори коя съдова територия е най-рискова, за да започне от нея и след това да лекува останалите. Добрата новина е, че през последните години минимално-инвазивните методики са приложими във всички

Този доста тесен терапевтичен прозорец от 4, а след това и от 6 часа, твърдо важеше за системната венозна тромболиза, защото след тези часове подлежащата мозъчна тъкан е пострадала необратимо и в тази зона съществува голям риск от хеморагия. В случай на интервенционално лечение този риск от хеморагия е значително по-малък, тъй като при него не се прилага тромболитик. В тези случаи може да си позволим само и единствено тромбаспирация или тромбекстракция, за които вече стана дума, а голямото основание за тази интервенция ни дава образната диагностика. Образната диагностика уточнява диспропорцията между дифузия и перфузия, което от своя страна прави разлика между зоната, която е лишена от кръвоснабдяване, и зоната, която вече е загинала. Ако се установи голяма разлика, независимо на кой час е дошъл пациентът,

12 Medical Magazine | октомври 2017

съдови територии и много често когато диабетик има многоклоново коронарно засягане, прилагайки класическия подход, ние първо решаваме минимално инвазивно проблема и след няколко дни пациентът може да бъде опериран. Какво бихте желали да споделите с читателите на списанието? Смятам, че колегите от всички специалности са на изключително високо професионално ниво. Затова, ако отговорните институции и здравеопазната система ни дадат възможност за прилагане на модерните методики, съм сигурен, че ще организираме добре подредена система, която да обхване голяма част от потенциалните пациенти и онези, които вече имат някои от усложнените форми на атеросклероза. Убеден съм и във факта, че колаборацията между професионалната гилдия и институциите би трябвало да доведе до по-нататъшно подобряване на здравеопазната система, защото в момента тя има нужда от оптимизация, особено що се отнася до сърдечно-съдовите заболявания. Необходим е по-голям контрол на индикациите и на резултатите от лечението, както и навременно приложение на модерните методики. Съществуват няколко методики, които, за съжаление, не са попаднали в полезрението на нашата реимбурсна система и не е нужно да се нагнетява напрежение върху НЗОК, тъй като тя сама по себе си не може да бъде панацея и не може да покрие всички нужди. Според мен трябва да се въведе рационален модел, какъвто е приложен в едни от най-социалните страни, като Франция или Япония - хибридният модел, който се базира на един основен социален стълб, като НЗОК и допълнително здравно осигуряване, което може да бъде въведено пропорционално, а тази пропорция може да бъде обсъждана. Това задължително допълнително здравно осигуряване ще доведе до по-рационално изразходване на средствата и въвеждане на новите методики, които ще бъдат в услуга на обществото.

НА ВСЕКИ 30 МИНУТИ ПАЦИЕНТ С ИНСУЛТ, КОЙТО МОЖЕ ДА БЪДЕ СПАСЕН, СПАСЕН ИЛИ ОСТАВА ТРАЙНО ИНВАЛИДИЗИРАН, ЗАЩОТО НЕ Е ЛЕКУВАН В ПРАВИЛНАТА БОЛНИЦА.

УМИРА

Нашата мисия е ясна. Да увеличим броя на болниците, подготвени за лечение на инсулти и да оптимизираме качеството на лечение във всички съществуващи центрове за лечение на инсулти. Целта ни е да изградим общност от поне 1500 центъра и болници, подготвени за лечение на инсулти, които да работят ежедневно за подобряване на качеството на лечение на всеки пациент с инсулт.

ЗАЕДНО МОЖЕМ ДА СПАСИМ

100,000

живота

* Смърт и инвалидност

ПРИСЪЕДИНЕТЕ СЕ КЪМ ИНИЦИАТИВАТА „Angels“ ОЩЕ ДНЕС И ДАЙТЕ СВОЯ

принос

www.angels-initiative.com Инициатива на esO*, подкрепена от Бьорингер Ингелхайм. *European Stroke Organisation

КАРДИОЛОГИЯ

Св. Торбова Професор, специалист по кардиология и клинична хипертония

Антихипертензивно лечение с дихидропиридиновия калциев антагонист фелодипин с удължен ефект

ПОСЛАНИЕ ЗА ДОМА • Имаме достатъчно и достатъчно добри медикаменти, за да постигнем целите на антихипертензивното лечение - да нормализираме налягането и да осигурим съдова, респективно органна протекция. • Необходимо е да ги познаваме и да ги прилагаме правилно, съобразно насоките от медицината на доказателствата.

елодипин с удължен ефект е дихидропиридинов калциев антагонист. Калциевите антагонисти (КА) са хетерогенна група лекарства, която се разделя на две главни категории, в зависимост от техните физиологични ефекти: 1. Дихидропиридинови производни, които се свързват преференциално с L-тип калциевите канали в съдовите гладкомускулни клетки, което води до вазодилатация и понижаване на артериалното налягане (съдово-селективни); 2. Недихидропиридинови производни, които имат равностойни ефекти върху L-тип калциевите канали на миокарда и съдовете, и преференциално се свързват с калциевите канали на синоатриалния и атриовентрикуларния възел. Представителите на класа се различават и по продължителността на действието си, и в зависимост от това могат да бъдат категоризирани

14 Medical Magazine | октомври 2017

като: 1. Бързодействащи средства с незабавно освобождаване; 2. Дългодействащи средства, поради модифицирано освобождаване; 3. Дългодействащи средства. Дихидропиридиновите калциеви антагонисти са едни от най-добре проучените антихипертензивни медикаменти, тъй като имат дълга история както е посочено на Фиг. 1. Дългодействащите калциеви антагонисти (КА) бяха проучени в редица големи, проспективни, рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания и се утвърдиха като основна група антихипертензивни медикаменти, показани за лечение на широк кръг пациенти с артериална хипертония. Европейските методични указания посочват следните „Compelling indications“ за приложение на дихидропиридинови КА: възрастни хора, пациенти с изолирана систолна хипертония, с периферни съдови заболявания, атеросклероза

на каротидните артерии, по време на бременност. Към тях американските указания добавят висок коронарен риск и захарен диабет.

КАКВО ТРЯБВА ДА ЗНАЕМ ЗА ФЕЛОДИПИН?

Абсорбция и разпределение на фелодипин След като таблетката бъде приета през устата, фелодипин се абсорбира напълно от гастроинтестиналния тракт. Пиковата плазмена концентрация обичайно се постига 3-5 часа след приема. Системната наличност на фелодипин е независима от дозата и дозовите диапазони. Поради наличието на пре-системен метаболизъм, обичайната системна наличност на фелодипин с удължен ефект е 20% Конвенционална таблетка от медикамента осигурява релативно равна концентрация, с минимален пик и постоянно терапевтично ниво в следващите 24 часа. Това позволява еднократен дневен прием на медикамента. Залавянето за плазмените

Фиг. 1

протеини на фелодипин е приблизително 99%. Той се захваща предимно за албуминовата фракция. Постоянната концентрация е приблизителна 10 L/kg. Фелодипин е с интензивен метаболизъм и елиминация през черния дроб. Всички идентифицирани метаболити са неактивни. По-малко от 5% от дозата се излъчва непроменена с урината. Механизъм на действие и показания за фелодипин • Фелодипин потиска трансмембранното навлизане на екстрацелуларни калциеви йони през мембраните на миокардните и съдовите гладкомускулни клетки, без да променя серумното ниво на калциевата концентрация. • Фелодипин с удължен ефект понижава артериалното налягане чрез високоселектиивен ефект върху гладките мускули на артериаоларните резистентни съдове, чрез редукция на съдовата резистентност. Хипотензивният ефект принципно е резултат от дозо-зависима редукция на периферната съдова резистентност с умерено рефлексно повишаване на сърдечната честота. Фелодипин осигурява съдово-протективен ефект чрез супресия на генерирането на свободни радикали в гладкомускулните клетки при различни стимули, включително повишена серумна глюкоза. Няма съществен ефект върху провеждането в сърцето (PQ, QT, AV). Фелодипин има натриуретичен/диуретичен ефект, който се противопоставя на солевата и водна задръжка с други мощни вазодилататори. Има специфични ефекти върху артериалната система при лица с артериална хипертония. Фелодипин е с много добър ефект при изолирана систолна хипертония при възрастни хора, като за него има и най-много проучвания при тази популация хипертоници. Въз основа на това, в методичните указания дългодействащите дихидропиридинови КА се препоръчват като медикаменти на избор при изолирана систолна хипертония. Лечението с фелодипин при изолирана систолна хипертония е с нарастващ ефект както по отношение на милиметрите живак, така и по отношение на отговорилите на лечението. Допълнителни ефекти на фелодипин При 16 пациенти с лека и умерена артериална хипертония в двойно-сляпо, кръстосано проучване, са сравнени промените в артериите, предизвикани от хидрохлоротиазид, с

тези, които се наблюдават при прилагане на фелодипин. Въпреки че хидрохлоротиазид и фелодипин понижават в еднаква степен артериалното налягане, то има разлика в съдовите им ефекти. Фелодипин сигнификантно понижава скоростта на пулсовата вълна и повишава диаметъра и комплайанса на брахиалната артерия и не променя диаметъра на каротидната артерия, докато хидрохлоротиазид не ги променя. Доказателствата са за това, че фелодипин има специфични ефекти върху артериалната система при лица с артериална хипертония, докато хидрахлоротиазид не причинява забележими артериални промени. Тези специфични ефекти могат да са причина за специфично повлияване на следнатоварването на сърцето от фелодипин, без ефект обаче от тиазидните диуретици. Клинични проучвания на фелодипин с удължен ефект Най-значимото и мащабно проучване e проведеното в Китай - FEVER - The Felodipine Event Rеduction Study. През 2005 г. бяха публикувани резултатите от голямото мултицентрово, проспективно, двойно сляпо, плацебо-контролирано проучване FEVER - The Felodipine Event Rеduction Study. Главната му цел бе да се сравни честотата на мозъчните инсулти и на други сърдечно-съдови събития при пациенти с артериална хипертония, рандомизирани за лечение с тиазиден диуретик и КА, или само на тиазиден диуретик. Задача на проучването е да оцени ползата от постигането на по-ниски нива на артериалното налягане, в сравнение с предишни плацебо-контролирани проучвания или в

[ www.medmag.bg ] 15

КАРДИОЛОГИЯ

общата практика и то с използване на генерични медикаменти, които са на достъпна цена. 10 426 души с артериална хипертония на възраст между 50 и 79 години, от двата пола, са скринирани в 109 медицински центъра в Китай. Лечението на пациентите, които са били на медикаментозно лечение, е спряно и е започната терапия с тиазиден диуретик (12.5 mg hydrochlorothiazide – HCTZ). Групата е проследявана през две седмици в продължение на общо шест седмици, като в края на шестата седмица в рандомизацията са включени 9 800 пациенти (626 са отпаднали, поради неприемливо високи стойности на артериалното налягане или други причини).

В края на периода на наблюдението е отчетена минимална разлика в стойностите на систолното и диастолното налягане между двете групи – съответно 4.2 mmHg и 2.1 mmНg по-ниска средна стойност в групата на фелодипин, спрямо групата на плацебо. Нежеланите лекарствени реакции и за двете групи са под 1%. Приложението на фелодипин, в сравнение с плацебо, е било свързано с редукция на риска за всички сърдечносъдови събития: с 27%, всички сърдечни събития, с 35%, всички инсулти (фатални и нефатални), с 27%, всички коронарни събития с 32%, сърдечна недостатъчност с 30%, сърдечно-съдова смърт с 33%, обща смърт, злокачествени новообразувания с 40%.

Участниците са разпределени в две групи – в едната, към тиазидния диуретик е прибавен 5 mg фелодипин (генеричен медикамент), а във втората група – към тиазидния диуретик (12.5 mg HCTZ) е прибавена таблетка плацебо.

При постигнати минимално по-ниски стойности на систолното, диастолното и пулсовото налягане в групата на комбинирана терапия фелодипин + ниска доза тиазиден диуретик спрямо групата на монотерапия с ниска доза тиазиден диуретик, резултатите от ползата на фелодипин са впечатляващи.

Лечението е проведено в продължение на средно 40 месеца (37-52). Допълнителни медикаменти са добавени и в двете групи при необходимост за постигане на контрол на артериалното налягане, но при лекуваните с HCTZ + плацебо значимо по-често, в сравнение с получавалите фелодипин + HCTZ (55.4% спрямо съответно 43.8%).

Проучването FEVER даде значими и приложими в клиничната практика изводи. То подчерта ползата от дори минимално понижаване на систолното и диастолното артериално налягане. Значителната разлика в крайните сърдечно-съдови събития в полза на лекуваните с фелодипин би могла обаче да се дължи на допълнителните съдови и протективни ефекти на

този медикамент. Странични ефекти на фелодипин • Най-честите странични ефекти са свързани с мощната артериоларна вазодилатация: оток на глезените, главоболие, изпотяване. Негативни инотропни ефекти са наблюдавани инвитро, но не при здрави животни. Страничните ефекти не са чести, обичайно са преходни и намаляват по интензитет с продължаване на лечението.

В ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Фелодипин – дихидропиридинов КА втора генерация е с доказани в клинични проучвания качества, които отговарят на високите изисквания за успешен съвременен антихипертензивен медикамент. Прилаган в доза 5-10 mg еднократно дневно, той осигурява 24-часов хомогенен, мек контрол на артериалното налягане с висок Smoothness Index (SI). Повишаването на дозата на медикамента от 5 на 10 mg дневно постига не само по-изразено понижаване на систолното налягане, но и по-добър контрол върху колебанията на налягането в денонощието. Фелодипин е мощен артериоларен дилататор с терапевтични предимства, специално при пациенти с умерена или тежка хипертония. Приложен в клинични дози, фелодипин няма ефект върху венозните гладки мускули и по тази причина няма страничeн ефект какъвто е ортостатичната хипотония.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension J Hypertens 2003;21:1011-1053. 2. The Seventh Report of the Joint National Committee of Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (The JNC7 Report) JAMA 2003;289;289:2560-2572. 3. Management of hypertension in adults in primary care: partial update. June 28 2006. British Hypertension Society. Royal

16 Medical Magazine | октомври 2017

College of Physicians http://www.nice.org. uk/CG034. 4. Mc Clennen W. and Wilson T. Felodipine extended release versus conventional diuretic therapy for the treatment of systolic hypertension in elderly patients. Clinical and Investigative Medicine; Jun 1998; 21, 3 5. Black H., Elliott W., Weber M. et al: One year study of felodipine or placebo for stage 1 isolated systolic hypertension. Hypertension 2001;38:1118-1123. 6. Liu L., Zang Y., Liu G. et al. The Felodipine,

Event Reduction (FEVER) Study. A randomized long-term placebo-controlled trial in Chinese hypertensive patients J Hypertens 2005;23:2157-2172. 7 .Capaw S.CollierA,Matthews D. ettal. A trial of the calcium antagonist feodipin in hyperetensive type II diabetic patients. Diabetic Med 1989;6:809-12. 8. Wetzchewald D,Klaus D,Garanin D, Lohr E.Regression of left ventricular rhypertrophy during long- term antihypertensive treatment: a comparison betwee felodi pin

and and the combination of feoldipin and metoprolol. J Int Med. 1992;231;303-308. 9. Cerasola G,Cotton S,Nardi E, FulantelliMA, Carone M B. Reversl of cardiac hypertrophy and left ventricular function with the cacium antagonist felodipine in hypertensive patients.J Hum Hypertens.1990;4: 703-707. 10.PatelK R,Peer E,. Felodipin, a new calcium antagonist, modifies exercise-induced asthma. Am Rev ResipDis 1988;138:54- 6.

КАРДИОЛОГИЯ

В. Корновски Клиника по кардиохирургия, УМБАЛ „Св. Марина“ - Варна

Наукометрично проучване по въпросите на коронарния артериален байпас графт Коронарният артериален байпас (КАБ) е модерен оперативен метод за ефективно възстановяване на кръвообращението в миокарда, нарушено при животозастрашаваща исхемична болест на сърцето. Той се използва все по-масово в световен мащаб, вкл. и в България. Проведен е комплексен наукометричен анализ на релевантните публикации по този проблем, появили се през периода между 2007 г. и 2016 г., и реферирани в базите-данни Web of Science Core Collection (WoS), MEDLINE и BIOSIS на Web of Knowledge (САЩ) и Scopus (Холандия). Представени са най-значимите автори и техните страни и научни институции, най-много цитираните автори и статии, както и водещите първични източници на научна информация в световен мащаб. Тази систематизирана библиографскорефератна информация може да се представи на младите български изследователи и да подпомогне приобщаването им към световните образци.

ърдечно-съдовите заболявания продължават да ангажират вниманието на световната научна общност, въпреки постигнатите несъмнени успехи по отношение на диагностиката и лечението. Ролята на сърдечната хирургия при заболяванията на коронарните съдове все повече нараства. Аспек тите на интернационализацията на кардиоторакалната хирургия се анализират в статиите, публикувани в Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, Annals of Thoracic Surgery и European Journal of Cardiothoracic Surgery[19]. Подчертава се значението на все по-интензивното международно сътрудничество в тези области на клиничната медицина[23]. Съвременната компютъризирана наукометрия е призвана да предостави изчерпателна и сравнително обективна информация за структурата и динамиката на научните комуникации в различни интердисциплинарни области. Касае се за процесите на интернационализация и институционализация на научно-изследователската дейност и нейните крайни продукти (научните публикации и внедрените постижения на научно-техническия прогрес)[24]. Комплексният анализ на

18 Medical Magazine | октомври 2017

редица съществени аспекти на динамичната стратификация на предния фронт на кардиохирургията установява разнообразяването на каналите на научните комуникации в световен мащаб и подпомага ръководителите на научната политика при ефективното планиране и осъществяване на научните изследвания. Коронарният артериален байпас (КАБ) е съвременен оперативен метод за възстановяване на кръвообращението в миокарда, нарушено при животозастрашаваща исхемична болест на сърцето. Целта на настоящото наукометрично проучване е да се анализират някои от най-съществените характеристики на публикационната и цитационна активност в световен мащаб по въпросите на КАБГ и да се откроят най-важните съвременни първични източници на научна информация, учени и научни институции.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДИ

През м. март 2017 г. ние проведохме ретроспективно проблемно-ориен тирано търсене на релевантните публикации по КАБ, публикувани през 2007-2016 г. и реферирани в Web of Science Core Collection (WoS), MEDLINE

и BIOSIS на Web of Knowledge и Scopus. Ние анализирахме няколко основни библиометрични показателя на публикационната активност: брой на реферираните публикации по години; имена на авторите и страни на държавите, в които работят; език и тип на публикациите; заглавия, брой на списания и на статии в тях; адреси на авторите и на спонсориращите организации. Проведохме автоматизиран анализ на цитиранията и самоцитиранията на публикациите в WoS, BIOSIS и Scopus и конкретно - на двайсетте статии с най-голям брой получени цитирания в тези бази данни до м. март 2017 г. вкл.

РЕЗУЛТАТИ

Общата наукометрична характеристика на проблематиката, отразена в тези четири бази-данни, е съпоставена на Табл. 1. Най-голям е броят на рефератите в MEDLINE, а най-малък - в WoS. Това се дължи на много по-малкия брой на обработваните списания, поради по-строгия подбор на първичните документални източници. Публикационната активност през този 10-годишен период е

Фиг. 1

сравнително стабилна (Фиг. 1). Основните типове научни документи са систематизирани на Табл. 2. Както винаги напоследък, английският език играе водещата роля в системата на международните научни комуникации (Табл. 3). Разпределението на някои страни според броя на реферираните публикации на авторите им се вижда на Фиг. 2. Трябва да се 190 добави, че авторите 171 от САЩ преобладават 152 значително, спрямо 133 тези от останалите страни - с общо с 580 114 публикации, рефе95 рирани в BIOSIS, с 76 574 - в Scopus и с 313 57 - в WoS. „Ядрените“ 38 списания с най-голям 19 брой реферирани 0 статии са посочени на CAN UK GER JAP Табл. 4, имената на най-продуктивните Показател автори на Табл. 5, а реферирани наименованията на публикации научните институции езици на тези с най-значителна публикационна актив- публикации ност на Табл. 6. страни на авторите №

Тип на документа

Годишна динамика на броя на публикациите по проблема, реферирани в четири бази-данни

Фиг. 2

WoS

CHI

TUR

IRA

ITA

KOR

BIOSIS

NET

Разпределение на водещите страни (без САЩ) според броя на реферираните публикации на авторите им

Scopus

POL

FRA

SWE

WoS

MEDLINE

BIOSIS

Scopus

1701

5420

2245

2309

WoS

MEDLINE

BIOSIS

Scopus

оригинална статия

377

4914

1266

1849

обзорна статия

401

131

редакционна статия

133

писмо до редактора

356

133

конгресни материали

32+469

914

глава от книга

клинични случаи

568

сравнително проучване

924

рандомизирано клинично проучване

622

10. многоцентрово проучване

279

11. мета-анализ

163

Основните наукометрични показатели на цитационната активност по отношение на реферираните публикации в WoS и в BIOSIS са показани на Табл. 7. Стойността на h-index[13] е сравнително висока, което свидетелства косвено за нарастващия международен престиж учените, работещи по тази проблематика.

Табл. 1

Обща наукометрична характеристика по проблема

Табл. 2

Типове на документите по проблема, реферирани в базите-данни

На Табл. 8 се вижда общата характеристика на най-много цитираните статии в WoS, BIOSIS и Scopus. Общият брой на списанията с тези статии е 23, а броят на списанията само с по една статия - 22. Статията на B. L. Rollman и съавт. (JAMA, 302, 2009, No 19, 2095-2103) е получила най-много цитирания в WOS - 156; статията на P. W. Serruys и съавт. (New England Journal of

[ www.medmag.bg ] 19

КАРДИОЛОГИЯ

Табл. 3

Разпределение на реферираните публикации според езика

Табл. 4

„Ядрени“ списания със статии по проблема, реферирани в базите-данни

Табл. 5

Водещи автори по проблема с реферирани статии в базите-данни

Език на публикацията

WoS

MEDLINE

BIOSIS

Scopus

английски

1040

5037

2195

2090

немски

френски

японски

145

испански

руски

полски

италиански

китайски

104

португалски

турски

№

Заглавие на списание

WoS

MEDLINE

BIOSIS

Scopus

1. 2.

Circulation

120

342

Journal of the American College of Cardiology

293

European Heart Journal

283

Canadian Journal of Cardiology

Annals of Thoracic Surgery

310

110

Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery

304

102

Revista Brasileira de Cirurgia Cardiovascular

100

International Journal of Cardiology

Heart

10.

New England Journal of Medicine

11.

American Journal of Cardiology

142

136

12.

Thoracic and Cardiovascular Surgeon

№

Автор

WoS

MEDLINE

BIOSIS

Scopus

T. Kimura

D. P. Taggart

R. Sakata

T. Komiya

H. Shiomi

N. J. Mack

P. W. Serruys

J.D. Puskas

E. D. Peterson

10.

J. H. Alexander

Medicine, 360, 2009, No 10, 961-972) е получила най-много цитирания в BIOSIS - 572, а статията на F. W. Mohr и съавт. (Lancet, 381, 2013, No 9867, 629-638) е получила най-много цитирания в Scopus - 535.

20 Medical Magazine | октомври 2017

Научните форуми с международно участие, съдържащи най-голям публикувани резюмета или доклади, обработвани в BIOSIS, са следните: 3 конгреса на Европейското дружество по кардиология (195 реферата), 4 научни сесии

Научна институция

Страна

WoS

Scopus

Duke University School of Medicine

САЩ

Tehran University of Medical Sciences

Иран

Япония

Kyoto University Harvard University

САЩ

Канада

САЩ

University of Toronto

Канада

Kurashiki Central Hospital

Япония

САЩ

University of Montreal Emory University

Mayo Clinic Цитационни показатели

WoS

BIOSIS

Общ брой на реферираните публикации

1071

2245

Общ брой на получените цитирания

3911

8353

Брой на получените цитирания без самоцитирания

3708

6589

Процент на тези цитирания

94,81

78,88

Общ брой на цитиращите статии

3277

5076

Брой на цитиращите статии без самоцитирания

3143

4458

Процент на тези статии

95,91

87,83

Среден брой на цитирания за една статия

3,65

3,72

Среден брой на цитирания за една година

355,55

759,36

391

925

36,51

41,20

Общ брой на статиите, цитирани поне веднъж Процент на тези статии h-index Показател

WoS

BIOSIS

Scopus

Общ брой получени цитирания

1246

2305

4389

Процент на тези цитирания спрямо всички получени цитирания

31,86

27,59

Среден брой цитирания за една статия

Общ брой списания

62,30

115,25

219,45

Брой списания само с една статия

Брой списания с две статии

Брой списания с три статии

Брой списания с четири статии*

Брой списания с пет статии**

Брой списания с шест статии***

на Американската сърдечна асоциация със симпозиуми по ресусцитация (84 реферата) и 3 годишни конгреса на Европейското дружество по кардиология (67 реферата). От друга страна, в WoS са реферирани 39 резюмета на два конгреса на Европейското дружество по

Табл. 6

Водещи научни институции по проблема с реферирани статии в WoS и Scopus

Табл. 7

Обща наукометрична характеристика на цитиранията в WoS и в BIOSIS

Табл. 8

Характеристика на наймного цитираните статии в WoS, BIOSIS и Scopus Забележка: Касае се за следните списания от САЩ: *JAMA **New England Journal of Medicine ***Circulation

кардиология и 31 резюмета на 6 научни сесии на Американската сърдечна асоциация. Резюмето на K. Hristova и съавт. (2012)[14] е реферирано в WoS и в BIOSIS, а обзорната статия на D. Simov (2016)[22] и резюмето на I. Paskaleva и съавт. (2011)[20] са реферирани в BIOSIS.

[ www.medmag.bg ] 21

КАРДИОЛОГИЯ

ОБСЪЖДАНЕ

Нашите резултати свидетелстват за ролята на специализираните проб лемно-ориентирани научни институции за повишаването на качеството на научната дейност и произтичащата от нея публикационна и цитационна активност. Международната видимост на авторите от по-малките и по-незначителни в научно отношение страни нараства в голяма степен в случаите на ефективно сътрудничество именно с колегите им в най-реномираните научни институции в света. Съществуващите различия по отношение на степента на отразяване на първичните публикации в отделните информационни портали се обясняват с традиционния подход при първоначалното подбиране на източниците на научна информация. Редица списания по клиничните дисциплини въобще не се обхващат от BIOSIS. Налице са задълбочаващи се интердисциплинарни комуникации на специалистите по сърдечна хирургия и по-нататъшна

интензификация на международното сътрудничество между авторите от по-малките страни и колегите им от водещите центрове в чужбина. Представляват определен интерес редица новопубликувани изследвания на някои чуждестранни автори върху ролята на институционализацията и др. Появиха се и някои наукометрични публикации от български автори върху институционализацията на изследванията, посветени на лечението на обструктивната сънна апнея[13], на мозъчния инсулт[6] и на захарния диабет[2] при това заболяване, на използването на анестезията в коремната хирургия[1] и др. Характеристиките на международното научно сътрудничество са изследвани подробно в различни области - напр. в детската хирургия[10], в пластичната хирургия[21] и по виртуалното обучение по хирургия[12]. Бихме споменали някои наукометрични проучвания върху интернационализацията на научните комуникации, посветени на минимално инвазивната хирур-

гия[8], на лапароскопската холецистектомия[3], на рака на ануса[4,15], на анестезията в коремната хирургия[6], на обструктивната сънна апнея в детската възраст[16], на диагностиката[18] и на качеството на живот на болните с това социално значимо заболяване[17], на профилактиката на исхемичния[1] и хеморагичния мозъчен инсулт[9], на полиневрита и полирадикулоневрита[2] и др. Въпросите на институционализацията на изследванията са обект на някои публикации от български автори - по отношение на връзката между обструктивната сънна апнея, от една страна, и захарния диабет[7] и мозъчния инсулт[11], от друга страна, върху приложенията на анестезията в коремната хирургия[5] и др.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Тази банка данни с резюмета и пълнотекстови публикации по проблемите на КАБ ще се използва за подобряване на националната научна политика и за повишаване на международния престиж на българските учени.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Арабаджиева Д., А. Капрелян, С. Андонова, Д. Томов, А. Цукева, Н. Радева и съавт. Анализ на съвременните международни научни комуникации върху първичната профилактика на исхемичния мозъчен инсулт.- Мединфо, 15, 2015, № 7, 48-51. 2. Арабаджиева Д., А. Капрелян, Н. Радева, К. Дренска, В. Станева, Д. Георгиева и съавт. Динамична интернационализация на науката по проблемите на полиневрита и полирадикулоневрита.- В: XV. Национален конгрес по неврология с международно участие. Варна, 2-5. VI.2016 г. Резюмета. Бълг. неврол., 17, 2016, № 1, Допълнение с. 121. 3. Киров K. Международни научни комуникации по проблема „лапароскопска холецистектомия“.- Известия на СУБ-Варна, Серия медицина и екология, 21, 2016, № 1, 50-55. 4. Киров К., Г. Кобаков, Д. Янков, И. Кобакова. Интернационализация на изследванията по въпросите рака на ануса.MEDINFO, 11, 2016, № 11, 50-53. 5. Найденова Б. Институционализация на изследванията върху използването на анестезията в коремната хирургия.Медицински мениджмънт и здравна политика, 47, 2016, № 3, 21-30. 6. Найденова Б. Интернационализация на проучванията върху приложението на анестезията в коремната хирургия.-

22 Medical Magazine | октомври 2017

Медицински мениджмънт и здравна политика, 47, 2016, № 3, 31-39. 7. Радева Р., С. Глинков. Институционализация на изследванията по въпросите на захарния диабет и обструктивната сънна апнея. Medical 2016, № 28, 88-92. 8. Antoniou S. A., K. Lasithiotakis, O. O. Koch, G. A. Antoniou, R. Pointner, F. A. Granderath. Bibliometric analysis of scientific contributions in minimally invasive general surgery.- Surg. Laparosc. Endosc. Percutan. Tech., 24, 2014, No 1, 26-30. 9. Arabadzhieva D., A. Kaprelyan, I. Dimitrov, D. Georgieva-Hristova, M. Negreva. Internationalization of scientific communications in the field of hemorrhagic stroke prevention.- Merit Res. J. Med. Med. Sci., 3, 2015, No 12, 575-580. 10. Butler M. W., D. Ozgediz, D. Poenaru, E. Ameh, S. Andrawes, G. Azzie et al. The global paediatric surgery network: A model of subspecialty collaboration within global surgery.- World J. Surg., 39, 2015, No 2, 335-342. 11. Chipev P., D. Arabadzhieva, A. Kaprelyan, M. Milkov. Institutionalization of research on the problem of ‘stroke and obstructive sleep apnea’.- В: Шести конгрес на Българското дружество по белодробни болести. Варна, 9-12. VI.2016 г. Резюмета. Торак. мед., 8, 2016, № 1, Прил. 1, с. 48. 12. Davis M. C., D. D. Can, J. Pindrik, B. G. Rocque, J. M. Johnston. Virtual interactive

presence in global surgical education: international collaboration through augmented reality.- World Neurosurg., 86, 2016, 103-111. 13. Hirsch J. E. An index to quantify an individual’s scientific research output.- Proc. Natl Acad. Sci. USA, 102, 2005, No 46, 16569-16572. 14. Hristova K., Tz. Katova, V. Kostova, Ia. Simova, N. Nesheva. Assessing of myocardial atrial deformations in CABG patients as predictor of perioperative cardiac arrhythmia.- Circulation, 125, 2012, No 19, E840. 15. Kirov K., D. Tomov, G. Kobakov, D. Kostov, D. Yankov. International scientific communications in the field of anal cancer.- В: Резюмета на доклади за научната конференция на тема: „Комплексно поведение при тумори в малкия таз“. Правец, 19-21.VI.2015. Онкология, 43, 2015, № 2, Suppl. с. 5. 16. Milkov M. Internationalization of pediatric sleep apnea research.- Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol., 76, 2012, No 2, 219-226. 17. Milkov M., T. Tonchev, P. Nedev, F. Kirov, H. Madjova. International scientific communications in sleep apnea-related quality of life.- Sleep Med., 14S, 2013, e208-e209. 18. Milkov M. P., L. Matev, P. Nedev. International scientific communications in the field of the diagnosis of obstructive sleep apnea.- J. Sleep Res., 23, 2014, р. 117. 19. Modi P., A. Hassan, C. J. Teng, W. R. Chitwood Jr. „How many cardiac surgeons does

it take to write a research article?“: seventy years of authorship proliferation and internationalization in the cardiothoracic surgical literature.- J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 136, 2008, No 1, 4-6. 20. Paskaleva I., D. Dineva, A. Nesheva, V. Kolarov, L. Bojadiev. Use of preoperative plasma BNP levels in predicting new-onset atrial fibrillation after coronary artery bypass grafting.- Clin. Chem. Labor. Med., 49, 2011, Suppl. 1, S328. 21. Rockwell W. T., P. Agbenorku, J. Olson, P. E. Hoyte-Williams, J. P. Agarwal, W. B. Rockwell. A model for university-based international plastic surgery collaboration builds local sustainability.- Ann. Plast. Surg., 74, 2015, No 4, 388-391. 22. Simov D. Electrocardiographic changes in certain cardiovascular physiological and pathological settings. Impact on coronary artery bypass grafting.- Int. J. Bioautomat., 20, 2016, No 1, 43-68. 23. Søreide K., D. Alderson, A. Bergenfelz, J. Beynon, S. Connor, D. L. Deckelbaum, et al.; International Research Collaboration in Surgery (IRIS) ad-hoc working group. Strategies to improve clinical research in surgery through international collaboration.Lancet, 382, 2013, No 9898, 1140-1151. 24. Tomov D. T. The unity of interdisciplinarity, institutionalization and internationalization of science: reflections from/on cell biology.- Biomed. Rev., 12, 2001, 41-55.

КАРДИОЛОГИЯ

A. Николов¹, М. Цекова¹, A. Блажев², И. Цинликов¹ ¹Катедра Пропедевтика на вътрешните болести, МУ - Плевен ²Сектор Биология, МУ Плевен

Ключови думи: захарен диабет тип 2, артериална хипертония, комплемент инхибиращ фактор КИФ-ензим свързана имуносорбентна проба, несвързани антиеластинови антитела, съдови увреждания

Повишените серумни несвързани антиеластинови IgG антитела са свързани с акцелериране на атерогенезата при болни със захарен диабет тип 2 и артериална хипертония Цели: Задебеляването на базалната мембрана на капилярите и малките съдове е добре позната находка и важен компонент в прогресията на диабетната микроангиопатия. Пациентите със захарен диабет и артериална хипертония са в по-висок риск за акцелериране на атерогенезата. Целите на настоящото проучване са: (1) да определим дали серумните нива на “свободните” несвързани в ЦИК еластинови антитела (НЕА) корелират с развитието съдови увреждания при пациенти с тип 2 захарен диабет и артериална хипертония; (2) да проверим дали съществува връзка между нивата на НЕА и липиден профил Материал и методи: Използвахме метод за детектиране на имунни комплекси (комплементинхибиращ фактор: КИФ-ензим свързана имуносорбентна проба) в комбинация с ELISA за откриване на ЕА. Нивата на НЕА клас IgG бяха изследвани в серуми на 93 пациенти с тип 2 захарен диабет (Т2ЗД) и артериална хипертония (АХ) (средна възраст 61.4±11.3, продължителност на диабета 9.88±3.12; продължителност на хипертонията 9.28±4.98). Тези нива бяха сравнени с тези на 42 контролни лица, съвпадащи по пол и възраст. Диабетиците бяха разделени на две групи, в зависимост от наличиетоГрупа 1 (n=67) или отсъствието - Група 2 (n=26) на микроангиопатия. Резултати: Несвързаните ЕА пациенти със Т2ЗД и АХ са статистичски значимо по-високи, в сравнение с контролите (0.42±0.04 vs. 0.24±0.02) (р=0.0009). Група 1 показа сигнификантно завишение на несвързани ЕА, спрямо здрави индивиди (0.41±0.02 vs. 0.24±0.02) (р=0.0003). Група 2 също показа завишение на серумни несвързани ЕА, спрямо контролната група (0.37±0.04 vs. 0.24±0.02) (р=0.001). Несвързаните еластинови антитела корелират с нивата на HbA1c (r=0.22); (p=0.04), общия холестерол (r=0.33); (p=0.05), триглицеридите (r=0.38); (p=0.03), и микроалбуминурията (r=0.41); (p=0.002). Заключение: Повишените серумни нива на НЕА IgG са свързани с развитието на съдови увреждания при диабетици с артериална хипертония. Вероятно НЕА IgG са добър маркер за определяне на съдовите поражения при диабетици с артериална хипертония. Нашите резултати показват, че НЕА IgG играят роля и в акцелерирането на атерогенезата при диабетици с артериална хипертония.

ВЪВЕДЕНИЕ

Хипертонията или високото артериално налягане засяга около 600 млн. души по целият свят. Артериалната хипертония се среща приблизително два пъти по-често при пациентите със захарен диабет, в сравнение с популацията без диабет[1]. Това подкрепя доказателството, че хипертонията, свързана с диабет, представлява рисков фактор за увреждане както на големите, така и на малките съдове[2]. Както есенциалната хипертония, така и захарният диабет засягат главни

24 Medical Magazine | октомври 2017

таргетни органи. Общият знаменател на хипертензивната/диабетната таргетна органна-болест е съдовото дърво. Хипертрофията на лявата камера и коронарната артериална болест се срещат много по-често при хипертензивни диабетици, отколкото при пациентите, страдащи самостоятелно от диабет или хипертония. Едновременното наличие на диабет и хипертония ускорява увреждането на реналната функция, развитието на ретинопатия и развитието на церебро-васкуларни инциденти[3].

Застъпването на артериалната хипертония със захарен диабет значимо повишава риска от исхемична цереброваскуларна болест, ретинопатия и сексуална дисфункция[4]. Захарният диабет е независим рисков фактор за коронарна артериална болест, а рискът значително се повишава, когато е налице и хипертония. Въпреки че до момента има множество данни за патогенезата на процеса, малко информация е налична относно ролята на имунната система в аспекта на съдовите лезии при тези

Табл. 1

КЛИНИЧНИ ДАННИ Група 1

Група 2

Контроли

62.5±12.58

60.4±8.4

58.9±7.56

26/41

11/15

10/12

Средна продължителност диабет

9.30±5.36

9.16±7.59

N/А

Средна продължителност хипертония

9.50±7.63

8.68±7.26

N/A

HbA1c

*7.63±2.03

7.27±1.63

N/A

Възраст Пол (M/Ж)

САН (mmHg)

142.83±18.05

140.58±20.51

114.29±15.74

ДАН (mmHg)

82.23±11.52

81.35±11.96

72.5±10.4

BMI

29.62±4.99

28.42±3.96

22.61±2.27

TCL (mmol/l)

*5.26±1.40

5.18±0.93

3.99±0.65

HDL (mmol/l)

*0.88±0.30

0.93±0.30

0.96±0.20

LDL (mmol/l)

3.18±1.19

3.16±1.09

2.43±0.64

TGL (mmol/l)

2.91±1.68

2.53±1.49

1.31±0.61

Инсулинова доза (U/kg/24 ч.)

2.57±0.52

2.03±0.93

N/A

*78.94±52.87

8.53±4.69

N/A

MAU

(n=43)

MAU (µg/min) Ретинопатия

(n=20)

Невропатия

(n=4)

Пушачи

37/67

15/26

16/42

Брой

пациенти. Тяхната роля нараства при пациенти с хипергликемия или захарен диабет тип 2. Следствие на хипертонията е и акцелериларата атеросклероза. Еластичните фибри отговарят за къмплайанса и еластичността, като са организирани в еластични ламели. Тези структури разделят слоевете от гладкомускулни клетки и разпределят напрежението еднородно по цялата съдова стена. Деградацията на еластичните фибри или калцификацията им при много заболявания, засягащи съдовете с малък калибър, води до васкуларна увреда. Нашите предишни изследвания при пациенти със захарен диабет тип 1 с микроангиопатия[5,6] установиха, че съществува повишена деградация на еластин - главният протеин на еластичните фибри. Вследствие на това, разтворими еластин-деградационни пептиди (ЕДП) се установяват в циркулацията, представлявайки патологичен стимул за образуването на антиеластинови антитела (ЕА)[6,7,8].

МАТЕРИАЛ И МЕТОДИ

В наши предишни изследвания използвахме метод, базиран на С3-свързващ гликопротеин:

Клинични данни на пациентите със захарен диабет тип 2 и артериална хипертония Група 1 - пациенти със съдови усложнения (n=67 ); Група 2 - пациенти без съдови усложнения (n= 26) Контроли (n=42) Стойностите са средни ±SD

КИФ-ензим свързана имуносорбентна проба (ELISA) (разработена от Станилова и Славов[9]. Методът беше използван за определяне на ЦИК (IgG, IgМ и IgА) в серуми на диабетици[10]. Открихме корелация между ЦИК от клас IgG и развитието на съдови увреждания. В настоящето проучване ние използвахме КИФ-ELISA, комбинира с ELISA за определяне на ЕА със следните стъпала: (а) eлиминиране на ЕА, които са инкорпорирани в ЦИК; (б) измерване на серумните нива на IgG несвързани в ЦИК антиеластинови антитела (НЕА); (в) тестване на възможна корелация между НЕА IgG и развитието на микроваскуларни увреждания при пациенти с диабет и артериална хипертония. За контроли са използвани човешки серуми на 42 клинично здрави субекти със средна възраст 58.9±7.56. Подбрани са индивиди, наследствено необременени с артериална хипертония, захарен диабет и атеросклероза, без възпалителни процеси, колагенози, емфизем и да не са преболедували от хепатит. Техните рутинни параклинични изследвания, липидограма и серумни белтъци са без промени, а ЕКГ е нормална. Освен клинически здравите лица са изследвани и 93 пациенти със

[ www.medmag.bg ] 25

КАРДИОЛОГИЯ

Табл. 2

Групи

Стойности на серумни несвързани EA при пациенти със ЗД тип 2 и АХ Несвързаните ЕА при пациенти със ЗД тип 2 и АХ са статистичски значимо по-високи, в сравнение с контролите (р=0.0009). Група 1 показа сигнификантно завишение на несвързани EA, спрямо здрави индивиди (р=0.0003). Група 2 също показа завишение на серумни несвързани EA спрямо контролната група (р=0.001)

НЕА (ng/ml)

Сравнение с други групи

Средна ±SD

Група 1

Група 2

Общо пациенти

0.42±0.04

Група 1

0.41±0.02

Група 2

0.37±0.04

Контроли

0.24±0.02

р=0.0003

р=0.001

р=0.0009

захарен диабет тип 2 и артериална хипертония със средна възраст 61.4±11.3 и продължителност на захарния диабет тип 2 9.88±3.12 и на артериална хипертония 9.28±4.98 г. Всичките са от региона на Медицински университет гр. Плевен. Диабетиците бяха разделени на

• Общият серумен холестерол и концентрациите на триглицеридите бяха измерени чрез ензимен анализ (Boehringer Mannheim). • Артериалното кръвно налягане беше измерено чрез стандартен живачен сфигмоманометър с разлика до 2 mm Hg, на домини-

две групи в зависимост от наличието - Група 1 (n=67) или отсъствието - Група 2 (n=26) на микроангиопатия (Табл. 1). Беше получено етично одобрение от етичната комисия и пациентите подписаха информирано съгласие за участие в проучването.

ращата ръка в супинация след най-малко 10 min почивка. • AER беше определена чрез нефелометрия използвайки кит, съдържащ специфично антитяло (Behringwerke, Marburg, Germany).

Всичките пациенти с диабет са изследвани от един и същ офталмолог чрез офталмоскопия на разширени зеници. • Гликираният хемоглобин беше измерен чрез използването на високо афинитетна течна хроматография (нормални граници 4-6%). • За установяване на плазмената глюкоза кръвта беше събрана в епруветки с гликолитичен инхибитор и анализирана в рамките на 3-4 ч. в централна лаборатория чрез глюкозо-оксидазния метод GOD-PAP (Boehringer Mannheim, Mannheim, Germany) с Hitachi 705 автоанализатор (Boehringer Mannheim).

Антиген разстворим α-еластин беше приготвен от аорта на здрави субекти (загинали при инцидент) по описания начин Nicoloff et al., 2000[11]. Еластиновата чистота беше потвърдена чрез аминокиселинен анализ от проф. Р. Мекам (Вашингтонски университет, Ст. Луис, МО). Несвързаните ЕА бяха определени чрез използването на двустепенен метод, включващ: КИФ-ELISA за отстраняване на имунните комплекси, последван от еластин-специфична ELISA за определяне на ЕА.

Фиг. 1

Стойности на серумни несвързани EA при пациенти със ЗД тип 2 и АХ Несвързаните ЕА при пациенти със ЗД тип 2 и АХ са статистичски значимо по-високи в сравнение с контролите (0.42±0.04 vs. 0.24±0.02) (р=0.0009). Група 1 показа сигнификантно завишение на несвързани EA спрямо здрави индивиди (0.41±0.02 vs. 0.24±0.02) (р=0.0003). Група 2 също показа завишение на серумни несвързани EA спрямо контролната група (0.37±0.04 vs. 0.24±0.02) (р=0.001)

26 Medical Magazine | октомври 2017

АНТИГЕН

КИФ-ELISA плаките бяха приготвени чрез инкубиране на кладенчетата с КИФ (20 μg/ml в 0.2 M карбонат-бикарбонатен буфер pH 9.6

през нощта на 40C). КИФ беше изолиран от семената на паразитното растение Cuscuta europea. След неколкократни промивки за отстраняване на несвързаният КИФ, човешките проби (100 μl) бяха прибавени към плаките и инкубирани за 60 мин. на 370C. В края на инкубационния период пробите бяха прехвърлени от КИФ плаката към кладенчетата, сенсибилизирани с аортен α-еластин (1 μg oт еластин в 100 μl от 0.05 M карбонатен буфер, pH 9.6) по описания по-рано начин[7]. Тези проби бяха след това инкубирани за 1 ч. на 370C, неколкократно промити и свързаното антитяло беше открито с кози античовешки IgG пероксидазни конюгати, разредени 1:10 000 с PBS cъдържащ 1% говежди серумен албумин (BSA) и 0.05% Tween 20 и о-фениленедиамин, 4 mg/ml в 10 ml 0.05 M цитртен буфер, pH 5.0+0.01% H2O2 за 1 ч. на стайна температура в тъмна камера. Реакцията беше спряна с добавянето на 4M H2SO4 към всяко кладенче. Оптичната плътност беше измерена чрез Microelisa Reader 210 (Organon Teknika, Turnhout, Belgium) при дължина на вълната 492 nm. Контроли: (1) субстратна контрола: субстратният разтвор беше прибавен директно към плаките с еластин; (2) имуноконюгатна контрола: IgG имуноконюгат беше тестван върху полистироловите кладенчета, сенсибилизирани с BSA, и върху кладенчета, сенсибилизирани с други човешки имуноглобулини (IgM, IgA и IgD); (3) инхибиране на ELISA: 10 серумни проби с най-високите нива на ЕА бяха преинкубирани със 100 μg човешки α-еластин за 30 мин. на 370C; сместа беше след това центрофугирана за 30 мин. на 15 000 g, и бяха използвани супернатанти за ELISA според обичайния протокол и (4) КИФ-ELISA контрола: след абсорб цията на IgG ЦИК от CIF, 100 μl от абсорбиран серум беше тестван за наличието на IgG ЦИК. Всичките проби бяха трикратно

тествани и периферните кладенчета не бяха използвани, за да се избегнат граничните ефекти. Статистически методи Данните от проучванията са обработени с компютърните програми EXCEL (Microsoft Corporation, Redmond, WA) и STATGRAPHICS plus (Manugistics, Rockville, MD) за WINDOWS. Резултатите са описани чрез таблици, графики и числови величини (средна аритметична)±2D; показатели за относителен дял и корелационни коефициенти). За изводи и заключения при нормално разпределение на случаите са използвани t – тест на Стюдент, F - тест на Фишер (ANOVA) и post-hoc тестовете (LSD, Tukey HSD, Scheffe, Bonferroni, Newman-Keuls, and Duncan) а при различно от нормалното разпределение K-W (Kruskal-Wallis) – тест. Значимостта на резултатите е определена като p<0,05.

РЕЗУЛТАТИ

За да определим дали ЦИК IgG са отстранени успешно, ние тествахме пробите след абсорбция с КИФ-ELISA за наличие на ЦИК IgG. Не беше установено значимо повишение в нивата на ЦИК IgG, в сравнение с имуноконюгатната контрола от КИФELISA. Несвързаните ЕА при пациенти със ЗД тип 2 и АХ са статистически значимо по-високи в сравнение с контролите (0.42±0.04 vs. 0.24±0.02) (р=0.0009). Група 1 показа сигнификантно завишение на несвързани EA спрямо здрави индивиди (0.41±0.02 vs. 0.24±0.02) (р=0.0003). Група 2 също показа завишение на серумни несвързани EA спрямо контролната група (0.37±0.04 vs. 0.24±0.02) (р=0.001), (Табл. 2, Фиг. 1). Несвързаните еластинови антитела корелират с нивата на HbA1c (r=0.22); (p=0.04), общият холестерол (r=0.33); (p=0.05), триглицеридите (r=0.38); (p=0.03), и микроалбуминурията (r=0.41); (p=0.002).

ДИСКУСИЯ

Артериалната хипертония е свързана с намаление на съдовия еластици-

тет, увеличена съдова ригидност и абнормално повишение на отношението колаген/еластин. Тези промени са в резултат от промененото съдово съдържание на протеините еластин и колаген тип IV. Еластиновите фибри се увреждат, като те не могат да бъдат заменени от новосинтезирани, поради факта че еластиновата продукция е почти спряна при възрастните индивиди. Вместо това се синтезира повече колаген, което намалява количеството еластин, сравнено с това на колагена, и тези промени водят до повишена ригидност на съдовата стена. В резултат на тези деградационни процеси, протичащи в екстрацелуларния матрикс, в серума се освобождават разтворими еластинови и колагенови пептиди, които се появяват в циркулацията. Серумните нива на тези деградационни продукти оказват влияние както върху еластиновия, така и върху колагеновия метаболизъм, защото циркулиращите еластинови и колагенови пептиди имат имуногенни свойства и индуцират продукцията на специфични антитела: анти-еластинови и анти-колагенови антитела. Тези антитела могат да реагират с антигенните детерминанти на изменените еластинови и колагенни фибри, като по този начин се формират антиген-антитяло комплекси in situ[12]. Промените в структурата на съдовата стена при диабет водят до интимална пролиферация и задабеляване на базалната мембрана. От своя страна тези процеси допринасят за развитието на микроваскуларни усложнения[13]. Ендотелът при диабетиците е значително по-уязвим за развитието на атеросклеротични плаки, в сравнение с хората без диабет. Наличието на хипертония също нарушава ендотелнта функция, водейки до повишен оксидативен стрес[14]. При захарния диабет нарушената вазодилатация е резултат от намаленото произвеждане на азотен оксид (NO), а също така и от намалената NO активност. Ендотел-

[ www.medmag.bg ] 27

КАРДИОЛОГИЯ

ната дисфункция, заедно с нарушенато NO освобождаване, се срещат както при ИЗЗД, така и при НИЗЗД. Присъствието на AGEs, независимо от NO дисфункция, уврежда ендотела[15]. В настоящото проучване използвахме свойството на КИФ-ELISA да открива и абсорбира ЦИК-съдържащи различни Ig изотипи, като по този начин се премахват всички ЦИК от серумните проби. След това се използва ELISA за измерване на ЕА, които не са били включени в имунни комплекси. Нашите резултати показват, че стойностите на НЕА IgG на пациентите със съдови увреждания са значително повишени, в сравнение с тези без васкуларни усложнения и здравите контроли. Значението на тази разлика е, че диабетиците от Група 1 показват патологично повишен имунен отговор към еластина и развиват васкуларни усложнения. Въпреки че данните за пациентите от Група 2 показват нива на НЕА по-високи от тези на контролите, тези нива са по-ниски от измерените при пациентите със съдови увреждания. От голямо значение е да се проследи дали групата от пациенти с повишени нива на НЕА ще развие

съдови увреждания преди пациенти без такива повишени нива на НЕА. Пациентите от Група 1 вероятно представляват “вторична“ активна фаза в развитието на съдови увреждания, поради повишена синтеза на НЕА IgG. Беше установена връзка между НЕА и HbA1c (r=0.22); (p=0.04), общия холестерол (r=0.33); (p=0.05), триглицеридите (r=0.38); (p=0.03), и микроалбуминурията (r=0.41); (p=0.002). Еластичните фибри могат да вземат участие в процеса на липидно отлагане в артериалните съдове[16]. Нашите резултати подкрепят тези данни. НЕА показаха корелация с триглицеридите и общият холестерол. Значението на липидния профил (повишени стойности на триглицериди и общ холестерол) също трябва да се подчертае[17-19]. Повишените нива на серумните триглицериди, които съдържат множест во типове потенциални атерогенни липопротеини, разширява картината на диабетната дислипидемия[20]. Тя е най-често срещаното отклонение при лош контрол на диабета. При пациентите с микроваскуларни усложнения свързването на триглицериди към артериалната съдова стена може да

доведе до конвертиране на елстина в имуногенна форма. В настоящото проучване триглицеридите бяха завишени над нормалните стойности при пациентите с васкуларни усложнения, което подкрепя тази възможност. ЕА и ЕДП са маркери за еластинова деградация. Образуването на ЕА от имуната система е динамичен процес, като част от тези антитела се консумират чрез свързване с ЕДП, докато другите се намират несвързани в циркулацията. Ние наблюдавахме най-високи нива на НЕА при пациентите със съдови усложнения и поради това формулирахме хипотезата, че НЕА IgG отбелязвзт по-късна “вторична“ активация на деградационния процес. Образуването на ЕДП, НЕА и еластин-антиеластин имунни комплекси може да играе важна роля в началото и прогресирането на късните усложнения на захарния диабет. Серумните нива на НЕА корелират със стойностите на общият холестерол и триглицеридите. Ето защо предполагаме, че НЕА IgG играят роля и в акцелерирането на атерогенезата при диабетици с артериална хипертония. Оценката на ролята на НЕА като автоантитела изисква още проучвания.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. American Society of Hypertension Writing Group, The journal of clinical hypertension Bakris G et al., 2008 2. Moser M, High blood pressure and diabetes- Control them and live longer, www. hypertensionfoundation.org 3. Grossman E, Messerli FH., Adv Cardiol. 2008;45:82-106. doi:10.1159/0000115189. Hypertension and diabetes. 4. Najarian RM et al. (2006) Metabolic syndrome compared with type 2 diabetes mellitus as a risk factor for stroke: the Framingham Offspring Study. Arch Intern Med 166: 106–111 5. Nicoloff G, Baydanoff S, Stanimirova N, et al. Relationship between elastin-derived peptides and the development of diabetic microvascular complications—a longitudinal study in children with type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus Gen Pharmacol 2000;35:59–64. 6. Nicoloff G, Baydanoff S, Stanimirova N, et al. An association of anti-elastin IgA antibodies with development of retinop-

28 Medical Magazine | октомври 2017

athy in diabetic children Gen Pharmacol 2000;35:83–7. 7. Nicoloff G, Baydanoff S, Stanimirova N, et al. An association of anti-elastin IgA antibodies with development of retinopathy in diabetic children Gen Pharmacol 2000;35:83–7. 8. Nicoloff G, Baydanoff S, Stanimirova N, et al. An association of anti-elastin IgA antibodies with development of retinopathy in diabetic children Gen Pharmacol 2000;35:83–7. 9. Stanilova S, Slavov E. Comparative study of circulating immune complexes quantity detection by three assays—CIF-ELISA, C1q-ELISA and anti-C3 ELISA J Immunol Methods 2001;253:13–21. 10. Nicoloff G, Blazhev A, Petrova C, Christova P. Circulating immune complexes among diabetic children Clin Dev Immunol 2004;11:61–6. 11. Baydanoff S, Nicoloff G, Alexiev Ch. Age-related changes in anti-elastin antibodies in serum from normal and athero-

sclerotic human subjects Atherosclerosis 1987;63:267–71. 12. G.Nicoloff, P.Christova. Elastin degradation products among obese children with family history of arterial hypertension. Diabetologia Croatica 32-1, 2003 13. Gilbert RE, Rumble JR, Cao Z, Cox AJ, van Eeden P, Allen TJ, Kelly DJ, Cooper ME: Endothelin receptor antagonism ameliorates mast cell infiltration, vascular hypertrophy, and epidermal growth factor expression in experimental diabetes. Circ Res 2000, 86:158-165. 14. Aljada A. Endothelium, Inflammation and Diabetes. Metab Syndr Relat Disord 2003; 1: 3-21. 15. Wu J, Lei MX, Liu L. [Changes of endothelium-dependent vasodilation in patients with impaired glucose tolerance and type 2 diabetes]. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2007; 32: 609-14. 16. Podet E, Shaffer D, Gianturco S, et al. Interaction of low density lipoproteins with

human aortic elastin Atheroscler Thromb 1991;11:116–22. 17. Microalbuminuria Collaborative Study, Group; United, Kingdom. Microalbuminuria Collaborative Study Group, United Kingdom. Risk factors for development of microalbuminuria in insulin dependent diabetic patients: a cohort study: Microalbuminuria Collaborative Study Group, U.K. BMJ 1993;306:1235–9. 18. Poulsen P, Hansen K, Mogensen C. Ambulatory blood pressure in the transition from normo-to microalbuminuria. A longitudinal study in IDDM patients. Diabetes 1994;43:1248–53. 19. Mortensen H, Poulgaard P. Hvidore Study Group on Childhood Diabetes. Comparison of metabolic control in a cross-sectional study of 2,873 children and adolescents with IDDM from 18 countries. Diabetes Care 1997;20:714–20. 20. Taskinen M. Diabetic dyslipidaemia: from basic research to clinical practice Diabetologia 2003;46:733–49.

Çàêîï÷àõòå ëè ïðåäïàçíèÿ êîëàí íà Âàøèÿ ïàöèåíò ñ

õèïåðòîíèÿ è äèàáåò?

Ñúñòàâ*: Noliprel òàáëåòêè 2.5/0.625 mg: Âñÿêà äåëèìà òàáëåòêà ñúäúðæà 2.5 mg ïåðèíäîïðèë àðãèíèí è 0.625 mg èíäàïàìèä. Noliprel Forte 5/1.25 mg: Âñÿêà äåëèìà òàáëåòêà ñúäúðæà 5 mg ïåðèíäîïðèë àðãèíèí è 1.25 mg èíäàïàìèä. Noliprel Bi-Forte 10 mg/2.5 mg: Âñÿêà äåëèìà òàáëåòêà ñúäúðæà 10 mg ïåðèíäîïðèë àðãèíèí è 2.5 mg èíäàïàìèä. Ïîêàçàíèÿ*: Noliprel 2.5/0.625 mg: Ëå÷åíèå íà åñåíöèàëíà õèïåðòîíèÿ. Noliprel Forte 5/1.25 mg: Ëå÷åíèå íà åñåíöèàëíà õèïåðòîíèÿ ïðè ïàöèåíòè, ÷èåòî êðúâíî íàëÿãàíå íå å êîíòðîëèðàíî äîñòàòú÷íî ñàìî ñ ïåðèíäîïðèë. Noliprel Bi-Forte 10 mg/2.5 mg: Çàìåñòèòåëíà òåðàïèÿ çà ëå÷åíèå íà åñåíöèàëíà õèïåðòîíèÿ ïðè ïàöèåíòè, êîèòî âå÷å ñà êîíòðîëèðàíè ñ ïåðèíäîïðèë è èíäàïàìèä, äàâàíè åäíîâðåìåííî â ñúùàòà äîçèðîâêà. Äîçèðîâêà è íà÷èí íà ïðèëîæåíèå*: Åäíà òàáëåòêà äíåâíî; çà ïðåäïî÷èòàíå å äà ñå ïðèåìà ñóòðèí è ïðåäè õðàíåíå. Ïàöèåíòè â íàïðåäíàëà âúçðàñò: Noliprel 2.5/0.625 mg 1 òàáëåòêà äíåâíî. Noliprel Forte 5/1.25 mg è Noliprel Bi-Forte 10 mg/2.5 mg: ìîãàò äà áúäàò ïðèëàãàíè ïðè íîðìàëíà áúáðå÷íà ôóíêöèÿ è ñëåä îò÷èòàíå íà àíòèõèïåðòåíçèâíèÿ åôåêò. Noliprel Bi-Forte 10 mg/2.5 mg: êîðèãèðàíå íà ïëàçìåíèÿ êðåàòèíèí â çàâèñèìîñò îò âúçðàñòòà, òåãëîòî è ïîëà. Ïàöèåíòè ñ áúáðå÷íà íåäîñòàòú÷íîñò: Íåîáõîäèìî å ÷åñòî ïðîñëåäÿâàíå íà íèâàòà íà êðåàòèíèíà è êàëèÿ. Ïðè ïàöèåíòè ñ CrCl <60 ml/min íå ñå èçèñêâà ïðîìÿíà â äîçèðîâêàòà. Ïðè ïàöèåíòè ñ CrCl 30-60 ml/min ìàêñèìàëíàòà äîçà òðÿáâà äà áúäå åäíà òàáëåòêà Noliprel 2.5/0.625 mg. Ïðè ïàöèåíòè ñ CrCl < 30 ml/min ëå÷åíèåòî å ïðîòèâîïîêàçàíî. Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ*: Ñâúðõ÷óâñòâèòåëíîñò êúì ïåðèíäîïðèë èëè äðóã ÀÑÅ-èíõèáèòîð, èíäàïàìèä èëè äðóãè ñóëôîíàìèäè, èëè êúì íÿêîå îò ïîìîùíèòå âåùåñòâà. Àíàìíåçà çà àíãèîåäåì (åäåì íà Êâèíêå) ïðè ïðåäøåñòâàùà òåðàïèÿ ñ ÀÑÅ-èíõèáèòîð. Íàñëåäñòâåí/èäèîïàòè÷åí àíãèîåäåì. Åäíîâðåìåííàòà óïîòðåáà ñ àëèñêèðåí-ñúäúðæàùè ïðîäóêòè ïðè ïàöèåíòè ñúñ çàõàðåí äèàáåò èëè áúáðå÷íî óâðåæäàíå (ñêîðîñò íà ãëîìåðóëíà ôèëòðàöèÿ (GFR < 60 ml/min/1,73m2). Õèïîêàëèåìèÿ. Òåæêî áúáðå÷íî óâðåæäàíå (CrCl <30 ml/min) çà Noliprel 2.5/0.625 mg è Noliprel Forte 5/1.25 mg. Óìåðåíî äî òåæêî áúáðå÷íî óâðåæäàíå (CrCl <60 ml/min) çà Noliprel Bi-Forte 10 mg/2.5 mg. ×åðíîäðîáíà åíöåôàëîïàòèÿ. Òåæêî ÷åðíîäðîáíî óâðåæäàíå. Íå ñå ïðåïîðú÷âà â êîìáèíàöèÿ ñ íåàíòèàðèòìè÷íè ëåêàðñòâåíè ñðåäñòâà, ïðåäèçâèêâàùè torsades de points (âèæ Ëåêàðñòâåíè âçàèìîäåéñòâèÿ). Ïðåç âòîðèÿ è òðåòèÿ òðèìåñòúð îò áðåìåííîñòòà è ïðè êúðìåíå (âèæ Ôåðòèëèòåò, áðåìåííîñò è êúðìåíå). Ïîðàäè ëèïñà íà äîñòàòú÷åí êëèíè÷åí îïèò, íå òðÿáâà äà ñå ïðèëàãà ïðè ïàöèåíòè íà õåìîäèàëèçà è ïàöèåíòè ñ íåëåêóâàíà äåêîìïåíñèðàíà ñúðäå÷íà íåäîñòàòú÷íîñò. Ïðåäóïðåæäåíèÿ*: Ñïåöèàëíè ïðåäóïðåæäåíèÿ. Íå ñå ïðåïîðú÷âà åäíîâðåìåííà óïîòðåáà ñ ëèòèé, êàëèé-ñúõðàíÿâàùè äèóðåòèöè è êàëèåâè ñîëè. Äâîéíî áëîêèðàíå íà ðåíèí-àíãèîòåíçèí-àëäîñòåðîíîâàòà ñèñòåìà (ÐÀÀÑ) ÷ðåç åäíîâðåìåíía óïîòðåáà íà ÀÑÅ èíõèáèòîðè, ARB èëè àëèñêèðåí: íå ñå ïðåïîðú÷âà ïîðàäè ïîâèøåí ðèñê îò õèïîòîíèÿ, õèïåðêàëèåìèÿ è íàìàëÿâàíå íà áúáðå÷íàòà ôóíêöèÿ (âêëþ÷èòåëíî îñòðà áúáðå÷íà íåäîñòàòú÷íîñò). ÀÑÅ èíõèáèòîðè è ÀÐÁ íå òðÿáâà äà ñå èçïîëçâàò åäíîâðåìåííî ïðè ïàöèåíòè ñ äèàáåòíà íåôðîïàòèÿ. Íåóòðîïåíèÿ/ àãðàíóëîöèòîçà; òðîìáîöèòîïåíèÿ è àíåìèÿ: íåîáõîäèìî å èçêëþ÷èòåëíî âíèìàíèå è ïåðèîäè÷íî ñëåäåíå íà áðîÿ íà ëåâêîöèòèòå â êðúâòà ïðè ïàöèåíòè ñ êîëàãåíîâà ñúäîâà áîëåñò, èìóíîñóïðåñîðíà òåðàïèÿ, ëå÷åíèå ñ àëîïóðèíîë èëè ïðîêàèíàìèä. Ñâðúõ÷óâñòâèòåëíîñò/àíãèîåäåì, èíòåñòèíàëåí àíãèîåäåì: ëå÷åíèåòî òðÿáâà äà ñå ïðåêðàòè è ïàöèåíòèòå äà ñå ïðîñëåäÿâàò äî ïúëíî èçëåêóâàíå íà ñèìïòîìèòå. Àíãèîåäåì, ñâúðçàí ñ îòîê íà ëàðèíêñà ìîæå äà èìà ôàòàëåí èçõîä. Àíàôèëàêòè÷íè ðåàêöèè ïðè äåñåíñèòèçàöèÿ: èçîëèðàíè æèâîòîçàñòðàøàâàùè àíàôèëàêòîèäíè ðåàêöèè ïî âðåìå íà ëå÷åíèå çà äåñåíñèáèëèçàöèÿ ñ îòðîâà íà öèïîêðèëè íàñåêîìè (ï÷åëè, îñè). Íîëèïðåë òðÿáâà äà ñå èçïîëçâà ñ ïîâèøåíî âíèìàíèå ïðè àëåðãè÷íè ïàöèåíòè, ïîäëîæåíè íà äåñåíñèòèçàöèîííà òåðàïèÿ è äà ñå èçáÿãâà ïðè ïàöèåíòè ñ ïðîâåæäàíà èìóíîòåðàïèÿ ñ îòðîâè. Òåçè ðåàêöèè ìîãàò äà áúäàò ïðåäîòâðàòåíè ÷ðåç âðåìåííî ñïèðàíå íà ÀÑÅ-èíõèáèòîðà ïîíå 24 ÷àñà ïðåäè íà÷àëîòî íà äåñåíñèáèëèçàöèÿòà. Àíàôèëàêòè÷íè ðåàêöèè ïðè LDL-àôåðåçà ñ äåêñòðàíîâ ñóëôàò: ðÿäêî ñà íàáëþäàâàíè æèâîòîçàñòðàøàâàùè àíàôèëàêòîèäíè ðåàêöèè. Âðåìåííî ñïèðàíå íà ëå÷åíèåòî ñ ACE-èíõèáèòîðà ïðåäè âñÿêà àôåðåçà. Àíàôèëàêòîèäíè ðåàêöèè ïî âðåìå íà äèàëèçà ñ âèñîêîïðîïóñêëèâè ìåìáðàíè: òðÿáâà äà ñå ðàçãëåäà èçïîëçâàíåòî íà ðàçëè÷åí âèä äèàëèçíà ìåìáðàíà èëè àíòèõèïåðòåíçèâåí àãåíò îò ðàçëè÷åí êëàñ. Áðåìåííîñò: Ëå÷åíèåòî ñ ACE-èíõèáèòîðè òðÿáâà äà ñå ïðåêðàòè, è àêî å ïîäõîäÿùî, äà ñå çàïî÷íå àëòåðíàòèâíà òåðàïèÿ. ×åðíîäðîáíà åíöåôàëîïàòèÿ: ëå÷åíèåòî òðÿáâà äà ñå ïðåêðàòè. Ôîòî÷óâñòâèòåëíîñò: Ëå÷åíèåòî òðÿáâà äà ñå ïðåêðàòè. Áúáðå÷íà íåäîñòàòú÷íîñò: ëå÷å íèåòî òðÿáâà äà ñå ïðåêðàòè è ïî âúçìîæíîñò äà ñå ïðîäúëæè ñ ïî-íèñêà äîçà èëè ñàìî ñ åäíà îò ñúñòàâêèòå. Êîíòðîëèðàíå ñòîéíîñòèòå íà êàëèÿ è êðåàòèíèíà äâå ñåäìèöè ñëåä íà÷àëîòî íà ëå÷åíèåòî, à ñëåä òîâà ïî âðåìå íà òåðàïåâòè÷íî ñòàáèëíèÿ ïåðèîä - ïðåç äâà ìåñåöà. Â ñëó÷àé íà äâóñòðàííà ñòåíîçà íà áúáðå÷íèòå àðòåðèè èëè åäèíñòâåí ôóíêöèîíèðàù áúáðåê: íå ñå ïðåïîðú÷âà. Ïðåäïàçíè ìåðêè ïðè óïîòðåáà: ×åðíîäðîáíà íåäîñòàòú÷íîñò: ïðè ïîÿâà íà æúëòåíèöà èëè ïîâèøåíè íèâà íà ÷åðíîäðîáíèòå åíçèìè, ëå÷åíèåòî 1 òðÿáâà äà ñå ïðåêðàòè. Ðÿäêî, ÀÑÅ-èíõèáèòîðèòå ñå ñâúðçâàò ñúñ ñèíäðîì, êîéòî çàïî÷âà ñ õîëåñòàòè÷íà æúëòåíèöà è ïðîãðåñèðà äî ôóëìèíàíòíà ÷åðíîäðîáíà íåêðîçà è (ïîíÿêîãà) ñìúðò. Ôóíêöèîíàëíà áúáðå÷íà íåäîñòàòú÷íîñò: ëå÷åíèåòî òðÿáâà äà ñå ïðåêðàòè è åâåíòóàëíî ìîæå äà áúäå âúçîáíîâåíî èëè ñ ïî-íèñêà äîçà èëè ñàìî ñ åäíà îò ñúñòàâêèòå; ÷åñòî ìîíèòîðèðàíå íà íèâàòà íà êàëèÿ è êðåàòèíèíà. Ðåíîâàñêóëàðíà õèïåðòîíèÿ: ëå÷åíèåòî òðÿáâà äà çàïî÷íå â áîëíè÷íè óñëîâèÿ; ìîíèòîðèðàíå íà áúáðå÷íàòà ôóíêöèÿ è íèâàòà íà êàëèÿ. Ðèñê îò àðòåðèàëíà õèïîòîíèÿ è/èëè áúáðå÷íà íåäîñòàòú÷íîñò â ñëó÷àè íà çàãóáà íà åëåêòðîëèòè ïðè ïàöèåíòè ñ íèñêî àðòåðèàëíî íàëÿãàíå, ñòåíîçà íà áúáðå÷íà àðòåðèÿ, çàñòîéíà ñúðäå÷íà íåäîñòàòú÷íîñò èëè öèðîçà ñ åäåì è àñöèò: ëå÷åíèåòî òðÿáâà äà çàïî÷íå ñ ïî-íèñêà äîçà, êîÿòî ïîñòåïåííî äà ñå óâåëè÷àâà. Ðèñê îò âíåçàïíà õèïîòîíèÿ ïðè íàëè÷èå íà ïðåäâàðèòåëíî ñúùåñòâóâàù íåäîñòèã íà íàòðèé (îñîáåíî ïðè ïàöèåíòè ñúñ ñòåíîçà íà áúáðå÷íàòà àðòåðèÿ): âúçñòàíîâÿâàíå íà îáåìà íà êðúâòà è êðúâíîòî íàëÿãàíå, âúçîáíîâÿâàíå íà ëå÷åíèåòî ñ íàìàëåíà äîçà èëè ñàìî ñ åäíà îò ñúñòàâêèòå. Òåæêà ñúðäå÷íà íåäîñòàòú÷íîñò (êëàñ IV) èëè äèàáåò òèï 1: ëå÷åíèåòî òðÿáâà äà çàïî÷íå ïîä ëåêàðñêî íàáëþäåíèå ñ íàìàëåíà íà÷àëíà äîçà. Àîðòíà ñòåíîçà èëè ñòåíîçà íà ìèòðàëíàòà êëàïà/õèïåðòðîôíà êàðäèîìèîïàòèÿ: ïîâèøåíî âíèìàíèå ïðè ïàöèåíòè ñ îáñòðóêöèÿ íà èçõîäÿùèòå ïúòèùà îò ëÿâàòà êàìåðà. Àòåðîñêëåðîçà: ïðè ïàöèåíòè ñ èñõåìè÷íà áîëåñò íà ñúðöåòî èëè öåðåáðàëíà öèðêóëàòîðíà íåäîñòàòú÷íîñò, ëå÷åíèåòî òðÿáâà äà áúäå çàïî÷íàòî ñ íèñêà äîçà. Ñóõà êàøëèöà. Íèâà íà êàëèÿ: ÷åñòî ìîíèòîðèðàíå. Õèïåðêàëèåìèÿ: ÷åñòî ìîíèòîðèðàíå íà ñåðóìíèÿ êàëèé ïðè ïàöèåíòè ñ áúáðå÷íà íåäîñòàòú÷íîñò, âëîøàâàíå íà áúáðå÷íàòà ôóíêöèÿ, âúçðàñò (> 70 ãîäèíè), çàõàðåí äèàáåò, äåõèäðàòàöèÿ, îñòðà ñúðäå÷íà äåêîìïåíñàöèÿ, ìåòàáîëèòíà àöèäîçà è åäíîâðåìåííà óïîòðåáà íà êàëèé-ñúõðàíÿâàùè äèóðåòèöè, êàëèé-ñúäúðæàùè çàìåñòèòåëè íà ãîòâàðñêàòà ñîë èëè ìåäèêàìåíòè, ñâúðçâàíè ñ ïîâèøàâàíå íà ñåðóìíèÿ êàëèé; ìîæå äà ïðè÷èíè ñåðèîçíè, ïîíÿêîãà ôàòàëíè àðèòìèè. Õèïîêàëèåìèÿ: ïîâèøåí ðèñê ïðè õîðà â ñòàð÷åñêà âúçðàñò è/èëè ñ íåïúëíîöåííî õðàíåíå, ïàöèåíòè ñ öèðîçà ñ åäåì è àñöèò, ïðè êîðîíàðíî áîëíè ïàöèåíòè è ïàöèåíòè ñúñ ñúðäå÷íà íåäîñòàòú÷íîñò, ïàöèåíòè ñ óäúëæåí QT èíòåðâàë: ïî-÷åñòî ìîíèòîðèðàíå ïðè âñè÷êè ïîñî÷åíè ñëó÷àè; ìîæå äà ïðîâîêèðà ïîÿâà íà torsades de pointes, êîèòî ìîãàò çà áúäàò ôàòàëíè. Íèâà íà íàòðèÿ: Ëàáîðàòîðíî èçñëåäâàíå ïðåäè çàïî÷âàíå íà ëå÷åíèåòî. ×åñòî ìîíèòîðèðàíå ïðè ïàöèåíòè â íàïðåäíàëà âúçðàñò è ïàöèåíòè ñ öèðîçà. Õèïåðêàëöèåìèÿ: ëå÷åíèåòî òðÿáâà äà ñå ïðåêðàòè äî èçñëåäâàíå ôóíêöèÿòà íà ùèòîâèäíàòà æëåçà. Õèïåðóðèêåìèÿ: ïîâèøåíà òåíäåíöèÿ íà ïðèñòúïè íà ïîäàãðà. Àíåñòåçèÿ: ïðåêðàòÿâàíå íà ëå÷åíèåòî åäèí äåí ïðåäè îïåðàöèÿòà. Ïàöèåíòè ñ íàñëåäñòâåíà íåïîíîñèìîñò êúì ãàëàêòîçà, Lapp ëàêòàçíà íåäîñòàòú÷íîñò èëè ãëþêîçî-ãàëàêòîçíà ìàëàáñîðáöèÿ: íå òðÿáâà äà ñå ïðèëàãà. Äèàáåòèöè: ìîíèòîðèðàíå íà êðúâíàòà ãëþêîçà â ñëó÷àé íà õèïîêàëèåìèÿ. Ïàöèåíòè îò ÷åðíàòà ðàñà: ïî-âèñîêà ÷åñòîòà íà àíãèîåäåì è âèäèìî ïî-ñëàá àíòèõèïåðòåíçèâåí åôåêò â ñðàâíåíèå ñ õîðà, êîèòî íå ñà îò ÷åðíàòà ðàñà. Äåöà è ïîäðàñòâàùè: åôåêòèâíîñòòà è ïîíîñèìîñòòà íå ñà äîêàçàíè. Àòëåòè: ìîæå äà äîâåäå äî ïîëîæèòåëåí äîïèíã òåñò. Ëåêàðñòâåíè âçàèìîäåéñòâèÿ*: Íå ñå ïðåïîðú÷âà åäíîâðåìåííà óïîòðåáà ñ: ëèòèé, êàëèé-ñúõðàíÿâàùè äèóðåòèöè è êàëèåâè ñîëè. Ñïåöèàëíî âíèìàíèå: áàêëîôåí, ÍÑÏÂÑ (âêëþ÷èòåëíî âèñîêè äîçè àöåòèëñàëèöèëîâà êèñåëèíà âúâ âèñîêè äîçè), àíòèäèàáåòíè ñðåäñòâà, ëåêàðñòâà, èíäóöèðàùè torsades de pointes, ëåêàðñòâà, ïîíèæàâàùè íèâàòà íà êàëèÿ, ñúðäå÷íè ãëèêîçèäè. Âíèìàíèå ïðè åäíîâðåìåííà óïîòðåáà ñ: èìèïðàìèíîïîäîáíè àíòèäåïðåñàíòè (òðèöèêëè÷íè), íåâðîëåïòèöè, êîðòèêîñòåðîèäè, òåòðàêîçàêòèä, äðóãè àíòèõèïåðòåíçèâíè ñðåäñòâà, àëîïóðèíîë, öèòîñòàòèöè èëè èìóíîñóïðåñèâíè ñðåäñòâà, ñèñòåìíè êîðòèêîñòåðîèäè èëè ïðîêàèíàìèä, àíåñòåòèöè, äèóðåòèöè, éîä-ñúäúðæàùè êîíòðàñòíè ìàòåðèè, êàëöèé (ñîëè), öèêëîñïîðèí. Áðåìåííîñò è êúðìåíå*: Íå ñå ïðåïîðú÷âà ïðåç ïúðâèÿ òðèìåñòúð íà áðåìåííîñòòà. Ïðîòèâîïîêàçàí ïðåç âòîðèÿ è òðåòèÿ òðèìåñòúð íà áðåìåííîñòòà è â ïåðèîäà íà êúðìåíå. Øîôèðàíå è ðàáîòà ñ ìàøèíè*: Ïðè íÿêîè ïàöèåíòè ñïîñîáíîñòòà çà øîôèðàíå èëè ðàáîòà ñ ìàøèíè ìîæå äà ñå íàðóøè ïîðàäè ïîíèæåíèå íà êðúâíîòî íàëÿãàíå. Íåæåëàíè ðåàêöèè*: ×åñòè: Õèïîêàëèåìèÿ, ïàðåñòåçèÿ, ãëàâîáîëèå, àñòåíèÿ, çàìàéâàíå, ñâåòîâúðòåæ, çðèòåëíè íàðóøåíèÿ, òèíèòóñ, õèïîòîíèÿ (îðòîñòàòè÷íà/íåîðòîñòàòè÷íà), ñóõà êàøëèöà, äèñïíåÿ, êîíñòèïàöèÿ, ñóõîòà â óñòàòà, ãàäåíå, ïîâðúùàíå, êîðåìíà áîëêà, àíîðåêñèÿ, äèçãåóçèÿ, äèñïåïñèÿ, äèàðèÿ, îáðèâ, ïðóðèòóñ, ìàêóëîïàïóëîçíè îáðèâè, ìóñêóëíè êðàìïè. Íå÷åñòè: Íàðóøåíèÿ â íàñòðîåíèåòî èëè ñúíÿ, áðîíõîñïàçúì, àíãèîåäåì íà ëèöåòî, êðàéíèöèòå, óñòíèòå, ëèãàâè÷íèòå ìåìáðàíè, åçèêà, ãëîòèñà è/èëè ëàðèíêñà, óðòèêàðèÿ, ðåàêöèè íà ñâðúõ÷óâñòâèòåëíîñò, ïðåäèìíî äåðìàòîëîãè÷íè (ïðè ïàöèåíòè ñ ïðåäðàçïîëîæåíèå êúì àëåðãè÷íè è àñòìàòè÷íè ðåàêöèè), ïóðïóðà, âúçìîæíî âëîøàâàíå íà ñúùåñòâóâàù îñòúð äèñåìèíèðàí ëóïóñ åðèòåìàòîäåñ, áúáðå÷íà íåäîñòàòú÷íîñò, èìïîòåíòíîñò, èçïîòÿâàíå. Ðåäêè: Õèïåðêàëöèåìèÿ. Ìíîãî ðåäêè: Òðîìáîöèòîïåíèÿ, ëåâêîïåíèÿ, íåóòðîïåíèÿ, àãðàíóëîöèòîçà, àïëàñòè÷íà àíåìèÿ, õåìîëèòè÷íà àíåìèÿ, àíåìèÿ (ïðè ïàöèåíòè ñ áúáðå÷íà òðàíñïëàíòàöèÿ è õåìîäèàëèçà), äåçîðèåíòàöèÿ, àðèòìèÿ â òîâà ÷èñëî áðàäèêàðäèÿ, âåíòðèêóëàðíà òàõèêàðäèÿ, ïðåäñúðäíî ìúæäåíå, àíãèíà ïåêòîðèñ è ìèîêàðäåí èíôàðêò (âòîðè÷åí íà õèïîòîíèÿ ïðè âèñîêîðèñêîâè ïàöèåíòè), åîçèíîôèëíà ïíåâìîíèÿ, ðèíèò, ïàíêðåàòèò, õåïàòèò (öèòîëèòè÷åí èëè õîëåñòàòè÷åí), åðèòåìà ìóëòèôîðìå, òîêñè÷íà åïèäåðìàëíà íåêðîëèçà, ñèíäðîì íà Stevens-Johnson, ôîòî÷óâñòâèòåëíîñò, îñòðà áúáðå÷íà íåäîñòàòú÷íîñò. Ñ íåèçâåñòíà ÷åñòîòà: Ñèíêîï, torsades de pointes (ïîòåíöèàëíî ôàòàëíè), ÷åðíîäðîáíà åíöåôàëîïàòèÿ (ñëó÷àé íà ÷åðíîäðîáíà íåäîñòàòú÷íîñò), óäúëæåí QT èíòåðâàë ïðè åëåêòðîêàðäèîãðàìà, ïîâèøàâàíå íà íèâàòà íà êðúâíàòà çàõàð è ïèêî÷íàòà êèñåëèíà ïî âðåìå íà ëå÷åíèåòî, ïîâèøåíè íèâà íà ÷åðíîäðîáíèòå åíçèìè, ñëàáî ïîâèøåíèå íà íèâàòà íà óðåÿòà è ïëàçìåíèÿ êðåàòèíèí (îáðàòèìè ïðè ïðåêðàòÿâàíå íà ëå÷åíèåòî), èç÷åðïâàíå íà êàëèÿ ñ õèïîêàëèåìèÿ, îñîáåíî òåæêà ïðè âèñîêîðèñêîâè ïîïóëàöèè, ïîâèøåíèå íà íèâàòà íà êàëèÿ (îáèêíîâåíî ïðåõîäíî), õèïîíàòðèåìèÿ ñ õèïîâîëåìèÿ, âîäåùè äî äåõèäðàòàöèÿ è îðòîñòàòè÷íà õèïîòîíèÿ. Ïðåäîçèðàíå*. Ñâîéñòâà*: Noliprel å êîìáèíàöèÿ îò àðãèíèíîâà ñîë íà ïåðèíäîïðèë, èíõèáèòîð íà àíãèîòåíçèí-êîíâåðòèðàùèÿ åíçèì, è èíäàïàìèä, ñóëôîíàìèä îò êëàñà íà òèàçèäíèòå äèóðåòèöè, ñ äîçî-çàâèñèì àíòèõèïåðòåíçèâåí åôåêò ñïðÿìî äèàñòîëíîòî è ñèñòîëíîòî àðòåðèàëíî íàëÿãàíå â ëåãíàëî èëè ñåäíàëî ïîëîæåíèå. Îïàêîâêà*: Noliprel 2.5/0,625 mg è Noliprel Forte 5/1,25 mg: Êóòèè ïî 14, 20, 28, 30 èëè 50 ôèëìèðàíè òàáëåòêè. Noliprel Bi-Forte 10/2,5 mg: Êóòèè ïî 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 èëè 500 ôèëìèðàíè òàáëåòêè. Ïðèòåæàòåë íà ðàçðåøåíèåòî çà óïîòðåáà: LES LABORATOIRES SERVIER, 50 rue Carnot, 92284 Suresnes cedex France. www.servier.com Çà äîïúëíèòåëíà èíôîðìàöèÿ: Ñåðâèå Ìåäèêàë ÅÎÎÄ; Ñîôèÿ 1000, áóë. „Öàð Îñâîáîäèòåë“ Nî 14; òåë.: 02/ 921 57 00; ôàêñ: 02/921 57 50; e-mail: office.bulgaria@servier.com * Çà ïî-ïîäðîáíà èíôîðìàöèÿ, ìîëÿ âèæòå êðàòêàòà õàðàêòåðèñòèêà íà ïðîäóêòà çà Âàøàòà ñòðàíà. ÊÕÏ Íîëèïðåë: 16.07.2015; ÊÕÏ Íîëèïðåë Ôîðòå: 16.07.2015; ÊÕÏ Íîëèïðåë Áè Ôîðòå: 31.07.2012. Ëåêàðñòâåí ïðîäóêò ïî ëåêàðñêî ïðåäïèñàíèå. Àêî ñ÷èòàòå, ÷å ñòå íàáëþäàâàëè íåæåëàíà ëåêàðñòâåíà ðåàêöèÿ ïðè óïîòðåáà íà ïðîäóêò íà Ñåðâèå, ìîëÿ ñâúðæåòå ñå ñ íàñ íà å-ìåéë: pharmacovigilance.bg@servier.com; òåë.: 02/921 57 55 èëè ôàêñ: 02/ 921 57 38

-12%

ò îò-ñúäîâîå ð ú ì î ñ äå÷í âàí ñúð çàáîëÿ

IAL17159/24.04.2015

1. ADVANCE-ON Collaborative Group. N Engl J Med. 2014;371 : 1392-1406.

УНГ

Г. Кукушев, д.м.1, Б. Пенев2, В. Цветков1, Е. Кържин, д.м.1 1 ВМА – София 2 Клиника по ревматология „МБАЛ Св. Иван Рилски”

Диагностика и проследяване на аудио-вестибуларното засягане при синдрома на Cogan

Като рядко заболяване със специфична картина и протичане синдромът на Cogan (Cogan syndrome, CS) поставя както диагностични проблеми, така и трудности при проследяването и лечението. Настоящата статия съчетава литературен обзор с описание на три случая. Авторите предлагат алгоритъм на проследяване по отношение на аудио-вестибуларното засягане – основен проблем при заболяването.

СИНДРОМ НА COGAN

Синдромът на Cogan (CS), описан от офталмолога D. Cogan (1945 г.), е рядко заболяване с неясна етиология, протичащо с очни и аудио-вестибуларни (АВ) прояви, много често и с такива от системен характер. Досега в литературата са описани около 250 случая, липсват данни относно наличие на наследственост[1]. CS се среща в две форми - типичен и атипичен. Типичният CS се изразява в (1) очни симптоми - несифилитичен интерстициален кератит, (2) мениероподобни АВ симптоми (рязко начало на шум в ушите и световъртеж, съчетани с постепенна загуба на слуха); (3) времеви интервал между началото на очните и АВ прояви по-малко от 2 години. Атипичен CS е налице при следните

30 Medical Magazine | октомври 2017

варианти на протичане: (1) възпалителни очни прояви, със/без интерстициален кератит в комбинация с типични АВ прояви; (2) типични очни прояви в комбинация с атипични АВ симптоми и (3) повече от 2 години интервал между типични очни и АВ прояви. Етиопатогенезата на болестта е неясна. Понастоящем се счита, че CS е автоимунно заболяване с водеща роля на хуморалния имунитет. Налице са данни за участие в патогенезата на антитела срещу протеини, експресирани в кохлеата, свързани с развитие на звукоприемна загуба на слуха, както и със състояния на вродена глухота. Клинично CS се проявява с АВ, очни и често системни прояви. Засягат се предимно млади индивиди. Систем-

ни прояви са налице при повече от 70% от случаите и най-често започват в рамките на първите два месеца от началото. АВ засягане при CS има характерен профил: рязко начало на вестибуларни симптоми (световъртеж, шум в ушите, атаксия, гадене и повръщане), които преминават за няколко дни, но са последвани от задълбочаваща се до различна степен загуба на слуха. Очното засягане при CS варира – от изолиран интерстициален кератит (ИК) до комбинирано засягане, вкл. увеит, повърхностен кератит и конюнктивит. CS е свързан с различни системни прояви - общи (умора, фебрилитет, загуба на тегло), от страна на опорно-двигателния апарат (миалгии, артралгии, артрит), сърдечно-съдови (аортит

с аортна регургитация, стенози на големите артерии), гастроинтестинални, неврологични (главоболие, менингит, невропатии), кожно-лигавични (вкл. кожен васкулит, фоточувствителност, орални язви) и др. Аортитът с формиране на аортна аневризма или аортна регургитация се среща при около 10% от случаите[5]. Не са известни специфични за CS лабораторни (вкл. имунологични) изследвания. Най-често СУЕ е завишена. Образните методи (компютърна томография и ядреномагнитен резонанс) най-често не показват промени; при ядреномагнитния резонанс понякога могат да се наблюдават калцифициране или стеснение и мекотъканна облитерация на лабиринта и кохлеата[6]. Липсват контролирани проучвания по отношение на лечението на CS – препоръките се

базират изцяло на информация от публикуваните клинични случаи. При изолирано леко очно засягане могат да се прилагат кортикостероидни препарати локално; при данни обаче за засягане на вътрешното ухо или очна инфекция, или данни за системен васкулит, е необходимо имуносупресивно лечение. С най-голяма ефективност са кортикостероидите (КС). АВ увреда, често прогресираща до глухота, е основен терапевтичен проблем при CS, т.к. очните и системните или органни прояви обичайно се контролират с КС терапия. Така АВ симптоми се лекуват с КС, най-често в доза 1-2 mg/kg преднизонов еквивалент. Патогенезата на възпалението и опитът от описаните случаи корелират – когато болестта е в ранен стадий и се касае за исхемична увреда на лабиринта от ограничен васкулит, може да се очаква ефект от КС лечение. С развитието

[ www.medmag.bg ] 31

УНГ

обаче на фиброза и остеонеогенеза в перилимфатичното пространство не може да се очаква значимо подобрение от тази терапия. При ефект от пероралното КС лечение, то се продължава от 2 до 6 месеца с бавно намаляване на дозата, съобразно субективните и обективни аудиологични тестове. При липса на ефект се прави опит с друга имуносупресивна терапия, която най-често е без ефект - циклофосфамид, азатиоприн, циклоспорин, метотрексат[2]. Възлагат се надежди на т.нар. болестомоделиращи биологични препарати - моноклонални антитела срещу различни медиатори на възпалението - етанерцепт[7], инфликсимаб[8,9], ритуксимаб (моноклонално антитяло срещу CD20 повърхностен антиген на В-лимфоцитите). Следваща стъпка в лечението са слуховите протези, които подобряват слуха в началната фаза на заболя-

32 Medical Magazine | октомври 2017

ването; при неповлияване или при прогресиране на състоянието пациентите биват посъветвани да бъде извършена към кохлеарна имплантация. Тази хирургична интервенция е единствената възможност за адекватно звуковъзприятие на околната среда и запазване на говора. Протичането на болестта е различно – при някои пациенти може да се касае за единствен епизод, след който практически са здрави. Най-често обаче, след първия пристъп (траещ седмици или месеци) болестта приема хроничен ход. Почти всички пациенти са с трайно намален слух, като близо половината напълно оглушават[2,3]. Около 15-20% от пациентите развиват манифестни системни прояви. 55% от лекуваните със КС системно в първите две седмици от началото на засягането на слуха получават подобрение в сравнение с едва 8%, когато тази терапия е започната

след тези две седмици[4]. Загубата на слуха е най-трудно контролираната проява на заболяването[4].

МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ

За период от 5 години в клиниката по ушни, носни и гърлени болести към ВМА - София бяха диагностицирани и оперирани трима пациенти с практическа глухота вследствие CS (диагностициран от ревматолог). Поради факта че заболяването е много рядко и окончателната диагноза не е приоритет на оториноларинголозите, първоначалната диагноза обикновено е неврит на VIII ЧМН с типичната симптоматика на световъртеж, нарушено равновесие, гадене, повръщане и намаление на слуха от приемен тип. Антиневритната терапия за това състояние включва – вазоактивни субстанции, ноотропни медикаменти, както и приложение на КС в доза най-често

Фиг. 1

Аудиограма на пациент с CS, при който е установена практическа глухота

над 1-2 mg преднизолонов еквивалент за различен период от време, най-често до 2 седмици. При автоимунна генеза на неврита, обаче, оплакванията, повлияни временно от КС, рецидивират след прекратяване на терапията и в дългосрочен план невритът се задълбочава. При разглежданите трима пациенти симптомите имаха описания общо проградиентен ход с рецидиви, в началото добре повлияващи се от кортикостероидната терапия. Проследявани бяха на 6 месеца с УНГ преглед и изследване на слуха (тонална аудиометрия). С прогресиране на отпадните симптоми тримата пациенти бяха слухопротезирани (цифров слухов апарат), като в рамките на период (различен за отделните пациенти) от две до три години се достигна до практическа глухота, неповлияваща се от допълнително настройване на слуховите протези и консервативното лечение на първичното заболяване.Това наложи обсъждане и преценка за кохлеарна имплантация. Проведени бяха обективни аудиологични изследвания BERA, OAE, които обективизираха намаление на слуха на пациентите над 90 dB (Фиг. 1). Предоперативно при всеки пациент беше

Фиг. 2

Кохлеарна имплантация – атравматично поставяне на електрода в нисшата на кръглото прозорче

проведено образно изследване (КТ на темпорални кости), на което не бяха установени патологични изменения. При всички пациенти беше избрана стандартна, запазваща остатъчния слух техника за кохлеоимплантация - мастоидектомия с тимпанотостомия и поставяне на електрода през кръглото прозорче (Фиг. 2). Интервенциите протекоха без усложнения.

ОБЩА АНЕСТЕЗИЯ ПРИ БОЛНИ СЪС CS

Предвид на това че CS в разгъната и напреднала форма може да засегне сърцето и големите съдове, общата анестезия трябва да е съобразена с тяхната предоперативна оценка[12]. От значение е не толкова изборът на анестетичен агент, колкото параметрите на хемодинамиката, определени от евентуалните СС поражения. Най-често се засяга аортната клапа (аортна инсуфициенция при 15% от пациентите). По-рядко се наблюдават митрална инсуфициенция коронарен артериит. Засягането на големите артерии

[ www.medmag.bg ] 33

УНГ

Фиг. 3

телеметрични измервания показаха нормален импеданс на всички електроди на поставените импланти[13,16].

BERA (стволови евоцирани потенциали - обективно аудиологично изследване на слуха), обективизираща практическата глухота

Субективните постоперативни резултати от различните модели кохлеарни импланти показаха сходни резултати по отношение слуховата перцепция на пациентите (два пациента бяха оперирани с Cochlear и един с Med El)[13,14,15].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ от автоимунния процес може да доведе до стенози, тромбози или аневризмално разширена аорта с нарушено периферно кръвоснабдяване. Ето защо предварителната оценка на хемодинамиката и сърдечната функция чрез ехокардиография е от решаващо значение. Така, при аортно ангажиране, удачен избор е хипотензивната анестезия с поддържане на САН над 60 mmHg и диастолно налягане над 50 mmHg за адекватна коронарна перфузия[12]. Предоперативното приложение на диуретици, като медикация срещу повишено налягане на перилимфата в лабиринта, може да доведе такива пациенти в състояние на дехидратация, което трябва да се има предвид особено при увода в анестезия - риск от хемодинамичен срив[10,11,13]. Предварителното заместване с натриев хлорид 0.9%, 5-10 ml/kg осигурява добра хемодинамична стабилност. Друг фактор, влияещ на анестезията, е системното приложение на имуносупресори като метотрексат, циклоспорин, циклофосфамид, кортикостероиди. Последните, ако са давани в ниски дози, могат да изискват интраоперативно приложение на болус дози за потискане на реакциите от оперативния стрес. Ако пациентите не са третирани с относително високи дози (над 1.5 mg/kg преднизонов еквивалент), субституираща допълнителна интраоперативна доза кортикостероид може и да не се прилага.

34 Medical Magazine | октомври 2017

РЕЗУЛТАТИ

При лекуваните трима пациенти с CS и ангажиране на слухово-вестибуларния нерв се наблюдава прогресия в намалението на слуха от приемен тип двустранно, както и двустранна вестибуларна арефлексия. Медикаментозното лечение има временен ефект с характерно преходно подобрение след КС лечение[13,18]. Въпреки описаните от други автори случаи на остеитни изменения във вътрешното ухо (от ЯМР), и при трите наблюдавани случая не се установи осификация на кохлеата (КТ и интраоперативно). Използваните кохлеарни импланти бяха поставени без затруднения. Постоперативните

От практическа гледна точка, два са основните проблеми при диагностицирането на CS: първо, поради рядкостта на заболяването, голяма част от специалистите оториноларинголози, а дори и ревматолози не са се срещали в практиката си със заболяването. Друг подвеждащ момент е началното подобрение от стандартната антиневритна терапия. Евентуалните по-нататъшни диагностични търсения се отлагат във времето (до следващия тласък на автоимунния процес). При прогресиране на състоянието насочващи трябва да бъдат добрата анамнеза - очни симптоми (сухота, зачервяване и др.), евентуално общи симптоми (фебрилитет, отпадналост) или органни прояви. При тези па-

циенти тясната колаборация между оториноларинголозите и ревматолозите е от съществено значение. CS налага интердисциплинарно лечение и проследяване. След диагностицирането лечението и наблюдението следва да бъдат водени от специалист-ревматолог – във връзка с уточняване степента на евентуално ангажиране на вътрешни органи или други системи, както и за прецизи-

ране на имуносупресивната терапия – при постоянно сътрудничество с оториноларинголог. Аудиологичното проследяване е от изключително значение поради проградиентния ход на заболяването, което в наблюдаваните 3 случая доведе до практическа глухота, с развиващи се вторични нарушения на говора. Авторите на статията препоръчват изследване на слуха на всеки 3 месеца. При наличие на намаление на

слуха се пристъпва към евентуално слухопротезиране, а при вече изписана предходно слухова протеза, се провежда настройка на същата. При по-нататъшно прогресиране се стига до кохлеарна имплантация и речева рехабилитация. Редовното проследяване е предпоставка за добро прецизиране на времето за предприемане на оперативната интервенция, за да се избегнат трайни речеви изменения.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. A.Grecoetal., Cogan'ssyndrome: Anautoimmuneinnereardisease, AutoimmunityReviews, July 2012 2. A.Grasland et al.,Typical and atypical Cogan’s syndrome: 32 cases and review of the literature, Rheumatology Vol. 43 No. 8, British Society for Rheumatology 2004 3. Gary S. Firesteinetal., Kelley'stextbook of rheumatology,8th ed. p.,2008 4. Kesselet al., Cogan syndrome — Pathogenesis, clinicalvariants and Treatmet approaches, Autoimmunity Reviews, November 2013 5. Gary S. Firesteinet al.Kelley'sTextbook of Rheumatology, 8th ed., 2008 6. Raza K, Karokis D, Kitas GD. Cogan'ssyn-

dromewithTakayasu'sarteritis,Br J Rheumatol 1998; 37:369-72 7. Matteson ELetal. Etanercepttherapyforimmune-mediatedcochleovestibulardisorders: a multi-center, open-label, pilotstud,. ArthritisRheum 2005; 53:337-42 8. Ghadban R, Couret M, Zenone T. Efficacy of InfliximabinCogan'sSyndrome, J Rheumatol 2008;35:2456-8 9. Fricker M, Baumann A, Wermelinger F, Villiger PM, Helbling A. A noveltherapeutic optionin Cogan disease? TNF-alphablockers,RheumatolInt 2007;27:493-5 Cogan’s syndrome; Vinceneux P., Orphanet Encyclopedia, February 2005 10. A shifty diagnosis: Cogan’s syndrome.

A case report and review of the literature; G Migliori, E Battisti, M Pari, N Vitelli, and C Cingolani; Acta Otorhinolaryngol Ital. 2009 Apr; 29(2) 11. Lee Fleisher, Anesthesiaand Uncommon Diseases, Elsevier 2008 12. Long-term evaluation of Cochlear implantation in Cogan syndrome. Kontorinis G, Giourgas A, Neuburger J, Lesinski-Schiedat A, Lenarz T; ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec. 2010;72(5):275-9. 13. Cochlear implantation and Cogan syndrome. Pasanisi E, Vincenti V, Bacciu A, Guida M, Berghenti T, Barbot A, Orsoni JG, Bacciu S; Otol Neurotol. 2003 Jul;24(4):601-4.

14. Cogan's disease. Report of two cases. Sandner A, Neumann K, Kösling S, Rasinski C; HNO 2010 Jul;58(7):698-703. 15. Cochlear implantation in patients with autoimmune inner ear disease including cogan syndrome: a comparison with ageand sex-matched controls. Wang JR, Yuen HW, Shipp DB, Stewart S, Lin VY, Chen JM, Nedzelski JM; Laryngoscope. 2010 Dec;120(12):2478-83. 16. Cochlear implant in Cogan syndrome. Bovo R1, Ciorba A, Trevisi P, Aimoni C, Cappiello L, Castiglione A, Govoni M, Martini A; Acta Otolaryngol. 2011 May;131(5):494-7 17. Hörsturz; 017/010 – S1-Leitlinie Hörsturz

[ www.medmag.bg ] 35

НЕФРОЛОГИЯ

„...ХИПЕРУРИКЕМИЯТА води до сериозни усложнения и прогресиране на различни заболявания... ” Разговор с проф. д-р Боряна Делийска

Професор Боряна Делийска е ръководител на Клиника по нефрология към УМБАЛ „Царица Йоанна-ИСУЛ” - София от 2002 г. Има специалност по нефрология и вътрешни болести, доктор на медицинските науки, професор към МУ-София. Член е на ръководството на Научното дружество по нефрология, Eвропейското нефрологично дружество, Национален консултант по нефрология в периода 20062014 г. Има специализации в Германия - Мюнхен, Йена и Ерланген, и над 160 научни публикации, участия в учебници и книги.

Професор Делийска, бихте ли представили накратко Клиниката по нефрология, която ръководите? Клиниката, която завеждам, е най-старата университетска клиника по нефрология в страната, основана е преди 50 години и се намира на територията на УМБАЛ „Царица Йоанна-ИСУЛ”. Тук работим с пациенти както от София, така и от цялата страна, а екипът е с изключително висока професионална подготовка и опит. Извършваме всички изследвания от областта на нефрологията, включително и по-инвазивните, като пункционна бъбречна биопсия. През клиниката годишно преминават над 1000 болни с тежки бъбречни патологии. Нашата клиника е център за обучение на студенти, стажант-лекари и общопрактикуващи лекари. Освен

36 Medical Magazine | октомври 2017

това, тук се провеждат основните и допълнителни курсове за лекарите, които специализират нефрология. Повод за гордост е и фактът, че всички мои колеги са известни в страната с отличните си диагностични и терапевтични постижения от областта на нефрологията.

на крака, съчетана със зачервяването и подуването. Хиперурикемията, от своя страна, представлява повишаване на стойностите на пикочната киселина и през последните години все повече добива гражданственост не само сред медицинските среди, но и сред обществото като цяло.

Да поговорим за хиперурикемията. Какво се крие зад диагнозата на това заболяване? Хиперурикемията е относително ново понятие в медицината. Едно от заболяванията, което включва хиперурикемия, е подаграта, известна от хилядолетия, и описана от „бащите” на медицината в древността. Симптомите й включват основно болки в ставите, като за най-типична и показателна се счита болката на палеца

Каква тогава е разликата между подагра и хиперурикемия? Хиперурикемията атакува и руши без болка, докато подаграта - обратно - при нея се наблюдава и болка, за която вече стана дума. При повишаване стойностите на пикочната киселина, без ставна симптоматика, пациентът няма как да подозира, че има проблем, затова през последните десетилетия започна да се обръща внимание и на този „тих убиец” -

повишената пикочна киселина, която води до сериозни усложнения и прогресиране на различни заболявания. Кои са рисковите фактори за появата на проблема и кой е най-застрашен от появата му? В едни по-стари понятия за метаболитен синдром, успоредно с повишеното телесно тегло, затлъстяването, хипертонията и нарушения въглехидратен толеранс и др., се включваше и повишената пикочна киселина. За съжаление, в годините честотата на хиперурикемията се увеличава все повече не само в страната, но и в световен мащаб. Ситуацията няма как да бъде по-различна, защото в съвременния начин на живот наблюдаваме повишен прием на фруктоза, на безалкохолни подсладени напитки,

на повече захари, месо и всичко това, съчетано с липса на двигателна активност, предразполага към повишените нива на пикочната киселина. Хиперурикемията е сериозен метаболитен фактор, който има отношение към влошения глюкозен толеранс и е не само следствие от него, но и причинява допълнително нарушаване на въглехидратния толеранс. В подкрепа на това, искам да отбележа, че през последните 4-5 години излязоха категорични данни, че съществува връзка между повишеното артериално налягане и хиперурикемията, което доказа, че при резистентна хипертония трябва да се търсят нивата на пикочна киселина, тъй като повишаването им може да бъде причина за този тип хипертония. Хиперурикемията има пряка връзка със сърдечно-съдовите

заболявания и прогресията им, което от своя страна създава един порочен кръг. Един от новите бичове на съвременното общество е фруктозата, и по-специално - нейният повишен прием. Трябва да се знае, че има „скрита фруктоза”, която ние поглъщаме във всички сладки неща, защото съвременната сладкарска промишленост използва не глюкозен сироп, а глюкозо-фруктозен, който е по-евтин. Освен това, фруктоза има в безалкохолните напитки и прясно изцедените сокове, които се приемат масово в огромни количества. Ето защо искам да обърна внимание, че нуждата на организ ма от фруктоза се съдържа в една неголяма чаша прясно изцеден сок. Бирата и алкохолът също увеличават нивата на пикочна киселина.

[ www.medmag.bg ] 37

НЕФРОЛОГИЯ

но поне две години, за да се отчете максимално добрият ефект върху прогресията на хроничното бъбречно заболяване. Хиперурикемията е хронично заболяване и като такова се лекува по-продължително време, понякога и до края на живота. Тук е и мястото да обърна внимание, че както високите стойности на пикочната киселина могат да бъдат опасни, ниските също не се свързват с висок сърдечно-съдов риск. Как се контролират нивата на пикочната киселина? При установена хиперурикемия е редно да се препоръча диета, но според съвременните ръководства сама по себе си тя е крайно недостатъчна. Именно това налага включването и на медикаменти, намаляващи нивата на пикочна киселина, какъвто е алопуринолът, например. Медикаментозното лечение, съчетано с подходящ диетичен режим от своя страна, категорично водят до намаляване на риска от всички усложнения на хиперурикемията. Друг фактор, който води до повишаване нивата на пикочната киселина, е прекомерният прием на месо. В тази връзка умереното и най-вече разнообразно хранене, но в никакъв случай гладуване, помагат за поддържане на нормалните й стойности. При повишени нива на пикочната киселина нашата препоръка е да се ограничи употребата на животински вътрешности, млади меса, богати на пурини, месни бульони, както и мазни риби. Категорични данни за благоприятния ефект за намаляване на пикочната киселина има по отношение на някои храни, каквито са черешите, мляко и млечни продукти и кафето. На последно място, но не и по значение, за нарастване честотата на пациентите с хиперурикемия влияние оказва и приемът на някои медикаменти, като диуретиците и аспирина, които както знаем, водят до повишени нива на пикочната киселина.

38 Medical Magazine | октомври 2017

Има ли връзка между бъбречните заболявания и по-специално хиперурикемията и артериалната хипертония? Разбира се. Както вече споменах, през последните няколко години излязоха категорични доказателства за връзката между резистентната хипертония и нивата на пикочната киселина. В това отношение, според някои проучвания, направени сред млади хора с хиперурикемия, лекуването на повишената пикочна киселина води до намаляване на артериалното налягане и влизането му в оптимални стойности. Това доведе до извода, че може би в началото на появата на хипертонията тя е чувствителна към стойностите на пикочната киселина, а по-продължителната във времето хиперурикемия превръща артериалната хипертония от ураточувствителна в солчувствителна и уратонечувствителна. Според световните научни проучвания и според данните на колега от нашата клиника, повишената пикочна киселина трябва да се лекува систем-

Лечението на хиперурикемия трябва да бъде комплексно и моят съвет към колегите е да направят опит да разберат защо е повишена пикочната киселина на пациента. Когато се проследява нивото на пикочна киселина е добре да бъде успоредно с проследяване нивото и на серумния креатинин и на гломерулната филтрация, които са белезите за бъбречна функция. Нещо, което желаете да споделите с читателите на списанието? Бих искала да обърна внимание на колегите, че много често повишената пикочна киселина е свързана с ритъмни и проводни нарушения. Нека, ако има такъв пациент, задължително да му се назначи изследване на пикочната киселина, защото и тя е в основата на промените в сърцето, довели до предсърдно мъждене. Според някои големи проучвания в бъдеще коригирането на пикочната киселина ще бъде един от таргетите за лечение на предсърдно мъждене.

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Д. Б. Георгиев МБАЛ "МЕДЛАЙН", Пловдив, Отделение по ендокринология

Как да лекуваме пациентите със ЗДТ2 и установено СС заболяване? Пример от реалната клинична практика

КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ

Възрастен пациент с относително неголяма давност на заболяването захарен диабет тип 2 (ЗДТ2), с недостатъчен гликемичен контрол на фона на перорална монотерапия с метформин, с множество придружаващи сърдечно-съдови заболявания (ССЗ).

ДАННИ ОТ АНАМНЕЗАТА

Мъж на 71 години, с доказан от 8 години захарен диабет тип 2. Провежда предходна перорална монотерапия с метформин в доза 2000 mg/дневно, като на този фон е с незадоволителен за възрастта и придружаващите заболявания гликемичен контрол. Налице са редица хронични усложнения на заболяването - диабетна полиневропатия, микроангиопатия – ретинопатия и нефропатия, както и разгърната макроангиопатия с преживян преден обширен миокарден инфаркт, като впоследствие е поставен стент на LAD (2016 г.). Налични са перманентно предсърдно мъждене и съпътстваща сърдечна недостатъчност ІІ ФК по NYHA. Като цяло при пациента се демонстрира картина на разгърнат метаболитен синдром с микоро- и макроваскуларни усложнения, водещи до много висок сърдечно-съдов риск. Пациентът е фамилно обременен за ЗДТ2, ИБС и артериална хипертония от страна на баща. Вредни навици бивш пушач. Настоящата терапия по отношение на захарния диабет включва метформин 1000 mg в доза 2х1 таблетка/дневно.

40 Medical Magazine | октомври 2017

ТЕРАПИЯТА НА СЪРДЕЧНО-СЪДОВИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ НА ПАЦИЕНТА СЪС ЗДТ2 ВКЛЮЧВА:

Бизопролол х5 mg/дневно, Валсартан/Хидрохлортиазид 160/12.5 mg/дневно, Амлодипин 2х5 mg/дневно, Тораземид 10 mg/дневно, Клопидогрел 75 mg/ден, Ацетилсалицилова киселина 100 mg/ден и Аторвастатин 20 mg/дневно.

По повод диабетната невропатия пациентът приема 1 таблетка дневно алфа-липоева киселина, 600 mg.

ДАННИ ОТ СТАТУСА

Патологичните отклонения в статуса включват антропометрични показатели, отговарящи на затлъстяване от висцерален тип - подкожна мастна тъкан - разположена предимно в областта на талията. Ръст - 178 сm, тегло - 101 kg, ИТМ - 31.9 kg/m2, обиколка на талията 109 сm. От страна на сърдечно-съдовата система – разширени наляво от МКЛ сърдечни граници, аритмична сърдечна дейност с честота около 103 удара/минута, незадоволителен контрол на артериалното

кръвно налягане 148/94 mmHg, глухи сърдечни тонове, систолен шум на сърдечния връх пропагиращ към аксилата, набелязани перималеоларни отоци и отслабени пулсации на периферните артерии на долните крайници. Намарлени вибро-, термочувствителност и чувствителност за натиск за долни крайници.

ПАРАКЛИНИЧНИ ПОКАЗАТЕЛИ

• Показатели на гликемичния контрол ▪ HbA1c 8.49% ▪ кръвно-захарен профил (mmol/l), (Табл.1) • Биохимични и хормонални показатели (Табл. 2)

7 ч.

9 ч.

12 ч.

14 ч.

18 ч.

21 ч.

24 ч.

11.4

13.7

9.0

16.1

9.2

11.4

10.4

C-peptide (реф. граници 1.4-3.5 ng/ml)

3.2 ng/ml

TSH

3.28 mIU/l

общ холестерол

6.11 mmol/l

HDL холестерол

0.82 mmol/l

LDL холестерол

4.30 mmol/l

Триглицериди

2.12 mmol/l

ASAT

28.7 U/l

ALAT

22.5 U/l

Креатинин

105 μmol/l

Табл. 1 Кръвно-захарен профил (mmol/l) Табл. 2 Биохимични и хормонални показатели

Бъбречна функция еGFR CKD-EPI creatinine equation

61.1 ml/min/1.73 m2

Албуминурия (норма <30 mg/24 ч.);

162.1 mg/24 ч.

Уринен анализ

Отн.тегло - 1024; рН - 6.0; белтък -/+/пол.; уроб. - неув, бил-/-/отр; захар /++/отр.; кетотела-/-/отр.;

Изложените данни показват трайно влошен гликемичен контрол при пациента, неотговарящ на възрастта и придружаващата разгърната сърдечно-съдова патология. Съгласно препоръките за неагресивни цели на гликемичния контрол при такива болни, желаното ниво на гликирания хемоглобин е около и под 7.5 %[1]. Кръвно-захарният профил демонстрира неадекватност в нивата на кръвната захар, както в пре- така и в постпрандиалните гликемии на фона на лечението с метформин, разпределен в два приема дневно. Относно нуждата от оптимизиране на гликемичния контрол, на фона на преживян сърдечно-съдов инцидент, се обсъжда необходимостта от добавяне на хипогликемизираща терапия и търсене на допълнителни извънгликемични ползи с изразен кардио-васкуларен протективен ефект. Доказателствата за съхранена собствена инсулинова секреция чрез базален С-пептид дава възможност за избор на медикамент независим пряко от бета-клетъчната функция. Потвърдиха се данните за наличие на хронично, но непрогресиращо към момента ХБЗ ІІ ст. по KDIGO, характеризиращо се с редуцирана

гломерулната филтрация и съпътстваща повишена микроалбуминурия на фона на декомпенсиран захарен диабет тип 2, артериална хипертония, ИБС и сърдечна недостатъчност. Независимо от наличието на ХБЗ, степента на намаление на бъбречната функция не поставя ограничения в терапевтичния избор и дозите на антидиабетните медикаменти. На фона на настоящата липидопонижаваща терапия с Аторвастатин 20 mg/дневно, пациентът е с персистираща смесена дислипидемия с неадекватни нива на LDL – холестерол, водещи до много висок риск, свързан със съпътстващите сърдечно-съдови заболявания.

ПРОБЛЕМИ ПРИ ПАЦИЕНТА

При пациента, освен гликемичния контрол, са налице и редица съпътстващи сърдечно-съдови заболявания, които трябва да се вземат предвид при избора на втора линия антидиабетен медикамент. При наличните разширени възможности на съвременната терапия, имаща допълнително благоприятно повлияване върху редица сърдечно-съдови рискови фактори, трябава да се имат предвид съпътстващите при пациента: 1) затлъстяване, 2) артериална хипертония, 3) дислипидемия, 4) ХБЗ с албуминурия, 5) клинично изявен ко-

[ www.medmag.bg ] 41

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

ронарен атеросклеротичен процес, водещ до ИБС и 6) сърдечна недостатъчност.

ТЕРАПЕВТИЧЕН ИЗБОР

На практика, при конкретния пациент трябва да се вземе обосновано решение за включване на хипоили еугликемизиращ медикамент на фона на базалната терапия с метформин, който е с добра поносимост и липса на контраиндикации за приложение. Като терапевтични възможности на втори избор при контретния клиничен случай се обсъждат: 1) DPP-4 инхибитор, 2) групата на сулфонилурейните производни, 3) групата на GLP-1 рецепторните агонисти, 4) групата на SGLT2 инхибиторите, 5) инсулиново лечение.

42 Medical Magazine | октомври 2017

Добавянето на DPP-4 инхибитор би донесло допълнително ползи само по отношение на гликемичния контрол, тъй като представителите на тази група са неутрални по отношение на телесното тегло и допълнителните сърдечно-съдови ползи[2]. От проучването SAVOR-TIMI 53, правим заключение че saxagliptin, не би следвало да бъде прилаган при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност, какъвто е нашият болен, поради повишен риск от хоспитализации за сърдечна недостатъчност[2,3]. Инициирането на инсулиново лечение или на сулфонилурейни производни, предвид данните за съхранена инсулинова секреция, разгърнатата СС патология и обезитет, в съчетание с увеличения риск от хипогликемии, с който се свързват представителите на тези терапевтични класове, на този

етап няма да постигне зададените клинични цели[2]. При терапевтичния избор трябва да се вземат предвид данните от рандомизираните контролирани проучвания за сърдечно-съдова безопасност при пациенти с висок сърдечно-съдов риск, какъвто е именно представеният болен. От проучванията LЕАDER® и EMPAREG OUTCOME® има доказателства, че съответните лекарствени продукти намаляват статистически значимо сърдечно-съдовата смъртност при диабетиците с висок СС риск, като по-голямо е понижението, наблюдавано с empagliflozin (38% редукция на относителния риск за СС смърт, потвърдено от подобряване на общата преживяемост, p<0.001)*[4,5,7,8]. Имайки предвид ползите по отноше-

7 ч.

9 ч.

12 ч.

14 ч.

18 ч.

21 ч.

24 ч.

8.4

9.2

7.8

10.1

7.1

6.9

8.1

общ холестерол

5.03 mmol/l

HDL холестерол

1.12 mmol/l

LDL холестерол

3.00 mmol/l

Триглицериди

2.01 mmol/l

ALAT

25.1 U/l

ASAT

24.3 U/l

Креатинин

99.7 μmol/l

Табл. 3 Кръвно-захарен профил (mmol/l)

Табл. 4 Биохимични и показатели

Бъбречна функция еGFR CKD-EPI creatinine equation

65.3 ml/min/1.73 m2

Албуминурия (норма <30 mg/24 ч.);

150.7 mg/24 ч.

ние на сърдечно-съдовата система, показани в тези две проучвания, логично изборът се свежда до представителите на по-съвременните групи медикаменти – GLP-1 рецепторни агонисти (liraglutide) и SGLT2 инхибитори (empagliflozin). И двата медикамента имат предимно еугликемичен ефект и практически самостоятелно не водят до хипогликемични инциденти. Имат и допълнителни ползи по отношение на телесното тегло и артериалното кръвно налягане[6,7]. Повлияват и благоприятно бъбречната функция, като забавят прогресията на ХБЗ, намаляват албуминурията[4,5], а SGLT2 инхибиторът редуцира и серумните нива на пикочната киселина[7]. GLP-1 рецепторният агонист има положителен ефект върху липидните показатели[6], за разлика от SGLT2 инхибитора, който води до леко повишение на LDL-холестерола[5,7]. Терапиите, изпитвани в проучванията LEADER® и EMPA-REG OUTCOME® - liraglitide и empagliflozin, поради доказателствата от тези рандомизирани клинични изпитвания за СС резултати, са подходящи при пациенти със ЗД тип 2 с придружаващо сърдечно-съдово заболяване. Разлика между двата медикамента в проучванията за сърдечно-съдова безопасност има по отношение на сърдечната недостатъчност – liraglutide е неутрален, докато empagliflozin снижава значимо хоспитализациите, свързани със СН, с уговорка че са необходими допълнителни доказателства в потвърждение на този резултат, от специално проектирани проучвания, в които повлияването на СН е първична крайна цел[4,5].

Поради изложените данни, като най-подходящ възможен и аргументиран терапевтичен избор, повлияващ благоприятно и с добър профил на безопасност както гликемичния контрол, така и максимален брой от съпътстващите терапевтични нужди при нашия болен със ЗДТ2 и множество СС заболявания, бе определен empagliflozin в комбинация с метформин[8]. При разглеждания пациент терапията с empagliflozin е свързана с очаквани допълнителни ползи по отношение на сърдечно-съдовия риск и съпътстващите заболявания – затлъстяване, артериална хипертония, ХБЗ с албуминурия и ХСН [5,8].

ПРОМЯНАТА В ЛЕЧЕБНАТА СТРАТЕГИЯ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ЗДТ2 ПРИ ПАЦИЕНТА, ПРЕДСТАВЛЯВА: Synjardy[8] (емпаглифлозин 5 mg/метформин 1000 mg) – 2x1 табл./д. след хранене, Метформин 850 mg/на обяд след хранене.

Придружаващата дислипидемия е строго показана за продължаване на терапията със статин в увеличена доза до достигане на прицелни стойности на LDL холестерол под 1.8 mmol/l, поради много високия СС риск при пациента. Гореизброеното налага начална промяна на дозата на Аторвастатин на 40 mg/ вечер след хранене при последващ контрол

[ www.medmag.bg ] 43

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

проследяване на пациента липсва динамика в телесното тегло и други антропометрични показатели.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

на показателите на липидния профил след около месец.

ПРЕОЦЕНКА НА ОСТАНАЛАТА СЪПЪТСТВАЩА ТЕРАПИЯ:

С цел контрол на други сърдечно-съдови рискови фактори, при пациента се оптимизира допълнително антихипертензивната терапия, независимо от очакваните ефекти от включването на SGLT2 инхибиторa**[7,8]. Увеличи се дозата на АТ-1 блокера на 240 mg/ дневно, разделени в два приема – 160 mg/сутрин и 80 mg/вечер. При проседяване на показателите на пациента, след период от 3.5 месеца, се демоснстрираха следните биохимични стойности:

ПАРАКЛИНИЧНИ ПОКАЗАТЕЛИ

• Показатели на гликемичния контрол ▪ HbA1c - 7.35% ▪ кръвно-захарен профил (Табл.3) • Биохимични показатели (Табл. 4) Наблюдава се подобрение в нивата на кръвната захар, както на гладно и препрандиално, така и постпрандиално, с постигнат гликемичен контрол, близък до целевия при пациента, без прояви на хипогликемии. Отчита се и начален благоприятен стабилизиращ ефект по отношение на бъбречната функция. Достигнаха се прицелните нива на кръвното налягане – трайно под 140/90 mmHg. За периода на

Kакто подобряването на контрола на гликемията, така и намаляването на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност, представляват интегрална част от лечението на ЗДТ2[7,8]. Описаният случай от реалната клинична практика на болен с декомпенсиран захарен диабет тип 2 с разгърната микро- и макроангиопатия, с преживян сърдечно-съдов инцидент, отразява необходимостта от избор на антидиабетен медикамент, който освен ефективно и с благоприятен профил на поносимост, и безопасност да води до подобряване на гликемичния статус, да осигурява също и комплексни допълнителни ползи съобразени с индивидуалните нужди на пациента, свързани и с придружаващия въпреки предходната терапия остатъчен сърдечно-съдов риск. Предприетата промяна в терапевтичната стратегия, чрез добавяне на фиксираната дозова комбинация емпаглифлозин 5 mg/ мeтформин 1000 mg, с двукратен дневен прием, следва по-горе посочения интегрален подход в лечението на ЗДТ2, който при нашия пациент с множество съпътстващи СС заболявания доведе до подобрение в гликемичния контрол след 3.5-месечно проследяване, а в дългосрочен план очакванията са свързани с подобряване на преживяемостта и се базират на демонстрираното в проучването EMPAREG OUTCOME® значимо понижение на сърдечно-съдовата смъртност (38% RRR***, p <0.001)[5], потвърдено и от намаляване на общата смъртност (32% RRR***, p <0.001)[5].

*Директно сравнение между проучванията не е възможно поради разлики в дизайна, популациите и методологията. **Empagliflozin не е показан за лечение на артериална хипертония и за намаляване на телесното тегло. ***RRR, relative risk reduction – в превод от английски език: намаляване на относителния риск.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Inzucchi S et al, Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach: Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes, Diabetes Care 2015 Jan; 38(1): 140-149.

44 Medical Magazine | октомври 2017

2. Garber A et al, Consensus Statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American Colleage of Endocrinology on the comprehensive T2D management algorithm – 2017, Endocr Pract. 2017;23(No. 2). 3. Scirica B et al, Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type

2 Diabetes Mellitus, N Engl J Med 2013; 369:1317-1326. 4. Marso S et al, Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes, N Engl J Med 2016; 375:311-22. 5. Zinman B et al, Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type

2 Diabetes, N Engl J Med 2015;373:2117. 6. КХП liraglutide, 07/2017 г. 7. КХП Jardiance, 19/07/2017 г. 8. КХП Synjardy, 19/07/2017 г. Материалът е публикуван със съдей ствието на Boehringer Ingelheim, клон България.

При пациенти със захарен диабет тип 2 и установено СС заболяване,

СС СМЪРТ ИМА НОВ ПРОТИВНИК ↓RR* ЗА СС СМЪРТ

BG/SYN/0317/00007

ПРИ ВКЛючВАНе КЪМ СТАНДАРТНО ЛечеНИе1,2#

АКТУАЛИЗИРАНА ПРОДУКТОВА ИНФОРМАЦИЯ1,2

# HR=0.62 (95 % CI: 0.49, 0.77) P< 0.001; HR, hazard ratio (коефициент на риска); *RR, relative risk (относителен риск). Лекарствени продукти по лекарско предписание. Преди да предпишете JARDIANCE® или SYNJARDY®, моля, прочетете съответната актуална Кратка характеристика на продукта1,2, достъпна на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата: http://www.ema.europa.eu/. Дозови форми, налични в България: Jardiance® (empagliflozin 10 mg); Synjardy® (empagliflozin 5 mg/metformin hydrochloride 850 mg); Synjardy® (empagliflozin 5 mg/metformin hydrochloride 1000 mg). ▼ Тези лекарствени продукти подлежат на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. Източници: 1. КХП JARDIANCE®, 19.07.2017 г. 2. КХП SYNJARDY®, 19.07.2017 г. 3. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empaglifl ozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015. doi:10.1056/NEJMoa1504720.

Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко КГ - клон България КЧТ Адрес: гр. София 1505, бул. Ситняково 48, ет. 8, Сердика Офиси 808, 807А, тел.: 02/958 79 98

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Ц. Тототмирова, И. Даскалова, М. Арнаудова Клиника по Ендокринология и болести на обмяната, ВМА

Значение на гликирания хемоглобин (HbA1c) за диагнозата на захарен диабет Гликираните хемоглобини са стабилна малка част от хемоглобиновата фракция, която се образува бавно и неензимно от хемоглобин и глюкоза[1]. HbA1c e резултат на неензимно гликиране на валина на β-веригата на HbA, водещо до образуване на стабилен продукт, който се отстранява от кръвообращението с отстраняването на еритроцитите. HbA1c е резултат от посттранслационна модификация на HbA от глюкозата. Гликирането представлява неензимно прикрепване на свободни алдехидни групи от въглехидратите (като глюкоза) към свободни амино-киселинни групи на протеините (като хемоглобин). Гликирането променя структурата и функцията на някои разтворими и неразтворими протеини, както и структурата и функцията на изолирани компоненти на базалната мембрана.

HbA1c се приема за златен стандарт за оценка контрола на захарен диабет. Стойностите на HbA1c са резултат на хроничното излагане на глюкоза в продължение на 2-3 месеца и се определят както от гликемиите на гладно, така и от постпрандиалните гликемии. Ролята на гликирания хемоглобин за поставянето на диагнозата захарен диабет се утвърди през последните години, но все още продължават дискусиите за предимствата и недостатъците на гликирания хемоглобин като диагностичен метод. На Табл. 1 и Табл. 2 са представени най-общо опорните точки на поддръжниците и противниците на идеята да се предпочете използването на гликиран хемоглобин пред кръвната захар за поставяне диагнозата на захарен диабет. Според противниците на използването на HbA1c като диагностичен метод захарният диабет е състояние, характеризиращо се с високи кръвни захари, а не първично с гликиране на протеини. Високият HbA1c отразява висока степен на гликирането на протеини в тялото, която по същество е абсолютно различна биохимична абнормност, въпреки че е свързана с високите гликемии. Смята се, че по-важно е да се обърне внимание на първичния феномен преди да се

46 Medical Magazine | октомври 2017

подчертава значението на вторичните промени. Още повече, че въпреки че високият HbA1c е свързан с повишение на кръвните захари, липсват точни данни относно колко това закъснява спрямо началното повишаване на гликемиите. В зависимост от размера на това закъснение (седмици, месеци), диагнозата захарен диабет, поставена въз основа на HbA1с, би закъсняла спрямо тази, поставена въз основа на измерването на кръвните захари, което от своя страна би имало негативни клинични последици. Оралният глюкозо-толерансен тест (ОГТТ) и глюкозните нива на втория час отразяват патофизиологичните промени при захарен диабет в много по-добра степен, в сравнение с всеки друг гликемичен параметър, т.к. те предоставят информация какво се случва в постпрандиалния стадий, когато глюкозните нива са най-високи през деня. В същото време плазмената глюкоза на гладно е с най-малка информативност сред гликемичните параметри, т.к. в повечето пациенти тя кореспондира с най-ниската стойност в хода на деня и отразява дългия нощен период, когато няма хранителен прием и допълнителен стрес за бета-клетките. От друга страна хората прекарват по-голяма част от своя живот в постпрандиално или постасорбтивно състояние.

В същото време HbA1с улавя само хроничните хипергликемии, но пропуска острите такива. Нормалните глюкозни нива на втория час след глюкозно натоварване показват добър капацитет на бета-клетката, докато високите нива на втория час отразяват нарушение в бета-клетъчната функция[3]. Това означава, че само глюкозата на втория час може да осигури достатъчна информация относно патофизиологичния дефект за развитие на диабета. HbA1C е слаб корелатор по отношение на инсулиновата резистентност и инсулиновата секреция, в сравнение с кръвната захар на гладно и на втори час[4]. За съжаление използването на HbA1с за диагноза захарен диабет пропуска голяма част от асимптомните ранни случаи на заболяването, които могат да бъдат идентифицирани само чрез ОГТТ. HbA1c показва по-ниска чувствителност в сравнение с кръната захар на гладно оценено на популационно ниво[5]. Хората с нарушен глюкозен толеранс, при които е доказана ролята на предприемането на превантивни мерки, остават пропуснати при оценка с HbA1c. Епидемиологични проучвания показват, че HbA1c и плазмената глюкоза (на гладно и/или на втори час) са подходя-

„Срещу“ HbA1c като диагностичен критерий Захарният диабет се определя като заболяване, при което са завишени кръвните захари, а не при което са гликирани протеините HbA1c е лош маркер за важните патофизиологични абнормности при захарен диабет

Табл. 1 Основни аргументи „срещу“ HbA1c като диагностичен критерий

HbA1c показва неоптимална чувствителност за диагностика на захарен диабет и би променила епидемиологията на захарен диабет Стандартизацията на HbA1c не е добра При много случаи изследването на HbA1c е ненадеждно и не може да се използва HbA1c показва разлики в различни етиологични групи Подозира се индивидуална гликираност на хемоглобина Цената на изследването на HbA1c е висока HbA1c се влияее от допълнителни фактори, като еритроцитен търновър Корелацията между HbA1c и плазмената глюкоза на гладно е 0.85% HbA1c между 6.0-6.5% не предиктира развитието на захарен диабет така ефективно като плазмената глюкоза на гладно или на 2 часа след ОГТТ Чувствителността на HbA1c за установяване на ЗД е около 50%, т.е. при около половината диагнозата ще бъде пропусната Не е точно уточнено нивото на HbA1c, предиктиращо усложнения Използването на HbA1c може да отложи поставянето на диагнозата захарен диабет при около 60% от пациентите

„За“ HbA1c като диагностичен критерий HbA1c отразява хроничната хипергликемия за разлика от плазмената глюкоза на гладно Микроангиопатните усложнения (ретинопатията) се асоциират с HbA1c в еднаква степен с плазмената глюкоза на гладно

Табл. 2 Основни аргументи „за“ HbA1c като диагностичен критерий

HbA1c се асоциира по-добре с кардиоваскуларните усложнения, в сравнение с плазмената глюкоза на гладно HbA1c не трябва да бъде задължително на гладно Острите промени (стрес, диета, упражнения, тютюнопушене) не повлияват HbA1c HbA1c има по-голяма преаналитична стабилност, в сравнение с кръвната захар Биологичната вариабилност на HbA1c е по-малка, в сравнение с плазмената гликемия на гладно или кръвната захар на втори час на ОГТТ

щи за определяне на въглехидратния статус в различни групи рискови пациенти[6]. HbA1c над 6.5% идентифицира около 30-40% от недиганостицираните пациенти със захарен диабет, докато чрез използване на кръвна захар на гладно този процент е около 50% и на втори час след натоварване (около 90%). Кръвната захар на втори час след нахранване и нарушения глюкозен толеранс са строги предиктори на кардиоваскуларните заболявания в сравнения с HbA1c. Тъй като високите кръвни захари са токсични и причиняват

множество тъканни увреди от всякакъв характер, всички индикатори на хипергликемия са предиктивни по отношение на диабетните усложнения. В общата популация кръвната захар на гладно е лош маркер за морбидитет и предстоящи кардиоваскуларни събития, докато кръвната захар на втори час и HbA1c са по-добри предиктори[7]. Хората с нарушен въглехидратен толеранс имат около 40% повишен морталитет, в сравнение с нормо гликемичните пациенти, и тези пациенти биват пропускани чрез измерване само на кръвна захар на гладно или HbA1c.

[ www.medmag.bg ] 47

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Измерването на кръвната захар на гладно при недиабетици е може би най-малко ефективният ранен индикатор на изменения в глюкозния метаболизъм. Ексцесивните постпрандиални глюкозни екскурзии са забелижим първи знак на абнормна глюкозна регулация и същевремено са значим предиктор на кардиоваскуларния изход. Неточностите в измерването и лошата стандартизация на HbA1c изследването са все още важен проблем. В същото време стандартизация е необходима и за измерването на плазмената глюкоза, последната е много по-лесно осъществима, в сравнение с тази на HbA1c. Абнормни хемоглобини са често срещани в много региони на света и те сигнификантно интерферират с изследванията за HbA1c, водейки до съмнителни резултати. Съществуват и състояния, повлияващи еритроцитния търновър (като малария, хронична анемия, значима кръвозагуба, хемолиза, уремия, бременост, тютюнопушене и множество инфекции), които са отговорни за неточни данни в измерването на HbA1c. Това, заедно със суспекцията за етнически различия между кръвните захари и HbA1c, както и предполагаемия ефект на старението, води до несигурност на резултатите при диагностиката на захарен диабет с HbA1c[8]. Голяма част от новодиагностицираните пациенти със захарен диабет чрез използване на класическите критерии за диагноза имат HbA1c по-малко от 6.5%. В Finnish Diabetes Prevention Study чувствителността на HbA1C >6.5% за диагноза диабет е само 39%, т.е. 61% новодиагностицираните случаи със захарен диабет имат HbA1C <6.5%. В противовес на всичко това, поддържниците на използването на гликирания хемоглобин като диагностичен показател, посочват своите доводи. Диагнозата захарен диабет се поставя от десетилетия чрез из-

48 Medical Magazine | октомври 2017

следване на кръвната захар на гладно или по-рядко чрез използване на орален глюкозо-толерансен тест. Хипергликемията като биохимичен маркер за диабет е неопровержима. Все пак глюкозата на гладно или на втория час след натоварване отразява само един момент от деня. Измерването на HbA1c е равностойно на замерване на стотици кръвни захари на гладно и постпрандиално, като в същото време е по-силен и достоверен параметър, в сравнение със захарта на гладно или на втори час при ОГТТ. HbA1c се асоциира по-добре с хроничните усложнения, отколкото плазмената глюкоза на гладно. Това също е важен довод за употребата на гликирания хемоглобин като диагностично средство. Той заедно с кръвната захар на втори час след натоварване има предиктивна стойност по отношение на развитието на кардиоваскуларни усложнения, за разлика от гликемиите на гладно[9]. За изследвания на HbA1c не е необходимо гладуване, а остри изменения (като стрес, диета, упражнения) не повлияват HbA1c. Плазмените глюкозни нива не са стабилни, а напротив - варират в хода на деня, особено в постпрандиалния период. Въпреки че се смята, че кръвните захари на гладно са възпроизводими през различните дни, се описват някои остри промени на въглехидратната обмяна. Стресовите ситуации могат да повишат ендогенното глюкозната продукция и да променят глюкозната утилизация. Притеснението относно взимането на кръвна захар или преживяването на стресова ситуация в часовете, предхождащи взимането на кръв, може да доведе до повишаване на глюкозата на гладно. Обратно – физическата активност може да доведе до понижение на захарта, особено вечерните или рани сутрешни упражнения могат да повлияят захарта на гладно. Освен това, голяма част от пациентите не объщат внимание на изискването за прием на мини-

мум 200 g въглехидрати в дните преди изследването на глюкозата. Някои пациенти дори не успяват да се въздържат от прием на храна осем часа преди изследването, поради което се изследва постпрандиална, а не прандиална глюкоза. В допълнение – пушенето и приемът на някои медикаменти допълнително може да повлияе гликемиите. Липсата на подходяща подготовка при изследване на кръвната захар прави този метод по-малко надежден в диагнозата захарен диабет, показвайки резултати, които са лъжливо повишени или видимо нормални. В същото време, HbA1c не се повлиява от острите изменения или неизпълнение на условията за взимане на кръв. Гликираният хемоглобин може да бъде изследван по всяко време, независимо от храненето. HbA1c има по-голяма пре-аналитична стабилност, в сравнение с плазмената глюкоза. Дори в случаите на изследване на плазмена глюкоза при оптимални условия, стойностите все още могат да доведат до неправилни заключения, поради преаналитичната нестабилност. Всъщност, в много от случаите изследваната кръв не се взима в епруветки, съдържащи антигликолитични субстанции, и дори когато това е така, е налице сигнификантна глюкозна консумация първите 1-2 часа в кръвните клетки, поради това че гликолизата се инхибира в по-дисталните стадии от натривия флуорид или други стабилизатори. Докато не се обработят пробите и плазмата и кръвните клетки не се разделят след центрофугиране, е възможно сигнификантно глюкоз но намаление. В това отношение трябва да се отбележи, че често до обработката на пробите от вземането на кръвта минават часове. Постоянно, глюкозните концентрации намаляват 5-7% (средно 0.5 mmol/L) на час и дори по-бързо в случаите на висока околна температура[10]. В тези случаи глюкозните нива могат да покажат резултати по-ниски отколкото са в действител-

За пациенти със ЗДТ1 и ЗДТ2*

Инсулинът от днес За стабилно утре 1-5

Стабилен ефект, който продължава повече от 24 часа5,6

Скорост на глюкозна инфузия (mg/kg/min)

Стабилен профил на активност #5

Стабилно5

Повече от 24 часа5,6

Равномерно разпределение5

Време след инжектиране (часове)

Контрол на HbA1c, от който се нуждаете7,9 По-нисък риск от хипогликемии в сравнение с Lantus® при пациенти със ЗДТ24,6,7 Доказана дългосрочна сърдечносъдова безопасност на гларжин 6,8 СЛЕДВАЩАТА ГЕНЕРАЦИЯ

БАЗАЛЕН ИНСУЛИН

* Лечение на диабет при възрастни пациенти (над 18 годишна възраст) # Това проучване (Becker RH, et al. Diabetes Care 2014) e рандомизирано, двойно сляпо, кръстосано , с два периода на лечение, при 2 паралелни групи, което оценява ФК /ФД профил на Тoujeo® спрямо Lantus® в равновесно състояние при пациенти със ЗДТ1 (n=30). Кохорта 1: 18 пациента приемат Тoujeo® 0.4U/kg/дневно за 8 дни, след което преминават на Lantus® 0.4U/kg/дневно за още 8 дни. Кохорта 2: 12 пациента приемат Тoujeo® 0.6U/kg/дневно за 8 дни, след което преминават на Lantus® 0.4U/kg/дневно за още 8 дни. Приложена е еугликемична кламп техника за 36 часа. ЗДТ1 - Захарен диабет тип 1; ЗДТ2 – захарен диабет тип 2

ПРЕДЕФИНИРАНЕ НА ГРАНИЦИТЕ ЗА ПОСТИГАНЕ НА КОНТРОЛ 1–5

За пациенти със ЗДТ1 и ЗДТ2*

Инсулинът от днес За стабилно утре 1-5

Съкратена кратка характеристика Име на лекарствения продукт. Toujeo 300 единици/ml инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка SoloStar. Всеки ml съдържа 300 единици инсулин гларжин (insulin glargine) (еквивалентни на 10,91 mg). Всяка писалка съдържа 1,5 ml инжекционен разтвор, еквивалентни на 450 единици. Терапевтични показания. Лечение на захарен диабет при възрастни. Дозировка и начин на приложение. Toujeo е базален инсулин за приложение веднъж дневно по всяко време на деня, за предпочитане по едно и също време всеки ден. Схемата на прилагане (доза и време на приложение) трябва да се определя индивидуално. При захарен диабет тип 1 Toujeo трябва да се прилага в комбинация с кратко-/бързодействащ инсулин, за покриване на инсулиновите нужди по време на хранене. При пациенти със захарен диабет тип 2, Toujeo може да се прилага също и в комбинация с други антихипергликемични лекарствени продукти. Когато е необходимо, пациентите може да прилагат Toujeo до 3 часа преди или след тяхното обичайно време на приложение. Започване на лечението. При пациенти със захарен диабет тип 1 Toujeo се прилага веднъж дневно, с инсулина по време на хранене и изисква индивидуално коригиране на дозата. При пациенти със захарен диабет тип 2 препоръчителната дневна начална доза е 0,2 единици/kg, последвана от индивидуално коригиране на дозата. Преминаване от инсулин гларжин 100 единици/ml на Toujeo. Инсулин гларжин 100 единици/ml и Toujeo не са биоеквивалентни и не са директно взаимно заменяеми.При преминаване от инсулин гларжин 100 единици/ml на Toujeo, това може да се извърши единица за единица, но може да е необходима по-висока доза Toujeo (приблизително 10-18%), за постигане на целевите диапазони на плазмените нива на глюкозата. При преминаване от Toujeo на инсулин гларжин 100 единици/ml, дозата трябва да се намали (приблизително с 20%), за да се намали рискът от хипогликемия. Преминаване от други базални инсулини на Toujeo. Преминаването от приложение веднъж дневно на базални инсулини, към приложение веднъж дневно на Toujeo може да се извърши единица за единица въз основа на предишната доза на базалния инсулин. При преминаване от приложение два пъти дневно на базални инсулини, на приложение веднъж дневно на Toujeo, препоръчителната начална доза на Toujeo е 80% от общата дневна доза на базалния инсулин, която се преустановява. По време на преминаването и през първите седмици след това се препоръчва стриктно метаболитно проследяване. Специални популации. Toujeo може да се използва при хора в старческа възраст, пациенти с бъбречно и чернодробно увреждане. Педиатрична популация - Безопасността и ефикасността на Toujeo при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Начин на приложение. Toujeo е само за подкожно приложение. Toujeo не трябва да се прилага интравенозно. Toujeo не трябва да се използва с инсулинови инфузионни помпи. Противопоказания Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба. Toujeo не е инсулин на избор при лечение на диабетна кетоацидоза. Вместо това, в подобни случаи се препоръчва интравенозно прилагане на обикновен инсулин. Хипогликемия. Времето за поява на хипогликемия зависи от профила на действие на използваните инсулини, ето защо то може да се промени при промяна в схемата на лечение. Удълженото действие на инсулин гларжин може да увеличи времето за възстановяване от хипогликемия.Ако бъдат отбелязани нормални или понижени стойности на гликиран хемоглобин, трябва да се има предвид възможността за повтарящи се, неразпознати (особено нощни) епизоди на хипогликемия. Комбинация на Toujeo с пиоглитазон. Съобщавани са случаи на сърдечна недостатъчност при употреба на пиоглитазон в комбинация с инсулин, особено при пациенти с рискови фактори за развитие на сърдечна недостатъчност. Ако комбинацията се използва, пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на сърдечна недостатъчност, увеличаване на теглото и оток. Ако настъпи влошаване на сърдечните симптоми, лечението с пиоглитазон трябва да се прекрати. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие. Веществата, които могат да усилят понижаващия кръвната захар ефект и да увеличат податливостта към хипогликемия включват антихипергликемични лекарствени продукти, инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE), дизопирамид, фибрати, флуоксетин, моноаминооксидазни (MAO) инхибитори, пентоксифилин, пропоксифен, салицилати и сулфонамидни антибиотици. Веществата, които могат да намалят понижаващия кръвната захар ефект, включват кортикостероиди, даназол, диазоксид, диуретици, глюкагон, изониазид, естрогени и прогестагени, фенотиазинови деривати, соматропин, симпатикомиметични лекарствени продукти, тиреоидни хормони, атипични антипсихотични лекарствени продукти и протеазни инхибитори. Бета-блокери, клонидин, литиеви соли и алкохол могат или да потенцират, или да отслабят понижаващия кръвната захар ефект на инсулина. Пентамидин може да предизвика хипогликемия, която понякога може да бъде последвана от хипергликемия. Бременност и кърмене. Бременност Няма клиничен опит от употребата на Toujeo при бременни жени. Употребата на Toujeo може да се обмисли по време на бременност, ако е клинично необходимо. Кърмене Не е известно дали инсулин гларжин се екскретира в кърмата. При жени, които кърмят, може да се наложи коригиране на дозата инсулин и диетата. Нежелани лекарствени реакции. Следните нежелани реакции са наблюдавани по време на клиничните изпитвания, проведени с Toujeo и по време на клиничния опит с инсулин гларжин 100 единици/ml. Хипогликемия, която по принцип е най-честата нежелана реакция на инсулиновата терапия може да възникне, ако дозата инсулин е прекалено висока спрямо нуждата от инсулин. Описание на избрани нежелани реакции. Хипогликемия – много чести. Тежките пристъпи на хипогликемия, особено ако се повтарят, могат да доведат до неврологично увреждане. Продължителните или тежки хипогликемични епизоди могат да се окажат животозастрашаващи. Реакции на мястото на инжектиране – чести. Реакциите на мястото на инжектиране включват зачервяване, болка, сърбеж, уртикария, подуване, или възпаление. Повечето леки реакции спрямо инсулин на мястото на инжектиране, обикновено преминават за няколко дни до няколко седмици. Нарушения на кожата и подкожната тъкан: липохипертрофия (чести) и липоатрофия (нечести). На мястото на инжектиране може да възникне липодистрофия и локалната абсорбция на инсулин да се забави. Непрекъснатото сменяне на мястото на инжектиране в рамките на дадена област на инжектиране може да помогне за намаляване или предотвратяване на тези реакции. Алергичните реакции от бърз тип спрямо инсулин са редки. Подобни реакции спрямо инсулин (включително инсулин гларжин) или помощните вещества, могат например да бъдат свързани с генерализирани кожни реакции, ангиоедем, бронхоспазъм, хипотония и шок, и могат да бъдат животозастрашаващи. Относно нечестите, редките и много редките нежелани лекарствени реакции, вижте пълния текст на КХП. Съобщаване на подозирани нежелани реакции. Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез: Изпълнителна агенция по лекарствата;ул. „Дамян Груев” № 8; 1303 София; Р. България;тел.: +359 2 8903 417; факс: +359 2 8903 434; уебсайт: www.bda.bg. Предозиране. Симптоми: Предозирането на инсулин може да доведе до тежка и понякога дълготрайна и животозастрашаваща хипогликемия. Овладяване: Леките епизоди на хипогликемия - с перорален прием на въглехидрати. По-тежките епизоди с кома, припадък или неврологично увреждане - с глюкагон интрамускулно/подкожно, или с концентрирана глюкоза интравенозно. Фармакодинамични свойства. Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на диабет, инжекционни инсулини и аналози, дългодействащи. АТС код: А10АЕ04. ПРУ:Sanoﬁ-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Германия. РУ:EU/1/00/133/035; Дата на първо разрешаване: 27.06. 2000 г.; Дата на последно подновяване: 27.06. 2010 г.; Дата на актуализиране на текста: 15.09.2016 г. Лекарствен продукт по лекарско предписание. Преди да предпишете този лекарствен продукт, моля запознайте се с пълната КХП. Подробна информация за този лекарствен продукт е представена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://ec.europa.eu/ За повече информация: „САНОФИ БЪЛГАРИЯ” ЕООД, гр. София 1784, бул. ,,Цариградско шосе” 90, Офис сграда Капитал Форт, тяло А,етаж 10, България, Тел: 02/ 970 53 00, Факс: 02/ 970 53 33, e-mail: bg-medical-info@sanoﬁ.com SABG.TJO.17.07.0200 / 08/17 IAL 32617/31.07.2017

Референции: 1.Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care 2014;37:3235-3243 2.Riddle MC, et al. Diabetes Obes Metab. DOI: 10.1111/dom.12472. epub 2015; 3.Bergenstal RM, et al. Diabetes Care epub ahead of print Jan 23,2017.DOI:10.2337/ dc16-0684. 4. Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care RH, et 2017 al. Diabetes Care 2015;38(4):637-643. 6.Toujeo® Summary of Product Characteristics. 50 2014;37:3235-3243. Medical Magazine5.Becker | октомври EMA April 2017. 7. Ritzel R et al. Diabetes Obes Metab.2015;17:859-67. 8.Gerstein HC, et al. New Eng J Med 2012;367:319-328 9.Ritzel et al. Poster presentation at ADA 2015: Abstract 1030-P

ПРЕДЕФИНИРАНЕ НА ГРАНИЦИТЕ ЗА ПОСТИГАНЕ НА КОНТРОЛ 1–5

ност и диагнозата захарен диабет може да бъде пропусната. Оценено е, че преаналитичната вариабилност на изследването на кръвната захар на гладно е 5-10%, докато преаналитичната вариабилност на HbA1c е пренебрежима. Аналитичната вариабилност, както на HbA1c, така и на плазмената глюкоза е около 2%. Стандартизирането на изследването на HbA1c е не по-лоша от стандартизирането на изследването на кръвната захар. Биологичната вариабилност на HbA1c е по-ниска от тази на плазмената глюкоза на гладно. Когато при един и същ пациент се направят две измервания на наличните глюкозо-свързани параметри, корелацията е по-силна между HbA1c, в сравнение с кръвната захар на гладно и на втори час след натоварване. Коефициентът на вариация на HA1c, плазмената глюкоза на гладно и на втори час след натоварване, са съответно 3.6, 5.7, и 16.6%[11]. Това отразява както биологичната, така и аналитичната вариабилност. Тъй като последната е подобна за HbA1c и кръвната захар на гладно (около 2%), биологичната вариабилност на HbA1c е неколкократно по-ниска от кръвната захар на гладно (<1 срещу около 4%). Индивидуалната чувствителност към гликирането може да бъде допълнителна полза при оценката на използването на HbA1c. Честа клинична

находка е, че много пациенти имат средна стойност на HbA1c по-ниска или по-висока от очакваната, отколкото оценена, спрямо измерваните дневни гликемични профили. На основата на данните от DCCT, McCarter и сътр.[14] калкулират т.нар. hemoglobin glycation index (HGI), определен като разликата между наблюдавания и предвидения HbA1c и идентифицират категории от пациенти с нисък, среден и висок HGI. Те установяват, че пациентите с висок HGI имат по-висок риск за развитие на ретинопатия и нефропатия, дори когато имат добър гликемичен контрол, и че пациентите с нисък HGI имат ниска честота на микроангиопатия, независимо от средните нива на гликемиите. Тези надходки демонстрират, че оценката на HbA1c може да осигури не само информация за повишените гликемии, но измерват и склонността на тялото за гликиране на протеините, а оттам и за риска за диабетни усложнения. Употребата на HbA1c за диагноза захарен диабет има предимство, че при пациентите с HbA1c над 6.5% (т.е. тези със захарен диабет), изходният HbA1c е вече измерен и промяната от таргетната стойност ще бъде видна. При пациентите с HbA1c между 6.006.49% (т.е. с висок риск за развитие на диабет), ефективна превенционна стратегия може да бъде предприета имайки предвид, че единично HbA1c e определено по-надеждно, в сравнение с единично замерване на кръвна

захар на гладно, с цел стратификация риска от диабет. Все пак при индивидите с HbA1c между 5.50-5.99% плюс друг рисков фактор за диабет (като централно затлъстяване, атерогенна дислипидемия, хиперония и/или метаболитен синдром) е необходимо да се препоръчат превенционни мерки, т.к. съществува реален риск от диабет. Изследването на кръвна захар на гладно изисква гладуване през предходната нощ, докато HbA1c може да бъде изследвано по всяко време. Практически изследваният пациент може да отиде до лабораторията по всяко време, без да се налага отсъствие от работа. Съществено предимство е, че дори изследването може да бъде взето предната вечер и занесено в лаборатория на следващия ден. Дори и при пациентите, при които е установена плазмена гликемия на гладно над 7 mmol/L, изследването на гликиран хемоглобин е необходимо да бъде проведено след няколко дни. В същото време, когато се установи HbA1с >6.5%, следваща стъпка е директно започване на терапия. Всъщност, дискусиите относно използването на гликирания хемо глобин за диагнозата захарен диабет ще продължат до получаване доказателства от обширни проследявания за ролята му в този процес.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Randle L. NGSP Network Coordinator Director, Diabetes Diagnostic Laboratory University of Missouri School of Medicine; Current Status and New Recommendations for HbA1c Testing 2011 AACC Expert Access Online; presentation 2. International Expert Committee. International Expert Committee report on the role of the A1C assay in the diagnosis of diabetes. Diabetes Care 2009; 32:1327–1334 3. Abdul-Ghani MA, Lyssenko V, Tuomi T, Defronzo RA, Groop L. The shape of plasma glucose concentration curve during OGTT predicts future risk of type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2010; 26:280–286 4. Lorenzo C, Wagenknecht LE, Hanley AJG, Rewers MJ, Karter AJ, Haffner SM.

A1C between 5.7 and 6.4%as amarker for identifying pre-diabetes, insulin sensitivity and secretion, and cardiovascular risk factors: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS). Diabetes Care 2010; 33:2104–2109 5. Zhou X, Pang Z, Gao W, Wang S, Zhang L, Ning F, Qiao Q. Performance of an A1C and fasting capillary blood glucose test for screening newly diagnosed diabetes and pre-diabetes defined by an oral glucose tolerance test in Qingdao, China. Diabetes Care 2010;33:545–550 6. Cowie CC, Rust KF, Byrd-Holt DD, Eberhardt MS, Flegal KM, Engelgau MM, Saydah SH, Williams DE, Geiss LS, Gregg EW. Prevalence of diabetes and high risk for

diabetes using A1C criteria in the U.S. population in 1988–2006. Diabetes Care 2010;33:562–568 7. Barr EL, Boyko EJ, Zimmet PZ, Wolfe R, Tonkin AM, Shaw JE. Continuous relationships between non-diabetic hyperglycaemia and both cardiovascular disease and all-cause mortality: the Australian Diabetes,Obesity, and Lifestyle (AusDiab) study. Diabetologia 2009; 52:415–424 8. Anand SS, Razak F, Vuksan V, Gerstein H, Malmberg K, Yi Q, Teo K, Yusuf S. Diagnostic strategies to detect glucose intolerance in a multiethnic population. Diabetes Care 2003; 26:290–296 9. The DECODE Study Group, on behalf of the European Diabetes Epidemiology

Group. Glucose tolerance and cardiovascular mortality: comparison of fasting and 2-h diagnostic criteria. Arch Intern Med 2001; 161:397–404 10. Bruns DE, Knowler WC. Stabilization of glucose in blood samples: why it matters. Clin Chem 2009; 55:850–852 11. Selvin E, Crainiceanu CM, Brancati FL, Coresh J. Short-term variability in measures of glycemia and implications for the classification of diabetes. Arch InternMed 2007; 167:1545–1551 12. McCarter RJ, Hempe JM, Gomez R, Chalew SA. Biological variation in HbA1c predicts risk of retinopathy and nephropathy in type 1 diabetes. Diabetes Care 2004; 27:1259–1264

[ www.medmag.bg ] 51

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

И. Даскалова, Ц. Тотомирова, М. Арнаудова Клиника по Ендокринология и болести на обмяната, ВМА

Роля на инсулиновите помпи в лечението на захарен диабет тип 2

Голяма част от пациентите с тип 2 захарен диабет не постигат оптимален гликемичен контрол, независимо от различните терапевтични подходи. Хората с дългогодишен захарен диабет тип 2 показват комбинация от тежък инсулинов дефицит и инсулинова резистентност, поради което често пъти лечението налага приложение на високи дози инсулин в неколкократни инжекции, за да се постигне желаният контрол. Терапията с инсулинови помпи е въведена в клиничната практика през 1970 г. в опит да наподоби физиологичния профил на действие на инсулин и да се постигне оптимален контрол при пациентите с тип 1 захарен диабет. През последните години нараства употребата на тази технология и при пациентите с тип 2 захарен диабет. Лечението на пациентите с тип 2 захарен диабет включва подходящо обучение, оценка на микроваскуларните и макроваскуларните усложнения, нормализиране на нивата на кръвните захари, намаляване на кардиоваскуларните и дългосрочните рискови фактори, както и избягване на лекарства, които могат да агравират нарушенията на инсулиновата секреция и действие и липидния метаболизъм. Намалението на телесното тегло, диета, медикаментозното лечение могат да бъдат използвани за подобрение на гликемичния контрол, въпреки че повечето от пациентите с тип 2 захарен диабет не успяват да постигат поставените гликемични таргети. Инсулиновите резерви намаляват с прогресията на заболяването, налагайки преминаване към инсулинолечение при дългогодишно заболяване[1].

ри пациентите с тип 2 захарен диабет инсулинът е най-често използван по три начина: (1) като базален заместител – изполва се интермедиерен или дългодействащ препарат, с цел супресия на чернодробната глюкозна продукция и поддържане на близки до нормата гликемии в периодите между храненията; (2) като премиксирани инсулини, съдържащи бързо действащ инсулин и забавена компонента (най-често NPH инсулин); (3) като базално-болусен режим или т.нар. „интензифицирана инсулинова терапия“, подобно на лечението на тип 1 захарен диабет. Този режим

52 Medical Magazine | октомври 2017

включва подаване на базалния инсулин (приложен един или два пъти дневно като интермедиерен или дългодействащ инсулин) с допълнителни дози от бързодействащ инсулин преди храна с оглед редукция на постпрандиалните екскурзии. В някои случаи се използва режим, наричан базален плюс инсулин, който представлява интермедиерен или дългодействащ инсулин, към който се добавя единична прандиална инжекция преди храненето с най-висока постпрандиална ексурзия. Базално-болусният режим се осъществява по два начина – с множество дневни инжекции на инсулин (multiple daily injections of insulin, MDI) или чрез продължителна подкожна инсулино-

ва инфузия (continuous subcutaneous insulin infusion, CSII) чрез инсулинова помпа. Добавянето на базален инсулин към друга антидиабетна терапия подобрява гликемичния контрол и води до постигане на таргентните нива на HbA1c при 50-60% от пациентите, докато добавянето на прандиален инсулин постига оптимален контрол при над >70% от пациентите[2]. Придържането към препоръчаното инсулиново лечение среща известни трудности, като безпокойство от инжекцията и понижение на качеството на живот[3]. Използването на инсулинова помпа при пациентите с тип 2 ЗД се прилага сравнително отскоро в клиничната

практика, като са публикувани относително малко рандомизирани контролирани проучвания оценяващи ефекта от лечението, включващи малки кохорти от пациенти. През 2014 г. завършва и са публикувани резултатите от проучването OpT2mise, което най-голямото рандомизирано контролирано проучване (RCT), касаещо инсулиновата помпена терапия при тип 2 захарен диабет[4]. Докато около 31% от пациентите с тип 1 захарен диабет използват инсулинови помпи, по-малко от 5% от тип 2 пациентите на интензифицирано лечение използват инсулинова помпа. В същото време 71% от пациентите, използващи множество инсулинови инжекции, споделят, че регулярно пропускат едно от убожданията[5]. Пациентите с тип 2 захарен диабет, които са с лош контрол, независимо от множеството инсулинови инжекции, са потенциални кандидати за помпено лечение с цел да подобрят своя контрол, осигурявайки по-физиологичен инсулин профил. В по-ранните проучвания подкожната постоянна инсулинова инфузия (CSII) и множествените дневни таблетки са показвали сходна ефективност, докато по-скорошни изследвания доказват предимството на CSII. Най-вероятно последното е резултат от напредъка на помпените технологии с развитието на по-удобни за ползване модели и усъвършенстване на софтуерния продукт. Обобщението на данните от различни проучвания, включващи 521 пациенти с дългосрочен захарен диабет, лекувани до момента с орални хипогликемични средства, базален инсулин или базално-болусен режим, показва, че започването на CSII терапия като цяло води до подобрен гликемичен контрол, намаление на дневната инсулинова доза и подобрение на удовлетвореността на пациента. Най-дългото проучване, показващо персистираща полза, продължава около 6 г.[6]. Рандомизираните контролирани проучвания, оценяващи ефективността на CSII съпоставяйки я с многократните дневни инжекции са продължили 12-52 седмици. Пациентите, приемащи до момента перорални средства и базален инсулин, са били рандомизирани да получават един от двата режима - MDI или CSII. Както отбелязахме, някои от ранните проучвания не доказват предимствата на помпената терапия. Проучването OpT2mise,

обаче, включва голяма хетерогенна популация и показва сигнификантна полза по отношение редукцията на HbA1c, по-ниски инсулинови нужди, без сигнификантни промени в телесното тегло, или регистрирани хипогликемични епизоди при лекуваните с инсулинови помпи. В проучването OpT2mise 331 пациенти с HbA1c между 8% и 12% са били рандомизирани да преминат към помпена терапия (n=168) или да получват множество инсулинови инжекции (n=163) за период от 6 месеца. Помпеното лечение сигнификантно подобрява гликемичния контрол (средна разлика между групите 0.7%). Редукцията на HbA1c е наблюдавана в групата на помпената терапия и се асоциира с 20% намаление на общата дневна инсулинова доза, сравнено с множеството инсулинови инжекции, и не е наблюдавано повишаване на телесното тегло или честотата на хипогликемиите. В това проучване е оценен ефектът на помпеното лечение върху гликемичните профили чрез използването на продължително подкожно мониториране за 6-дневен период преди и след 6 месеца лечение[7]. Сравнено с MDI, помпеното лечение осигурява сигнификантно подобрение в глюкозните профили, с увеличение на времето прекарано в желаните граници с по-малка експозиция на хипергликемия, без да се увеличи продължителността на хипогликемията. Дисфункцията на бета-клетките се асоциира с лош гликемичен контрол при пациентите с тип 2 захарен диабет, като глюкотоксичността е медиатор на тази увреда. Краткосрочното приложение на помпена терапия, целящо нормогликемия и избягване на глюкотоксичността, е изследвано при пациенти с новодигностициран или дългогодишен захарен диабет тип 2. Изказва се хипотезата, че интензивната терапия при новодиагностицирани пациенти води до дългосрочна ремисия. В проучването Steno-2, както и в UKPDS пациентите, поддържащи добър контрол, още от поставянето на диагнозата ЗД тип 2 имат по-малка дългосрочна кардиоваскуларна смъртност, в сравнение с пациентите с по-лош начален контрол[8]. За постигне на добър контрол от самото поставяне на диагнозата се използват различни терапевтични режими, включително орални антидиабетни средства и инсулин в различни схеми. Значението на ранното включване на инсулинолечение се потвърждава от бързото намаляване на глюкотоксичността[9]. Обикновено интензивната терапия е прилагана за

[ www.medmag.bg ] 53

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

кратък период (2-3 седмици) и ефектът на подобрения контрол се запазва при проследяване за различно дълъг период след спиране на инсулинолечението. През 1997 г. Ilkova и сътр. за първи път потвърждават ролята на крактосрочно помпено лечение при пациенти с новодиагностициран

54 Medical Magazine | октомври 2017

захарен диабет тип 2[10]. След това проследяване няколко проучвания, изследващи китайска популация, са публикувани, като отново са изследвани новодиагностицирани пациенти. При тези проучвания оптималният гликемичеaн контрол е постигнат след кратък период след инициацията на помпеното лечение (в рамките на 6-7 дни) с продължителност на са-

мата терапия 2-3 седмици. Мета-анализ, оценяващ резултатите от краткосрочна инсулинова помпена терапия при скорошен захарен диабет тип 2, прави заключение, че този подход може да доведе до подобрение в подлежащата патофизиология, като се подобрява бета-клетъчната функция и намалява инсулиновата резистентност[11]. Липсват, обаче, продължител-

ни проследявания на ефекта от това ранно включване на помпена терапия и отговорът на въпроса какъв ще бъде дългосрочният ефект предстои да бъде даден. При пациентите с дългогодишен тип 2 захарен диабет ефектът на кратковременното инсулиново помпено лечение е изследван в редица проучвания. Първото такова проучване е публикувано през 1988 г. и оценява въздействието на помпената терапия при 12 лошо контролирани пациенти с дългогодишен ЗД (с давност 1-25 години). Бързото постигане на добър контрол води до подобряване на инсулиновата секреция и бета-клетъчнта функция[12]. Друго изследване доказва, че степента на ремисия е по-висока при пациенти с по-малка продължителност на заболяването, при по-ниски пострпрандиални глюкозни нива, по-висок BMI и при по-малко или по-леки усложнения. Употребата на сензор-подсилената помпа, sensor augmented insulin pump (SAP), при пациентите с дългосрочен тип 2 захарен диабет (с давност 3–20 години) е оценено в шестдневно интервенционно проучване при 60 пациенти, които до този момент са били на четирикратно инжектиране на инсулин за повече от 3 месеца с HbA1c между 7.0% и 12.0%[13]. Пациентите били рандомизирани към 3 терапевтични режима – помпена терапия

без сензор, многократни убождания и сензор-усилена помпа. Лечението със сензо-подсилена помпа показва предимство спрямо конвенционалната помпа и многократните дневни инжекции, като постига по-ниски глюкозни нива, по-ниски нива на хипогликемията и редукция на глюкозните флуктуации. При друго рандомизирано проучване, включващо 150 пациенти с дългосрочен захарен диабет (давност 9±2.5 години) и високи нива на HbA1c (11±1.2%), те са били рандомизирани да получат различни терапевтични режими на инсулинолечение (многократни инсулинови инжекции, миксиран инсулин или помпена терапия) за 3 месеца[14]. Помпената терапия се асоциира със значимо по-ниски дози на общия дневен инсулин, повишение в секрецията на инсулина на гладно и след приключване на лечението, по-добра редукция на нивото на HbA1c, сравнено с други терпевтични режими. Честотата на хипогликемичните епизоди е била по-малка в групата на помпено лечение, в сравнение с останалите групи.

лечение с помпа, с цел бързо постигане на нормогликемия показва позитивен ефект върху ремисията на захарен диабет, гликемичен контрол, подобрява инсулиновата резистентност и бета-клетъчната функция. При дългосрочен захарен диабет помпеното лечение също показва значими педимства. Все пак, преди този подход да бъде приет като първа стъпка за лечението, са необходими допълнителни изследвания, включващи хетерогенни групи пациенти с дългосрочно проследяване. Помпената терапия показва по-ниска глюкозна вариабилност, в сравнение с многократното дневно убождане при тип 1 пациентите. При пациентите с тип 2 захарен диабет проучванията не отчитат намаляване на глюкозната вариабилност. Лечението с постоянна подкожна инсулинова инфузия в проучването OpT2mise показва по-малко време, прекарано в хипергликемично състояние, сравнено с многократните дневни инжекции[7].

В заключение може да се отбележи, че краткосрочното

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Riddle M, Umpierrez G, DiGenio A, Zhou R, Rosenstock J. Contributions of basal and postprandial hyperglycemia over a wide range of A1C levels before and after treatment intensification in type 2 diabetes. Diabetes Care 2011; 34 (12): 2508–2514. 2. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, Zinman B. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2009;32(1): 193–203. 3. Aronson R. The role of comfort and discomfort in insulin therapy. Diabetes Technol Ther 2012; 14(8): 741–747. 4. Reznik Y, Cohen O, Aronson R, Conget

I, Runzis S, Castaneda J, Lee SW. Insulin pump treatment compared with multiple daily injections for treatment of type 2 diabetes (OpT2mise): a randomised open-label controlled trial. Lancet 2014; 384(9950): 1265–1272. 5. Bloomgarden ZT. Aspects of insulin treatment. Diabetes Care 2010; 33(1): e1–e6. 6. Reznik Y, Morera J, Rod A, Coffin C, Rousseau E, Lireux B, Joubert M. Efficacy of continuous subcutaneous insulin infusion in type 2 diabetes mellitus: a survey on a cohort of 102 patients with prolonged follow-up. Diabetes Technol Ther 2010; 12(12): 931–936 7. Conget I, Castaneda J, Petrovski G, Guerci B, Racault AS, Reznik Y, Cohen O, Runzis S, de Portu S, Aronson R. The impact of

insulin pump therapy on glycemic profiles in patients with type 2 diabetes: data from the OpT2mise study. Diabetes Technol Ther 2015;17(12): 150804091544003. 8. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HAW. 10-year followup of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359(15): 1577–1589. 9. Raz I, Mosenzon O. Early insulinization to prevent diabetes progression. Diabetes Care 2013; 36(Suppl 2): S190–S197. 10. Ilkova H, Glaser B, Tunçkale A, Bagriaçik N, Cerasi E. Induction of long-term glycemic control in newly diagnosed type diabetic patients by transient intensive insulin treatment. Diabetes Care 1997; 20(9): 1353–1356. 11. Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R. Short-term intensive insulin therapy

in type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2013; 1(1): 28–34. 12. Glaser B, Leibovich G, Nesher R, Hartling S, Binder C, Cerasi E. Improved beta-cell function after intensive insulin treatment in severe non-insulindependent diabetes. Acta Endocrinol (Copenh) 1988; 118(3): 365–373. 13. Luo P, Cheng Q, Chen B. Hypoglycemia and blood glucose fluctuations in the application of a sensor-augmented insulin pump. Diabetes Technol Ther 2013; 15(12): 984–989. 14. Lian G, Yue X, Xianxiang Z, Yong L, Weijuan L, Bing C. Insulinization: a promising strategy for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Exp Ther Med 2013; 6(5): 1300–1306.

[ www.medmag.bg ] 55

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Г. Кирилов Университетска специализирана болница за активно лечение по ендокринология „Акад. Ив. Пенчев” - София

Ключови думи: nonthyroidal illness syndrome, синдром на ниския Т3, тиреоиден статус, централен хипотиреоидизъм, критични животозастрашаващи заболявания

Синдром на промени в тиреоидния статус при остри критични и тежки хронични не тиреоидни заболявания (nonthyroidal illness syndrome) Синдромът на промени в тиреоидния статус при нетиреоидни заболявания, с утвърдено наименование в медицинската литература „non-thyroidal illness syndrome” (NTIS), се среща в 60-70% при хоспитализираните пациенти с критични остри и хронични животозастрашаващи състояния. Изявява се с широк спектър от значителни нарушения в хипоталамо-хипофизно-тиреоидната ос и метаболизма на тиреоидните хормони, а най-характерната му черта е ниското плазмено ниво на Т3. NTIS се разглежда не само като отговор към острия патологичен процес, но и като физиологичен адапитвен механизъм. В настоящата статия се обсъжда съвременната - често противоречива, представа за NTIS, неговата патофизиология, диагностика, прогностично значение и възможностите за терапевтично повлияване.

ДЕФИНИЦИЯ И МЕДИЦИНСКО ЗНАЧЕНИЕ

Отдавна е известно, че плазмените концентрации на тиреоидните хормони (ТХ) намаляват при гладуванe, както и при тежко протичащите остри и хронични заболявания. При по-леките форми първоначално се понижава само нивото на трийодтиронина - Т3, но със задълбочаване на тежестта им успоредно с него спада и тироксина – Т4, което се наблюдава при продължително гладуване, сепсис, хирургични интервенции, миокарден инфаркт, кардиопулмонален байпас и изобщо при повечето критични заболявания, лекувани в интензивните отделения (Табл. 1). Тъй като първоначално се е допускало, че в тези случаи пациентите реално не са хипотиреоидни, въпреки ниските ТХ, е бил въведен терминът „еутиреоиден болестен синдром” (euthyroid sick syndrome). Алтернативно название, утвърдило се като по-издържано от патофизио-

56 Medical Magazine | октомври 2017

логична гледна точка, е “nonthyroidal illness syndrome (NTIS)” - синдром на нарушения в метаболизма и регулацията на тиреоидните хормони при нетиреоидни заболявания. Пациентите с NTIS преморбидно не са имали нарушена щитовидна функция, но по време на критични заболявания техните тиреоидни изследвания претърпяват специфични отклонения в зависимост от фазата, тежестта на патологичния процес и прилаганото медикаментозно лечение. Приема се, че настъпилата тиреоидна алостаза[1] е адаптивно състояние вследствие на дисрегулация на тиреотропния feedback контрол[2], където T3 и T4 са с „необичайни” нива, а тиреоидната функция е непроменена. Нерядко при NTIS има отклонения и в другите ендокринни оси – например, може да се понижат концентрациите на гонадотропините и половите хормони, а нивото на кортизола драматично да се покачи.

При по-малка част от болните с NTIS, обаче, критичните заболявания се развиват на фона на предшестваща или настояща тиреоидна патология и тогава преценката на тиреоидния статус е много затруднена, даже невъзможна, от което възникват диференциално-диагностични, терапевтични и прогностични проблеми. По литературни данни синдромът на ниския Т3 (low T3 syndrome) се регистрира при 70% от възрастните пациенти хоспитализирани за спешни критични състояния. В 30% от тях това нарушение е транзиторно и нивото на Т3 се нормализира около месец след изписване от болницата. Данните от 7-годишно проспективно проучване при 404 хоспитализирани болни >65-годишна възраст по повод тежки заболявания, съпътствани с NTIS, разкриват, обаче, че NTIS се отразява неблагоприятно върху дългосрочната смъртност. Обръща се внимание на факта, че ниското ниво на Т3 коре-

Медицински причини

Фармакологични причини

Заболявания Остър миокарден инфаркт Мозъчен инсулт Хронична сърдечна недостатъчност Остра бъбречна недостатъчност Чернодробна цироза Лимфоми и левкемии Апластична анемия Онкологични заболявания Остра респираторна недостатъчност ХОБББ1 Белодробна туберкулоза Кетоацидоза Уремия Колагенози Остра интермитентна порфирия Остри психози

Инхибитори на конверсията на T4 в T3 Aмиодарон Кортикостероиди Пропранолол (високи дози) Пропилтиоурацил Контрастни средства

Хирургични Остро и хронично увреждане на гръбначния стълб Голяма травма След холецистектомия

Повишаващи клирънса на Т4 Фенобарбитал Фенитоин Рифампицин Карбамазепин

Табл. 1 Медицински и фармакологични причини за отклоненията в тиреоидните изследвания при NTIS ХОБББ[1] -хронична обструктивна бронхобелодробна болест

Инхибитори на ТСХ и ТРХ Допамин L-Dopa Соматостатин Кортикостероиди Инхибитори на синтеза и/или освобождаване на тиреоидни хормони Йод Литий

Инфекции Вирусни хепатити Напреднала фаза на СПИН Малигнена средиземноморска треска Сепсис и интоксикации

Инхибитори на свързващите протеини на T4 Нестероидни противовъзпалителни средства Салицилати Хепарин Фуроземид

Други причини Продължителна туберкулостатична терапия Трансплантация на костен мозък Кардиопулмонален байпас Хемодиализа Хипотермия Тежки интоксикации Хроничен алкохолизъм Лъчева болест

Повишаващи концентрацията на свързващите протеини на T4 Естрогени Клофибрат Опиати Перфеназин Стимулиращи секрецията на ТСХ Халоперидол Кломифен цитрат Допаминергични антагонисти

Ниво на повлияване

Механизъм

Хипоталамус

централен хипотиреоидизъм: гладуване → ↓лептин→ ↓ТРХ сепсис/възпаление → ↑Д2 в таницитите → ↑Т3→ ↓ТРХ

Хипофиза

засилено освобождаване на проинфламаторни цитокини → ↓ТСХ

Плазма

нарушения в тиреоид-свързващия капацитет в острата фаза → ↓ТСГ→ ↓ТТ4 и ↓ТТ3 ↓СТ4 и ↓СТ3 вследствие централен хипотиреоидизъм

Тъкани

↓ Т4/Т3 поглъщане ↑ експресия на монокарбоксилатния транспортер на ТХ

Вътреклетъчна дейодинация

↓ Д1 в черен дроб/бъбреци ↓ Д2 в мускули ↑ Д3 в мускули/черен дроб при тежки хронични заболявания → ↑ Д2 в мускули

Нуклеарни рецептори за ТХ

↓ експресия на ТР в акутната фаза (down regulation) ↑ експресия на ТР при хронични заболявания (up regulation)

Табл. 2 Патофизиологични механизми, които променят тиреоидните показатели при NTIS Съкращенията са дадени в текста; ↑- увеличение; ↓- намаление; → - въздействие

[ www.medmag.bg ] 57

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

лира както с леталитета от всички причини, така и с този от сърдечно-съдови такива (P.Iglesias et al., 2013).

ДИАГНОСТИЧНИ КОНСТЕЛАЦИИ И ПАТОГЕНЕТИЧНИ МЕХАНИЗМИ

Типичната хормонална констелация при NTIS включва: понижение на серумния Т3, намален или долно-граничен Т4, повишен обратен Т3 (оT3) и отклонения, но в по-малка степен, в нивата на тиреотропина (ТСХ). В патофизиологичния процес при NTIS, макар и недостатъчно изяснен, взимат участие следните компоненти - поотделно или в комбинация (Табл. 2): (а) невроендокринен - централен хипотиреоидизъм с намалена активност на хипоталамичния тиреотропин-рилизинг хормон (ТРХ); (б) нарушен афинитет на ТХ към свързващите ги плазмени протеини, най-вече тироксин-свързващия глобулин (ТСГ); (в) намалена продукция на Т3 със съпътстваща засилена конверсия на Т4 в оT3 вследствие нарушения в дейодиназните ензими тип 1, 2 и 3; (г) нарушен транспорт на ТХ от монокарбоксилатния транспортер в прицелните клетки; (д) променена функция на тиреоидните рецептори. NTIS би могъл да се разглежда и в контекста на пред аналитичните фактори, които въздействат върху тиреоидния статус и интерпретацията му. Някои от тях са физиологични, други фармакологични, или са в комбинация. Както бе посочено вече, при 70% от хоспитализираните пациенти с тежка патология много честа находка е понижението на T3 - с около 50%, на фона на нормален T4. Причината е в намалената ефективност на ензима 5′-монодейодиназа 1 (Д1) в черния дроб, бъбреците и щитовидната жлеза, съпътствано с повишение на оT3, който няма биологична активност. Като типичен пример може да се посочи гладуването, където настъпва “адаптивен хипотиреоидизъм” - Т3 се понижава успоредно с редуциране на основната обмяна, и е приспособителен механизъм за пестене на енергия и калории. При дълготрайно

58 Medical Magazine | октомври 2017

и хронично гладуване, например при неврогенна анорексия, започва да се понижава и Т4, което е лош прогностичен белег. Приема се, че в следоперативния период при тежки хирургични интервенции и трансплантации ниският Т4 е биохимичен маркер за неблагоприятен изход. Някои проучвания разкриват, че при понижение на серумната концентрация на общия Т4 (ТТ4) <20 nmol/l смъртността е била >80%. Изследвания на пациенти със животозастрашаващи заболявания в интензивни отделения установяват, че ТТ3 и ТТ4 са били сигнификантно по-ниски при тези с летален изход, в сравнение с възстановилите се, докато свободните хормони не са се различавали и при двете групи. Има експериментални данни, които доказват че при NTIS хипоталамичната ТРХ мРНК[3] е редуцирана. При гладуване лептинът – адипокин потискащ глада, се понижава и по този механизъм намалява експресията на ТРХ в паравентрикулното ядро (ПВЯ) на хипоталамуса. При токсични и инфекциозни състояния дейодиназа 2 (Д2) в таницитите[4] на третия вентрикул се активира, което засилва конверсията на Т4 в Т3. Последният упражнява инхибиторен feedback ефект върху ТРХ от ПВЯ. От друга страна, излишъкът на инфламаторни цитокини (TNFα, IL-2 и IL-6)[5] също причинява тъканен хипотиреоидизъм, посредством блокиране биосинтеза на ТРХ/ТСХ на хипоталамично и хипофизно ниво. Допуска се, че при NTIS някои тъкани и органи, в зависимост от промените в локалната експресия на дийодинадната активност, биха могли да са еутиреоидни, докато други - хипотиреоидни. По този начин се лансира хипотезата, че съществува хетерогенност на дейодинацията в различните тъкани; например, нивото на Т3 в хипофизата е нормално и “хипофизата е еутиреоидна”, докато останалите тъкани са хипотиреоидни. Много съществен момент е, че при NTIS ТСХ е с намалена биологична активност и нивата му са не съответстващо ниски, спрямо тези на ТХ. Това са основателни причини, за да се

допусне, че нарушената невроендокринна регулация на ТРХ с развитие на централен хипотиреоидизъм е сред главните патогенетични фактори при NTIS. Експериментално потвърждение на тази хипотеза е фактът, че приложението на ТРХ повишава ТСХ, Т4 и Т3, възстановява ниския Т3 синдром, и увеличава преживяемостта. В острата фаза началният спад на ТХ е обусловен и от намаления тиреоид-свързващ капацитет на плазмата. След кардиопулмонален байпас, на 12-ия час нивото на ТСГ се понижава с 60%. В много случаи, обаче, свободният хормон СТ4 остава нормален, защото се намесва още един механизъм - фармакологично инхибиране (хепарин, диуретици, салицилати и др.) на свързването му към транспортните протеини, предимно към ТСГ. В крайна сметка, променените концентрации на ТХ, вследствие нарушеното им свързване, причиняват аналитични проблеми и определянето им не отразява реалната хормонална стойност. Много съществена е ролята и на чернодробното увреждане, водещо до хипопротеинемия с паралелно редуциране на ТСГ и тироксин-свързващите албумини в серума. Обратното, вместо понижение, ТT4 може да се повиши при патологични процеси протичащи с увеличена продукция на ТСГ. Обикновено тук свободният Т3 (СТ3) е долно-граничен или нисък. Повишени Т4 + ТСГ с нормален Т3 и парадоксално намаление на оT3 са описани при тежка HIV[6] инфекция. В началните фази на острите психиат рични разстройства ТСХ може да е повишен, вследствие централно активиране на хипоталамо-хипофизната ос, което отзвучава две седмици след постъпване в клиниката. При остри критични състояния като сепсис и травматичен шок, експресията на тиреоидните рецептори и техните коактиватори намалява и броят им се понижава (down regulation[7]). Някои изследователи считат, че в тези случаи съществува хипотетичен инхибитор, блокиращ хормоналното действие на рецепторно и транскрип

ционно ниво. Изброените по-горе патофизиологични механизми обуславят характерна динамика на тиреоидните хормони в хода на критичните заболявания, която е илюстрирана на Фиг. 1.

КЛИНИЧНИ АСПЕКТИ И ЛЕЧЕНИЕ НА NTIS

Лечението на NTIS с тиреоидни хормони, насочено към възстановяване нивата на Т3 и Т4, с цел подобряване прогнозата и благоприятния изход на тежките заболявания, е във фокуса на много клинични проучвания, но понастоящем няма яснота относно неговите ползи. Основен аргумент, поставящ под въпрос субституиращата терапия при критични състояния с NTIS, е че централният хипотиреоидизъм и ниските нива на Т3 и Т4 трябва да се възприемат като адаптивен отговор и приспособителен синдром към стреса за намаляване на тъканния катаболизъм и пестене на енергия. От друга страна, напоследък чрез съвременните хормонални изследвания (ТХ-ТМ/ТМ[8]) се установи, че тиреоидните хормони – СТ4 и СТ3, не търпят съществена промяна при NTIS - факт, който налага предпазливост спрямо приложението на субституираща терапия. Противоположно е разбирането, базирано на експериментални данни, че нивата на ТХ в тъканите действително са ниски, хипотиреоидизмът е реален и това

аргументира терапията с ТХ (L.deGroot). Вече се изтъкна, че променената тиреоидната функция у хоспитализирани пациенти представлява риск за по-висок морталитет в дългосрочна перспектива. Ниският Т3 очертава по-лоша прогноза, особено при острата сърдечна недостатъчност, и може да се използва за стратифициране на риска при тези болни (G. Rothberger et al., 2017). На консенсусни конференции в САЩ и Канада е препоръчано приложението на трийодтиронин да се включи в панела от хормони за сърдечна ресусцитация при пациенти, които имат фракция на изтласк ване <45%. Краткосрочното лечение с T4 и T3 при сърдечна недостатъчност също е многообещаващо, но в дългосрочен план все още няма сериозни проучвания. Някои автори препоръчват лечение с L-thyroxin, когато концентрацията на ТТ4 е <50 nmol/l, и отчитат положителен ефект върху преживяемостта. Инфузията с хипоталамични рилизинг хормони у пациенти с продължителни критични състояния също е била обект на изследвания, поради възможността с това да се реактивира тиреоидната ос и да се индуцира желан анаболен отговор. Единодушно е мнението, обаче, че са необходими рандомизирани проучвания при избран контингент от пациенти с NTIS, след изключване на ятрогенните фармакологични повлияния, за да се изясни ефективността на лечението с рилизинг хормони.

Фиг. 1 Типичен ход на промените в тиреоидните хормони и ТСХ през етапите на тежко протичащи заболявания (nonthyroidal illness syndrome). Най-характерната черта е спадането на серумния Т3, което корелира с тежестта на заболяването, придружавано с реципрочни промени на обратния rТ3. TSH, ТТ4 и свободния Т4 (FT4) също търпят промени, но в помалка степен, във връзка със стадия и продължителността на NTIS. Със задълбочаване на патологичния процес се снижават драматично и двата хормона – T3 и T4, но постепенно се нормализират във възстановителния стадий (recovery). ТСХ е нормален или леко повишен в острата фаза и продължава да се покачва през реконвалесцентния период. Ето защо адекватният норматив на ТСХ при NTIS е по-широк от този при здрави (0.3-4.0 mIU/l) и е в обхвата от 0.05 до 10.0 mIU/l. След пълното възстановяване по правило всички тиреоидни изследвания се нормализират (по ATA[7]).

[ www.medmag.bg ] 59

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Табл. 3 Обобщение и практически насоки за преценка на тиреоидния статус при NTIS

Острите и хронични критични заболявания упражняват комплексни ефекти върху тиреодните параметри и хормоналната диагностика би трябвало да се извършва след пълното възстановяване. Изключение са пациентите с клинични симптоми насочващи към тиреоидна дисфункция или с актуално тиреоидно заболяване.

Повечето от тиреоидните тестове са трудно интерпретируеми, особено при прием на медикаменти като допамин, кортикостероиди, фуроземид, хепарин и др.

ТСХ е относително надежден диагностичен показател при тежки NTIS. Референтните му стойности при хоспитализирани пациенти с NTIS съществено се различават от тези при здрави, защото ТСХ е субнормален в острата фаза (low TSH syndrome) и се повишава в реконвалесцентния стадий; нива на ТСХ 0.05-10.0 mIU/l обикновено отговарят на еутиреоидно състояние.

Имунонанализите на СТ4 не са сигурни и специфични за диагностика при NTIS. Даже някои автори считат, че тиреоидните нарушения при NTIS са артефакт и ако се използват съвременните масспектрометрични методи, СТ4 и СТ3 показват несъществени отклонения в сравнение с общите фракции.

Комбинацията ТСХ + СТ4 е с ограничена диагностична стойност и ниска чувствителност при NTIS. Препоръчително е изследване на ТСХ + общата фракция на Т4. При едновременно измерване на свободен и свързан хормон - СТ4 + ТТ4, еднопосочността на резултатите увеличава диагностичната сигурност, а дискордантността им най-често е обусловена от медикаменти, аналитични проблеми или е във връзка със спецификата на NTIS.

Ниски нива на ТТ4 са типични за животозастрашаващите заболявания (low Т4 syndrome) и корелират с тежестта на патологичния процес; прогресиращото понижение на ТТ4 е предиктор за висок леталитет.

Повишените нива на СТ3 и/или ТТ3 не винаги са индикатори за хипертиреоидизъм при хоспитализирани пациенти, но нормалните или даже ниски стойности не го изключват, защото се наместват патофизиологичните механизми предизвикващи синдрома на ниския Т3.

оT3 не е особено надежден тест при хоспитализирани болни с NTI, защото стойностите му се влияят от нарушената бъбречната функция, често срещана при NTIS.

Нормален или субнормален ТСХ + ниски ТТ4/ТТ3 по-скоро насочват към централна генеза на хипотиреоидизма, играещ ключова роля при NTIS.

10.

Изследване на тиреоидните антоантитела се назначава за диагностика на автоимунни тиреоидни заболявания при NTIS синдром.

Пояснения: алостаза1 - адаптивен процес на стабилизиране чрез промяна; feedback контрол2 - регулация между периферен и централен хормон; мРНК3 - месенджър РНК; таницити4 - специфични невропредавателни клетки в ЦНС; TNFα, IL-2 и IL-65 - туморнекротизиращ фактор α, интерлевкини 2 и 6; HIV6 - човешки имунодефицитен вирус; down regulation7 - процес на въздействие върху клетъчното сигнализиране, целящ намаляване броя на рецепторите при свързването им с хормона; АТА7 - Американска тиреоидна асоциация; ТХ-ТМ/ТМ8 - течно-хроматографска тандем масспектрометрия ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Adler SM and Wartofsky L. The nonthyroidal illness syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 2007 36:657–672. 2. Alevizaki M, Synetou M, Xynos K et al. Low triiodothyronine: a strong predictor of outcome in acute stroke patients. Eur J Clin Invest 2007 37:651–657. 3. Van den Berghe G. Non-thyroidal illness in the ICU: a syndrome with different faces. Thyroid 2014 24:1456-65. 4. Boelen A, Kwakkel J and Fliers E. Beyond low plasma T3: local thyroid hormone metabolism during inflammation and infection. Endocr Rev 2011 32:670-93. 5. Boelen A, Wiersinga WM and Fliers E. Fasting-induced changes in the

60 Medical Magazine | октомври 2017

hypothalamus–pituitary–thyroid axis. Thyroid 2008 18:123–129. 6. Chatzitomaris A, Hoermann R, Midgley JE et al. Thyroid Allostasis–Adaptive Responses of Thyrotropic Feedback Control to Conditions of Strain, Stress, and Developmental Programming. Front Endocrinol 2017 8:163 7. Farwell AP . Nonthyroidal illness syndrome. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2013 20:478-84. 8. Fliers E, Bianco AC, Langouche L et al. Thyroid function in critically ill patients. Lancet Diabetes Endocrinol 2015 3:816-25. 9. De Groot LJ. Non-thyroidal illness syndrome is a manifestation of

hypothalamic-pituitary dysfunction, and in view of current evidence, should be treated with appropriate replacement therapies. Crit Care Clin 2006 22:57-86. 10. Iervasi G, Pingitore A, Landi P et al. Low-T3 syndrome: a strong prognostic predictor of death in patients with heart disease. Circulation 2003 107:708–713. 11. Iglesias P, Ridruejo E, Muñoz A et al. Thyroid Function Tests and Mortality in Aged Hospitalized Patients: A 7-Year Prospective Observational Study. J Clin Endocrinol Metab 2013 98:4683-90. 12. Lee S and Farwell AP. Euthyroid Sick Syndrome. Compr Physiol 2016 15 6:1071-80.

13. Plikat K, Langgartner J, Buettner R et al. Frequency and outcome of patients with nonthyroidal illness syndrome in a medical intensive care unit. Metabolism 2007 56:239–244. 14. Rothberger GD, Gadhvi S, Michelakis N et al. Usefulness of Serum Triiodothyronine (T3) to Predict Outcomes in Patients Hospitalized With Acute Heart Failure. Am J Cardiol 2017 119:599-603. 15. de Vries EM, Fliers E, Boelen A. The molecular basis of the non-thyroidal illness syndrome. J Endocrinol 2015 225:R67-81. 16. Warner M and Beckett G. Mechanisms behind the non-thyroidal illness syndrome: an update. J Endocrinol 2010 205:1-13.

62 Medical Magazine | септември 2017

[ www.medmag.bg ] 63

СЪДОВА ХИРУРГИЯ

Б. Денчев, Е. Домусчиева Клиника по съдова и ендоваскуларна хирургия и ангиология УМБАЛ „Дева Мария“ – Бургас

Ключови думи: мултифокална атеросклероза (МФА), ПАД, МСБ

Атеросклероза с мултифокална екстракардиална изява Атеросклерозата засяга различни съдови области, като в момента слагаме акцент върху мултифокалната й екстракардиална изява. МФАС е изключително комплексно дегенеративно заболяване, с неизвестен конкретен причинител. Въпреки това се счита, че редица променливи рискови фактори допринасят за развитието на атеросклеротичните плаки. Обсъждане: Епидемиологични проучвания са разкрили няколко важни рискови факторa, от генетичен произход и свързани с околната среда, имащи касателство към атеросклерозата. Въпреки това, прогресът във връзка с изясняване на движещите сили на клетъчно и молекулярно ниво, е бил забавен, поради комплексния характер на заболяването. През изминалия век достъпът към иновативни диагностични средства, включително генетично-модифицирани миши модели, свързани с болестта, e резултирал в подоброто разбиране на молекулярните механизми, свързващи модифицирания метаболизъм на холестерола, както и редица други рискови фактори, с прогресията на атеросклеротичната плака. Изводи: Чрез изградена цялостна концепция за мултифокалния характер на атеросклерозата и насочване на усилията към нейната ранна диагностика в предклиничната й фаза могат да се постигнат значителни успехи в инволюцията на това социално значимо заболяване.

твърдяването и дегенeрацията на артериалната стена с течение на времето е известно като артериосклероза. То включва три състояния: атеросклероза, артериолосклероза и болест на Monckeberg, като сред тях атеросклерозата е най-често срещаната патологична лезия[6]. Атеросклерозата е системно заболяване на големите и средни по калибър артерии, причиняваща (фокално или дифузно) стеснение на артериалния лумен, вследствие на акумулиране на липиден и фиброзен материал между туника интима и туника медиа на съдовата стена. Атеросклерозата на некоронарните съдове се дефинира като периферна съдова болест (ПСБ). ПСБ може да се представи под формата на клаудикацио интермитенс

64 Medical Magazine | октомври 2017

(КИ) и критична исхемия на долния крайник (КИК), клинично представена с болка в покой и при движение, язвено-некротични лезии или гангрена на долните крайници[6]. Терминът атеросклероза произлиза от гръцката дума „атеро” – означаваща каша или восък, отговаряща на зоната на некротичното липидно ядро, стояща в основата на атеросклеротичната плака, и „склероза” – втвърдяване или уплътняване, отнасяща се до фиброзната (съединително-тъканна) шапка на плаката. Най-ранните патолого-морфологични описания на атеросклеротични лезии се фокусират върху т.нар. липидни петна, прогресиращи до усложнена атеросклеротична лезия. Те от своя страна биха могли да се превърнат в усложнени плаки, които могат да се разкъсат и да

формират тромб, мастен ембол и така да запушат съд, или да се разязвят и да се получат кръвоизлив, улцерация, калцификат или тромбоза[5]. Въпреки напредъка в медицината, конвенционалните и хирургични методи на лечение, атеросклеротичното заболяване е все още на първо място по смъртност в света. Честота на руптурирала плака варира с всяка изминала декада, като в най-висок процент се среща над 40 г. при мъжете и над 50 г. за жените. Причината за възникването на атеросклерозата все още не е напълно изяснена. Счита се, че роля имат редица фактори, спомагащи за развитието на МФАС, като основните са: артериална хипертония, захарен диабет, тютюнопушене, хиперлипидемия и генетична предиспозиция. Липохиалинозата,

вследствие на дълготрайна хипертония, е чест патофизиологичен механизъм. Възпалителните макрофаги имат ключова роля през всяка фаза на атеросклеротичния процес[8].

Фиг. 1 Класификация на атеросклеротичните плаки

Класификацията на МФАС е следната (Фиг.1): • неатеросклеротични интимални лезии – интимално задебеляване или интимален ксантом; • прогресиращи атеросклеротични лезии – патологично интимално задебеляване, атерома с плътна фиброзна шапка или фиброатерома с грацилна шапка;

Фиг. 2 Стабилна спрямо нестабилна плака

• лезии с насложен тромбоцитен депозит (авансирали или усложнени) – руптурирала плака, плака с ерозия или калцифициран възел; • лезии с тромбоцитни маси в разпад (заздравяващи) – фиброзни (без калцификати) или фиброкалцинозни[11].

Фиг. 3 Стадии в развитието на атеросклеротичните плаки на молекулярно ниво

Доминиращата роля на МФАС, като водеща етиологична причина сред сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ), достига близо 95%, като селективното засягане на един съдов басейн е по-скоро изключение, отколкото правило. При пациенти със стенотично-оклузивни лезии в терминалната част на аортата и артериите на долните крайници исхемичната болест на сърцето (ИБС) настъпва в 10,4 до 90% от случаите. Близо 1/3 от контингента пациенти с атеросклеротични лезии в два артериални басейна, които са клинично доказани, рано или късно обхващат и трети сегмент от артериалното дърво[7].

[ www.medmag.bg ] 65

СЪДОВА ХИРУРГИЯ

Системата SCORE (Systematic coronary risk estimation) оценява 10-годишния риск от поява на първия необратим атеросклеротичен инцидент. Оценката на риска посредством ултразвукова диагностика се фокусира върху измерването на дебелината на интима медиа (IMT), както и присъствието и специфичните характеристики на атеросклеротичните плаки. IMT е маркер не само за ранна атеросклероза, но също така и за гладкомускулна хипертрофия. Пациенти, претърпели неопластично заболяване и изкарали курс от химиотерапия или радиотерапия, са изложени на повишен риск от развитие на ССЗ. Някои специфични агенти (флуороурацил, бевацизумаб, сорафениб и сунитиниб) могат да индуцират непосредствен исхемичен ефект върху съдовете, без да имат пряка връзка с преждевременно развитие на атеросклеротични лезии. В допълнение, те могат да засилят ефекта на рискови фактори, като хипертонична болест, и да ускорят атеросклеротичната прогресия, особено при по-възрастни индивиди. Тези ефекти могат да бъдат както необратими (тип 1), така и частично обратими (тип 2), и могат да се развият дълги години след експозиция[5]. Изследвания установяват връзката между периодонтит и повишени титри на периодонтитни бактериални антитела с МФАС. Тютюнопушенето засилва прогресията както на атеросклероза, така и на насложени тромботични маси. Засяга ендотелната функция, оксидативните процеси, тромбоцитната агрегация, фибринолизата, възпалителната каскада и вазомоторната функция[5]. Ключовата роля на дислипидемията, особено на хиперхолестеролемията, в развитието на МФАС и в частност на ССЗ, е документирано на генетично, патоморфологично и клинично ниво от редица проучвания. В кръвната плазма липидите като холестерол и триглицериди циркулират под формата на липопротеини. Основният носител на холестерол в плазмата – LDL-C е с атерогенен произход. Нивата на аполипопротеин B в кръвта (apoB – главният апопротеин сред атерогенните липопротеини) са също така с доказани атерогенни свойства. Ролята на богати на триглицериди липопротеини е в процес на активно разследване: хиломикроните и VLDL са с доказан неатерогенен произход. Неоспорими са данните относно намалянето на LDL-C в плазмата и последващия спад на риска от ССЗ[10]. Първостепенна роля в атерогенезата има ендотелната дисфункция. Хиперхолестеролемията предхожда ендотелната дисфункция, но

66 Medical Magazine | октомври 2017

присъства и в късните етапи на атерогенезата. При повишено ниво на LDL има увеличение на холестероловите молекули в мембраните на ендотелните клетки на артериалната стена. Процесът формира порочен кръг, с който се задълбочава ендотелната дисфункция, и започва отлагане на липиди субендотелно[5]. В сърцевината на атеросклеротичната плака са разположени големи количества холестеролови естери под формата на кристали, изхождащи както от лумена на съда, така и от дегенерацията на пенестите клетки. Крайният етап във формирането на атеросклеротичната плака е капиляризирането й, като по този начин процесът на прочистване на съда става необратим[5]. Прогресията на атеросклеротичните плаки е в продължение на десетки години. Не всички мастни петна прогресират до атеросклеротична плака, но при започнала продукция на еластин, колаген и миграция на гладкомускулни клетки плаките се увеличават[8]. Абдоминалнта аорта бива засегната най-рано, последвана от каротидните, коронарните и не на последно място – илеофеморалните артерии. Първоначално, лезиите се срещат предимно в бифуркационните зони, които се явяват предилекционни места за образуване на атеросклеротични плаки[1]. Мултифокалната атеросклероза (МФАС) е една изключително актуална тема сред медицинските среди в днешно време, най-вече заради ролята, която играе въху заболеваемоста и смъртността на съдовите пациенти. Широкото й разпространение предполага необходимостта от разработване на системен скринингов подход в ежедневната практика на лекарите, с цел превенция на бъдещи исхемични инциденти. Данни от различни проучвания са доказали, че МФАС бива диагностицирана в 13.5 до 94% от случаите[3,4]. Проспективно проучване, стартирало през 1980 г., имащо за цел да разследва връзката между дефицит на вит. Д при деца и увеличения IMT на каротидната артерия в зряла възраст, е доказало, че ниските нива на вит. Д в детска възраст могат да бъдат в пряка корелация със задебеляването и втвърдяването на артериите в напреднала възраст[8].

ОБСЪЖДАНЕ

Известен е фактът, че атеросклерозата е воде-

и с мултифокален характер. Това се дължи на факта, че нестабилните атеросклеротични плаки руптурират, като честотата на руптурите не се определя от степента на стенозата, а от характера на плаката и процесите, които се развиват в нея[1]. Нестабилните плаки не предизвикват стенози, но имат склонност към руптуриране. Фиброзната шапка е най-тънка в зоната на руптура[9] (Фиг. 2). Става ясно, че МФАС не е просто неизбежна дегенеративна последица в процеса на стареене, а по-скоро хронично възпалително състояние, което може бързо да прогресира до остър процес вследствие на руптура или тромбоза на атеросклеротична плака[2].

ИЗВОДИ

ща причина за смърт в индустриално развитите страни. 2 милиона души страдат от периферна артериална болест (ПАБ) и вероятно още 1 милион имат недиагностицирана ПАБ, 1.5 милиона страдат от аневризми на абдоминалната аорта. Впечатляващи цифри, доказващи че атеросклерозата е социалнозначимо заболяване с мултифокален характер[1]. Най-ключовият аспект от клиниката на МФАС с екстракардиална изява – това са руптура и тромбоза на атеросклеротичната плака[2]. В миналото диагностиката на екстракардиалната атеросклероза бе почти изцяло инвазивна. През изминалите няколко десетилетия се разви

алтернативен неинвазивен диагностичен метод с доминантна роля – ултразвуковият метод, предоставящ възможността за ранен и комплексен скрининг на скритите, безсимптомни форми на екстракардиалната МФАС и тяхното своевременно лечение[1]. Счита се, че атеросклеротичният процес дълго време остава безсимптомен, поради факта че атеросклеротичната плака се превръща в хемодинамично значима едва при развитието на артериална стеноза над 70%. Атеросклерозата невинаги се развива бавно и прогресивно. Значително по-често нейният ход е тласъчен, с внезапно развитие на остра артериална тромбоза, често пъти без предхождащи оплаквания

Атеросклерозата с мултифокална екстракардиална изява протича често безсимптомно, с едновременно или последователно развитие на различните й клинични форми. Това изиск ва създаване на центрове за ранна диагностика на МФАС, където да се извършва масов УЗ или ангиографски скрининг при високорискови контингенти[1]. Не е известно дали атеросклеротичния процес започва едномоментно или последователно засяга различни области. Няма яснота дали има специфични рискови фактори както за различните форми на атеросклероза, така и за екстракардиалната МФАС. Бъдещето на лечението на атеросклерозата е в нейната профилактика, ранна диагностика и своевременно медикаментозно и ендоваскуларно многоетапно метахронно лечение.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Гроздински Л, Станкев М, Петров И. Мултифокална атеросклероза. 2008 Изток-Запад. 2. Aldons J. Atherosclerosis. Nature. 2000 Sep 14; 407(6801): 233–241. 3. Barbarash L, Zykov V, Kashtalap V, Barbarash S. Prevalence and clinical significance of multifocal atherosclerosis in patients with ischemic heart disease. Kardiologiia. 2011;51(8):66-71. 4. Bekos C, Pieri L, Angelides N, Moros I. Prevalence of multifocal atherosclerosis and comorbidity on symptomatic Cypriot inpa-

tients. Int Angiol. 2008 Oct;27(5):419-25. 5. European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, Agewall S, Alegria E, Chapman MJ, Durrington P, Erdine S, Halcox J, Hobbs R, Kjekshus J, Filardi PP, Riccardi G, Storey RF, Wood D. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J

2011;32:1769–1818. 6. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II)L. Norgren,a W.R. Hiatt,b J.A. Dormandy, M.R. Nehler, K.A. Harris, and F.G.R. Fowkes. Journal of vascular surgery. Volume 45, Number 1, Supplement S. 7. Karimov Sh, Irnazarov A, Asrarov U, Alidzhanov H, Matmuradov J. Tactics of Surgial Treatment of Patients with Multifocal Atherosclerosis. American Journal of Medicine and Medical Sciences. 2017, 7(3): 97-102 8. Ladich E. Atherosclerosis Pathology.

2016 Sep 12; 9. Lafont A. Basic aspects of plaque vulnerability. Heart. 2003 Oct; 89(10): 1262–1267. 10.Piepoli M, Hoes A, Agewall S, Albus C, Brotons C. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2016;11-38 11. Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP, Farb A, Schwartz SM. Lessons from sudden coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000 May. 20(5):1262-75

[ www.medmag.bg ] 67

СЪДОВА ХИРУРГИЯ

Ключови думи: илиачни лезии, лекарствено излъчващи балони.

Лечение на атеросклеротични стенотичнооклузивни илиачни лезии посредством лекарствено излъчващи балонни ангиопластики

Балонната ангиопластика на илиачните артерии има отлични непосредствени и дългосрочни резултати, с 12-месечна първична проходимост на реконструкциите в над 90% от случаите в повечето проучвания. Въпреки несравнимия напредък, постигнат в медицината чрез съвременните технологии, постангиопластично индуцираните ре-стенози в илиачния семент са един актуален проблем, който предстои да бъде разрешен. Обсъждане: Въпреки ранните благоприятни резултати, направените изводи от проучвания в съдовата хирургия предполагат, че устройствата с лекарствено излъчване изискват по-дългосрочно проследяване (в рамките на години, а не месеци), за да се оценят безопасността и евентуални усложнения. Освен това, при анализа и сравнението на технологиите е важно да се отбележи, че всяко устройство е уникално, с различни фармакологични свойства, стент-платформа и лекарствено излъчваща полимерна субстанция. Изводи: Лекарствено излъчващите балонни ангиопластики могат да изиграят ключова роля при лечението на илиачната артериална оклузивна болест. Необходими са допълнителни изследвания на тези технологии в този конкретен артериален сегмент.

рез изминалото десетилетие методът на избор, а именно ендоваскуларният метод на лечение на атеросклеротичната болест на долните крайници, набира все повече популярност като алтернатива на отворената хирургия, и е все по-често използван и предпочитан от съдовите специалисти от гледна точка на по-бързо възстановяване и минимално инвазивна хирургия. Въпреки това, съществува риск от рестеноза след перкутанната транслуминална балонна ангиопластика[4]. Сигнификанта част от пациентите с авансирала периферна артериална съдова болест на долните крайници се нуждаят от реваскуларизация. Лекарствено излъчващите балони (ЛИБ) представляват конвенционални

68 Medical Magazine | октомври 2017

ангиопластични балони, покрити с антипролиферативно лекарствено вещество, което се отпуска в съдовата стена по време на инфлация на балона, обикновено под номинално налягане при специфично минимално време за раздуване[2]. ЛИБ се оформят като една иновативна технология, разработена с цел да преодолее ограниченията на конвенционалната балонна ангиопластика. Те инхибират неоинтималния растеж на гладкомускулните клетки, в стремежа си да предотвратят рестенозите на атеросклеротично променените съдове[7]. Неоинтималната пролиферация, която е в резултат на ексцесивната пролиферация и миграция на гладкомускулни клетки, е ключова стъпка в патогенезата на атероскле-

ротично-индуцираната рестеноза. Въпреки че днес ендоваскуларното лечение, посредством лекарствено излъчващи балонни ангиопластики, се е превърнало в златен стандарт за реваскуларизация на периферната съдова болест, рестенозата продължава да бъде Ахилесовата пета на тази техника. Тя представлява локален процес, който включва еластично свиване, констриктивно ремоделиране (намаляване) и неоинтимална хиперплазия, което от своя страна води до увеличено стесняване на лумена на съда (образувайки атеросклеротични плаки) и впоследствие - до рестриктиран кръвоток[5]. В повечето от лекарствено излъчващите балони освобождаването на лекарството се фасилитира от матриксно покритие,

Фиг. 1 Тотална оклузия на лява обща и външна илиачна артерия

Фиг. 2 и Фиг. 3 Ангиопластика на лява илиачна артерия с лекарствено излъчващи балони 8х80 mm

Фиг. 2

което се състои от смесица между липофилно лекарство и хидрофилен спейсър или ексципиент, който от своя страна улеснява пенетрацията му в съдовата стена. Тези устройства имат следните три общи компонента: платформа, антипролиферативно лекарство (паклитаксел)

Фиг. 3

и лекарствен носител (ексципиент)[6]. Периферната артериална болест (ПАБ) е маркер за системна атеросклероза. Честотата на ПАБ нараства с възрастта и е тясно свързана с наличието на рискови фактори за мултифокал-

[ www.medmag.bg ] 69

СЪДОВА ХИРУРГИЯ

Фиг. 4 Проходима крайна реконструкция

на атеросклероза. В проучване в Германия заболяването се открива в 3% от мъжете на възраст 45-49 г. и нараства до 18.2% при тези на 70-75 г. Съответните стойности при жените са 2.7% и 10.8%. С нарастването на възрастта половите разлики намаляват[1]. Антипролиферативно лекарство, което стои в основата на новия клас балонни ангиопластики – Паклитаксел, за първи път е бил изолиран от кората на Тихоокеанския тис (Taxus brevifolia) през 1967 г. и е наречен „taxol”. Има мощно цитотоксино действие и нарушава нормалната функция на микротубулите. Известен е със своите високолипофилни свойства и бърза абсорбция в артериалната стена. Основната разлика между Колхицин и Паклитаксел е тази, че Колхицин инхибира микротубулите, за разлика от Паклитаксел, който ги свръхстабилизира и предпазва от

70 Medical Magazine | октомври 2017

деполимеризация. Тази дисфункция възпрепятства клетъчното делене посредством инхибиране на митотичното вретено, блокира клетката в G2/M фаза от клетъчния й цикъл и индуцира програмираната клетъчна смърт (апоптоза). Водейки до арест на митозата, Паклитаксел може да предотврати гладкомускулната пролиферация и неоинтималната хиперплазия, които настъпват по време на атеросклеротично-индуцираната артериална рестеноза[3,10]. ЛИБ доставят до съдовата стена паклитаксел в твърда форма, създавайки по този начин негови резервоари. Те, от своя страна, удължават освобождаването му в съдовата стена. А с удълженото освобождаване на лекарството, антипролиферативният му ефект също се удължава. Изследване, проведено да определи цитотоксичните ефекти на Паклитаксел, в комби-

нация с Етопосид, в остеосаркомни клетки, е показало, че капацитетът за индуциране на апоптоза от комбинирането им е бил по-внушителен, в сравнение с постигнатия ефект от индивидуалното им приложение. В редица изследвания Паклитаксел е показал мощен потенциал в ролята си на цитотоксичен агент при недребноклетъчен рак на белия дроб, авансирал метастатичен рак гърдата, рак на яйчниците, черния дроб, СПИН-асоцииран сарком на Капоши и при левкопения. В момента клиничната му ефикасност за предот вратяване на рестенозите се проследява от няколко проучвания (ELUTES, TAXUS I и ASPECT). Други лекарствено излъчващи компоненти, използвани при балонните ангиопластики, са: сиролимус и еверолимус[8]. Постоперативно, всички пациенти е желателно да бъдат поставени под аспиринова протекция в рамките на 30-60 дни, стига да няма контраиндикации. Допълнителната употреба на Клопидогрел не е облигатна след интервениране на стенотично-оклузивни илиачни лезии, но може да се използва като алтернатива на Аспирин[9].

3). Окончателният резултат бе следният: пациетът бе изведен с пулс на артерия феморалис комунис (АФК) синистра, като осъществената реконструкция в рамките на 2-годишен период на проследяване бе оценена като напълно проходима (Фиг. 4). ИЗВОДИ: Лекарствено излъчващите балони са навлезли значително при третирането на стенотично-оклузивни илиачни лезии. Те ни предоставят една иновативна технология, целяща да подсигури навлизането на антипролифераивно лекарство на

локално клетъчно ниво в артериалната стена, без нужда от хронично имплементирана система за тази цел. Използването на лекарствено излъчващи балонни ангиопластики има за цел да потисне неоинтималната хиперплазия. Екипната работа със съдови хирурзи е от голямо значение за крайния успех и в случаите на оклузии предполага приложението и на хибридни методики. Необходими са допълнителни изследвания на тези технологии в този конкретен артериален сегмент[2,3].

КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ: Представяме клиничен случай на тотална оклузия на лява обща и външна илиачна артерия, вследствие на авансирала мултифокална атеросклеротична болест (Фиг.1). Извършена ендоваскуларна реканализация на лява илиачна артерия и последваща ангиопластика на лезиите посредством лекарствено излъчващи балони 8х80 mm (Фиг. 2,

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Драмов А, Луканова Д, Томов Е, Станева М, Николов Н, Червенков В, Станкев М. (2014) Диагностика и лечение на периферна артериална болест. Клинично ръководство. Наука кардиология 6: 297-336 2. Barkat M, Torella F, Antoniou G. A Drug-eluting balloon catheters for lower limb peripheral arterial disease: the evidence to date Vasc Health Risk Manag. 12: 199–208 (2016). 3. Bocci G, Di Paolo A, Danesi R (2013) The

Pharmacological bases of the antiangiogenic activity of paclitaxel. Angiogenesis 16(3): 481–492 4. Faries P, Morrissey NJ, Teodorescu V et al.: Recent advances in peripheral angioplasty and stenting. Angiology 59, 617–626 (2002). 5. Henry M, Amor M, Ethevenot G, Henry I, Mentre B, Tzvetanov K: Percutaneous endoluminal treatment of iliac occlusions: long-term follow-up in 105 patients. J. Endovasc. Surg. 5, 228–235 (1998).

6. Hirsch AT, Criqui MH, Treat-Jacobson D et al.: Peripheral arterial disease detection, awareness, and treatment in primary care. JAMA 286(11), 1317–1324 (2001). 7. Koizumi A, Kumakura H, Kanai H, et al. Ten-year patency and factors causing restenosis after endovascular treatment of iliac artery lesions. Circ J. 2009;73:860-866. 8. Lee FY, Borzilleri R, Fairchild CR, Kim SH, Long BH, et al. (2001) BMS- 247550: a novel epothilone analog with a mode of action similar to Paclitaxel but possessing supe-

rior antitumor efficacy. Clin Cancer Res 7: 1429-1437. 9.Tsetis D, Belli AM, Morgan R, et al. Preliminary experience with cutting balloon angioplasty for iliac artery in-stent restenosis. J Endovasc Ther. 2008;15:193-202. 10. Zhang SQ, Chen GH (2009) Determination of a novel Paclitaxel derivative (NPD-103) in human plasma by ultra-performance liquid chromatographytandem mass spectrometry. Biomed Chromatogr 23: 510-515.

[ www.medmag.bg ] 71

СЪДОВА ХИРУРГИЯ

Й.Ценовски1, Ал. Червеняков2, M.D., PhD УМБАЛСМ “Н. И. Пирогов“ - София

Заболявания и травми на хранопровода, изискващи спешно оперативно лечение Синдром на Boerhaave и ятрогенна руптура на хранопровода

РУПТУРА НА ХРАНОПРОВОДА - СПОНТАННА ИЛИ СЛЕД ПОВРЪЩАНЕ (СИНДРОМ НА BOERHAAVE)

Преди почти 300 години Нerman Boerhaave, холандски лекар, описал случай на Baron Wassenaer, адмирал на Холандия през 1724 г.[1,2]. Boerhaave бил извикан при леглото на адмирала, който се оплакал от силна болка в гърдите и възкликнал, че нещо се скъсало там. Адмиралът бил употребил голямо количество храна и взел самостоятелно предписаното му лекарство за повръщане, като „малко по-късно той повърнал, но само малко и това не било лесно”. През следващите 16 часа състоянието му постепенно се влошава, докато умира. Аутопсията разкрила руптура в иначе нормално изглеждащия хранопровод, с храна и лекарства в лявата гръдна кухина. Спонтанната руптура на хранопровода станала след това известна като Boerhaave syndrome[3]. През 1929 г. Kenneth Mallory и Soma Weiss първи описват синдром, характеризиращ се с езофагеално кървене от лигавично разкъсване на хранопроводната лигавица в резултат на гадене или принудително

72 Medical Magazine | октомври 2017

повръщане. Първоначалното описание е било свързано с алкохолни причини, но с появата на ендоскопията този синдром се появявал и при пациенти с безалкохолна предистория[4]. Всяко заболяване, което започва с повръщане, може да доведе до развитието на този синдром. Спонтанната руптура на хранопровода е рядко заболяване. За нея се говори, когато последната настъпва в дотогава видимо здрав, незасегнат от патологичен процес хранопровод. Причините за спонтанната руптура могат да бъдат упоритите повръщания или напъните за повръщане (например в състояние на остро алкохолно опиянение). Актът на повръщане създава значително увеличение на интраабдоминалното налягане с внезапно свръхразтягане на проксималната част на стомаха и на дисталния хранопровод. Това разтягане може да доведе до възникването на разкъсвания с различна дълбочина на нивото на хранопровод - стомашното стеснение[5]. Основни са именно внезапността и бързината на покачване на налягането (и на абдоминалното, и на вътрелуменното). Рязкото

повишаване на интраабдоминалното налягане води до нахлуване в лумена на хранопровода на стомашно съдържимо под голямо налягане (вътрелуменно), което води до това свръхразтягане. Друг етиологичен механизъм, освен повишаване на вътреезофагеалното налягане, е напълно котрахиран фаринго-езофагеален сфинктер. Има частично или пълно запушване на горната част на хранопровода, което при нерезултатно повръщане разтяга хранопровода, който се разкъсва на най-слабото си място. Значение имат и дегенеративните изменения в самата стена на хранопровода, вследствие на алкохолизъм и възрастови изменения. По-лесно руптурира патологично промененият хранопровод при езофагит и рефлукс езофагит. Анатомично най-здрава и най-устойчива на руптура е мукозата на хранопровода, а най-слаба е мускулната стена, макар и състояща се от два слоя. Мукозата на стомаха не е така устойчива и бързо се разкъсва при рязко покачване на налягането в стомаха[6]. Лигавичните и подлигавичните разкъсвания се наричат лезии на Malory-Weiss и основният

им признак е кървенето. Тези разкъсвания се наблюдават най-често при гастроезофагеалната връзка или стомашната кардия и са линейни. Два са механизмите, които имат значение за патогенезата на тези лигавични разкъсвания. Бързото повишаване на вътрестомашното налягане, което увеличава изхвърлянето на стомашното съдържимо през хранопровода и значителната промяна в трансгастричното налягане (т.е. разликата в налягането през стомашната стена), причинено от отрицателното вътрегръдно налягане и положителното интрагастрално налягане, което води до изкривяване на стомашната кардия[7]. Поради тези факти синдромът се среща по-често при пациенти с хиатална херния[8]. Когато руптурира цялата дебелина на хранопроводната стена след повръщането, такава руптура обикновено носи името спонтанна или постеметична перфорация или синдром на BOERHAAVE. На него се падат 15% от случаите на руптура на хранопровода или перфорация[9]. Разкъсването може да бъде няколко сантиметра (от няколко милиметра до 7-8 сm) и по-често се среща отляво в гръдната долна част на хранопровода или в абдоминалната част, в задно-страничната част точно над езофаго-гастричното съединение, от 3 до 8 сm над кардията[10]. Разкъсването може да се разпространи и към фаринкса и стомаха[11]. Те са винаги надлъжни, като дефектът на мукозата е по-малък от този на мускулния слой. Когато преди това е имало езофагит, тогава разкъсването е неправилно, с неравни ръбове, поради промяната на хранопроводната стена от стомашния сок[10]. Предразположението за това постеро-латерално разположение в долната част на хранопровода на перфорацията в ляво се дължи на изтъняване на мускулатурата в долната част на хранопровода и в ъгъла на хранопровода с лявото диафрагмално краче, а така също и на липса на съседни стабилни анатомични структури в тази област[6]. Освен това, има значение, че в долната част на хранопровода са налични изключително гладко-мускулни фибри, докато средната и особено горната част имат напречно-набраздени мускулни влакна. Изтъква се и фактът, че мукозата в долния край на хранопровода е по-слаба от тази на кардията[10]. От излива на хранопроводното съдържимо, слюнка, газ, а така също и при повръщането стомашно съдържимо попада също, става инфектиране на медиастинума (рехавата тъкан в медиастинума е некротично променена), налице са възпалителна плеврална реакция и

колапс на съответния бял дроб. При разкъсване на медиастиналната плевра освен това се развива хидропневмоторакс, който е инфектиран. Хидроторакс се установява, ако при еметогенното увреждане медиастиналната плевра също е била разкъсана, или ако е настъпила некроза на плеврата в резултат на медиастинална инфекция. Заболяването обикновено се изявява при здрави мъже, обикновено след обилно ядене и консумация на алкохол, но е възможно от всяко действие, което рязко увеличава интраабдоминалното налягане срещу затворен езофагеален сфинктер. Клинично след тежкото повръщане или гадене, освен силните внезапни болки зад гръдната кост или в епигастриума, ирадииращи към гърба, шията, лявото рамо и лявата страна на епигастриума, се появява диспнея, тахипнея и цианоза. Болният изпада в тежко шоково състояние - изпотяване, фебрилитет, тахикардия, хипотония. Наблюдават се и дисфагия и профузни кръвотечения. Впоследствие повръщането може и да намалее, но болката постепенно се усилва. Defans musculaere може да се появи при съчетана спонтанна руптура на абдоминалната част на хранопровода с кардиалната или субкардиалната част на стомаха. Атипични симптоми са болки в рамото, подуване на лицето, дрезгав глас, дисфония. Поради факта че спонтанната руптура на хранопровода е спешно животозастрашаващо състояние клиницистите трябва да са наясно с неговата атипична презентация[13]. Основен симптом при синдрома на Mallory-Weiss е кървенето. Това може да бъде от няколко петна или ивици кръв до обилно кървене с шоково състояние. Да се има предвид, че при жени в детеродна възраст най-честата причина за този вид разкъсвания е хиперемезис гравидарум (тежко персистиращо гадене и повръщане), което обикновено се случва в първия триместър, т.е. всяка жена трябва да бъде оценена за бременност. Физикалните симптоми включват следното: треска, крепитации, тахикардия, тахипнея, цианоза, диспнея, шок, дефанс мускулаире. Триадата на Mackler, състояща се в болка в гърдите и шията и подкожен емфизем след неотдавнашно повръщане или гадене я има в половината от случаите. Триадата на Anderson също се отнася до подкожен емфизем, бързи вдишвания и втвърдявания на корема. Симптомът на Hamman е позитивен. Аускултаторно шумовете могат да намалеят от страната на перфорацията, поради излив и контаминация

[ www.medmag.bg ] 73

СЪДОВА ХИРУРГИЯ

на плевралната кухина, често вляво. Обективно може да се диагностицира хидропневмоторакс, който най-често е вляво, подкожният емфизем във fossa jugularis вследствие медиастинита, мускулен дефанс на коремната мускулатура. Диагнозата спонтанна руптура на хранопровода трябва да бъде своевременна (не по-късно от 6-12 часа) след инцидента. Нативната рентгенография, пероралната контрастна рентгенография на хранопровода с водноразтворим контраст, компютърната аксиална томография уточняват диагнозата и локализират мястото. Изследването с бариева каша на хранопровода е нежелателно, поради нестерилност на същата и имбибиране на тъканите. Виждат се и хидропневмотораксът (най-често вляво) и медиастиналният емфизем. При данни за хидропнемоторакс пункцията на плевралната кухина дава кафява мътна течност (стомашен сок) с кисела реакция. Даването на метиленово синьо през устата и откриването му в плевралния пунктат също подпомага диагнозата. Това може да не се получи, ако има периезофагеален джоб, или ако разкъсването на плеврата се е запушило. Някои автори смятат, че ендоскопската оценка на перфорацията е безопасно. При невъзможност за рентгеново изследване на болните или използване на рентгенови методи, които не доказват руптурата, е необходимо да се направи ендоскопично изследване с флексибилен фиброезофагоскоп.

рокото дрениране на медиастинума и ексцизията на некротичните тъкани са задължителни. Това се прави, когато операцията е в ранните стадии (от 6 до 12 часа след инцидента). В зависимост от големината и настъпилите усложнения понякога се налага резекция и екстирпация на хранопровода с езофагостомия и гастростомия (операция на Торек)[6]. Трябва да се отбележи, че спонтанната руптура на хранопровода е състояние, което все още се диагностицира късно, въпреки класическите симптоми и изследвания, и смъртността все още е голяма.

ЯТРОГЕННА РУПТУРА НА ХРАНОПРОВОДА

Ятрогенното нараняване на хранопровода от апаратурата за изследването му и манипулациите върху него е водеща причина за перфорацията му[8,16]. Тези увреди често се появяват близо до фарингоезофагеалния преход, където стената е най-слаба.

При синдром на Mallory-Weiss, ако ендоскопията не се извърши на върха на кървенето, лезията може да остане неразпозната[14].

• Фиброезофагоскопия (ендоскопско изследване на хранопровода) - най-честото място е на нивото на анатомичните стеснения на хранопровода, на входа на хранопровода, при вземане на тъкан за хистологично изследване. Всяко покачване на температурата след езофагоскопия е признак, на който трябва да се обръща сериозно внимание, понеже по правило след езофагоскопия не настъпва повишаване на температурата. Също така, появяването и персистирането на силна болка след манипулацията трябва да ни насочи към евентуална руптура. След ригидната ендоскопия са по-чести увредите, в сравнение с флексибилната.

При оперативната интервенция[15] се предпочита лява торакотомия или лапаротомията (или и двете) - в зависимост от локализацията и придружаващите усложнения, и след намиране на перфорационното отвъстие, то или се зашива, или се прави пластика, като е удачно да се покрие с медиастинална плевра. Ши-

• След бужиране (дилатационните процедури) по повод стриктури на хранопровода (химично изгаряне, рефлукс езофагит), при пневматична дилатация на кардията при ахалазия[8]. Честотата на ятрогенната увреда на хранопровода се увеличава след тези процедури, особено ако пациентът има и

74 Medical Magazine | октомври 2017

хиатална херния. Предварително заболелият хранопровод перфорира по-лесно. • Тръбите, използвани за палиативно тунелизиране при рак на хранопровода. • При грубото слагане на дебели стомашни сонди също може да се получи руптура на хранопровода - основни предразполагащи етиологични моменти са атония на стената на хранопровода или релаксацията й, вродени аномалии,непълноценна стена, дивертикули на хранопровода. • Ятрогенни увреждания след извършване на лечебни процедури - екстракция на чужди тела, биопсия, склеротерапия за кървящи или некървящи варици на хранопровода. • При компресия на кървящи варици със сонда на BlakmoreSengstaken[18,19]. • Перфорация по време на операция най-често се случва в коремната част на хранопровода. Най-честите операции, при които става перфорация, са миотомия на хранопровода, корекция на хиатус херния, при белодробните медиастинални операции, при тумори на медиастинума. • Езофаго-трахеални фистули нерядко възникват вследствие ерозия на трахеалната стена от неправилно поставена трахеостомна канюла, или при оперативна лезия на мембранозната част на трахеята при поставяне на трахеостомната канюла. Перфорация на хранопровода се получава и при дългото носене на канюла при трахеостомата. • При ендотрахеална интубация също е възможно да се получи руптура на хранопровода. Най-често до перфорация се стига при езофагоскопии по повод възпалителни и туморни заболявания[20]. Това

означава, че перфорацията е по-честа при езофагоскопии при предварително увреден хранопровод, в сравнение с езофагоскопии при неувреден хранопровод. Шийният отдел на хранопровода се поврежда от 3 до 5 пъти по-често от останалите отдели на хранопровода. Това се дължи на сравнително тесния горен езофагеален сфинктер и екзофитите на гръбначните прешлени. Разкъсването се дължи на притискането на хранопроводната стена от ендоскопа към гръбначния стълб, а така също и от механичната травма при дилатацията му. За това допринася и наличието на остеофити на шийните и гръдните прешлени. Клинично могат да се изяват с кръв по инструмента, с който е извършена перфорацията, и с болка зад гръдната кост по време на ендоскопията. Ако пациентът е медикиран, болката се появява след изтичане на действието на медикаментите. Болката е най-често локализирана зад гръдната кост и се засилва при декливно положение на главата и лордозна поза на болния, при гълтане, кашлица и дълбоко дишане. Характерно за болката, получена при бужиране и перфорация на хранопровода е, че поначало е слаба и поносима, а веднага след изваждането на бужа става остра и нетърпима. Известно време след

това се появява подкожен емфизем в областта на шията (при малки перфорации може и да го няма) има болка при палпация на шията. При съмнение за перфорация на хранопровода е забранено да се дават болкоуспокояващи до момента на поставянето на диагнозата. Дисфагията и одинфагията се появяват обикновено 24 до 48 часа след перфорацията. След това се развива клиничната картина на остър медиастинит - висока температура, усилващи се болки зад стернума, тахикардия, нарастваща интоксикация, повръщане, като в повърнатите материи има жилки кръв. Болните имат повърхностно дишане, задух и цианотичен вид. Ако е пробита долната част на хранопровода се развива картината на остър корем. Наличието на треска, тахикардия, болка в областта на шията, горната част на гърба, гърдите или корема, дисфагия, одинофагия, дисфония или диспнея след ендоскопско езофагеално изследване или манипулация би трябвало да повдигне подозрение за перфороция. Ако повишената температура, подкожен емфизем и болките при палпация, като симптоми, персистират, трябва да се заподозре ятрогенна перфорация и да се направи пълно рентгеноло-

гично изследване. Пациенти с гръдни и коремни перфорации могат да съобщят за болки в кръста, болки в рамото, причинено от диафрагмалното дразнене, повишен дискомфорт в легнало положение или остър корем. Ако в историята на заболяването има данни за съществуваща от горния гастроинтестинален тракт патология (гастроезофагеална рефлуксна болест, хиатална херния, карцином, стриктури, радиационна терапия, Баретов хранопровод, варици, ахалазия, инфекция) повишава риска на пациента от перфорация. Подкожният емфизем в областта на шията или гръдния кош има при около 60% от перфорациите, но изисква най-малко един час, за да се развие след първонаначалната увреда[21]. Тахикардията и тахипнеята са първоначалните констатации от физикалния преглед. Рентгенографски се установява медиастинален емфизем и плеврален излив със или без пневмоторакс. Понякога е налице разширение на медиастиналната сянка. Използва се контрастно изследване в легнало и право положение. При деца симптоматиката се развива особено бързо, тъй като местните защитни сили не успяват да ограничат процеса[22].

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.Derbes VJ, Mitchell RE Jr. Hermann Boerhaave's (1) atrocis, nec Descripti priu, morbi Historia; (2) the first translation of the classic case report of rupture of the esophagus, with annotations. Bull Med Libr Assoc. 1955;43:217 2.Scott HJ, Rosin RD. Thoracoscopic repair of a transmural rupture of the oesophagus (Boerhaave's syndrome). J R Soc Med. Jul 1995;88(7):414P-415P 3.Bobo WO, Billups WA, Hardy JD. Boerhaave's syndrome: a review of six cases of spontaneous rupture of the esophagus secondary to vomiting. Ann Thorac Surg. 1969;172:1034-1038. 4.Mallory GK, Weiss S. Hemorrhages from lacerations of the cardiac orifice of the stomach due to vomiting. Am J Med Sci. 1929;178:506-12. 5.Ст.Баев-Клинична хирургия том III-16-26 6.П.Червеняков А.Червеняков-Торакал-

на хирургия -180,189,419-428,401-408 7.Ali Nawaz Khan,Sumaira MacDonald, -Esophagus,Tear - e Medicine -Updated: Oct 15, 2008 8. Younes Z, Johnson DA. The spectrum of spontaneous and iatrogenic esophageal injury: perforations, Mallory-Weiss tears, and hematomas. J Clin Gastroenterol. Dec 1999;29(4):306-17. 9.Strohm PC, Müller CA, Jonas J, Bähr R. [Esophageal perforation. Etiology, diagnosis, therapy]. Chirurg. Mar 2002;73(3):217-22. 10.Г.Ганчев Я.Добрев К.Енев В.МатеевКоремна хирургия-127-129 11.Orringer M.B. and M.C. Stirling. Esophagectomy for esophageal disruption.-Ann.Thorac.Surg..49.1990.35 12.Vial CM, Whyte RI. Boerhaave's syndrome: diagnosis and treatment. Surg Clin North Am. Jun 2005;85(3):515-24, ix. 13.Henderson JA, Peloquin AJ. Boerhaave

revisited: spontaneous esophageal perforation as a diagnostic masquerader. Am J Med. May 1989;86(5):559-67. 1 4 . A t t a r, S . , J . R . H a u k i n s , C . M . S u t ter,T.R.Coughlin,A.Segueira and J.S.McLaughlin.-Esophageal perforation -A therapeutic challenge.-Ann.Thorac. Surg.,50,1990,45 15.Ochiai T, Hiranuma S, Takiguchi N, Ito K, Maruyama M, Nagahama T. Treatment strategy for Boerhaave's syndrome. Dis Esophagus. 2004;17(1):98-103. 16.Hilmi IA, Sullivan E, Quinlan J, Shekar S. Esophageal tear: an unusual complication after difficult endotracheal intubation. Anesth Analg. Sep 2003;97(3):911-4. 17. Borotto E, Gaudric M, Danel B, Samama J, Quartier G, Chaussade S. Risk factors of oesophageal perforation during pneumatic dilatation for achalasia. Gut. Jul 1996;39(1):9-12

18.Chong CF. Esophageal rupture due to Sengstaken-Blakemore tube misplacement. World J Gastroenterol. Nov 7 2005;11(41):6563-5. 19.Agaard,J. and H.Kjaergaard.Treatment of intragenic esophageal perforation Diagnoset with delay-Ann.Chir.Gyneacol.,80,199,346 20.РозановБ.С.-Инороднье тела пищевода.-Многотомное руководство по хирургии по хирурургии Т.6 кн.2 Москва, Медицина, 1966, 256-267 21.Corey M Long,Ugo Anthony Ezenkwele-Еsophageal perforation.Rupture and Tears – e medicine .Updated: Feb 15, 2008 22.Panieri E, Millar AJ, Rode H, et al. Iatrogenic esophageal perforation in children: patterns of injury, presentation, management, and outcome. J Pediatr Surg. Jul 1996;31(7):890-5.

[ www.medmag.bg ] 75

УРОЛОГИЯ

В. Василев, специалист – уролог Урологичен кабинет „Д-р Василев“ www.urology.bg

CO2-лазерна френулотомия – нов стандарт в лечението на късо гемче Късото гемче (Frenulum breve) е често срещано състояние при мъжете между 15-30-годишна възраст. Честотата е приблизително 5-10% от необрязаните мъже и обикновено се проявява в пубертета, с началото на първите полови контакти. Най-често използваният метод на лечение е класическата хирургична френулопластика. Много често при нас идват пациенти с късо гемче и ни задават въпроса „Кой е най-добрият метод и наистина ли лазерната операция е по-добра?“. В същото време, в медицинската литературата липсват данни за съвременните лазерни хирургични техники.

ЦЕЛ НА КЛИНИЧНОТО ПРОУЧВАНЕ

В тази връзка, си поставихме за цел да проучим ефикасността и безопасността на СО2-лазерната френулотомия и да сравним клиничните резултати с класическата хирургична френулопластика. За период от 2 години в Урологичен Кабинет „Д-р Василев“ и извършихме клинично наблюдение при лечението на 120 пациента на възраст на пациентите от 18 до 47 години с клинично изявен къс френулум – болки при полов акт, изкривяване на пениса в ерекция или с руптури (скъсване) на френулума.

МЕТОДИ НА ЛЕЧЕНИЕ – КЛАСИЧЕСКА И ЛАЗЕРНА ФРЕНУЛОТОМИЯ

При първата група (А) от 20 пациенти бе извършена класическа френулопластика, докато при втората група (В) от 100 пациента бе извършена СО2-лазерна френулотомия, като пациентите се разпределяха в двете групи на случаен принцип.

76 Medical Magazine | октомври 2017

Класическата френулотомия бе извършена с инжектиране на локален анестетик във френулума, след което той се клампира с два инструмента, срязва се със скалпел, а дефектът се зашива с резурбируеми конци (Safil Quick 4/0), които падат сами средно след 25 дни. Лазерната френулотомия бе извършвана с локална упойка под формата на крем, който се намазва върху френулума, а срязването на френулула се извършва с СО2-козметично хирургичен лазер. За разлика от другите козметични лазeри (диоден, рубинен, Nd-YAG и др.), СО2-лазерът е единственият, който има изключително ниска прониквателна способност в дълбочина (0.1 mm), което позволява отличен контрол върху разреза и минимално нараняване на кожата.

АНАЛИЗИРАНИ ПОКАЗАТЕЛИ

За да можем обективно да сравним ефективността и резултатите от двата

метода, при двете групи пациенти бяха проследени и анализирани едни и същи показатели: • Продължителност на манипулацията • Постоперативни усложнения, като кървене, възпаление и др. • Време за зарастване и възстановяване на сексуална активност (в дни) • Визуална скала за белега ( на 60-ти ден след процедурата), при която пациентите сами оценяват белега си (от 1 до 10) • Визуална скала за удовлетвореност от процедурата – на 60-ти ден.

РЕЗУЛТАТИ ОТ ПРОУЧВАНЕТО

Продължителност на манипулацията: • Група А – средно време на манипулацията – 31 мин. • Група В – 5 мин. Постоперативни усложнения: • Група А – кървене при 3 пациента (15%), хематом при 12 пациента (60%).

Фиг. 1

Фиг. 2

• Група В – кървене при 4 пациента (4 %), хематом – при нито един пациент. Време на зарастване и възстановяване на сексуалната активност: • Група А – средно 25 дни (от 20 до 34 дни), • Група В – средно 14 дни (от 12 до 17 дни). За оценка на естетичния резултат и степента на удовлетвореност от интервенцията използвахме визуална скала за самооценка на белега и ефекта (linear analogue satisfaction score). На 60-ия ден след опрецията, пациентите бяха помолени да отговорят на следния въпрос: Как оценявате белега и козметичния резултат след извършената манипулация? 1____2____3____4____5____6____7____8____9____10 Много недоволен Много доволен

Както се вижда ясно от представените графики, пациентите, третирани с лазерна френуло-

томия, са много по доволни от тези с класическата операция – средната оценка при Група А е 5 (от 1 до 9), докато при група В – средно 9 (от 7 до 10). Въз основа на получените резултати, като заключение можем да кажем, че СО2-лазерната френулотомия категорично превъзхожда класическата френулопластика както по отношение на чисто хирургичните показатели, така и по отношение на естетическия резултат и нивото на удовлетвореност на пациетите. Резултатите от клиничното проучване бяха представени от д-р Василев на XI Национален конгрес по урология на 25-27.05.2017 г. в черноморския курорт Слънчев бряг, като аудиторията единодушно приветства новата лазерна методика и я утвърдиха като новия стандарт в лечението на къс френулум.

[ www.medmag.bg ] 77

УРОЛОГИЯ

Й. Ценовски I-ва хирургическа клиника УМБАЛСМ "Н. И. Пирогов" - София

Травма на тестиса Въпреки уязвимото положение на тестисите, тестикуларната травма е сравнително рядко явление. Като се има предвид важността на запазването на възпроизводството, травматичните увреждания на тестиса заслужават особено внимание. Те могат да бъдат разделени в три основни категории на базата на механизма на нараняване: (1) тъпа травма (2) проникваща травма и (3) травма с откъсване на органа или откъсване само на кожата. Такива увреждания обикновено се наблюдават при мъжете на възраст 15-40 години. Задълбочената анамнеза и обстоен медицински преглед са от съществено значение за точната диагноза. Скроталната ехография с доплер е полезна при определяне на характера и степента на увредата, особено при тъпа травма. Докладвано е, че чувствителността и специфичността е между 93.5% и 100%.

ЕТИОЛОГИЯ

Най-честата причина за тъпа тестикуларна травма е спортната травма, а втората най-честа причина - удар в слабините. По-рядко срещаната етиология включва пътно-транспортни произшествия и падане. При тъпата травма действащият агент има значителна сила. Проникващата травма се отнася до телесните наранявания с остри предмети, или предмети с висока скорост (най-честата причина за проникваща травма на тестисите е огнестрелна рана в гениталната област[6]). Други причини включват: прободни рани, самонараняване, ухапвания от животни (обикновено куче), както и кастрация. Най-честите причини за наранявания с откъсване са: произшествия, възникнали по време на работа с тежки машини (например, промишлени или селскостопански аварии). Тестисните дислокации са травма, при която тестисът е бил преместен от ортопноичната си позиция си на друго място - най-често при тъпи травми (срещуположно място, ингвинална област). Индиректната ингвинална херния и атрофичните тестиси могат да бъдат предразполагащи фактори. Повечето случаи на тестисна дислокация са резултат на мотоциклетни катастрофи, като една трета включват и двата тестиса. Това е свързано от въздействието на резервоара, като ингвиналната област е най-честото мястото на преместване[4]. Допълнителни места са: ацетабуларно,

78 Medical Magazine | октомври 2017

интраабдоминално, ретровезикално, перинеално и бедрено разместване. Диагнозата трябва да бъде последвана от ранно лечение под формата на затворено наместване или хирургическа фиксация, ако то е неуспешно. Гениталното самонараняване е друг потенциален източник при психично болни пациенти. Ако пациентите потърсят своевременно лекарска помощ и тестисите са жизнени, може да се извърши реимплантация. Травмата на тестисите е сравнително рядко явление. Тъпата травма представлява приблизително 85% от случаите, а проникващата - 15%. 80% от хематоцелето е свързано с руптура на тестиса.

ПАТОЛОГОАНАТОМИЯ

Tunica albuginea е слоят, който е нарушен при руптура на тестиса (Фиг. 2). Ако не е нарушен се образува интратестикуларен кръвоизлив (хематом) - hematocele (Фиг. 3). Прекъсването на tunica vaginalis води до кръвоизлив в скроталната стена, наречен скротален хематом. Два фактора защитават тестисите от незначителни външни травми. Първият е тънък слой серозна течност (т.е. физиологично хидроцеле), която разделя tunica albuginea от tunica vaginalis, и позволява на тестисите да се плъзгат свободно в скроталната торбичка. Вторият е, че тестисите са в рамките на скротума, заедно със семенната връв, което им позволява да се движат свободно в областта на гениталиите. В случаи на проникваща

травма или тежка тъпа травма, тези защитни функции са недостатъчни, за да се предотврати нараняването на тестисите.

КЛИНИКА

Пациенти с тестикуларна травма в спешното отделение постъпват с ясна история на нараняването (например, спортни наранявания, ритник в слабините, огнестрелна рана) скоро след настъпването й. Тези, които са претърпели тежка тъпа травма, обикновено проявяват симптоми на екстремна скротална болка, често свързана с гадене и повръщане. При преглед на пациент с клинична история на незначителна травма, не бива да се пренебрегва възможността за тестикуларна торзия или епидидимит. Физикално често се открива подут, силно болезнен тестис с видим хематом. Може да има и скротална или перинеална екхимоза. Двустранната проверка на тестисите (оглед и на контралатералния хемискротум) и изследване на перинеалната област винаги трябва да се извършват, за да се изключи свързана патология. Трябва да се изключат наранявания на срещуположния тестис, булбарната уретра и ректума. Въпреки това, поради силна болка, задълбоченото физикално проучване често е трудно. Липсата на скротален оток или хематом може да показва относително благоприятна травма. Допълнителни изследвания се препоръчват при кли-

Фиг. 1 Ехография на здрав тестис

нични съмнения за травми на тестиса, или когато пациентът изпитва болка при физикалния преглед. Тъпата травма на тестисите може да се прояви като hematocele или разкъсан тестис. Пълната липса на болка при пациент с подуване на скротума и хематом трябва да ни насочи за възможността за инфаркт на тестисите или усукване на семенната връв. При нараняванията е нужно да се определи входната и изходната рана. До 75% от мъжете с проникващи наранявания на гениталиите имат допълнителни свързани наранявания.

ИЗСЛЕДВАНИЯ[3]

• Лабораторното изследване на урината е важно допълнение към физикалния преглед, за да се изключи инфекция на пикочните пътища или орхит. • Скроталната ехография с доплер е ценна за диагностициране на травми на тестисите. Един нормален ехографски паренхимн, с нормален приток на кръв в случаи на тъпи травми, може безопасно да изключи значително нараняване (Фиг. 1). Наличието на прекъсване на tunica albuginea е пато гномонична за руптура на тестисите (Фиг. 2). Остър кръвоизлив или контузия на паренхима на тестисите обикновено се появява като хиперехогенна площ, докато старата кръв се появява като хипоехогенна лезия (Фиг. 3). При остро и хронично hematocele се наблюдават смесени хиперехогенни и хипоехогенни области, ограничени от tunica vaginalis. Скроталният хематом често е свързан с удебеляване на кожата. Ехограмата допълнително се подобрява чрез използването на контрастно усилване на ултразвука, което може да даде възможност за по-екзактно вземане на решение за хирургическа интервенция[7]. Доплеровото изследване при скроталната ултрасонография предоставя информация за съдовия статус на тестисите. Притокът на кръв към тестисите показва, че съдовото краче е непокътнато. Липсата на кръвен приток предполага торсионната или деваскуларизационната увреда да е настъпила в семенната връв. • Ядрено-магнитен резонанс може да бъде използван за получаване на допълнителна информация в съмнителни случаи. Шринивас и др. смятат, че ЯМР след тъпа тестикуларна травма може да съдейства за стратифициране на размера на щетите и да се предостави информация относно прогноза[8]. Въпреки това, окончателното диагностициране на руптурата на тестисите се прави в опера-

Фиг. 2 Ехография показваща руптура на тестис с прекъсната tunica albuginea

Фиг. 3 Ехография, показваща интратестикуларен хематом

ционната зала, а времето е фактор, влияещ в опазването на тестисите. • Скроталното интраоперативно проучване е наистина най-доброто средство за диагностика на всяка несигурна тестикуларна травма. Показания за хирургична ревизия включват несигурността в диагнозата след съответните клинични и параклинични изследвания, клинични данни, съответстващи на тестикуларна контузия, доказване ехографски на прекъсване на tunica

[ www.medmag.bg ] 79

УРОЛОГИЯ

albuginea, липса на приток на кръв при доплерсонографското изследване, клинично hematocele разширяващо се с течение на времето, или със значителни размери (например ≥5 сm) (колекции от по-малки размери също трябва да бъдат проучени, защото е доказано, че такава практика дава възможност за по-оптимален контрол на болката и по-кратък болничен престой). Ако има руптура на тестисите се прави дебридман и след това сутура за затваряне на tunica albuginea. Раната на тестиса обикновено също изисква хирургична ревизия, за да се установи степента на увреждане, да се направи оценка на целостта му и за установяване и контрол на интратестикуларния кръвоизлив. Травмите с откъсвания също изискват оперативна оценка с премахване на остатъците от некротичните тъкани.

ЛЕЧЕНИЕ[3]

Медикаментозно лечение Консервативно лечение се прилага при пациенти с незначителни травми, при които няма травма на тестисите и скротумът не е нарушен. Състои се от нестероидни противовъзпалителни средства, студени компреси и почивка на легло за 24-48 часа с високо положение на тестисите. Скроталната подкрепа намалява скроталната мобилност и вероятността от задълбочаване на травмата. Противовъзпалителните лекарства намаляват скроталния оток и осигуряват аналгезия. Ледените компреси, прилагани в слабините, най-малко веднъж на всеки 3-4 часа намаляват подуването в острата фаза. Ако съществува опасение за епидидимит или инфекция на пикочните пътища, се прилага подходяща антибиотична терапия. Извършва се и контролна ехография с доплер. В случай на тестисна дислокация неоперативното репониране се използва успешно само в 15% от случаите. Трябва да се направи оперативна орхидопексия, за да се намали рискът от усукване. Хирургично лечение Документираните травми на тести-

80 Medical Magazine | октомври 2017

сите налагат незабавно оперативно лечение. Неподходящото консервативно лечение води до тестикуларна инфекция, атрофия и некроза. Забавянето може да доведе до загубата на сперматогенезата и хормоналните функции. Lee и сътр. (2008) съобщават, че 20% от пациентите с консервативно лечение на руптура на тестисите претърпяват атрофични промени в тях, доказани ехографски, и впоследствие са претърпели късна орхиектомия[9]. • Тъпата травма се среща по-често, отколкото нараняването и обикновено е едностранна, като се има предвид, че нараняванията включват двата тестиса в една трета от случаите. Повечето случаи на тъпи травми на тестисите са незначителни и обикновено изискват само консервативна терапия. Въпреки това, в едно проучване Bucli и McAninch съобщават, че 46% от пациентите с тъпа скротална травма претърпяват хирургическо лечение и е установено, че има разкъсване на tunica albuginea[2]. Показанията за оперативно лечение включват съмнение за разкъсване, разширяващ се хематом, дислокация, откъсване. Консервативното лечение е опция при пациенти с тъпи травми, ако ехографията диагностицира отсъствие на хематоцеле, очевидни тестисни руптури, или прекъсване на tunica albuginea[1]. Пациентите с анамнеза за тежка травма и свързано hematocele често се подлагат на хирургическа ревизия за по-ранно решение на болка и по-кратък период на възстановяване. Въпреки това някои школи я отлагат, ако те са по-малки от 5 сm. Раната хирургическа интервенция за тъпи травми е свързано с по-високи резултати за спасяване на тестисите (94% срещу 79%). Тестисната дислокация се среща в по-малко от 0.5% от случаите на коремна травма. Един ретроспективен преглед на записите в спешното отделение установява, че всички случаи са били пропуснати в началото, дори с CT сканиране, демонстрирано на празен скротум и дислоциран тестис. Средното забавяне на диагнозата е 19 дни[5]. • С изключение на повърхностните

наранявания на кожата, проник ващата травма на тестисите се ревизира в операционната зала. Раните, при които има нарушаване на целоста на кожата, обикновено изискват определяне на степента на увреждане на тестисите с оценка на структурната им цялост и контролиране на интраскроталния кръвоизлив. Ако tunica albuginea е нарушена, трябва да се извърши ранно хирургическо изследване, дезинфекциране и първичен шев. Оперативна тактика Правилното оперативно лечение е адекватно дезинфекциране на некротичнана или девитализирана тъкан, обилно промиване, екзактна хемостаза и сутура на tunica albuginea. Това важи, дори ако 50% от паренхима е унищожен. Консервативният дебридман е от решаващо значение за запазване на тъканите[10]. Yap и сътр. (2006) съобщават, че при двустранна тестикуларна травма със значително намаляване на жизнеспособната tunica albuginea спасяването чрез сливането на останалата тъкан в един срединен тестис е било успешно[11]. Бил е поставен дренаж и приложен следоперативно широкоспектърен антибиотик. Увреждането на семепровода или епидидима може да бъде възстановено с микрохирургични техники. Това обикновено се извършва като организирана процедура няколко месеца по-късно, за да се избегне работата по спешност в потенциално замърсеното поле. Орхиектомия рядко се прилага, освен ако тестисът е напълно размазан или има инфаркт на тъканта. Нараняванията могат да бъдат свързани със значителна загуба на скроталното покритие. Загуба на кожата на скротума от откъсване е най-често в резултат на промишлени или големи машинни злополуки, и може да се третира по различни начини. Предпочитаният метод е първично затваряне на тестисите чрез използване на останалата скротална кожа. Минимум 20% от първоначалната скротална кожа осигурява адекватното покритие на скроталното съдържимо. Изписват се адекватен де-

бридман и обилно промиване, преди да се пристъпи към първично затваряне. Ако количеството на оставащата кожата на скротума е недостатъчна се извършва мобилизиране на тестисите към съседни области, за да се получи покритие. Оптималните места са подкожни торбички на бедрото, със забавена скротална реконструкция след 4-6 седмици. Температурата на бедрото е по-ниска от телесната температура, което благоприятства сперматогенезата. Като последна мярка се прилагат ежедневно навлажнени с физиологичен разтвор превръзки до формирането на гранулационна тъкан. В рамките на 1 седмица трябва да се извърши присаждане на кожа, за предпочитане взета от вътрешната част на бедрото. Двустранна или едностранна ампутация на тестисите, лекувани в рамките на 8 часа с техника на микроваскуларна реимплантация, може да доведе до успешна реваскуларизация. По този начин, трябва да се счита за ранно включване на подходящи специалисти, дори и в пациенти с политравма[12]. Да не се поставя протеза на мястото на отстранения тестис до пълното оздравяване. Ако не е възможна реимплантация, ductus deferens трябва да се почисти и върже с последващо първично затваряне. Предоперативно се започва с широкоспектърни антибиотици, които продължават и след операцията (гангренозната инфекция е една от най-тежките усложнения на тестикуларната травма). Задължително се взема информирано съгласие. Рисковете, специфични за скроталната ревизия, включват кървене, инфекция и загуба на тестиса. По време на процеса по даване на съгласие да се обсъдят възможността за частична или пълна орхиектомия. Загубата на единия тестис не трябва да влияе на сексуалната функция, либидо или

възпроизводството, ако приемем, че контралатералният тестис функционира правилно. Да се обясни, че може да настъпи постепенна атрофия в резултат на нараняването. Освен това, нарушение на кръвно-тестисната бариера в резултат на травмата може да увеличи риска на пациента за вторично безплодие. В случай на откъсване, тестисът(ите) трябва да бъдат опаковани във влажна марля и в торбичка и се поставят върху лед, но без директен контакт със самия лед. Интраоперативно. Под обща анестезия на пациента щателно се оглежда цялата генитална област. Извършването под упойка може да даде възможност за по-пълна и информативна оценка. Промива се скротумът с повидон-йод разтвор, срязва се засегнатият хемискротум напречно, евакуира се свързаното с травмата хематоцеле. Тестисът се иважда в оперативното поле. След това се намокря обилно с физиологичен разтвор, както и семенната връв, tunica vaginalis и се премахват чуждите тела. Внимателно се оглеждат за нараняване. Ако се прецени съдово увреждане тестисът трябва да се увие с напоена марля с топъл физиологичен разтвор, за да се подобри притокът на кръв. Данните за кървене сочат адекватен приток на кръв към тестисите. Данни за тъмночерна течност показват некроза. Инфарктът на тестиса предполага, че съдовото краче е претърпяло значително увреждане и че той вече не е жизнеспособен. В тази ситуация орхиектомията е задължителна. Ако е настъпила екструзия на тестисния паренхимн трябва да се отстрани замърсената повърхност (дебридман). След това tunica albuginea трябва да се зашие с резорбируеми конци при минимално напрежение. Една алтернатива е да се зашие с тъкан (като покривало) от туника вагиналис над дефекта[13]. Може да се остави останалата част на туника вагиналис отворена. Да се постави дренаж, далеч от влакното на конеца. Шев

на tunica dartos и кожата на скротума с резорбируеми конци. Следоперативно да се продължи с интравенозни антибиотици до изписването на пациента. Дренажът обикновено стои минимално в рамките на първите 24 часа. Ако има свързана перинеална или пенисна контузия, оставянето на постоянен катетър е препоръчително, за да се предотврати изцапването на оперативното поле с урина. Назначават се аналгетици, скроталната подкрепа, торбички с лед до областта на слабините и почивка на легло. По принцип скротумът е малко по-разширен и оточен от следоперативния оток и хематом. Това подуване и екхимоза постепенно затихват през следващите 4 седмици.

УСЛОЖНЕНИЯ

Усложненията, свързани с нелекуваните тестисни наранявания, са значителни и включват торзия с последваща некроза на тестисите, абсцес на тестисите или епидидима, безплодие, атрофия на тестисите. Усложнения, свързани със скроталната ревизия и оперирането на тестисите включват кървене, инфекция и загуба на тестисите. Интратестикуларният кръвоизлив с интактна tunica albuginea оказва значително влияние върху сперматогенезата и променя производството на половия хормон. Исхемията с реперфузия на тестисите, което е възможно при пациент с травма е доказано, че причинява на сперматоцитите апоптоза и последваща асперматогенеза. Lysiak и сътр. (2003) предполагат, че това може да се дължи на отделените при травмата цитокини[14]. Прогресираща атрофия на тестисите може да се развие, въпреки успешната оперативна интервенция. Тестикуларната атрофия се дължи най-вероятно от първоначалната тестикуларна травма, а не от усилията за спасяването на тестиса. Травма, свързана с усукване, и съответно по-лоши резултати, се среща в 5-6% от случаите.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.Chandra RV, Dowling RJ, Ulubasoglu M, Haxhimolla H, Costello AJ. Rational approach to diagnosis and management of

blunt scrotal trauma. Urology. 2007 Aug. 70(2):230-4 2.Buckley JC, McAninch JW. Use of ultra-

sonography for the diagnosis of testicular injuries in blunt scrotal trauma. J Urol. 2006 Jan. 175(1):175-8 .

Пълната библиографска справка съдържа 14 източника и е на разположение в редакцията.

[ www.medmag.bg ] 81

УРОЛОГИЯ

В. Василев, специалист – уролог Урологичен кабинет „Д-р Василев“ www.urology.bg

Импулсно-лазерна терапия при хроничен простатит и еректилна дисфункция Ефективно решение на болките в простатата и намалената потентност

ни процедури, назначени от специалист, в зависимост от индивидуалното състояние на всеки пациент. Урологичният кабинетът „Д-р Василев“ е оборудван с единствената система на пазара, която комбинира двете изключителни технологии в една машина – BTL-6000 HIL 12W + BTL-5000 Shockwave, а д-р Василев е и първият уролог в България, който използва BTL High Intensity Laser за различни и труднолечими проблеми в урологията.

ИМПУЛСНО-ЛАЗЕРНА ТЕРАПИЯ

Импулсно-лазерната терапия е качествено нов подход за неинвазивно лечение на проблеми с ерекцията, бактериален и хроничен простатит. Тя обединява две революционни технологии – високоинтензивен лазер и ударно-вълнова терапия, с които едновременно се третират групи от зони на пениса и малкия таз. И двете технологии са научно-доказано ефективни, а чрез комплексното им

82 Medical Magazine | октомври 2017

ЗА КАКВИ БОЛЕСТИ?

въздействие се постига по-силен и траен резултат върху потентността и симптомите на простатита. Терапевтичният курс е от 6 до 12 комбинира-

Всички пациенти с труднолечим хроничен простатит са подходящи за импулсно-лазерната терапия, с която се постига не само облекчаване на болката, но и се подпомагат процесите на заздравяване на засегнатите тъкани и органи. Методът е доказано ефективен и при пациенти с пробле-

Високо-интензивен лазер

ми с ерекцията, като целта е да се въздейства върху причината за възникването и, а не само върху симптомите. Терапията е особено подходяща при мъжете с различна степен на слаба ерекция, които не желаят или са противопоказани за медикаментозна терапия.

ХРОНИЧЕН ПРОСТАТИТ

Високоинтензивният лазер предизвиква силен имуностимулиращ и биостимулиращ ефект, който води до засилване на локалния имунинтет в простатната тъкан, а това е най-големият фактор в борбата с хроничната инфекция. От друга страна, ударно-вълновата терапия чрез фокусирането ултразвукови вълни води до стягане и повишаване на кръвотока в тазовото дъно, което допълнително засилва ефекта на лазерната терапия. Комбинацията води до намаляване на болката и подсилване на естествените заздравителни процеси в простатата.

ПРОБЛЕМИ С ЕРЕКЦИЯТА

По отношение на еректилните дисфункции най-съществено действие има ефекта на ударно-вълновата (Shockwave) терапия, която, благодарение на фокусираните ударни вълни, води до регенериране на кръвоносните съдове, подобряване и засилване на кръвоснабдяването в пениса. От друга страна, третирането на пениса с високоинтензивния лазер, води до силна биостимулация на микроскопско ниво и подобряване на работата на кавернозните тела, което съществено значение за поддържане на ерекцията. Благодарение на този комплексен подход импулсно-лазерната терапия подобрява не само силата и твърдостта на ерекцията, но и нейната продължителност.

КАК РАБОТИ ТЕРАПИЯТА?

Импулсно-лазерната терапия дава възможност за максимално комплексен подход с използването на различни режими на лазерно въздействие в съчетание с ниско-енергийни и фокусирани ударни импулси.

ДЕЙСТВИЕ НА ЛАЗЕРА

Енергията на високоинтензивния лазер с мощност от 12 вата прониква безпроблемно през кожата и достига до простатата, като води до силна биостимулация на тъканите и засилване на локалния имунитет в тях. Едно докосване на лазерната сонда до кожата е достатъчно високоинтензивният лазер да действа в дълбочина, като достига до основата на болката, прониквайки по уникален

Ударно-вълнова терапия (shockwave)

начин през меките тъкани и мускулите чак до клетъчно ниво.

ЕФЕКТ НА УДАРНО-ВЪЛНОВАТА ТЕРАПИЯ

При този метод се използват фокусирани нискоенергийни ударни импулси с различна честота и сила, с които се третират групи от зони на малкия таз и половия член. Тези импулси водят до регенериране и израстване на нови кръвоносни съдове в кавернозните тела, което намалява съдовата недостатъчност и отстранява причината за слабата ерекция. Шоквуйв терапията е показана и при хроничен простатит, тъй като повишеното кръвоснабдяване в малкия таз и простатата води до засилена регенерирация, повишаване на локалния

[ www.medmag.bg ] 83

УРОЛОГИЯ

инунитет в тях, намаляване на отока и облекчаване на болката. През последните години в научната литература се публикуват все повече и повече доказателства за ефктивността на ударно-вълновата терапия, и дори е застъпена в препоръките на Европейската асоциация по урология като високотехнологичен метод за лечение на хроничен простатит и еркилни дисфункции.

ЕФЕКТИВНОСТ И БЕЗОПАСНОСТ

И двата метода от години се използват в медицината и физикалната терапия за лечение на различни заболявани на опорно-двигателния апарат, гинекологични и урологични проблеми, като са одобрени от FDA (Агенция по храните и лекарствата на САЩ). Както високоинтензивният лазер, така и ударно-вълновата терапия са напълно безвредни и безопасни за пациентите. Процедурите са неангажиращи, безболезнени, като често пациентите ги определят дори като приятни. Продължават около половин час и не изискват никаква предварителна подготовка, нито спазване на какъвто и да е режим преди или след тях. За терапевтичния курс се препоръчват 6 процедури в рамките на 2-3 седмици. Нашият опит показва значително подобрение на състоянието при 66% от пациентите с хроничен простатит и средно повлияване в 24% от случаите.

НЕАНГАЖИРАЩА И ПРИЯТНА ПРОЦЕДУРА

Процедурите започват с ударно-вълновата терапия, при която се третират зони по пениса и малкия таз – броят на ударите и честота им е индивидуален и варира в хода на лечението. Следва много кратка процедура на лазерна терапия, при която лазерният апликатор се допира за по 2 мин. до кожата на перинеума и корема, като няма болка, нито дискомфорт, а приятно затопляне в зоните. Цялата процедура отнема не повече от 30 мин.

84 Medical Magazine | октомври 2017

в приятна и уютна обстановка, като пациентите могат да се върнат към ежедневната си активност веднага.

НЕИНВАЗИВНА ТЕРАПИЯ

Кратък курс на лечение Препоръчително е да се направят 6 процедури в рамките на 2-3 седмици, като продължителността на една процедура е не повече от 30 мин., и е напълно неангажираща, безвредна и без да се налага предварителна подготовка и спазване на какъвто и да било режим преди или след нея.