Medical Magazine 09 2017

Атопичен дерматит стр. 32

Естествено и изкуствено хранене на кърмачета и малки деца стр. 36

БРОЙ 45/9.2017 Г.

Диария, причинена от паразити стр. 68

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 45 / 9.2017 БЕЗПЛАТНО ИЗДАНИЕ

WWW.MEDMAG.BG

ПЕДИАТРИЯ

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ РЕВМАТОЛОГИЯ ИНФЕКЦИИ

АЛЕРГОЛОГИЯ

ARIA 2016 ИНТЕГРАЛНИ ПОДХОДИ ЗА ПРОГНОЗНА МЕДИЦИНА В ТЕЧЕНИЕ НА ЖИВОТА: ОБОБЩЕНИЕ НА ОСНОВНИТЕ ПРИНЦИПИ

ПУБЛИКУВАНЕ

редакционен

www.medmag.bg

екип

Финансов директор Изпълнителен директор Главен редактор Отговорен редактор

Георги Тодоров Кристиан Лечев Проф. д-р Георги Христов Нели Христова 0894 39 99 50

Редакционна колегия Проф. д-р Анастас Баталов Проф. д-р Ботьо Ангелов Проф. д-р Васил Червенков Проф. д-р Диляна Вичева Проф. д-р Драгомир Коев Проф. д-р Жени Милева Проф. д-р Иван Стайков Проф. д-р Лъчезар Трайков Проф. д-р Милена Станева Проф. д-р Пенка Илиева Проф. д-р Петър Петров Проф. д-р Соня Марина Проф. д-р Цеца Дойчинова Доц. д-р Асен Куцаров Доц. д-р Борис Тилов Доц. д-р Борислав Герасимов Доц. д-р Ваня Юрукова

Доц. д-р Вили Стоянова Доц. д-р Гриша Матеев Доц. д-р Иван Цинликов Доц. д-р Ирена Велчева Доц. д-р Марко Клисурски Доц. д-р Мария Атанасова Доц. д-р Мери Ганчева Доц. д-р Милена Карчева Доц. д-р Пламен Павлов Доц. д-р Росица Вачева Д-р Александър Алексиев Д-р Валентин Вълчев Д-р Веселин Люцканов Д-р Ина Генева Д-р Любена Андонова Д-р Росица Димитрова Д-р Стоянка Динева

Реклама Петя Дулева adv@medmag.bg Разпространение Камелия Иванова Предпечат и дизайн Ивомир Коларов Даниела Петрова Коректор Милена Тошева Фотограф Момчил Христов Печат Спектър Атопичен дерматит стр. 32

Естествено и изкуствено хранене на кърмачета и малки деца стр. 36

БРОЙ 45/9.2017 Г.

Диария, причинена от паразити стр. 68

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 45 / 9.2017 БЕЗПЛАТНО ИЗДАНИЕ

WWW.MEDMAG.BG

ПЕДИАТРИЯ

БРОЙ 45 СЕПТЕМВРИ 2017 ISSN: 1314-9709

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ РЕВМАТОЛОГИЯ ИНФЕКЦИИ

АЛЕРГОЛОГИЯ

ARIA 2016 ИНТЕГРАЛНИ ПОДХОДИ ЗА ПРОГНОЗНА МЕДИЦИНА В ТЕЧЕНИЕ НА ЖИВОТА: ОБОБЩЕНИЕ НА ОСНОВНИТЕ ПРИНЦИПИ

Адрес на редакцията: София 1407, п. к.177, телефон: 02) 868 82 95. Списание Medical Magazine е запазена марка на фирма „Екомедия“ ООД. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана и/или публикувана без изричното писмено съгласие на издателя. e-mail: office@medmag.bg Списанието се обработва в БД „Българска медицинска литература" Мненията и изявленията, изложени в материалите, принадлежат на авторите на съответните публикации и не са задължително споделяни от редакционния екип и издателите на списанието. Редакцията на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти, както и не дава гаранция за достоверността на информацията, изложена в съответните реклами, като не носи отговорност по предявени по този повод искания.

Изисквания за авторите, желаещи да публикуват в сп. MEDICAl Magazine

1. Оригиналните авторски статии да са оформени по следния начин: под заглавието се изписват имената на автора или авторския колектив с инициали за първо име и пълното фамилно име, с пореден брой цифри. Статиите да имат обем до 8 страници, включващи таблиците и илюстрациите, литературните източници и резюметата.

2. Обзорите трябва да имат обем до 8 страници и литературни източници до 20 заглавия.

3. Казуистика - клинични случаи трябва да имат обем до 4 страници, без резюме, литературни източници до 10 заглавия.

4. Резюметата да съдържат текст на български език - до 200-250 думи и до 6 ключови думи, подредени по азбучен ред.

5. Онагледеният материал - таблици, фигури и диаграми да се упоменава в скоби, непосредствено след параграфа, за който се отнася. Снимковият материал трябва да се представи в оригинал, не по-голям от формат А4 или като файлове с разширение. tif или. jpg, с не по-малка разделителна способност от 150 dpi. Списанието не носи отговорност за автентичността на онагледения материал.

6. В края на статията могат да се изказват благодарности към съвета, разгледал и подпомогнал оформянето на статията, към научния ръководител, сътрудници, лаборатории и др.

7. Книгописът се дава на отделна страница.

8. След книгописа се посочва адресът за кореспонденция - на български език. Той трябва да включва пълния пощенски адрес и по възможност телефон за контакт на отговорния автор.

Редакционната колегия си запазва правото:  да публикува само материали, които счита за подходящи.  да публикува мнения, становища и въпроси към публикуваните материали. Материалите се рецензират от членовете на редколегията и Редакционния съвет, а при необходимост и от поканени рецензенти.

Всички материали се изпращат на адрес: office@medmag.bg или сп. Medical Magazine, 1164 София, ул. „Плачковица“ 11

[ www.medmag.bg ] 1

СЪДЪРЖАНИЕ

СЪДЪРЖАНИЕ 44

22 КОЛАСТРАТА КАТО ХРАНИТЕЛНА ДОБАВКА С ИМУНОСТИМУЛИРАЩО ДЕЙСТВИЕ А. Ничева 26 ОСОБЕНОСТИ НА ИНФЕКЦИЯТА С CLOSTRIDIUM DIFFICILE В ДЕТСКА ВЪЗРАСТ Р. Шентова, П. Янева, П. Хаджийски, Д. Кофинова, Хр. Желев 32 АТОПИЧЕН ДЕРМАТИТ В. Вълчев

АЛЕРГОЛОГИЯ 04 ARIA 2016 Интегрални подходи за прогнозна медицина в течение на живота: oбобщение на основните принципи 10 "ARIA 2016 ТЪРСИ СЪВРЕМЕНЕН ТЕХНОЛОГИЧЕН ВАРИАНТ, КОЙТО ДА ДОСТИГНЕ ДО ВСЕКИ ПО ПЪТЯ НА ИНФОРМАЦИОННИТЕ ТЕХНОЛОГИИ" Разговор с професор д-р Тодор Попов, Национален координатор на Работната група на ARIA за България

2 Medical Magazine | септември 2017

ПЕДИАТРИЯ

12 ХИПОКСИЧНО-ИСХЕМИЧНА ЕНЦЕФАЛОПАТИЯ ПРИ ДОНОСЕНИ ДЕЦА И СЪВРЕМЕННИ НЕВРОПРОТЕКТИВНИ СТРАТЕГИИ Р. Георгиева 18 ЕСТЕСТВЕНО И ИЗКУСТВЕНО ХРАНЕНЕ НА КЪРМАЧЕТА И МАЛКИ ДЕЦА Разговор с д-р Пламен Масларски

36 ФАРМАКОТЕРАПИЯ В НЕОНАТАЛНИЯ ПЕРИОД Р. Георгиева 44 RS ВИРУС ПОЛОЖИТЕЛЕН БРОНХИОЛИТ, СЪЧЕТАН С АПНЕЯ И НЕВРОЛОГИЧНА СИМПТОМАТИКА ПРИ НЕДОНОСЕНО ДЕТЕ ПРЕДСТАВЯНЕ НА КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ Е. Драганова, Н. Римпова, Д. Илиев 50 ВРОДЕНИ АНОМАЛИИ, СВЪРЗАНИ С ВЪТРЕУТРОБНОТО РАЗВИТИЕ М. Атанасова, П. Илиева 56 ПРОГРАМА ЗА РАЦИОНАЛНО ИЗПОЛЗВАНЕ НА АНТИБИОТИЦИТЕ Разговор с д-р Ирен Цочева

СЪДЪРЖАНИЕ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИИ

68 ДИАРИЯ, ПРИЧИНЕНА ОТ ПАРАЗИТИ Разговор с доц. д-р Искра Райнова

60 ЧРЕВНИ ИНФЕКЦИИ С ВИРУСНА ЕТИОЛОГИЯ – ЧЕСТОТА И КЛИНИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА Ц. Дойчинова

70 ГАСТРОИНТЕСТИНАЛНИ ПРОЯВИ ПРИ ХИВ ИНФЕКЦИЯ П. Петров, Т. Петкова, А. Донкова, Т. Мороховец, Б. Петков

64 ИСТОРИЯ НА ПРОУЧВАТЕЛНАТА ДЕЙНОСТ ПРИ АСКАРИДОЗАТА В. Боева-Бангьозова, М. Мухтаров, Д. Попов

74 ПОДПОМАГАЩО ЛЕЧЕНИЕ ПРИ БОТУЛИЗЪМ Д. Игова, Т. Пенев, М. Щерева, М. Георгиева, Й. Петров

РЕВМАТОЛОГИЯ 76 ОРГАННО ВКЛЮЧВАНЕ ПРИ СИСТЕМНА СКЛЕРОЗА Р. Каралилова, Т. Сапунджиева, З. Баталов

74

[ www.medmag.bg ] 3

АЛЕРГОЛОГИЯ

ARIA 2016 Интегрални подходи за прогнозна медицина в течение на живота: обобщение на основните принципи

ARIA 2016 Executive Summary Integrated care pathways for predictive medicine across the life cycle

Списък на авторите: Тодор А. Попов1, Георги Христов2, Соня Генова3, Коста В. Костов4, Таня Кралимаркова5, Мариана Мандаджиева6, Тихомир Мустаков7, Цветанка Оджакова8, Божидар Паралчев9, Васил Шишков10, Алехандер Симеонов11, Надежда Таковска12, Дафина Василева13, Диляна Вичева14, Пламен Яковлиев15, Йоана Агаче16, Клаус Бахерт17, Анна Бедбрук18, Джорджо В Каноника19, Том Касале20, Алваро Круз21, Вицке Фокенс22, Петер Хелингс23, Болеслав Самолински24, Жан Буске25 List of Authors: Todor A. Popov1, George Christoff2, Sonya Genova3, Kosta V. Kostov4, Tanya Kralimarkova5, Mariana Mandajieva6, Tihomir Mustakov7, Cvetanka Odzhakova8, Bojidar Paralchev9, Vasil Shishkov10, Alexander Simeonov11, Nadejda Takovska12, Dafina Vassileva13, Dilyana Vicheva14, Plamen Yakovliev15, Ioana Agache16, Claus Bachert17, Anna Bedbrook18, Giorgio W Canonica19, Tom Casale20, Alvaro Cruz21, Wytske Fokkens22, Peter W Hellings23, Boleslaw Samolinski24, Jean Bousquet25 1 Национален координатор/national co-ordinator, МУ - София, 2Катедра "Оценка на здравните технологии", ФОЗ, МУ, София, "Аджибадем Сити Клиник Болница Токуда", ДКЦ, 3УМБАЛСМ "Н.И.Пирогов", 4ВМА, София, 5УМБАЛ "Александровска", София, 6ВМА, София, 7УМБАЛ "Александровска", София, 8 МЦ "Рисърч експерт, 9Болничен медицински център, Габрово, 10ВМА, София, 11пациент, 12ул.Славянска 60, каб. 334, Благоевград ,13пациент, 14МУ, Пловдив, УМБАЛ "Каспела", 15бул. "Славянски" 19, Ст. Загора, 16Faculty of Medicine, Transylvania University, Brasov, Romania, 17Upper Airways Research Laboratory, ENT Department, Ghent University Hospital, Ghent, Belgium, 18Contre les MAladies Chroniques pour un VIeillissement Actif en France European Innovation Partnership on Active and Healthy Ageing Reference Site, Montpellier, France, 19Personalized Medicine Clinic Asthma & Allergy, Humanitas Clinical and Research Center, Department of Biomedical Science, Humanitas University - Rozzano (Milano), Italy, 20University of South Florida Morsani College of Medicine, Tampa, FL, USA, 21ProAR – Nucleo de Excelencia em Asma, Federal University of Bahia, Brasil and GARD Executive Committee, Brazil, 22Department of Otorhinolaryngology, Academic Medical Centre, Amsterdam, the Netherlands, 23Laboratory of Clinical Immunology, Department of Microbiology and Immunology, KU Leuven, Leuven, Belgium, 24Department of Prevention of Environmental Hazards and Allergology, Medical University of Warsaw, Poland, 25Contre les MAladies Chroniques pour un VIeillissement Actif en France European Innovation Partnership on Active and Healthy Ageing Reference Site, Montpellier, France. INSERM U 1168, VIMA: Ageing and chronic diseases Epidemiological and public health approaches, Villejuif, Université Versailles St-Quentin-en-Yvelines, UMR-S 1168, Montigny le Bretonneux, France

Адрес за кореспонденция: Тодор Ал. Попов, Медицински университет - София ул. "Св. Георги Софийски" 1, 1431 София, e-mail: ted.popov@gmail.com

РЕЗЮМЕ

Началото на инициативата Алергичен ринит и въздействието му върху астмата (ARIA, Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) е поставено по време на работна среща на Световната здравна организация (СЗО) през 1999 г. Първоначалните цели са: i) да предложи нова класификация на алергичните ринити, ii) да лансира концепцията за съпътстваща болестност при астма и ринит, и iii) да разработи заедно с всички, имащи отношение към проблема на ръководство за глобален подход в различните страни и прослойки на населението. ARIA - разпространена и прилагаща се в над 70 държави по света - сега се насочва върху прилагането на новопоявяващи се технологии за индивидуализирана и прогнозна медицина. Платформата MASK (= MACVIA-ARIA Sentinel networK = мрежа за наблюдение MACVIA-ARIA) използва мобилна технология, за да развие подходи за прос­ледяване и контрол на ринита и астмата от мултидисциплинарни групи от специалисти и от самите пациенти.

4 Medical Magazine | септември 2017

Налице е вече приложение (за Android и iOS) в 20 държави и на 15 езика. То използва визуална аналогова скала за оценка на контрола на симптомите и на производителността на труда, както и система за подпомагане на клиничните решения. Свързано е с таблет, опосредствяващ взаимодействието с лекари и други специалисти в областта на здравеопазването. Разработена е стратегия за по-нататъшно развитие, която използва препоръките на Европейското партньорство за иновации за Активното стареене в добро здраве (EIP on AHA = European Innovation Partnership on Active and Healthy Ageing). Целта на новия подход на ARIA е да осигури активен и здравословен живот на страдащите от ринит, независимо от тяхната възраст, пол или социално-икономически статус, с цел да се намалят здравните и социални неравенства, причинени от болестта. КЛЮЧОВИ ДУМИ: ARIA, ринит, ICP, EIP on AHA, мобилна технология, AIRWAYS ICP

ABSTRACT

The Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) initiative commenced during a World Health Organization (WHO) workshop in 1999. The initial goals were (i) to propose a new allergic rhinitis classification, (ii) to promote the concept of multi-morbidity in asthma and rhinitis and (iii) to develop guidelines with all stakeholders for global use in all countries and populations. ARIA - disseminated and implemented in over 70 countries globally - is now focusing on the implementation of emerging technologies for individualized and predictive medicine. MASK (MACVIA (Contre les MAladies Chroniques pour un VIeillissement Actif)-ARIA Sentinel NetworK) uses mobile technology to develop care pathways in order to enable the management of rhinitis and asthma by a multi-

disciplinary group or by patients themselves. An App (Android and iOS) is available in 20 countries and 15 languages. It uses a visual analogue scale to assess symptom control and work productivity as well as a clinical decision support system. It is associated with an inter-operable tablet for physicians and other health care professionals. The scaling up strategy uses the recommendations of the European Innovation Partnership on Active and Healthy Ageing. The aim of the novel ARIA approach is to provide an active and healthy life to rhinitis sufferers, whatever their age, sex or socio-economic status, in order to reduce health and social inequalities incurred by the disease.

KEY WORDS: ARIA, rhinitis, ICT, EIP on AHA, mobile technology, AIRWAYS ICPs Фиг. 1

Взаимодействия между ICP и AIRWAYS между Европейския съюз и СЗО (от Bousquet et al[11]).

ВЪВЕДЕНИЕ

Пациентите, клиницистите и други професионалисти в областта на здравеопазването трябва да избират между различни способи за лечение на алергичния ринит (АР). Това води до значителни различия в клиничната практика и често пациентите не са удовлетворени от лечението си. Началото на инициативата Алергичен ринит и въздействието му върху астмата (ARIA = Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) бе положено на работна среща на Световната здравна организация (СЗО) през 1999 г. (публикацията излиза от печат през 2001 г.). Целта е да се предостави ръководство за диагностициране и лечение на алергичния ринит и свързаната с астмата полиморбидност[1,2]. През 2008 г. ARIA беше актуализирана с използването на същата методология за изработване на препоръки[1,3]. С ревизията си от 2010 г. ARIA стана първото ръководство за хронични респираторни заболявания възприело подхода GRADE [Grading of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation ≈ Степенуване на силата на препоръките и качеството на доказателствата), който представлява усъвършенствана методология за оценка на доказателствата[4,5].

ARIA, разпространена и приложена в над 70 страни по света[6], сега се фокусира върху прилагането на нововъзникващи технологии за индивидуализирана и прогнозна медицина. MASK (MACVIA) използва мобилна технология, за да развие подходи, които да позволят проследяване и адекватно повлияване на хода на ринита и астмата от мултидисциплинарни групи или от самите пациенти[7,8]. Целта на новия подход ARIA е да осигури активен и здравословен живот на страдащите от ринит през целия им живот, независимо от техния пол или социално-икономически статус,

с цел да се намалят здравните и социалните неравенства, породени от болестта.

1. AIRWAYS ICPS: ПОЛИТИЧЕСКАТА ПРОГРАМА НА ARIA 2016 През 2012 г. Европейската комисия стартира Европейското партньорство за иновации за активно и здравословно стареене (EIP on AHA = European Innovation Partnership on Active and Healthy Ageing, ГД "Здраве" / DG Santé / и ГД "Съобщения" /DG CONNECT/). Целта е била да се повиши конкурентоспособността на ЕС и да се преодолеят предизвикателствата, свързани със застаряването на населението чрез научни изследвания и иновации[9]. Планът за действие B3 е посветен на по-нататъшното разширяване и копиране на успешни нови модели за интегрални грижи за хроничните болести сред по-възрастните пациенти, и използва хроничните респираторни болести като пилотен проект.

AIRWAYS ICPs (AIRWAYS ICPs = AIRWAYS Integrated Care Pathways = Интегрални подходи (ICP) за лечение на болестите на дихателните пътища) е инструмент за изпълнение на проекта. Основната дейност на AIRWAYS ICP е разработването на многообразни подходи а лечение

[ www.medmag.bg ] 5

АЛЕРГОЛОГИЯ

Фиг. 2

Многостранен подход за лечение на алергичен ринит (по Bousquet et al[25]).

на ринит, астма и многобройни заболявания, като се прилагат нововъзникващи технологии за прогнозна медицина през живота на пациентите[7,8,10] в отделните страни и региони. Целта е да се намали бремето на хроничните респираторни болести, смъртността и придружващата болестност, при поддържане на качеството на живот на пациентите (QOL= quality Of Life)[7,11]. Планът за действие на AIRWAYS ICP бе разработен и разширен в световен мащаб[12]. Освен това, AIRWAYS ICP е и демонстрационен проект на GARD (Глобалния алианс срещу хроничните респираторни заболявания = Global Alliance against Chronic Respiratory Diseases) на СЗО (Фигура 1). ARIA 2016 е основен компонент на AIRWAYS ICP[13].

2. ОТ НАСОКИ КЪМ ИНТЕГРАЛНИ ПОДХОДИ (ICP): МРЕЖА ЗА НАБЛЮДЕНИЕ MASK (MACVIA-ARIA SENTINEL NETWORK) Необходимост от многостранни подходи при ринит и астма, които да бъдат интегрирани. Изглежда, че голям брой пациенти с АР се самолекуват. Те рядко се консултират за алергиите си[14]. Съответно, АР оказва негативно влияние върху социалния им живот, успеваемостта в училище и трудовата производителност[3]. Много от пациентите с АР използват лекарства, неизискващи рецепта[15-17] и само част от тях прибягват до медицинска консултация. Болшинството от пациентите, които посещават общопрактикуващи лекари или специалисти, имат умерен /тежък ринит[18-20]. Съответно при тях може да се избира между голям брой лекарства без или със рецепта, както и да се прибегне до алтернативна медицина или имунотерапия с алергени[21]. Съответно, интегралните подходи (ICP) следва да бъдат мултидисциплинарни, както и да дадат възможност за самостоятелно справяне със симптомите, както се предлага от AIRWAYS ICP (Фигура 2). Интегралните подходи (ICP) са структурирани

6 Medical Magazine | септември 2017

мултидисциплинарни планове за действие, изясняващи подробно ключовите стъпки от грижата за пациентите. Те насърчават превеждането на общите насоки (guidelines) в конкретни местни протоколи и тяхното приложение в клиничната практика. Интегралните подходи (ICP) се различават от стандартните ръководства в клинична практика, тъй като се използват от мул­тидисциплинарни екипи, и се съсредоточават върху качеството и координацията на здравните грижи. Интегралните подходи (ICP) следва да имат механизъм за отчитане на вариациите / отклоненията от планираните рамки. Така, в препоръките на ARIA бяха оценени вариациите / отклоненията от предварително плануваното. Тежестта на заболяването се свързва с различни здравни показатели, включително и с качеството на живот[18-20]. Класификацията на ринита (интермитентен / тежък-перзистиращ) е важен показател за полиморбидността при астмата (в някои, но не всички проучвания)[22], за продължителността на лечението на АР и за ефикасността на лечението при АР[23]. Повечето пациенти, обаче, използват комбинации от перорални антихистамини и интра-назални стероиди (INS), които са недостатъчно проучени с подходящи методи[24]. Опростен подход за оценка на контрола при алергичен ринит При АР преместването на акцента от тежестта на симптомите към контрола на заболяването за вземане на терапевтични решенията е въведено от ARIA и включва (i) визуална аналогова скала (ВАС=VAS) като общ валидиран език за контрол на АР, (ii) категоризация на контрола на АР чрез референтни граници на ВАС, (iii) включване на ВАС в прости интерактивни мобилни приложения - както за пациентите (дневник на ARIA за алергии), така и за професионалистите в здравеопазването (ПЗ) (ARIA Allergy Diary Companion = Дневник-придружител за алергии на ARIA)[8,25,26], (iv) включване на цялото това познание в интегралните подходи (ICP)[25], и (v) разработването на система за подпомагане на клиничните решения (CDSS, Clinical Decision Support System). Симптомите на АР се менят ежедневно и налагат стъпаловидно модулиране на индивидуализираните терапевтични схеми нагоре и надолу в хода на времето. Пациентите, грижещи се за тях или СЗГ, трябва да използват обикновена и проста система за оценяване на симптомите на АР, която бързо откликва на промяна. В платформата MACVIA-ARIA е разработен прост

Основен въпросник Въпрос 1: Имам ринит: Да / Не Въпрос 2: Имам астма: Да / Не Въпрос 3: Моите симптоми (отметнете) • Секреция от носа • Сърбящ нос • Кихане • Запушване (блокиран нос) • Зачервени очи • Сърбеж в очите • Сълзящи очи Въпрос 4: Как ме засягат: Моите симптоми (отметка) • Нарушават съня ми • Ограничават ежедневните ми дейности • Ограничаване на участието ми в училище илина работа • Тревожат ме Въпрос 5: Медикаменти Въпрос 6: Понастоящем провеждате ли имунотерапия (малка доза от субстанцията, към която сте алергичен, обикновено приемана като инжекция или поставена под езика си)? Да / Не Ако ДА, преминете на въпроси 7 и 8) Въпрос 7: Какъв е алергенът, към който сте чувствителен?

• Тревен полен • Плевел • Брезов полен • Друг полен • Домашен микрокърлеж • Домашен любимец • Кипарис • Не знам • Друг известен алерген Въпрос 8: Как прилагате лечението с алерген?

• Чрез инжектиране • Таблетка под езика • Капки под езика • Спрей под езика • Други

алгоритъм основаващ се на ВАС, наречен ARIA CDSS, който използва резултатите от ВАС за насочване на решенията за лечение според подхода "стъпка нагоре / стъпка надолу"[27]. Инструментите на MASK (MACVIA-ARIA Sentinel networK): Дневникът за алергии ARIA и приложенията ARIA Allergy Diary Companion Дневникът за алергии на ARIA е свободно достъпен за пациенти в 15 държави от ЕС, Австралия, Бразилия, Канада, Мексико и Швейцария и на 15 езика (двупосочно преведени, съобразени със съответните култури и със закона). Мобилното приложение „придружител“ за СЗГ също е свободно достъпно [26].

• Въпросници При начална регистрация потребителите на Дневника за алергии на ARIA попълват опростени въпросници за състоянието на астмата, ринита и за въздействието на болестта (общо, върху работата и училището, върху ежеднев-

Табл. 1 Промени в показателите при биохичимен скрининг в първи и втори триместър

ните дейности и съня) (Таблица 1). Пилотното проучване, включващо около 5 000 потребители (9% над 60-годишна възраст), показва, че тези въпроси са лесни за отговор и могат да помогнат за разделяне на подгрупи на пациентите с ринит[28]. Освен това, всяка седмица се прилагат два конкретни въпросника за оценка на въздействието на заболяването върху качеството на живот на пациента (EQ-5D)[29] и върху производителност­ та на труда (WPAI-AS)[30].

• Предписано лечение Списък на всички лечебни средства за астма, конюнктивит и ринит е включен в Дневника за алергии на ARIA и потребителите отбелязват лечението, което приемат. Могат да бъдат избрани множество лечебни средства и потребителите могат да актуализират информацията, когато (или ако) променят лечението си (Фигура 3). Списъкът е актуализиран за всич-

[ www.medmag.bg ] 7

АЛЕРГОЛОГИЯ

Фиг. 3

Екрани за лекарства

Фиг. 4

Екрани на ежедневни визуални аналогови скали

ките 20 държави, в които е наличен Дневникът за алергии на ARIA. Информация за алерген специфична имунотерапия също се попълва при първоначално регистриране в сайта.

• Ежедневна оценка с визуално-аналогови скали Потребителите по места оценяват ежедневния контрол на симптомите чрез функцията на сензорния екран на смартфона си, като кликват върху 5 последователни ВАС (общи симптоми, дължащи се на алергични болести - ринит, конюнктивит, астма, както и производителност на труда).

• Система за подпомагане на клиничните решения Алгоритъмът за вземане на клинични решения „MASK CDSS“ е включен в приложение за СЗГ (Дневник-придружител за алергии на ARIA). Това е алгоритъм, основаващ се на ВАС, който помага на клиницистите да подберат лекарства за пациентите с АР и да класифицират тежестта на болестта им[27]. Той използва опростения принцип "стъпка нагоре / стъпка надолу" за определяне на индивидуален подход при лечението с медикаменти на АР.

3. НОВИ ВИЖДАНИЯ ЗА АЛЕРГИЧНА ПОЛИМОРБИДНОСТ, ВКЛЮЧЕНИ В ARIA Стратификация по тежест на алергичните и

8 Medical Magazine | септември 2017

/ или астматични пациенти Въпреки големия напредък в разбирането на АР, прилаганите лечения не са ефективни при всички пациенти[31]. Стремежът е да се осигурят по-ефективни терапевтични интервенции, „скроени“ според нуждите на отделните индивиди, стратифицирани с помощта на MASK. Дългосрочните кохортни проучвания по години на раждане са от съществено значение за разбирането на хода на алергичните болести (включително астма и ринит) и комплексното взаимодействие между гени и околната среда[32]. BAMSE[33] и MeDALL (Mechanisms of the Development of ALLergy = Механизми за развитие на алергия; FP7-CP-IP на ЕС; Проект №: 261357; 2010-2015 г.)[34] идентифицира рядък, но тежко протичащ алергичен фенотип - с множествени сенсибилизации и многообразни болестни изяви, потвърден в кохортните проучвания при деца и възрастни[35-38]. Тези проучвания потвърждават обстоятелството, че пациентите с този фенотип имат много висока честота на алергични симптоми перзистиращи във времето, по-тежко протичане на астма или ринит, отколкото други фенотипове, и по-високи общи и специфични нива на IgE. Като цяло, тези резултати показват, че пациентите с астма не могат да бъдат лекувани адекватно без да се има предвид полиморбидността свързана с ринитите. Те затвърждават важността на назалните проблеми (ринит и / или риносинузит) при много пациенти с неконтролирана астма[39,40]. Алергична полиморбидност при хора в напреднала възраст Очакваната епидемична вълна от астма и ринит при хора в по-напреднала възраст е недостатъчно осъзнат проблем. По-възрастните хора с астма и ринит имат специфични симптоми и нужди от лечение. Тези пациенти също имат много други придружаващи болести, като при тях се регистрира висока честота на полипрагмазия. Интегрираните подходи (ICP) при ринит и астма трябва да обхващат целия жизнен път.

4. СТРАТЕГИЯТА ЗА УВЕЛИЧАВАНЕ НА ОБХВАТА В БЪЛГАРИЯ Необходима е спешна нужда от разработване на стратегии, с цел (i) да се избегне фрагментирането, (ii) да се подобри предоставянето на здравни грижи в цяла Европа, (iii) да се ускори прилагането на добри практики на базата на доказани успешни и икономически ефективни модели, и (iv) постигане целите, поставени от EIP on AHA[9]. Тази стратегия вече е приложена

към плана за действие за хроничните респираторни заболявания на EIP on AHA[12]. Глобалните насоки на ARIA са добре познати в България, особено сред специалистите-алерголози. Предстои ни всички, които имаме отношение към АР и астмата, да започнем заедно да прилагаме новите интегрални подходи (ICP). На наше разположение са иновационни технологии, които следва да адаптираме към нашите условия, Съкращения AIRWAYS ICPs: ≈ Интегрални подходи за лечение на болестите на дихателните пътища AR: Алергичен ринит ARIA: Алергичен ринит и неговото въздействие върху астмата CDSS: Система за подпомагане на клиничните решения EIP on AHA: European Innovation Partnership on Active and Healthy Ageing ≈ Европейското партньорство за иновации за Активното стареене в добро здраве GARD: WHO Global Alliance against Chronic Respiratory Diseases ≈ Световен алианс на СЗО срещу хроничните респираторни заболявания GRADE: Grading of Recommendation, Assessment,

за да постигнем качествено ново ниво на грижите за пациентите. EIP on AHA е нова за нас посока на действие. Пациентите в напреднала възраст също трябва да бъдат информирани и приобщени към предстоящите действия в тяхна полза и в полза на обществото. Въвеждането на обновената форма на ARIA, съчетана с интегрални подходи (ICP) в областта на белодробните болести ще позволи прилагането у нас на принципите и методите на персонализираната и прецизирана медицина при

мениджмънта на алергично болните.

Development and Evaluation ≈ Степенуване на силата на препоръките и качеството на доказателствата HCP: Health Care Professionals ≈ Професионалисти в здравеопазването (ПЗ) ICP: Integrated care pathway ≈ Интегрален подход MACVIA-LR: contre les MAladies Chroniques pour un VIeillissement Actif (Борба с хроничните заболявания за активно и здравословно остаряване) MASK: MACVIA-ARIA Sentinel NetworK ≈ мрежа за наблюдение MACVIA-ARIA MeDALL: Mechanisms of the Development of Allergy = Механизми за развитие на алергия (7-ма РП на ЕС NCD: Non-Communicable Disease = Незаразна болест

RCT: Randomized Contolled Trial = Рандомизирано контролирано изпитване RQLQ: Rhinoconjunctitis Quality of Life Questionnaire = Въпросник за качеството на живот при риноконюнктивити SCUAD: Severe Chronic Upper Airway Disease ≈ Тежка хронична болест на горните дихателни пътища VAS: Visual-Analogue Scale = Визуална аналогова скала (ВАС) ГД: Генерална дирекция ЕС: Европейски съюз ПЗ : Професионалисти в здравеопазването РП: Рамкова програма СЗГ: Специалисти по здравни грижи СЗО: Световна здравна организация

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ARIA претърпя развитие от документ даващ насоки (guideline) към стратегия за прилагане на мобилни технологии с цел осигуряване на активен и здравословен живот на страдащите от ринит независимо от тяхната възраст, пол или социално-икономически статус и с цел намаляване на здравните и социалните неравенства причинени от това много разпространена болест.

• Финансиране: Европейско партньорство за иновации за активен и здравословен живот на хората в напреднала възраст. Референтен сайт MACVIA-Франция, Фонд за структурно развитие и развитие на Лангедок-Русийон, ARIA ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Shekelle PG, Woolf SH, Eccles M, Grimshaw J. Clinical guidelines: developing guidelines. Bmj. 1999;318(7183):593-6.

2. Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N. Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol.

2001;108(5 Suppl):S147-334.

3. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, Denburg J, Fokkens WJ, Togias A, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen). Allergy. 2008;63 Suppl 86:8-160.

4. Brozek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani CE, Bonini S, Canonica GW, Casale TB, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(3):466-76.

5. Padjas A, Kehar R, Aleem S, Mejza F, Bousquet J, Schunemann HJ, et al. Methodological rigor and reporting of clinical practice guidelines in patients with allergic rhinitis: QuGAR study. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(3):77783 e4.

6. Bousquet J, Schunemann HJ, Samolinski B, Demoly P, Baena-Cagnani CE, Bachert C, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA): achievements in 10 years and future needs. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(5):1049-62.

7. Bousquet J, Addis A, Adcock I, Agache I, Agusti A, Alonso A, et al. Integrated care pathways for airway diseases (AIRWAYS-ICPs). Eur Respir J. 2014;44(2):304-23.

8. Bousquet J, Hellings PW, Agache I, Bedbrook A, Bachert C, Bergmann KC, et al. ARIA 2016: Care pathways implementing emerging technologies for predictive medicine in rhinitis and asthma across the life cycle. Clin Transl Allergy.

2016;6:47.

9. Bousquet J, Michel J, Standberg T, Crooks G, Iakovidis I, Gomez M. The European Innovation Partnership on Active and Healthy Ageing: the European Geriatric Medicine introduces the EIP on AHA Column. Eur Geriatr Med. 2014;5(6):361-2.

10. Bousquet J, Anto JM, Berkouk K, Gergen P, Antunes JP, Auge P, et al. Developmental determinants in non-communicable chronic diseases and ageing. Thorax.

2015;70(6):595-7.

11. Bousquet J, Barbara C, Bateman E, Bel E, Bewick M, Chavannes NH, et al. AIRWAYS-ICPs (European Innovation

Partnership on Active and Healthy Ageing) from concept to implementation. Eur Respir J. 2016;47(4):1028-33.

12. Bousquet J, Farrell J, Crooks G, Hellings P, Bel EH, Bewick M, et al. Scaling up strategies of the chronic respiratory disease programme of the European Innovation Partnership on Active and Healthy Ageing (Action Plan B3: Area 5). Clin Transl Allergy. 2016;6:29.

13. Bousquet J, Bewick M, Cano A, Eklund P, Fico G, Goswami N, et al. Building Bridges for Innovation in Ageing: Synergies between Action Groups of the EIP on AHA. J Nutr Health Aging. 2017;21(1):92-104.

14. Kuehl BL, Abdulnour S, O'Dell M, Kyle TK. Understanding the role of the healthcare professional in patient self-management of allergic rhinitis. SAGE Open Med. 2015;3:2050312115595822.

15. ARIA in the pharmacy: management of allergic rhinitis symptoms in the pharmacy. Allergic rhinitis and its impact on asthma. Allergy. 2004;59(4):373-87.

16. Canonica GW, Triggiani M, Senna G. 360 degree perspective on allergic rhinitis management in Italy: a survey of GPs, pharmacists and patients. Clin Mol Allergy.

2015;13:25.

17. Meltzer EO, Farrar JR, Sennett C. Findings from an Online Survey Assessing the Burden and Management of Seasonal Allergic Rhinoconjunctivitis in US Patients. J Allergy Clin Immunol Pract. 2016.

18. Bousquet J, Annesi-Maesano I, Carat F, Leger D, Rugina M, Pribil C, et al. Characteristics of intermittent and persistent allergic rhinitis: DREAMS study group. Clin Exp Allergy. 2005;35(6):728-32.

19. Bousquet PJ, Devillier P, Tadmouri A, Mesbah K, Demoly P, Bousquet J. Clinical Relevance of Cluster Analysis in Phenotyping Allergic Rhinitis in a Real-Life Study. Int Arch Allergy Immunol. 2015;166(3):231-40.

20. del Cuvillo A, Montoro J, Bartra J, Valero A, Ferrer M, Jauregui I, et al. Validation of ARIA duration and severity classifications in Spanish allergic rhinitis patients - The ADRIAL cohort study. Rhinology.

2010;48(2):201-5.

21 Calderon MA, Demoly P, Casale T, Akdis CA, Bachert C, Bewick M, et al. Allergy immunotherapy across the life cycle to promote active and healthy ageing: from research to policies: An AIRWAYS Integrated Care

Pathways (ICPs) programme item (Action Plan B3 of the European Innovation Partnership on active and healthy ageing) and the Global Alliance against Chronic Respiratory Diseases (GARD), a World Health Organization GARD research demonstration project. Clin Transl Allergy. 2016;6:41.

22. Cruz AA, Popov T, Pawankar R, Annesi-Maesano I, Fokkens W, Kemp J, et al. Common characteristics of upper and lower airways in rhinitis and asthma: ARIA update, in collaboration with GA(2)LEN. Allergy. 2007;62 Suppl 84:1-41.

23. Bousquet PJ, Devillier P, Tadmouri A, Mesbah K, Demoly P, Bousquet J. Clinical relevance of cluster analysis in phenotyping allergic rhinitis in a real-life study. Int Arch Allergy Immunol. 2015;166(3):231-40.

24. Meltzer EO, Wallace D, Dykewicz M, Shneyer L. Minimal Clinically Important Difference (MCID) in Allergic Rhinitis: Agency for Healthcare Research and Quality or Anchor-Based Thresholds? J Allergy Clin Immunol Pract.

2016;4(4):682-8 e6.

25. Bousquet J, Schunemann HJ, Fonseca J, Samolinski B, Bachert C, Canonica GW, et al. MACVIA-ARIA Sentinel NetworK for allergic rhinitis (MASK-rhinitis): the new generation guideline implementation. Allergy. 2015;70(11):1372-92.

26. Bourret R, Bousquet J, J M, T C, Bedbrook A, P D, et al.

MASK rhinitis, a single tool for integrated care pathways in allergic rhinitis. World Hosp Health Serv. 2015;51(3):36-9.

27. Bousquet J, Schunemann HJ, Hellings PW, Arnavielhe S, Bachert C, Bedbrook A, et al. MACVIA clinical decision algorithm in adolescents and adults with allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(2):367-74 e2.

28. Bousquet J, Caimmi D, Bedbrook A, M Bewick, Hellings P, Devillier P, et al. Pilot study of mobile phone technology in allergic rhinitis in European countries. The MASK-rhinitis study Allergy. 2017:in press.

29. Konig HH, Bernert S, Angermeyer MC, Matschinger H, Martinez M, Vilagut G, et al. Comparison of population health status in six european countries: results of a representative survey using the EQ-5D questionnaire. Med Care.

2009;47(2):255-61.

30. Blanc PD, Trupin L, Eisner M, Earnest G, Katz PP, Israel L, et al. The work impact of asthma and rhinitis: findings from a population-based survey. J Clin Epidemiol.

2001;54(6):610-8.

31. Bousquet J, Bachert C, Canonica GW, Casale TB, Cruz AA, Lockey RJ, et al. Unmet needs in severe chronic upper airway disease (SCUAD). J Allergy Clin Immunol.

2009;124(3):428-33.

32. Bousquet J, Anto J, Sunyer J, Nieuwenhuijsen M, Vrijheid M, Keil T, et al. Pooling birth cohorts in allergy and asthma: European Union-funded initiatives - a MeDALL, CHICOS, ENRIECO, and GA(2)LEN joint paper. Int Arch Allergy Immunol. 2013;161(1):1-10.

33. Westman M, Lupinek C, Bousquet J, Andersson N, Pahr S, Baar A, et al. Early childhood IgE reactivity to pathogenesis-related class 10 proteins predicts allergic rhinitis in adolescence. J Allergy Clin Immunol. 2015;135(5):1199206 e1-11.

34. Bousquet J, Anto JM, Akdis M, Auffray C, Keil T, Momas I, et al. Paving the way of systems biology and precision medicine in allergic diseases: The MeDALL success story.

Allergy. 2016.

35. Burte E, Bousquet J, Varraso R, Gormand F, Just J, Matran R, et al. Characterization of Rhinitis According to the Asthma Status in Adults Using an Unsupervised Approach in the EGEA Study. PLoS One. 2015;10(8):e0136191.

36. Siroux V, Lupinek C, Resch Y, Curin M, Just J, Keil T, et al. Specific IgE and IgG measured by the MeDALL allergen-chip depend on allergen and route of exposure: The EGEA study. J Allergy Clin Immunol. 2016.

37. Just J, Elegbede CF, Deschildre A, Bousquet J, Moneret-Vautrin DA, Crepet A, et al. Three peanut allergic/ sensitized phenotypes with gender difference. Clin Exp Allergy. 2016.

38. Zoratti EM, Krouse RZ, Babineau DC, Pongracic JA, O'Connor GT, Wood RA, et al. Asthma phenotypes in inner-city children. J Allergy Clin Immunol.

2016;138(4):1016-29.

39. Bresciani M, Paradis L, Des Roches A, Vernhet H, Vachier I, Godard P, et al. Rhinosinusitis in severe asthma. J Allergy Clin Immunol. 2001;107(1):73-80.

40. ten Brinke A, Grootendorst DC, Schmidt JT, De Bruine FT, van Buchem MA, Sterk PJ, et al. Chronic sinusitis in severe asthma is related to sputum eosinophilia. J Allergy Clin Immunol. 2002;109(4):621-6.

[ www.medmag.bg ] 9

АЛЕРГОЛОГИЯ

"ARIA 2016 търси съвременен технологичен вариант, който да достигне до всеки по пътя на информационните технологии" Разговор с проф. д-р Тодор Попов, Национален координатор на Работната група на ARIA за България

Проф. д-р Тодор Попов завършва медицина през 1978 г. в София, в тогавашния „Висш медицински институт". Работи по разпределение като участъков и селски лекар, а от 1980 г. успява да се класира на място за научен сътрудник ІІІ (най-нисша) степен в тогавашната „Катедра по алергология". През 1991 г. защитава дисертация на тема бронхиална реактивност. През 1988 г. печели 3-месечна специализация с немска стипендия във клиниката „Р. Кох" в университета във Фрайбург, а през 1992 г. след одобрен проект започва работа по договор като гостуващ учен в университета Мак Мастър в Хамилтон, Канада. След връщането си през 1994 г. продължава развитието си на българска почва, като се мъчи да се справя с цялата палитра от дейности, присъщи на медицинската академична общност. Член на български и международни общества: бивш президент на световната организация на астматолозите INTERASMA, бивш член на Борда на директорите на Световната алергологична организация (WAO), бивш вицепрезидент на Европейската академия по алергология и клинична имунология (EAACI), „Изтъкнат международен член" (International Distinguished Fellow) на Американския колеж по астма алергии и имунология и на Грузинското, Полското, Румънското, Турското и други алергологични общества.

Професор Попов, какво представлява ARIA? По аналогия на GINA, Глобалната инициатива за астма, ARIA представлява глобална инициатива за алергичен ринит - Алергичен ринит и неговото влияние върху протичането на бронхиалната астма (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma). Включването в названието на „астма“ подчертава връзката на най-разпространеното хронично заболяване, алергичeн ринит, с една от най-обременяващите здравните системи по света респираторна болест - бронхиалната астма. По този начин се подчертава

10 Medical Magazine | септември 2017

значението на алергичния ринит като рисков фактор за развитие на астма и нуждата от адекватното му лечение за подобряване на контрола и на астмата.

ARIA предоставя насоки за диагностиката и лечението на алергичния ринит. Алергичният ринит не е фатално заболяване и основно се отразява върху качеството на живот на пациента, но когато го свържем със сериозна болест, каквато е бронхиалната астма, нещата изглеждат по коренно различен начин. И така, началото на глобална инициатива

ARIA беше поставено на работна среща през 1999 г., като през 2001 г. в най-реномираното списание по Алергология и клинична имунология излиза първата версия, давайки нова класификация на алергичния ринит. Когато говорим за алергичен ринит, трябва да отново да изтъкнем, че той е най-честата хронична нетрансмисивна болест в света. Между 20 и 40% от хората на планетата са с алергичен ринит. Когато говорим за ARIA, не можем да не споменем и нейния инициатор францизунът Жан Буске. Той развива

платформата, като й придава общочовешко значение, за да обхване различни прослойки от населението, и я свързва с други глобални платформи, които имат важнозначение за човечеството. Тези платформи се упоменават и в публикувания тук материал. Основните жалони, които маркират пътя на ARIA, са ревизията й от 2008 г., ревизията през 2010 г. с начертаване на непосрещнатите нужди в областта на алергичния ринит, както и последната ревизия от 2016 г. Документът, който понастоящем публикуваме тук, е обобщение на основните принципи на ARIA 2016 г. Какво отличава ARIA 2016 от предишните версии?

ARIA 2016 се опитва да намери съвременен технологичен вариант, който да достигне до всеки един пациент и лекар по пътя на информационните технологии. До голяма степен тук можем да говорим за модулна система, при която се дава възможност чрез индивидуални мобилни устройства да се следят симптомите на заболяването и прогресът, който прави пациентът по отношение на това заболяване под влияние на провежданото едно или друго лечение. В последната ревизия на ARIA от миналата година специално място имат и програмите, свързани с „Активното стареене в добро здраве“. Това е така, защото пациентите в напредналата възраст имат различни придружаващи заболявания и целта е да се обърне внимание на онези от тях, които могат да бъдат добре контролирани. Успоредно с това се обръща внимание и на алергичния ринит в напреднала възраст, който има своите особености както по отношение на диагностиката, така и по отношение на лечението на тези пациенти. В определен смисъл всичко това е свързано с т.нар. интегрални иновативни подходи. Тези подходи трябва да са част от общата борба срещу белодробните болести. И това е замисълът на обединяващата платформа

на Световната здравна организация (СЗО) - GARD (WHO Global Alliance against Respiratory Diseases). Внимание заслужава и понятието Европейско иновативно партньорство. Съществуват различни европейски програми и Европейската комисия, посредством няколко генерални дирекции към нея, разпределя паричен поток от средства, предназначени за лечение на алергичния ринит и респираторните болести. Такова партньорство на ниво Европа е много важно, тъй като се отнася както за алергичния ринит, така и за програмата Активно стареене в добро здраве, за която вече стана дума. Особено внимание, разбира се, се обръща и на по-тежките форми на алергичния ринит, които могат да са достатъчно сериозни и да влошат значително качеството на живот на пациентите. Без съмнение ARIA има много предимства. Кои са те? Едно от предимствата на ARIA е стандартизиране на подхода за лечение и по-специално трансформирането на проблема във вид, удобен за хора с различни нива на компетентност. Друго голямо предимство на ARIA от редакцията през 2008 г., което заслужава да бъде отбелязано, е прилагането на системата GRADE - степенуване на силата на препоръките и качеството на доказателствата. В тази редакция се прави критичен анализ на отделните парчета от пъзела, т.е. на всички публикувани проучвания по тази тема, като по този начин се прави количествена оценка на доказателствения материал. Многостранната свързаност с различни платформи с придружаващи болести и обвързването с политиката в областта на здравеопазването на ниво отделни държави, Европа и целия свят също е предимство, което има своето място тук. Освен това трябва да се отбележи, че ARIA съществува в различни формати (разши-

рен, съкратен, за общопрактикуващи лекари, фармацевти) в зависимост от съответната организация на здравеопазването в дадената държава. Освен това, ARIA дава възможност пациентите сами в известна степен да се грижат за заболяването си, като им дава възможност да „маневрират“ с медикаментите, които са били предписани. А недостатъци? Има ли такива?

ARIA схематизира всичко в едри щрихи, подвежда под общ знаменател всички случаи, свързани с алергичен ринит, а всъщност тенденция в съвременната медицина е персонализирането на заболяванията. Според мен в това се крие и недостатъкът на ARIA. Всеки пациент има своите особености на протичане на едно или друго заболяване, ето защо ние като специалисти трябва да имаме индивидуален подход към него. За съжаление, точно този подход се губи, когато се опитаме да се придържаме към общите принципи, заложени и систематизирани по „обощовалиден“ начин. Необходимо е да има творчески елемент, който да зависи от специалиста, който ще се грижи за пациента. Този елемент се губи, ако насоките на ARIA се прилагат безкритично. Какво можете да споделите за ARIA в България? У нас ARIA е много добре позната. От тук нататък, обаче, ние трябва да се приспособим с новостите, заложени в изданието от 2016 г. Налице е платформа, преведена на много езици, с изключение на български, разполагаме и с апликациите, които също трябва да се появят на нашия език. Ние сме в началото на пътя и тепърва трябва да се правят много неща, като се започне от адаптирането на ARIA за България, през устройствата и апликациите за българските пациенти и се стигне до активното отношение на институциите към проблема.

[ www.medmag.bg ] 11

ПЕДИАТРИЯ

Р. Георгиева Специализирана болница за активно лечение на детски болести - София

Хипоксично-исхемична енцефалопатия придоносени деца и съвременни невропротективни стратегии Честотата на хипоксично-исхемичната енцефалопатия (ХИЕ) в развитите страни е 1-8/1 000 живородени деца, като обаче достига до 26/1 000 в развиващите се държави[3,27]. Независимо от усъвършенстването на феталното мониториране и акушерската помощ, не се установява съществено намаляване на случаите с исхемично увреждане на ЦНС. Това естествено поставя и проблема за развитие на невропротективни стратегии, които са в състояние да намалят тежестта на исхемичните неврологични увреди и късната прогноза при доносените деца с перинатална асфиксия.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НА ХИПОКСИЧНО-ИСХЕМИЧНАТА ЕНЦЕФАЛОПАТИЯ

Много състояния в антепарталния период могат да са причина за церебрална исхемия: нарушена перфузия или отлепване на плацентата, пролапс на пъпната връв, завиване на пъпната връв около врата, руптура на матката и др. Намаленият фетален сърдечен ударен обем е причина за понижаване и на феталния церебрален кръвоток. Локализацията и тежестта на мозъчните морфологични промени зависят от тежестта и продължителността на исхемичния инцидент. При умерена мозъчна исхемия настъпва преразпределение на кръвообращението от предната към задна артериална церебрална циркулация, така че да бъде съхранена перфузията на мозъчния ствол, малкия мозък и базалните ганглии[21]. В резултат на това, исхемичните увреждания са локализирани предимно в мозъчната кора и граничните зони на артериално снабдяване в церебралните хемисфери. Това е моделът на т.нар. парциална асфиксия, установен в редица експериментални проучвания. Острата тежка хипоксия може, обаче, да доведе и до драстично намаляване на кръвотока с увреждане на базалните ганглии, таламусите, а понякога - и мозъчния ствол. Независимо от времето, когато настъпва асфиксията (в антепарталния, интапарталния период или и в двата) патофизиологичната верига на хипо-

12 Medical Magazine | септември 2017

ксично-исхемичната енцефалопатия е онагледена в Табл. 1. Пониженият мозъчен кръвоток намалява снабдяването на мозъчните структури с глюкоза и кислород,включва се анаеробен метаболизъм, намаляват резервите от аденозинтрифосфат и се повишават нивата на лактат. Енергийната недостатъчност уврежда трансцелуларния транспорт и увеличава вътреклетъчното съдържание на натрий[58]. Невронната деполаризация води до освобождаването на ексцитаторни невротрансмитери (глутамат). Глутаматът взаимодейства с N-methyl-D aspartat рецепторите, увеличава се мембранната пропускливост за калций и вътреклетъчната калциева концентрация, последвано от активиране на вътреклетъчните ензимни системи, дезорганизация на клетъчните структури и т.нар. отложена или късна смърт на неврона. Това е механизмът на мозъчното увреждане при т.нар. ексцитотоксичност. Освобождават се и свободни кислородни радикали, причиняващи пероксидация на свободните мастни киселини[14]. Механизмите на клетъчната невронна смърт и активиране каскадата на апоптозата са[14]: 1. Енергийна недостатъчност 2. Ацидоза 3. Освобождаване на глутамат 4. Липидна пероксидация

5. Токсични ефекти на азотен окис Фази на хипоксично-исхемичното увреждане: 1. Първична фаза, последвана от възстановяване за 30-60 мин.

2. Латентна фаза - продължава 1 до 6 часа и се характеризира с възстановяване на оксидативния метаболизъм, възпаление и преминаване към активираните каскади на апоптоза.

3. Вторична фаза – последва латентната фаза при наличие на умерен и тежък исхемичен инцидент и се изявява 6 до 15 часа след увреждането. Развиват се цитотоксичен едем, ексцитотоксичност, вторична енергийна недостатъчност с отпадане на митохондриалните функции, клетъчна смърт и клинично влошаване на новородените деца с умерена и тежка асфиксия. Гърчовете обикновено се явяват през вторичната фаза.

4. Третичната фаза се развива месеци след исхемичния инцидент и включва късна невронна смърт, ремоделиране на мозъчните структури и астроглиоза[6,59].

ДИАГНОЗА НА ХИПОКСИЧНОИСХЕМИЧНАТА ЕНЦЕФАЛОПАТИЯ

1. Показатели от анамнезата и неврологичния статус Диагнозата се поставя преди всичко клинично, въз основа на характерната неврологична симптоматика за неонатална енцефалопатия при доносени

деца с перинатална асфиксия. Най-важните клинични симптоми на неонаталната енцефалопатия са: нарушения на съзнанието, потискане на дишането, абнормности в мускулния тонус и сила, абнормни функции на черепномозъчните нерви, както и наличие на гърчове[55]. Допълнителни

Табл. 1 Патофизиология на хипоксичноисхемичната енцефалопатия

ПЕРИНАТАЛНА АСФИКСИЯ ‐ ХИПОКСИЯ, АЦИДОЗА, НАРУШЕНА РЕГУЛАЦИЯ НА МОЗЪЧНИЯ КРЪВОТОК

НАМАЛЕН УДАРЕН ОБЕМ

АРТ. ХИПОТОНИЯ

ЦЕРЕБРАЛНА ИСХЕМИЯ

РАННА ЕНЕРГИЙНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ

ЕКСЦИТАТОРНИ НЕВРОТРАНСМИТЕРИ

НЕВРОННА НЕКРОЗА

РАННА КЛЕТЪЧНА СМЪРТ

ОТЛОЖЕНА КЛЕТЪЧНА СМЪРТ

Показател

Лека ХИЕ

Умерена ХИЕ

Тежка ХИЕ

Съзнание

Свръхвъзбудимост

Сомнолентност

Ступор, кома

Вяли и непълни

Липсват

Хиперактивни Примитивни рефлекси спонтанен рефлекс на Моро Мускулен тонус

Нормална или лека хипотония

Хипотония или хипертонус

Генерализирана хипотония

Автономна нервна система

Мидриаза

Миоза, брадикардия

Миоза, апнеи, брадикардия

Гърчове

Няма

Мултифокални клонични, атипични

Генерализирани тонични, миоклонични

Стреч рефлекси

Нормални

Усилени

Усилени

критерии са ниските оценки по Апгар, особено пролонгираните ниски оценки по Апгар (на 10та и 15-та минута след раждането), наличието на метаболитна ацидоза и хипоксемия. Често се наблюдават постисхемични увреждания на други органи и системи, т.нар. постасфиктична многоорганна дисфункция: повишени стойности на трансаминазите, бъбречна недостатъчност, миокардна исхемия, белодробен оток, мекониум аспирационен синдром и персистираща белодробна артериална хипертония[56]. Клиничната изява на исхемичната енцефалопатия се оценява по тежест, съобразно скалата на Sarnat, Sarnat по следните основни неврологични критерии: съзнание, мускулен тонус,рефлекси, функция на автономната нервна система и наличие на гърчове. Впоследствие към клиничните критерии на Sarnat, Sarnat се добавят и показатели от инструменталните изследвания: основна активност в ЕЕГ и определена с доплер скорост на мозъчния кръвоток[41]. Модифицирана скала на Sarnat, Sarnat за

Табл. 2 Скала на Sarnat,Sarnat за оценка тежестта на хипоксичноисхемичната енцефалопатия

оценка тежестта на хипоксично-исхемичната енцефалопатия е показана на Табл. 2.

2. Биомаркери • 1.Ubiquitin carboxyl-terminal esterase (L1) • Glial fibrillary acidi protein (GFAP) Съпоставянето на тези биомаркери с клинично определената тежест на хипоксично-исхемичната енцефалопатия може да подобри чувствителността и специфичността за прогнозиране на изхода и определяне на дългосрочната прогноза [51].

3. Плацентарни абнормност При малка част от пациентите с хипоксично-исхемична енцефалопатия (15-29%) се установяват документирани събития, като абрупцио на плацентата, руптура на матката, пролапс на пъпна връв или дистокия на раменния пояс[3,32]. Плацента, при която е установено забавено съзряване на терминалните вили, се асоциира с увреждане на бялото мозъчно вещество в граничните зони на артериално снабдяване и базалните ганглии[21]. Плацента

[ www.medmag.bg ] 13

ПЕДИАТРИЯ

с намалени размери също отразява предхождащи неблагоприятни интраутеринни условия, свързани с намалена утероплацентарна перфузия 4. Образни изследвания • Магнитно-ядреният резонанс (МЯР) е най-надеждното образно изследване в прогностичен аспект. Още през първата седмица от живота изследването с МЯР може да улесни решението на клиницистите относно прекратяване на реанимационните действия. Особено надеждна е методиката на diffusion – weighted imaging, която е чувствителна към дифузията на водните молекули. Проведено, обаче, в първите часове след раждането, изследването може да подцени тежестта на церебралните исхемични промени. След изявата на умерена и тежка хипоксично-исхемична енцефалопатия, абнормен сигнал се установява в базалните ганглии, таламусите, кортико-спиналния тракт, бялото мозъчно вещество и кората. Патологични промени в базалните ганглии и таламусите са асоциирани с абнормен сигнал в задната част на капсула интерна[2,37]. Абнормни дифузионни коефициенти в базалните ганглии и таламусите през първите 7 дни се асоциират с неблагоприятен изход. Двигателни дефицити се наблюдават при децата с абнормности на капсула интерна и базалните ганглии. Дифузните лезии на базалните ганглии, съчетани с абнормности в бялото и сиво мозъчно вещество с периферна хемисферна локализация и задната част на капсула интерна корелират със смъртен изход, зрителни и слухови нарушения и тежка церебрална парализа. Терапевтичната хипотермия не повлиява прогностичните възможности на магнитно-ядрения резонанс[4,24,25,38]. Магнитно-резонансната спектроскопия може да извършва количествен анализ на мозъчните метаболити и да служи като много ранен биомаркер на мозъчното увреждане. Повишеното

14 Medical Magazine | септември 2017

съотношение лактат/N-acetyl aspartate в базалните ганглии може да прогнозира тежестта на неврологичните усложнения и се установява още през първите 48 часа след раждането. Въпреки всичко, обаче, прогностичните оценки трябва да се правят много внимателно. Около 26% от новородените деца, провели лечение с хипотермия и с нормални резултати от МЯР, имат абнормен неврологичен изход[22,36].

• Ултразвук Ултразвуковото изследване на ЦНС е със значително по-ниска чувствителност и специфичност, в сравнение с МЯР, но предимството на методиката е във възможността да бъде провеждана на място, до леглото на болното дете, в условията на интензивно лечение и да бъде осъществено проследяване на находките в динамика. Ултразвукови находки с неблагоприятно прогностично значение са: ▪ Дифузна ехогенност на мозъчното вещество през първите 24-48 часа след раждането.

▪ Фокални хиперехогенности в перивентрикуларните и субкортикалните зони. Абнормен профил на мозъчния кръвоток с повишена крайнодиастолна скорост и индекс на резистентност <0.4. Повишаването на крайнодиастолната скорост се дължи на настъпилата, вследствие на перинаталната асфиксия, вазопарализа на мозъчните съдове във фазата на реперфузия. Абнормен профил на мозъчния кръвоток със силно понижена крайнодиастолна скорост, до липсващ ортограден кръвоток в диастолата – тази характеристика на мозъчния кръвоток се дължи на пониженото церебрално перфузионно налягане при наличие на тежък постасфиктичен мозъчен едем. Има неблагоприятно прогностично значение относно преживяемостта на новородените деца с перинатална асфиксия и ХИЕ.

5. Електрофизиологични изследвания Отдавна е известно, че неонаталната електроенцефалография е с висока

чувствителност относно диагнозата на церебралната дисфункция и късната неврологична прогноза. Конвенционалната ЕЕГ обикновено се регистрира с 9-15 скалпови електрода, разположени по интернационалната система 10-20. През последните 20 години в рутинната практика на неонатологичните интензивни отделения навлезе т.нар. церебрално функционално мониториране или амплитудно интегрирана ЕЕГ. Основната идея на тази методика е да даде възможност за продължително проследяване на мозъчната електрическа активност при пациенти на интензивно лечение и с висок риск от церебрална дисфункция. Първите апарати за церебрално функционално мониториране са създадени през 60-те години за употреба при възрастни пациенти. Основава се на използването на компресиран във времето, филтриран, едноканален ЕЕГ сигнал. Дава възможност за продължително проследяване на основната активност с минимални артефакти, технически е лесно изпълнимо и без затруднения може да се интерпретира от персонала на интензивните неонатологични отделения. През 80-години се доказа, че церебралното функционално мониториране е отличен метод за проследяване на мозъчната функция при новородени деца[7,42,53]. Основната биоелектрична активност е сензитивен предиктор на прогнозата при доносени деца с перинатална асфиксия, още през първите 3-12 часа след раждането. Прогнозата може да бъде правилно определена при 90% от случаите, ако регистрацията е на 6-ия час, и 80% при регистрация на 3-ия час[49]. Нормалната или леко абнормна основна активност се асоциира с добра прогноза. Ранно диференциране на фазите на сън и бодърстване също е прогностично благоприятно[33,35,50]. Неблагоприятната прогностична значимост на дифузно изоелектричната или залпово .потисната активност е доказана в много изследвания. Изоелектричните записи са асоциирани с тежки лезии на мозъчната кора, корпус стриатум,

Фиг. 1 Церебрално функционално мониториране

таламус, мезенцефалон и ствол. Залпово-потиснатата активност също се наблюдава при многогнощни некротични лезии.Чувствителността на асиметрията в ЕЕГ е ниска (около 40%), но специфичността е висока (85%). Тежестта на мозъчните увреждания, установени с МЯР, корелира с намалената амплитуда в основната ЕЕГ активност, като амплитуда под 6 mcV е с 92% чувствителност, а под 4 mcV е и с много висока специфичност[43]. От практическа гледна точка е много важно да се има предвид, че много рано проведената ЕЕГ с дифузно потисната активност, може впоследствие да се възстанови в рамките на първите 24 часа след раждането, което определя и благоприятната прогноза при част от пациентите. Възстановяването на основната активност до 6-ия час, а според някои автори и до 12-ия е асоциирано с добра прогноза, а ако нормализирането е до 24-ия час, в 50% от случаите прогнозата е благоприятна[48,52]. ЕЕГ на 48-ия час след раждането има най-висока информативност за неблагоприятен неврологичен изход, като най-важните критерии са: • Амплитуда <30 mcV • Интербърст интервали, по-дълги от 30 сек.

• Пароксизмална абнормност • Недиференцирани състояния на сън и бодърстване

Фиг. 2 Амплитудно интегрирана ЕЕГ при церебрално функционално мониториране – пароксизмална абнормност

Фиг. 3 Церебрално функционално мониториране – потисната основна активност

ЛЕЧЕНИЕ НА ХИПОКСИЧНОИСХЕМИЧНА ЕНЦЕФАЛОПАТИЯ

Общоподържащо лечение Възстановяване на адекватен церебрален кръвоток, респективно нормално снабдяване на мозъка с глюкоза и кислород за превенция на вторични мозъчни увреждания. Последните най-често възникват вследствие на органните увреди – напр. миокардна исхемия, намален ударен и минутен сърдечен обем, артериална хипотония и намален кръвоток в церебралните артерии Лечение на дихателната недостатъчност Да се осигури оптимална оксигенация, да се избягва хипокапнията. Метаболитните промени при новородените с перинатална асфиксия водят до намалено образуване на въглероден двуокис, той намалява и вследствие на респираторната компенсация във фазата на метаболитна ацидоза. Хипотермията допълнително намалява образуването на въглероден двуокис. Хипокапнията има неблагоприятен ефект, поради намаляване на церебралната перфузия и тъканната оксигенация. Хипе-

Фиг. 4 Терапевтична хипотермия

роксията и хипокапнията са асоциирани със смърт или неблагоприятни късни последици. Оптималните нива на рО2 са 50-100 mm Hg, а на рСО2 40-55 mm Hg[26,34]. Осигуряване на кардио-циркулаторна стабилност Средното артериално налягане трябва да се поддържа в граници 40-60 mm Hg. Органспеци-

[ www.medmag.bg ] 15

ПЕДИАТРИЯ

Фиг. 5 Терапевтична хипотермия

НЕВРОПРОТЕКТИВНА ТЕРАПИЯ

фичната регионална оксиметрия може да индивидулизира таргетните стойности на артериалното налягане. Артериалната хипотония може да се дължи и на хиповолемия, трябва да се прецизира добре, тъй като ненужната флуидотерапия може да обостри церебралния едем. Особено внимание е необходимо при избора на съдовактивни средства. Допамин има водещо значение при приложението му в бъбречна перфузионна доза при преренална постасфиктична азотемия. Не е медикамент на първи избор при наличие на белодробна артериална хипертония. Той повишава системната и белодробна съдова резистентност и намалява сътношението системната/белодробна съдова резистентност. При случаи със съчетана белодробна артериална хипертония и миокардна дисфункция добър избор е епинефрин. Значителни предимства има и Milrinone – повишава миокардния контрактилитет и е както системен, така и белодробен вазодилататор[8,31,54]. Инфузионна терапия и хранене Препоръчаното количество на вливаните течнос­ ти е 40-70 ml/kg, с оглед на повлияване и превенция на мозъчния оток. Важно е да се осигури нормогликемия, тъй като мозъчната глюкозна консумация е около 70% от общата. Налице е корелация между хипогликемия и по-тежки степени на енцефалопатията по Sarnat[5,30]. Антиконвулсивна терапия Медикамент на първи избор е Phenobarbital, но с него се контролират само 27% от гърчовете. През последните години много се обсъжда потенциалът на topiramate в неонаталната интензивна терапия. Той модулира йонните канали, активирани от 2 aminomethylphenylacetic киселина и алфа-аминомаслена киселина.

Topiramate действа синергично с хипотермията. Друг обещаващ антиконвулсивен медикамент е Levetiracetam. Той намалява ексцитотоксичните процеси и не индуцира невронна апоптоза, но все още действието му не е проучено в контролирани проучвания[13,15].

16 Medical Magazine | септември 2017

Терапевтична хипотермия Ефектът на терапевтичната хипотермия се обяснява преди всичко с потискането на мозъчния метаболизъм. Сега, обаче, са известни много фактори, обясняващи невропротективното действие. Трябва да бъде проведена т.нар. терапевтичен прозорец, до 6-ия час след раждането, т.е. по време на латентната фаза на исхемичното мозъчно увреждане. Хипотермията потиска програмираната клетъчна смърт (апоптоза), възпалението, ексцитотоксичните ефекти с отложената клетъчна смърт, абнормната рецепторна активност[17]. Терапевтичната хипотермия е вече рутинно използвана процедура при доносени новородени деца с хипоксично-исхемична енцефалопатия. Няколко големи мултицентрови проучвания са доказали ефективността и безопасността й[1,19,44]. В проучване, включващо 1214 новородени деца, се доказва, че терапевтичната хипотермия намалява риска от смъртен изход или тежки неврологични дефицити на 18 месечна възраст при новородени с умерена и тежка хипоксично-исхемична енцефалопатия[47]. Може да се провежда по 2 начина: охлаждане на главата и охлаждане на цяло тяло. Няма съществена разлика в резултатите в зависимост от типа охлаждане, но понастоящем се използва предимно охлаждането на цяло тяло. Целта на охлаждането е да се постигне ректална температура 33.5-340С за период от 72 часа, след което се осъществява постепенно затопляне. Екипите на някои от големите мултицентрови изследвания направиха допълнително неврологично проследяване на пациентите до училищна възраст. Установена е корелация между неврологичното изследване на 18- и 22-месечна възраст с функционалния изход на 7-8-годишна възраст. Налице е съществена редукция на смъртния изход, смърт или тежки увреждания, или смърт, или церебрална парализа на 6-7-годишна възраст[20,45]. Установени са по-добри резултати при начало на хипотермията през първите 180 минути след раждането и това е причината да се утвърди практиката за започване на хипотермията още по време на транспорта на новороденото дете към интензивното отделение. Критерии за включване на новородени деца в процедура за терапевтична хипотермия до 6 часова възраст: 1. Гестационна възраст >36 седмици и два или повече от следните: • Данни за антепартална асфиксия

• Оценка по Апгар <5 на 10 мин.

• Ацидоза със стойности на рН<7 от умбиликална проба или стойности на рН<7 от която и да е артерия до 60-та минута след раждането • ВЕ>-16 mmol/l от умбиликална проба или артериална/венозна кръв до 60-та минута след раждането 2. Амплитудно интегрирана ЕЕГ с характеристика на умерена и тежка енцефалопатия 3. 2-3 стадий на ХИЕ по Sarnat

ДРУГИ НЕВРОПРОТЕКТИВНИ МЕТОДИ

Провеждат се много изследвания за търсене на други невропротективни методи, които да действат синергично с терапевтичната хипотермия. Важен елемент в патофизиологията на исхемичното мозъчно увреждане е освобождаването на ексцитаторни аминокиселини. Потенциалните невропротектори трябва или да потискат освобождаването на невротрансмитерите глутамат и аспартат или да действат на постсинаптично ниво.

Xenon Газ, използван като инхалаторен анестетик, който е антагонист на N-methyl-D-aspartat рецепторите. Може да има и други невропротективни свойства, въздействайки върху йонните канали и общо намалявайки освобождаването на невротрансмитери. Лесно преминава през хематоенцефалните бариери, има бърз ефект и протективно действие върху миокарда. При използването на ксенон,

заедно с хипотермията не са установени странични кардиоваскуларни или респираторни ефекти[11,12,23].

Erythropoetin Естествен гликопротеин, използван терапевтично за стимулиране на еритропоезата с доказана ефективност и безопасност за лечение на анемия на недоносеността[29]. Продуцира се и в ЦНС, намерени са повишени нива в кръв от пъпна артерия при доносени деца с перинатална асфиксия[39]. Разполага с няколко механизма за невропротекция – предотвратява апоптозата и има противовъзпалителен ефект, взаимодействайки с еритропоетиновите рецептори на астроцитите и глиалните клетки[46]. Предотвратява индуцираната от азотен окис невронна смърт и протектира невроните от токсичния ефект на глутамата. Еритропоетин е невротрофичен и повлиява неврогенезата, диференциацията и възстановяването след увреждане. Еритропоетин е прилаган до 48-ия час след раждането в доза 300 U/kg до 500 U/kg през ден за две седмици. На 18-месечна възраст в групата с еритропоетин се установява намалена честота смърт или неврологични дефицити, независимо от дозата. Ефектът е бил налице само при новородените с умерена ХИЕ. Дози до 1000 U/kg се толерират и имат невропротективно действие[40,57,60].

Melatonin Отстранява свободните кислород-

ни радикали, намалява нивата на инфламаторните цитокини и стимулира антиоксидантните системи – глутатионпероксидаза и редукатза, глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа и супероксидна дисмутаза. Проучване с дози 10 mg перорално през 2 часа до 8 дози при новородени с асфиксия установява намаляване нивата на малондиалдехид, нитрати/нитрити, редуцира липидната пероксидация и образуването на азотен окис[16,28]. Стволови клетки Потенциалният ефект се състои в увеличаване на невротрофични фактори и антиапоптозни механизми, намаляване на възпалението, запазване на ендогенните тъкани и заместване на увредените клетки. Вече е доказано подобряване на изхода при автоложна трансплатация на стволови клетки, съчетана с хипотермия, в сравнение с провеждане само на хипотермия[9].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Неонатолозите вече разполагат с надеждно средство – контролираната хипотермия за намаляване тежестта на исхемичните увреждания при доносени новородени деца с перинатална асфиксия, като ефективност е налице при 1 от 8 лекувани пациенти. Необходимо е търсене на алтернативни или използвани в комбинация с хипотермията нови невропротективни методи, въздействащи върху различни патофизиологични аспекти на хипоксично-исхемичното увреждане.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.Azzopardi DV, Strohm B, Edwards AD et al., TOBY Study group, Moderate hypothermia to treat perinatal asphyxial encephalopathy, N Engl J Med,2009;36(14);1349 -1358 2.Azzopardi D, Edwards AD, Magnetic resonance biomarkers of neuroprotective effects in infants with hypoxic-ischaemic encephalopathy, Semin Fetal Neonatal Med, 2010;15(5);261-269 3.Badawi N, Kuriczuk JJ, Keogh JM et al., Intrapartum risk factors for newborn encephalopathy: the Western- Ausstralian case control study, BMJ;1998;317;1554- 1558 4.Barkovich AJ., Miller SP, Bartha A et al., MR imaging, MR spectroscopyand diffusion ten-

sor imaging of sequential studies in neonates with encephalopathy, AJNR Am J Neuroradiol, 2006;27(3);533 -547 5.Basu P., Som S, Choudhuri N, Das H, Contribution of the blood glucose level in perinatal asphyxia, Eur J Pediatr, 2009;168(7); 833-838 6.Bennet L, Tan S, Van den Heuij L et al., Cell therapy for neonatal hypoxia – ischaemia and cerebral palsy, Ann Neurol, 2012 ;71(5);589-600 7.Bjerre I, Hellstrom-Westas L., Rosen I, Svenningsen N, Monitoring of cerebral function after severe asphyxia in infancy, Arch Dis Child, 1983;58;997-1002 8.Cheung PU, Barrington KJ, The effects of dopa-

mine and epinephrine on hemodynamics and oxygen metabolism in hypoxis anesthetized piglets, Crit Care, 2001;5(3), 158-16 9.Cotton CM, Murtha AP, Goldberg RN et al, Feasibility of autologous cord blood cells for infants with hypoxic-ischaemic encephalopathy, J Pediatr, 2014;164;5, 973-979 11. David HN, Haelewyn B, Roullion C et al., Neuroprotective effects of xenon: a therapeutic window of opportinity in rats subjected to transient cerebral ischemia, FASEB J, 2008;22(4);1275 -1286 12.Dingley J, Tooley J, Liu X et al., Xenon ventilation during therapeutic hypothermia in neonatal encephalopathy: a feasibility study, Pediat-

rics,2014;133(5);809-818 13.Douglas – Escobar M., Weiss MD, Hypoxic-ischaemic encephalopathy, A Review for the Clinician, 2015, JAMA Pediat,on line ed 14.Ferriero DM, Neonatal brain injury, N Engl J Med, 2004;35(19);1985-1995 15.Filippi L., La Marca G, Fiorini P. et al., Topiramate concentrations in neonates treated with prolonged whole body hypotermia for hypoxic-ischaemic encephalopathy, Epilepsia, 2009;50;11;2355 – 2361 Пълната библиографска справка съдържа 60 източника и ще бъде предоставена при поискване.

[ www.medmag.bg ] 17

ПЕДИАТРИЯ

Естествено и изкуствено хранене на кърмачета и малки деца Разговор с д-р Пламен Масларски

Д-р Пламен Масларски е специалист по детски болести, детска ендокринология и болести на обмяната с над 24-годишен опит. Работи в ДКЦ "Сити Клиник" в кабинет по педиатрия. Неговите клинични интереси са в областите: o Наднормено тегло и затлъстяване в детската възраст o Особености и проблеми в пубертетното развитие на децата o Профилактика на усложненията при метаболитен синдром Д-р Масларски има придобити следните специализации и квалификации: o Сертификат по ехография на коремни органи, ДУБ „Царица Йоана“ o Ехография на коремни органи o Ежегодни курсове и участие в конгреси и симпозиуми по детска ендoкринология (ЕSPE) Владее английски, немски и руски език.

Д-р Масларски, едно от най-важните неща в грижите за бебето и малкото дете е храненето и всичко свързано с него. Моля, разкажете повече за кърменето и защо този начин на хранене е толкова ценен за бебето? Най-напред бих искал да отбележа, че храната е основен източник на витамини, които трябва да бъдат доставяни в оптимални количества, за да се избегнат хипо-/хипервитаминозни състояния. Освен това, правилното и рационално хранене задоволява напълно физиологичните потребности от енергия и пластични материали,

18 Medical Magazine | септември 2017

осигуряващи нормалното протичане на обменните процеси в организма и нормалното физическо развитие на всеки един индивид.

последно място, но не и по значение, е установена по-ниска честота на карцином на гърдата при жени, които са кърмили.

В този ред на мисли кърмата е най-доброто за малкото бебе, тъй като до 6-ия месец задоволява всички нужди на кърмачето. Освен това майчиното мляко не съдържа бактерии и винаги е налице с подходяща температура. При кърмене се отделя окситоцин, което предизвиква обратното развитие на матката до нормалните й размери отпреди раждането и на

Какво развитие претърпява майчиното мляко след раждането на бебето? До 4-ти ден се отделя коластра, която има ниско съдържание на въглехидрати и масти, нискоенергийно съдържание - 55 kkal/100 ml, високопротеинно съдържание, 50% от дела на протеините е секреторен имуноглобулин А, огромно съдър-

жание на гранулоцити, лимфоцити и макрофаги. От 5-10-ия ден е преходната кърма, която съдържа 60 kkal/100 ml, по-ниско съдържание на протеини и по-високо съдържание на въглехидрати и мазнини. От 11-ия ден се отделя зрялата кърма, която има по-високо енергийно съдържание 70 kkal/100 ml, по-високо съдържание на мазнини и по-ниско съдържание на протеини. Кърмата съдържа повече от 20 антиинфекциозни фактора - секреторен IgA, лактоферин, лизозин, лактопероксидаза, полизахариди (>130 вида), нуклеотиди, комплемент, клетъчни елементи (от 2000-4000/ml, 90% от които МАКРОфаги). Мазнините в майчината кърма се повлияват от хранителния режим на майката, съдържанието им се увеличава по време на кърмене и се характеризира с високо съдържание на ненаситени и есенциални мастни киселини, резорбцията им е улеснена от характерната структура на триглицеридите и наличието на липаза. Въглехидратите са с относително високо съдържание, от които преобладава лактозата. Тя подпомага развитието на лактобацилус бифидус и потиска растежа на коли бактериите, рН на изпражненията е кисело, което дразни по-малко кожата на седалището, отколкото алкалното рН. Има високо съдържание на гликопротеини и съдържащи невраминова киселина, високо съдържание около 35 пъти повече на олигозахариди. Протеините в майчината кърма съответстват на ензимите на малкото кърмаче, имаме високо съдържание на цистеин, поради ниското ниво на цистионаза в черния дроб, вносът на аминокиселини е оптимален, съдържанието на казеин в женското мляко е 1/6 от това на кравето мляко, имаме високо съдържание на лактоферин, който потиска растежа на желязозависимите микроорганизми. Минералите са с относително по-ниско съдържание в майчиното мляко, осмоларитетът е по-нисък, което намалява опасността от хипертонична дехидратация при загуба на вода, резорбцията на Са, Zn и желязото са оптимални при кърмените деца.

Майчиното мляко съдържа специфични имуноглобулини - секреторен имуноглобулин А, IgG,IgM, лизозим и лактоферин, осъществява се пасивна защита от пренесените от майката антитела срещу всички причинители, на които е изложен майчиният организъм, те не се резорбират, но осигуряват локална защита. Съдържат нуклеотиди, подпомагащи лимфоцитната пролиферация, активиращи макрофагите, като антиинфекциозни фактори са налични антистафилококов фактор, цитокини, антивирусни липиди, антиоксиданти, антитокоферол и ветакаротен. В състава на кърмата влизат оптимално количество растежни фактори - IGF, EGF, хепатоцитен и хемопоетичен растежен фактор и повече от 100 ензима. Тя е изключително важна за емоционалния контакт между майката и детето. Какво се прави, обаче, когато майката няма възможност да кърми, поради една или друга причина? При невъзможност за естествено хранене се използват формули за хранене, като адаптирането на млякото към нуждите на кърмачето става по следния начин: • Редукция на протеините и минералните соли с около 50%. Общият белтък трябва да бъде 1.5-2.0 g/100 ml, увеличава се делът на сурватъчните протеини.

• Заместване на животинските с растителни мазнини с много по-високо съдържание на ненаситени есенциални мастни киселини,с което резорбцията им се увеличава до 90%.

• Увеличава се съдържанието на лактоза.

• Увеличаване на съдържанието на микро­ елементи, като цинк, желязо и нуклеозиди. Какви видове млека за кърмачета има на нашия пазар? Видовете млека за кърмачета са: за здрави деца - според възрастта и за недоносени деца, както и лечебни млека - при алергия към белтъка на кравето мляко, галактоземия, фенилкетонурия, гастроезофагеален рефлукс, диария, хиперкалциемия и частично хидролизирани млека за профилактика на алергиите. В този случай какво е необходимото количество храна? Според възрастта на детето, то е както следва: • до 2 м. – 1/5 от теглото (max 200 g/kg дневно)

[ www.medmag.bg ] 19

ПЕДИАТРИЯ

• 2-4 м. – 1/6 от теглото (max 170 g/ kg дневно) • 4-6 м. – 1/7 от теглото (max 140 g/ kg дневно) • след 6 м. – 1/8 от теглото (max 1 l дневно) Кои са проблемите при храненето през първата година от живота на детето, с които най-често ви търсят като специалист? Няколко са основните проблеми, когато става въпрос за хранене и хра-

20 Medical Magazine | септември 2017

носмилателни проблеми при бебета и малки деца, като най-честите от тях са: • Коремни колики • Повръщане • Обстипация - причина може да бъде недостатъчният внос на течности, като препоръката при продължителна обстипация е да се изследва дебелото черво • Недостатъчно количество храна - в тези случаи детето е неспокойно и плаче, не наддава на тегло според нормите за развитие, може да има

кожни прояви, както и симптоми на недостиг на витамини.

• Прехранване – количествено или качествено, чести симптоми на прехранване са регургитация или повръщане.

• Диария - изпражненията на естественото хранените деца са по-меки от изпражненията на изкуствено хранените. Диарията при децата на естествено хранене може да бъде причинена от прием на лаксативи и грешки в диетата на майката.

ПОРЕ ДИЦА Практични съвети

ТЕМАТИЧНА ПУБЛИКАЦИЯ

Специализирана помощ за грижата за бебето и храненето му

Пробиотици и пребиотици в преходните млека за кърмачета Педиатрите, медицинските лица, лекарите, които се занимават със здравето и грижата за децата и акушерките са важни контакти за родителите, когато те имат въпроси относно бебешката храна и грижа за кожата, особено до навършването на първата годинка на бебчо. Ето защо те винаги трябва да бъдат в течение с найактуалното. С „Практични свети“ HiPP има за цел да предостави помощ на медицинските експерти и родителите, която е винаги лесно достъпна.

Изключителното значение на чревната микрофлора за здравето Всички бактерии, които присъстват в човешкото тяло, са познати под общото название миробиом. Средно 90% от всички бактерии се намират в червата. Колонизацията на стомашно-чревния тракт има решаващ принос за изграждане на имунната система в детска възраст. Подобно на краткосрочните ефекти върху здравето на децата, свързани с честотата на инфекциите, резултатите от научните изследвания показват, че чревната микрофлора може да има и по-дълготрайни ефекти върху здравето, като развитие на алергии, затлъстяване и метаболитен синдром. Ето защо, бъдещото добро здраве започва в ранна детска възраст. Колонизиране на червата при новородените Има индикации, че бактериалната колонизация при хората започва още от утробата. Понататъшното развитие на чревната микрофлора е повлияно допълнително не само от вида на раждането и заобикалящата среда, а и от всички възможни антибиотични терапии в първите няколко месеца от живота и най-вече от хранителния режим.

Кърмата – синбиотичният хранителен продукт Кърмата е оптималната храна за едно новородено. Освен множество важни компоненти, кърмата съдържа и пробиотична бактерия и човешки олигозахариди (пребиотици), които играят роля за оформяне на здравето и физиологията на чревната микрофлора при новородените. Количеството бактерии, които се съдържат в кърмата, е измерено между < 103 и 105 cfu/мл. Бактериите навлизат в кърмата отвън, но също така е вероятно това да се случва и чрез ендогенен трансфер. Пробиотици и пребиотици в преходните млека за кърмачета Желателно е новите открития, относно съдържанието на кърмата също да бъдат приложени в млечните формули, така че бебета, които не са кърмени, да могат да получат предимствата от приема на пребиотици и пробиотици за развитието на чревната си микрофлора, както своите връстници, които са кърмени. В действителност единствено HiPP предлага преходни млека за кърмачета с пробиотици и пребиотици (т. нар. Combiotic преходни формули). Другите формули съдържат или само пробиотици, или само пребиотици, или никоя от двете съставки. В допълнение, от всички бактерии използвани в преходните храни за кърмачета, бактерията L. fermentum, която се използва в преходните формули HiPP Combiotic, е с произход кърма.

Мнението на експертите В качеството си на международна експертна група ESPGHAN (Европейско дружество по педиатрия, гастроентерология, хепатология и хранене) наскоро изказа мнение по темата за пребиотиците и пробиотиците в млечните формули. В техния обзор се очертава заключението, че пробиотиците, пребиотиците и синбиотиците в детските формули на пазара са безопасни и нямат отрицателно въздействие. В същото време допълнителни изследвания над всички дългосрочни данни потвърждават това. Изводи: Майчиното мляко е найдобрата храна за едно новородено, поради широкия спектър от полезни бактерии в него. Ако поради някаква причина не можете да кърмите, моля обърнете се към Вашия педиатър. За некърмени деца след 6 месец, препоръката може и да бъде – използване на храни, които съдържат бактерии, често срещащи се в кърмата като пробиотици. Пробиотикът Lactobacillus fermentum, използван в преходни формули HiPP Combiotic се открива в кърмата по-често от всяка друга пробиотична култура, използвана понастоящем в преходните формули за кърмачета.

ПЕДИАТРИЯ

А. Ничева Втора МБАЛ, Детска клиника - София

Коластрата като хранителна добавка с имуностимулиращо действие През последните години нараства интересът към алтернативните методи за имуностимулация. Един от тях е с коластра като хранителна добавка. Коластрата съдържа имуноглобулини, лактоферин и растежни фактори, които оказват благоприятен ефект над имунната система, физическото развитие и растежа на децата. Приемът на коластра повишава имунния отговор срещу вирусни и бактериални инфекции. Коластрата е течност, която се отделя от млечните жлези на женските бозайници в първите 3 до 4 дни след раждането. Женската коластра е с 4-5 пъти по-високо, в сравнение с кърмата, съдържание на биологично активни протеини, представени от албумини и имуноглобулини, с висок относителен дял на секреторен IgA. В коластрата се съдържат полиненаситени мастни киселини (ПНМК), ензими, липаза, мазнини и въглехидрати, витамини и минерали с добра усвояемост.

И

мунологично-активните фактори в коластрата включват имуноглобулини, лактоферин, лизозим, лактопероксидаза, макрофаги, Ly, цитокини, антистрептококов фактор, растежен фактор за лактобацили, компоненти на комплемента[7,14].

Едно от най-ценните качества на коластрата като имуностимулатор е съдържанието на IgG, IgA и IgM и лактоферин. Приетите с коластрата IgG предоставят антитела, необходими за изграждане на хуморален имунитет, IgА осигурява защита на мукозните мембрани в устната лигавица, респираторния и гастроинтестиналния тракт, IgМ е необходим за защита в острия стадий на инфекция. Лактоферинът е с по-висока концентрация в коластрата (около 7 mg/ml), в сравнение с кърмата, и е с важна роля в неспецифичната защита на организма срещу бактериални, вирусни и гъбични инфекции. Проучвания установяват редукция на вирусните и бактериални чревни инфекции след приложение на лактоферин, както и пробиотичен ефект с благоприятно влияние на растежа на Lactobacillus и Bifidobacteria[15]. Бактериостатичното действие на лактоферина се дължи на

22 Medical Magazine | септември 2017

свойството му да свързва желязо (Fe), което е необходимо за метаболизма на бактериите. Лактоферинът, освен това, противодейства на бактериите като се свързва с липополизахаридите на бактериалната стена и благоприятства лизирането им[6], затруднява навлизането на вирусите в клетките, като компетитивно се свързва с клетъчните мембрани на здравите клетки[10]. В коластрата е установен вит. Д3-свързващ протеин - CG giobtiin, активиращ макрофагите, и витамин Д3-свързващ протеин - CG globulin, необходим за транскрипцията на витамин Д3 до активни метаболити и транспортирането им до мястото на локален имунен отговор[13]. В по-малки количества в коластрата се установява и IL-1, стимулиращ растежа и узряването на Т-Ly. В коластрата се съдържат множество растежни фактори: eпидермален, фибробластен, ендотелен растежен фактор, инсулиноподобен растежен фактор (IGF-1), колоний-стимулиращ фактор-1, гранулоцитно-макрофагеален-стимулиращ растежен фактор[14].

IGF-1 е с анаболен ефект, увеличава мускулната маса, стимулира клетъчната регенерация и балансира

кръвната захар. Трансформиращият растежен фактор (TGF-β) стимулира остеобластите и изграждането на костите. Коластрата съдържа пролин полипептиди, известни като PRPs, трансферни фактори, или колостринини (CLN), активиращи се при наличие на патогени и функциониращи като сигнални трансдюсерни молекули с модулиращ ефект над имунната система, специално за Т-клетъчния имунитет[12,14]. Коластра от крава като хранителна добавка Кравите са универсални донори на коластра – компонентите на техния продукт са съвместими с организмите на други бозайници. Коластрата е подходяща за прием като хранително добавка и имуностимулатор. Кравите, от които се извлича коластра за лечебни цели, се отглеждат в екологично чисти райони със защитени пасища. Коластрата от крави съдържа естествени имуностимулатори, фактори на растежа и имуноглобулини. Коластрата от крава съдържа 20 пъти повече имунни и антибактериални фактори от човешката коластра. Имуноглобулините противодействат на агресивни

ПЕДИАТРИЯ

развиват антитела. Проучвания, обаче, показват, че титрите на IgG към 19 специфични човешки патогени в натуралната коластра от крава са сравними, дори по-високи, в сравнение с тези от хиперимунната коластра[9].

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

патогени, като Staphуlococcus, Е.coli и Candida. Освен че коластрата е източник на имуно­глобулини, тя стимулира и собственото производство на антитела. Коластрата от крави, хранени на пасища, съдържа имуноглобулини срещу различни патогени, включително Е.coli, Shigella flexneri, Salmonella species, Staph. species[9] и Rotavirus[14]. Предвид увеличаващата се резистентност към антибиотици, нараства интересът към алтернативните методи за имуностимулация, включително с коластра[11]. Качеството на коластрата се оценява според количеството на IgG на литър. Качеството се оценява с коластрометър, оптичен рефрактометър или дигитален рефрактометър[14]. Коластрата

може да се съхранява замразена, но губи част от имунологично активните си фактори. Проучване анализира съдържанието на коластра в първите 72 часа и след топлинна обработка и замразяване. В първите часове коластрата е с високо съдържание на IgG1, IgG2, IgA, IgM, TGF-β, IGF-1 и растежен хормон[5]. След топлинна обработка, замразяване с изсушаване, или обработка с филтрация, концентрацията на имуноглобулините и растежни фактори в коластрата намалява[5]. За получаване на хиперимунна коластра кравите се имунизират срещу определени патогени, към които

Алергия или непоносимост към протеините на кравето мляко, непоносимост към лактоза. Коластрата се използва като хранителна добавка и от спортисти за повишаване физическата издържливост и време за възстановяване след натоварване[2,3]. Изследване показва, че приемът на 20 g коластра дневно, в комбинация с тренировки в продължение на 8 седмици, повишава мускулната маса при мъже и жени в активна възраст[1,8]. Коластрата е особено подходяща като хранителна добавка при деца с малнутриция и хранителни разстройства[4]. Коластрата стимулира колонизацията на чревната микрофлора с лактобацили и бифидобактерии и намалява патогенната флора. Системният прием на коластра като хранителна добавка оказва благоприятен ефект над имунната система, физическото развитие и растежа на децата. Подходяща е и за възрастни с нередовно и непълноценно хранене, или работещи при вредни фактори на околната среда. Повишава съпротивителните сили спрямо вирусни и бактериални инфекции.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Antonio, J.; Sanders, MS.; Van Gammeren, D. (Mar 2001). „The effects of bovine colostrum supplementation on body composition and exercise performance in active men and women”. Nutrition. 17 (3): 243–7.

2. Berk, LS.; Nieman, DC.; Youngberg, WS.; Arabatzis, K.; Simpson -Westerberg, M.; Lee, JW.; Tan, SA.; Eby, WC. (Apr 1990). „The effect of long endurance running on natural killer cells in marathoners”. Med Sci Sports Exerc. 22 (2): 207–12.

3. Buckley, JD.; Abbott, MJ.; Brinkworth, GD.; Whyte, PB. (Jun 2002). „Bovine colostrum supplementation during endurance running training improves recovery, but not performance”. J Sci Med Sport. 5 (2): 65–79.

24 Medical Magazine | септември 2017

4. Caregaro, L.; Favaro, A.; Santonastaso, P.; Alberino, F.; Di Pascoli, L.; Nardi, M.; Favaro, S.; Gatta, A. (Jun 2001). „Insulin-like growth factor 1 (IGF-1), a nutritional marker in patients with eating disorders”. Clin Nutr.

20 (3): 251–7.

5. Elfstranda L. Lindmark-Månssonb H., Paulssona M. , Nybergc L., Åkessond B. Immunoglobulins, growth factors and growth hormone in bovine colostrum and the effects of processing. International Dairy Journal. Vol. 12, Issue 11, 2002, Pages 879–887 6. Farnaud S, Evans RW (2003). „Lactoferrin—a multifunctional protein with antimicrobial properties”.Mol. Immunol.40(7): 395–405 7. Goldman A. Smith C. W. Host resistance

factors in human milk. The Journal of Pediatrics, Volume 82, Issue 6, June 1973, Pages 1082-1090 8. Hofman, Z.; Smeets, R.; Verlaan, G.; Lugt, R.; Verstappen, PA. (Dec 2002). „The effect of bovine colostrum supplementation on exercise performance in elite field hockey players”. Int J Sport Nutr Exerc Metab. 12 (4): 461–9.

9. McConnell, M. A.; Buchan, G.; Borissenko, M. V.; Brooks, H. J. L. (2001). „A comparison of IgG and IgG1 activity in an early milk concentrate from non-immunised cows and a milk from hyperimmunised animals”.

Food Research International. 34 (2–3): 255–261.

10. Nozaki A, Ikeda M, Naganuma A, Nakamura T, Inudoh M, Tanaka K, Kato

N (2003). „Identification of a lactoferrinderived peptide possessing binding activity to hepatitis C virus E2 envelope protein”.J. Biol. Chem. 278 (12): 10162–73 11. Pallasch, TJ. (Oct 2003). „Antibiotic prophylaxis: problems in paradise". Dent Clin North Am. 47 (4): 665–79.

12. Zimecki M (2008). "„A proline-rich polypeptide from ovine colostrum: colostrinin with immunomodulatory activity”. Adv. Exp. Med. Biol. Advances in Experimental Medicine and Biology. 606: 241–50.

13. http://apteka.framar.bg/Biozin 14. https://en.wikipedia.org/wiki/Colostrum 15. http://medicalnews.bg/ Лактоферин– свойства и механизъм на действие.

31.01.2014

ПЕДИАТРИЯ

Р. Шентова, П. Янева, П. Хаджийски, Д. Кофинова, Хр. Желев Клиника по детска гастроентерология, СБАЛДБ „Проф. Иван Митев“ ЕАД, гр. София, Медицински университет, гр. София

Особености на инфекцията с Clostridium difficile в детска възраст Clostridium difficile e широко разпространен в околната среда Грам-положителен бактерий. Клиничният спектър на инфекциите, причинени от Clostridium difficile е широк, особено в детска възраст, и варира от асимптомно носителство до тежки животозастрашаващи състояния. Основните превантивни мерки включват засилен контрол върху изписването на антибиотици и висока лична и болнична хигиена.

Clostridium difficile e Грам-положителен, анаеробен, спорообразуващ микроорганизъм, който е широко разпространен в природата, и е идентифициран като представител на нормалната чревна флора при човека. Той е основният причинител на антибиотик-асоциираните диария и колит при възрастни и деца, и е водещ патоген при възникването на т.нар. инфекции, свързани с медицинските грижи [1,2]. Клиничният спектър на инфекциите, причинени от C. difficile, варира от асимптомно носителство и наличие на умерена диария до развитие на тежък псевдомембранозен колит и животозастрашаващи състояния, характеризиращи се с токсичен мегаколон, чревна перфорация, сепсис и в редки случаи - смърт[3].

О

сновните фактори, определящи патогенността и вирулентността на C.difficile, са произвежданите от него екзотоксини – ентеротоксин А и цитотоксин В. Ентеротоксин А е основният патогенетичен фактор в развитието на псевдомембранозния колит. Той е силен химиоатрактант за човешките полиморфонуклеарни левкоцити, активира ги, в резултат на което те освобождават медиатори на възпалението, водещи до увреждане на епителните клетки на чревната лигавица. Токсин В е силен цитотоксин, който предизвиква цитопатичен ефект в клетъчни култури. Повечето щамове образуват и двата токсина и те могат да бъдат установени в изпражненията на болните и заразоносителите, но има и такива щамове, които не образуват токсини или образуват само един от токсините. В тази връзка щамовете C.difficile могат да бъдат: токсин А и токсин В (+) пол.; токсин А и токсин В (-) отр. и токсин А(-) отр. и токсин В (+) пол. Важно е да се има предвид, че само токсигенните щамове причиняват заболяване[4].

C. difficile съществува в две форми – вегетативна и спора. Вегетативната форма е метаболитно активна и про-

26 Medical Magazine | септември 2017

извежда екзотоксини. Чувствителна е на кислород и антибиотици и остава жизнеспособна в изпражненията в продължение на 4 денонощия при 200С и в продължение на 10 денонощия при 50С. Спората е метаболитно неактивна, не произвежда екзотоксини, не е чувствителна на кислород и антибиотици и може да оцелее дълго време в околната среда[5]. Механизмът на инфектиране е фекално-орален, от човек на човек или от контаминирана болнична среда. Нарушеният баланс на нормалната чревна флора предразполага към колонизиране на стомашно-чревния тракт и развитие на инфекция. Основният предразполагащ фактор за възникване на инфекция с C.difficile е употребата на антибиотици. Най-често до това водят флуорохинолоните, аминопеницилините, цефалоспорините и клиндамицин. Други предразполагащи фактори са употребата на инхибитори на протонната помпа, честото приложение на клизми, употребата на памперси, болничният престой, продължително хранене през назогастрална сонда, гастростома или йеюностома, наличие на подлежащо чревно заболяване, на-

личие на бъбречна недостатъчност и първични или вторични нарушения на имунитета[2]. През последните години се наблюдава тенденция за нарастване на честотата на инфекцията сред здрави, при които липсва анамнеза за прием на антибиотици и няма идентифицирани други предразполагащи фактори[1,2].

ИНФЕКЦИЯ С C.DIFFICILE ПРИ ДЕЦА

Характерна за детската възраст е високата честота на асимптомно носителство, особено в ранна детска възраст. C.difficile се установява в изпражненията на 37% от кърмачетата на възраст под 1 месец и при 30% от кърмачетата на възраст между 1 и 6 месеца. Във възрастта между 6 месеца и 1 година приблизително 14% от децата са колонизирани с C.difficile, а към третата година честотата спада до 3%, каквато е при нехоспитализирани възрастни[6]. Начинът на родоразрешение и венозното приложение на антибиотици не оказват влияние върху честотата на носителство, но експозицията на контаминирана среда (напр. престой в неонатологично или интензивно отделение) е от съществено значение[7,8,9]. При кърме-

ните деца се наблюдава по-ниска честота на колонизация с C.difficile, отколкото при тези на адаптирано мляко, но след 12-ия месец разликите изчезват[10,11]. Важно е да се има предвид, че въпреки високата честота на носителство в ранна детска възраст, броят на децата, които развиват C.difficile-асоциирана диария и колит, е изключително малък[1,2]. Според насоките на Американската педиатрична асоциация, при пациенти с диария на възраст под 3 години може да се мисли за инфекция с C.difficile едва след изключване на всички други възможни причинители[1,2]. Множество хипотези се опитват да обяснят особеностите на инфекцията с C.difficile в ранна детска възраст. Дълго време се считаше, че става въпрос за колонизация с нетоксигенни щамове и поради тази причина липсва развитие на заболяване. Впоследствие, обаче, редица проучвания доказват наличието на токсин-образуващи щамове при асимптомни кърмачета[12,13]. Степента на колонизация или т.нар. бактериален товар също не е от значение. При възрастни пациенти с псевдомембранозен колит колонизацията с C.difficile е в интервала 105 109 бактерии на грам фецес, същевременно наблюдаваните стойности при кърмачета са над 108 бактерии на грам фецес без никакви признаци на заболяване[6,12]. През последните години се приема, че устойчивостта на малките деца към C.difficile се дължи на липсата на достатъчно количество рецептори за токсин А върху все още незрелите чревни епителни клетки, които да го свързват и интернализират, както и на определени имуноглобулинови фракции в кърмата[1,2,3].

КЛИНИЧНА КАРТИНА И ДИАГНОЗА

Освен като асимптомно носителство, инфекцията с C.difficile може да протече и като C.difficile-асоциирана болест (Clostridium difficile associated disease – CDAD), която от своя страна може да бъде различна по тежест. Характеризира се с водниста диария, понякога примесена с кръв, коремни болки, отпадналост и фебрилитет. Пациентите са изложени на риск от дехидратация, който е особено изразен в детска възраст. От параклиничните изследвания се установява наличие на левкоцитоза. В по-тежките случаи се развива псевдомембранозен колит. Заболяването има характерна ендоскопската находка – в дебелото черво се наблюдават микроабсцеси и

ексудативни плаки, които могат да се сливат и да образуват псевдомембрани на значителна площ. Под плаките на псевдомембраните се развива некроза на повръхността на чревната лигавица. Коректно снетата анамнеза е в основата на правилното диагностициране на CDAD, тъй като диференциалната диагноза е широка. Съвременните ръководства препоръчват да се изследват само симптоматични пациенти – с диария и/или други признаци на инфекция, като ендоскопско изследване се прави само в специални случаи[3]. Златният стандарт за поставяне на диагнозата е доказване на C.difficile токсин-образуващ щам във фекална проба посредством културелно изследване и цитотоксичен тест. За съжаление, този метод е бавен и в клиничната практика се използва по-скоро за потвърждение, както и за установяване на антибиотичната чувствителност на съответния щам. През последните години диагностицирането на инфекцията се базира на изследване на фецес за наличие на токсини А и/или токсин В чрез имуноензимни методи (EIA). Тези методи са много специфични, специфичността им е в интервала 97-98% спрямо златния стандарт, но за съжаление не са достатъчно чувствителни. Средната им чувствителност е в интервала 72-82% спрямо златния стандарт[14]. По-нов тест, с по-висока чувствителност, е определянето на глутамат дехидрогеназата (GDH) във фецес. Фактът, че GDH се произвежда както от токсигенните, така и от нетоксигенните щамове C.difficile прави теста недостатъчно специфичен, тъй като положителният резултат не значи задължително наличие на заболяване[2]. Амплификацията на нуклеинови киселини (NAAT) е друг нов диагностичен метод, който комбинира бързина, висока чувствителност и висока специфичност, но е с доста висока цена, което не позволява рутинното му приложение[2]. Днес повечето съвременни ръководства препоръчват стъпаловиден диагностичен подход (2- или 3-стъпков) и потвърждаване на получения положителен резултат с още една друга методика[2].

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА

Препоръките за лечение се базират на тежестта на заболяването, която може да бъде лека до умерена, тежка или много тежка.

[ www.medmag.bg ] 27

ПЕДИАТРИЯ

При всички случаи спирането на съответната антибиотична терапия (ако има такава) се препоръчва като първа стъпка от лечението и в най-леките случаи това е достатъчно. Леките до умерено тежки случаи и тежките случаи изискват подходящо антибиотично лечение. Средство на първи избор е metronidazole, приложен перорално в доза 30 mg/kg/ден на 4 приема, в продължение на 10-14 дни[3]. Важно е да се има предвид, че metronidazole може да е свързан с тежки алергични реакции и токсичност от страна на централната нервна система[15]. Средство на втори избор е vancomycin, приложен перорално в доза 40 mg/kg/ден на 4 приема, в продължение на 10-14 дни[3]. Тъй като на българския пазар липсва таблетната форма, флаконите за венозно приложение могат да се разтворят във вода и да се приложат съгласно съответния дозов режим. Важно е да се има предвид, че високите дози vancomycin имат директен нефротоксичен ефект и повишават риска от бъбречно увреждане, освен това лечението с vancomycin повишава риска от развитие на лекарствено-индуцирана тромбоцитопения вследствие на образувани vancomycin-зависими тромбоцито-активни антитела (vancomycin-dependent, plateletreactive antibodies) от клас IgM и/или IgG[16].

Тежките случаи изискват активно наблюдение и по-агресивно антибиотично лечение. Прилагат се или комбинирана перорална терапия с metronidazole и vancomycin, или перорална терапия с metronidazole/ vancomycin и адювантна терапия с венозен metronidazole или клизми с vancomycin[3]. След приключване на антибиотичния курс не се препоръчва да се прави „тест за излекуване“, т.е. да се проверява, дали фекалната проба е негативна за C.difficile[2,4]. До 30% от лекуваните пациенти имат рецидив на заболяването след спиране на лечението. При рецидива най-често се изолира първоначалният щам, но е възможно да се касае за повторна инфекция с нов щам. Препоръките за лечение при рецидив са да се използва първоначално приложеният медикамент. Поради възможността за нежелани реакции, metronidazole не трябва да се използа за лечение на втори рецидив, а да се премине към vancomycin[2]. Други антибиотици, които могат да се имат предвид при лечение на C.difficile-асоциирана болест са fidaxomicin, rifaximin, teicoplanin и nitazoxanide. Обикновено се прилагат в тежки случаи, при липса на ефект от стандартната терапия. Данните за ползата от пробиотици-

те при лечението на инфекцията с C.difficile са ограничени[3]. Фекалната трансплантация е обещаваща алтернативна терапия при лечение на рецидивиращи инфекции с C.difficile при възрастни, която отскоро се прилага и при деца с добър ефект[1,3]. За ограничаване на разпространението на C.difficile се препоръчват следните превантивни мерки: 1. Ранна диагноза на C.difficile-асоциираната болест; 2. Надзор на случаите на C.difficile-асоциирана болест; 3. Обучение на медицинския персонал, персонала по почистването, пациентите и посетителите; 4. Прилагане на изолационни мерки; 5. Хигиена на ръцете (миенето със сапун е по-ефективно, отколкото дезинфекцията с препарати на алкохолна основа, тъй като спорите са устойчиви на алкохол); 6. Средства за индивидуална защита (ръкавици, защитно облекло); 7. Почистване на болничната среда и медицинското оборудване; 8. Отговорна употреба на антибиотиците; 9. Специфични мерки по време на епидемични взривове[5].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Нарастването на честотата на инфекцията с C.difficile изисква повишено внимание от страна на медицинските специалисти. Комбинацията от ефективни противоепидемични мерки и отговорно изписване на антибиотици са в основата на нейната успешна превенция.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Nicholson M, Thomsen I, Edwards K. Controversies Surrounding Clostridium difficile Infection in Infants and Young Children. Children 2014, 1: 40-47.

2. American Academy of Pediatrics. Policy statement: Clostridium difficile Infection in Infants and Children. Pediatrics 2013, 131 (1): 196-200.

3. Elliott B.; Chang B, Golledge C, Riley T. Clostridium difficile-associated diarrhoea.

Intern. Med. J. 2007, 37, 561–568.

4. Вачева Р. Подходи за превенция и контрол на инфекцията при пациенти с Clostridium difficile – асоциирана болест. Нозокомиални инфекции 2009, 1–2: 11-16.

5. Вачева Р. Clostridium difficile асоциирана болест: клиничен спектър, съвремен-

28 Medical Magazine | септември 2017

ни проблеми и мерки за ограничаванетой. Мединфо 2011, 10.

6. Jangi S, Lamont JT. Asymptomatic colonization by Clostridium difficile in infants: implications for disease in later life. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010; 51 (1): 2–7.

7. Viscidi R, Willey S, Bartlett JG. Isolation rates and toxigenic potential of Clostridium difficile isolates from various patient populations.

Gastroenterology. 1981;8 1(1): 5–9.

8. Richardson SA, Alcock PA, Gray J. Clostridium difficile and its toxin in healthy neonates. Br Med J (Clin Res Ed). 1983;287 (6396): 878.

9. Larson HE, Barclay FE, Honour P, Hill ID. Epidemiology of Clostridium difficile in

infants. J Infect Dis. 1982;146 (6): 727–733.

10. Holst, E.; Helin, I.; Mardh, P.A. Recovery of Clostridium difficile from children.

Scand. J. Infect. Dis. 1981, 13, 41–45.

11. Benno, Y.; Sawada, K.; Mitsuoka, T. The intestinal microflora of infants: Composition of fecal flora in breast-fed and bottle-fed infants. Microbiol. Immunol.

1984, 28, 975–986.

12. Stark, P.L.; Lee, A.; Parsonage, B.D. Colonization of the large bowel by Clostridium difficile in healthy infants: Quantitative study. Infect. Immun. 1982, 35, 895–899.

13. Larson, H.E.; Barclay, F.E.; Honour, P.; Hill, I.D. Epidemiology of Clostridium difficile in infants. J. Infect. Dis. 1982, 146, 727–733.

14. Crobach MJ, Dekkers OM, Wilcox MH, Kuijper EJ. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID): data review and recommendations for diagnosing Clostridium difficile-infection (CDI). Clin Microbiol Infect. 2009;15(12):1053–1066.

15. Kuriyama, A.; Jackson, J.L.; Doi, A.; Kamiya, T. Metronidazole-induced central nervous system toxicity: A systematic review. Clin. Neuropharmacol. 2011, 34, 241–247.

16. Von Drygalski A, Curtis BR, Bougie DW, McFarland JG, Ah S, Limbu I, Baker KR, Aster RH. Vancomycin-induced immune thrombocytopenia. N Engl J Med. 2007 Mar 1;356 (9):904-10.

Имунокинд

Необходимата превенция на рецидивиращи ОРВИ при деца Доказано безопасна и деликатна терапия, създадена специално за бебета и малки деца: ~~ Деца с често повтарящи се респираторни инфекции в кърмаческа и ранна детска възраст ~~ Деца, боледуващи от средно тежки и тежки респираторни инфекции, изискващи лечение с конвенционални средства — симптоматични, антиалергични средства, антибиотици и т.н. ~~ Деца, на които предстои да посещават детски заведения ДОЗИРОВКА Деца от 0 до 6 години

» 3 х 1 таблетка

Курс: 1 – 3 месеца

www.dhu-bg.com facebook.com/mamanaturabg

ПЕДИАТРИЯ

Ваксините против ротавирус продължават да намаляват хоспитализациите заради диария, както и медицинските разходи при американските деца

С

ледвайки въвеждането на рутинните ваксинации в детството против ротавирус, разпространена причина за заболяване от диария, над 380 000 деца избегнали хоспитализацията заради диария в периода от 2008 до 2013 г. в САЩ, като по този начин били спестени 1.2 милиарда долара за медицински разходи. Това са резултатите от проведено наскоро изследване, публикувано в списанието на педиатричното общество по инфекциозни заболявания. Данните от изследването предоставят допълнителни доказателства за значителното влияние на рутинната ваксинация против ротавирус. Също така, те предполагат дори по-значими ползи от имунизацията, ако трябва да се вземат предвид други разходи, които могат да се избегнат. За целите на проучването изследователите анализирали данни от обществеността и академичните болници в 26 щата, фокусирайки се върху хоспитализациите заради остър гастроентерит при децата под 5-годишна възраст, с цел да оценят влиянието на ваксинацията против ротавирус в национален мащаб. Те сравнили периодите преди и след ваксинация през 2006 г., изключвайки първата година, през която „покривните” стойности на ваксината били ниски и дори непостоянни. Следвайки старта на рутинната ваксинация против ротавирус през 2006 г., хоспитализациите заради диария били понижени с между 31 процента до 55% от 2008 дo 2013 г., с по-значително намаляване през последните години. Изследователите оценили, че в САЩ по време на този 6-годишен период били избегнати над 380 000 хоспитализации, поради остра диария при деца под 5-годишна възраст. „Oткритията ни потвърждават непре-

30 Medical Magazine | септември 2017

10 август, 2017 г. Източник: Педиатрично общество по инфекциозни заболявания Кратък обзор: Следвайки въвеждането на рутинните ваксинации в детството против ротавирус, разпространена причина за заболяване от диария, над 380 000 деца избегнали хоспитализацията заради диария в периода от 2008 до 2013 г. в САЩ. По този начин били спестени 1.2 милиарда долара за медицински разходи. Резултатите осигуряват допълнителни доказателства за значителното влияние на рутинната ваксинация против ротавирус.

къснатото влияние и ефективност на програмата на ваксинация против ротавирус,” твърди авторът Ейял Лешем, м.д., бивш ръководител на Центровете по контрол и превенция на заболяванията (CDC) по време на изследването, и който е понастоящем е зачислен към факултета по медицина „Саклер” в университета в Тел Авив, Израел. „Увеличаването на „покритието” на ваксината е по-вероятно да резултира в по-големи спадове при хоспитализациите заради ротавирус, които се наблюдават при изследванията през последните години.” Изследователите оценили, че спестените директни медицински разходи, заради избегнатите хоспитализации заради диария при бебета и малки деца възлизали на 1.2 милиарда долара за периода 2008-2013 г. Tези средства подценяват цялостното икономическо влияние, забелязали авторите на изследването, тъй като други разходи, като тези, свързани с непосещението на кабинета на лекаря или спешна помощ заради заболяване, поради ротавирус, не били включени в анализите им. През 2015 г. 73% oт децата в САЩ на възраст 19-35 месеца били ваксинирани с ваксина против ротавирус, което било по-ниско от стойностите за други рутинни ваксини в детството, включително ваксина против дифтерия, тетанус и коклюш (DTaP), която била поставена при 95% от децата на същата възраст, според Центровете по контрол и превенция на заболяванията.

По-нататъшни изследвания трябва да изследват причините за по-ниските имунизационни стойности против ротавирус, както и интервенциите, за да ги подобрят, казва д-р Лешем. „Усилията за по-нататъшно увеличение на „покривните” стойности на ваксината за по-добра защита на децата в САЩ против заболяването ротавирус трябва да продължат.” Бързи факти: • Ротавирус е най-разпространената причина за появата на диария при бебета и деца в САЩ.

• Хоспитализациите заради диария при американските деца под 5-годишна възраст се понижили между 31% и 55% от 2008 дo 2013 г., последвани от старта на рутинната ваксинация против ротавирус през 2006 г. Изследователите оценили, че били предотвратени в национален план над 380 000 хоспитализации заради диария през този 6-годишен период, като били спестени около 1.2 милиарда долара за директни медицински разходи. ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Eyal Leshem, Jacqueline E. Tate, Claudia A. Steiner, Aaron T. Curns, Ben A. Lopman, Umesh D. Parashar. National Estimates of Reductions in Acute Gastroenteritis–Related Hospitalisations and Associated Costs in US Children After Implementation of Rotavirus vaccinations. Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society, 2017; DOI: 10.1093/jpids/pix057 h t t p s : // w w w. s c i e n c e d a i l y. c o m / releases/2017/08/170810104920.htm

над 150 000 000 бебета, ваксинирани по света1

с ед

доза

до

и ц и

ми

от

(за две години)

ци

90%

ЕФИКАСНОСТ срещу тежък ротавирусен гастроентерит

седм

доза

Клиничната програма на Rotarix обхваща повече от 100 000 бебета. Интегриран анализ на данните от 8 клинични проучвания показва, че профилът на безопасност на Rotarix е сходен с този на плацебо.4 За пълния профил на поносимост и безопасност, моля, направете справка с актуалната КХП на продукта.3 Литература: 1. GSK data on file; 2. Vesikari T, et al. Lancet 2007; 370: 1757–63; 3. КХП Ротарикс, 20.04.2017 г.; 4. Cheuvartet al, PediatrInfect DisJ 2009;28: 225–232 Rotarix е жива ваксина срещу ротавирус; перорална суспензия в предварително напълнен апликатор за перорално приложение. Rotarix е показан за активна имунизация на деца на възраст от 6 до 24 седмици за профилактика на гастроентерит, дължащ се на ротавирусна инфекция. Курсът на ваксинация се състои от две дози. Между дозите трябва да има не по-малко от 4 седмици. За предпочитане е курсът на ваксинация да бъде проведен преди навършване на 16 седмици, но задължително трябва да бъде завършен до 24-седмична възраст. Същата дозировка на Rotarix може да се прилага при бебета, родени преждевременно след най-малко 27-та гестационна седмица. При никакви обстоятелства Rotarix не трябва да се инжектира.

Rotarix не трябва да се използва при деца на възраст над 24 седмици. Противопоказания - Свръхчувствителност към активните вещества (или някое от помощните), както и след предшестващо приложение на ротавирусна ваксина. Анамнеза за инвагинация. Деца с некоригирана вродена малформация на гастроинтестиналния тракт, която предразполага към развитие на инвагинация. Деца с тежка комбинирана имунна недостатъчност (SCID). Приложението на Rotarix трябва да бъде отложено при лица с остро тежко фебрилно заболяване. Приложението на Rotarix трябва да бъде отложено при лица с диария или повръщане. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба - Ваксинацията трябва да бъде предшествена от подробен преглед. Няма данни за безопасността и ефикасността на Rotarix при деца с гастро-интестинални заболявания или забавяне на растежа. Като предпазна мярка медицинските специалисти трябва да проследяват за симптоми, показателни за инвагинация (тежка коремна болка, постоянно повтарящо се повръщане, кървави изпражнения,подуване на корема и/или повишена температура). Данни от обсервационни проучвания за безопасност, проведени в няколко страни, показват, че ваксините срещу ротавирус водят до повишен риск от инвагинация, в повечето случаи в рамките на 7 дни след ваксинацията. В тези страни са наблюдавани до 6 допълнителни случая на 100 000 кърмачета спрямо основната честота на година, съответно 25 до 101 на 100 000 кърмачета на възраст под 1 година. Има ограничени данни за по-малко повишен риск след приложение на втората доза.Родителите/настойниците трябва да бъдат посъветвани да съобщават незабавно на техния медицински специалист за такива симптоми. Не се очаква асимптоматични HIV инфекции и такива с леко изразени симптоми да повлияят върху безопасността и ефикасността на Rotarix. Ваксиналният вирус се отделя с изпражненията, като пиковата екскреция е около 7-мия ден. Наблюдавани са случаи на предаване на екскретирания ваксинален вирус на серонегативни контактни на ваксинираните, без това да води до поява на клинична симптоматика. Rotarix трябва да се прилага с внимание на лица, които са в близък контакт с лица с имунен дефицит. Лицата, които са контактни с наскоро ваксинираните, трябва да спазват лична хигиена. При прилагането на първична имунизация при недоносени бебета (родени ≤ 28 гестационна седмица) и особено при тези с предишна анамнеза за недоразвитие на дихателната система, трябва да се има предвид потенциалният риск от апнея и необходимостта от проследяване на дишането за 48-72 часа. Тъй като ползата от ваксинирането при тази група новородени е голяма, то ваксинирането трябва да се направи без отлагане. Защитен имунен отговор може да не бъде постигнат при всички ваксинирани. Rotarix не предпазва от гастроентерит, причинен от патогени, различни от ротавирус. При никакви обстоятелства Rotarix не трябва да се инжектира. Ваксината съдържа захароза като помощно вещество. Фертилитет, бременност и кърмене: Rotarix не е предназначена за приложение при възрастни. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие - Rotarix може да се прилага едновременно с всяка от следните моновалентни или комбинирани ваксини [включително шествалентни ваксини (DTPa-HBV-IPV/Hib)]: ваксина срещу дифтерия, тетанус и коклюш (цялоклетъчна) (DTPw), ваксина срещу дифтерия, тетанус и коклюш (безклетъчна) (DTPa), ваксина срещу Haemophilus influenzae тип b (Hib), инактивирана ваксина срещу полиомиелит (IPV), ваксина срещу хепатит B (HBV), пневмококова конюгатна ваксина и менингококова серогрупа C конюгатна ваксина. Нежелани лекарствени реакции – Профилът на безопасност се основава на данните от клиничните проучвания, проведени с лиофилизираната или с течната форма на Rotarix. Установено e, че профилът на безопасност на течната форма е сравним с този на лиофилизираната форма. В общо 23 клинични изпитвания са приложени приблизително 106 000 дози Rotarix (лиофилизирана или течна форма) на приблизително 51 000 кърмачета. В 3 плацебо контролирани клинични изпитвания Rotarix е прилаган самостоятелно като честотата и тежестта на очакваните събития (получени 8 дни след ваксинацията), диария, повръщане, загуба на апетит, повишена температура, раздразнителност и кашлица/хрема не се различават значително в сравнение с групата, приемаща плацебо. Не е наблюдавано повишение на честотата или тежестта на тези събития след прием на втората доза. В сборен анализ от 17 плацебо контролирани клинични проучвания, вкл. проучвания, при които Rotarix е прилаган едновременно с рутинните ваксини, следните нежелани реакции (получени 31 дни след ваксинацията) се считат за възможно свързани с ваксинацията. Чести (≥1/100, <1/10) – диария, раздразнителност; Нечести (≥1/1 000, <1/100) - коремна болка, флатуленция, дерматит. Много редки (<1/10 000) – инвагинация. Безопасност при преждевременно родени бебета В едно клинично проучване на 670 преждевременно родени бебета на гестационна възраст от 27 до 36 седмици e приложена лиофилизирана форма на Rotarix, а на 339 е приложено плацебо. Първата доза е приложена 6 седмици след раждането. Сериозни нежелани събития са наблюдавани при 5,1% от получилите Rotarix, сравнени с 6,8% от получилите плацебо. При получилите Rotarix и плацебо са наблюдавани подобни проценти на други нежелани събития. Не са съобщавани случаи на инвагинация. Безопасност при бебета с инфекция с вируса на човешкия имунен дефицит (HIV) В едно клинично проучване, на 100 бебета с HIV инфекция са приложени лиофилизирана форма на Rotarix или плацебо. Профилът на безопасност е подобен при получилите Rotarix и плацебо. Предозиране Съобщавани са няколко случая на предозиране. Като цяло, профилът на нежеланите събития, съобщавани в тези случаи е подобен на наблюдаваните след прилагането на препоръчителната доза Rotarix. Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C). Да не се замразява. Притежател на разрешението за употреба: GlaxoSmithKline Biologicals S.A.Rue de l’Institut 89, B-1330 Rixensart, Белгия. Локален представител на притежателя на разрешението за употреба: ГлаксоСмитКлайн ЕООД, бул. „Цариградско шосе” 115 Г, ет. 9; тел.: +359 2 953 10 34. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване: Изпълнителна агенция по лекарствата ул. „Дамян Груев” № 8, 1303 София тeл.: +359 2 890 34 17 ; уебсайт: www.bda.bg Дата на последно одобрение на КХП от регулаторния орган към датата на издаване на материала: 20.04.2017 г. Актуална КХП можете да намерите на http://bg.gsk.com/media/737890/rotarix_spc.pdf.

Rotarix е запазена марка наГлаксоСмитКлайн. Лекарствен продукт по лекарско предписание. Прилага се при деца от 6 до 24 седмици. Безопасността на пациентите е от първостепенно значение за ГлаксоСмитКлайн. Ако считате, че сте наблюдавали нежелана лекарствена реакция, предозиране или неправилна употреба, ако сте наблюдавали неочаквана полза или липса на ефект, моля да се свържете с нас на телефон: (02) 953 10 34/ факс: (02) 950 56 05. Моля съблюдавайте също изискванията за докладване на нежелани лекарствени реакции към Изпълнителна агенция по лекарствата. За информация за медикаменти на ГлаксоСмитКлайн може да се свързвате с нас на горепосочените телефони. BG/ROT/0023/15(3). Уведомление до ИАЛ по чл.254а(2) от ЗЛПХМ №IAL-22636/ 30.05.2017. Дата на издаване на материала: юни 2017 г.

ПЕДИАТРИЯ

В. Вълчев, гл. ас. д.м. Катедра „Физиология и биохимия”, Национална спортна академия „Васил Левски”

Атопичен дерматит Атопичният дерматит е най-честото кожно заболяване в детска възраст. Атопичният дерматит, известен още като атопична екзема, е остро, подостро или хронично, възпалително, рецидивиращо, неконтагиозно и сърбящо заболяване на кожата. Кожата е най-големият човешки орган. Потните и мастните жлези по кожата, заедно с епидермиса, образуват водно-липиден слой. Този бариерен слой до голяма степен се състои от липиди (свободни мастни киселини, серамиди) и вода. Целта на този слой е да поддържа хомеостазата на кожата. Водно-липидният слой показва възрастови и полови различия[1,2].

А

топичният дерматит (атопична екзема, ендогенна екзема, ендогенна екзема, невродермит) е хронично-рецидивиращо, неконтагиозно, възпалително и интензивно сърбящо заболяване, което е най-ранно проявяващият се компонент на атопичния симптомо-комплекс, включва бронхиална астма, алергичен риноконюнктивит, уртикария, мигрена, обстипация и атопична характеропатия[3].

Неколкократните ежедневни измивания на кожата нарушават водно-липидния баланс, като по този начин правят кожата податлива на развитие на инфекциозни заболявания. Заболяванията могат да се развият на фона на дехидратираната кожа. Първата изява на атопичния дерматит започва още в ранна детска възраст. При 60% от пациентите началото на заболяването е през първите 3 месеца от живота или първите години, при 30% – на 5-годишна възраст, а 10% развиват заболяването между 6- и 20-годишна възраст. Рядко атопични-

32 Medical Magazine | септември 2017

ят дерматит се появява при възрастни индивиди. Болестта може да възникне при хора от всички раси. В световен мащаб заболяването засяга 10-20% от децата[1,2,6]. Фамилната анамнеза за атопичен дерматит, астма или сенна хрема остава най-сериозният рисков фактор. Ако един или двамата родители са с атопичен дерматит е много по-вероятно детето да е с атопичен дерматит. Някои деца страдат едновременно от трите заболявания. Астмата и сенната хрема обикновено се появяват преди 30-годишна възраст[1,4,5]. Рискът от поява на атопичен дерматит се увеличава, когато майката ражда детето в по-късна възраст. Установено е, че атопичният дерматит е по-често срещано заболяване при по-високите социални класи. Една от съвременните теории са мутациите, засягащи филагрина, които са свързани с ранно начало на атопичния дерматит. Механизъм, чрез който филагриновите дефекти

могат да повлияят възпалението, е чрез отделяне на група епителни цитокини, включително тимусенстромаленлимфопоетин, интерлефкин-25 и интерлефкин-33. Всички тези цитокини са мощни стимулатори на Th 2 цитокинни отговори[6,7,8]. При атопичния дерматит е налице увеличена трансдермалната загуба на вода. Има две теории. Първата теория е, че първичната имунна дисрегулация причинява увреждане на епителната бариера. Втората теория е, че увреждането на епителната бариера причинява нарушение на имунната регулация. Загубата на филагринова функция води до увеличено транс­ дермално проникване на алергени от околната среда, увеличавайки възпалението и чувствителността, и потенциално водещо до изява на атопичния дерматит. Намаление на количеството на естествените кожни мазнини – липидите в роговия слой (триглицериди, холестерол, свободни мастни киселини, церамиди), което води до нарушаване на защитните бариерни механизми на кожата. Поради

тази причина сухата кожа е особено предразположена към възпалителни и алергични реакции[6,9,10]. Едни от най-честите причини за влошаване на атопичния дерматит са: 1. Намаление на кожната бариерна функция, свързана с нарушена продукция на филагрин, и увеличена трансепидермална загуба на вода, причинено от често къпане. Дехидратацията е основен обострящ фактор.

2. Инфекции, причинени от Staphylococcus aureus, почти винаги присъстват при тежки

случаи на атопичен дерматит. Променената кожа предразполага и към кандидоза[11,12].

3. През лятото атопичният дерматит обикновено се подобрява, а се обостря през зимните месеци.

4. Сърбежът се обостря след събличане на дрехи. Оцветителите на платовете също могат да влошат състоянието на пациентите с атопичен дерматит. Вълната е важен обост­рящ фактор.

5. Друга важна причина е емоционалният стрес, който може да е причинен от заболяването, или да е обострящ фактор за остра фаза на болестта.

[ www.medmag.bg ] 33

ПЕДИАТРИЯ

Атопичният дерматит обикновено се изявява след раждането или се появява на 2-3-месечна възраст. Най-ранните лезии засягат гънките с еритема и ексудат. През следващите няколко седмици лезиите обикновено се локализират на бузите, челото и скалпа, и крайниците. Лезиите се представляват лошо от еритематозни, лющещи се и с крусти макули и плаки[1,13,14]. Атопичният дерматит при деца се характеризира с ксероза, която често е генерализирана. Кожата е лющеща се и груба. Лезиите са екзематозни и ексудативни. Често срещано е наличие на бледност на лицето, а зачервяване и лющене – около очите. Заболяването може да засегне врата, китките, глезените и гениталиите. Екскориациите и крустите са също често срещани[5,15]. Често възрастните имат персистираща локализирана екзема, по-често ограничена до ръцете, клепачите, флексорите, зърната или всички тези области. Лихенификация също може да присъства. Кафявият макулозен пръстен около врата е типична изява, но невинаги присъства. Той предс­ тавлява локализирано отлагане на амилоид. Сърбежът е непрекъснат. Заболяването води до кожни инфекции, особено повтарящи се стафилококови инфекции[1,2].

ХИГИЕНА ПРИ АТОПИЧЕН ДЕРМАТИТ

Измиването с вода и използването на миещи препарати допълнително

отстранява повърхностните липиди и естествените овлажняващи фактори в кожата. Използването на гореща вода увеличава този ефект, а алкалните сапуни още повече нарушават защитните функции и дразнят кожата. Необходими са няколко часа, за да протекат механизмите на възстановяване на кожата, и да се възвърне естественото й състояние. Честото миене води до изсушаване на кожата и тя става податлива към развитие на алергични реакции. Препоръчва се вземането на душ да не продължава повече от 5 минути и да става със специализирани почистващи продукти, без агресивни детергенти, само със „сапун без сапун”. Това предпазва кожата от изсушаване, запазва и водното съдържание и поддържа естествената и бариерна функция[1,5].

ОВЛАЖНЯВАНЕ НА КОЖАТА

При атопичен дерматит се наблюдава липса на естествени субстанции и следваща от това невъзможност за задържане на влагата в роговия слой. Затова прилагането само на хидратиращи кремове с високо водно съдържание не е достатъчно. Необходимо е използваните препарати да съдържат овлажнители, наподобяващи „естествения овлажняващ фактор” на кожата – урея, глицерол, пропиленгликол, мастни- и аминокиселини и др. Намаляване на трансепидермалната загуба на вода посредством покриване на кожната повърхност с омазняващи субстанции – течни масла или твърди мазнини[1,2,5].

Кремовете трябва да се прилагат веднага след душ, докато кожата е още влажна. Третирането на атопичната кожа се осъществява с т.нар. емолиенти – кремове, лосиони, масла за баня и др. Емолиентите, които съдържат овлажнители, увеличават и поддържат хидратацията в роговия слой, и по този начин заедно с омазняващите субстанциии възстановяват нарушената бариерна функция на кожата. Овлажняващият ефект намалява десквамацията на кожата. В допълнение, емолиентите имат и известно противовъзпалително действие, както и облекчаващо сърбежа действие. Изборът на конкретен препарат от многото съществуващи емолиенти се определя както от състоянието на кожата, стадия на заболяването, зоната и площта за третиране, така и от предпочитанията на пациента. Това трябва да се взема винаги под внимание, особено поради факта че ефектът от приложението на тези препарати трае не повече от няколко часа и налага неколкократно дневно приложение, изискващо толериране от пациентите. В някои случаи лечението може също така да включва един или повече от следните препарати: локални кортикостероиди, локални калциневринови инхибитори, антибиотици, антихистамини и др.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Златков Н., Дерматология и сексуалнопредавани болести, 1997.

2. Златков Н., Петранов Е., Терапия на кожните и половопредавани болести, 2000.

3. Грозева Д., Вълчев В., Йорданова И., Господинов Д., Атопичен дерматит и емолиенти, GP-news, 2009, 7(11): 21 – 22 4. Veleva I., Stoimenova M., Chumpalova P., Todorov A., Valkova M., Georgiev G., Kolarov P. Associations between chronic pain and depression in elderly. The 34th Balkan

34 Medical Magazine | септември 2017

Medical Week, 7 – 8 Oct 2016, Bucarest, Romania, Abstract Book, p. A102 5. http://www.baldaranov.com 6. https://medpedia.framar.bg 7. Williams C., The epidemiology of atopic dermatitis, 2000 New York: Cambridge University Press. p. 10.

8. Tollefson M., SECTION ON, DERMATOLOGY, SECTION ON, DERMATOаLOGY, Atopic dermatitis: skin-directed management, 2014, Pediatrics. 134 (6): e1735–44.

9. Thomsen S., Atopic dermatitis: natural

history, diagnosis and treatment, ISRN allergy. 2014: 354250.

10. Williams H., Evidence-Based Dermatology, 2009, John Wiley & Sons. p. 128.

11. Feldman S., Adherence must always be considered: is everolimus really ineffective as a treatment for atopic dermatitis?.

J Dermatolog Treat. 2009. 20(6):317-8.

12. Huang J., Abrams M., Tlougan B., Rademaker A., Paller A., Treatment of Staphylococcus aureus colonization in atopic dermatitis decreases disease severity. Pediatrics.

2009 May. 123(5):e808-14.

13. Koga C., Kabashima K., Shiraishi N., Kobayashi M., Tokura Y., Possible pathogenic role of Th17 cells for atopic dermatitis, J Invest Dermatol. 2008 Nov. 128 (11):2625-30.

14. Van Velsen S., Haeck I., Bruijnzeel-Koomen C., Severe atopic dermatitis treated with everolimus, J Dermatolog Treat, 2009, 20(6):365-7.

15. Kim B., Innate lymphoid cells in the skin, J Invest Dermatol, 2015 Mar, 135 (3):673-8.

Pimecrolimus 10 mg/g cream

Отговаря на медицинските нужди, една по една

• Намаляване периодите на

обостряне на атопичния дерматит1 • Намаляване употребата на кортикостероиди1 • Hе предизвиква атрофия на кожата2

Elidel® 10 mg/g крем Лекарствена форма: Крем. Белезникав и хомогенен. Качествен и количествен състав: 1g от крема съдържа 10 mg pimecrolimus. Терапевтични показания: Показан за пациенти с лека до умерена форма на атопичен дерматит (екзема) на възраст над 2 години, при които е нежелателно или невъзможно лечение с кортикостероиди за локално приложение. Това може да включва: непоносимост към кортикостероиди за локално приложение, липса на ефект при употребата на кортикостероиди за локално приложение, употреба по лицето и врата, където продължителното периодично лечение с кортикостероиди за локална употреба може да бъде неподходящо. Дозировка и начин на приложение: Може да се използва при краткосрочно лечение на симптомите на атопична екзема и периодично при продължително лечение за предотвратяване на обостряния; лечението трябва да започне при появата на първите признаци и симптоми на атопичен дерматит; да се прилага само на места засегнати от атопичния дерматит; да се прилага за възможно най-краткия период по време на заболяването; пациентът или лекуващият трябва да прекратят лечението, когато изчезнат симптомите на заболяването; лечението трябва да бъде периодично, краткосрочно и да не бъде непрекъснато; да се нанася като тънък слой на засегнатите места два пъти дневно; данните от клиничните изследвания са в подкрепа на периодичното третиране с Елидел в продължение до 12 месеца; aко след 6 седмици не настъпи подобрение или заболяването се изостри, третирането да се прекрати и да се обсъдят други лечебни средства; Възрастни: Два пъти дневно нанасяйте тънък слой върху засегнатата кожа, като втривате внимателно цялото количество; трябва да се третират всички засегнати участъци от кожата, до настъпването на изчистване, когато лечението трябва да се прекрати; не трябва да се прилага върху лигавици и под оклузивни превръзки; Педиатрична популация: не трябва да се прилага при деца на възраст до 2 години, поради съображения за безопасност и ефикасност; препоръките за дозиране и методите за прилагане при деца (2–11 годишна възраст) и юноши (12-17 години) са същите, както и при възрастни. Противопоказания: Свръхчувствителност към пимекролимус, други макролактами, или към някое от помощните вещества. Фертилитет, бременност и кърмене: Бременност: Не следва да се прилага по време на бременност. Кърмене: Изисква се повишено внимание при прилагането на Елидел на жени-кърмачки; употребата от жени-кърмачки се допуска, но Елидел не трябва да се нанася върху гърдите, за да се избегне евентуално неволен перорален прием от кърмачето. Фертилитет: Липсват клинични данни за ефекта на пимекролимус върху фертилитета на мъжа или жената. Нежелани лекарствени реакции: много чести (≥ 1/10): парене на мястото на приложение; чести (≥ 1/100, <1/10): реакции на мястото на приложение (дразнене, сърбеж и зачервяване), кожни инфекции (фоликулит); нечести (≥ 1/1000, <1/100): нарушения на мястото на приложение (обрив, болка, парестезия, десквамация, сухота, оток), фурункул, импетиго, херпес симплекс, херпес зостер, дерматит, причинен от херпес симплекс (екзема херпетикум), кожен папилом и влошаване на състоянието, молускум контагиозум; редки (≥ 1/10000, <1/1000): алергични реакции (напр. обрив, уртикария, ангиоедем), нарушение в оцветяването на кожата (напр. хипопигментация, хиперпигментация), алкохолна непоносимост (в повечето случаи зачервяване, обрив, парене, сърбеж или подуване скоро след прием на алкохол); много редки (< 1/10 000): анафилактични реакции, включително тежки форми; постмаркетингови проучвания: при пациенти използващи пимекролимус крем, са докладвани случаи на злокачествени образувания, включително кожни и други видове лимфоми, рак на кожата; при постмаркетингови съобщения и по време на клинични проучвания са докладвани случаи на лимфаденопатия, въпреки че не е установена причинно-следствена връзка с лечението с Елидел. Референции: 1. Wahn U, et al. Efficacy and Safety of Pimecrolimus Cream in the Long-Term Management of Atopic Dermatitis in Children. Pediatrics. 2002;110(1):1-8 2. Queille-Roussel C, et al. The new topical ascomycin derivative SDZ ASM 981 does not induce skin atrophy when applied to normal skin for 4 weeks: a randomized, double-blind controlled study. Br Journal Dermatol. 2001; 144: 507±513. По лекарско предписание! Моля, прочетете кратката характеристика на продукта преди да предпишете Elidel® крем. За пълна информация: София 1505, бул. „Ситняково“ 48, ет. 7, Офис сграда „Сердика Офиси“, тел. 02/ 4455 400 Elidel® КХП към РУ №25124-5/19.03.2014 BG-ELI-05 (04/2017) Уведомление ИАЛ № IAL-16825/19.04.2017

ПЕДИАТРИЯ

Р. Георгиева Специализирана болница за активно лечение на детски болести - София

Фармакотерапия в неонаталния период Фармакологичната терапия в неонаталния период е незаменим компонент на комплексното интензивно лечение. Специфичните проблеми възникват, поради незрелостта на органните системи, тяхното бързо постнатално развитие, различната степен на съзряване при доносените и недоносените деца, наличието на условия за различни лекарствени взаимодействия. Всички тези фактори могат в значителна степен да повлияят терапевтичните и токсични лекарствени ефекти. Според проучвания в различни неонатални интензивни отделения по време на престоя си едно новородено дете получава средно 9 медикамента. Токсични реакции спрямо различни субстанции са описани още през 1886 г., когато анилиновите щампи на пелените причинили тежка цианоза при 10 деца вследствие на транскутанна абсорбция на боята и развитие на метхемоглобинемии[10].

Ф

армакодинамиката отразява механизма на действие на лекарствените средства, индуцираните и възникващите в организма процеси, молекулярните взаимодействия между лекарствата и съответните рецептори (ензими, мембранни протеини или нуклеинови киселини)[45]. Фармакокинетиката има за обект динамичните промени на лекарствените средства в организма и включва 4 параметра: 1. Абсорбция 2. Разпределение 3. Метаболизъм 4. Екскреция Абсорбция – транслокация на лекарството от мястото на приложение към системната циркулация. Интравенозно приложените медикаменти имат бърза и пълна бионаличност. Извънсъдово приложените лекарства (ректално, орално, локално, инхалаторно, мускулно) трябва да преминат през няколко бариери до достигане на системната циркулация и таргетното място.

36 Medical Magazine | септември 2017

ФАКТОРИ, ПОВЛИЯВАЩИ АБСОРБЦИЯТА ПРИ ПЕРОРАЛНО ПРИЛОЖЕНИЕ НА МЕДИКАМЕНТИТЕ

• Намалена секреция на стомашна киселина, по-високо рН на стомашното съдържимо[6-8].

• Непълно и нерегулярно изпразване на стомаха • Незрял чревен мотилитет с по-дълго транзитно време • По-малък брой колонизиращи бактерии • Относително по-голяма повърхност на тънките черва • Незряла жлъчна секреция и функция • Намален сплахникусов кръвоток • Намалена панкреасна липазна активност

ЗАБОЛЯВАНИЯ, ПОВЛИЯВАЩИ АБСОРБЦИЯТА ПРИ ПЕРОРАЛНО ПРИЛОЖЕНИЕ НА МЕДИКАМЕНТИТЕ

• Синдром на късо тънко черво • Белтъчно-енергиийно недохранване • Конгестивна сърдечна недостатъчност • Чернодробни заболявания с холестаза

• Екстрахепатална билиарна обструкция • Диария • Заболявания на щитовидната жлеза • Проксимална резекция на тънкото черво При перорално приложение по-лошо се резорбират мастноразтворимите субстанции и тези, подлежащи на предварителна хидролиза. Медикаментите с кисела реакция имат намалена абсорбция при по-високо стомашно рН. Фенитоин и ацетаминофен се резорбират бавно и недостатъчно, диазепам и теофилин по подобен на възрастните начин, а пеницилин и ампицилин - по-добре при новородени деца, поради високото стомашно рН. Перорално приложеният кофеин осигурява ефективни плазмени концентрации[18]. рН на стомаха е по-високо през първите 12-24 часа, постепенно се понижава и улеснява абсорбцията на алкалните медикаменти[4]. Забавеното изпразване на стомаха при недоносени деца затруднява абсорбцията и намалява времето на пикова концентрация[26].

КОЖНА АБСОРБЦИЯ НА МЕДИКАМЕНТИТЕ В НЕОНАТАЛНИЯ ПЕРИОД

• Кожната абсорбция е директно асоциирана с нивото на кожната хидратация и относителната повърхност • Съотношението телесна повърхност/телесно тегло при новороденото дете е по-високо – т.е. новороденото е изложено на относително по-висока доза • Кожната абсорбция е зависима от дебелината на стратум корнеум

ТРАНСДЕРМАЛНА ТЕРАПИЯ ПРИ НОВОРОДЕНИ ДЕЦА

Трансдермалното приложение на лекарствени средства в неонаталния период се затруднява от наличието на подкожна кафява мастна тъкан, хипербилирубинемия, хипервискозитет, както и незрял вазомоторен контрол. Лекарството, което може да претърпи добра трансдермална резорбция и да осигури системни фармакологични ефекти, трябва да притежава определени физикохимични характеристики и биологични критерии: 1. Балансирана хидрофилна и липофилна характеристика, позволяваща преминаване през липидните структури на стратум корнеум, бързо еквилибриране във водната фаза на жизнеспособния клетъчен слой и последваща абсорбция 2. Висока разтворимост за осигуряване на максимална термодинамична активност и подържане на висок концентрационен градиент за оптимална абсорбция 3. Ниско молекулно тегло (<600 D) 4. pKa близко до физиологичното рН, в противен случай настъпва йонизация на лекарството, като анионните лекарства по-трудно преминават през кожата, поради негативния заряд на нейната повърхност 5. Ниска точка на топене, тъй като е налице линеарна корелация между точката на топене и кожната абсорбция – колкото е пониска, толкова по-добра е кожната пенетрация 6. Дозата трябва да е ниска и приложима на малка кожна повърхност, а лекарството да е стабилно в кожната среда[20,21,35]. Нискомолекулните водноразтворими лекарства лесно се абсорбират през кожата на недоносените деца, поради не напълно оформения стратум корнеум. Това понякога може да причини и токсични прояви, поради абсорбцията на субстанции, като анилин, хексахлоро-

фен и алкохол. Други медикаменти могат да се прилагат, обаче, с терапевтична цел – напр. теофилин[7,16]. Локални кожни анестетици, като EMLA (eutectic mixture of local anesthetics), lidocaine creme, се използват вече широко за обезболяване при манипулации на новородени деца.

Amethocaine gel намалява болковото усещане при венепункция. Ефикасността на tetracaine gel се основава на конверсията му в кожна среда и температура в добре абсорбиращо се липофилно олио. Лепенка с тетракаин осигурява добро обезболяване при венепункция на доносени и недоносени деца. Липозомните продукти осигуряват действие в желания локус и са по-малко токсични от конвенционалните препарати, напр. ELA – max (4-5% lidocaine в липозомен носител), който осигурява по-бързо начало на действие, в сравнение с ЕМLA[19,30,41]. Разтворители като алкохол и пропиленгликол подобряват разтворимостта на лекарствата в кожните структури. Използват се и други подобряващи кожната абсорбция средства, като сърфактанти, мастни киселини, мастни естери. При недоносени деца е описана интоксикация с пропиленгликол след локално кожно приложение. Етанолът, приложен локално, също може да има нежелани ефекти – изгаряния и некрози при недоносени деца. Трансдермалното приложение на лекарствата намалява нежеланите ефекти на медикаментите поради възможността да се подържат постоянни терапевтични концентрации в плазмата. Трансдермалната апликация заобикаля first pass метаболизма и това намалява токсичните въздействия. Морфинът, приложен трансдермално, е с по-малко странични ефекти, поради намаленото образуване на междинни метаболити[17,22,36].

НОВИ ТЕХНИКИ ЗА ТРАНСДЕРМАЛНО ПРИЛОЖЕНИЕ НА МЕДИКАМЕНТИ

Йонофореза – приложение чрез електрод на няколко милиампера ток, което улеснява трансдермалното приложение на медикаменти. Йонофорезата се използва отдавна за приложение на пилокарпин за индуциране на потоoтделяне при диагностични тестове за кистична фиброза. Тази техника може да се използва за приложение на лидокаин – началото на действие е след около 10 мин. Електропортация – кратки високоволтажни електрически импулси през кожата. Повишава

[ www.medmag.bg ] 37

ПЕДИАТРИЯ

пропускливостта на кожата за дифузия на медикаменти около 4 пъти. Приложението на нискочестотен ултразвук улеснява трансдермалния транспорт на редица медикаменти, вкл. макромолекули. Използва се за приложението на EMLA. Трансдермални лепенки с микроскопични микроиглички също подобряват трансдермалния транспорт. Мик­ роскопичните убождания на кожата са достатъчно големи, за да улеснят преминаването на макромолекулите, но без да предизвикват болкови усещания на пациента. Тази методика вече се използва за перкутанно приложение на ваксини, като грип и тетанус[24,32,39,49].

ФАКТОРИ, ПОВЛИЯВАЩИ МУСКУЛНАТА АБСОРБЦИЯ • • • •

Мястото на приложение Активност на мускулите Обща повърхност на мускулите Липофилност на медикаментите улеснява дифузията

Абсорбцията на медикаментите при мускулно приложение е намалена, поради малката мускулна маса, намалената двигателна активност и мус-

38 Medical Magazine | септември 2017

кулен кръвоток, както и намалената периферна перфузия особено при недоносени деца и такива с дихателни и циркулаторни нарушения. Значително по-бавно се достига пикова плазмена концентрация. Например, при мускулно приложение на натоварваща доза фенобарбитал, пикова плазмена концентрация се постига на 4-ия час, докато при венозна апликация това става на 20-та минута.

РАЗПРЕДЕЛЕНИЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИТЕ СРЕДСТВА

1. Отразява процеса на разпределението на медикаментите в различни телесни компартименти, тъкани и клетки 2. Повлиява се от рН, размер и състав на телесните компартименти, протеинно свързване, мембранна пропускливост и хемодинамични фактори 3. Белтъчното свързване има значителен ефект върху разпределението 4. Свободните (несвързани) лекарства са фармакологично активни 5. По-високо телесно водно съдържание, особено при недоносени деца 6. Недоносените деца имат по-нис­ ки нива на свързващи протеини, наличие на фетален албумин, пониско плазмено рН и наличие на

ендогенни компетитивни вещества – билирубин, свободни мастни киселини 7. Ако свързващите протеини намаляват, респ. се повишава свободната фракция на медикамента

ОБЕМ НА РАЗПРЕДЕЛЕНИЕ

• Отразява съотношението между общото количество лекарствено вещество в организма и неговата плазмена концентрация • При недоносените и доносени новородени деца обемът на разпределение за водноразтворимите медикаменти е повишен, в сравнение с този при възрастните • Новородени деца с генерализирана оточност също имат по-висок обем на разпределение • При по-висок обем на разпределение има намалени пикови концентрации на медикаментите (гентамицин, дигоксин) Обемът на разпределение се влияе от общото съдържание на вода и мастна тъкан, количеството на извънклетъчната течност и протеин свързващия капацитет на плазмата. Увеличеното общо количество вода и намаленото съдържание на мастна тъкан увеличават обема на разпре-

деление (Vd) особено за водноразтворими субстанции (теофилин, кофеин, фенобарбитал, дигоксин, аминогликозиди) и при недоносени деца[11]. Повишеният обем на разпределение намалява пиковата концентрация на медикаментите и забавя екскрецията. Водноразтворимите медикаменти трябва да бъдат прилагани в по-висока доза на kg телесна маса, поради увеличената екстрацелуларна течност, а при недоносените се увеличава и интервалът на приложение, поради незрялата чернодробна и бъбречна функции[8,9]. Намалената мастна тъкан при недоносени и ретардирани новородени намалява обема на разпределение за липофилни медикаменти и е основание за редукция на дозите. Нивата на свързващите плазмени протеини (албумин и алфа-1-кисел гликопротеин) са ниски при новородени и особено недоносени деца. Може да е намален афинитетът към свързващите места, което води до повишени нива на свободни медикаменти (теофилин, фенитоин, фенобарбитал), удължено време на полуживот и риск от токсичност. Новородените деца имат повече на брой свързващи места в миокарда за дигоксин и респ по-голям обем на разпределение[8]. Друг проблем е потенциалната опасност от изместване на билирубина от връзката с албумин, по-изразена за сулфонамиди, цефтриаксон, фурантрил, диазепам, индометацин, фенитоин. Рискът не е висок поради високия афинитет на билирубина към албумин. Самият билирубин може да измества някои лекарства от връзката им с албумин[34]. Аминогликозидите се свързват в много малка степен с плазмените протеини, обемът на разпределение е по-голям и е необходима по-висока натоварваща доза. Vd за гентамицин при недоносени деца е 0.350.75 l/kg, а при по-големите деца е 0.25-0.32 l/kg[27,37]. Бензодиазепините са липофилни и имат висока степен на свързване с плазмените протеини. Обемът на разпределение е сходен с този на по-големи деца и възрастни.

МЕТАБОЛИЗЪМ НА ЛЕКАРСТВЕНИТЕ СРЕДСТВА

• Лекарствените вещества се метаболизират или биотрансформират чрез различни механизми • Химичната структура на лекарството се променя под въздействието на специфични ензими • Тези процеси най-често се осъществяват в черния дроб чрез фаза I или фаза II реакции • Биотрансформацията се предшествува от

•

• •

•

навлизане на лекарството в хепатоцита чрез акцепторни протеини Недносените деца понякога имат по-ниски или липсващи акцепторни протеини. Концентрацията им се променя значимо през първите 10 дни от живота Фаза I често се последва от фаза II на биотрансформацията Фаза I на биотрансформацията включва оксидация, редукция, хидролиза, хидроксилиране. Налични са веднага след раждането, дори при недоносени деца, но с намалена активност. Най-често тези реакции включват цитохромните ензимни системи. Цитохром Р 450 ензимните системи най-често са включени в метаболизма на мастноразтворимите лекарства и активността им е намалена в неонаталния период Фаза II, означавана като конюгация, включва реакции на глюкурониране, сулфатиране, ацетилиране и метилиране. Активността им е ограничена във феталния и ранния неонатален период, и постепенно съзрява.

Незрелостта на чернодробните ензимни системи води до повишена индивидуална вариабилност, забавяне на биотрансформацията и елиминацията. Полуживотът на някои медикаменти се увеличава, поради намален капацитет на фаза 1 на биотрансформацията – фенобарбитал, фениотин, диазепам, лидокаин, теофилин, кофеин, индометацин и фуроземид[4,8]. Някои микрозомни ензими имат намалена активност в продължение на 1-3 месеца след раждането, напр. СУР1А1. Наблюдава се оформяне на специфични алтернативни метаболитни пътища, напр. при новородените деца теофилинът се метилира и конвертира до кофеин, а при възрастните - до 1,3 диметилпикочна киселина и други метаболити. Екстрамикрозомалните ензими (деаминази, естерази) повишават активността си през първите 2-3 седмици след раждането. Описани са случаи на внезапна смърт при кърмачета, лекувани с цизаприд. Метаболизирането на този медикамент е свързано с ензима СУР3А4, който е с намалена активност при недоносени деца, но може и допълнително да бъде потиснат от еритромицин, кларитромицин, флуконазол, кетоконазол. Флуконазол инхибира ензима СУР2С9 като забавя биотрансформацията на ибупрофен и фенитоин. Този ензим е със силно намалена активност при недоносени деца, като времето на полуживот на фенитоин при недоносени деца е 75 часа, при доносени деца - 20 часа и 8 часа при

[ www.medmag.bg ] 39

ПЕДИАТРИЯ

възрастни пациенти[31]. Клирънсът на мидазолам отразява активността на ензима СУР3А, и е понижен при недоносени деца[15]. Теофилинът е субстрат на ензима СУР1А2, клирънсът е понижен и достига този на възрастните на 55-седмична възраст. Реакциите от фаза 2 глюкуронирането също са с намален капацитет. Намалява се скоростта за метаболизиране на морфин, ацетаминфен, хлорамфеникол. Сулфат и глицинконюгацията са с подобна на възрастни индивиди активност. Лигандините, необходими за хепатоцитния транспорт на медикаментите и билирубина, също са с понижена активност през първите 5-10 дни от живота[11]. Хлорамфеникол, поради незрелостта на конюгиращите механизми, се излъчва неконюгиран с урината. Времето на полуживот е около 20 часа в неонаталния период, намалява до 10 часа на 21-дневна възраст, а при възрастните е 4-5 часа[28]. Парацетамол се метаболизира чрез глюкурониране и сулфатконюгация, като вторият механизъм е по-активен в неонаталния период. Денонощната доза за парацетамол при недоносени деца 33 г.с. е 25 mg/kg т.м., а при доносени новородени деца – 60 mg/ kg/24 ч. Конюгацията на морфина е забавена, особено при недоносени деца, и клирънсът зависи от постконцепционната възраст[12].

ЕЛИМИНАЦИЯ НА ЛЕКАРСТВЕНИТЕ СРЕДСТВА

• Екскрецията най-често се осъществява през бъбреците • Определя се от бъбречната функция, гломерулната филтрация и тубулната функция • Гломерулната филтрация (ГФ) е зависима от гестационната възраст и е редуцирана при недоносените деца • На възраст 40 г.с. ГФ е 2-4 ml/мин., като бързо се повишава и достига 50% от тази на възрастните на 3-месечна възраст. Това е свързано с недостатъчност на реналната екскреция и удължаване времето

40 Medical Magazine | септември 2017

• •

•

•

•

•

на полуживот на лекарствените средства Ако ГФ е намалена се налага удължаване на междудозовите интервали Кинетика от първи разряд - скоростта на елиминацията е пропорционална на плазмената концентрация. Медикаментите, които се излъчват по този тип, се характеризират с пропорционално постоянен клирънс. Клирънсът се дефинира като: CL = скорост на елиминацията х плазмена концентрация Време на полуживот – времето необходимо за понижаване с 50% на плазмената концентрация на лекарство с първи разряд кинетика по време на елиминационната фаза Устойчиво състояние (steady state) – фаза на равновесие, по време на която наличното количество медикамент в организма е равно на екскретираното Времето на полуживот е важно, тъй като показва времето, необходимо за достигане на steady state – 3-5 пъти времето на полуживот, както и подходящия дозов интервал При новородените деца често е налице пролонгирано време на полуживот, респ. по-дълги дозови интервали, с цел избягване на токсични ефекти

Намалената гломерулна филтрация, особено през първата седмица от живота и при недоносени деца, води до забавена елиминация, удължаване периода на полуживот на медикаментите и необходимост от увеличаване на дозовите интервали[23,42]. Клирънсът на индометацин и на някои от аминогликозидните препарати е с 10-30% по-нисък от този при възрастните. Времето на полуживот на пеницилини, фурантрил варира в зависимост от креатининовия клирънс. Гентамицин при недоносени деца се прилага през интервал 36-48 часа, а при доносените - през 12 часа[8]. Ванкомицин също се елиминира чрез гломерулна филтрация, времето на полуживот варира от 3.5 до 10 часа,

схемите за дозиране се определяг съобразно постконцепционната и постнаталната възраст, теглото и серумния креатинин[42]. Цефтазидим също се излъчва с гломерулна филтрация. Елиминацията на медикаменти през тубулна секреция също е намалена. Познаването на механизма на елиминация, времето на полуживот на различните медикаменти определя интервалите на дозиране и корекцията на дозовия режим при бъбречна недостатъчност[23]. Почти всички медикаменти имат удължено време на полуживот в неонаталния период[6,33].

НАЧИНИ НА ПРИЛОЖЕНИЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИТЕ СРЕДСТВА В НЕОНАТАЛНИЯ ПЕРИОД

Най-често се използва интравенозното въвеждане на медикаментите, трябва да се съобразява съдържанието на натрий и калий в разтворите, както и общото количество на вливаните течности за 24 ч. По-голямата част от антибиотиците се прилагат в инфузия за 15-30 мин. Ванкомицинът се прилага в инфузия задължително за 1 час, поради опасността от директна хистаминолиберация и циркулаторни нарушения. Антиконвулсивните медикаменти фенобарбитал и фениотин се прилагат по в инфузия със скорост на вливане не по-голяма от 1 mg/kg/час, поради опасността от кардио-циркулаторни нарушения. След вливане на медикамента инфузионната система се промива с неутрален разтвор. Важно е познаването на съвместимостта на медикаментите и инфузионните разтвори. Смесването на флуклоксацилин и гентамицин води до образуване на преципитати и оклузия на венозната канюла. Цефтриаксон е несъвместим с калциеви разтвори и е необходим интервал минимум 48 часа. Описани са фатални белодробни и бъбречни усложнения следствие преципитирането на калциеви разтвори[11].

ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Лекарствата ензимни индуктори (фенобарбитал, фенитоин, карбама-

зепин) намаляват полуживота на други медикаменти. Фенобарбиталът води до ускорен метаболизъм и намалена плазмена концентрация на дексаметазон. Лекарствата ензимни инхибитори също повлияват полуживота чрез потискане метаболизма на други лекарствени средства – еритромицинът потиска метаболизма на мидазолам, метронидазол инхибира метаболизма на кофеин, ципрофлоксацинът потиска метаболизма на кофеин и теофилин[11].

ТЕРАПЕВТИЧНО ЛЕКАРСТВЕНО МОНИТОРИРАНЕ

Лекарственото мониториране е необходимо при медикаменти с тясна терапевтична област, при наличие на опасност от сериозни нежелани и токсични ефекти, напр. гентамицин, амикацин, ванкомицин. Пикова концентрация – изследвана след приложението на лекарството. Ако е висока, трябва да се намали дозата. Базална концентрация – изследва се преди приложението на медикамента. Ако е висока, трябва да се увеличи интервалът на дозиране. Лекарствената терапия е мощно средство за повлияване на клиничния изход при новородени деца. Често, обаче, в практиката приложението на медикаментите се екстраполира от практиката при възрастни, без напълно да бъде съобразена перинаталната физиология. Фармакокинетичното и фармакодинамичното моделиране може съществено да оптимизира фармаколечението на новородените деца, напр. чрез моделиране на бъбречния клирънс и глюкуроконюгацията. Така, например, създаването на модел за клирънса на амикацин при новородени деца може да бъде използван за други аминогликозиди и ванкомицин. Фармакологията на развитието на практика отразява и физиологията на развитието в постнеонаталния период. Различните пътища на елиминация не съзряват едновременно, но всичките те имат специфичен матурационен път – напр. гломерулната филтрация и тубулната екскреция, CYP2D6 VS CYP3A4/5, както и бъбречен и чернодробен клирънс[3,14,25,40]. Метаболити, като напр. О – desmethyl – tramadol, morphine glucorunides, lhydroxymidazolam, могат да акумулират при новородени деца, поради по-ниска ефективна елиминация[2]. Подобни особености се

наблюдават и при пропиленгликол, алкохол, често използван като ексципиент в различни лекарствени препарати. При възрастни бъбречната елиминация е 45%, а чернодробният метаболитен клирънс чрез алкохолдехидрогеназа – 55%. При новородените деца, обаче, бъбречната елиминация е само 15-25%, а главният начин за елиминация е посредством чернодробния метаболизъм. Това, например, обяснява страничните ефекти при Kaletra sir – съдържа етанол и пропиленгликол, които се конкурират за хепаталния клирънс, докато бъбречната недостатъчност няма ключово значение за акумулацията на пропиленгликол[14]. Епизодично при новородени деца са изследвани и някои лекарствени взаимодействия. Така, например, за теоретично вещество, метаболизирано от по 50% CYP2D6 и CYP3A4 след раждането, приложението на кетоконазол инхибитор на СУР3А4 довежда до разлика в концентрациите при инхибираната и неинхибираната група 1.63 пъти, а за сравнение - 2.3 пъти при дете на 1 год., и 3.2 пъти при възрастни пациенти[38].

ФАРМАКОГЕНЕТИКА

Генетични вариации могат да повлияят различия в метаболизма на лекарствените средства, чувствителността на рецепторите и др. Така, например, генетичният полиморфизъм повлиява тежестта на неонаталния абстинентен синдром при новородени деца на майки, приемали опиати. Средният болничен престой на доносени новородени деца с абстинентен синдром е 35 дни, но специфични варианти на catechol – O – methyltransferase, m–opioid рецепторите са свързани с намаляване на болничния престой с 10.8 и 8.5 дни. Интересно е, че кърменето като самостоятелен фактор също води до редуциране на престоя с 18 дни[46]. Тези данни потвърждават връзката между генетичния полиморфизъм при майки и техните новородени деца и вариациите при отговора към стандартни дози на опиоиди при майките. Изследвани са асоциациите между полиморфизма на CYP2D6, UDP-glucuronyltransferase 2B7, P-glycoprotein ( ABCB1 ), OPRM1, COMT гени при 111 деца, които са на естествено хранене. Модел, комбиниращ специфични генотипни полиморфизми е асоцииран с депресия на ЦНС при майките и техните новородени[47].

ТЕРМОФАРМАКОЛОГИЯ ПРИ НОВОРОДЕНИ ДЕЦА [ www.medmag.bg ] 41

ПЕДИАТРИЯ

Терапевтичната хипотермия е ефективен метод на лечение при доносени деца с перинатална асфиксия. Тя, обаче, повлиява както церебралния метаболизъм, така и физиологични функции като циркулация и метаболитна активност. Тази терапевтична възможност въздейства и върху фармакохимичните свойства, фармакодинамиката и фармакокинетиката на лекарствените средства. Това доведе и до създаване на термина термофар-

макология, въведен скоро от Van den Broek[43,44,48]. Хипотермията е вече утвърден подход за превенция на неврологичните увреждания при новородени деца с перинатална асфиксия. Наблюдения инвиво не показват допълнително намаляване на бъбречната елиминация на аминогликозиди в условията на хипотермия. Намаляването на клирънса е преди всичко вследствие

на асфиксията[29]. За сметка на това метаболитният клирънс е намален, например за медикаменти, като лидокаин (зависим от чернодробния кръвоток) морфин (глюкурониране), фенобарбитал (чернодробен метаболизъм). Може да бъде повлияна и фармакокинетиката на антибиотиците. Необходими са допълнителни проучвания и изработването на алгоритми за фармакотерапия в условията на хипотермия.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.Allegaert K., John N, van den Anker, 2014,Clinical Pharmacology in Neonates: Small size, huge variability, Neonatology;105;344-349 2.Allegaert K., Rochette A, Veyckemans F, Developmental pharmacology of tramadol during infancy: ontogeny, pharmacokinetics and elimination clearance, Pediatr Anesth 2011;21;266-273 3.Allegaert K., Verbesselt R., Naulaers G. et al., Developmental pharmacology: neonates are not just small adults, Acta Clin Belg, 2008;63;16-24 4.Aranda JV et al., 2002, Developmental pharmacology.In:AA Fanaroff, RJ Martin ( eds Neonatal-Perinatal Medicine.Diseases of the fetus and infant ( 7th ed ), Philadelphia, Saunders 5.Aranda eds, Neonatal and pediatric pharmacology: therapeutic principles in practice, 3 rd edition, Philadelphia, Lippincott 6.Aranda JV, 1980, Drug monitoring in the perinatal patient – uses and abuses, Ther Drug Monitoring;2;39 7.Barker N, Hadgraft J, Rutter N, Skin permeability, J Invest Derm, 1987;88;109-111 8.Cherntob S, 2004, Basic pharmacological principles.In:RA Polin, WW Fon, SK Abman, Fetal and neonatal physiology ( 3r d ed ), Philadelphia, Saunedrs 9.Cherntob S, Aranda JV,2005, Pharmacology in the fetus and newborn, In AR Spitzer, eds, Intensive care of the fetus snd newborn ( 2 nd edition ), St Louis, Mosby 10.Choonara I, Rieder M, 2002, Drug toxicity and adverse drug reactions in children – a brief historical review, Pediatrics and perinatal drug therapy,5, 12-18 11.Choonara I, Mi Intyre J, Conroy S, Pharmacology, In Robertson Textbook of Neonatology( Ed. JM Rennie, 4 th edition, Elsevier Churchill Livingstone 12.Choonara IA, Mc Kay P., Hain R et al., 1989, Morphine metabolism in children, British Journal of clinical pharmacology, 28, 599 – 604 13.De Cock RF, Allegaert K., Vanhaasebrouck S et al., Low but inducible contribution of renal elimination to clearance of propylene glycol in preterm and term neonates, The Drug monit E-pub.

14.De Cock RF, Piana C, Krekels EH, et

42 Medical Magazine | септември 2017

al.,2011 The role of population PK-PD modelling in pediatric clinical research, Eur J Clin Pharmacol,67 ( suppl.1 ), 5-16 15.De Wildt SN, Kearns JL, Hop WC et al., 2001, Pharmacokinetics and metabolism of intravenous midazolam in preterm infants, Clinical pharmacology and therapeutics, 70. 525 – 531) 16.Evans NJ, Rutter N, Hadgraft J, Parr G, Percutaneous administration of theophylline in the preterm infant, J Pediatr, 1985;107;307-11.

17.Faura CC, Collins SI, Moore A, McQuay HJ, Systemic review of factors affecting the ratios of morphine and its major metabolites, Pain, 1998, ;74;43-53 18.Gilrnan G, 1990q Therapeutic drug monitoring in the neonatal and pediatric age group : problems and clinical pharmacokinetics implications Clinical pharmacokinetics, 19,1-10 19.Goldman RD, ELA-max: a new topical lidocaine formulation, Ann Pharmacotherapy, 2004, 38;292 -4 20.Guy RH, Hadgraft J., Transdermal drug delivery, New York, Marcel Dekker,1989;59-77 21. Guy RH, Hadgraft J, Transdermal drug delivery: a perspective, J Control Release, 1987, 4; 237 – 51 22.Harpin V, Rutter N, Percutaneous alcohol absorption and skin necrosis in a preterm infant, Arch Dis Child, 1982;57;477 -9 23.John EG, Guignard JP, 1998, Development of renal excretion of drugs during ontogenesis, RAPolin, WW Fox (eds ), Fetal and Neonatal physiology ( 2nd ed ), Philadelphia, Saunders 24.Katz NP, Shapiro DE, Hermann TE et al., Rapid onset of cutaneous anesthesia with EMLA cream after pretreatment with a new ultrasound emitting device, Anesth Analg, 2004, 98;371-6 25.Kearns GL, Abdel – Rahman SM, Alander SW et al., Developmental phamacology – drug disposition, action, therapy in infants and children, N Engl J Med, 2003, 349;1157-1167 26.Kearns G.L. et al., 2003, Developmental pharmacology – drug disposition and therapy in infants and children, N Engl J Med;349;1157

27.Keiman AV., Thomson AH., Whiting B et al., 1984, Estimation of gentamicin clearance and volume of distribution in neonates and young children, British Journal of Clinical Pharmacology, 18, 685-692 28.Laurence R, Laurence RM, 2005, Breastfeeding: a guide for the medical profession, (6th ed ), Philadelphia, Mosby 29. Liu X., Borooah M, Stone J et al., Serum gentamicin concentrations in encephalopathic infants are not affected by therapeutic hypothermia, Pediatrics, 2009;124;310-315 30.Long CP, Mc Caffery DF, Sittlington NM et al., Randomized trial of novel tetracain patch to provide local anesthesia in neonates undergoing venepuncture, Br J Anesth, 2003;91;514-8 31. Loughnan Pm, Greenwald A, Purton WW et al., Pharmacokinetic observation in phenytoin disposition in the newborn and young infant, Archives of Diseases in childhood, 52, 302-309 32.Matriano JA, Macroflux microprojection array patch technology: a new and efficient approach for intracutaneous immunization, Pharm Res, 2002;19;63-70 33.Morselli PL, 1980, Clinical pharmacokinetics in newborns and infants: age related differences and therapeutic implicatio, Clin Pharmacokinet, 5,485 34.Nagourney BA, Aranda JV, 1998, Physiologic differences of clinical significance.

In:RA Polin,WW Fox,SH Abman (eds), Fetal and Neonatal Physiology( 2nd ed ), Philadelphia, Saunders.

35. Nayak A, Kalia YN, Guy RH, Transdermal drug delivery: overcoming the skin barriers function, PSIT, 2003;3;318-326 36.Pelgo O., Bar-Oz B, Arad I, Coma in a premature infant associated with transdermal absorption of propylene glycol, Acta Paediatr, 1998;87;1195-6 37.Roche MJ, Almeida AM, Afonso E et al., 2000, The kinetic profile of gentamicin in premature neonates, Journal of pharmacy and pharmacology, 52, 1091-1097 38.Salem F., Johnson TN, Barter ZE, et al., Age related changes in fractional elimination pathways for drugs:assessing the impact of variable ontogeny on metabolic drug-drug interactions, J Clin Pharmacol,

2013, 53;857 – 865 39.Schulz AA, Strout TD, Jordan P et al., Safety, tolerability and efficacy of iontophoresis with lidocaine for dermal anesthesia in ED pediatric patients J Emerg Nurs , 2002;28;289-296 40.Smiths A, Kulo A, de Hoon JN, Allegaert K, Pharmacokinetics of drugs in neonates: pattern recognition beyond compound specific observations, Curr Pharma Des, 2012;18; 3119- 3146 41.Taddio A, Stevens B, Craig K et al., Efficacy and safety of lidocaine – prilocaine cream for painduring circumcision, N Engl J Med, 1992, 336, 1197 -201 42.Van den Anker, 2005. Renal function and excretion of drugs in the newborn, In SJ Yaffee, JV Aranda 43.Van den Broek MP, Groennendal F., Toet MC et al., Pharmacokinetics and clinical efficacy of phenobarbital in asphyxiated newborns, treated with hypotermia: a thermopharmacological approach, Clin Pharmacokinetics, 2015;51;671-679 44.Van den Broek MP., Rademaker CM, van Straaten HL et al., Anticonvulsant treatment of asphyxiated newborns under hypothermia with lidocaine: efficacy, safety and dosing, Arch Dis Child Fetal Neonatal ed, 2013;124;310-315 45.Vargo Lyn, Pharmacology Review,2015 46.Wachman EM, Hayes MJ, Brown MS et al., Association of OPRM1 and COMT single-nucleotide polymorpisms with hospital length of stay and treatment of neonatal abstinence syndrome, JAMA, 2013;309;1821-1827 47.Wachman, Sistonen J., Madadi P, Ross CJ et al., Prediction of codein toxicity in infants and their mothers using a novel combination of maternal genetic markers,Clin Pharmacol Ther, 2012;91;692-699 48.Wildshut ED, van Saer A, Pokorna P et al., The impact of extracorporeal life support and hypothermia on drug disposition in crtically ill children and infants, Pediatr Clin North Am, 2012;59;1183-1204 49.Zhang I, Rabussay DP, Clinical evaluation of safety and human tolerance of electrical sensation induced by electric fields with non-invasive electrodes.Bioelectrochemistry,2002;56;233-6

ПЕДИАТРИЯ

Е. Драганова, Н. Римпова, Д. Илиев Клиника по пулмология и интензивно отделение към СБАЛДБ „Проф. Ив. Митев“ - София, Катедра по педиатрия, МУ - София

RS вирус положителен бронхиолит, съчетан с апнея и неврологична симптоматика при недоносено дете представяне на клиничен случай Болестите на долните дихателни пътища (ДДП) водят до значителна заболеваемост и смъртност в детската възраст[1,4]. Засегнатите деца обикновено са под 24-месечна възраст, най-често от 2 до 8 месеца. От всички остри бронхиолити преобладават тези с вирусна генеза. Ежегодно в САЩ се приемат за болнично лечение между 75 000 и 130 000 деца с остър бронхиолит, което е 17.5% от всички хоспитализирани до едногодишна възраст. В голям процент от случаите клиничното протичане на заболяването не изисква стационарно лечение. Бронхиолитът е остро инфекциозно заболяване на ДДП, което води до обструкция на бронхиолите с размер под 2 mm (т.нар. терминални бронхиоли), които анатомично са без хрущялна основа и субмукозни жлези[1]. Клинично се характеризира с тахипнея, експираторна диспнея, богата аускултаторна находка (от сухи свиркащи хрипове до дребни влажни хрипове и крепитации), суха кашлица, със или без фебрилитет, рентгенографски с данни за повишена прозрачност на белодробния паренхим.

Фиг. 1 Етиология на острите респираторни инфекции в детска възраст (данни на СЗО). RSV е найчестият причинител на бронхиолити и пневмонии в детска възраст[5]

RSV-БРОНХИОЛИТ

Най-честата причина за острите бронхиолити са вирусите, като сред тях Respiratory syncytial virus (RSV)[1,3,12] заема водещо място (около 63% според СЗО – Фиг. 1[12]). Изолиран е през 1957 г. от Chanock и Finberg. Респираторно-синцитиалният вирус е полиморфен, цитоплазмен вирус, съдържащ едноверижна РНК. Отнася се към вида Pneumovirus, семейство Paramyxoviridae. Други чести причинители на острия бронхиолит са вирусите на грип А, парагрип, адено-, рино- и ентеровируси, както и Mycoplasma и Chlamydia pneumoniae[5].

44 Medical Magazine | септември 2017

Има данни, че в САЩ близо 60%[1] са контаминирани с респираторно-синцитиален вирус до едногодишна възраст. Въпреки че засяга изключително детската възраст, не са рядкост случаите на заразяване с вируса на възрастни индивиди, като протичането при тях е обикновено субклинично, рядко сериозно по тежест. В страните с континентален климат респираторно-синцитиалният вирус се открива предимно през зимните месеци като епидемии, докато в страните с тропичен климат той е доминиращ през дъждовния период. Най-често боледуват деца[3] с нисък

социално-икономически статус, от многобройни семейства, изкуствено хранени, при пасивно тютюнопушене, недоносени деца. На RSV се пада особена роля и в нозокомиалните инфекции, като в САЩ се заразяват около 40% от децата, хоспитализирани по друг повод в продължение на едноседмичен престой в лечебното заведение. Заболяването с RSV рядко е с фатален край, но честите контаминации с вируса впоследствие може да доведат до развитие на бронхиална астма или рецидивиращи епизоди на бронхиална обструкция.

ПАТОГЕНЕЗА

Патогенетично острият бронхиолит се характеризира с некротична деструкция на ресничестия епител на долните дихателни пътища, пролиферация на чашковидните клетки с увеличаване производството на слуз, последвано от перибронхиален лимфоцитен инфилтрат и оток на субмокозата. В комбинация тези фактори водят до обструкция на ДДП. Намалената вентилация на белия дроб причинява различна по степен хипоксия. Експираторната фаза на дишането е значително затруднена, което води до емфизем и характерната рентгенологична картина.

КЛИНИЧНА КАРТИНА

Най-често заболяването започва като катарална инфекция на горните дихателни пътища (ГДП) с ринорея и кашлица[1,4]. Интоксикационните прояви (от няколко часа до няколко дни) са най-често умерено представени – лесна уморяемост, сънливост, неспокойствие, конюнктивит, субфебрилна температура, която се повишава с влошаване в общото състояние, кашлицата става суха и мъчителна, а впоследствие - дълбока и влажна. Съпътстващи прояви са безапетитие, отказ от прием на течности, риск от дехидратация. При прегледа се установяват тахидиспнея, тотален тираж, бледост и периферна цианоза, тахикардия. При недоносени и новородени деца първи симптом на заболяването може да бъде апнеята[2,6]. Перкуторният тон е хиперсонорен, а аускалтаторно се установява отслабено везикуларно дишане с удължен и свиркащ експириум, необилни крепитации и богата ексудативна находка. Коремът е метеористичен, черният дроб и слезката биват избутани надолу, поради свръхраздутите бели дробове, което може да се обърка с хепатоспленомегалия. Мозъчната хипоксия може да доведе до нарушено съзнание и гърчове. Хематологичните промени са

нехарактерни, от КГА – с данни за хипоксемия и хиперкапния. Диагнозата се поставя по анамнестични и клинични данни, епидемиологични показатели, диагностични критерии (Табл. 1). Ако се докаже RSV, то тя става и етиологична. Обикновено е самолимитиращо се заболяване[4,5], с бавно подобрение, но децата следва да се изолират за поне една седмица, поради високата контагиозност на вируса. Тежестта на протичане зависи от възрастта на болното дете. Установено е, че децата до 1-годишна възраст и особено тези под 6 месеца се нуждаят от болнично лечение.

ЛЕЧЕНИЕ НА ОСТРИЯ БРОНХИОЛИТ

Лечението е комплексно[1,4], а в тежките случаи, задължително в болнични условия, с готовност за дихателна реанимация. Терапията включва: • овлажнен кислород, подаван през назална канюла или маска, • парентерална рехидратация; • инхалаторно лечение с бета 2-адреномиметици; • инхалаторни и/или системни кортикостероиди; • парентерално хранене, при необходимост; • антибиотично лечение, при наличие на възпалителна активност; • апаратна вентилация при съпътстваща тежка дихателна недостатъчност. Препоръките на Американската академия по педиатрия[1,7] са доста по-либерални, с довода за самоограничаващия се характер на заболяването: Общи положения: • самолимитиращо се заболяване с оток на лигавицата на ДП, а не с бронхоспазъм • осигуряване на достатъчна оксигенация и хидратация Лабораторни и рентгенови изследвания: • Рутинно изследване на назофарингеален секрет и антигените на RSV не се препоръчва.

• Рутинна рентгенография не се препоръчва.

• КГА се проследява само при необходимост. Респираторна терапия: • Не се препоръчва дихателна кинезитерапия.

• Не се препоръчва аерозолна терапия.

• Не се препоръчва инхалаторна терапия с физиологичен серум.

[ www.medmag.bg ] 45

ПЕДИАТРИЯ

Tабл. 1 Диагностични критерии за бронхиолит – Ogerro et al.8 (1983). Диагнозата се поставя при обща оценка 6 точки

Симптоми Тахипнея над 40/мин.

1

Експираторно свирене

2

Тираж

1

Крепитации и влажни хрипове

1

Суха кашлица

1

Фебрилитет

1

Рентгенологично – повишена просветляемост на белодробния паренхим

1

• Не се препоръчват инхалаторни кортикостероиди.

• Рутинно приложение на инхалаторни бронходилататори не се препоръчва.

• В някои случаи инхалаторно чрез небулайзер може да се приложи адреналин.

• Ако в продължение на 60 мин. след инхалацията с бронходилататор не се отчете подобрение, то инхалаторната терапия следва да се преустанови. Изолация • Да се изолират болните за една седмица. Прогнозата на острия бронхиолит[3] е най-често благоприятна, при малко деца симптомите са чести и постоянни, като обикновено в по-късна възраст те попадат в групата на страдащите от бронхиална астма. При деца, родени преди 35 г.с., тези с вродени сърдечни малформации и бронхо-пулмонална дисплазия, съществува вече специфично насочена профилактика срещу RSV с моноклонално антитяло Palivizumab11, която се провежда по схема. Обикновено се започва профилактика след навършване на 6-месечна възраст на тези деца и в началото на RSV сезона.

ОСТЪР БРОНХИОЛИТ И АПНЕЯ

Рискови деца за апнея по време/в хода на остър бронхиолит са новородените, родените преждевременно, тези с вродени сърдечни малформации, белодробна дисплазия, с вродени имунни дефицити, със собствен атопичен терен[1,2,6,7,8]. При недоносени новородени протичането на заболяването е тежко, с клиничната картина на пневмония и тежка дихателна недостатъчност. Апнеята[1,2] е спиране на дишането за повече от 20 секунди или за по-малко от 20 секунди, съчетано с брадикардия (СЧ под 30 удара/мин. под основната за възрастта) и/или хипоксемия

46 Medical Magazine | септември 2017

Оценка

(SatO2 <85%). В зависимост от патогенезата, апнеята бива: централна (липсва вентилация), обструктивна (липса на вентилация при запазени дихателни движения, поради обструкция на ГДП) и смесена – най-честата. Според етиологията апнеята бива: първична (идиопатична) и вторична (симптоматична). Идиопатичната апнея е характерна за недоносените деца и е проява на незрялост на дихателния център (ДЦ). Обикновено се преодолява спонтанно със съзряването на детето. Симптоматичната апнея е вследствие на увреждане на ДЦ и потискането му от различни фактори (инфекции, температурни девиации, метаболитни нарушения, патологични изменения в ЦНС, лекарства). Апнеята е най-честият дихателен проблем при недоносените деца. Проявява се при около 50% от децата, родени с тегло 1500 g, и изчезва с навършване на 35-37 г.с. По-честа е при деца с мозъчен кръвоизлив или хронична белодробна патология, като при тях може да продължи до по-късна кърмаческа или ранна детска възраст, респ. налага медикаментозно лечение за дълъг период и мониториране. Тежестта на апнеята се оценява според: продължителността, повторяемостта, наличието на брадикардия и хипоксемия, реакция при периферна стимулация, приложение на кислород и медикаменти. Така тя се дели на: лека - изискваща наблюдение и прилагане на физикални приоми, среднотежка – изисква кислородолечение в повишаващи се концентрации, и медикаментозна терапия и тежка апнея – изисква апаратна вентилация в съответния режим.

ЛЕЧЕНИЕ НА АПНЕЯТА

Патогенетичното лечение на апноичните паузи има за цел да осигури вентилация и стабилизиране на дихателния ритъм чрез: • способи за механична стимулация (побут-

ване, кожен масаж на гърба и стъпалата, вестибуларна стимулация под формата на люлеене); • стимулация на ДЦ (намаляване на околната температура – обикновено за деца в кувьоз); • подаване на овлажнен кислород; • медикаментозно чрез метилксантини (Novphylline и Coffeine)[2,6,8] - водят до инхибиране продукцията на аденозина в мозъка и стимулиране на контрактилитета на диафрагмата. Имат тесен терапевтичен ефект и изявени странични действия (повишена възбудимост, тремор, гърчове, тахикардия, повръщане). Необходимо е да се изследва плазмена концентрация при продължително лечение и при пациенти с нарушена чернодробна функция. Обичайните дозировки за детска възраст са: Novpyllinе в насищаща доза 5-6 mg/kg, последвана от поддържаща доза 1-2 mg/kg на всеки 8-12 часа. Coffeine citricum се прилага орално в натоварваща доза 20 mg/kg и поддържаща доза 5-8 mg/ kg дневно.

• Апаратна вентилация - Continuous Positive Airway Pressure (CPAP) – подходящ най-вече за идиопатична апнея от обструктивен характер, и SIMV (синхронизирана интермитентна мандаторна вентилация) - при рефрактерни апнеи, водещи до дихателна недостатъчност. Важно е да се знае, че понякога още първата апноична пауза може да бъде животозастрашаваща. Лекуващият екип следва да бъде подготвен и обучен за осигуряване на дихателни пътища, обдишване с амбу и водене на апаратна вентилация.

ПРОГНОЗА

Прогнозата на идиопатичната апнея е добра. Рецидивиращите апнеи при недоносените деца се свързват с повишена честота на синдрома на внезапната детска смърт. Прогнозата на вторичната апнея зависи от основното заболяване.

КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ

Кърмаче на четиримесечна некоригирана възраст от мъжки пол (С.Ч.Й., ИЗ 312/2017), родено от патологична бременност (серклаж в 16 г.с.) и раждане по нормален механизъм в 30 г.с. в състояние на тежка асфиксия. Телесна маса при раждане 1820 g, дължина 40 cm. След раждането е провеждана апаратна вентилация, сърфактант и антибиотична терапия, хемотрансфузии. С перивентрукларна левко-

малация и ГЕР по повод на цианоза по време на сън и при хранене. Проследява се от детски невролог - ЕЕГ е с данни за пароксизмална активност (миоклонични потрепвания), но контролната ЕЕГ е в норма. Повод за болнично лечение е кашлица без температура, при нормални параклинични показатели и съмнение за апноични паузи. Хоспитализира се в Клиника по пулмология и интензивно отделение на СБАЛДБ. От соматичния статус: При постъпването детето е в леко увредено състояние, афебрилно, с телесна маса 4160 g, бледорозова кожа, с намален тургор и редуцирана подкожна мастна тъкан и шийна микрополиадения. Наблюдава се лицева дисморфия - широка основа на носа, стеснен битемпорален диаметър, долихоцефалия. С гноен конюнктивит на дясното око. Дишането е пуерилно, с лека тахипнея, не се аускултира бронхиална обструкция. Сърдечната дейност е регулярна. Носът е полупроходим. По задна фарингеална стена се визуализира слузно-гноен секрет. От параклиничните изследвания с данни за анемия, частично компенсирана респираторна ацидоза, нормална възпалително-биологична активност, като впоследствие се увеличава титърът на CRP до 16.84 mg/l, хипопротеинемия. Рентгенографията на бял дроб не показва данни за инфилтративно – огнищни засенчвания, а двустранно усилен и сгъстен съдово- белодробен рисунък крайхилусно с ретикуло-нодуларна структура. Няма отклонения от останалите лабораторни показатели. Ехографията на коремни органи е без патологични отклонения. Започна се инхалаторно лечение с бета-2-миметици и кортикостероиди, кислородотерапия, антибиотично и симптоматично лечение. Мониторираха се жизнените показатели. По време на престоя се отчетоха апнеи с продължителност 20-50 секунди, някои от които с цианоза и десатурации. Бяха наблюдавани клонуси на стъпалата. Това даде повод, предвид усложнената перинатална анамнеза и данните за кашличен синдром, да се изследва смив от назофаринкс в първите 24 часа от престоя, който бе RSV положителен. Постави се етиологична диагноза – RS вирус положителен остър бронхиолит, протичащ с апнея и клонуси. Към терапията се добави Новфилин и.в. Детето остана фебрилно, кислородозависимо, със средно тежки апноични паузи и наличие

[ www.medmag.bg ] 47

ПЕДИАТРИЯ

на клонуси през следващите 5 дни, след което постепенно се отчете подобрение в клиничния и параклиничния статус. При проследяване на детето при контролните прегледи – без клонуси и добър тегловен баланс. Не са наблюдавани апнеи.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

RS-вирус положителните бронхиолити са едни от най-честите белодробни проблеми при деца под 24-месечна възраст. Особено висока честота заема през зимните месеци, под формата на епидемии, с висока

контагиозност. Рисковите деца със съпътстваща усложнена перинатална патология, отглежданите в лоши битови условия и в среда на пушачи, са най-застрашените и изискват специализирани грижи, вкл. болнично лечение. При недоносени деца в хода на заболяването могат да се наблюдават апнeи. Този ход на протичване изисква хоспитализация с оглед на възможните тежки дихателни нарушения. Определения: Остър бронхиолит – най-често

вирусно обусловено заболяване, засягащо долните дихателни пътища (терминални бронхиоли), водещо до обструкцията им. Апнея – спиране на дишането за повече от 20 секунди или за по-малко от 20 секунди, съчетано с брадикардия (СЧ под 30 уд./мин. под основната за възрастта) и/или хипоксемия (SatO2 <85%). Миоклония – внезапни неволеви съкращения на отделен мускул или мускулна група. Недоносеност – новородени преди 37 г.с.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Kliegman, R., Stanton, B., St. Geme et al.

Nelson textbook of pediatrics (Edition .). Phialdelphia, PA: Elsevier 2011;555-580, 1126-1421 2. Gleason, C., & Devaskar, S. U.Avery's Diseases of the Newborn (Ninth Edition).

Elsevier Inc. 2012 Apnea; 594 3. Mansbach, J. M., Clark, S., Piedra, P. Et al (2015), Hospital course and discharge criteria for children hospitalized with bronchiolitis. J. Hosp. Med., 10: 205–211 4. Friedman J, Rieder M, Walton J et al.

Recommendations for diagnosis, monitor-

48 Medical Magazine | септември 2017

ing and management of children one to 24 months of age, Paediatrics & Child Health, Volume 19, Issue 9, 1 Nov 2014; 485–491 5. Nizar F Maraqa Bronchiolitis Drugs & Diseases, Pediatrics, General Medicine Aug 21, 2017 retrieved from http://emedicine.medscape.com/article/961963-overview#a2 6. Schroeder A. Mansbach J. Stevenson M. et al. Apnea in Children Hospitalized With Bronchiolitis Pediatrics Nov 2013, 132 (5);1194-1200 7. Carol D. Berkowitz Sudden Infant Death

Syndrome and Apparent Life – Threating Event Advances in Pediatrics, Volume 59, Issue 1, 2012;183-208 8. Шмилев и съавт. Клинична пулмология в детската възраст Райков 2013; 315-352 9. Мумджиев и съавт. Диференциална диагноза на детските болести Арсо 2004; 84-93 10. Шмилев Т., Бойкинов Б. и съавт. Спешна педиатрия, 2-ро издание Райков 2004;13,41-87,124

11. American Academy of Pediatrics (2014) n Updated Guidance for Palivizumab Among Infants and Young Children at Increased Risk of Hospitalization for Respiratory Syncytial Virus Infection Pediatrics Volume 134, Number 2, August 2014 retrieved from http://pediatrics.aappublications.org/content/pediatrics 12. Piedimonte G., Perez M. Respiratory Syncytial Virus Infection and Bronchiolitis Pediatrics in Review Dec 2014, 35 (12) 519-530

ПЕДИАТРИЯ

М. Атанасова1, П. Илиева2 1 КАИЛ, УМБАЛ "Св. Анна" - София 2 Детско отделение, МБАЛ Луковит

Вродени аномалии, свързани с вътреутробното развитие

Особеностите в патогенезата на заболяванията в неонаталния период са свързани с неблагоприятно протичане на бременността в различните периоди на вътреутробното развитие. Вродените аномалии съответстват на периодите на вътреутробно развитие. Важно място за развитие на вродени аномалии заемат генетичните фактори, при които се оформят вродени аномалии на определени органи и системи, като вътреутробни инфекции – токсоплазмоза, листериоза цитомегаловирус, вирусни заболявания на бременната – рубеола, морбили, паротит, аденовируси, грипни, херпесни и др. вируси. В съответствие с периодите на вътреутробното развитие патологията на зародиша се разделя на: Бластопатии – това е първи порядък и касае оплодената яйцеклетка до момента на образуване на ембриобласта и трофобласта или от 0 до 15 ден на вътреутробния живот. Ембриопатии – касае увреждането на зародиша от оформяне на плацентата - 16-ти до 75-ти ден на вътреутробното развитие. Ранни фетопатии – патологическите изменения на плода касаят фината диференцировка на тъканите и обхваща периода 76-180 дни от вътреутробния живот. Късни фетопатии – те обхващат периода до 180 дни от развитието на плода, период, в който завършва органогенезата, както и съзряване на функциите на плода.

Различията в патологията на вътре­ утробното развитие зависи от редица причини: • Особености в реактивността на зародиша и плода в различни етапи на онтогенезата • Съществуване на така наречените критични периоди на развитие • Характера и дозата на увреждащите фактори в по-малка степен особености на реактивността на плода. Тези особености определят своеобразното състояние на всички нива на саморегулация (молекулярна, клетъчна и невроендокринна). Особеностите на възпалителната реакция в ембриона се дължи на наличие на алтерационен компонент и отсъствие на фибробласти. У плода в ранния фетален период, наред с алтерацията,

50 Medical Magazine | септември 2017

е налице и пролиферативен компонент, който преобладава. В по късен фетален етап на развитие на плода се отчитат и трите компонента на възпалителната реакция (алтерация, пролиферация и съдови) като последният е слабо изразен (няма плазматическа реакция). Вследствие на това, при вътреутробни инфекции, в периода на бластогенезата, се формират пороци на развитието, свързани с нарушено формиране на зародиша, а в периода на ембриогенезата – пороци в развитие на отделни органи и системи. Типични патологични прояви в ранния фетален период са патологични промени, свързани с преобладаване на пролиферативен компонент с него се свързват ендокардна фиброела-

стоза, вродена цироза, фибромиксоматоза на клапния апарат на сърцето, пилоростеноза и др. В по-късния фетален период възпалителните процеси се прояввяват с хепатит, миокардит, васкулит и др. С ранна фетопатия могат да се свържат увреждания на отделителната система, срастване на бъбреците, подковообразен бъбрек, олигонефрополикистоза.

КРИТИЧНИ ПЕРИОДИ В РАЗВИТИЕТО НА ПЛОДА

Въз основа на различни проучвания включително и експериментални при животни са установени най-важните критични периоди в развитието на човешкия зародиш: Първата седмица от вътреутробния живот, предимплантационен или тубарен период.

Трета-шеста седмица от вътреутробно развитие в ембрионален период на ранна планцентация и образуване на зачатъците на най-важ­ ните органи на човека, когато се регистрира максимална митотична активност на зачатъците на различните органи. При въздействие на вредни фактори могат да се развият различни аномалии и този период е критичен в ембрионалното развитие. Трети критичен период в развитието на човека се явява третия месец на бременността (късен период на плацентация). В този период завършва окончателното формиране на плацентата, а в плода се появяват зачатъци на кората на главния мозък, костно-мозъчното кръвотворене, гама-глобулиновия синтез, синтез на фетален хемоглобин.

ХАРАКТЕР И ДОЗА НА УВРЕЖДАЩИТЕ ФАКТОРИ

Увреждащите фактори на външната среда върху ембриона и плода практически не зависят от специфичността на факторите. При цялото разнообразие на тези фактори, един от универсалните патогенни фактори, увреждащи плода, е хипоксията вследствие на нарушение на майчино – плацентарното кръвообращение. Действието на разнообразни фактори в първите две седмици на бременността водят до гибел на плода и прекратяване на бременността, които в повечето случаи остават нерегистрирани. Увреждащите фактори, влияещи и съвпадащи с критичните периоди на развитие на определени органи, води до формиране пороци и малформации. Важно е да се отбележи, че ако факторите са действащи по време на органогенезата се засягат ЦНС (главен мозък), сърдечно-съдова система, опорно-двигателен апарат, полови органи, но тези увреждания могат да възникнат не само в периода на ембриогенезата, а и във феталния период. У недоносените тези увреждания се срещат от 3 до 5 пъти по-често.

ОСНОВНИ ПРИЧИНИ ЗА РАЗВИТИЕ НА ИНТРАУТРОБНИ УВРЕЖДАНИЯ

Основни причини са заболявания на майката, биологически фактори (инфекции), физически (температура, проникваща радиация, химически фактори в това число и лекарствени средства), нарушение на имунологичните взаимоотношения между майката и плода, наследствени фактори и др. Традиционното разделение на етиологичните фактори на вро-

дените аномалии на ендогенни и екзогенни в значителна степен е условно. Всяко патологично влияние на външната среда се осъществява на фона на неповторим генотип на всеки индивид. Вродени аномалии на плода се наблюдават по-често у по-възрастни първескини, отколкото при по-млади първескини. Често вродените пороци се наблюдават при биологическа непълноценност на половите клетки/ презрели яйцеклетки или продължително задържане в тръбите, повредени сперматозоиди при алкохолизъм на бащата. Наследственост. Патологията в антенаталния период може да бъде обусловена от аномалии на наследствения апарат на гаметата. При тази причина приблизително половината от оплодените яйцеклетки завършват с гибел на зародиша. Под влияние на неблагоприятни фактори при вътреутробно развитие могат да възникнат хромозомни аберации. По различни проучвания при хромозомни аберации спонтаните аборти възникват от 20 до 30%, а леталните мутации са отговорни за гибелта на зиготата в 30% от случаите. В същото време хромозомните аномалии, генните мутации, явяващи се следствие от гаметопатии, могат да продължат и след раждането, в по нататъшния живот (наследствени заболявания). Предполага се, че в 4-6% могат да се диагностицира наследствена патология. Въздействие върху гестационните доминанти, може да възникне при стресови състояния (психична травма), характеризиращо се със снижение на прогестероновото ниво и образуване на естрогенен профил, нарушение в киселинно-основната хомеостаза (ацидоза), снижение на РаО2 и повишение на РаСО2 в кръвта, понижаване на температурата на тялото, повишена проницаемост на плацентарната бариера. Ако това се случи в началото на бременността, може да се наруши имплантацията на зародиша и той да загине. Влиянието върху гестационните доминанти в периода на „голямата органогенеза” нарушава формирането на плацентата, което може да доведе до гибел на ембриона или пороци в развитието, фенокопии и мутации. При въздействие във втората половина на бременността може да доведе до раждането на физиологически незрял плод със снижена имунологична реактивност, често наблюдаващи се при различни заболявания както вътре, така

[ www.medmag.bg ] 51

ПЕДИАТРИЯ

и извънутробно, както и в първите месеци на живота. Нарушение на имунологичните взаимоотношения между майката и плода също могат да са причина за увреждане на плода интраутробно. Предполага се, че поради тези причини загиват около 25% от зиготите. По време на бременност майката е толерантна към антигените, постъпващи от плода. В същото време при сенсибилизация до настъпването на бременността

52 Medical Magazine | септември 2017

(преливане на кръв, аборти, спонтанни аборти, предшестващи хетероспецифични бременности) бързо се синтезират високоактивни антитела към антигените на плода по-често към еритроцитите и тромбоцитите и други антигени към формените елементи на кръвта. При постъпването на тези антитела в плода се предизвиква хемолитична болест, изоимунна левкопения, тромбоцитопенична пурпура и вероятно други увреждания на органите. Причини за нарушена толерантност на майката към антигените на плода могат да бъдат заболя-

вания, при които се появяват нарушения на механизмите на регулация на имунната реактивност, включително и патология на плацентата. Соматични заболявания на майката могат да са причина за развитие на пороци в различните органи и системи. Най-голямо значение в патогенезата на уврежданията на плода при соматични заболявания на майката са ацидоза, хипоксия и интоксикации, които могат да предизвикат преждевременно прекъсване на бремеността, недоносеност, мъртво

раждане, раждането на функционално незряло доносено дете, както и състояния на пренатална хипотрофия на новороденото. Много често такова протичане на бременността се съчетава с неблагоприятно протичане на раждането - несвоевременно изтекли околоплодни води, родова слабост, увеличение на оперативните вмешателства по време на раждането и др. При новородени от майки с продължителна токсикоза на бременността, или при наличие на сърдечно съдови заболявания, заболявания на дихателната система, в периода на адаптация на новороденото се наблюдават редица особености: често се наблюдава разстройство на мозъчното кръвообращение, асфиксия, неустойчива телесна температура, висока степен на загуба на телесно тегло и др. Даже при раждането на детето със задоволителен Апгар 8-10 бала се наблюдава метаболитна ацидоза, която изчезва към 5-6 ден от раждането. Често се наблюдава ниско ниво на кръвната захар и клинични прояви на хипогликемия. Соматичните заболявания на майката не само причиняват интра и неонатални увреждания, но могат да са причина за нарушено физическо и нервно-психично развитие на детето в по късна възраст. Според различни проучвания, при практически здрави майки увреждания на плода се регистрират около 1%, при хипертония по време на бременността – 3-4%, а при хипертонична болест – 11% при нефропатия на бременната – около 5%. Недостатъчна активност на ендокринната активност на жлезите на майката може да се компенсира от хиперфункция на съответните жлези на плода, но това може да доведе до определени клинични разстройства у новороденото. Така напр., при майка с диабет в периода на новороденото, може да се развие хипогликемично състояние, вследствие хиперфункция на инсуларния апарат на новороденото. Приблизително на третия ден при такива новородени се развива

синдром на дихателни разстройства, обусловен от оточно-хеморагични промени в белите дробове и други абактериални пневмонии. Ендокринните отклонения у бременната могат да са причина за недоносеност, патология на родовия акт, нарушена трофика на плода. За диабетичните фетопатии са характерни наднормено тегло с 500-800 g над нормалното тегло при новородени от здрави майки. Новородените от диабетно болни майки имат характерен фациес – оточно, лунообразно лице къса дебела (тлъста) шия. При установена диабетна фетопатия у новородените се откриват огнища на екстрамедуларно кръвотворене, циркулаторни разстройства, намалени запаси от гликоген в черния дроб, миокардна хипертрофия, намалена мозъчна маса, хипертрофия и хиперплазия на Лангерхансовите острови и бета-клетките, хиперплазия на надбъбречната жлеза и ацидофилните клетки на хипофизата. Перинаталната смъртност при майки с диабет е 10 пъти по-висока, в сравнение със здравите майки. Декомпенсирал захарен диабет у майките може да доведе до развитие на ембриопатии, изразяващи се с несрастнали устни, челюсти и твърдо небце, хидронефроза, по мнение на някои автори се описва синдрома на каудална регресия/деформация на бедрата, долните крайници/деформация на черепа, атрезия на червата, сърдечни пороци и др. В патогенезата на аномалите на плода основна роля играе намаляването на гликогена периодическа хипогликемия на плода и хиперинсулинизъм. Вътреутробни инфекции. Причинителите попадат в ембриона по принцип по хематогенен път, рядко чрез околоплодните води, по маточните тръби, по време на раждането от родовите пътища – влагалище и маточна шийка. Вътреутробните увреждания са в пряка зависимост от срока на бременността, от вида и дозата на причини-

теля. При заболяване от рубеола на бременната, ако е в първи месец от бременността аномалии се установяват в 50%, втори месец - 20%, трети 6%. Пораженията на рубеолния вирус са разнообразни – микроцефалия, глаукома, катаракта, микрофталмия, глухота, стеноза на белодробната артерия, множество пороци. Освен вируса на рубеолата, и други вируси могат да предизвикат формирана на пороци (аномалии) епидемичен паротит, морбили, варицела, вирусен хепатит, грип и други респираторни инфекции, херпесни инфекции, mycoplasma pneumoniae или hominis. Клиничното протичане на инфекциите у плода имат редица особености: склонност към генерализация, хеморагии, необуздано разрастване на мезенхимална тъкан, напр. глиоза на мозъка, микрокистоза на бъбреците и задстомашната жлеза, ангиоматоза на главния мозък, черен дроб, миокард, недоразвити вътребъбречни съдове, жлъчни съдове, ацинозния апарат на задстомашната жлеза, ендокардна фиброеластоза, наличие на огнища на екстамедуларна хемопоеза. Успоредно с това, много от вътреутробните инфекции остават недиагностицирани, напр. само 2% от новородените са инфектирани с СМV и инфекцията рядко се диагностицира у новороденото, но скритата инфекция е причина за смърт при новородени в 0.1%. Трябва да се отбележи, че ако майката е прекарала част от изброените инфекции, тя има протективни антитела и не се уврежда плода. Лекарствени и химически вещества. Аномалии на плода могат да предизвикат редица лекарствени средства, приемани от бременната в първите 2-3 месеца, а те са АКТХ (адрено-кортикотропен хормон) и прогестерон, имунодепресанти, сулфонамиди, АБ от групата на тетрациклини, левомицетин, аминоглюкозиди/витамин

[ www.medmag.bg ] 53

ПЕДИАТРИЯ

А, салицилати, амиодарон, аминазин, ПАСК, седативни средства и др. Аналогично действие оказват тютюнопушенето, някои инсектициди, тежки метали, почти всички видове спирт, прекиси и др. Наркотични, сънотворни и аналгезиращи вещества, приемани непродължително по време на бременността, могат да предизвикат понижена възбудимост на дихателния център на плода в момента на раждането и да предизвикат асфиксия на новороденото. Антикоагулантите, приемани по време на бременност, могат да предизвикат изразена хипопротромбинемия у плода и кръвоизливи в различните органи. Прилагането на прогестерон на бременната може да доведе до нарушено формиране на външните полови органи у момиченцата. Приемането на тетрациклинови препарати е причина за костни аномалии у плода. Феталният алкохолен синдром се характеризира с комбинирани пороци в развитието: микрофталмия с намалена дължина на очните цепки (1.4 cm), къс нос, хипоплазия на горна челюст, ретрогнатия, дисплазия на ушните миди. При децата често се наблюдава ниско тегло, аномалии на сърдечно-съдовата система, бъбреци, а по-късно изостават в нервно-психичното си развитие. Пушенето по време на бременността може да доведе до хипоксия на плода и асфиксия на новороденото. Йонизираща радиация. При експериментален модел е установена висока чувствителност на ембриона и плода към йонизиращата радиация, установен е тератогенен ефект. Освен това е установено, че невисоки дози на йонизиращо излъчване при рентгеново изследване на бременната може да окаже изразено увреждане на плода. По проучвания е установено, че левкоза при децата се развива 5-6 пъти по-често при бременни, подложени на ренгено-диагностично облъчване. Установено е, че при 15-25% туморите при новороденото са свързани с радиация. Влияние на храненето на бременната върху плода. При недостатъчно съдържание на белтъци и техните ингридиенти в последните месеци на бременността може да се стигне до раждане на дете с пренатална хипотрофия и снижена имунологична активност. По мнение на много изследователи хиповитаминоза А, Е, В1, В2, В12 могат да са причина за аномалии на костна система, очи, сърце, кожа. Успоредно с това, хипервитаминоза А, Е, и С може да

54 Medical Magazine | септември 2017

да причини аномалии в развитието. Несъмнено действието на увреждащите фактори върху ембриона и плода могат да доведат до груби дефекти в развитието на органите. Вероятно, наред с наследствените фактори, те са в основата на развитието в патогенезата на хронични увреждания вътреутробно. Много нефролози са стигнали до извода, че болшинстовото от хроничните заболявания на отделителната система са свързани с увреждащи фактори във вътреутробния период.

ПРОФИЛАКТИКА

Ранно откриване на хроничните заболявания у бременната и своевременното им лечение. Голямо значение има плановото диспансерно наблюдение, освобождаване на бременната от тежък физически труд, вредности, инфекциозни заболявания или контакт с инфекциозно болни, пълноценно хранене, максимално прецизиране на антибиотичната терапия.

ЧЕСТОТА НА ВРОДЕНИТЕ АНОМАЛИИ ПРЕДСТАВЕНИ В % НА 1000

Несраснали устни и твърдо небце - 0.6 до 1.6%0 Изкривяване на ходилата - еквиноварус - ХХУ - 1-2%0 Момчета еквиновалгус Вродени сърдечни пороци - 5-7%0 Пилоростеноза - 1-3%0 Синдром на Шершевски-Търнер - 0.3%0 Аненцефалия - 0.2-2%0 Вродена хидроцефалия - 0.5-2%0 Епилепсия - 3.9-9%0 Хромозомни болести - 6-9%0 - Аномалии на полови хромозоми синдром на Клайнфелтер

ТРИЗОМИИ ПО АВТОЗОМИ

Синдром на Даун - 0.9-1.5%0 Синдром на Едварс - около 0.2%0 Структурни промени в автозомите - 1.07%0 Пентозурия - 0.2%0 Фенилкетоноурия – 0.06%0 Галактоземия - 0.02%0 Муковисцидоза - 0.4%0 Адрено-генитален синдром - 0.02%0 Албинизъм – 0.05%0 Ихтиозис - 0.2%0 Хемофилия - 0.1%0

ОСНОВНИ ДИЗЕМБРИОГЕНЕТИЧНИ СТИГМИ

Череп – форма на черепа - микроцефалия, хидроцефалия, трихоцефалия, долихоцефалия, асиметрия, ниско чело, изразени очни дъги,

изпъкнала тилна кост. Лице - монголоидни и антимонголоидни очни цепки, хипо- и хипертелоризъм, седловиден нос, уплътнено гръбче на носа, асиметрия на лицето, макрогнатия, пирогения, микрогения, раздвоена брадичка, клиновидна брадичка. Очи – епикант, индиански сключени вежди, ниско стоящи вежди, асиметрия на очните цепки, отсъствие на слъзен канал, дехистаза (двоен ръст на ресниците на очите), колобома, хетерохромия на ириса, неправилна форма на зениците. Уши - големи клепнали уши, малки деформирани уши, различна големина на ушните миди, различно ниво на разположение на ушните миди,

ниско разположени уши, аномалии на ушните завивки (извивки), добавъчна висулка. Уста – микростомия, макростомия, високо тясно небце, къса юздичка, раздвоен език. Шия – къса, дълга, крива шия, криловидни гънки. Тяло – дълго, късо, вдлъбната гръд, птичи гръден кош, бъчвовиден гръден кош, асиметрия, голямо разстояние между гръдните жлези, агенезия на мечовидния израстък, диастаза на правите коремни мускули, нискостоящ пъп. Китки – брахидикталия, арахнодиктилия, синдактилия, напречна бразда на дланите, къс извит V пръст, изкривени пръсти.

Стъпало - брахидактилия, арахнодикталия, синдактлия, сандаловиден двузъбец, тризъбец, наличие на пръст върху пръст. Полови органи – крипторхизъм, фимоза, недоразвит полов член недоразвити полови устни, увеличен клитор, хипоспадиас и др. Кожа – депигментация и хиперпигментационни петна, големи окосмени петна и окосмяване, локални окосмявания, хемангиоми, участъци от кожна аплазия на окосмените части на главата. Направени са проучвания на вродени малформации за двегодишен период, които ще публикуваме в следваща разработка.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Ковачева, Катя Стефанова. Вродени аномалии: Клинико-дисморфологични и генетични проблеми/Катя Стефанова Ковачева - Плевен: ИЦ МУ-Плевен, 2016.

2. Минков, Марин. Детска урология/ Марин Минков - София : ЛИК, 2004.

3. Мутафов, Стефан Стефанов.

Психофизически особености на децата с аномалии/Стефан Стефанов Мутафов - София: Медицина и физкултура, 1981.

4. Съвременни проблеми на педиатрията : Кн.1 - 3/ред. Емил Симеонов - София: ИК Фокус, 1994-1999 - (Библиотека Педиатрия). Кн. 1. - 1994.

Кн. 2. - 1998. Кн. 3. – 1999 5. Singh, M., & Sharma, N. K. Spectrum of congenital malformations in the newborn. Indian journal of pediatrics, 1980, 47(3), 239-244.

6. The pediatric spine : principles and practice (in 2 vol.) / ed. Stuart L. Weinstein. New York: Raven Press, 1994.

7. Tulandi, T., Martin, J., Al-Fadhli, R., Kabli, N., Forman, R., Hitkari, J., & Casper, R. F. Congenital malformations among 911 newborns conceived after infertility treatment with letrozole or clomiphene citrate. Fertility and sterility, 2006, 85(6), 1761-1765.

[ www.medmag.bg ] 55

ПЕДИАТРИЯ

Програма за рационално използване на антибиотиците Разговор с д-р Ирен Цочева

Д-р Ирен Цочева завършва Медицински университет - София през 1997 г. Специализира педиатрия и през 2006 г. защитава дисертация на тема: “Клинични, имунологични и генетични особености на бронхиалната астма в детската възраст”. Тя е главен асистент в Клиниката по педиатрия на УМБАЛ “Александровска”, където ръководи Направление за лечение на деца с остри респираторни заболявания. Има няколко специализации в областта на детската пулмология, алергология и епидемиология на белодробните и алергичните болести във водещи клиники в Германия, Франция, Испания и Хърватия. Членува в Европейската респираторна организация, Европейската асоциация по детски инфекциозни болести, Българската асоциация по детски белодробни болести и Българската педиатрична асоциация.

Д-р Цочева, какво представлява Програмата за рационално използване на антибиотиците? Свръхупотребата и злоупотребата с антибиотици е нарастващ проблем на общественото здравеопазване в световен мащаб. Той произлиза от недостатъчното осъзнаване на проблема с антимикробната резистентност както от пациентите, така и от много лекари. Под „Програма за рационално използване на антибиотиците“ се разбира организационен подход на цялата здравна система за насърчаване и мониторинг на разумното използване на антимикробни средства, така че да запазят бъдещата си ефективност. Това може да се постигне чрез целенасочени и интердисциплинарни усилия, ръководени от здравната система и специфични за всяка страна. Защо е създадена тази програма? С откриването на пеницилина от Флеминг през 1928 г. започва нова ера в лечението на бактериалните инфекции, a оттам - и в цялото здравеопазване. Още на лекцията по време на връчването на Нобеловата му награда през 1945 г. гениалният учен прозира заплахата от развитие на антибиотична резистентност и предупреждава

56 Medical Magazine | септември 2017

за нея. За съжаление, днес това е все по-осезаем проблем. В научните среди се заговори за настъпването на постантибиотичната ера, когато няма да можем да разчитаме на тези верни помощници. Програмите за отговорно използване на антибиотиците имат за цел постигане на терапевтични резултати при пациентите, като се избягват страничните ефекти на ненужната антибиотична терапия и се намалява антимикробната резистентност. Така терапията е не само по-успешна, но и икономически по-рентабилна. Кой я представлява у нас? От 1998 г. България е член на Международния Алианс за разумно използване на антибиотиците. От 2001 г. съществува национална програма, която има за цел контрол на качеството в микробиологичните лаборатории и надзор върху антибиотичната резистентност. Тези въпроси са сред водещите на редица конференции и конгреси. От 2008 г. и в България се отбелязва Европейският ден за антибиотична информираност - на 18 ноември. На 01.06.2016 г. се проведе кръгла маса с участието на парламентарната комисия по здравеопазване, пациентски

организации и експерти с решение за изготвяне на национален план за действие за „съхранение“ на антибиотиците. Но такъв план все още не е широко разпространен и достъпен за обсъждане. Защо е необходимо съществуването на такава програма? Инфекциите на долните дихателни пътища (ИДДП) са основната причина за консултации в доболничната помощ. Те включват остър бронхиолит, остър бронхит, екзацербация на бронхит, астма, ХОББ и пневмония. Болшинството от всички изписани антибиотици в клиничната практика са именно за лечение на тези заболявания. Въпреки това, в повече от 40% тези антибиотици са предписани ненужно, най-често за вирусни инфекции. Резултатите от многобройни клинични проучвания показват, че предписването за антибиотици не помага на пациентите за по-бързо оздравяване. Но сред огромния брой пациенти с ИДДП, които не се нуждаят от антибиотично лечение, бързо трябва да се идентифицират тези, при които навременното и адекватно антибиотично лечение е основно за добрия изход от заболяването. За практикуващите лекари са необхо-

дими ясни и практически приложими насоки за разграничване на тези две групи пациенти, което е в основата на правилния терапевтичен подход. Към кого е насочена Програмата за рационално използване на антибиотиците? Поради огромния дял на респираторните заболявания като причина за изписване на антибиотици, принципите на отговорното използване на антимикробните средства трябва да бъдат част от обучението на всички общопрактикуващи лекари, тези от спешните

[ www.medmag.bg ] 57

ПЕДИАТРИЯ

тези мутации и забавяне развитието на резистентност. Това, което наблюдавам като специалист с 20-годишен опит в областта е, че за голямо съжаление антибиотици, които са действали безотказно при редица респираторни инфекции, каквито са пневмониите например, вече не са с доказан ефект, както е било преди години. А точно това говори, че ре­ зистентността сред българските деца нараства.

звена и специалистите в областта на белодробните болести както при възрастни, така и при деца. Съхранението на ефективността на антибиотиците зависи от индивидуалната позиция на всеки лекар, а не само от доклади и решения на централно ниво. Всяка структура за доболнична или болнична помощ трябва да адаптира програмата за рационално използване на антибиотиците, както и да мониторира изпълнението й. Необходима е и обратна връзка с лекарите, предписващи антибиотици, както и въвеждане на информационни системи за подпомагане вземането на решения. Какви са рисковете за здравето на пациентите, ако не се обърне достатъчно внимание на този проблем? През последните години в много европейски страни се увеличи както антибиотичната резистентност, така и инфекцията с Clostridium difficile (CDI). Тези тенденции са свързани с използването на широкоспектърни антибиотици за респираторни инфекции. Не само логично, но и доказано чрез метаанализи е, че редуцирането на общото антибиотично натоварване

58 Medical Magazine | септември 2017

води до намаляване честотата на CDI и резистентността. Скорошен систематичен анализ отговори на въпросите дали интервенциите за рационално антимикробно използване имат влияние върху здравето на отделния пациент и антимикробна резистентност. От прегледа на 145 проучвания, авторите посочват, че спазването на основани на доказателства насоки в предписването на антибиотици, води до значително намаляване на смъртността. Какво можете да споделите като специалист за антибиотичната резистентност? Бактериите са много голяма група микроорганизми и ние не можем да избегнем създаването на антибиотична резистетност, но можем да я намалим. Трябва да се знае, че колкото по-голямо е антибиотичното натоварване върху даден микроорганизъм, толкова по-чести са мутациите, водещи до изработване на такава резистентност. Това е така защото по този начин микроорганизмът попада в среда, стерилна от други бактерии. Намаляването на антибиотичното натоварване води до намаляване на

Изписват ли се антибиотици у нас без нужда? Напоследък забелязвам, че нашите пациенти са разделени по въпроса за антибиотичното лечение на две коренно противоположни групи. Едната група прибягва да употребата на антибиотици при всяко едно заболяване, като искам да подчертая, че препаратите могат да са изписани както от личния лекар, така и свободно закупени от аптека, въпреки опитите за налагане на контрол. Другата група пациенти, напротив - дори при сериозни бактериални инфекции и нужда от антибиотично лечение отказват тяхното прилагане. Тук правилото на златната среда важи с пълна сила. Не трябва да се изписват антибиотици за всяка една банална инфекция, а да се заложи на стриктното проследяване на пациента. Антибиотиците трябва да се изписват само тогава, когато има нужда от тях. Нещо, което желаете да споделите с читателите на списанието? Искам да се обърна с апел към общопрактикуващите лекари и колегите от доболничната помощ, а именно - да изписват антибиотици само тогава, когато вътрешно са убедени от необходимостта от прилагането им. Това, разбира се, трябва да е подкрепено с изследвания, които неоспоримо доказват нуждата от приложение на антибиотици. Казвам всичко това, защото понякога имаме голям проблем с пациенти, които преди постъпването си за болнично лечение са били на два антибиотика вкъщи, но те не са подействали, а това прави излекуването им изключително трудно!

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИИ

Ц. Дойчинова Катедра по инфекциозни болести, епидемиология, паразитология и тропическа медицина ФОЗ, МУ - Плевен

Чревни инфекции с вирусна етиология – честота и клинична характеристика

Инфекциозната диария е едно от най-разпространените в обществото придобити инфекциозни заболявания. В структурата на инфекциозната заболяемост чревните инфекции обхващат около 30% и заемат второ място сред всички инфекциозни заболявания. Ежегодно в света се регистрират над 1.5 млрд случая. Те представляват сериозен здравен, социален и икономически проблем особено в развиващите се страни, където се регистрира и неприемливо висок леталитет. Тези заболявания са в пряка зависимост от социално-икономическите условия, здравния статус на населението и от организацията на здравеопазването в дадена страна. Срещат се и в икономически развитите страни, като засягат определени възрастови групи, като в определени сезони честотата им значително нараства и също могат да се създадат социално-значими и икономически проблеми. В тези страни леталитетът е нисък, но големият брой случаи с инфекциозна диария води до увеличен брой лекарски прегледи, хоспитализации и значителни финансови разходи.

В етиологията на заболяванията, протичащи с ентероколитен синдром, участват бактерии, условно патогенни бактерии и значителен брой вирусни агенти. Вирусните гастроентерити се причиняват най-често от 4 групи вируси: ротавируси, ентерални аденовируси (серотип 40 и 41), калцивируси (норовируси и саповируси) и астровируси. По-рядко като етиологичен причинител могат да се явят тогавируси, пикорнавируси, коронавируси и др. Чревните вируси са широко разпространени в природата. Заразяването става по фекално-орален механизъм като основни фактори на предава-

60 Medical Magazine | септември 2017

не са замърсени ръце, храни, вода, наличието на мухи, които се явяват механичен преносител. При някои от вирусите е възможен и въздушно-капков механизъм на предаване – чрез капчици аерозол, образувани по време на повръщането. Вирусните гастроентерити протичат като спорадични или ендемични заболявания. Възможни са и епидемични взривове, които обхващат лица от различни възрасти. Епидемични взривове в полузатворени колективи – семейства, военни подразделения, клиники, старчески домове, ваканционни селища и др., се причиняват предимно от норовируси, а рота-, адено-, астро- и саповирусите са по-чести в ранната детска възраст.

Noro вирусите принадлежат към семейство Caliciviridae, което включва 4 рода: Norovirus (познат в миналото като Norwalk) и Sapovirus, които са патогенни за човека, както и Vesivirus и Lagovirus, патогенни за животни. Норовирусите са РНК вируси. Те притежават висока издръжливост към физико-химични средства и във външната среда, ацидоустойчиви, резистентни на етер, при концентрация на хлор 10 mg/l запазват жизнеспособността си. Издръжливи са във вода и обекти на околната среда. Не могат да се изолират на клетъчни култури и опитни животни. Епидемиология: Основният източник на зараза е болният или вирусоноси-

телят. Излъчването на вируси с фецеса започва в края на инкубационния период и продължава до 2 седмици след оздравяването, но при имунокомпрометирани пациенти този процес може да продължи по-дълго. Механизмът на предаване е фекално-орален, а основните пътища - алиментарен (чрез контаминирани хранителни продукти), воден и контактно-битов. Допуска се възможността за инфектиране по

въздушно капков механизъм (при повръщане, както е описано по-горе). Контагиозният индекс е висок. Боледуват възрастни и по-големи деца. Заболяването е най-честият вирусен гастроентерит при възрастни. Има подчертана зимна сезонност. По-чести са епидемиите - водни, хранителни или контактно-битови, макар че се срещат и спорадични случаи. Описани са и ВБИ.

[ www.medmag.bg ] 61

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИИ

Патогенеза: Патогенетичните промени основно са в тънките черва, но за разлика от ротавирусите, например, тук се засягат както стомашната, така и лигавицата на дебелото черво. Вирусите инфектират и предизвикват деструкция на ентероцитите и с това се нарушава ензимната им функция. Понижената активност на ензимите, особено на дизахаридазата, води до осмотична диария. Клинична картина: инкубационният период е кратък – от 18 часа до 1-3 дни. Началото е остро с изразен токсоинфекциозен синдром, гадене, повръщане и диария. При децата по-често е повръщането („болест на зимното повръщане”), а при възрастните – диарията. В повечето случаи диаричния синдром е умерен и еволюцията на заболяването е благоприятна. В някои случаи при възрастни и имунокомпрометирани болни, обаче, заболяването може да протече по-тежко с изразена дехидратация. Това клинически се изразява с влошено общо състояние, жажда, сухи лигавици, студени крайници, намален кожен тургор, понижаване на кръвното налягане, тахикардия, филиформен пулс, намаляване количеството на отделената урина (ІІІ степен на дехидратация). По-високата степен на дехидратация се среща по-често при ротавирусните гастроентерити, които са по-характерни за ранната детска възраст. Като причинители на гастроентерити при възрастни пациенти и по-рядко при деца споменахме и други вируси. Инкубационният период при калцивирусите е 1-2 дни, при астровирусите - 1-3 дни, при аденовиру-

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: Книгописът е на разположение у автора на материала.

62 Medical Magazine | септември 2017

сите - 3-10 дни. Клиничното протичане е сходно с малки разлики, а именно: калцивирусните инфекции при децата протичат предимно с повръщане, а при възрастните - с диария; при аденовирусните диарията е предхождаща на повръщането. Фебрилният синдром е леко до умерено изразен, с изключение на ротавирусите, при които са характерни високи стойности на температурата. При някои вируси (рота- и адено-) са възможни и катари на горните дихателни пътища. Вирусните гастроентерити са самоограничаващи се заболявания. Протичането е благоприятно. Хоспитализация се налага при ІІ и ІІІ степен на дехидратация. Диагнозата се подозира при зачестяване на ВБИ с гастроентерит в клиниките, при взрив от стомашно-чревни разстройства сред детски колективи, хосписи и други подобни. Етиологичната диагноза се поставя чрез вирусологични изследвания: доказване на вируса в изпражненията чрез ELISA и IEM; доказване на вирусна RNA чрез RT – PCR; серологична диагноза чрез ELISA и IEM. Лечението при леките форми на заболяването е симптоматично – спазмолитици, адстрингентни средства, антипиретици, пробиотици, диетичен режим (ограничаване особено на въглехидрати и мазнини). При по-тежко протичане се прилага допълнително перорална рехидратация със солеви разтвори, а при тежките форми е уместна венозна рехидратация и коригиращи нарушеното алкално-киселинно равновесие разтвори.

Имунитет: при повечето чревни вирусни инфекции се създава типово-специфичен имунитет. Поради тази причина реинфекциите не са редки, но протичат по-леко, в сравнение с първоначалното заболяване. Протекцията е свързана с мукозни и серумни IgA, както и на серумни IgM IgG. Механизмът на имунитета при повечето чревни вируси не е изяснен. Правени са изследвания с доброволци относно калцивирусите и е установено, че имунитетът е кратковременен, най-вероятно щамово обусловен (има голямо разнообразие на калцивируси), а се допуска и генетична предиспозиция. След инфекция с астровируси също се създава типово специфичен имунитет, но освен серумни антитела е доказана ролята и на КМИ, и по-специално - на CD4 Ly. Процентът на антителата е по-нисък в развитите страни, в сравнение с процента антитела сред населението в развиващите се. Антителата се откриват дълги години сред преболедуване. Профилактика: специфична профилактика има само за ротавирусните инфекции. За останалите вирусни чревни инфекции, обект на настоящия материал, основна е неспецифичната профилактика, която включва санитарно-хигиенен контрол на храни, хранителни магазини и заведения, водоизточници, застрашени колективи както и редовна текуща и профилактична дезинфекция.

НЕ ПРОСТО СПИРА, А ЛЕКУВА ДИАРИЯТА

Адсорбира бактерии, вируси и токсини Помага за възстановяване лигавицата на червата Може да се приема от бебета, деца и възрастни A 198/24.08.2017. Лекарствен продукт без лекарско предписание за деца (включително бебета) и възрастни. Преди употреба прочетете листовката! Ако считате, че сте наблюдавали нежелана лекарствена реакция при употреба на СМЕКТА, моля свържете се с нас на e-mail: pharmacovigilance.bg@servier.com; тел.: 02/921 57 55; или факс: 02/921 57 38 За допълнителна информация: Сервие Медикал ЕООД, София 1000, бул. „Цар Освободител“ № 14, тел.: 02/ 921 57 00, e-mail: office.bulgaria@servier.com

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИИ

В. Боева-Бангьозова¹, М. Мухтаров², Д. Попов³ ¹МУ – София, паразитолог ²МБАЛ „Кърджали”, Гастроентерологично отделение ³Катедрата по физиология, МУ - Пловдив

Ключови думи: A. lumbricoides, A. suum, аскаридоза, хелминти, опаразитеност, преимагинална дехелминтизация, зоонозна аскаридоза.

История на проучвателната дейност при аскаридозата Аскаридозата е чревна хелминтоза, от която е опаразитено около ¼ от населението по света. Литературният обзор е хронологичен преглед на проучвателната дейност върху аскаридозата. Данни за нея съществуват от древни времена, а първият, който описва детския глист, е английският лекар Edward Tyson (1683). Разгледани са научните проучвания върху аскаридозата в различни части на света и в България. В резултат на организираните надзор и контрол опаразитеността у нас е снижена над 50 пъти. Понастоящем с фактическа ендемичност за аскаридоза са полупланинските и високопланинските райони. В края на миналия и началото на XXI век е установена идентичността на A. lumbricoides и A. suum, което обяснява случаите на зоонозна аскаридоза. В България липсват официални данни и научни съобщения за зоонозни случаи на аскаридоза при човека.

За едно денонощие женските паразити отделят около 250 000 оплодени и неоплодени яйца (Фиг. 3).

Фиг. 1 Възрастни форми на Ascaris lumbricoides. Вляво - мъжка, вдясно – женска (www.msu.edu)

Фиг. 2 Дете отделя огромен сплит от аскариси след дехелминтизация (по Peters, W. and H.M. Gilles, 1989)[65]

А

скаридозата е широко разпространена чревна хелминтоза. Годишно на риск от заразяване са изложени над 1 млрд. души. От аскаридоза умират около 60 000, като повечето от тях са деца[43]. Тя е типична перорална геохелминтоза, антропоноза с природна ендемичност. Заболяването преобладава сред населението на Африка, Азия и Южна Америка, но се среща и в райони с умерен климат. За европейските страни актуалността на аскаридозата нараства, заради интензивното движение на товари и хора, както и поради нарастващия миграционен поток от Африка и Азия. Причинител на аскаридозата е хелминтът Ascaris lumbricoides (детски глист). Той е едър, разделнополов нематод (кръгъл червей) с дължина на мъжкия екземпляр 15-20 cm, а на женския - 25-40 cm (Фиг. 1, Фиг. 2).

64 Medical Magazine | септември 2017

Жизненият цикъл на паразита се осъществява за 2.5-3 месеца в два стадия. Първият е в човека. Погълнатите инвазиоспособни яйца извършват сложна миграция (ентеро – хепато – пулмо – ентерална) за 15 дни, като през това време ларвата линее 5 пъти. Достигайки белия дроб, ларвите се изкашлят, поглъщат се и попадат отново в храносмилателния тракт. След достигане до тънкото черво, съзряват до възрастни паразити. Полово зрелите възрастни червеи обитават лумена на тънкото черво и живеят от 6 до 18 месеца. През цялото време продуцират яйца, които се изхвърлят с изпражненията. Вторият стадий е непаразитен, през който яйцата съзряват. Той се осъществява в почвата при температура 12-37ºС, влага 8-100%, добра аерация и светлина. Неговата продължителност е 10-15 дни, а при по-ниски температури до няколко месеца. Аскаридозата е древна паразитоза. Яйца на A. lumbricoides са открити в човешки копролити от Перу, датиращи от 2277 г. пр.н.е.[54,63] и в Бразилия от 1660-1420 г. пр.н.е.[45,46]. Данни за A. lumbricoides са намeрени по време на Средното египетско царство (1938-1600 г. пр.н.е.)

[37] и в Китай при управлението на династията Минг (1368-1644 г. пр.н.е.)[44]. Първото описание на анатомията на A. lumbricoides е на английския лекар Edward Tyson (1683)[69]. Малко след него същото прави

и Francesco Redi (1684) в една от първите книги по паразитология[67]. Тези две издания и публикацията на E. Tyson за тении при човека [70] се считат за началото на поддисциплината хелминтология. След зараждането си през XVIIXVIII век, хелминтологията стига до най-много открития през XIX век[41]. За неин основоположник се счита немският учен K.A. Rudolph, който събира колекция от паразитиращи червеи и написва монография за тях. През този период са и първите опити за разгадаване естеството на инвазиите, причинени от хелминтите, в т. ч. и от аскарис[50]. През 1862 г. трансмисията на яйцата била демонстрирана чрез тяхното поглъщане от френския медик C.J. Davaine[42]. Италианският учен B. Grassi (1881) също се заразява с яйца на A. lumbricoides и след това установява яйца на паразита в собствените си изпражнения[49]. През 1917 г. Brayton Ransom и Winthrop Foster[66] документират жизнения цикъл на Ascaris. Пет години по-късно японският педиатър Shimesu Koino (1922) доказва цикъла на живот и миграцията на ларвите на аскариса в тялото на човека. Това става, след като заразява себе си и един доброволец, и установява голям брой ларви в храчките[58]. Поради големия размер на аскариса е почти сигурно, че най-ранните ни предци са били наясно с този хелминт. В потвърждение на това са съвременни наблюдения върху хора от примитивни племена в Саравак и Северно Борнео, които са наясно с паразитиращите в тях кръгли и плоски червеи[52,53]. Калцирали хелминтни яйца са открити в мумии от 1200 г. пр. н. е. Глистите са били познати през този период – споменават се в медицинския папирус на Еберс. Хипократ (460-375 г. пр. н. е.) е знаел за червеи в риби, домашни животни и хора[56]. Римските лекари, включително Целз [68] и Гален[59] са били запознати с Enterobius vermicularis и с паразитите от род Taenia.

Paulus Aegineta (625-690 г. пр. н. е.) описва аскариса, острицата и тениите, както и причинените от тях болести[50]. Авицена и арабските лекари, познават не само Ascaris, Enterobius и

Taenia, но и гвинейския червей - Dracunculus medinensis. В медицинската литература от Средновековието също има данни за паразитиращи червеи. В някои случаи те са били признати като причина за болести, но познанията през този период са доста ограничени. През Възраждането, Линей описва шест хелминта, един от които е детският глист, а наименованието му (A. lumbricoides) и до днес е непроменено. Останалите пет са - Ascaris vermicularis (Enterobius vermicularis), Gordius medinensis (Dracunculus medinensis), чернодробен метил, свинска тения и Taenia lata (Diphyllobothrium latum)[61]. В началото на XX век са документирани 28 вида паразити при хора, а след това много повече, като числото им нараства до около 300[39].

Фиг. 3 Микроскопски снимки на яйца от A. lumbricoides: а) Оплодено, несъзряло яйце (40 х 60 μm) отделено с фецеса, с груба, зърниста външна обвивка, оцветена тъмнокафяво от жлъчния сок; б) Две яйца – по-издълженото е неоплодено (вляво) и оплодено (вдясно); в) Съзряло яйце с инвазивна ларва (L2), която може да зарази човека след поглъщане. (https://msu.edu/course/ zol/316/alumscope.htm)

От палеопаразитологията става известно, че A. lumbricoides е намерен в археологически обекти в Северна и Южна Америка с давност отпреди 9000 г.[33,55]. Една от възможностите е аскаридозата да е била внесена чрез африканските роби. Дивите свине в новия свят не са били опаразитени с кръгли червеи, което също е в потвърждение на тезата, че вносът на паразити от Стария свят в Америка може да се е осъществил от праисторическа миграция на хора[48]. В края на ХVIII и началото на ХIX век руските учени С. Паллас (1741-1811) и К. С. Андриевский (1759-1809) разглеждат темите за общата и частна патология на хелминтозите. Те се противопоставят на съществуващото по това време становище, че хелминтите са безвредни и дори полезни организми за храносмилането на човека [13]. К. И. Скрябин и Р. С. Шульц (1929–1931) изясняват патологията и патогенезата при хелминтозите[26]. Техните ученици - В. С. Ершов, В. П. Подьяпольская, Н. П. Шихобалова, Н. Н. Плотников, Л. И. Прокопенко, Н. Н. Озерецковская и др. проучват различни страни от патологичния процес при хелминтозите. През 1960 г. Е. С. Лейкина защитава дисерта-

[ www.medmag.bg ] 65

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИИ

ция на тема „Имунитет и имунодиагностика при аскаридозата”[21]. С развитието на молекулярно-биологичните методи, в края на миналия и началото на XXI век се доказа идентичността в произхода на A. lumbricoides и A. suum. Яйцата от фекални проби са идентични морфологично, а възрастните индивиди имат минимални разлики в морфологията си[32]. Експериментално заразяване доказва, че жизненият цикъл на двата паразита може да завърши и в двата гостоприемника[40,47,57]. Техните морфологични и генетични различия се дължат на хаплотипове. Генетична прилика е наблюдавана между пълните mtDNA геноми на A. lumbricoides и A. suum от редица изследователи, които считат, че съществува само една кръстоска на популацията на Ascaris, а генотипните и фенотипни различия се проявяват само на популационно ниво[31, 48, 64]. Leles, D. et al. (2012) установяват, че A. lumbricoides и A. suum са един вид. Наименованието A. lumbricoides, дадено от Линей през 1758 г., има таксономичен приоритет, а A. suum (Goeze, 1782) следва да се счита за негов синоним[60]. Същите автори приемат A. lumbricoides за най-стария и единствен вид, които е пренесен при хората от свинете след опитомяване им[60]. Хората ловуват диви свине от началото на еоценa, но по-близък контакт се установява след опитомяването им, което благоприятства прехвърлянето на Ascaris spр. между гостоприемниците[30]. С това се обяснява приспособяването на паразитите от свинята към човека. Съвременни примери за такъв близък контакт са намерени в южноамерикански индиански общности, в които жени отглеждат и кърмят малки диви прасенца (T. pecari, P. tajacu)[38]. В потвърждение на това са и регистрираните случаи на зоонозна аскаридоза сред хора, работещи или живеещи в близост до свинеферми в Дания [34], Великобритания[35], САЩ[62] и Китай[71].

66 Medical Magazine | септември 2017

Историята на проучвателната дейност на аскаридозата сред населението в България започват проф. Г. Генов и н. с. Ст. Ненов (1957). За периода 19521954 г. те установяват инвазираност с аскаридоза на 5.75% от населението[16]. С най-висока опаразитеност са били Благоевградски (22.71%), Софийски (22.03%) и Хасковски окръг (5.09%). Основни фактори за наличието на аскаридозни огнища са ниското ниво на здравна култура, отсъствие на лична хигиена, използване на необезвредена тор (животински и човешки фекалии) за наторяване на тютюнев разсад и зеленчукови насаждения или напояването им с фекално замърсени води. Най-често от аскаридоза са засегнати децата от училищната възраст и земеделските стопани[36]. Под ръководството на акад. К. И. Скрябин през 1953-1955 г. у нас е приложена първата по рода си комплексна профилактична програма за борба с хелминтозите, известна като „Станкедимитровския почин“. В резултат е постигнато снижение до практическа ликвидация на аскаридозата сред населението на Кюстендилски окръг (Рилското корито, Бобошевския район, Горно поле и Разметаница)[2,8]. През 1990 г. НИЗПБ предоставя на МЗ национална профилактична програма за борба срещу аскаридозата сред населението в България до 2010 г., която, за съжаление, остава нереализирана[6,7]. В резултат на системния организиран контрол, понастоящем у нас с фактическа ендемичност за аскаридоза са само полупланинските и високопланинските райони. Неендемични (без опаразитени и липса на подходящи условия) са Добруджа и някои райони на Дунавската и Тракийска низина. По данни на Harizanov, R., et al. (2013) опаразитеността е снижена над 50 пъти[51]. През последните 10 години (2006-2015) eкстензитетът сред населението варира от 0.24% до 0.13%, а броят на ендемичните за аскаридоза селища е снижен от 548 на 232[25]. За намаляването на този брой, основна

роля имат интензивните миграционни процеси след 1990 г., довели до обезлюдяване на селата. Продължават да живеят в ендемични за аскаридоза населени места около 400 000 души, основно в Кърджалийска, Смолянска, Хасковска, Благоевградска, Кюстендилска и Търговищка области. Ежегодно се внасят и единични случаи от тропическите страни и чрез миграционния поток на бежанци от Азия и Африка[9]. Проучвания и публикации върху клиниката, патогенезата, епидемиологията, диагностиката и лечението на аскаридозата в страната имат редица български лекари, предимно педиатри и паразитолози – Б. Братанов (1950, 1961)[4,5], К. Бачев (1950)[3], Г. Генов и съавт. (1957, 1978, 1990)[16,14,12], Т. Авлавидов (1958)[1], Ст. Ненов (1958, 1968) [23, 24] , А. Фиков (1965) [29], Д. Димчев и съавт. (1968)[18], Г. Генов (1974; 1998) [15,11] , Г. Ковчазов (1979)[20], В. Боева-Бангьозова (1990, 2016)[6,8], Д. Вучев (2001) [10], R. Harizanov et al. (2013)[51], И. Райнова и съавт. (2016)[25] и др. Сериозен научен принос за аскаридозата имат научните разработки на: Г. Генов - върху епидемиологията, географското райониране и динамиката на разпространение на аскаридозата през 1950-1974 г., използването на биоклиматограмите за прогнозиране, внедряването на преимагиналната дехелминтизация и на нови български антипаразитни лекарства - Сантамон и Хелмицид[11,14,15,16]; Ст. Ненов - за ролята на домашната кокошка при разпространението на аскаридозата, изследвания за преживяемостта на яйцата и географското разпространение на аскаридозата[16,23,24]; Димчев и Манев за приложението на преимагиналната дехелминтизация, довела до снижаване на аскаридозата в опаразитени селища на Пловдивски окръг[18]; Р. Тодоров за влиянието на аскаридната инвазия върху храненето на гостоприемника и върху патогенната роля на някои чревни хелминти у човека[27,28]. Интересни са проучванията на Бачев и Милев (1968) върху химическите свойства на почвите и

на почвените води в 23 аскаридозни селища на Кърджалийски окръг[3]. В населените места с аскаридоза над 60%, почвите са показали умерено кисела до неутрална реакция (pН 4.97.0), отсъствие на калциев карбонат и умерена наситеност с базични катиони (68-83%). Обратно на това, в населени места с аскаридоза под 10 %, почвена реакция е умерено алкална (pH 7.5), установява се калциев карбонат и е почти на 100% наситена с базични катиони. Боева и Бангьозов (1989) разработват и внедряват метод за определяне на икономическите

загуби от аскаридозата сред хората[7]. Заслужават внимание и работите на Б. Зографски, А. Терзийски, В. Радоев, Д. Динев[8,9]. Четирима автори защитават дисертации посветени на аскаридозата – Т. Манев (1973)[22], Х. Т. Зан (1981)[19], М. Даскалова (1988) [17] и Р. Тодоров (1979)[27]. Проблемите на аскаридозата са разгледани и в издадените 3 монографии за хелминтозоонозите - Генов и Ненов, 1957[16], Генов, Г. и съавт., 1980[13] и Фиков, А., 1965[29]. В страната ни липсват официа­лни данни и научни съобщения за извършени проучвания върху

зоонозни случаи на аскаридоза при човека. Съвременните знания за кръстосаното предаване и хибридизация на аскариса между човека и свинята, налагат преоценка на досегашните мерки за епидемиологичен надзор и контрол при аскаридозата в България. Контролът и предпазването от тази новопоявяваща се зооноза ще зависи повече от организацията на животновъдството, мястото и начина на депониране фекалните отпадъци от свине и тяхното обезвреждане, а не само от хигиенните навици на човека.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Авлавидов, Т. Масивна аскаридоза при две годишно дете. Въпроси педиатр. акуш. гинекол., 1958, II, кн. 7.

2. Бачев, К. Опит за масова дехелминтизация в Станкедимитровско. Здравно дело, 1950, IX, кн. 1.

3. Бачев, К., М. Милев. Основни химически свойства на почвите и на почвените води в някои населени места на Кърджалийски окръг и аскаридозата в тях. Бюлетин на НИЕМ, 1968, бр. 2, с.

99- 102.

4. Братанов, Б. Аскаридоза (Ascaridosis). В: Медицинска паразитология, София, изд. Мед. и физкулт., 1961, 499 с. (с. 326 - 344).

5. Братанов, Б. Аскаридозата в нова светлина. Педиатрия, 1950, кн. 4 - 5.

6. Боева, В. Нац. профилактична план-програма за борбата с аскаридозата през ІХ-та петилетка и до 2010 година в НРБ. Представена на МНЗ по линия на социалните поръчки и внедрявания. Сл. Бюлетин на НИЗПБ, 1990, VІ, бр. 5, с.

27 - 43.

7. Боева, В., И. Бангьозов. Методика за определяне икономическите загуби при борбата с аскаридозата сред хората (внедряване). Сл. Бюлетин на НИЗПБ, 1989, с. 4.

8. Боева-Бангьозова, В. Аскаридоза (Аscaridosis). В: Клинична паразитология и тропическа медицина, П/р на П. Петров и Р. Курдова. София, изд. Изток-Запад, 2016, 548 с. (с. 255-262).

9. Боева-Бангьозова, В., П. Петров. Медицинската паразитология в България – минало и настояще. В: Клинична паразитология с тропическа медицина. П/р на П. Петров и Р. Курдова, София, изд. Изток-Запад, 2016, 548 с. (с. 493-523).

10. Вучев, Д. Наръчник по паразитни болести, София, изд. Пет плюс, 2001, 77 с.

11. Генов, Г. Аскаридоза (Ascaridosis). Практическа паразитология, София, изд. Знание, 1998, 311 с. (с. 189 - 196).

12. Генов, Г., В. Боева. Достижения и перспективы борьбы с гельминтозами в

Болгарии. Мед. паразитол. и паразитарные болезни, 1990, кн. 3, с. 23 - 26.

13. Генов. Г., В. Радоев, П. Петров, В. Боева, И. Бангьозов. Хелминтози у човека. Общи въпроси. София, изд. Мед. и физкулт., 1980, 157 с.

14. Генов. Г., Г. Станков, В. Боева, И. Бангьозов. Използване на биоклиматограмите при проучване на геохелминтозите. Епидемиол. микробиол. и инфекциоз. болести, 1978, 2, с. 148 - 151.

15. Генов. Г. Проучване епидемиологията на най-важните хелминтози сред населението на НРБ и мероприятия за снижението им. Докт. дис., София, 1974, 590 с.

16. Генов, Г., С. Ненов. Аскаридоза сред населението в България. В: Географско разпространение на хелминтозите у човека в България. София, изд. Мед. и физкулт., 1957, с. 80 – 89, 215 с.

17. Даскалова, М. Проучване върху ролята на някои аскаридни антигени като алергени. Канд. дис., Автореферат, Плевен, 1988, 40 с.

18. Димчев, Д., И. Манев. Опит за рязко снижаване на аскаридозата в силно опаразитени селища на Пловдивски окръг чрез метода на преимагиналната дехелминтизация. Бюлетин на НИЕМ, 1968, бр. 2, с. 29 - 39.

19. Зан, Х. Т. Проучване взаимодействието между Ascaris lumbricoides/A.suum и някои ентеробактерии. Канд. дис., Автореферат, София, 1981, 36 с.

20. Ковчазов, Г. Проучване разпространението, динамиката на екстензитета, епидемиологичните особености на най-важните паразитози сред населението на Варненски окръг и резултатите от борбата с тях. Канд. дис., Автореферат, Варна, 1979, 43 с.

21. Лейкина, Е. С. Иммунитет и иммунодиагностика при аскаридозе. Докт. дисс., Автореферат, Москва, 1960, 33 с.

22. Манев, И. Хелминтофауна на населението на бившия Пловдивски окръг - епидемиология и мероприятия за бор-

ба с аскаридозата. Канд. дис., Пловдив, 1973, 159 с.

23. Ненов, С. Определяне преживяемостта на яйцата на Ascaris lumbricoides. Бюлетин на НИЕМ, 1968, бр. 2, с. 125 - 129.

24. Ненов, С. Домашната кокошка - епидемиологичен фактор за разпространението на аскаридозата у човека. Хигиена, епидемиол. и микробиол., 1958, II, кн. 2.

25. Райнова, И., Р. Харизанов, И. Маринова, Н. Цветкова, И. Кафтанджиев, Е. Кънева, А. Иванова, О. Миков. Състояние на паразитните болести в България през 2015 г. 14 Нац. конгрес по клинична микробиология и инфектология, 12 – 14 май 2016, София, България. Сб. резюмета, с. 35 – 36, 89 с.

26. Скрябин, К., Р. Шульц. Гельмнтозы человека, ч. I - II, Москва-Ленинград, 1929 - 1931.

27. Тодоров, Р. Влияние на аскаридната инвазия върху храненето на гостоприемника. Докт. дис., Автореферат, София, 1979, 51 с.

28. Тодоров, Р. Проучвания върху патогенната роля на някои чревни хелминти у човека. Канд. дис., Автореферат, София, 1967, 16 с.

29. Фиков, А. Чревни паразитози в детската възраст. изд. Мед. и физкулт., 1965, 250 с. (с. 87 - 109).

30. Albarella, U., K.M. Dobney, A. Ervin, P. Rowley Conwy (eds): Pigs and humans 10,000 years of interaction. 2007, Oxford, University Press. Int. J. Osteoarchaeology, 2008, 18, 6: 643 - 646.

31. Anderson, T.J.C. The dangers of using single locus markers in parasite epidemiology: Ascaris as a case study.

Trends Parasitol., 2001, 17: 183 - 188.

32. Ansel, M., M. Thibaut M. Value of the specific distinction between Ascaris lumbricoides Linnaeus 1758 and Ascaris suum Goeze 1782. Int. J. Parasitol., 1973, 3: 317 - 319.

33. Araujo, A., K. Reinhard, L. F. Ferreira, S. Gardner. Parasites as probes for prehistoric

migrations? Trends Parasitol., 2008, 24: 112 - 115.

34. Astrup, I., J. Prag. Five outbreaks of human ascariasis caused by pig ascaris.

Ugeskr. Laeg., 2001, 163: 452 - 453.

35. Bendall, R.P., M. Barlov, M. Betsion, J.R. Stothard, P .Nejsum. Zoonotic Ascariasis, U.K., Emerg. Infect. Dis., 2011, 17, 10: 1964 - 1966.

36. Boeva. V., G. Genov, P. Petrov, S. Nedelcheva, M. Russeva, A. KalajdzievaGeorgieva, D. Dinev, T. Gogov, A. Najdenov, D. Gencheva, P. Lasova, A. Bratanova, R. Ivanova, G. Drenski, E. Docinska.

Stuidies on the distribution of intestinal helmintoses among the risky contingents of the population in Bulgaria. Problems Inf. Parasitol. Dis., Sofia, 1992, 55 - 59.

37. Cockburn, A., E. Cockburn, T. A. Reyman (ed.). Mummies, disease and ancient cultures, Cambridge University Press, Cambridge, United Kingdom, 2nd ed. 1998.

38. Coimbra Jr., C.E.A., Santos, R.V. Parasitismo intestinal entre o grupo indígena Zoró, Estado do Mato Grosso. Cad Saúde Pública. 1991, 7, 1: 100 - 103.

39. Coombs, I., D.W.T. Crompton. A guide to human helminthology. Taylor & Francis, London, United Kingdom, 1991.

40. Crewe, W., D.H. Smith. Human infection with pig Ascaris (A. suum). Ann. Trop. Med. Parasitol., 1971, 65: 85.

41. Cox, F. History of human parasitology.

Clin. Microbiol. Rev., 2002, 15, 4: 595 – 612.

42. Davaine, C.J. Nouvelles recherches sur le développment de la propogation de l'ascaride lombricoide et du trichocéphale de l'homme. C.R Seanc. Acad. Sci., 1862, 4: 261 - 265.

43. De Silva, N.R.S. Brooker, P.Z. Hotez, A. Montersor et al. Soil-transmitted helminth infections: updating the global picture.

Trends Parasitol., 2003, 19: 54-47. conceming te life Ascaris lumbricoides. The Journal of Parasitol., 1919, 5, 3: 93 - 99. Пълната библиграфска справка съдържа 71 източника и ще бъде предоставена при поискване.

[ www.medmag.bg ] 67

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИИ

Диария, причинена от паразити

Разговор с доц. д-р Искра Райнова

Доцент д-р Искра Георгиева Райнова работи в НЦЗПБ от 1987 г. От 2011 г. е завеждащ отдел „Паразитология и тропическа медицина“ към НЦЗПБ, а от 2016 г. - зам.-директор „Учебна дейност“.

Доц. Райнова, вие сте зам.-директор на НЦЗПБ и завеждате отдел „Паразитология и тропическа медицина”. Често срещан проблем ли са паразитозите днес? Има ли статистика за броя заболели? В отдела по паразитология и тропическа медицина към НЦЗПБ всяка година се обобщават данните от отчетите, изпратени от регионалните здравни инспекции по отношение на паразитните болести, които са регистрирани в страната. Годишно по различни видове показания се изследват около 700 000 души, като около 1.5% от тях се диагностицират като положителни за различни видове паразити. През 2016 г. общо установените лица с паразитози са около 9500. Как най-често става заразяването с тези паразити? Заразяването става по различен начин. Най-често човек може да се зарази по фекално-орален път, чрез контаминирана храна и вода, по контактно-битов път или чрез различни видове вектори - най-често комари и флеботоми, и директно чрез проникване на паразити през незащитена кожа. Последният начин на заразяване е характерен за тропическите страни.

68 Medical Magazine | септември 2017

Кой боледува най-често от паразитни заболявания? Най-често са засегнати децата, тъй като при тях хигиенните навици не са добре изградени. Незрялата имунна система също е предпоставка за опаразитяване, особено в ранната детска възраст. Разбира се, възрастните хора също се заразяват с паразити, особено така наречените рискови контингенти-хора, отглеждащи и работещи с животни, персоналът на детските заведения, ловци и др. Характерно за паразитозите е, че след преболедуване не се изгражда траен имунитет в организма на човека и повторно заразяване е възможно. Да поговорим за симптомите, които трябва да насочат специалиста към евентуално опаразитяване при пациента. Кои са най-често срещаните прояви? Симптомите са различни и зависят от мястото на обитаване на паразита. По принцип повечето симптоми при паразитозите са неспецифични и се срещат и при много други заболявания. Най-често срещани са тези от страна на стомашно-чревния тракт, различни видове алергични състояния (обриви, зачервяване, сърбеж), тъй като се знае, че паразитозите са

и алергози. Много от тях протичат с различен по степен фебрилитет (малария), общо неразположение, прояви от страна на дихателната система, засягане на очите и други. Голяма част от паразитните болести могат да протекат безсимптомно и да бъдат открити случайно при профилактично изследване или по друг повод. Какво е мястото на диарията тук? Кои паразити могат да я причинят? Диарията е един от основните симптоми при т.нар. чревни паразити, когато, разбира се, има клинична изява на последните. Симптомът диария може да бъде причинен както от едноклетъчни паразити, каквито са протозоите, така и от многоклетъчни, като хелминтите. Най-честите причинители от рода на хелминтите са тениите, дребните и по-едри глисти, а от протозоите - кокцидиите (криптоспоридии), които се явяват вторият агент, който причинява диарийни състояния, водещи до хоспитализация след ротавирусната инфекция при децата до 5 години. В нашата страна изследвания за криптоспоридии се извършват сравнително рядко и положителните случаи са малко. За разлика от това в световен мащаб криптоспоридиите са много разпространени, а при мал-

ки деца могат да доведат до тежки състояния и хоспитализация. Тъй като паразитите поразяват както тънкото, така и дебелото черво при различните паразитози, и диарията е от различен характер и интензитет. Така, например, при амебната дизинтерия диарията е водниста със слуз и кръв в изпражненията, докато при гиардиазата (ламблиоза) и криптоспоридиите изпражненията са кашави. Как постигате контрол на състоянието? При вече установена паразитоза се предписват съответните антипаразитни медикаменти, които са разрешени за употреба в страната. За протозоите това най-често се употребяват метронидазол и тинидазол, а за хелминтите е регистриран само албендазол, но за съжаление, от една година почти не се намира в аптечната мрежа. Може би затова през последните две години има значително увеличаване на случаите на ентеробиоза (детски глисти) както при децата, така и при възрастните - от 0,6% от изследваните през 2012 г. до 1.13% през 2016 г., т.е. почти двойно. Поради липсата на албендазол, оперираните от ехинококоза (кучешка тения) не могат да провеждат противорецидивно лечение, което се поема от НЗОК. Случва ли се понякога да се стигне до усложнения? Да, разбира се. Например, при амебната дизентерия могат да се получат язви в червата и да се стигне до перфорацията им. При задръстване на червата с аскариси (едри детски глисти) може да се стигне до илеус. За щастие, обаче, тези състояния не са често срещани. Освен това, при лица с имунна

супресия и болни от СПИН заразяването с криптоспоридии, бластоцисти и гиардии (ламблии) може да причини тежки усложнения, дори и с летален изход. Затова тези паразитози се наричат и опортюнистични. Може ли да говорим за превенция на паразитозата? Да, разбира се. Хигиената е най-важна в това отношение. Специално внимание трябва да се обърне на нискостеблените плодове и зеленчуци и водата. В детските ясли и градини, институциите за деца и възрастни, както и в други големи колективи, контролът трябва да е стриктен, като за целта трябва да се правят необходимите изследвания за откриване на паразити. По приницип, надзорът и контролът на паразитните болести - както местни, така и внасяни, е много добре организиран и регламентиран в няколко наредби на МЗ. Регионалните здравни инспекции (РЗИ) извършват по-голяма част от профилактичните изследвания за паразити, посочени в споменатите наредби. Освен това, много от паразитните болести са общи за човека и животните, затова домашните любимци (особено кучета и котки) също трябва да се обезпаразитяват редовно. Каква е ролята на пробиотиците, когато говорим за паразитоза - препоръчвате ли ги като съпътстваща терапия към основните медикаменти? Разбира се. Приемът на пробиотици е препоръчителен при всяка проява на чревен дискомфорт, защото препаратите за обезпаразитяване могат да нарушат чревния баланс.

[ www.medmag.bg ] 69

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИИ

П. Петров, Т. Петкова, А. Донкова, Т. Мороховец, Б. Петков УМБАЛ „Софиямед” София

Гастроинтестинални прояви при ХИВ инфекция Стомашно-чревният тракт (СЧТ) заема водещо място за възникване на заболяване при ХИВинфектирани пациенти. При половината от всички ХИВ-инфектирани има гастроинтестинални прояви и почти всички пациенти развиват усложнения, свързани със СЧТ[1].

Основните симптоми, които възникват, са: Диария, дисфагия, одинофагия, гадене, повръщане, загуба на телесно тегло, коремна болка, аноректална болест, иктер, хепатомегалия, кървене от СЧТ. Развитие на тумори – сарком на Капоши, неходжкинов лимфом.

• • • • •

ХИВ-асоциираните заболявания на хранопровода включват: Кандидоза Инфекция с цитомегаловирус инфекция (CMV) Инфекция с херпес симплекс вирус (HSV) Сарком на Капоши Идиопатични язви

Хранопроводът при ХИВ-инфектирани пациенти най-често е засегнат от кандидоза (бели и/или жълтеникави плаки, които са заобиколени от еритемна лигавица). Най-честата опортюнистична инфекция при ХИВ-инфектираните пациенти е с CMV-вирус, при която можа да се засегне целият ГИТ, но най-вече се ангажират хранопровод и дебелото черво[2]. Промените се локализират предимно в дисталния хранопровод - язвени лезии, които могат да бъдат малки, повърхностни, или със значителни размери и дълбоки. Много рядко CMV-инфекцията води до развитие на възпалителен псевдотумор и обструкция. Доказва се с хистологично изследване на взетите

70 Medical Magazine | септември 2017

биопсии от язвените дефекти при фиброгастроскопия. Използват се, също така, имунохистохимия, FISH и PCR за доказване латентна инфекция. Друга честа инфекция, засягаща хранопровода, е с херпес симплекс вирус (HSV). Характеризира се с развитие на везикули и улцерации, като язвите са множествени, кръгли, добре отграничени. Хистологичните промени, характерни за HSV, се доказват при вземане на биопсия от язвените ръбове, за разлика от язвите, причинени от CMV, при които биопсия се взема от дъното на язвата. ХИВ-асоциираните идиопатични езофагеални улцерации представляват язви със значителни размери с неправилна форма, засягат средния и дистален участък на хранопровода, при тях не се установява етиологичен причинител. Тези язви обикновено се свързват с оплаквания от тежка одинофагия и редукция на телесно тегло. Повлияват се от лечение с кортикостероиди и/или талидомид[3]. Установява се повишена честота на инфекцията с Хеликобактер пилори и прояви на гастро-езофагеална реф­ луксна болест[4]. Засягане на стомаха при ХИВ инфекция е по-рядко. Най-честата опортюнистична инфекция, водеща до развитие на стомашна язва, е причинена от CMV[5,6].

Инфекция с Mycobacterium-avium intracellulare (MAI) е най-честата микобактериална инфекция при тежко имунокомпрометирани пациенти. Води до мезентериален лимфаденит, придружен с дифузна коремна болка, загуба на тегло, повишена температура или диария. Ендоскопски се установяват множество надигнати нодули или нормално изглеждаща лигавица, по-рядко наличие на еритем, оток, язви, повишена ранимост на лигавицата, афтозни промени и стриктури. ХИВ-асоциирани неоплазми на СЧТ включват сарком на Капоши и неходж­кинов лимфом. Саркомът на Капоши (СК) е най-честата неоплазма, свързана с ХИВ-инфекция, при хомосексуални мъже. Протича често асимптомно, като може да засегне целия СЧТ, включително черен дроб, панкреас. При ангажиране на стомаха може да се прояви с кървене, болка, обструкция[7]. Ендоскопски се характериза с виолетово-червени субмукозно разположени нодули, плаки или полипи. Поради субмукозното си разположение, често има фалшиво-негативен резултат при хистологичното изследване. Причинява се от човешкия херпес вирус 8 (HHV8). При засягане на черния дроб промените се локализират предимно перипортално и обичайно протичат без оплаквания, при засягане на дуктус холедохус или

на хилусно разположени лимфни възли протича с картина на механичен иктер. Пациентите с напреднала ХИВ-инфекция и засягане на СЧТ от сарком на Капоши имат по-неблагоприятна прогноза, в сравнение с пациентите, при които липсва това усложнение. Неходжкиновият лимфом (НХЛ) засяга целия СЧТ, но най-честата локализация е в черния дроб и ректума. НХЛ на стомаха се диагностицира най-често в напреднал стадий, и за разлика от саркома на Капоши, винаги дава оплаквания. В 95% от случаите е Вклетъчен, най-често имунобластен или едроклетъчен[8]. Ендоскопски трудно се различава от аденокарцинома, тъй като и в двата случая има характеристика на язвена лезия или туморна маса.

ХИВ-АСОЦИИРАНА ДИАРИЯ Диарията е най-честият симптом при ХИВ-инфектираните, засяга над 90% от пациентите, с повишена честота се среща при наличие на нисък брой на CD4, с оглед на което при негативен резултат от микробиологично изследване на фецес и CD 4 <100/ mm3 е необходимо да се проведе фиброколоноскопия с биопсия от терминален илеум. Най-честите причинители са криптоспоридиум, нетуберкулозни микобактерии, микроспоридия, бактерии (Salmonella, Shigella, Campylobacter и E. coli) и CMV[9]. ТЪНКОЧРЕВЕН БАКТЕРИАЛЕН СВРЪХРАСТЕЖ Увреждане на при пациентите с ХИВ включва развитие на стомашен хипоацидитет, нарушен тънкочревен мотилитет и имунитет, което е пред-

разполагащ фактор за развитие на тънкочревен бактериален свръхрастеж. Морфологичните промени, които се установяват, са вилозна атрофия и възпалителни инфилтрати, което води до малабсорбция на мазнини, въглехидрати и витамин В12. ХИВ-АСОЦИИРАНА ЕНТЕРОПАТИЯ Инфекцията с ХИВ е индиректен причинител на диария, вирусните протеини са били открити в червата при 40% от пациентите[10]. Интестиналната инфекция уврежда локалния хуморален отговор, както и автономната нервна система, причинявайки нарушение в мотилитета. ХИВ-АСОЦИИРАНО КЪРВЕНЕ ОТ СЧТ Най-честите причини за кървене от горен гастроинтестинален тракт (ГИТ)

[ www.medmag.bg ] 71

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИИ

са саркома на Капоши и стомашния лимфом, от долен ГИТ най-чест причинтел на кървене е CMV колит или сарком на Капоши, а кървене от аноректалната област се причинява от кондиломи, HSV, идиопатични язви, неходжинов лимфом[11]. АНОРЕКТАЛНА БОЛЕСТ ПРИ ХИВ-ИНФЕКТИРАНИ Най-често аноректалната област се засяга при хомосексуални мъж, основните причинители са гонорея, сифилис, инфекция с HSV. Наблюдава се повишена честота на анален карцином при тази група болни, рисков фактор за което е хроничната херпес сипмлекс инфекция, както и папилома вирус инфекция. Основен симптом при болните с напреднала ХИВ-инфекция е редукцията на телесно тегло. При загуба над 66 % от идеалното телесно тегло рискът от фатален край е изключително висок.

72 Medical Magazine | септември 2017

Загубата над 5-10% от обичайното телесно тегло е предсказващ фактор за смъртността независимо от броя CD4 клетки[12,13].

на ХИВ-антигена при имунохистохимично изследване е установено, че не корелира с тежестта на хистологичните промени в черния дроб[16].

ЧЕРЕН ДРОБ И ХИВ-ИНФЕКЦИЯ При голяма част от ХИВ-инфектираните пациенти на даден етап от заболяването възниква засягане на хепатобилиарната система. Основните прояви са свързани с хепатомегалия и/или иктер в 50% и нарушени функционални тестове в 80%. Основните увреждащи фактори на черния дроб при ХИВ-инфекция са свързани с дисеминация на опортюнистични инфекции, както и развитието на неоплазми. ХИВ-вирусът може да бъде открит в хепатоцитите, доказателство за което е наличието на ХИВ р24 в Купферовите клетки и чернодробните ендотелни клетки[14]. Дали ХИВ-вирусът има директен увреждащ ефект върху черния дроб, не е установено[15]. При количественото измерване

ХИВ- И HBV-ИНФЕКЦИЯ Ко-инфекцията с HBV е често срещана, което се дължи на сходния начин заразяване, среща се в 90% от хомосексуалните мъже. Сходен висок процент на ко-инфекция се установява и при хора, използващи интравенозни наркотични вещества[17,18]. При имунокомпетентни пациенти с остра HBV-инфекция настъпва сероконверсия и оздравяване в 95% от случаите, при ко-инфекция с ХИВ, НВV хронифицира в 50%[19]. Най-честата причина за смърт при HBV/ХИВ ко-инфекция е чернодробното заболяване [20]. При ХИВ-инфектирани пациенти задължително се препоръчва ваксиниране за HBV, но за съжаление ХИВ-вирусът компрометира ефикасността на ваксината.

ХИВ И HСV-ИНФЕКЦИЯ Хепатит С се предава основно по кръвен път, ко-инфекция ХИВ-HСV се среща в близо 90% от хора, използващи интравенозни наркотични вещества. Подобно на ко-инфекция с HBV и при HCV-ХИВ ко-инфекцията има високата виремия на HCV, което е свързано респективно с повишен риск от бърза прогресия на чернодробното заболяване. ЗАБОЛЯВАНИЯ НА ЖЛЪЧНАТА СИСТЕМА И ХИВ • Заболявания на жлъчното дърво, несвързани с ХИВ инфекцията – холелитиаза, бенигнени стриктри, холангиокарцином.

• Акалкулозен холецистит - най-честата причина е инфекция с CMV или Cryptosporidium, засяга млади хора, често се установява и скле-

розиращ холангит и/или стеноза на папилата и данни за предшестваща инфекция с CMV или Cryptosporidium.

• СПИН асоциирана холангиопатия - установяват се дилатирани интраи екстрахепатални жлъчни пътища в 81%, не се установяват специфични причинители. При провеждане на ендоскопска ретроградна холангиопанкреатография се установяват - стеноза на папилата в 28%, склерозиращ холангит в 12%, комбинация от двете в 49% и в 10% изолирана екстрахепатална стриктура на дуктус холедохус[21,22]. Въпреки напредъка на лечението и широкото използване на антиретровирусната терапия (HAART), стомашно-чревният тракт остава основно място за развитие на заболявания

при ХИВ-инфекция. Оплакванията могат да бъдат неспецифични, което изисква индивидуална оценка на рис­ ковите фактори, както и търсене на най-често свързаните с ХИВ-заболявания на гастроинтестиналния тракт. Най-често срещаните заболявания на хранопровода включват кандидозен езофагит, CMV и HSV-инфекция, саркома на Капоши, идиопатични язви. Засягането на стомаха се среща доста по-рядко, като най-често се дължат на инфекция с CMV, Mycobacterium avium intracellulare (MAI), сарком на Капоши, лимфом. ХИВ-инфекцията води до ХИВ-ентеропатия, инфекция с (MAI), протозоа, хелминти. Вирусна инфекция с CMV, HSV води до заболяване на колоректалната област, бактериални и гъбични инфекции и неопластични заболявания – сарком на Капоши, лимфом.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. T. A. Knox, D. Spiegelman, S. C. Skinner et al., “Diarrhea and abnormalities of gastrointestinal function in a cohort of men and women with HIV infection,” American Journal of Gastroenterology, vol. 95, no. 12, pp.

3482–3489, 2000. View at Publisher View at Google Scholar · View at Scopus 2. J. D. Rich, J. M. Crawford, S. N. Kazanjian, and P. H. Kazanjian, “Discrete gastrointestinal mass lesions caused by cytomegalovirus in patients with AIDS: report of three cases and review,” Clinical Infectious Diseases, vol. 15, no. 4, pp. 609–614, 1992.

View at Google Scholar·View at Scopus 3. P. Pellecchia and L. J. Brandt, “Intestinal abnormalities in AIDS,” in Gastroenterological Endoscopy, M. Classen, G. N. J. Tytgat, and C. J. Lightdale, Eds., pp. 753–765, Thieme, Stuttgart, Germany, 2nd edition, 2010. View at Google Scholar 4. M. Nkuize, S. De Wit, V. Muls, M. Arvanitakis, and M. Buset, “Upper gastrointestinal endoscopic findings in the era of highly active antiretroviral therapy,” HIV Medicine, vol. 11, no. 6, pp. 412–417, 2010.View at Publisher View at Google Scholar · View at PubMed 5. H. M. Chiu, M. S. Wu, C. C. Hung, C. T. Shun, and J. T. Lin, “Low prevalence of Helicobacter pylori but high prevalence of cytomegalovirus-associated peptic ulcer disease in AIDS patients: comparative study of symptomatic subjects evaluated by endoscopy and CD4 counts,” Journal of Gastroenterology and Hepatology, vol. 19, no. 4, pp. 423–428, 2004. View at Publisher View at Google Scholar View at Scopus 6. C. G. Varsky, M. C. Correa, N. Sarmiento et

al., “Prevalence and etiology of gastroduodenal ulcer in HIV-positive patients: a comparative study of 497 symptomatic subjects evaluated by endoscopy,”American Journal of Gastroenterology, vol. 93, no. 6, pp. 935–940, 1998.View at Publisher·View at Google Scholar ·View at PubMed·View at Scopus 7. P. Pellecchia and L. J. Brandt, “Intestinal abnormalities in AIDS,” in Gastroenterological Endoscopy, M. Classen, G. N. J. Tytgat, and C. J. Lightdale, Eds., pp. 753–765, Thieme, Stuttgart, Germany, 2nd edition, 2010.View at Google Scholar 8. D. M. Knowles and A. Chadburn, “Lymphadenopathy and the lymphoid neoplasms associated with the acquired immune deficiency syndrome,” in Neoplastic Hematopathology, D. M. Knowles, Ed., pp.

987–1090, Lippincott Williams and Wilkins, Baltimore, Md, USA, 2nd edition, 2000. View at Google Scholar 9. R. Weber, B. Ledergerber, R. Zbinden et al., “Enteric infections and diarrhea in human immunodeficiency virus-infected persons: prospective community-based cohort study. Swiss HIV Cohort Study,” Archives of Internal Medicine, vol. 159, no. 13, pp.

1473–1480, 1999. View at Publisher·View at Google Scholar 10. Ullrich R, Zeitz M, Heise W, L'age M, Höffken G, Riecken EO.Small intestinal structure and function in patients infected with human immunodeficiency virus (HIV): evidence for HIV-induced enteropathy.Ann Intern Med. 1989 Jul;111(1):15-21 [PubMed ID: 2500046] 11. P. Pellecchia and L. J. Brandt, “Intestinal

abnormalities in AIDS,” in Gastroenterological Endoscopy, M. Classen, G. N. J. Tytgat, and C. J. Lightdale, Eds., pp. 753–765, Thieme, Stuttgart, Germany, 2nd edition, 2010. View at Google Scholar 12. Palenicek JP, Graham NM, He YD, Hoover DA, Oishi JS, Kingsley L, Saah AJ. Weight loss prior to clinical AIDS as a predictor of survival. Multicenter AIDS Cohort Study Investigators. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1995 Nov;10(3):36673 [PubMed ID:7552499] 13. Guenter P, Muurahainen N, Simons G, Kosok A, Cohan GR, Rudenstein R, Turner JL. Relationships among nutritional status, disease progression, and survival in HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr. 1993 Oct;6(10):1130-8 [PubMed ID:8105073] 14. Lafon ME,KirnA.Human immunodeficiency virus infection of the liver. Semin Liver Dis. 1992 May;12(2):197-204 [PubMedID:1636121] 15. Steffan AM, Lafon ME, Gendrault JL, Schweitzer C, Royer C, Jaeck D, Arnaud JP, Schmitt MP, Aubertin AM, Kirn A.Primary cultures of endothelial cells from the human liver sinusoid are permissive for human immunodeficiency virus type 1. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992 Mar;89(5):15826 [PubMedID:1371878] 16. Lebovics E,Dworkin BM,HeierSK,Rosenthal WS.The hepatobiliary manifestations of human immunodeficiency virus i 17. nfection. AmJGastroenterol.1988 Jan;83(1):1-7[PubMed ID: 3276149] Dove L, Wright T. Hepatitis/HIV coinfection - infection with hepatitis viruses in patients

with human immunodeficienc virus: Medical dilemma or inconsequential coincidence? Adv Gastroenterol Hepatol Clin Nutr 1997;1(5):231-239.

18. Rogers MF, Morens DM, Stewart JA, Kaminski RM, Spira TJ, Feorino PM, Larsen SA, Francis DP, Wilson M, Kaufman L.National case-control study of Kaposi's sarcoma and Pneumocystis carinii pneumonia in homosexual men:Part2.Laboratory results.

Ann Intern Med. 1983 Aug;99(2):151-8[PubMed ID: 6309049] 19. Lazizi Y, Grangeot-Keros L, Delfraissy JF, Boue F, Dubreuil P, Badur S, Pillot J. Reappearance of hepatitis B virus in immune patients infected with the human immunodeficiency virus type 1. J Infect Dis. 1988 Sep;158(3):666-7[PubMed ID: 3411157] 20. Housset C, Pol S, Carnot F, Dubois F, Nalpas B, Housset B, Berthelot P, Brechot C. Interactions between human immunodeficiency virus-1, hepatitis delta virus and hepatitis B virus infections in 260 chronic carriers of hepatitis B virus. Hepatology.

1992 Apr; 15(4):578-83 [PubMed ID: 1551633] 21. Cello JP.Acquired immunodeficiency syndrome cholangiopathy: spectrum of disease. Am J Med. 1989 May;86(5):539-46 [PubMed ID: 2712061] 22. Cello JP, Chan MF.Long-term follow-up of endoscopic retrograde cholangiopancreatography sphincterotomy for patients with acquired immune deficiency syndrome papillary stenosis. Am J Med. 1995 Dec;99(6):600-3 [PubMed ID: 7503081

[ www.medmag.bg ] 73

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИИ

Д. Игова, Т. Пенев, М. Щерева, М. Георгиева, Й. Петров Отделение по инфекциозни болести, УМБАЛ Русе АД

Подпомагащо лечение при ботулизъм Ботулизъм е заболяване, причинено от Clostridium botulinum - Грам /+/ микроорганизъм, анаероб, който образува спори. При преминаване във вегетативна форма отделя екзотоксин, найсилната биологична отрова, известна досега. Ботулиновият токсин блокира освобождаването на ацетилхолина в холинергичните нервни влакна и прекъсва предаването на нервните импулси в невралните и мионевралните синапси, в резултат на което настъпват парези и парализи. Човекът се разболява най-често след консумация на домашно консервирани храни, които са били контаминирани със спорите и при некачествено консервиране и наличие на анаеробни условия в консервите се превръщат във вегетативни форми, продуциращи ботулинов токсин.

ОПИСАНИЕ НА КЛИНИЧНИЯ СЛУЧАЙ

Представяме клиничен случай на Ботулизъм при 56-годишна жена, заболяла след консумация на мишмаш (яйца и пиперки), даден й от позната. Пациентката затворила миш-маш-а в буркан, без да го стерилизира, съхранявала го в хладилник и го консумирала след няколко дни заедно със четирите си котки. След около два дни заболяла с повръщане и диария, станала много отпаднала, със слабост особено в долните крайници. По същото време котетата повръщали, спрели да се хранят и "се влачели по земята". Жената посетила спешен хирургичен кабинет, откъдето е насочена за амбулаторно лечение в дома. Най-възрастната котка умряла, поради което на следващия ден пациентката отново посещава Спешно отделение, но този път терапевтичен кабинет, вече с обща слабост и отпадналост, адинамия, затруднено виждане и двоене на образите. Дежурният терапевт я изпраща в Отделение по инфекциозни болести с диагноза ”Ботулизъм”. Един ден по-късно към оплакванията се прибавят затруднено гълтане, носов говор, обстипация. За обективизиране на находката и

74 Medical Magazine | септември 2017

изключване на атропиново отравяне, Миастения гравис и други миастеноподобни синдроми, е консултирана с невролог, който изключва неврологично заболяване. Поради липса достатъчно количество противоботулинов серум и невъзможността да се набави от оцелелите инфекциозни отделения в Северна България се започна спомагателно лечение с медикамент, съдържащ активното вещество Fampridine като единственият проблем е приема му, поради трудното преглъщане при пациентката и отказа й за поставянето на назогастрална сонда. Лечението с медикамента продължи и след прилагането на необходимите дози противоботулинов серум. Двукратно при болната се появяват и затруднения в дишането, но са преодолени. Патология в обективния статус: Двустранна мидриаза, зеници, нереагиращи на светлина, птоза на клепачите и лека диплопия при поглед в двете хоризонтални посоки. Останалият статус е без патологични отклонения за възрастта.

След проведеното лечение всички симптоми постепенно претърпяват обратно развитие, като най-дълго персистират диплопията и астено-адинамичният синдром, а най-бързо отзвучават обстипацията, сухотата в устата, замъгленото виждане и затрудненото гълтане. За съжаление, въпреки „лечението” от ветеринарен лекар, и останалите три котета в продължение на една седмица умират.

ПРОВЕДЕНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ

ЕКГ - синусов ритъм. Индиферентна позиция. Предно-септални реполяризационни промени с негативни Т-вълни. Параклиничните изследвания: Няма отклонения в периферната кръвна картина, стойностите на чернодробни ензими, кр. захар, амилаза, липаза, урея и креатинин са в референтни граници. От изследването на йонограма се установява лека хипокалиемия. Електромиография – изследването не манифестира нарушение в нервномускулното предаване (при рецептивна ес на н.фациалис и регистарция от м.назалис с честоти 1-2-3-5-8 ХЦ не се регистрира сигнификантен

декремент на амплитудата на 5/1 ап. При стимулация на н.акцесорус и регистрация от м.трапециус с горепосочените честоти не се регистрира значим декремент, при честота 25 ХЦ се установи несегнификантен декремент на амплитудата на 5/1-ви ап, не се установяват феномени на фасилитация). Консулт с невролог: Касае се за пациентка, която след консумация на съмнителна храна от домашна консерва се оплаква от гадене, повръщане, замъглено зрение, двоене на образите, пресъхване на устната кухина, обстипация, спадане на клепачите, носов говор, затруднено преглъщане на течности със закашляне, обща отпадналост. Обективен статус: Без синдром на МРД. ЧМН - зеници дилатирани, кръгли, еднакви, нереагиращи на директна и индиректна светлина. Амблиопия. Симетрични лицеви половини. Лека птоза на клепачите. Лека диплопия при поглед в двете хоризонтални посоки. Симетрични назо-лабиални гънки. Хиперназален

говор. Дисфагия, дизартрия. Съхранена лицева сетивност. Вкус и слух несмутени. Мускулен тонус в крайниците съхранен. Лека слабост на в м. стерноклейдомастоидеус двустранно, срещу съпротива. Живи симетрични СНР. Без патологични рефлекси. Без отпадни сетивни нарушения. Заключение: касае се за миастеноподобен синдром с вегетативни парасимпатолитични прояви. ЕМГ-изследване не манифестира нарушение в невромускулното предаване. Вероятно се касае за ботулизъм. Към специфичното лечение е препоръчително да се включи симптоматична терапия - Fampridine - по схема 3 дни - 2х1/2 т., 3 дни 3х1/2 т и 14 дни 2х1 т. Диагнозата „Ботулизъм” е поставена по клинични симптоми и епидемиологични данни, както е прието у нас и по литературни данни.

ЛЕЧЕНИЕ

Приложено е стандартното лечение с поливалентен противоботулинов серум (тип А, В и Е) - по 10500 IU

от тип А и Е и по 6000 IU от тип В, вливания на водно електролитни разтвори, Ентерол, сифонни клизми, Фраксипарин, Fampridine по схема - 3 дни 2х1/2 т. от 10 mg, 3 дни 3х1/2 т., 14 дни 2х1 т.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Активното вещество Fampridine е блокер на калиевите канали. То действа на увредените нерви, като предотвратява напускането на заредени калиеви частици от нервните клетки. Смята се, че благодарение на това електрическият импулс продължава да протича в нервите и се стимулира съкращаването на мускулите. Тоест, Fampridine не подобрява предаването в синапсите, поради намаления Ацетилхолин, но засилва предаването по самия ход на нерва, което в малка степен компенсира увреждането на синапса. Този медикамент може да се яви в помощ на инфекционистите при лечението на тежкото заболяване Ботулизъм, ако има затруднения при навременно осигуряване на противоботулинов серум.

[ www.medmag.bg ] 75

РЕВМАТОЛОГИЯ

Р. Каралилова, Т. Сапунджиева, З. Баталов Медицински университет Пловдив, МФ, Катедра ПВБ УМБАЛ „Каспела”, Клиника по ревматология

Органно включване при системна склероза Системната склероза (СС) е хронично мултисистемно заболяване на съединителната тъкан с неясна етиология и комплексна патогенеза. Характеризира се с уплътняване на кожата (склеродерма), ставно и периставно включване с различни степени на натрупване на колаген (фиброза) в засегнатите тъкани и потенциално засягане на голяма част от вътрешните органи, предимно бял дроб, гастроинтестинален тракт, сърце и бъбреци. Патогенезата на заболяването включва пролиферативна и облитерираща васкулопатия, участие на клетъчния и хуморалния имунитет и прогресираща фиброза на вътрешни органи. Болестта се асоциира с висока болестност и смъртност в определени нейни варианти.

П

ациентите със СС могат да бъдат класифицирани в два отделни подкласа, в зависимост от степента на кожното ангажиране. Дифузната кожна СС се представя с прогресиращо кожно уплътнение проксимално от лакетните стави и/или коленете, тялото, лицето. При тези пациенти е налице повишен риск от ранна пулмонална фиброза и остро бъбречно засягане. Ограничената кожна СС се представя с дистални промени за горни и долни крайници и лице, без промени по кожата на тялото. Отделен подклас представлява CREST - синдромът (калциноза, феномен на Рейно, езофагиална дисфункция, склеродактилия и телеангиектазии). Кожните биопсии от ранните стадии на заболяването показват оток на дермата и периваскуларни инфилтрати, съставени от Т-лимфоцити и моноцити и по-рядко мастоцити и еозинофили. В ангажираните кожни лезии се наблюдава нарастване на α-гладкомускулните актин-положителни миофибробласти, мезенхимния клетъчен тип, който е междинен между фибробластите и контрактил-

76 Medical Magazine | септември 2017

ните гладкомускулни клетки, и играе съществена роля във фиброгенезата. С прогресиране на заболяването настъпва атрофия на кожата със загуба на границата епидермис-дерма. Фиброзиралата дерма е ацелуларна и съдържа плътни депозити от компактни хиалинизирали колагенови снопчета, фибронектин, хиалуронова киселина и други структурни протеини. Настъпва изчезване на подкожния мастен слой.

ИСТОРИЧЕСКИ ДАННИ

Смята се, че първото описание на СС (склеродерма) е направено през 1753 г. от Cario Curzio (Италия). През 1836 г.

Fantonetti (1791-1877), лекар от Милано, за първи път употребил термина Scleroderma за обозначение на кожното заболяване при възрастни пациенти. Maurice Raynaud (1834-1881) описва пациенти със sclerodermie и Raynaud’s phenomenon (РФ) при склеродерма. Sir William Osler разкрива системния характер на заболяването.

Matsui (Япония, 1924 г.) отбелязва важността на вътреорганното ангажиране като част от склеродермията.

Goetz (Кейптаун, 1945 г.) впоследвие подтвърждава полиорганното ангажи-

ране и предлага заболяването да се нарече Progressive Systemic Sclerosis. От XVIII век, когато е било направено първото описание на заболяването до днешни дни, се преминава през различни етапи в диагностиката на СС докато се стигне до стартиране на многоцентров проект, наречен VEDOSS – very early diagnosis of systemic sclerosis под патронажа на EUSTAR (European League Against Rheumatism (EULAR) Scleroderma Trials and Research). Първите резултати от проекта VEDOSS доведоха до валидизиране на нови класификационни критерии за СС на ACR/EULAR (2013 г.).

ЗАБОЛЕВАЕМОСТ И РАЗПРОСТРАНЕНИЕ НА СС

СС е рядко заболяване, като годишната заболеваемост се определя около 18-20 случая на 1 млн. население. Разпространение – от 100 до 300 случая на милион население. Засяга всички расови групи и възрасти. Среща се в различни географски региони, но разпространението и тежестта на заболяването варират между различните расови и етнически групи. Изглежда е по-разпространена в САЩ,

където е установена в 24.2 на 100 000 души. За начало на заболяването се приема възрастта между 35 и 50 г. По-често е при жени (3-7:1 жени:мъже). Фамилната склеродермия е рядка. Смъртността сред пациенти със склеродермия е висока, като най-големият брой смъртни случаи се дължи директно на изявите на болестта. Прогнозата при склеродемия е силно вариабилна, а преживяемостта зависи от разновидността на болестта, степента на ангажиране на вътрешните органи и коморбидните състояния.

ЕТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗА

Няма яснота по отношение на причинителя на СС и доколко генетичните фактори допринасят за нейното развитие. Доказателствата сочат,

че измежду потенциалните тригерни фактори се нареждат инфекциозни агенти, токсини от околната среда, медикаменти и микрохимеризъм. Отличителните признаци на СС са автоимунитет, възпаление, функционални и структурни промени в малките кръвоносни съдове и интерстициална и съдова фиброза на кожата и вътрешните органи. Тази уникална съвкупност от ясно разграничими, но свързани патофизиологични характеристики, обясняват характерните клинични проявления на СС. В началните стадии на заболяването може да преобладават възпалението и съдовата увреда, докато в напредналите стадии най-изявени са фиброзата и съдовата недостатъчност. Налице е, обаче, огромна вариабилност при отделните пациенти по отношение на тези ха-

[ www.medmag.bg ] 77

РЕВМАТОЛОГИЯ

рактеристики. Патогенезата при СС е сложна, а съществуващите модели не улавят някои от многообразните й патологични и клинични характеристики. Един обобщен поглед върху патогенезата следва да включи най-главните характеристики на СС: съдова увреда, възпаление с активиране на вродения и придобития имунитет, активация на фибробластите, водеща до генерализирана интерстициална и съдова фиброза.

ПАТОЛОГИЯ

Патоанатомичните находки включват невъзпалителна пролиферативна облитерираща васкулопатия, засягаща малки артерии и артериоли в множество съдови легла, и интерстициална и съдова фиброза. Фиброзата се характеризира с прекомерно акумулиране на фибриларни колагени, фибронектин, еластин, протеогликани, хрущялен олигомерен матриксен протеин и много други молекули на външноклетъчния

78 Medical Magazine | септември 2017

матрикс. Процесът причинява нарушаване и в крайна сметка тотална облитерация на тъканната структура. Най-силно засегнати са белите дробове, стомашно-чревният тракт, сърцето, сухожилните влагалища и перифасциалната тъкан около скелетната мускулатура.

КЛИНИЧНИ ИЗЯВИ

Феномен на Рейно Феноменът на Рейно (ФP) е една от първите клинични прояви и е свързан с изяви на исхемия на пръстите. При ФP, асоцииран със склеродермия, се наблюдават абнормна вазомоторна регулация и прогресивно засягане на ендотела и на структурата на съдовете. Диагнозата на ФP се базира на анамнеза за прекомерна чувствителност към студ и рецидивиращи събития на ясно проявена бледост и/или цианоза на кожата на пръстите. Избледняването е признак за спазъм на артериалните съдове на пръстите, а цианозата

настъпва вследствие на липсата на кислород при нарушен поток на венозна кръв. Впоследствие може да се появи зачервяване, което се дължи на реактивна хиперемия след възстановяване на нормалния кръвен поток. Капиляроскопия на нокътното ложе е най-често използваният способ за разграничаване на пациенти с първичен ФP от тези със склеродермия или друго ревматично заболяване. Около 20% до 30% от пациентите с ФP и абнормни капилярни промени в нокътното ложе ще развият клинични характеристики на склеродермия, обикновено в рамките на период от 2 до 3 години. Поради тази причина капиляроскопията представлява важен стандартизиран способ, който може да се прилага при пациенти с оплаквания от ФP. Ангажиране на кожата Най-очевидната клинична изява на склеродермията е увреждането на кожата. Степента на засягане може е различна при отделните пациенти, като с течение на времето при един и същ болен ангажирането може да се промени като тежест и разпространение. Почти всички пациенти със склеродермия се оплакват от удебеляване и втвърдяване на кожата, дължащи се на повишено отлагане на колаген и външноклетъчен матрикс в дермиса. Разпространението на кожни промени е характерно, като по-често и по-интензивно ангажирани са пръстите на ръцете, дланите, предмишниците, дисталната зона на краката, стъпалата и лицето, и в по-малка степен проксималната част на крайниците и предната част на торса. Обикновено средната част на гърба не е засегната. Класическото деление на склеродермията е на ограничена и дифузна кожни форми. Ограничената склеродермия се отличава с удебеляване на кожата, засягащо само лицето и крайниците, дистално от лактите и коленете. При тази форма на заболяването най-често са засегнати пръстите на ръцете и лицето. За разлика от нея, дифузното ангажиране на кожата се характеризира с широко разпространено

удебеляване на кожата, включително проксималната част на крайниците и зоните на торса. Ангажиране на стомашно-чревния тракт Изявите на нарушена моторика на червата са принципно налице при склеродермията и могат да засегнат всеки сегмент на стомашно-чревния (СЧ) тракт. Засягането на горната част на СЧ тракт се среща по-често и може да се прояви с по-тежки симптоми. Дисфункция и недостатъчност на долния СЧ тракт се асоциират с неблагоприятна прогноза. Почти всеки пациент със СС има симптоми на стомашно-чревно заболяване - от лека гастроезофагеална рефлуксна болест до тежко нарушение на чревната функция, която може да е живото застрашаваща. На практика може да бъде засегнат всеки сегмент на стомашно-чревния тракт. Ангажиране на белите дробове При по-голямата част от пациентите със СС е налице ангажиране на белите дробове. Интерстициалната белодробна болест и белодробната хипертония са признати за най-честите белодробни усложнения и понастоящем са считани за основна причина за фатален изход при СС. Взети заедно, те са причина за над 60% от смъртните случаи. Срещат се при много от пациентите едновременно, но е възможно единият от процесите да доминира над другия. Белодробното заболяване може да настъпи безсимптомно или да причини прогресивна дихателна недостатъчност и да влоши значително качеството на живот. Най-често срещаните симптоми на белодробно заболяване при склеродермия са задух (първоначално при физическо усилие) и отпадналост. Болката в гърдите не е типична, а непродуктивната кашлица обикновено се явява късно усложнение, особено заедно с наличието на тракционна бронхиектазия. Кашлицата при СС често не е основен белодробен проблем, а по-скоро изява на рефлукс езофагит със свързано раздразнение на

ларинкса. Ангажиране на сърцето Клиничните изяви на сърдечно заболяване при СС са изключително вариабилни - от безсимптомно ангажиране на сърцето до изявена сърдечна недостатъчност. Смята се, че сърдечно засягане е налице от 10% до над 50% в зависимост от използвания диагностичен метод, но като цяло остава недооценено. Сърдечното засягане при склеродермията може да се характеризира с ангажиране на ендокарда, миокарда и перикарда, поотделно или едновременно. Поради тази причина се диагностират перикарден излив, предсърдни и/или камерни аритмии, нарушена проводимост, клапна регургитация, исхемия на миокарда, хипертрофия на миокарда и сърдечна недостатъчност. Ангажиране на бъбреците Склеродермната ренална криза (СРК) е животазастрашаващо състояние, което настъпва при 5% до 10% от пациентите със склеродермия. Рисковите фактори за СРК включват ранен стадий на дифузно кожно заболяване, употреба на кортикостероиди и наличие на анти-РНК полимераза III-АТ. Ранната фармакологична интервенция с инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим е от ключово значение за овладяване и евентуално обръщане на хода на болестния процес. Ангажирането на бъбреците при склеродермия по правило се характеризира с внезапна поява на много високо кръвно налягане (злокачествена хипертония), повишен плазмен ренин и повишаващи се нива на серумен креатинин, показателни за остра бъбречна недостатъчност, успоредно с редица симптоми и клинични изяви, като например главоболие, неразположение, хипертонична ретинопатия, енцефалопатия и белодробен едем, които обикновено се определят като СРК. Ангажиране на опорно-двигателния апарат Симптомите, свързани с опорно-двигателния апарат, почти винаги са налице при СС, обикновено са

[ www.medmag.bg ] 79

РЕВМАТОЛОГИЯ

с многофакторен произход и често са първоначалните симптоми на заболяването. Най-често срещаните симптоми са неконкретизирана болка, ригидност и дифузен мускулен дискомфорт, наподобяващ грипоподобен синдром. Ограничението на функционалната активност на ръцете, характеризиращо се с ограничена подвижност, намалена сръчност и намалена сила на захващане, е основна причина за затруднение при изпълняване на ежедневни дейности. През ранния стадий на дифузна СС болката често е силно разпространена в зони на кожно възпаление и напредваща фиброза, която може да ангажира ставни структури, сухожилия и подкожна тъкан, както и подлежащи мускули. На по-късните стадии на дифузното заболяване, ставните контрактури и мускулната атрофия често се асоциират с болка и нарушена функция, водещи до значителна инвалидизация. При пациенти с ограничена СС, подпухналите пръсти и загуба на функцията на ръцете и на захващане могат да са единствените опорно-двигателни симптоми през целия ход на заболяването. Макар хистологичните доказателства да подсказват, че настъпва синовит, алтралгиите, болката и ригидността, без признаци на чист артрит, съставляват обичайната клинична картина. През ранния едематозен стадий на дифузната СС пациентите често биват диагностицирани със синдром на карпалния тунел, поради подуване на меките тъкани и възпаление в зоната на ръката и китката. Може да се наблюдават ерозивен артрит със стесняване на ставното пространство, но по-честите признаци

са подуване на меките тъкани, периартикуларна остеопения и контрактури на ставата. Резорбция на дисталната кост, остеолиза и периартикуларна калциноза се установяват по пръстите на пациенти с дифузна СС в по-късен стадий на заболяването. Контрактурите на проксималните интерфалангеални и метакарпофалангеални стави са най-често срещани, а тези на дисталната интерфалангеална става са рядкост. Пациенти с дифузно кожно заболяване развиват контрактури на големите стави, включително китките, лактите, рамената, бедрата и глезените. Тези контрактури са характерен отличителен белег на тежка склеродермия и се асоциират с фиброза и анкилоза на ставата, които са следствие от заболяване на надлежащата кожа, фасция, ставна капсула и сухожилия. Шумовете от триене на сухожилия (TFR – tendon friction rub) могат да се усетят като груба крепитация върху ставите или върху предмишницата или подбедриците при движение на прилежащата става. За тези шумове се смята, че са следствие от лекостепенен теносиновит, локален оток и фиброза на сухожилната обвивка, фасция и ставните структури. Шумове от триене се наблюдават основно при пациенти с дифузно кожно заболяване; когато са налице, те са индикатор за цялостна неблагоприятна прогноза.

СОБСТВЕНИ ПРОУЧВАНИЯ ВЪРХУ АНГАЖИРАНЕ НА СТАВИТЕ

При изследване на 85 пациента със СС, 85 с ревматоиден артрит и 35 здрави доброволци открихме след-

ните интересни факти по отношение на засягането на опорно-двигателния апарат: • При пациентите със СС открихме само при 16% - физикално синовит, докато с високофреквентен ултразвук - при 44% от болните.

• При пациентите със СС открихме само при 7% - физикално теносиновит, докато с високофреквентен ултразвук - при 27%.

• При пациентите със СС доловихме клинично при 9% - подкожни калцификати, а с високофреквентен ултразвук - при 26%.

• При пациентите със СС установихме клинично при 13% - TFR, а с високофреквентен ултразвук при 27% диагностицирахме теносиновит (който почти при половината пациенти е от склерозиращ тип).

• Синовитът при пациентите със СС, оценен с Power Doppler, е предимно в 1 стадий (85%), докато при тези с РА е предимно 2-3 стадий (41%).

• Теносиновитът при пациентите със СС е предимно от склерозиращ тип (44%), докато при тези с РА е предимно от възпалителен тип (87%).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Новите ултразвукови методики, като високофреквентна сонография (за изследване на кожа, стави и периставни структури), еластография (кожа) и белодробен ултразвук (интерстициална белодробна болест) са ново предизвикателство в ръцете на българския ревматолог. Те демонстрират осезателни предимства пред клиничните методи и конвенционалната рентгенография, и по този начин чувствително улесняват диагностичния процес и мониторирането на хода на заболяването.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Dieudé P, Boileau C, Allanore Y: Immunogenetics of systemic sclerosis, Autoimmun Rev 10(5): 282–290, 2011.

2. Frech T, Khanna D, Markewitz B, et al: Heritability of vasculopathy, autoimmune disease, and fibrosis in systemic sclerosis: a populationbased study, Arthritis Rheum

80 Medical Magazine | септември 2017

62(7): 2109–2116, 2010.

3. Sonnylal S, Denton CP, Zheng B, et al: Postnatal induction of transforming growth factor beta signaling in fibroblasts of mice recapitulates clinical, histologic, and biochemical features of scleroderma, Arthritis Rheum 56: 334–344, 2007.

4. Steen VD: Autoantibodies in systemic sclerosis, Semin Arthritis Rheum 35: 35–42, 2005.

5. Avouac J, Walker U, Tyndall A, et al: Characteristics of joint involvement and relationships with systemic inflammation in systemic sclerosis: results from the

EULAR Scleroderma Trial and Research Group (EUSTAR) database, J Rheumatol 37: 1488–1501, 2010.

6. Skhirtladze C, Distler O, Dees C, et al: Src kinases in systemic sclerosis: central roles in fibroblast activation and in skin fibrosis, Arthritis Rheum 58: 1475–1484, 2008.