Medical Magazine 07 2017

Метформин – минало, настояще и бъдеще стр. 44

Генетика и кардиомиопатии стр. 16

БРОЙ 43/7.2017 Г.

Неинвазивни сърдечносъдови изобразителни методи като индикации за CRT стр. 22

БРОЙ 43 / 7.2017 БЕЗПЛАТНО ИЗДАНИЕ

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

ХИРУРГИЯ И ОНКОЛОГИЯ

КАРДИОЛОГИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

ПУБЛИКУВАНЕ

редакционен

www.medmag.bg

екип

Финансов директор Изпълнителен директор Главен редактор Отговорен редактор

Георги Тодоров Кристиан Лечев Проф. д-р Георги Христов Нели Христова 0894 39 99 50

Редакционна колегия Проф. д-р Анастас Баталов Проф. д-р Ботьо Ангелов Проф. д-р Васил Червенков Проф. д-р Диляна Вичева Проф. д-р Драгомир Коев Проф. д-р Жени Милева Проф. д-р Иван Стайков Проф. д-р Лъчезар Трайков Проф. д-р Милена Станева Проф. д-р Пенка Илиева Проф. д-р Петър Петров Проф. д-р Соня Марина Проф. д-р Цеца Дойчинова Доц. д-р Асен Куцаров Доц. д-р Борис Тилов Доц. д-р Борислав Герасимов Доц. д-р Ваня Юрукова

Доц. д-р Вили Стоянова Доц. д-р Иван Цинликов Доц. д-р Ирена Велчева Доц. д-р Марко Клисурски Доц. д-р Мария Атанасова Доц. д-р Мери Ганчева Доц. д-р Милена Карчева Доц. д-р Пламен Павлов Доц. д-р Росица Вачева Д-р Александър Алексиев Д-р Валентин Вълчев Д-р Валентин Николов Д-р Веселин Люцканов Д-р Ина Генева Д-р Любена Андонова Д-р Росица Димитрова Д-р Стоянка Динева

Реклама Петя Дулева adv@medmag.bg Разпространение Камелия Иванова Предпечат и дизайн Ивомир Коларов Даниела Петрова Коректор Милена Тошева Фотограф Момчил Христов Печат Спектър Метформин – минало, настояще и бъдеще стр. 44

Генетика и кардиомиопатии стр. 16

БРОЙ 43/7.2017 Г.

Неинвазивни сърдечносъдови изобразителни методи като индикации за CRT стр. 22

БРОЙ 43 / 7.2017 БЕЗПЛАТНО ИЗДАНИЕ

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 43 ЮЛИ 2017 ISSN: 1314-9709

ХИРУРГИЯ И ОНКОЛОГИЯ

КАРДИОЛОГИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Адрес на редакцията: София 1407, п. к.177, телефон: 02) 868 82 95. Списание Medical Magazine е запазена марка на фирма „Екомедия“ ООД. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана и/или публикувана без изричното писмено съгласие на издателя. e-mail: office@medmag.bg Списанието се обработва в БД „Българска медицинска литература" Мненията и изявленията, изложени в материалите, принадлежат на авторите на съответните публикации и не са задължително споделяни от редакционния екип и издателите на списанието. Редакцията на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти, както и не дава гаранция за достоверността на информацията, изложена в съответните реклами, като не носи отговорност по предявени по този повод искания.

Изисквания за авторите, желаещи да публикуват в сп. MEDICAl Magazine

1. Оригиналните авторски статии да са оформени по следния начин: под заглавието се изписват имената на автора или авторския колектив с инициали за първо име и пълното фамилно име, с пореден брой цифри. Статиите да имат обем до 8 страници, включващи таблиците и илюстрациите, литературните източници и резюметата.

2. Обзорите трябва да имат обем до 8 страници и литературни източници до 20 заглавия.

3. Казуистика - клинични случаи трябва да имат обем до 4 страници, без резюме, литературни източници до 10 заглавия.

4. Резюметата да съдържат текст на български език - до 200-250 думи и до 6 ключови думи, подредени по азбучен ред.

5. Онагледеният материал - таблици, фигури и диаграми да се упоменава в скоби, непосредствено след параграфа, за който се отнася. Снимковият материал трябва да се представи в оригинал, не по-голям от формат А4 или като файлове с разширение. tif или. jpg, с не по-малка разделителна способност от 150 dpi. Списанието не носи отговорност за автентичността на онагледения материал.

6. В края на статията могат да се изказват благодарности към съвета, разгледал и подпомогнал оформянето на статията, към научния ръководител, сътрудници, лаборатории и др.

7. Книгописът се дава на отделна страница.

8. След книгописа се посочва адресът за кореспонденция - на български език. Той трябва да включва пълния пощенски адрес и по възможност телефон за контакт на отговорния автор.

Редакционната колегия си запазва правото:  да публикува само материали, които счита за подходящи.  да публикува мнения, становища и въпроси към публикуваните материали. Материалите се рецензират от членовете на редколегията и Редакционния съвет, а при необходимост и от поканени рецензенти.

Всички материали се изпращат на адрес: office@medmag.bg или сп. Medical Magazine, 1164 София, ул. „Плачковица“ 11

[ www.medmag.bg ] 1

СЪДЪРЖАНИЕ

СЪДЪРЖАНИЕ

16

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

КАРДИОЛОГИЯ 4 КОМБИНИРАНА АНТИХИПЕРТЕНЗИВНА ТЕРАПИЯ Ал. Алексиев, В. Петрова 10 РОЛЯ НА ЕХОГРАФСКОТО ПРОСЛЕДЯВАНЕ ПРИ ПАЦИЕНТИ СЪС СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ А. Носиков 16 ГЕНЕТИКА И КАРДИОМИОПАТИИ М. Господинова, С. Денчев 22 НЕИНВАЗИВНИ СЪРДЕЧНОСЪДОВИ ИЗОБРАЗИТЕЛНИ МЕТОДИ КАТО ИНДИКАЦИИ ЗА СЪРДЕЧНА РЕСИНХРОНИЗИРАЩА ТЕРАПИЯ (CRT) И. Богов, Н. Гочева

2 Medical Magazine | юли 2017

32 КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ НА ПАЦИЕНТКА С НАСЛЕДСТВЕНА ДИЛАТАТИВНА КАРДИОМИОПАТИЯ Х. Байчев, М. Миразчийски, М. Стоянова, Г. Друмева, Ал. Алексиев 36 ПОЛЗИ ОТ КАРДИОРЕХАБИЛИТАЦИЯТА ПРИ ХРОНИЧНА СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ ПРЕДИ И СЛЕД ИМПЛАНТАЦИЯ НА CRT-D КЛИНИЧEН СЛУЧАЙ М. Стоянова, Хр. Байчев, Ал. Алексиев 40 ИНТЕРПРЕТАЦИЯ НА ЕКГ ЧАСТ I Г. Найденова, А. Атанасова, И. Тунай

44 МЕТФОРМИН – МИНАЛО, НАСТОЯЩЕ И БЪДЕЩЕ М. Арнаудова, И. Даскалова, Ц. Тотомирова, В. Михнева 48 РОЛЯ НА КЪСНИТЕ ПРОДУКТИ НА НЕЕНЗИМНОТО ГЛИКИРАНЕ (AGES) ПРИ СЪРДЕЧНО-СЪДОВИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ А. Николов, И. Цинликов, И. Цинликова 52 ЛИПОИДНА НЕКРОБИОЗА ЧЕСТОТА, МЕХАНИЗМИ НА РАЗВИТИЕ И ТЕРАПЕВТИЧНИ ПОДХОДИ Ц. Тотомирова, И. Даскалова, М. Арнаудова 56 ЕНДОКРИННИ ХИПЕРТОНИИ – КОГА ТРЯБВА ДА МИСЛИМ ЗА ТЯХ? Ц. Тотомирова, И. Даскалова

СЪДЪРЖАНИЕ ХИРУРГИЯ И ОНКОЛОГИЯ 62 ИСТОРИЧЕСКИ ПРЕГЛЕД НА ТЕРАПЕВТИЧНОТО ПОВЕДЕНИЕ ПРИ СПОНТАНЕН ПНЕВМОТОРАКС Т. Стефанов, П. Петров, Н. Енчев 68 VATS - ВИДЕО-АСИСТИРАНА ТОРАКАЛНА ХИРУРГИЯ Й. Ценовски, А. Червеняков

72 СПЕШНИ ХИРУРГИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ НА ДЕБЕЛОТО ЧЕРВО Й. Ценовски, Пл. Стефанов 78 КАРЦИНОМ НА ТЪНКИТЕ ЧЕРВА Й. Ценовски 82 ТУМОРИ НА ГРЪДНАТА СТЕНА Й. Ценовски

[ www.medmag.bg ] 3

КАРДИОЛОГИЯ

Ал. Алексиев, В. Петрова Отделение по кардиология и кардиологична рехабилитация на МБАЛ – НКБ АД - София

Ключови думи: артериална хипертония, комбинирана терапия, монотерапия, таргетни стойности.

Комбинирана антихипертензивна терапия Артериалната хипертония (АХ) е най-честото сърдечно-съдово заболяване, засягащо 20-50% от възрастната популация в развитите страни[1]. Тя е основен сърдечно-съдов рисков фактор с непрекъснато увеличаваща се честота в младото и трудоспособно население. Представлява най-честата причина за миокарден инфаркт, мозъчен инсулт, аортна дисекация, аритмии и заболявания на периферните артерии, поради което остава водеща причина за смърт[2].

В

секи трети в света е с високо кръвно налягане, а ефективно лекуван е само един от трима[3,4]. Установено е, че съществува правопропорционална зависимост между стойностите на артериалното налягане (АН) и сърдечно-съдовия риск при мъже и жени от всички възрасти, раси и етнически групи, независимо от наличието или липсата на други сърдечно-съдови рискови фактори[5]. През 2009 г. е установено, че около 40.8% от световното население страда от АХ. До 87% от тях знаят, че имат такова заболяване, около 69.5% приемат редовно антихипертензивни медикаменти и ефективен контрол се постига само при около 23.2% от пациентите[24]. Последните препоръки за лечение са насочени към прицелни стойности на АН под 140/90 mmHg за всички групи пациенти с АХ[6]. Идеята е да не се понижава много кръвното налягане, като особено диастолното не трябва да спада под 65 mmHg, защото при такива стойности има тенденция към увеличаване на смъртността. При пациентите в напреднала възраст (над 60 г.) вече трябва да е налице тенденция към поддържане на малко

4 Medical Magazine | юли 2017

по-високи стойности за систолното АН между 140 и 150 mmHg. Основна цел на антихипертензивната терапия е оптимален контрол на АН и последващата протекция на таргетните органи. Това подобрява прогнозата в резултат на усложнения от АХ. Комбинираната терапия има редица предимства: • Усилва антихипертензивния ефект за сметка на разнопосочното действие на отделните препарати върху различни нива на патогенетичната верига на АХ и по този начин се постига увеличение на броя пациенти с трайно понижено АН.

• Намалява честотата на проявите на страничните ефекти на отделните препарати за сметка на по-ниските дозови комбинации и взаимната им неутрализация.

• Постига се максимална органна протекция и силно се редуцира рискът от сърдечно-съдови усложнения.

• Увеличава се привързаността на пациентите към лечението[24]. Въпреки доказаната полза от провеж-

даната антихипертензивна терапия и наличието на голям брой антихипертензивни медикаменти, използвани в клиничната практика, редица проучвания доказват, че рядко се постига адекватен контрол на АН[7,8]. Това може да се дължи на няколко причини, като се започне от липсата на информираност от страна на пациентите относно високия им сърдечно-съдов рисков профил, до неоптимално терапевтично поведение на лекарите. Много лекари започват фармакологично лечение с монотерапия, независимо с какъв клас медикамент, а след това титрират дозата или преминават към друг клас антихипертензивни медикаменти. Това поведение води до повече посещения при лекар и по-голяма вероятност за „терапевтична инертност”[9]. В свое проучване Backris et. аl[10] докладват, че при пациентите с висок риск, особено тези със захарен диабет, е необходима комбинация от средно три антихипертензивни средства за постигане на оптимални стойности на АН. Поради тази причина Европейското дружество по кардиология (ESC) и Европейското дружество по артериална хипертония (ESH) препо-

ръчват фиксирана комбинация от различни класове антихипертензивни медикаменти като най-ефективната стратегия за контрол на стойностите на АН при пациентите с АХ. Указанията за ESH/ESC препоръчват комбинация на две лекарства като първа стъпка на лечение, когато: • изходно стойностите на АН са много високи (≥160 mmHg за систола и >100 mmHg за диастола) • АН не може да бъде контролирано от едно антихипертензивно средство, поради което е необходимо добавянето на второ средст­ во с различен механизъм на действие (адитивен ефект) • систолното АН е =/>20 mmHg или диастол­ ното АН е =/>10 mmHg над прицелните стойности • наличие на показания за приложение на антихипертензивни медикаменти с различен механизъм на действие • при пациенти с висок сърдечно-сърдов риск, при които е необходимо бързо постигане на таргетни стойности на АН[11]. Ползата от комбинираната антихипертензивна терапия за постигане на оптимален контрол на АН се демонстрира в мета-анализ от Wald и сътр.[13], в които са включени 10 968 участници от 42 проучвания. Изследването доказва, че допълнителното понижаване на АН чрез комбиниране на антихипертензивни медикаменти от две лекарствени групи е приблизително пет пъти по-голямо от удвояване на дозата на едно лекарство. През 2009 г. ESH докладва, че използването на монотерапия, независимо с какъв клас антихипертензивен медикамент, е неефективно при определен брой пациенти, и подчертава използването на комбинирана терапия за подобряване на АН в световен мащаб. Европейското дружество по хипертония препоръчва комбинация от АСЕ-инхибитор или ангиотензин-рецепторен антагонист с калциев антагонист или диуретик, поради мощния им антихипертензивен ефект, високата им поносимост и ефикасност за намаляване на заболеваемостта и смъртността при пациенти с АХ[12]. При пациенти с резистентна АХ или с повишен сърдечно-съдов риск са необходими повече от два антихипертензивни медикамента, като най-рационалната комбинация е АСЕ-инхибитор или ангиотензин-рецепторен антагонист, калциев антагонист, и диуретик[12]. Скорошни проучвания доказват, че постигане на оптимален контрол на АН в рамките на пър-

вите 3 месеца от лечението е свързано с намаляване на сърдечно-съдовите и мозъчно-съдови инциденти[14]. В резултат на това, старата парадигма „Колкото по-нискo, по-добре.” е заменена с „Колкото по-рано, по-добре.”[12].

Eфикасността на комбинираната терапия в ниски дози се оказа по-голяма от монотерапията във високи дози, не само в степента на ефекта, но и във времето, необходимо за постигане на таргетни стойности на АН[13]. Комбинираната терапия може да се прилага като две таблетки или като фиксирана комбинации (двете лекарства в една таблетка). От 2007 г. ESH/ESC препоръчват използването на поне два антихипертензивни медикамента в една таблетка и във фиксирани дози, тъй като по този начин може да се повиши стриктното придържане на пациентите към терапията. През 2010 г. четвърта редакция на руските национални препоръки за лечение на АХ, РКО (Российское кордиологическое общество) за първи път в света се опитва да даде препоръки за двукомпоненти, фиксирани комбинации за прием при определени клинични ситуации[26]. Комбинираната терапия с медикаменти във фиксирани дози улеснява терапевтичния режим, повишава съпричастността на пациента и предотвратява неуспеха от монотерапията, поради пропускане на дози. Обикновено комбинираната терапия е свързана с редукция на цената на терапията за здравната система. Фармацевтичните компании предлагат вече разнообразни комбинации от медикаменти, като при това те са в най-различни фиксирани дози. Така става възможно да се увеличава дозата само на единия от двата медикамента[11]. Според препоръките на Международната асоциация по хипертония (ISH), заложени преди повече от десет години, за предпочитане е да се прибави втори антихипертензивен медикамет в ниска доза от друга група, а да не се увеличава дозата на първия медикамент. Това предотвратява появата на странични ефекти от двата медикамента, които са в ниска доза. Мета-анализ на 42 проучвания при 11 000 пациенти показва, че комбинирането на два антихипертензивни медикамента от който и да е клас, води до по-голямо снижение на АН, отколкото увеличаване на дозата на един медикамент. Комбинираната фиксирана антихипертензивна терапия като първа линия на лечение има

[ www.medmag.bg ] 5

КАРДИОЛОГИЯ

постигa целево АН под 140/90, според препоръките. Друг мета-анализ на 61 проучвания с общо 1 милион пациенти показва, че удвояването на дозата на един медикамент води до предотвратяването на едно сърдечно-съдово събитие, за разлика от използването на фиксирана комбинирана терапия в ниски дози, където тези събития намаляват до четири[19]. Мета-анализ на 42 проучвания с общо почти 11 000 пациенти доказва, че комбинирането на две антихипертензивни лекарства в ниски дози, независимо от коя група, води до намаляване на диастолното АН, повече от удвояване на дозата на един медкамент (9 mm Hg срещу 6 mm Hg)[20].

редица предимства пред монотерапията. Първо, голям брой патофизиологични механизми участват в развитието на АХ, като те са различни при отделните пациенти. Така комбинацията от няколко антихипертензивни медикамента от различни класове, действа на няколко нива и води до по-добър контрол на стойностите на АН, в сравнение с монотерапията, която блокира един-единствен механизъм[15]. Второ, фиксираната антихипертензивна комбинация е с опростен прием веднъж или два пъти дневно, което подобрява комлайънса от страна на пациента[16, 17]. И накрая, наблюдава се значително редуциране на нежеланите ефекти, поради по-честото използване на ниски фиксирани дози[15].

6 Medical Magazine | юли 2017

Мета-анализ на 147 проучвания с общо 464 000 пациента демонстрира по-добрa сърдечно-съдовa преживяемост при пациенти на комбинирана антихипертензивна терапия срещу монотерапия. Изследователите рандомизирали участници без история за съдово заболяване, исхемична болест на сърцето, или анамнеза за инсулт, като пациентите били разделени на две групи: на монотерапия и комбинация от три антихипертензивни медикамента от различни групи в ниски дози. Мета-анализът докладва, че при пациентите с комбинирана терапия се наблюдава редуциране на случайте с коронарна болест на сърцето и мозъчен инсулт[18]. В изследването НОТ (Hipertension optimal treatment trial) се съобщава, че само при 33% от пациентите на монотерапия сe

Комбинацията АСЕ инхибитор плюс тиазиден диуретик е най-често назначаваната и използвана комбинация в съвременното антихипертензивно лечение. Положителните й ефекти са най-добре изразени при пациенти с повишена активност на ренин ангиотензин алдостероновата система (РААС). Доказано е, че при този тип хипертония ефектът на диуретиците е ограничен, поради вторично настъпващата реактивация на РААС след приложението им. Съвместното приложение на медикаментите или в комбинирана таблета позволява да се ограничи до значителна степен ефектът на реактивация и да се повиши значително антихипертензивният ефект на всеки медикамент поотделно, като в по-висока степен се постигне прицелната стойност на препоръчаното по-горе АН. При пациенти с нискоренинова АХ прибавянето на диуретик към комбинацията позволява да се възстанови активността на ренина и да се повиши чувствителността на организма към АСЕ инхибитора. На практика комбинацията понижава ефективно налягането при всички пациенти и позволява използването й както при хиперренинови, така и при пациенти с ниска или норморенинова секреция. АСЕ инхибиторите потенцират натрий-урезата,

намаляват хипокалиемията вследствие на реактивацията на алдостероновата секреция, за сметка на блокирания ангиотензин II. Съвместната употреба на двата медикамента намалява отрицателните метаболитни ефекти на тиазидните диуретици върху глюкозната, липидната и пуриновата обмяна. Нискодозовите комбинации са пример за това. В редица поучвания са доказани практическите ползи от комбинацията както при пациенти с АХ, така и при пациенти с повишен риск: • Редукция на ЛК хипертрофия и включително при пациенти с прояви на хронична сърдечна недостатъчност (ХСН) от застоен тип.

• Комбинацията възстановява ендотелната функция и има протективна функция при пациенти с диабетна нефропатия и такива само с нарушена бъбречна функция. Особено ефективна е комбинацията при пациенти с изолирана систолна хипертония, като се съобщава за постигане на прицелно АН при около 80% от третираните[26]. Пет краткосрочни рандомизирани проучвания, сравняващи ефекта на комбинацията от ангиотензин-рецепторен антагонист с тиазиден диуретик срещу монотерапията, върху стойностите на АН, по отношение на първична крайна цел заболеваемост и смъртност, доказват, че при пациентите на комбинирана антихипертензивна терапия се наблюдава по-бързо и ефикастно постигане на оптимален контрол на стойностите на АН, в сравнение с пациентите на монотерапия (62% спрямо 37%)[23]. Комбинацията АСЕ инхибитор и Калциев антагонист (КА). През последните години тази комбинация се наложи, благодарение на резултатите от проучването ASCOT (AngloScandinavian Cardiac Outcome Trial). При тази комбинация АН се понижава за сметка на вазодилатацията, плюс това и двата класа медикаменти притежават натриуретичен ефект. Вазодилатацията при КА е вследствие на предотвратяване ефекта на блокиране на калциевите йони, нахлуващи в клетките, а при АСЕ инхибиторите се дължи на блокиране на РААС. Инхибирането на активността на тази система и понижаването на адренергичните нива в организма подпомага действието на КА. Комбинацията е подходяща при всички степени на хипертония, включително и такива с повишен рисков профил и пример за позитивния адитивен ефект на двата медикамента в комби-

нация. Същевременно се потиска изявата на страничните им ефекти - намалява ефектът на вторична реактивация на симпатико-адреналната система, значително по-слабо изразени са периферните отоци и по рядко се наблюдава суха кашлица, съпътстваща приема на АСЕ инхибитор. Доказана е органопротективната и в частност ренопротективна роля на комбинацията[25]. В проучване, проведено върху 926 пациента, на фиксирана комбинация от ангиотензин-рецепторен антагонист с калциев антагонист, се наблюдава бързо редуциране на АН <140/90 mmHg. Добавянето на калциев антагонист води до намаляване на АН с около 19 mmHg за систолното и 11 mmHg за диастолното. Комбинацията от ACE инхибитори плюс бета-блокери понижава сигнификантно систолното АН, за разлика от монотерапията само с ACE инхибитори (22.9 mmHg срещу 12.5 mmHg), показва рандомизирано проучване, проведено върху 41 пациента[21]. Повече пациенти, приемащи АСЕ инхибитори плюс калциеви антагонисти, постигат първична крайна точка (намаление на систолното АН ≥25 mmHg), отколкото пациентите, рандомизирани на монотерапия, независимо дали с АСЕ инхибитори или калциеви антагонисти (74.2% срещу 53.9%)[22]. Комбинацията, която включва бета-блокер и диуретик, може да бъде ефективна, в сравнение с някои други комбинации. Тя, обаче, води до нарастване на случаите с новооткрит захарен диабет при болни с рискови фактори. Освен това, в по-малка степен намалява последващи сърдечно-съдови събития, в сравнение със следните две други комбинации медикаменти: калциев антагонист – АСЕ-инхибитор и ангиотензин-рецепторен антагонист – диуретик. Тези изводи се основават на проучвания при голям брой пациенти. Най-добре е проучена нискодозовата комбинация на бизопролол - 2.5 или 10 mg с доза на хидрохлортиазида от 6.25 до 25 mg. Нискодозовата комбинация довежда до значим антихипертензивен адитивен ефект. Доказано е, че комбинацията при 61% от пациентите довежда до нормализация на диастолното АН. Нискодозовата комбинация доказано значително по-рядко повишава нивата на пикочната киселина и по-рядко понижава нивата на К+ в плазмата[27]. Единствената комбинация, която не се пре-

[ www.medmag.bg ] 7

КАРДИОЛОГИЯ

поръчва, е тази, която включва два различни блокера на ренин-ангиотензиновата система. Комбинирането на АСЕ-инхибитор и блокер на ангиотензиновите рецептори води до нарастване на случаите с бъбречна недостатъчност, особено при пациенти с диабет.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Постигането на оптимални стойности на АН води до намаляване на сърдечно-съдовите инциденти и подобряване качеството на живот, особено при пациентите с висок и много висок рисков профил. Използването на комбинирана терапия, и по-специално на фиксирани ниски дози, представлява особено ефективен и безопасен начин за бързо постигане на таргетни стойности на АН, поради по-стриктното придържане на паци-

ентите към назначената терапията. Фиксираните комбинации осигуряват едно- или двукратен прием, който е по-възприемчив в ежедневието на пациента. Не без значение е и себестойността на приеманата терапия. Доказано е, че по отношение на привързаността към прием на назначените медикаменти основно място намира цената на препарата. Нискодозовите комбинации, особенно тези на качествени генерици значително поевтиняват лечението, спрямо прием на няколко отделни препарата. Привързаността е и функция на поносимостта, фиксираните комбинации, освен своите позитивни адитивни ефекти, имат предимството да потискат прекомерната експресия на нежеланите странични изяви на другия медикамент в комбинацията. Именно това позволява използва-

нето и на по-ефикасни нискодозови комбинации[27]. Именно в този си вид, днес комбинираната терапия, и по-специално фиксираните комбинации, са на първа линия в терапията на АХ. Те са доказали своите позитиви при пациенти с повишен риск, свързан с ИБС, диабет, нефропатия, миокардна хипертрофия, дислипидемии, метаболитен синдром и др. Предизвикателството на днешния ден, с което се сблъскват и по което работят известните терапевтични школи в Европа, Русия и Америка, е както да се установят ясно препоръчими комбинации от антихипертензивни медикаменти при определени клинични групи пациенти, свързани с техния рисков профил и настъпили усложнения, така и с тяхната коморбидност.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Lawes CM, Vander Hoorn S, Rodgers A; International Society of Hypertension.

Global burden of blood-pressure-related disease, 2001. Lancet 2008;371:1513-8.

2. Whitworth JA; World Health Organization, International Society of Hypertension Writing Group. 2003 World Health Organization (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension. J Hypertens 2003;21:1983-92.

3.Guidelines Cfmmittee 2003 European Society of Hypertension- European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension.

4.Neal B, MacMahon S, Chapman N. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood – pressure-lowering drugs. Lancet. 2000;356:1955-1964.

5.J. of Hypertnsion, 2003, 21, 1011-53.

6. Joint Meeting of the European Society of Hypertension (ESH) and International Society of Hypertension (ISH): HYPERTENSION 2014.

7. Ong KL, Cheung BM, Man YB, Lau CP, Lam KS. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension among United States adults 1999-2004. Hypertension 2007;49:69-75.

8. Chobanian AV. Shattuck Lecture. The hypertension paradox– more uncontrolled disease despite improved therapy. N Engl J Med 2009;361:878-87.

9. Okonofua EC, Simpson KN, Jesri A, Rehman SU, Durkalski VL, Egan BM. Therapeutic inertia is an impediment to achieving the Healthy People 2010 blood pressure control goals. Hypertension 2006;47:34551.

10. Bakris GL. The importance of blood

8 Medical Magazine | юли 2017

pressure control in the patient with diabetes. Am J Med 2004;116(Suppl 5A):30S38S. 11. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, et al; Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension; European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007;25:1105-87.

12. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Burnier M, Caulfield MJ, et al; European Society of Hypertension. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009;27:2121-58.

13. Wald DS, Law M, Morris JK, Bestwick JP, Wald NJ. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: Meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med 2009;122:290-300.

14. Mugo MN, Sowers JR. Early and aggressive treatment of complex hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich) 2005;7:8-10.

15. Sica DA. Rationale for fixed-dose combinations in the treatment of hypertension: the cycle repeats. Drugs 2002;62:443-62.

16. Eisen SA, Miller DK, Woodward RS, Spitznagel E, Przybeck TR. The effect of prescribed daily dose frequency on patient medication compliance. Arch Intern Med 1990;150:1881-4.

17. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli FH. Fixed-dose combinations

improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med 2007;120:713-9.

18. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies.

BMJ. 2009;338:b1665.-Available at: www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC2684577/?tool=pubmed. Accessed May 5, 2011.

19. Prospective Studies Collaboration.

Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet.

2002;360:1903-1913.

20. Wald DS, Law M, Morris JK, et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med. 2009;122:290-300.

21. Wald DS, Law M, Mills S, et al. A 16week, randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial to quantify the combined effect of an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a beta-blocker on blood pressure reduction. Clin Ther.

2008;30:2030-2039.

22. Jamerson KA, Nwose O, Jean-Louis L, et al. Initial angiotensin-converting enzyme inhibitor/calcium channel blocker combination therapy achieves superior blood pressure control compared with calcium channel blocker monotherapy in patients with stage 2 hypertension. Am J Hypertens. 2004;17:495-501.

23. Everett BM, Glynn RJ, Danielson E, et al.

Combination therapy versus monotherapy

as initial treatment for stage 2 hypertension: a prespecified subgroup analysis of a community-based, randomized, open-label trial. Clin Ther. 2008; 30:661-672.

24. Л. Х. Гаджиева, К. А. Масуев, М.И.Ибрагимова-Динамика ехокардиографических показателей у больных артериальной гипертонией пожилого и старческого возроста на фоне комбинировонной гипотензивной терапии в зависимости от типа ремоделиравания левого желудачка. Жр. Внутренние болезни 2013 г.

25. И. А. Велижанина, Л. И. Гапон, Е. С. Велижанина, А. В. Рудаков, Т. С. Жупанова-Опыт применения фиксированных комбинаций рамиприла и гидрохлортиазида у поциентов с артериаьной гипертензией с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (исследовоние ОПТИМИСТ 2): результаты несравнительного исследования. Рациональноя фармакотерапия в кардиологии 2011:7(4) 26. О. Д. Остроумова, Е. А. Смолярчук, И. В. Хворостяная Новые подходы к лечению артериальной гипертонии: от выбора препарата к выбору оптимальной комбинации Рациональноя Фармакотерапия в Кардиологии 2010:6(5) 27. Ж. Д. Кобалова, Ю. В. Котовская Место комбинированной терапии с изпользованием фиксированных комбинаций в лечении артериальной гипертонии Рациональноя фармакотерапия в кардиологии 2010:6(4)

КАРДИОЛОГИЯ

А. Носиков, координатор на HOT (Heart Failure Specialists of Tomorrow) за България Клиника по кардиология, УБ Лозенец, СУ "Св. Климент Охридски"

Роля на ехографското проследяване при пациенти със сърдечна недостатъчност Диагностиката и проследяването на пациентите със сърдечна недостатъчност (СН) добиват изключително значение през последните години, т.к. това е една от най-честите причини за хоспитализация както в Европа, така и развития свят. Най-вероятната причина за тази "епидемия" от СН е застаряването на населението и по-добрата преживяемост при състояния като миокарден инфаркт или онкологични заболявания, т.е. парадоксално - колкото по-добре лекуваме пациентите, толкова повече ще се налага да се сблъскваме със СН. Въпреки напредъка във фармакологичното лечение на това заболяване, пациентите със СН остават с изключително лоша прогноза и често се рехоспитализират. Една от стратегиите за проследяване на тази група пациенти е базирана на образни методики, от които ехокардиографията (ЕхоКГ) се е наложила като основен метод. Целта на настоящия обзор е да разгледа ролята и възможностите на ехографското проследяване при пациентите със СН.

УВОД

Съществуват 3 основни стратегии при диагностиката и проследяването на пациенти със СН: 1) клинична 2) базирана на биомаркери 3) базирана на образни методики, като най-често се използва ЕхоКГ като бърз, лесен, достъпен и добре познат метод. Следва да се отбележи, че поведението при пациенти с остра и хронична СН е различно, както и че 3-те стратегии, отбелязани по-горе, взаимно се допълват и не могат да заместят една друга. Основният и най-актуален документ в Европа, върху който би следвало да базираме голяма част от практиката си, са Ръководните правила на Европейското дружество по кардиология за диагностика и лечение на остра и хронична СН, публикувани през 2016 г.[1].

10 Medical Magazine | юли 2017

ПАЦИЕНТИ С ОСТРА СН

Пациентите с остра СН се делят на хемодинамино стабилни и хемодинамично нестабилни[1]. Ръководните правила са изключително ясни и препоръчват извършването на ЕхоКГ при тази група пациенти до 2 ч. (или незабавно) при белези на нестабилност и до 48 ч., ако пациентът е стабилен[1]. Разграничението е важно, т.к. при пациентите с хемодинамична нестабилност следва да се изключи обратима причина за това, и то по най-бързия начин. Най-честите причини за хемодинамична нестабилност са остър коронарен синдром, както и механичните му усложнения, остра клапна регургитация с друга генеза, белодробен емболизъм, перикардна тампонада, както и хипертонична криза, бради- и тахиаритмии[1]. Като екстракардиални причини за хемо-

динамична нестабилност следва да се отбележат септичният и хеморагичният шок, както и състояния като тензионен пневмоторакс, при които ехографската оценка до леглото на болния може да бъде полезно. За първи път в европейските ръководни правила за диагностика и лечение на остра и хронична СН навлизат белодробният ултразвук за оценка на белодробен застой, както и за наличието на плеврални изливи, а и ехографската оценка на волемичния статус чрез размерите и респираторната подвижност на долната куха вена, като и двете методики са с индикация клас IIb[1]. Следва да се отбележи, че и в ръководните правила при пациентите със септичен шок се препоръчва ЕхоКГ за получаване на допълнителна информация по отношение на хемодинамиката[2]. Стабил-

ните пациенти, които най-често са с хронична декомпенсирала застойна СН, както вече беше упоменато по-горе, нямат нужда от извършването на спешна ЕхоКГ, могат да бъдат видяни до 48 ч. след постъпването, но следва да имат поне една ЕхоКГ преди изписването[1].

ПАЦИЕНТИ С ХРОНИЧНА СН

Проспективно проучените медикаментозни терапии при СН (бета-блокери, АСЕ-инхибитори, АТ1-блокери, минералкортикоидни рецепторни антагонисти - МРА) имат доказана ефективност само при пациенти с редуцирана ЛК фракция на изтласкване (ЛКФИ) <40% или <35% (HFrEF – heart failure with reduced ejection fraction)[1]. За разлика от острата СН, при тази група пациенти ръководните правила не препоръчват конкретни периоди и времеви рамки при проследяването в повечето клинични ситуации. Препоръката е да се извърши неинвазивно образно изследване на сърцето (не се конкретизира какво, но най-често в клиничната практика се използва ЕхоКГ) при клинично влошаване, преживя-

ване на значимо сърдечно-съдово събитие, при пациенти на максимална терапия, които са потенциални кандидати за ресинхронизираща терапия (CRT – cardiac resynchornisation therapy) и/или имплантируем кардиовертер дефибрилатор (ICD – implantable cardioverter defibrillator)[1]. Друга група пациенти с необходимост от проследяване са тези с онкологични заболявания, при които предстои кардиотоксична химиотерапия или лъчетерапия в областта на сърцето[1]. Европейските ръководни правила въвеждат и нов клас СН – с междинна ЛКФИ (HFmrEF – heart failure with mid-range ejection fraction), при които ЛКФИ е между 40 и 49%[1]. Целта при въвеждането на тази група е тя да може да се проучва самостоятелно и отделно от групата пациенти със запазена ЛК фракция на изтласкване (HFpEF – heart failure with preserved ejection fraction)[1]. При HFmrEF и HFpEF установяването на нарушения в ЛК диастолната функция, левокамерна хипертофия и/или левопредсърдна дилатация, както

[ www.medmag.bg ] 11

КАРДИОЛОГИЯ

и натриуретичните пептиди, са задължителна част от диагностичния процес[1].

CRT И ICD

Границата на ЛКФИ, при която се препоръчва обмислянето на CRT или ICD терапия, е 35%. Европейските ръководни правила препоръчват да се обмисли имплантацията на ICD при всички пациенти с ЛКФИ <35%, които са с очаквана добра продължителност на живота и не са с терминална или рефрактерна на лечение СН, т.е. NYHA II-III[1]. Като потенциален проблем следва да се отбележи, че ЛКФИ е динамична във времето и често се подобрява след включване на оптимална медикаментозна терапия (ОМТ). Препоръката е, преди вземане на решение за имплантация на ICD, да се изчакват поне 3 месеца на OMT, а при пациентите с ЛКФИ <35% и миокарден инфаркт не се препоръчва имплантация на ICD през първите 40 дни, т.к. това не подобрява прогнозата[1]. При вземане на решение за CRT не се препоръчва рутинна оценка на ехокардиографските показатели за диссинхрония, правилата изискват пациентите да са симптомни, с широк QRS комплекс (>130 msec.) и с ЛКФИ <35% след 3 месеца максимална ОМТ[1]. От друга страна, ЕхоКГ се използва рутинно при проследяването на болни след имплантация на CRT устройство, като около 1/3 тях не реагират на лечението (т.нар. non-responders), и повечето центрове се опитват да преодолеят този проблем чрез оптимизация на AV-интервала, базирана на ехокардиографски показатели[3].

ЕХОКАРДИОГРАФСКИ ПОКАЗАТЕЛИ ПРИ ПРОСЛЕДЯВАНЕ НА ПАЦИЕНТИ С ВЕЧЕ ДИАГНОСТИЦИРАНА СН

С изключение на ЛКФИ, която се влошава при част от болни-

12 Medical Magazine | юли 2017

те при дългосрочно проследяване, което може да доведе до поява на нова индикация (например за CRT, ICD или МРА), другите класически ехокардиографски показатели (ДК систолна функция, ЛК диастолна функция) имат най-вече прогностично значение, но най-често не променят терапевтичния подход. Следва да се отбележи, че при почти всеки от стандартно използваните ехокардио­графски показатели може да се очакват проблеми от чисто методологично естество, в т.ч. ехокардиографската оценка винаги трябва да е интегративна и в клиничен контекст. Така например, ЛКФИ, освен че е зависима от следнатоварването, когато е измерена по стандартния за практиката метод с използване на 2 ортогонални проекции (4-кухинен и 2-кухинен образ) от апикална позиция (biplane Simpson), варира значително, дори и в рамките на едно и също изследване от един и същи оператор[4,5]. Вариациите са достатъчно големи за да поставят под въпрос вземането на важно решение (например, за имплантация на ICD) при гранична ЛКФИ, т.е. около 35%[4,5]. Потенциален изход от такъв тип проблеми е използването на ехографска 3D-волуметрична оценка на ЛКФИ или алтернативен метод като ядрено-магнитен резонанс[4,5]. Други често използвани показатели, като очаквано систолно налягане в ДК от джета на трикуспидалната регургитация или E/е’ на митралния анулус, също не са лишени от проблеми. Така например, очакваното систолно налягане в ДК може да е ниско или нормално, а всъщото време белодробното съдово съпротивление да е високо, когато е налична ДК систолна дисфункция и/или значима трикуспидална регургитация, или поради грешка в измерването (лош сигнал или липса на успоредна позиция на CW линията спрямо джета). Поради това, последните европейски ръководни правила за диагностика и лечение на пулмонална хипертония от 2015 г. препоръчват по-задълбочена и комплексна ехографска оценка, включваща множество показатели и даваща ни вероятността пациентът да има ПХ, като диагнозата ПХ следва да се потвърждава категорично само чрез инвазивно изследване[6]. Добре известен проблем е и дисперсията на E/e’ спрямо корелационната линия, като показателят може да не корелира добре с PCW и наляганията на пълнене, особено при конкретни пациенти[7]. Подробен алгоритъм

за оценка на ЛК диастолната функция беше публикуван през 2016 г.[8]. От чисто практическа гледна точка следва да се отбележи, че вече се препоръчва измерване на ЛП обеми нормализирани по телесна площ[8,9], а нормалните ЛП обеми правят наличието на повишени налягания на пълнене на ЛК ниско вероятно. Визуализирането на нарушена релаксация (Е/А ≤0.8, Е ≤50 cm/sec.) от трансмитралния кръвоток е най-леката степен на диастолна дисфункция[8] и също така прави ниско вероятно наличието на повишени ЛП налягания и налягания на пълнене. По-тежките степени на ЛК диастолна дисфункция са лош прогностичен маркер.

ЕХОГРАФСКА ОЦЕНКА НА ТЕЖЕСТТА НА ЗАСТОЙ ПРИ ПАЦИЕНТИ СЪС СН

Симптоматиката при повечето пациенти със СН се дължи най-вече на системен (отоци) или белодробен застой (задух)[1]. Както вече беше споменато по-горе, оценката на волемичния статус чрез ехографско изследване на долната куха вена и нейната респираторна подвижност и белодробният ултразвук (плеврални изливи и B-линии) вече са с клас IIb индикация при диагностиката на остра СН. Докато оценката на долната куха вена е задължителна част от съвременните ехокардиографски протоколи, т.к. чрез нея измерваме индиректно деснопредсърдното налягане, което следва да прибавим към систолния транстрикуспидален градиент, за да получим очакваното систолно налягане в ДК[9]. Същото не важи за белодробния ултразвук, който е по-нова методика, налагаща се в последните години[10]. Чрез белодробен ултразвук пациентите могат да бъдат оценени за наличие на плеврални изливи, пневмоторакс, както и т.нар. B-линии, които представляват ехографски артефакти, предизвикани от наличието на течност в субплевралното пространство[11,12]. B-линиите са изключително динамични (изчезват буквално 1 ч. след приложение на адекватна доза бримков диуретик), бързи и лесни за оценка, което позволява лесното мониториране на болните, и подпомага оценката на т.нар. субклиничен застой, при който пациентът е застоен, без да има клинично доловими прояви на този застой (чисто дишане при аускултация, без видими отоци)[13,14]. В момента B-линиите най-често се прилагат в спешните звена при пациенти с остър задух, но все повече статии показват ползата от използването им при дългосрочното мониториране на пациенти със СН,

[ www.medmag.bg ] 13

КАРДИОЛОГИЯ

т.к. пациентите с общо >30 B-линии имат много по-висок риск от рехоспитализация или неблагоприятни събития[14]. Липсата на B-линии на практика изключва белодробния застой като причина за задух. Недостатък на метода е, че той е неспецифичен и един кардиогенен белодробен оток изглежда по същия начин като един посттрансфузионен белодробен оток, както и че разграничението между B-линии при белодробна фиброза и белодробен застой може да бъде трудно[15].

КАРДИО-ОНКОЛОГИЯ

Проследяването на пациентите, подлагащи се на потенциално кардиотоксична химиотерапия или лъчетерапия, е подробно описано в скорошен документ, разработен с подкрепата на Европейското кардио­ логично дружество[16]. Пациентите следва да имат базова ЕхоКГ преди започване на лечението, която е желателно да включва и GLS (global longitudinal strain) от деформационните показатели[16]. Причината за тази препоръка е, че GLS е по-чувствителен метод за детекция на ЛК систолна дисфункция от ЛКФИ, и може да долови кардиотоксичност още когато EF е нормална[16]. Повечето пациенти следва да се проследяват на

всеки 3 месеца по време на лечението, както и след приключването му[16]. Желателно е това да става на един и същи ехографски апарат, т.к. стойностите на GLS донякъде се различават при различните машини[16].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ехографското изследване е важен и полезен метод за проследяване на пациентите със СН. При остра СН и хемодинамичен нестабилитет следва незабавно да се проведе ЕхоКГ, докато при хемодинамично стабилни пациенти с декомпенсирала СН това може да стане в рамките на 48 ч.[1]. Честотата на проследяване при хроничната СН следва да бъде индивидуализирана. Така, например, пациент със СН, който е клинично стабилен в дългосрочен план и с ЛКФИ >35%, вероятно няма полза от рутинно ехокардиографско проследяване. От друга страна, един млад пациент с преживян голям миокарден инфаркт и тежка ЛК систолна дисфункция вероятно следва да бъде проследен малко след 40-ия ден от инцидента или поне 3 месеца след включването на ОМТ, т.к. е с голям риск от животозастрашаващи аритмии и вземането на решение за имплантация на ICD при него е от изключително значение. ЕхоКГ ни позволява да мониторираме

ефекта от ОМТ върху ЛКФИ. Някои пациенти ще подобряват ЛКФИ (т.нар. recovered EF) и ще преминат от HFrEF в някоя от другите 2 групи (HFmrEF и HFpEF) – тези пациенти са с много добра дългосрочна прогноза[17]. Други пациенти ще влошават ЛКФИ (например в резултат от ЛК ремоделирането) и в определен момент ще достигнат индикации за CRT и/или ICD. При проследяването на ЛКФИ следва да се имат предвид недостатъците на методиката и значимите вариации при измерванията, които могат да бъдат донякъде преодоляни чрез използването на 3D ЕхоКГ[4,5]. Оценката на системния и белодробния застой чрез изследване на долната куха вена и нейната респираторна подвижност, както и чрез белодробен ултразвук (плеврални изливи и B-линии), ни дава допълнителна информация, която ни позволява да оптимизираме диуретичната терапия, което от своя страна вероятно намалява честотата на декомпенсациите и рехоспитализациите[14]. Със застаряването на населението все повече пациенти страдат от онкологични заболявания и се подлагат на потенциално кардиотоксични терапии, което налага те да бъдат мониторирани по време на лечението, включително и чрез използването на ЕхоКГ.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al.

2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC).

Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail 2016 Aug;18(8): 891975 2. Rhodes A., Evans L. E., Alhazzani W., et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016. Intensive Care Medicine. 2017;43(3):304–377.

3. Носиков А. и сътр. Българска Кардиология 2017 бр. 3 (в печат) 4. T. Marwick. Role of echocardiography in heart failure. J Nucl Med. 2015 Jun;56 Suppl 4:31S-38S. doi: 10.2967/ jnumed.114.150433.

5. Thavendiranathan P, Grant AD, Negishi T et al. Reproducibility of echocardiographic techniques for sequential assessment of

14 Medical Magazine | юли 2017

left ventricular ejection fraction and volumes: application to patients undergoing cancer chemotherapy. J Am Coll Cardiol.

2013;61:77–84.

6. Galiè N, Humbert M, Vachiery J-L, et al.

2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension.

Eur Respir J 2015; 46: 903–975.

7. Sharifov OF, Schiros CG, Aban I et al. Diagnostic accuracy of tissue Doppler index e/e′ for evaluating left ventricular filling pressure and diastolic dysfunction/heart failure with preserved ejection fraction: a systematic review and meta-analysis. J Am Heart Assoc.

2016;5:1–6.

8. Nagueh SF, Smiseth OA, Appleton CP, et al. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography: an update from the Аmerican society of echocardiography and the Еuropean association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr 2016;29: 277–314.

9. Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V et al. Rec-

ommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the american society of echocardiography and the european association of cardiovascular imaging. J Am Soc Echocardiogr 2015;1-39:e14:1 10. Gargani L. Lung ultrasound: a new tool for the cardiologist. Cardiovascular Ultrasound. 2011;9:6.

11. Volpicelli G, Elbarbary M, Blaivas M et al. International Liaison Committee on Lung Ultrasound (ILC-LUS) for International Consensus Conference on Lung Ultrasound (ICC-LUS). International evidence-based recommendations for point-of-care lung ultrasound. Intensive Care Med. 2012;38:577–591.

12. Gargani L, Volpicelli G. How I do it: Lung ultrasound. Cardiovascular Ultrasound.

2014;12:25.

13. Platz, E., Merz, A. A., Jhund, P. S. et al.

(2017) Dynamic changes and prognostic value of pulmonary congestion by lung ultrasound in acute and chronic heart failure: a systematic review. European Journal of

Heart Failure, (doi:10.1002/ejhf.839) 14. Miglioranza M, Picano E, Badano P et al.

Pulmonary congestion evaluated by lung ultrasound predicts decompensation in heart failure outpatients. Int J Cardiol. 2017 Aug 1;240:271-278.

15. Picano E, Pellikka PA. Ultrasound of extravascular lung water: a new standard for pulmonary congestion. European Heart Journal. 2016;37(27):2097-2104.

16. Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Munoz D, et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: the task force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016;37:2768–2801.

17. Basuray A, French B, Ky B, et al. Heart Failure with Recovered Ejection Fraction: Clinical Description, Biomarkers, and Outcomes. Circulation. 2014;129(23):23802387.

Обединени за мощен 24-часов контрол на артериалното налягане и защита за Вашите пациенти с хипертония и сърдечно-съдов риск Защото хипертониците с добавен риск се нуждаят от повече...

Затлъстяване

Метаболитен синдром Захарен диабет

Неконтролирана артериална хипертония

TWYNSTA® осигурява мощен антихипертензивен ефект, необходим за постигане на прицелните стойности на артериалното налягане1,2; 5, 6 Хипертониците с добавен риск се нуждаят от TWYNSTA®7 TWYNSTA® съдържа Telmisartan – единственият АРБ с индикация за сърдечно-съдова профилактика3, 4 Лекарствен продукт по лекарско предписание. Преди да предпишете TWYNSTA, моля прочетете кратката характеристика на лекарствения продукт.

TWYNSTA 80 mg/5 mg x 28 табл.; TWYNSTA 80 mg/10 mg x 28 табл. КХП може да Ви бъде предоставена и от медицинския представител на Boehringer Ingelheim. КХП TWYNSTA 24.08.2015 г.

BG/TWY/0316/00001

Антихипертензивният ефект на TWYNSTA® продължава 24 часа6, 7

Литература: 1. Littlejohn TW et al. Results of Treatment With Telmisartan-Amlodipine in Hypertensive Patients. J Clin Hypertens (Greenwich) 2009;11:207-213. 2. Moen MD. Telmisartan/Amlodipine Single-Pill Combination in hypertension.

Am J Cardiovasc Drugs 2010; 10 (6): 401-412. 3. The ONTARGET® Investigators. Telmisartan, ramipril or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008; 358: 1547-1559. 4. Product information provided by EMA (http://www.emea.europa.eu) and eMC (http://emc.medicines.org.uk). 5. Neutel et al. Single-Pill combination of telmisartan 80mg /amlodipine 10mg provides superior blood pressure reductions in patients with severe hypertension: TEAMSTA severe HTN Study. J Clin Hypertens (Greenwich) 2010; 12 (7): 537. ASH 2010 poster presentation (LB-PO-10). 6. White et al. Effects of telmisartan and amlodipine in combination on ambulatory blood pressure in stages 1-2 hypertension. Blood Press Monit. 2010; 15 (4): 205-212. 7. Oigman W et al. Combination of telmisartan plus amlodipine in the treatment of hypertension: review of results. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2010; 8 (11): 1509-1517.

За повече информация: Представителство за България: Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ И Ко КГ - клон България, София 1505, Сердика Офиси, бул. Ситняково 48, ет. 8, тел.: 02/9587998

Комбинирани за мощен 24-часов контрол и защита

КАРДИОЛОГИЯ

М. Господинова, С. Денчев Клиника по кардиология, Медицински институт на МВР - София

Ключови думи: наследствени кардиомиопатии, класификация, епидемиология, унаследяване, фамилна анамнеза, скрининг, генетичен анализ, генетична консултация.

Генетика и кардиомиопатии Кардиомиопатиите (КМП) са заболявания на сърдечния мускул, които водят до нарушаване на сърдечната структура и функция в отсъствие на исхемична болест на сърцето или абнормно обременяване (артериална хипертония, клапно заболяване, вродено сърдечно заболяване). През последните две десетилетия, в резултат на по-широкото използване на клиничната и молекулярна генетика, бяха натрупани данни за генетичната етиология на голяма част от КМП.

К

ардиомиопатиите (КМП) са заболявания на сърдечния мускул, които водят до нарушаване на сърдечната структура и функция в отсъствие на исхемична болест на сърцето или абнормно обременяване (артериална хипертония, клапно заболяване, вродено сърдечно заболяване). През последните две десетилетия, в резултат на по-широкото използване на клиничната и молекулярна генетика, бяха натрупани данни за генетичната етиология на голяма част от КМП[1].

ИСТОРИЯ, КЛАСИФИКАЦИИ, ЕПИДЕМИОЛОГИЯ, НАЧИН НА УНАСЛЕДЯВАНЕ

Първата генетична мутация, причиняваща сърдечно заболяване, е идентифицирана през 1990 г. във френско-канадско семейство с хипертрофична КМП (ХКМП), а именно

16 Medical Magazine | юли 2017

точкова мутация в гена за b-myosin heavy chain[2,3]. Понастоящем са установени над 100 гена и над 600 редки генетични варианти, свързани с развитие на КМП[1,4,5]. В класификацията на Американската сърдечна асоциация от 2006 г. КМП са разделени на генетични, смесени и придобити[6]. В групата на генетичните КМП са включени и каналопатиите, при които с образните методи на изследване трудно можем да установим морфологични и функционални промени. Класификацията на Европейското кардиологично дружество от 2008 г. е базирана основно на морфологични и функционални признаци (хипертрофична, дилатативна, аритмогенна деснокамерна КМП, рестриктивна и некласифицируеми КМП) и е относително лесна за приложение в клиничната практика[7]. В нея също

се отчита наличието или липсата на фамилност или генетична етиология. През 2013 г. Арбустини предлага MOGE(S) класификацията, в която при фамилните КМП морфологично-функционалните характеристики са съчетани с данни за екстракардиално засягане, клинична (начин на унаследяване) и молекулярна (причиняващи болестта гени и мутации) генетика[8]. Епидемиологични данни, основани на фенотипа, показват, че най-често срещана е ХКМП с честота 1:500[7,9,11]. Честотата на ДКМП е 1:2500[7,10,11], а данните за честотата на аритмогенна КМП (АКМП) варират от 1:1000[12], 1:2000[13] до 1:5000[7]. Честотата на рестриктивните КМП не е добре дефинирана, но те се смятат за по-рядко срещаните КМП. РКМП могат да бъдат идиопатични, фамилни или в резултат на системни заболявания,

като амилоидоза, саркоидоза, карциноид, склеродермия, както и при хипереозинофилните синдроми и ендомиокардната фиброза[7]. Резултатите от фамилен скрининг сочат, че повече от 60% от ХКМП са наследствени[14]. Докато през 1990 г. се е смятало, че 10% от ДКМП са резултат на генетична мутация, през 2015 г. те са повече от 50%[15]. Смята се, че преобладаващият брой случаи на АКМП са генетично обусловени[16]. На базата също на фамилен скрининг е установено, че унаследяването при различните КМП най-често е автозомно-доминантно, т.е. съществува 50% вероятност от предаване на болестта в следващото поколение, независимо от пола. Следващо по честота е Х-рецесивното унаследяване, при което патологичният ген се предава от майка на син. Автозомно-рецесивно унаследяване е по-рядко и се среща при пациентите от двата пола с вероятност за унаследяване 75% (25% развиват болестта и 50% са носители на рецесивния ген, 25% са здрави и не са носители). При митохондриалните заболявания унаследяването е матрилинеално – предаване на мутантна митохондриална ДНК по майчина линия[17]. Често срещани при наследствените КМП са непълната пенетрантност и вариабилна експресия, т.е. възможно е болестта да не се прояви във всички носители на патологичния ген или да бъде с по-лека или по-тежка клинична изява. Наличието на модифициращи гени и фактори от околната среда може да допринесе за генотипно-фенотипната хетерогенност. Също така, може да се наблюдава припокриване на различни фенотипове, например при пациенти с ХКМП може да се наблюдава рестриктивна физиология. Среща се и преминаване от един фенотип към друг при прогресия на болестта.

ХКМП – БОЛЕСТ НА САРКОМЕРА

ХКМП се характеризира с необяснима хипертрофия на лявата камера (ЛК), понякога и на дясната камера (ДК) с предимно засягане на междукамерната преграда. Типичен хистологичен образ е хипертрофия, неправилно подреждане на кардиомиоцитите и интерстициал­ на фиброза. ХКМП е автозомно-доминантно заболяване, при което в резултат на мутации в саркомерните гени настъпва активация на миофиламентите, хиперконтрактилитет на миоцитите, увеличен разход на енергия, хипертрофия на сърдечния мускул и нарушена релаксация. Установени са повече от 400 му-

тации в девет гена, кодиращи саркомерни белтъци. Мутациите в MYH7, кодиращ β-myosin heavy chain, и в MYBPC3, кодиращ cardiac myosin-binding protein C (cMyBP-C), се срещат в около 1/4 до 1/3 от всички пациенти с ХКМП. Мутации в останалите 7 гена са причина за по-малко от 1% до 5% от случаите[6,7,11,10,18].

ДИЛАТАТИВНИ КМП

ДКМП се характеризира с дилатация на ЛК и систолна дисфункция. Хистологично е налице миокардна фиброза. Фамилните ДКМП се характеризират със значителна генетична хетерогенност. Идентифицирани са повече от 40 гена като причина за болестта. Те кодират белтъци в сарколемата (саркогликан, дистрофин), ядрената обвивка (ламин А и С), контрактилния апарат (саркомерни белтъци), Z-дисковете и др. Мутациите в саркомерните гени водят до функционални промени противоположни на тези при ХКМП, а именно намалена активация на миофиламентите, намален контрактилитет. Почти всички мутации в гени, които са причина за скелетни миопатии: Дюшен и Бекер мускулни дистрофии (дистрофин), пояс-крайник МД (саркогликан), Емери-Драйфус МД (lamin A/C -LMNA), могат да доведат до развитие на ДКМП. Специално внимание заслужават мутациитe в lamin A/C (LMNA) гена, тъй като при тях водеща клинична проява са ритъмно-проводните нарушения, и съществува повишен риск от внезапна сърдечна смърт[6,7,10,15,18].

АРИТМОГЕННА KMП - БОЛЕСТ НА ДЕЗМОЗОМА

Характерен белег на аритмогенната КМП е заместването на нормалния миокард с фиброзна и мастна тъкан, като най-честата клинична изява са малигнени камерни аритмии. При класическата форма, известна като аритмогенна деснокамерна КМП, се засяга ДК, но все по-често се установява изолирано засягане на ЛК или двукамерно засягане. Установени са мутации в 5 гена, кодиращи дезмозомни белтъци (desmoplakin, plakoglobin, plakophilin 2, desmoglein 2, and desmocollin 2)[6,7,10,12,13,15,16,18].

РЕСТРИКТИВНА КМП

РКМП е най-рядката форма на КМП (като се изключи сърдечната амилоидоза) и се характеризира с намалена камерна разтегливост, дилатирани предсърдия, нормална дебелина на камерните стени (с изключение на инфилтративните КМП) и нормална систолна функция. Клиничната картина включва прояви на съдечна недостатъчност, внезапна сър-

[ www.medmag.bg ] 17

КАРДИОЛОГИЯ

дечна смърт, надкамерни и камерни аритмии. Повечето идентифицирани гени кодират саркомерни белтъци или белтъци от Z-диска[6,7,10,18].

НАСЛЕДСТВЕНИ КМП С ХИПЕРТРОФИЧЕН ИЛИ РЕСТРИКТИВЕН ФЕНОТИП

Наследствена транстиретинова амилоидоза Наследствената транстиретинова амилоидоза (АТТР) е автозомно-доминантно заболяване, което се причинява от мутации в транстиретиновия ген. Синтезираният в черния дроб белтък (транстиретин), който обичайно е в стабилна тетрамерна форма, се

18 Medical Magazine | юли 2017

трансформира в мономери, които се натрупват в различни тъкани и органи под формата на неразтворими амилоидни фибрили[19]. Клиничната картина е доминирана от симптоми на периферна и автономна невропатия и инфилтративна КМП с прояви на сърдечна недостатъчност и ритъмно-проводни нарушения[20,21]. В своята еволюция фенотипно тя може да се прояви като ХКМП, а в напреднал стадий - като РКМП. Болест на Андерсон-Фабри Причинява се от мутация в GLA гена, локализиран в Х хромозомата, което води до дефицит на лизозомния ензим алфа-галактозидаза А (a-Gal A) и съответно до прогресивно вътреклетъчно натрупване на globotriaosylceramide (Gb3) в различни тъкани и органи – сърце, бъб­ реци, ПНС, кожа, ендотел. Налице е Х-свързан тип на унаследяване. Данните сочат, че са засегнати 0.5-1% от мъжете над 35-40 г. с необяснима ЛК хипертрофия[22,23]. Налице е пълна липса на ензимна активност при мъжете, което води до по-тежка клинична картина. При жените има резидуална активност, по-лека клинична картина в резултат на инактивация от нормалната Х хромозома[24]. Митохондриални заболявания Това е хетерогенна група от генетични заболявания с многоорганно засягане в резултат на дефекти в системата за окислително фосфорилиране (OXPHOS). Дължат се на мутации в нуклеарната или митохондриална ДНК, което води до нарушена функция на дихателните вериги в митохондриите. Степента на органна дисфункция зависи от енергийните нужди на тъканите и е пропорционална на наличието на митохондриална ДНК. Вследствие на това мозъкът, сърцето и скелетните мускули, които изразходват значително количество енергия, се засягат по-често при нарушения в OXPHOS. Наблюдава се разнообразна клинична картина – от ЦНС (гърчове, деменция, атаксия), проксимална мускулна слабост, захарен диабет, глухота, птоза и външна офталмоплегия. Сърдечното увреждане се изявява най-често с ХКМП, скъсен P-R интервал, WPW синдром, проводни нарушения[25]. Каналопатии Каналопатиите – синдром на удължения QT интервал, синдром на Бругада, синдром на скъсения QT интервал и катехоламинергична полиморфна камерна тахикардия, се проявяват с малигнени аритмии и внезапна сърдечна

смърт (ВСС) при нормална структура и функция на сърцето и са резултат на генетично обусловени промени в йонните канали. Приложението на новите технологии е довело до идентифициране на основните гени свързани с тези заболявания. Генетичният анализ спомага за поставяне на точна диагноза при засегнатите пациенти, както и откриване на асимптомни носители, които са с повишен риск от ВСС[26].

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕН ПОДХОД

Фамилна анамнеза и фамилен скрининг За поставяне на диагноза - наследствена КМП, от съществено значение е снемането на подробна фамилна анамнеза и изграждане на родословно дърво, няколко поколения назад. Установяването на фамилно засягане прави вероятно наличието на наследствено заболяване и спомага за идентифициране на засегнати членове на семейството, както такива, които са развили болеста, така и носители на патологичния ген. Данните от фамилната анамнеза дават информация за начина на предаване на заболяването. Липсата на фамилна анамнеза не изключва генетично заболяване, възможни са de novo мутации, неразпознато заболяване, непълна пенетрантност. Фамилният скрининг е изключително важен за установяване на членове на семейството с предразположение към развитие на болеста (носители на патологичния ген) и съответно проследяването им и насочване за молекулярно-генетичен анализ. Молекулярно-генетичен анализ Причините, поради които влиза в съображение провеждането на гентичен анализ при пациенти с КМП, са поставяне на диагноза, оценка на прогнозата и решение за терапевтично поведение. Трябва да се има предвид, че ползата от генетичното тестуване е най-голяма при КМП с ясно дефинирани причиняващи заболяването гени. При насочване на пациент за генетично изследване трябва да се има предвид какво е отношението на генетичния резултат към терапевтичното поведение. Генетичното тестувне има важна роля при родствениците от първа линия. При установяване на носители на патологичния ген, те подлежат на проследяване, с цел започване на своевременно лечение, ако е такова е налично, както и вземане на превантивни мерки, особено при наследствените аритмогенни заболявания. При липса на лечение, положителен генетичен резултат може да има изключително негативен психологически ефект. Обратно, идентифици-

[ www.medmag.bg ] 19

КАРДИОЛОГИЯ

рането на родственици, които не са носители на патогенната мутация, има положителен психологически ефект върху самите тях, сигурността, че няма да предадат болестта на своите деца, както и спестяване на медицински разходи, поради липса на необходимост от дългосрочно проследяване с образни и други изследвания[17,27]. Новите технологии, като секвениране от следващо поколение, увеличават многократно броя на изследваните гени, скъсяват времето за получаване на окончателен резултат и намаляват цената на генетичните тестове, което дава възможност за идентифициране на генетичните причини за много заболявания, включително и за много от наследствените КМП. Известни ограничения за по-широкото използването на генетичния анализ са все още относително високата му цена, както и невинаги сигурната причинно-следствена връзка между болестта и някои редки мутации.

Медико-генетична консултация Генетичното консултиране е задължително преди пристъпване към молекулярно-генетичен анализ. Пациентите и/или техните родственици трябва да получат точна и непредубедена информация за заболяването. Решението за генетичен тест трябва да се вземе свободно и трябва да има подписано писмено съгласие преди провеждане на самия тест. Задължително е спазване на пълна конфиденциалност[27].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Наследствените КМП много често се изявяват в детска, юношеска или млада възраст. Те променят живота не само на пациентите, развили тежка клинична картина, и носителите, които живеят в страх от развитие на болестта, но и на техните семейства и близки, върху които лежи товарът на грижата за тези пациенти. В резултат на навлизането на новите технологии за генетичен анализ,

нашето разбиране за генетиката при КМП се разширява непрекъснато през последните 20 години. На базата на тези открития се работи усилено върху разработвнето на нови медикаменти, включително и генна терапия. Молекулярно-генетичният анализ ще се наложи като рутинна клинична практика. Това неминуемо ще доведе до възможността за точна генетична диагноза, на основата на която да се започне лечение, или да се проведат превантивни мерки. Познаването на генетичните и патофизиологичните механизми на развитие на заболяванията, и в частност на КМП, е в основата на т.нар. прецизна медицина, при която превантивната или терапевтична стратегия е базирана на индивидуални фенотипни и генетични характеристики, като се имат превид влиянието на околната среда и начинът на живот на отделния индивид.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Frese K.S., Katus H.A., and Meder B.: Next-generation sequencing: from understanding biology to personalized medicine.

Biology 2013; 2: pp. 378-398.

2. Jarcho JA, McKenna W, Pare JA et al.

Mapping a gene for familial hypertrophic cardiomyopathy to chromosome 14q1. N Engl J Med. 1989 Nov 16;321(20):1372-8.

3. Geisterfer-Lowrance AA, Kass S, Tanigawa G et al. A molecular basis for familial hypertrophic cardiomyopathy: a beta cardiac myosin heavy chain gene missense mutation. Cell. 1990 Sep 7;62(5):999-1006.

4. Sturm A.C.: Genetic testing in the contemporary diagnosis of cardiomyopathy.

Curr Heart Fail Rep 2013; 10: pp. 63-72.

5. Daniel Jacoby and William J. McKenna.

Genetics of inherited cardiomyopathy. Eur Heart J. 2012 Feb; 33(3): 296–304.

6. Maron B.J., Towbin J.A., Thiene G., et al: Contemporary definitions and classification of the cardiomyopathies: an American Heart Association Scientific Statement from the Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Groups; and Council on Epidemiology and Prevention. Circulation 2006; 113: pp. 1807-1816.

7. Elliott P., Andersson B., Arbustini E., et al: Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the European

20 Medical Magazine | юли 2017

Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J 2008; 29: pp. 270-276.

8. Arbustini E., Narula N., Dec W.G., et al: The MOGE(S) Classification for a phenotype–genotype nomenclature of cardiomyopathy. Endorsed by the World Heart Federation. J Am Coll Cardiol 2013; 62: pp.

2046-2072.

9. Maron BJ, Gardin JM, Flack JM. et al.

Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy in a general population of young adults.

Echocardiographic analysis of 4111 subjects in the CARDIA Study. Coronary Artery Risk Development in (Young) Adults. Circulation 1995;92:785–789.

10. Jeffrey A. Towbin, M.D. Inherited Cardiomyopathies. Circ J. 2014 ; 78(10): 2347–2356.

11. Elliott P, McKenna W. Hypertrophic cardiomyopathy. Lancet 2004;363: 1881– 1891.

12. Peters S, Trummel M, Meyners W. Prevalence of right ventricular dysplasia cardiomyopathy in a non-referral hospital. Int J Cardiol 2004;97:499–501.

13. Herren T, Gerber PA, Duru F. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/ dysplasia: a not so rare “disease of the desmosome” with multiple clinical presentations. Clin Res Cardiol. 2009; 98:141–158.

14. M. Michels, Y.M. Hoedemaekers, M.J. Kofflard et al. Familial screening and genetic counselling in hypertrophic cardio-

myopathy: the Rotterdam experience. Neth Heart J. 2007 May; 15(5): 184–190.

15. Mary Sweet, BA, Matthew R.G. Taylor and Luisa Mestroni. Diagnosis, prevalence, and screening of familial dilated cardiomyopathy. Expert Opin Orphan Drugs. 2015; 3(8): 869–876.

16. Azaouagh A, Churzidse S, Konorza T, Erbel R. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: a review and update. Clin Res Cardiol. 2011 May;100(5):383-94.

17. Charron P, Arad M, Arbustini E, Basso C, Bilinska Z, Elliott P, Helio T, Keren A, McKenna WJ, Monserrat L, Pankuweit S, Perrot A, Rapezzi C, Ristic A, Seggewiss H, van Langen I, Tavazzi L; European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Genetic counselling and testing in cardiomyopathies: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J. 2010;31:2715-26.

18. Hugh Watkins, Houman Ashrafian, and Charles Redwood. Inherited Cardiomyopathies. N Engl J Med 2011;364:1643-56.

19. Dobson CM. Principles of protein folding, misfolding and aggregation. Semin Cell Dev Biol. 2004;15(1):3–16).

20. Rapezzi C, Quarta CC, Riva L et al.

Transthyretin-related amyloidoses and the heart: a clinical overview. Nat Rev Cardiol.

2010;7:398–408.

21. Mohty D, Damy T, Cosnay P et al. Cardiac amyloidosis: updates in diagnosis and management. Arch Cardiovasc Dis. 2013 Oct;106(10):528-40.

22. Hagège AA, Caudron E, Damy T. et al.

Screening patients with hypertrophic cardiomyopathy for Fabry disease using a filter-paper test: the FOCUS study. Heart.

2011 Jan;97(2):131-6.

23. Monserrat L, Gimeno-Blanes JR, Marín F, et al. Prevalence of fabry disease in a cohort of 508 unrelated patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2007;50:2399–2403.

24. Louise LC Pinto, Taiane A Vieira, Roberto Giugliani et al. Expression of the disease on female carriers of X-linked lysosomal disorders: a brief review. Orphanet J Rare Dis 2010;5:14.

25. Ayman W. El-Hattab and Fernando Scaglia. Mitochondrial Cardiomyopathies.

Frontiers in Cardiovascular Medicine. July 2016 | Volume 3 | Article 25 26. Fernández-Falgueras A, Sarquella-Brugada G, Brugada J, Brugada R, Campuzano O. Cardiac Channelopathies and Sudden Death: Recent Clinical and Genetic Advances. Biology (Basel). 2017 Jan 29;6(1). pii: E7. doi: 10.3390/biology6010007 27. Michael A. Burke, Stuart A. Cook, Jonathan G. Seidman and Christine E. Seidman.

Clinical and Mechanistic Insights Into the Genetics of Cardiomyopathy JACC, 2016-12-27, Volume 68, Issue 25, Pages 2871-2886.

КАРДИОЛОГИЯ

И. Богов, Н. Гочева МБАЛ „Национална кардиологична болница” ЕАД - София

Неинвазивни сърдечносъдови изобразителни методи като индикации за сърдечна ресинхронизираща терапия (CRT) Сърдечната ресинхронизираща терапия (СРТ - CRT) е терапевтичен метод с доказана ефикасност при пациенти със симптоматична сърдечна недостатъчност (СН). Големи проспективни клинични проучвания са доказали важната роля на бивентрикуларната стимулация за подобряване на симптомите и намаляване както на продължителността на хоспитализациите, така и на смъртността при пациенти със СН. Въпреки това, значителна част от пациентите (около 30%) не отговарят на лечението с ресинхронизация, отчасти поради неподходяща селекция преди имплантацията на устройството. За съжаление, класическите критерии (удължаване ширината на QRS комплекса над 120 мс, а в идеалния случай >150 милисекунди) при пациенти с клинично изявена СН, оценена съобразно критериите на NYHA, като функционален клас II или III и амбулаторен IV ФК, както и фракция на изтласкване на лявата камера (ФИ) ≤35%), изглежда не са приложими при всички случаи за предсказване на отговора към ресинхронизиращата терапия. Около 70% от пациентите със СН и широк QRS комплекс показват механична асинхрония и теоретически биха имали полза от СРТ. Oт друга страна, приблизително 30% от пациентите с нормален QRS комплекс (<120 мсек) и механична асинхрония също могат да имат полза от СРТ от гледна точка на хемодинамиката. Последните постижения в ехокардиографията, както и навлизането на образни методи, като сърдечния магнитен резонанс (ЯМР - CMRI), сърдечна компютърна томография (КТ - ССТ), позитронна емисионна томография (ПЕТ - PET) и еднофотонна емисионна компютърна томография (еЕКТ - SPECT), предизвикват нарастващ интерес по отношение на преценката за ресинхронизираща терапия при пациенти със СН. Целта на този обзор е да се обсъди ролята на неинвазивните сърдечно-съдови образни методи в подбора и проследяване на пациенти, които са потенциални кандидати за CRT.

ЕХОКАРДИОГРАФИЯ

Конвенционалната ехокардиография има и до момента централна роля в оценката на кандидатите за СРТ. Ехокардиографски оценена левокамерна помпена функция чрез фракцията на изтласкване (ФИ ≤ 35%) представлява един от критериите за бивентрикуларна стимулация, докато Доплер индексите се използват за оптимизиране на кардиостимулацията (пейсмейкъра) след имплантирането на устройството, както и за регулиране на закъснението между пейсирането на лявото предсърдие и камерата на сърцето (AV закъснение) и още - забавянето между лява и

22 Medical Magazine | юли 2017

дясна камера (VV закъснение). В допълнение, намаляването на крайния систоличен обем на ЛК (лява камера) с >15% и увеличаване на левокамерната фракция на изтласкване (ЛКФИ) с >5%, 3-6 месеца след имплантиране на устройството, са надеждни параметри за отдиференциране на пациентите, отговорили на ресинхронизиращата терапия. Ехокардиография за оценка на механична асинхронност Ехокардиографията и новите ехокардиографски техники в частност могат, също така, да бъдат от полза за оценка на модела и тежестта на сърдечна

механична асинхронност, независимо от продължителността на QRS комплекса на електрокардиограмата, както и да прецизират насочването на левокамерния електрод на бивентрикуларния пейсмейкър към мястото на най-късно механично активиране. Терминът „механична асинхрония" отразява времевите разлики в контракцията (систолна асинхронност) или релаксацията (диастолна асинхронност), а също и времевите разлики между миокардните сегменти на ЛК (интравентрикуларна асинхронност) или между лявата (ЛК) и дясната камера (ДК) (интервентрикуларна асинхронност). Интравентрикулар-

нaта асинхронност често се наблюдава при пациенти със СН, при които промяна в сърдечната структура и функция може да доведе до електромеханични смущения в някои региони на засегнатия миокард. В повечето случаи има ранно активиране и контракция на междукамерната преграда и късно активиране - контракция на долнолатералната ЛК стена, което води до хетерогенно повишен стрес върху стената, съкратително увреждане, както и забавена релаксация. Сред всички видове механична асинхронност интравентрикуларната асинхрония се счита като основен фактор, свързан със систолната дисфункция при пациенти със СН, и би могла да играе важна роля в избор на кандидати за СРТ. Ехокардиографски методи, използвани понастоящем за оценка на асинхронността, са: едноразмерна (М-mode) и Доплер (Doppler) ехокардиография, тъканният Доплер, деформационните индекси (specklеtracking) и триизмерна ехокардиография (3D). а) Едноразмерна (М-mode) и Доплер (Doppler) ехокардиография Едноразмерната ехокардиография е с най-лесен достъп, конвенционален метод за оценка на интравентрикуларна ЛК асинхрония, който оценява забавеното радиално движение на септума към задната стена oт парастернална позиция по дългата и най-вече по късата ос (Фиг. 1). Оценяването на интравентрикуларната асинхронност посредством едноразмерната ехокардиография е възможно при 50-60% от пациентите и може да бъде подобрено с помощта на цветнокодираната едноразмерна (color-coded М-mode) техника. Според Питзалис и сътр., стойност от поне >130 мсек на забавяне между септума и задната стена преди ресинхронизираща терапия прогнозира по-добър изход след бивентрикуларна стимулация при пациенти с неисхемична сърдечна недостатъчност. Въпреки това, тази находка е в противоречие с друго проучване, което не успява да открие корелация между забавянето в движението на септума към задната стена с обратното развитие на ЛК ремоделиране или с

Фиг. 1

Едноразмерна ехокардиография на лява камера. Забавено време между максималното съкращение на междукамерната преграда (IVS) и задната стена (PW) от порядъка на 180 мсек, което предполага механична асинхронност

клинично подобрение при пациенти с имплантирано ресинхронизиращо устройство. Въпреки своята висока резолюция, едноразмерната ехокардиография оценява сърдечната асинхронност само в едно измерение (равнина на сечение) и обикновено е ограничена от лош акустичен прозорец. Освен това, тази техника се сблъсква с трудности при разграничаването на абнормни движения на септум, дължащи се на повишено деснокамерно налягане или деснокамерно обемно обременяване, от сегментни нарушения, свързани с предшестващ инфаркт на миокарда и други клинични ситуации. Поради тези причини едноразмерната ехокардиография не е идеален модел за оценка на асинхронията и обикновено се използва в комбинация с по-нови ехокардиографски техники. б) Доплер ехокардиографията допринася основно за оценката на ЛК-ДК интервентрикуларна асинхронност, чрез измерване ЛК и ДК интервали на предизтласкването - от началото на QRS в ЕКГ до улавянето на пулс-вълната в аортата и белодробната артерия чрез пулсова (PW) Доплер техника. Разлика във времето от ≥50 мс в периода на предизтласкването представлява маркер за интервентрикуларната асинхрония с допълнителна прогностична стойност по отношение на отговора към ресинхронизиращата терапия. Въпреки това, интервентрикуларната асинхронност от други проучвания се счита за неспецифичен маркер за оценка на сърдечна асинхрония, с по-малка предсказваща стойност от интравентрикуларна асинхронност в отговора на бивентрикуларната стимулация.

[ www.medmag.bg ] 23

КАРДИОЛОГИЯ

Фиг. 2 Срез четири кухини от апикална позиция. Времевата разлика от 80 мсек между пиковите систолни скорости на базалния септален сегмент (жълта крива) и страничната стена (светлосиня крива) предполага наличие на интравентрикуларна асинхронност

Фиг. 3 Четирикухинен срез. Изследване за тъканна синхронизация на съкращението при пациент със сърдечна недостатъчност. Данни за наличие на механична асинхрония. Сегментите с ранна активация на съкращението се регистрират в зелено, а сегментите с най-късна активация – в жълто/ оранжево

в) Изобразяване чрез тъканна Доплер техника (ТД ЕхоКГ - TDI) Тъканната Доплер ехокардиография се използва, за да се оцени надлъжната систолна скорост или strain/strain rate на всеки сегмент на ЛК. Сравнява се времето за достигане на пиковата систолна скорост или strain на отделните ЛК сегменти, за да се оцени потенциалното наличие на интравентрикуларна асинхрония. ТД ЕхоКГ е най-изследваната ехокардиографска модалност за оценяване механичната асинхрония и може да се извършва или по време на ехокардиографското изследване на пациента или офлайн. Въз основа на тази модалност са конструирани няколко модела, чиято цел е да се оцени

24 Medical Magazine | юли 2017

по-точно камерната асинхрония. Според модела от 2-сегмента индексът на асинхронност се извлича от разликата във времето между пиковата систолна скорост на базалния септум и латералната стена, като се използва апикална четирикухинна позиция. Забавяне във времето >65 мс се определя като интравентрикуларна асинхрония

и има предсказваща стойност за клиничния отговор (подобрение в NYHA клас и шест минутния тест с ходене - walking test) и обратно развитие на камерно ремоделиране (намаляване крайния ЛК систолен обем с > 15%) след РТ (Фиг. 2). С помощта на 6- или 12-сегментен модел, получен от няколко среза (4-, 2- и 3-кухини), се прави оценка на времето до пиковата скорост в базалните 6 сегмента или в 12 базални и средни сегменти, съответно. Индекс на несъответствието в модел от 6 сегмента се определя като разлика в пиковата скорост >110 мсек и прогнозира положителен ресинхронизиращ отговор и обратно ремоделиране. Стандартно отклонение >33 мсек в 12-сегментния модел показва тежка интравентрикуларна асинхронност и прогнозира обратно развитие на ремоделирането след РТ с чувствителност и специфичност 100% и 78%, когато QRS е >150 мсек, и 83% и 86%, когато QRS е с продължителност 120-150 мсек. г) Тъканно-синхронизираното изобразяване (ТС изображение - TSI) е параметрична тъканна Доплер-базирана техника, използвана за допълнителна качествена

оценка на синхронността. Ранно и късно активирани сегменти са показани в зелено и жълто (оранжево), червено, в зависимост от тежестта на закъснението. Алгоритамът, базиран върху данни от ТСи, автоматично изчислява и наслагва цветни кодове на пиковите тъканни скорости във всеки изобразен миокарден сегмент в определен интервал от време, в синхрон с QRS сигнала (Фиг. 3). Доказано е, че чрез ТСи е възможно точно определяне на ЛК асинхронността с добра предсказваща стойност за предсказване отговора към ресинхронизираща терапия в кратък и дългосрочен план при стойност до 65 мсек за времето до пиковата систолна скорост на забавяне. В допълнение, оценката чрез ТСи техника на времето до пиковата скорост е обвързана с голяма клинична и хемодинамична полза от ресинхронизация. Въпреки това, други проучвания показват по-ниска прогностична стойност и слаба съвместимост на ТСи, в сравнение с ТДи за оценка на времето за съкращение. д) Друг параметър на сърдечна асинхрония, базиран на ТД индекси, е „apical rocking motion” на ЛК, което е механичното следствие от асинхронното съкращение, предизвикано от наличието на ляв бедрен блок (ЛББ). Характерното апикално въртеливо движение се състои от късa първоначална септална контракция по време на изообемното съкращение, последвано от латерално движение на върха и „разтягане” на септума по време на изтласкване, което може лесно да се визуализира в 4-кухинна апикална позиция, и да се оцени количествено чрез измерване на апикалното движение напречно чрез интегриране следите на скоростта и изместването. В скорошно проучване апикален „rocking” е използван като сурогатен параметър за асинхронност при пациенти, подложени на добутаминова стрестест ехокардиография. Апикален „rocking” по време на добутамин стрес-тест ЕхоКГ прогнозира отговора към РТ и е свързан с подобряване на преживяемоста в дългосрочен план след

Фиг. 4

Трансверзален срез по късата ос. Радиален strain в 6 миокардни сегмента, оценен чрез техниката на speckle tracking. Времевата разлика между пиковия радиален strain, регистриран в зоната на предно-септални сегменти и задна стена, е 140 мс

двукамерно пейсиране. По отношение на strain и strain-rate индексите данните, получени от ТДи, са теоретично по-добри за оценяване на ,,истинска" миокардна контракция, в сравнение с контракция, породена от влиянието на съседни миокардни сегменти. Независимо от това, в предходни доклади от предишни проучвания те са с по-ниска предсказваща стойност за обратното развитие на ремоделирането на ЛК след двукамерно пейсиране, в сравнение със скоростите, регистрирани с ТДи, главно защото имат по-висока вариабилност на измерванията. ТДи, като цяло, е прост метод за оценка на сърдечната асинхронност, и има висока времева резолюция, подобна на тази от едноразмерна ехокардиография. От друга страна, анализът отнема продължително време и не е възможно да се направи оценка на повече от два ЛК сегмента едновременно. Освен това, резултатите зависят от ъгъла на ултразвуковия лъч и малка промяна в позицията води до значителна промяна в резултатите. е) Specklе tracking изображения (STI) STI е сравнително нова ехокардиографска техника, при която специфични акустични маркери на миокарда, наречени „петна (specklеs)”, се проследяват кадър по кадър, по време на сърдечния цикъл, за оценка на регионалния миокарден strain (Фиг. 4). STI позволява да се осъществи оценка на деформацията и асинхронността в надлъжни, радиални, циркумферентни и ротационни

[ www.medmag.bg ] 25

КАРДИОЛОГИЯ

Фиг. 5 3-размерен speckle tracking. Времето до поява на пикови стойности на strain се оценява за всеки един от 17 сегмента на лява камера. Индексът на асинхрония се измерва въз основа на стандартното отклонение, получено от регистрираните криви. В случая не се установява наличие на контрактилна асинхрония

оси, което корелира много добре с данните, получени, например, чрез ЯМР. Това е страничен и независим метод, чрез който може ефективно да се отдиференцира миокардно задебеляване в активната стена на миокарда от пасивно движение в резултат на ефекти от ,,придърпване”. Въпреки това, STI има ниска резолюция – в частност при дилатирани сърца, които изискват големи секторни размери за изобразяване, а също е и метод, който отнема доста време, макар и по-малко, отколкото за ТДи. Предишно проучване показва, че времева разлика от >130 мсек в пиков радиален strain между предносептална зона и задната стена, прогнозира отговор на СРТ с чувствителност и специфичност 83% и 80%. В друго проучване едновременната оценка на надлъжната скорост и радиалния strain е в състояние да предскаже ефективнoстта от използване на ресинхронизиращо лечение. Комбинацията от разлика над >130 мсек при пиков радиален strain между септума и задната стена и разлика от >60 мсек в пиковата надлъжна скорост между септума и латералната стена корелират с най-голямо подобрение във функционалния клас по NYHA и ФИ след ресинхронизация. Според скорошно мултицентрово проучване, което включва 130 пациенти, подложени на РТ, оценката на радиалния и надлъжния strain се свързва с благоприятен отговор от страна на ЛКФИ и намаляване в дългосрочен план на смъртността. Резултатите доказват ползата от подпомагащите ЛК имплантируеми устройства при проследяване над 3.5 години. STI също така има потенциал от гледна точка на ехокардиографското позициониране на електрода в

26 Medical Magazine | юли 2017

ЛК. В подпроучване на STARTER пациенти с продължителност на QRS <150 мсек със/ без ЛББ, при които електродът в ЛК е в точно съответстващ или в съседен сегмент до мястото на най-късно активиране, според радилания strain, определен със STI, са с по-редки хоспитализации, свързани с прояви на СН или смърт в рамките на две години на проследяване. В друго проучване пациенти с конкордантно разположение на електрода в ЛК на последно активирания миокарден сегмент, оценено чрез STI радиален strain, са с по-благоприятно обратно развитие на ЛК ремоделиране, в сравнение с тези с некокордантна позиция. ж) Триизмерна ехокардиография (3DЕ) Триизмерната ехокардиография е

обещаваща техника за цялостната оценка на ЛК синхронност. Тя може едновременно да оцени глобалните и регионални камерни обеми и контракция по време на сърдечния цикъл. Индексите на асинхронност могат да бъдат придобити по три метода: триизмерен тъканен Доплер (ТТД-TTD), регионални криви обем - време (RVTC) и триизмерен specklе tracking (3DST). ТТД позволява едновременната оценка на ТДи и TSI на всички ЛК сегменти (апикални 4-, 3-, и 2-кухини) по време на един сърдечен цикъл. Софтуерът автоматично изчислява времето от началото на QRS до пиковата систолна скорост в 12 сегмента. За осъществяване на техниката - регионални криви обем - време (RVTC), първо е небходим 3Р модел на ЛК обем за проследяване на ендокардните граници и финално да се формира виртуален модел на ЛК кухина. Изобразяват се регионалните криви обем-време за всеки от 16 или 17 ЛК сегменти и интравентрикуларната асинхрония се оценява чрез сравняване на времената за минимален регионален обем за всеки сегмент. Индексите на систолна асинхро-

ния са стандартното отклонение на времето до постигане на минимален регионален обем, изразен като процент от сърдечния цикъл. Стойност >6.4% прогнозира отговор на РТ с 88% чувствителност и специфичност 85%, според предишно проучване. В друго проучване Марсън и сътрудници, показват, че индексът на ЛК асинхронност от 16 сегменти >5.6%, прогнозира намаляване на крайния ЛК систолен обем с >15% след двукамерна стимулация. Може да се обобщи, че триизмерната ехокардиография (3DST) има ново приложение за анализ на 3Р регионално движение на стената с помощта на регионалните деформационни криви. 3Р данни се създават от 5-6 различни напречни сечения; проследява се ендокардът, а след това и епикардът, данните се получават чрез автоматично генериране, но и чрез ръчна корекция, ако е необходима. Софтуерът автоматично разделя ЛК в 17 цветно кодирани стандартни сегменти и генерира съответните timestrain криви, от които потенциалната асинхронност в контракцията може да се оцени (Фиг. 5). Доказано е, че индекс на асинхрония ≥3.8% с проследяване на площта има предсказваща стойност за отговора на РТ - 78% чувствителност и 100% специфичност. Ролята на ротационна асинхрония по отношение на дългосрочните ефекти от СРТ също е изследвана с помощ­та на триизмерната ехокардиография (3DST) и е доказано, че като цяло няма значителни разлики в параметрите между отговорилите и неотговарили пациенти на РТ. Триизмерната ехокардиография позволява глобална оценка на ЛК синхронност в рамките на няколко минути с отлична пространствена разделителна способност. В допълнение, тази техника отличава задебеляването на активната стена на ЛК от движението на пасивната стена (3DST). От друга страна, обаче, тя е с ниска резолюция и е трудно да се изпълни при пациенти, които имат неправилен сърдечен ритъм и много

дилатирани камери. До момента все още няма стандартни стойности, а и методът изисква експертни познания и по-нататъшно проучване. В заключение би могло да се каже, че ехокардиографската оценка на механичната асинхронност е трудна, поради съчетание на сложната триизмерна форма за оценка на сърдечните движения. Въпреки че ролята на ехокардиографията в общата оценка на пациентите със СН е значима, нито един от настоящите индекси не се счита за идеален за оценка на асинхронността. Диапазоните на нормалните стойности са оценени при ограничен брой пациенти, а при 10% от здравите индивиди повече от един ехопараметър на интравентрикуларна асинхронност може да бъде извън границите на нормата. В сравнително ново, голямо многоцентрово нерандомизирано пручване, въпреки някои проектни проблеми и липсата на опит на много от центровете в оценката на новите ехо-индекси, се демонстрира провал на конвенционалните и ТДи ехо-параметри за подобряване на подбора на пациенти за РТ. Трудността произтича главно като резултат от редица фактори, влияещи върху определянето на тези стойности, включително фактори, зависими от оператора, ъгъл на лъча, както и акустичният прозорец. Освен това, новите техники за specklе tracking и 3Р ехокардиография се нуждаят от по-нататъшна оценка. На този етап комбинацията от конвенционални и нови ехоКГ техники е най-добрият подход за оценка на механична асинхронност в клиничната практика и следователно за постигане до най-адекватно решение за провеждане на ресинхронизиращо лечение. з) Стрес-ехокардиография и РТ Стрес-ехокардиографията с добутамин или чрез натоварване предоставя допълнителна информация при идентифицирането на кандидати за CRT, главно чрез оценка витален миокард и визуализиране на динамично поведение на ЛК асинхрония. Виталният миокард се оценява като глобален и

регионален контрактилен резерв в таргетните миокардни сегменти на ЛК (последни активирани сегменти). Глобалният ЛК съкратителен резерв е независим предиктор на преживяемост след РТ и неговото наличие помага при прогнозирането на клиничния и ехокардиографски отговор към този вид лечение. Последни проучвания показват, че оценката на контрактилния ЛК резерв, едновременно с други ехокардиографски индекси, е по-ефективна при пациенти, отговарящи положително към имплантация на ресинхронизиращо устройство. Така за пациенти с увеличение на ФИ с >20% при стрес-ЕхоКГ с ниска доза добутамин (LDDSE) и позициониране на електрода в най-забавения механичен сегмент на ЛК се намира подобрен отговор към РТ и понижаване на хоспитализациите по повод СН. Определеният по този метод контрактилен резерв (LDDSE), заедно с интервентрикуларната асинхронност, водят до по-добра диференциация между пациентите с добър отговор и такива с по-лош отговор. Регионалният контрактилен резерв в сегментите на последното активиране се оценяват най-вече чрез ТДи, specklе tracking скоростите и strаin индексите. Доказано е, че увеличение от 2% в регионалния strаin, в комбинация с подобряване на ФИ, има прогностична стойност в оценката на ресинхронизиращия отговор, докато отсъствието на подобрение на регионалния съкратителен резерв е свързано с незначително подобрение в механичната асинхронност. По отношение на последната, интравентрикуларната асинхронност (по данни на LDDSE и демонстрирана чрез ТДи индекси или апикален рокинг) се свързва с подобрение в ЛК систолна функция след бивентрикуларно пейсиране и се счита за независим предиктор за отговор към РТ. Освен това, съгласно предходно проучване, откриване на характерно моментно движение на междукамерната преграда по време на изообемната контракция (т.нар. септален „флаш”), регистрирано по време на LDDSE, може да се счита като маркер на ЛББ-индуцирана асин-

[ www.medmag.bg ] 27

КАРДИОЛОГИЯ

хронност, и следователно биха могли да се идентифицират пациенти, които ще покажат положителен резултат след ресинхронизиращо лечение. Сърдечен магнитен резонанс (ЯМР CMRI) Сърдечният магнитен резонас (сърдечен ЯМР) е метод, който точно оценява миокардната структура и функция. По отношение на РТ, ЯМР изглежда, че има важна роля не само чрез предоставянето на надеждна и точна оценка на левокамерните обеми и ФИ, но също така и за оценка степента на механична асинхронност. Методът е полезен, също така, за откриване и количествено определяне на цикатрициален миокард, и за пространствено определяне на мястото на позициониране на ЛК електрод. И накрая, ЯМР може успешно да оцени венозната коронарна анатомия, което предоставя допълнителна информация за оптимално пласиране на електрода в ЛК.

ОЦЕНКА НА АСИНХРОННОСТ

Интервентрикуларната и интравентрикуларната асинхронност могат да се оценят качествено или количествено с ЯМР техника, както и с по-сложни техники, като маркиране на миокарда и strаin-кодиранe с изобразяване. ЯМР позволява точна оценка на ЛК обеми и регионално миокардно задебеляване, използвайки множест­ во разрези по късата ос от върха към основата на ЛК. Той осигурява относително надеждна оценка на междукамерната и вътрекамерната асинхронност, използвайки софтуер, чрез който се оценява регионалното време от началото на контракцията до минималния обем или до максималното радиално задебеляване на стената. Тъканният индекс на синхронизация (TSI) след това се изчислява като стандартно отклонение от съответните времевите разлики в края на систолата. ЯМР предоставя информация за измервания на радиална асинхронност, използвайки функция за проследяване след обработката на рутинни ЯМР срезове, което е сравнимо с тези от

28 Medical Magazine | юли 2017

STI. В едно неотдавнашно проучване, кривата на време/закъснението на радиалното изместване е оценявано в 17-сегментен ЛК модел, създавайки регионална карта на асинхронност. Регистрирана е значителна разлика между периодите на закъснение при здрави индивиди и пациенти с асинхронност, и 70% съвпадение при идентифицирането на най-късно контрактирания сегмент. На последно място, в други ЯМР изследвания индексите на асинхронност на ЛК, оценени от надлъжен strаin - анализ от изглед в 4-кухини, са значително удължени при пациенти с късно гадолиново усилване на миокарда (LGE) с отговор към ресинхронизираща терапия. Според изследователите надлъжният strаin анализ в 4-кухини с ЯМР се оказва полезен в оценката на сърдечна механична асинхронност. Маркирането на миокарда (MT myocardial tagging) е базирано на тъканни маркери, наречени тагове, които се произвеждат от индуцирани смущения, вследствие магнетизиране със селективно радиочестотно насищане, и образуват ортогонална мрежа, която се прилага към равнината на изображенията. Могат да бъдат използвани за анализ на миокардното движение и деформация в две, а отскоро - и в три измерения. Анализът от тъмни маркирани линии позволява оценката на миокардната деформация по надлъжната, радиална и циркумферентна оси и е аналогичен на тъканния индекс на синхронизация, но с по-висока пространствена разделителна способност и възможност за реконструкция на образите. Оценката на разликата във времето на миокардните движение и деформация осигурява и оценка на миокардна асинхронност.

SENC ЯМР е техника, която пряко оценява strаin като използва стандартна последователност за маркиране, без да е необходима последваща обработка. Тя е с по-висока разделителна способност от стандартното маркиране и осигурява измерването както на циркумферентния, така и на надлъжния миокарден strаin.

Гореспоменатите ЯМР техники биха могли да осигуряват полезна информация за оценка и проследяване на пациенти, на които е вероятно да бъде имплантиран бивентрикуларен пейсмейкър, на базата на относително опростен и стандартизиран индекс за асинхронност. Техниката може да се използва и за ефективно мониториране и проследяване на пациенти с вече имплантирано устройство за ресинхронизация.

ОЦЕНКА НА ЦИКАТРИЦИАЛНА ТЪКАН

Има натрупани доказателства, че количеството и местоположението на цикатрициална тъкан при пациенти със СН играе важна роля за оценка на резултатите от ресинхронизиращо лечение. ЯМР, заедно с LGE, се превръща в „златен стандарт” за оценка на цикатрициален миокард. По отношение на количеството на съединителна тъкан е известно, че има значителна пряка връзка между големината на цикатрициалната зона и отговора на РT, и обратна връзка между същата и намаляването на крайния диастолен обем на ЛК след ресинхронизираща терапия. Стойност <15% за цикатрициална зона при пациенти с исхемична и неисхемична кардиомиопатия е свързана с клиничния отговор към ресинхронизация, с чувствителност и специфичност от 85% и 90%. Що се отнася до трансмуралността на цикатрикса, предишно проучване показва, че при пациенти с исхемична кардиомиопатия, трансмурално засягане ≥50% е свързано със субоптимален отговор към ресинхронизация, от гледна точка на общ клиничен резултат (преживяемост за 1 година, без хоспитализации по повод сърдечна недостатъчност и подобрение от ≥1 NYHA клас или ≥25% в шестминутен тест с ходене). Що се отнася до местоположението на цикатрикса, показано е, че при пациенти с исхемична кардиомиопатия и постеролатерален цикатрикс няма промяна в асинхронноста (14% спрямо 81%, р = 0.05) и степента на положителен ефект от ресинхрониза-

цията е по-ниска. От друга страна, комбинация от липса на трансмурален цикатрикс на латералната стена, но с наличие на асинхронност, характеризиращо се със забавяне >65 мсек между септума и латералната стена, предсказва благоприятни ефекти след поставяне на ресинхронизиращо устройство с чувствителност и специфичност от 90% и 60%.

ОПТИМАЛНО МЯСТО НА ЕЛЕКТРОДА

Процентът пациенти с положителен отговор към ресинхронизиращо лечение е по-нисък и ЛК ремоделиране е значително, когато електродът не се намира в сегмента с най-късно съкращение. В допълнение, пейсиране в ЛК в зона на цикатрициалната тъкан е свързано с липса на отговор към ресинхронизация. Даните от ЯМР в подобни случаи допринасят за оптимално разполагане на електрода, не само с оценка на мястото и размера на цикатрикса, но също и чрез изобразяване на съответната коронарна вена. С помощта на много проста адаптация на рутинна коронарна 3-размерна ангиография на базата на изследване с магнитен резонанс е възможно надеждно изобразяване на коронарната венозна анатомия. Комбинацията от възможността за оценка на цикатрикса с LGE и анатомията на коронарните вени позволява поставянето на пейсиращия електрод в зоната с най-подчертано забавяне на електрическа и механична активация и избягване на обширни цикатрициални зони. В сравнение с конвенционалния ехокардио­ графския метод, ЯМР има потенциално повече предимства по отношение оценката на механична асинхронност, като например по-малко зависимост от оператора и по-висока възпроизводимост на измерванията. От друга страна, има няколко ограничения: данните, получени чрез изобразяване с ЯМР, отнемат по-продължително време за получаване, а MT и SENCE са сложни техники за последваща обработка, които се използват главно в изследователски бази. Освен това, ЯМР не може да се използва за оценка до леглото на болния и изследването е противопоказано при пациенти с имплантирани сърдечни устройства. В обобщение, ЯМР позволява оценка на основните фактори, които оказват влияние върху отговора към ресинхронизация. Въпреки потенциала и предимствата при оценката на асинхронност и тежестта на цикатрициалната зона, в момента не съществува индекс, базиран върху изследване с ЯМР, който да се използва широко в клиничната практика. Необходими са големи, проспективни про-

учвания за определяне ролята на ЯМР по отношение на твърди клинични крайни точки при пациенти, подложени на ресинхронизиращо лечение, преди този метод да може да се приеме окончателно в клиничната практика.

ДРУГИ ОБРАЗНИ МЕТОДИКИ

Сърдечна компютърна томография (КТ) КТ е развиваща се техника за оценка на пациенти със СН. Последните технологични промени на този метод доведоха до значимо подобрение в темпоралната и пространствена разделителна способност, разширявайки потенциалната роля на техниката за оценка на пациенти, които ще се подлежат на бивентрикуларно пейсиране. КТ допринася за оценка и на механичната асинхронност, както и за оценката на венозната анатомия, с което подпомага разположението на ЛК електрод. Цикатрициална тъкан в миокарда може също да бъде идентифицирана и количествено чрез мултидетекторен КТ с двоен източник. Ролята на КТ в оценката на асинхронността е разгледана в предишни изследвания. КТ е сравнена с ехокардиография при пациенти със СН и нормални контроли, и индексът на асинхронност се изчислява, като се използва стандартното отклонение на времето от R-вълната на електрокардиограмата към максимална дебелина на стената, оценена по време на изследване с КТ. Индексът на асинхронност е добре възпроизводим и статистически значимо различен между двете групи, и има добра корелация с 2D (г = 0.65, р = 0.012) и 3D (г = 0.68, р = 0.008) ехокардиографска асинхронност. В сравнение с ЯМР, КТ, обаче, надценява обемите ЛК и ФИ при пациенти с ЛК дисфункция и корелира по-слабо с конвенционалните методи на изследване – напр. инвазивна техника. Допълнителната стойност на КТ, в комбинация с новите ехоКГ-техники на тъканен доплер, е демонстрирана при проследяване мястото на поставяне на левокамерния електрод по време на процедурата. ЛК сегменти с най-късно механично активиране, оценени с помощта на тъканен доплер и радиален strain и КТ, е използван за анатомична оценка на коронарния синус и неговите клонове. Според резултатите, комбинацията от ехокардиография и КТ е добър практически модел за определяне на най-подходящата ЛК зона и на съдовия клон на коронарния синус за определяне оптималното разположение на пейсиращия електрод.

[ www.medmag.bg ] 29

КАРДИОЛОГИЯ

Това може да бъде модел, чрез който да се постигне ефективно увеличение на броя на пациентите с положителен отговор към ресинхронизацията. В заключение, КТ може да се окаже полезна техника, в комбинация с ехокардиография и ЯМР, за оценка на степента на асинхронност, количествена оценка на цикатрициална тъкан и оценка на венозната анатомия, за подпомагане при определянето на оптимално разположение на ЛК електрод при пациенти със СН. Двата най-големи недостатъка на метода, излагане на радиация и удължаване времето на процедурата, ограничават неговото използване на този етап в клиничната практика.

18F-флуородеоксиглюкоза позитронна емисионна томография (ПЕТ) с КТ Това е хибриден метод, при който пациентите се подлагат на позитронно-емисионна томография/ компютърна томография (ПЕТ/КТ) след интравенозно инжектиране на 18F-флуородеоксиглюкоза (18F-FDG). На теория, този метод подобрява откриването на нежизнеспособен миокард и предоставя алтернативно средство за оценка на асинхрония. В предишно проучване, 18F-FDG ПЕТ/ КТ със сливане на 3-размерен образ показва, че нереагиращите на ресинхронизираща терапия имат по-голямо количество цикатрициална тъкан, по-често поставяне на електрод в цикатрициална зона на ЛК и по-висока честота на интравентрикулна асинхрония от пациентите с успешна ресинхронизация. В друго проучване Gated F-18 FDG ПЕТ/КТ умерено корелира с gated Tc- 99м sestamibi SPECT (единична фотон - емисионна компютърна томография) при оценката на ЛК асинхрония. FDG ПЕТ/КТ към момента все още не се използва в клиничната практика за оценка на кандидати за ресинхронизация въпреки обещаващите начални резултати. ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: Книгописът е на разположение при авторите.

30 Medical Magazine | юли 2017

Единична фотон - емисионна компютърна томография (SPECT) СПЕКТ (SPECT) представлява метод за изследване на пациенти със СН и би могъл да е полезен за избора и оптимизация на ресинхронизиращото лечение. Той оценява ЛК систолна функция и предоставя информация за размера на цикатрикса и степента на механична асинхрония. SPECT миокардна перфузионна томография (SPECT-MPI – СПЕКТ - МПТ) е сравнена с параметрите на ЛК механична асинхрония, получени чрез ехокардиография. В проучване със 75 пациенти, подложени на ресинхронизиращо лечение, SPECT-MPI показва отлична корелация с 2-размерна ехокардиография и достатъчно добра корелация с 3-размерна ехокардиография при оценка на ЛК механична асинхрония. Освен това, в проучване с 42-ма пациента със СН, лекувани чрез ресинхронизация, параметрите на ЛК механична асинхрония, измерени по данни на SPECT, предсказват до голяма степен отговора към този вид терапия с чувствителност и специфичност от 70% и 74%. На последно място, по отношение на връзката между (resting) перфузия в покой и хемодинамичния отговор към ресинхронизация, е доказано, че въпреки клиничното подобрение, пациенти с тежка хипоперфузия в покой по данни от SPECT-MPI не показват значително подобрение във ЛКФИ или ясна тенденция към намаляване обема на ЛК. Използването на SPECT за оценка на ресинхронизиращото лечение има няколко ограничения - методът има ниска разделителна способност, отнема време и предполага относително високо излагане на радиация. Освен това, тази техника все още не е тествана и валидирана в рандомизирани проспективни проучвания. Поради тези причини SPECT няма индикации за приложение за пациенти, подложени на CRT.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Въпреки че ресинхронизиращото лечение е доказан ефективен метод за намаляване болестността и смъртността при пациенти със СН, все още се наблюдава една относително голяма част от пациентите, които не отговарят достатъчно положително или не отговарят изобщо към бивентрикуларна стимулация. Конвенционалната ехокардиография има важна роля при избора и проследяване на пациенти, подложени на ресинхронизацзия, а напреднали техники, като тъканен Доплер, стрейн-техниките и 3-размерните изображения, са увеличили ролята й в оценката на асинхронията. Въпреки това, нито един от сегашните ехо-индeкси не се счита за „златен стандарт” за напътствие или предикция за полза от ресинхронизиращото лечение. Към момента комбинацията от конвенционални и нови ехо-КГ параметри изглежда по-ефективна за клиничната практика. ЯМР е по-сложен метод, който не само оценява механичната асинхрония, но също така оценява тежестта на обременения миокард и оптималното разположение на пейсмейкърните електроди, като предоставя по-пълна оценка за провеждане на ресинхронизация и респективно към повишаване предикцията за полза. Въпреки това, изследването е продължително и няма големи клинични проучвания, които да са доказали ефективността му. Други методи, като например КТ, ПЕТ и SPECT, навлизат като алтернативни методи за оценка на ресинхронизиращото лечение, но все още не са валидирани. Комбинацията от техники с повече от една модалност също са обект на развитие и предоставят начални обещаващи резултати. В крайна сметка в бъдеще ще бъдат необ­ходими рандомизирани проучвания за изясняване на ползата от неинвазивни сърдечносъдови техники като насока към провеждане на ресинхронизираща терапия.

КАРДИОЛОГИЯ

Х. Байчев, М. Миразчийски, М. Стоянова, Г. Друмева, Ал. Алексиев Отделение по кардиология и кардиологична рехабилитация на МБАЛ – НКБ ЕАД, район Банкя

Клиничен случай на пациентка с наследствена дилатативна кардиомиопатия

Дилатативната кардиомиопатия (ДКМП) е един от най-срещаните видове кардиомиопатия, като представлява първично заболяване на миокарда, характерзиращо се с дилатирана, слабо функционираща лява камера с последваща систолна дисфункция и прояви на сърдечна недостатъчност. Това кардиологично заболяване с тежка прогноза и повлияващо качеството на живот е обект на интерес и клинично поведение от гледна точка на овладяване на симптоматиката, и подобряване състоянието на пациентите. В допълнение към необходимото медикаментозно повлияване, сериозно място намира и кардиорехабилитацията (КР). В световен мащаб тя се е доказала като ефективен метод на поведение, подобряващ в значителна степен общото състояние, физическия капацитет, както и качеството на живот на пациентите с кардиологични заболявания. От гледна точка на проведена кардиорехабилитация при болни с дилатативна кардиомиопатия не са проведени множество изследвания и проучвания, но особен интерес представляват клиничните случаи, представени от Chul Kim, MD, PhD, Hee Eun Choi, MD, and Byeong-Ju Lee, MD[1], Holloway et al.[2], Sullivan et al.[3], които наблюдават повишаване на максималната кислородна консумация, намаляване на миокардните кислородни нужди и редуциране на точките по Борг скалата, както и подобряване на систолната функция, изразяваща се с покачване на фракцията на изтласкване.

ЕХОКАРДИОГРАФИЯ

Представяме клиничен случай на пациентка с наследствена дилатативна кардиомиопатия, постъпваща в отделение по кардиология и кардиорехабилитация за провеждане на кардиорехабилитационни процедури във връзка с наличната патология ДКМП. Жена, Б.Т. на 51 години, постъпва за пръв път в отделението с оплаквания от „сърцебиене“ и „прескачания“ на сърцето, с моменти на умора при обичайно физическо усилие. Налична анамнеза за артериална хипотония, с обичайни стойности на артериално налягане от 90/60 mmHg, базедова болест в еутиреоидна фаза и бронхиална астма.

32 Medical Magazine | юли 2017

Преди 10 години за първи път с изява на внезапно чувство за „сърцебиене“ е транспортирана до спешен кабинет и е взето решение за овладяване на състоянието с Кордарон, от който е получила алергична реакция - с изява на прималяване, причерняване и обрив (липсва медицинска документация). Асимптомна допреди 3 години, когато получила нов пристъп от „сърцебиене“, и е опитан нов опит за повлияване с Кордарон, като сърдечната честота е коригирана с каротиден масаж. Отново асимптомна до месец април 2016 г., когато поради оплакване от усещане за „спиране на сърцето“ при физическо усилие е хоспитализирана в МБАЛ-Монтана и е установена тежка ЛК дисфункция с фракция на изтласкване 25% и високостепенни AV-регургитации.

Постъпва в клиника по кардиология, отделение „В“ на НКБ за диагностично доуточняване, вследствие на което е обсъдена на клиничен разбор и е прието, че се касае за ДКМП. От проведената ЕхоКГ с ФИ 24% - увеличени размери и обеми на ЛК, дифузна хипокинезия и систолна дисфункция. Проведен е Холтер ЕКГ – с данни за синусов ритъм, ляв бедрен блок, ляв преден хемиблок, чести мономорфни камерни екстрасистоли с периоди на бигеминия и тригеминия, регистриран е залп от камерна тахикардия с честота до 210 уд./мин., както и редки предсърдни екстрасистоли. Взето е решение за провеждане на инвазивно изследвание, от което е без данни за обструктивна коронарна болест, с редуцирана систолна функция с ФИ 43%, при тежка глобална хипоки-

незия, дилатирани обеми и повишено ТДН в ЛК. Наличие на умерена митрална регургитация и повишено налягане в ПА до 50 mmHg. Обсъдена е за имплантация CRT - дивайс, но е решено, че пациентката не е показана, поради запазения функционален капацитет, и е изписана с терапия за дома, включваща бета-блокер. Асимптомна до месец октомври 2016 г., когато постъпва отново в клиника по кардиология, отделение „В“ на МБАЛ-НКБ, поради оплаквания от „причерняване пред очите и прималяване“. Седмица по-рано пролежала в РБ - гр. Монтана по повод на краткотрайна загуба на съзнание с пяна по устата, без изпускане на тазови резервоари. Съобщава за прекарана ОВИ, когато е приемала по 4 таблетки аналгин и парацетамол дневно, осъществени КТ на глава – без огнищни лезии, като образното изследване е повторено седмица по-късно, поради нова хоспитализация във връзка на изтръпване на дясна ръка и обърканост. От статуса и проведените лабораторни изследвания в НКБ - без значителни отклонения, в сравнение с предходните хоспитализации. От извършената ЕхоКГ с данни за дилатирана, сферично

Фиг. 1

ремоделирана лява камера с увеличени крайни размери и обеми, септална кинетика при ЛББ, дифузна хипокинезия и тежка систолна дисфункция с ФИ 30%, налична диастолна дисфункция повишено налягане на пълнене, и умерена

Фиг. 2

към високостепенна митрална регургитация. Проведен е отново Холтер ЕКГ изследване с продължителност на записа 55 часа и 22 мин., от който с данни за основен синусов ритъм със средна честота за денонощието 76 уд./ мин., регистриране на епизоди от честа камерна ектопична активност. Полиморфни - единични, рядко в периоди на бигеминия, по-рядко куплети и триплети. Поне 3 морфологии на камерния комплекс, превалиращ като десен бедрен блок. Пресърдни екстрасистоли. След корекция на медикаментозната терапия, включваща ниски дози бета-блокер, пациентката е обсъдена като показана за ЕФИ и РФА на

надкамерна тахикардия и опит за индукция на камерна тахикардия с преоценка за имплантация на CRT/CRT-D дивайс. Постъпва в ОККР - Банкя, 25.10.2016 г. за продължаване на лечението и провеждане на процедури по кардиорехабилитация във връзка с наличната дилатативна кардиомиопатия и прояви на сърдечна недостатъчност (СН). При приема е в задоволително общо състояние, с оплакване от епизоди на „сърцебиене и прескачания на сърцето“, придружени с лека умора. Споделя за персистиране на хипотонични стойности на артериално налягане, с инцидентно повишаване до 120/80 mmHg. От настоящия статус, жена на видима възраст, отговаряща на действителната, контактна, адекватна с нормостеничен хабитус. Кожа и видими лигавици – бледорозови, везикуларно дишане без прибавени хрипове; ритмична сърдечна дейност с честота от 80 уд./мин, ясни сърдечни тонове с наличие на систоличен шум с пункум максимум сърдечен връх и Боткин-Ерб; корем и крайници без особености. От лабораторните изследвания – единствено с нарушение в липидния профил с повишени стойности на холестеролът и триглицеридите. Електрокардиограмата дава сведения за синусов ритъм, лява ел. позиция и ляв бедрен блок. Ехокардиографията потвърждава пред­

[ www.medmag.bg ] 33

КАРДИОЛОГИЯ

ходно описаните тежко дилатирана лява камера с увеличени крайни размери и обеми при ФИ 31% (Фиг. 1 и 2). Терапията включва диуретик, бета-блокер в ниски дози и аспирин. След провеждането на кардиорехабилитация, включваща кардио-пулмонални упражнения, пациентката е с подобрен функционален капацитет, оценен от проведения шест минутен пешеходен тест - с извървяни 325 м при приемането и 350 м при изписването и отчетен прираст на изминатата дистанция от 7.7%. Съгласно ръководните линии за приложение на теста и интерпретация на резултатите, съобразно руски и американски публикации, това представлява ограничен, спрямо възрастта, фукционален работен капацитет (ФРК). Въпреки че описваме само един отделен случай, а не проведено наблюдение върху по-голяма група, процентът на позитивно нарастване на изминатото разстояние при пешеходния тест и подходящата медикаментозна комбинация за това представлява тенденция към положителните ефекти на физическата активация при КР за подобряване на функционалния капацитет у пациентите. Описаната болна напусна отделението в добро общо състояние, със стабилни хемодинамични показатели и без изява на тахикардия и СН симптоматика. След изписването от ОККР - Банкя, насочихме пациентката към клиника по кардиология, отделение „А“ на НКБ за провеждането на планираното вече електрофизиологично изследване (ЕФИ) и в зависимост от резултата - радиофреквентна аблация (РФА). След извършването на процедурата с електрофизиологични данни за непродължителна предсърдна тахикардия с вероятно огнище, разположено в ляво предсърдие, липса на

34 Medical Magazine | юли 2017

двойна AV-физиология и ДПВ в базални условия и след интравенозна фармакологична стимулация. Извършена е РФА на каво-трикуспидалния истмус. При клинични и електрокардиографски данни за пристъпно, рецидивиращо - типично, деснопредсърдно трептене, и с данни за съхранено AV-провеждане в базални условия, и при хрониолечение с бизопролол. Не се индуцира и камерна аритмия в базални условия. Пациентката е преобсъдена и не е взето решение имплантация на ресинхронизираща система. При повторно пролежаване на 09.01.2017 г. в ОККР - Банкя на НКБ се потвърждават данните на ехокардиографските изследвания от предходни периоди - за дилатация на лява камера с увеличени крайни размери и обеми при значимо понижена ФИ - 32%. Пациентката е без прояви на застойна сърдечна недостатъчност, със запазен функционален работен капацитет, оценен на базата на субективната симптоматика и проведения шестминутен пешеходен тест, на който се наблюдава повишаване на изминатото разстояние до 400 m при постъпването и 450 m при изписването, в сравнение с предходното пролежаване. Терапията се запази, както по-горе описаната, поради запазване на оптимални хемодинамични

показатели за субстивна поносимост в рамките на АН 95-105/65 и средна Сч около 86 мин. Бяха дадени препоръки за оптимизиране на изработената индивидуална КР програма с нови по-интензивни, кардиореспираторни упражнения в домашни условия, с цел поддържане на постигнатите резултати вследстие на проведената кардиорехабилитация. Пациентката се изписа с насоки за бъдещо наблю-

дение на състоянието в амбулаторни условия и препоръки за контрол и проследяване на евентуални симптоми на декомпенсация. Пациентите със сърдечна недостатъчност, исхемична болест на сърцето и след сърдечна операция са с доказан ефект след провеждането на кардиорехабилитационни процедури. В световен мащаб има случаи на доказан

ефект и при пациенти с дилатативна кардиомиопатия като след извършените кардиореспираторни процедури се постига значително повишаване на ФРК, намаляване на случаите на дисп­ нея или ангинозна симптоматика, подобрено качество на живот, както и намаляване на честотата на смъртните случаи при тежко увредените достигнали до състояние с прояви на сърдечна недостатъчност.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА:

1. Chul Kim, MD, PhD, Hee Eun Choi, MD, and Byeong-Ju Lee, MD. Cardiac Rehabilitation of a Patient With an Advanced Dilated Cardiomyopathy: A Case Report 2.Holloway CJ, Dass S, Suttie JJ, Rider OJ, Cox P, Cochlin LE, et al. Exercise training in dilated cardiomyopathy improves rest and stress cardiac function without changes in cardiac

high energy phosphate metabolism. Heart. 2012;98:1083–1090. [PubMed] [Ref list] 3.Sullivan MJ, Higginbotham MB, Cobb FR. Exercise training in patients with severe left ventricular dysfunction: hemodynamic and metabolic effects. Circulation. 1988;78:506– 515. [PubMed] [Ref list]

ДОПЪЛНИТЕЛЕН ШАНС Факултет по обществено здраве, Медицински университет – София обявява прием на документи з а с пециалностите “ Медицинска сестра” и “Акушерка” през периода 21 август – 5 септември 2017 г. с изпит по етика и право. За повече информация: http://foz.mu‐sofia.bg/

КАРДИОЛОГИЯ

М. Стоянова, Хр. Байчев, Ал. Алексиев Отделение по кардиология и кардиологична рехабилитация на МБАЛ – НКБ ЕАД, район Банкя

Ползи от кардиорехабилитацията при хронична сърдечна недостатъчност преди и след имплантация на CRT-D

Клиничен случай

Кардиорехабилитацията (КР) има водеща роля с благоприятен ефект върху качеството на живот при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност (ХСН). Редица проучвания и мета-анализи (ExTraMATCH Piepoli M.F et al (2004); HF-ACTION; O’Connor C.M et al; Rees K et al (2004); N.Smart et al (2004) оценяват и потвърждават ефекта от КР върху фаталните и нефаталните сърдечни събития. Ефективна стратегия за лечение на тежка сърдечна недостатъчност, неповлияваща се от оптимална медикаментозна терапия, е имплантация на постоянен дивайс (CRT). Пациентите със СН са с висок риск за ВСС, поради камерна аритмогенност. Общоприето е, че дефибрилиращата функция трябва да се използва заедно с ресинхронизираща при тежка СН, левокамерна (ЛК) дисфункция, ФИ <35% (CRT-D). Ролята на КР, като част от лечението на хроничната сърдечна недостатъчност, след имплантация на CRT-D, е предизвикателство за кардиорехабилитациония екип, трайно подобрява състоянието и увеличава функционалния капацитет (ФК) от 5% до 25%, в зависимост от изходното състояние на тренираност, възрастта, типа и честотата на тренировки.

П

редставяме случай на мъж - И.К., на 76 години, с исхемична дилатативна кардиомиопатия (ИДКМП), системно хоспитализиран и клинично проследяван с проведена комплексна кардиорехабилитация в ОККР-Банкя, преди и след имплантация на CRT-D. В клиниката постъпва за пореден път през ноември 2016г. по повод на оплаквания от лесна умора, задух при минимални физически усилия и дискретни отоци по долните крайници, с акцелерация на симптомите през последния един месец. Анамнеза: Пациент с клинични прояви на застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН) III-IV ф.к. по NYHA; исхемична дилатативна кардиомиопатия (ФИ = 25%); чести декомпенсации на

36 Medical Magazine | юли 2017

фона на оптимална медикаментозна терапия; дългогодишна артериална хипертония (АХ с максимални стойности 200/100, при обичайни - 130/80 mm Hg) на фона на терапия. Преживян МИ без ST-елевация (02.1995г.). От края на 2009 г. - с оплакване от пароксизмален нощен задух и тежест в гръдната област. По повод прог­ ресия на оплакванията инвазивно оценен през януари 2010 г. в УНСБАЛ „Св.Екатерина”, с данни за стволова стеноза и триклонова коронарна болест (LM - 90% стеноза, LAD - 90% при отделянето на RD I, който също е с 90% стеноза, RSA - 90% стеноза преди бифуркацията на PD и PL. ЛВГ – ЛК – ФИ = 28%, предно-върхова акинезия, тежка дифузна хипокинезия и МиИ - I + до II ст. На кардио-хирургично обсъждане е взето решение

за оперативно лечение, осъществено на 22.01.2010 г. - троен аорто-коронарен байпас (ACB x 3 към LAD – LIMA, RD1 s.v.g. RM1 s.v.g). Усложнен ранен постоперативен период с олигурия и покачване на азотните тела, наложили извършването на вено-венозна хемофилтрация. От декември 2010 г. - с анамнеза за камерна екскраситолия - полиморфни КЕ, степен III по B.Lown. През 2015 г., по повод лесна умора и задух при физически усилия, проведена СКАГ в „Св.Екатерина” без компрометране и на графтовете. Съобщава, че е обсъждан за сърдечна ресинхронизираща терапия (липсва документация). Придружаващи заболявания: 1. Дис­ лепидемия; 2. Дуоденална язва в ремисия; 3. Нефролитиаза; 4. Хронична

Фиг. 1

бъбречна недостатъчност 3В; 5. Бронхиална астма от 2001 г.; 6. Подагра от 11.2010 г.; 7. Нарушен въглехидратен толеранс. Фамилна обремененост - майка с преживян МИ. Вредни навици - отрича. Медикаментозна алергия към НСПВС, аспирин, аналгин, хинин.

Фиг. 2

Провеждана терапия у дома: Фурантрил 40 mg - 1 т. (7 ч. през ден); Престариум п.н.; Клопидогрел 75 mg - 1 т. 8 ч.; Заранта 20 mg - 1 т. (18 ч.); Небилет 5 mg - ½ + ¼ (8 ч. - 18 ч.); Магнерич 3х500 mg; Милурит 100 mg; Пулмикорт 2х2 инх.; Синголер - 1 т. От прегледа – увредено общо състояние, контактен, ориентиран за време, място и собствена личност. Ръст - 1.68 m, тегло - 68 kg, ИТМ 24.1 kg/m². Заема активно положение в легло. Афибрилен. Шиен венозен застой - набелязан, 3 cm над клавикулите. Кожа и видими лигавици - бледи, език сух, обложен. ДС - симетричен гръден кош, ясен перкутонен тон, цикатрикс от срединна торакотомия. Везикуларно дишане с дребни влажни незвънливи хрипове в двете белодробни основи. ССС – РСД 74/мин., систолен регургиционен шум 2/6 на сърдечния връх, АН на двете ръце - 130/70. Корем - мек, неболезнен, без органомегалия. Черен дроб - на 2-3 cm под РД, слезка не се палпира увеличена. Сукусио реналис – двустранно (-) отрицателно. Долни крайници симетрични претибиални отоци. Запазени периферни артериални пулсации двустранно. ЕКГ: Синусов ритъм, ЛББ, единични надкамерни екстрасистоли, QRS-комплекс >130 ms (преди имплантация на CRT-D), (Фиг.1). От параклиничните изследвания: Хб - 152; Ер - 5.29; Хт - 44%; Левк. - 5.9; тромб. - 220 000; пик. к-на - 499; кръвна захар - 8.3-7.1; холес-

терол - 6.6; триглиц. - 1.3; креатинин - 159; e GFR=39 ml/min; натрий - 141-140; калий - 5.674.45; АСАТ - 38; ГГТП - 104. Рентгенография на сърце и бял дроб: Двустранно дифузни промени по типа на белодробна фиброза. К.д. синуси - свободни. Сърдечна сянка лежи на умерено широка основа с повдигнат и заоблен сърдечен връх, изгладена талия. ЕxoKГ: ЛК: дилатирана, ремоделирана с изразена помпена дисфункция, ТДО/ТСО - 222/166 ml ФИ - 25% МКП - 15.5 mm; ЗСЛК -13.5 mm. Кинетика – дифузна хипокенезия Диастолна функция на ЛК от рестриктивен тип: Е/А - 2.2; ДТ - 182 msek. Налягане в АР 35 mmHg, изчислено индиректно през трикуспидалната клапа. ЛП - 55 mm. Аортен корен - 38.5 mm. Възходяща аорта - 26 mm. ДК - 38 mm, свободна стена 8.5 mm. Клапен апарат: Митрална клапа – фиброзно променена, кал-

[ www.medmag.bg ] 37

КАРДИОЛОГИЯ

Фиг. 3

ций по платна и калцификати по поддържащия апарат. МиИ - III+ст. Ао клапа – трикуспидна дегеративна без стенози, АоИ – II ст. Трикуспидална регургитация – II ст. БХ в покой Перикард – без излив Плеври – без изливи Ход на заболяването: По време на хоспитализацията се проведе диуретична терапия - и.в.инфузия с Фурантрил, след което се премина на перорална - Фурантрил 2х1 т.(7 ч. - 14 ч.), включен Диуретидин 25/12.5 mg (1 т. - 8 ч.), Спиронолактон 1 т. - 14 ч. Постигна се рекомпенсация на състоянието, с редукция на симптомите на конгестия. Поради оплакване от сърцебиене и с оглед регистрираните камерни екстрасистоли на ЕКГ се проведе 24-час. холтер ЕКГ: основен ритъм - синусов. Максимална СЧ до 100/мин. Записват се пристъпи от надкамерни тахикардии (Тх) с неправилен ритъм и максимална СЧ до 110/мин. Регистрират се няколко пристъпа от ширококомплексна Тх с морфология на ЛББ и максимална СЧ до 166/ мин. Записват се куплети и триплети със същата морфология. Регистрират се екстрасистоли с морфология на ДББ. Без проводни нарушения. Заключение: Репетитивна камерна Тх. Към терапията за контрол на СЧ и ритъма са включени Ланитоп 0.1 mg, с цел и инотропна поддръжка, както и хронотропен медикамент и Кордарон 200 mg 2х1 т. (8-18 ч.), като антиритъмна протекция (Фиг. 2). По време на престоя в ОККР - Банкя, се проведе комплексна кардиорехабилитация (КР) по методиката на отделението, адаптирана към индивидуалното състояние на пациента. Тя включва: 1. Клинична оценка на състоянието, стадиране на заболяването, определяне на болестни симптоми, синдроми и усложенения чрез: лабораторни изследвания, ЕКГ, рентгенография на сърце и бял дроб, ехокардиография

38 Medical Magazine | юли 2017

(УЗИ) на сърцето, холтерно АН/ЕКГ-моноториране 2. Функционална оценка (ФО), реализирана чрез 6-минутния пешеходен тест (6-МПТ).

6-МПТ оценява отговора от провежданото медикаментозно и интервенционално лечение. Провежда се най-често на закрито в коридор. В края на изследването се изчисляват изминатите метри за шестте минути, измерва се пулсовата честота и АН. Отчита се степента диспнея и умора по Borg. През 2014 г. е публикувано проучване, доказващо корелацията на 6-МПТ с преживяемостта при СН (J Aging Heath 2014). Тъй като при пациента са налични индикации, се обсъди имплантация на CRT-D: СН-III ф.к., на фона оптимална медикаментозна терапия с широк QRS-комплекс >120 msek. и ФИ <35%, с ехографски белези на десинхрония на механичната сърдечна функция. Пациентът е с висок риск за ВСС, поради камерна аритмогенност, затова дефибрилиращата функция трябва да се използва заедно с рехосинхронизиращата при тежка СН, ЛК дисфункция и ФИ под 35% (CRT-D). Насочен е към център за кардиостимулация и имплантация на кардиовертер дефибрилатор. Междувременно, на 25.11.2016 г. постъпва по спешност в УМБАЛ „Св.Анна”, поради силно изразено сърцебиене и синкопални прояви, внезапна загуба на съзнание, без изпускане на тазовите резервоари, провокирани от минимални физически усилия у дома. От ЕКГ мониториране – пристъпи на непродължителна ширококомплексна тахикардия при стабилни хемодинамични показатели. На 28.11.16 г. е имплантиран CRT-D, при налични индикации (тежка СН, ИДКМП, ЛК дисфункция, ФИ<35%, QRS-комплекс >120 msek.). Ефективната ресинхронизираща терапия намалява аритмогенезата на ЛК директно или чрез положително ремоделиране. След имплантацията пациентът е хемодинамично стабилен,

с постепенно подобрение на функционалния капацитет и редукция на симптомите. CRT-D. От ехоКГ - с леко подобрена ФИ-34%, останалите параметри без динамика отпреди имплантацията. От холтер ЕКГ-моноториране (16.03.2017 г.) се регистрират епизоди на собствен синусов ритъм с мак. СЧ до 78/мин. и епизоди на пейсиран ритъм с честота 70/мин. Регистрират се чести камерни екстрасистоли от две огнища, камерни куплети и триплети, както от един морфологичен тип, така и комбинирани. Записва се кратък залп от ПМ с аберантно проведени комплекси. Прецени се пациентът да продължи лечение с Кордарон 200 mg/дневно, във връзка с полиморфните ритъмни нарушения (Фиг. 3). Чрез 6-мин. пешеходен тест се оцени функционалният капацитет и се отчете благоприятният ефект на КР за възстановяването на оптимален физиологичен статус при даденото състояние. Пациентът измина разстояние от 250 m при постъпване с изходна СЧ-70 мин. и АН 130/70 mmHg; на 6-та мин. СЧ - 80 мин. и АН - 130/70 mmHg; първа минута в покой СЧ - 76 мин. и АН 120/65 mmHg. При изписването изминава разстояние от 300 m, без изява на стенокардия и без РПН (кардиографски проконтролиран преди началото и в края на теста), с адекватна реакция на АН и СЧ. Тренировъчният капацитет по време на тренировка се измерва чрез СЧ, която е лесно определима и е в линейна зависимост с кислородната (О2) консумация. Методиката за определяне на тренировъчната честота е на базата на резерва на сърдечната честота, предложен от Karvonen: HRmax = 220 - възрастта HR reserve = HRmax – HRrest HR training = HRrest + 65% от HRreserve В конкретния случай тренировъчната сърдечна честота е 76 уд./мин. Пациетът показа добра поносимост към натоварването и достигна 60% от макс. СЧ по време на КР, с увеличаване на мускулната сила при изометричните натоварвания. Започна се с индивидуални дихателни упражнения - статич-

ни и динамични и общоразвиващи, първоначално - за малките мускулни групи, а по късно - и за по-големите. В края на престоя пациетът е влючен към групови упражнения, изготвени по методиката на отделението. При физическите упражнения нивото на натоварване не трябва да надвишава 5 метаболитни единици или 16-то ниво по Borg и се следи скалата на Borg. При изписването беше дадена препоръка за аеробна активност от 3 до 5 пъти в седмицата най-малко 30 мин дневно, с постепенно увеличение на продължителността на ходене, но не повече от 5 km дневно по равен терен и дозиране на натоварването на субективното усещане на болния. Оцени се качеството на живот (КЖ) при пациента чрез въпросника за самооценка за определяне на функционалния капацитет Duke Aktivity Status Indeks (DASI). Въпросникът включва 12 ежедневни дейности (самообгрижване, подвижност, домакински задачи, сексуална функция и развлекателни дейности). Сборът от събраните точки от въпросника определят функционалния капацитет. Колкото по-висок

е скорът от точки, толкова по-добър е функционалният капацитет на индивида. Спрямо предишната му хоспитализация (12.2016 г.) - DASI - 9.95 сега DASI - 11.50.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Имплантацията на CRT-D, съвместно с кардиорехабилитацията, трайно подобрява състоянието и увеличават физическия капацитет. Средно, функц. клас по NYHA намалява с 0.5-0.8 точки. Дистанцията при 6-минутното ходене се е увеличила с 20%.Пиковата кислородна консумация се е увеличила с 10-15%. Функционалните ползи и подобрението на качеството на живота са трайни. Проучването ExTraMATCH доказва ползите от физическа активност при пациенти със СН – редуцирана смъртност с 35% и хоспитализация с 25%. Този клиничен случай ни доказва нуждата от пълна рехабиритационна програма - болнична, амбулаторна и домашна, като част от комплексното лечение, и представлява предизвикателство пред здравната система днес.

[ www.medmag.bg ] 39

КАРДИОЛОГИЯ

Г. Найденова, д.м.1, А. Атанасова2, И. Тунай3 1 кардиолог, асистент към Катедра по пропедевтика на вътрешните болести, МУ - Плевен.

2 студент четвърти курс медицина МУ - Плевен.

3 студент пети курс медицина МУ - Плевен

Интерпретация на ЕКГ Част I

През 1903 г. холандският лекар и физиолог Уйлям Айндховен изобретява първия електрокардиографски апарат, за което получава Нобелова награда през 1924 г.[4]. Днес единственото по рода си ЕКГ устройство създадено за употреба от масовия потребител е Heartcheck PEN. С помощта на USB кабел Heartcheck PEN може да се свърже към компютър и да се стартира приложението GEMS (софтуер). Така е възможно визуализиране и запис на сърдечната дейност. Холандският научноизследователски център Холст представи следващото поколение ЕКГ Холтер-Healt patch през месец ноември 2016 г. по време на международното търговско изложение в Мюнхен, Германия. Healt patch разполага с акселерометър, ЕКГ мониториране, както и възможности за отчитане на телесната температура и дихателната честота[4]. Бъдещите сърдечни дефибрилатори ще се основават на принципа на оптогенетиката. При взаимодействие с определен тип светлина светлочувствителните протеини променят електрическата си активност[4]. Учени от Института „Джон Хопкинс” разработват оптични дефибрилатори с червена светлина. Изследователски екип от Германия е разработвал оптичен дефибрилатор със синя светлина, който тествал върху мишки. Оказало се, че червената светлина е с по-голяма дължина на вълната и е по-ефективна. За съжаление, оптичните дефибрилатори няма да бъдат достъпни в близко време. Възможно е да отнеме 5-10 години на науката, докато технологията стане подходяща за приложение при хората.

НЯКОИ ФАКТИ ЗА СЪРЦЕТО

Сърдечните удари са средно 110 000 дневно, 40 млн. за година и 3.5 млрд. през целия човешки живот[5]. Енергията, която произвежда сърцето за един час, е достатъчна да повдигне около 907 kg на 91.4 cm височина. Електрическите импулси от всеки сърдечен удар могат да се измерят на 91 cm до 122 cm от тялото[5]. Електрическият сърдечен импулс е 40-60 пъти по-силен от този на мозъка. Сърдечно-съдовата система има дължина около 96560,64 km и може да обгърне земята два пъти[5]. Учени от института Heartmath са направили експерименти, които доказват, че ролята на сърцето не се ограничава само до изпомпване на кръвта.Те смятат, че то има интелект и играе основна роля във възприемането на

40 Medical Magazine | юли 2017

реалността. Според неврокардиолозите 60-65% от сърдечните клетки са неврони, а не мускулни клетки[7]. Това може да е причината, поради която сърцето започва да функционира първо след зачеването. Невронните комуникационни пътища на взаимодействие между сърцето и мозъка са отговорни за генериране на колебания на сърдечната честота (Фиг. 1)[3,7]. Външният сърдечен ганглий, намиращ се в гръдния кош има връзки с белите дробове и хранопровода и е индиректно свързан чрез гръбначния мозък с много други органи, включително кожата и артериите[7]. Симпатиковите аферентни нерви първо се свързват с външния сърдечен ганглий, а след това - със задните коренчета на гръбначния ганглий и гръбначния мозък[7,10]. Достигнали до продълговатия

мозък, аферентните сигнали продължават до подкоровите зони (таламус, corpus amygdaloideum) и след това по-високите зони на кората[3]. Сърдечните електрически сигнали могат да се използват за предвиждане на промените в ЕЕГ-алфа вълните след стрес[10]. Проф. Йошиаки Омура през 1993 г. в САЩ патентова метод за диагностика на различни видове тумори посредством анализ на бързо променящата се част от QRS комплекса и бавно покачваща се Т вълна[15]. Проф. Омура описва феномен на резонанс на електромагнитното поле между различни микроскопски туморни срезове. Бързо менящите се части на QRS-комплексите на ЕКГ съдържат данни за

Фиг. 1

специфичните злокачествени заболявания, от които даден човек боледува[15]. Тази информация се разпознава чрез съотношението dV/ dt (максималната скорост на деполаризация) от QRS-комплексите на ЕКГ. Увеличеното dV/ dt е причинено от големия брой възбудени камерни мускули, които генерират относително голямо електрическо напрежение и волтаж, който има много малък dV/dt, с изключение на бавната част на T-вълните[15]. Използвайки ЕКГ, проф. Oмура диагностицира туморни заболявания на различни органи, включително на белия дроб, хранопровода, гърдата, стомаха, дебелото черво, матката, яйчниците, простатната жлеза, лимфом на Ходжкин, Неходжкинов лимфом, множествен миелом, както и левкемия и дори мозъчни тумори, като анапластичен астроцитом и глиобластом [15].

Разположение на сърдечните ганглии

Фиг. 2

Местоположение на гръдните електроди

КАКВО Е ЕКГ?

Електрокардиограмата е запис на електричес­ ката активност на сърцето[11,17,19]. Графически запис на електродвижещото напрежение, което се създава в сърцето при съкращението му и се разпространява по цялата му повърхност[12].

Фиг. 3

Местоположение на електродите за крайниците

ПОСТАВЯНЕ НА ЕЛЕКТРОДИТЕ

Шест от електродите са гръдни (Фиг. 2), наречени V1-V6 или С1-С6. Четири електрода се поставят по крайниците (Фиг. 3)[2]. Електродът за десния крак е неутрален.

(1) стандартни (двуполюсни) - означават се с римските цифри в(І, ІІ, ІІІ...). Електродите се поставят в следния ред: • на дясна ръка – червен знак на кабела; на лява ръка – жълт знак на кабела; на десен крак – червен знак на кабела; на ляв крак – черен знак на кабела.

• при първото отвеждане са свързани електродите от двете ръце, при второто – от дясната ръка и ляв крак, при третото – ляв крак и лява ръка.

(2) периферни - бележат се с 3 букви: а – използва се за изкуствено създаден нулев ел. проводник в ЕКГ-апарата; V – волтаж или напрежението; R/L/F – буквената сигнатура на крайника, от който се отвежда. aVR – дясна ръка; aVL – лява ръка; aVF – ляв крак.

(3) гръдни прекордиални – те са още еднополюсни и се отбеляват с буквата V от 1 до 6 според мястото, където се бележат електро-

дите: V1 – на нивото на 4-то междуребрие, в дясно от стернума; V2 – успоредно на F1 в ляво; V4 – на нивото на 5-то междуребрие на медиоклавикуларната линия; V3 – между F2 и F4; V5 – на нивото на 5-то междуребрие на лява предна аксиларна линия; V6 – на нивото на 5-то междуребрие на лява средна аксиларна линия. Понякога се налага да се регистрират допълнителни гръдни отвеждания: V7 – на същата хоризонтала на задна аксиларна линия; V8 – на същата хоризонтала на средна аксиларна линия; V9 – на същата хоризонтала на лявата паравертебрална линия[6,16]. Видовете отвеждания биват: двуполюсни - означават се с римските цифри (І, ІІ, ІІІ...)[2]. Периферни - бележат се с 3 букви – аVL, aVR, aVF. Гръдни прекордиални - те са още еднополюсни и се

[ www.medmag.bg ] 41

КАРДИОЛОГИЯ

Фиг. 4 Периферни ЕКГ отвеждания

Фиг. 5 Разположение на електродите

отбеляват с V от 1 до 6 според мястото, където се бележат електродите. Дванайсетте отвеждания в ЕКГ-то са - І, ІІ, ІІІ, aVL, aVF, aVR, V1-6. Периферните отвеждания са три двуполюсни: I – дясна ръка(-) и лява ръка(+); II – дясна ръка(-) и ляв крак(+); III – лява ръка(-) и ляв крак(+) (Фиг. 4). Най-общо V1, V2 отразяват дясната камера, V3, V4 - междукамерната преграда, а V5,V6 – лява камера (Фиг. 5)[2]. Отвеждания ІІ, ІІІ и aVF се наричат долни отвеждания, поради факта че отразяват противопоставящите се електрически сили от долната страна на сърцето[2]. Отвеждания V1 и V2 отразяват електрическата активност на камерния септум и предната стена и се наричат антеросептални отвеждания[17]. Отвеждания V3 и V4 отразяват електрическата активност на предната стена и се наричат предни отвеждания. Отвеждания І, aVL, V5 и V6 отразяват електрическата активност от лявата страна на сърцето (лявата телесна половина) и затова се наричат латерални отвеждания. Типично І и aVL се наричат високи латерални отвеждания[2].

ЕЛЕМЕНТИ НА ЕКГ-ТО (ФИГ. 6)

Фиг. 6 Елементи на ЕКГ

Интерпретация на ЕКГ 1. Провери името на пациента, възрастта, датата и часа.

2. Индикация за ЕКГ.

3. Има ли някакви предходни ЕКГ-та.

4. Настоящето ЕКГ част ли е от серия последователни ЕКГ записи.

5. Калибрация.

6. Сърдечна честота.

7. Вид на ритъма (синусов или не).

8. Определяне на електрическата ос на сърцето.

9. Оглед на вълните и сегментите на електрокардиограмата и определяне дали има камерни хипертрофии, исхемия или инфаркт.

10. Има ли ритъмно или проводно нарушение.

11. Диагноза въз основа на събраната информация.

ЕКГ АНАЛИЗ

Основните елементи на ЕКГ кривата са[2]: • Вълните P, Т и понякога U; • Зъбците Q, R и S; • Сегментите – PQ (от края на P вълната до началото на Q зъбеца), ST (от края на S зъбеца до началото на Т вълната); • Интервали от време, които характеризират определен период от време на сърдечната

42 Medical Magazine | юли 2017

дейност - PQ (от началото на P вълната до началото на Q зъбеца), QT (от началото на Q зъбеца до края на Т вълната) • Комплекси – предсърдия, представени от Р вълната и камери от QRST[16,17,19].

Фиг. 7 Калибриране на ЕКГ

АНАЛИЗ НА ЕКГ

Контролен миливолт - едно или няколко правоъгълничета, които се намират в началото на всяко едно от отвежданията (Фиг. 7). 10 mm = 1 mV. Скорост на записа – 25 mm/s; 25 mm (25 малки квадратчета/5 големи квадратчета[1].

Фиг. 8

ЕКГ елементи

СЪРДЕЧНА ЧЕСТОТА (СЧ)

Нормална сърдечна честота - 60-100/мин.[6] СЧ >100/мин. – тахикардия. СЧ <60/мин. – брадикардия.

РИТЪМ

Синусов ритъм: произхожда от синусовия възел. Наблюдават се Р вълни преди всеки QRS комплекс. Р вълна в същата посока на QRS комплекса[16]. Елементите на ЕКГ (Фиг. 8) са именувани азбучно, започвайки от P вълната, последвано от QRS и ST-T комплекса (ST сегмент и Т вълна).

J точката (Фиг. 9) е свръзката между края на QRS и ST сегмента[19].

Фиг. 9

Местоположение на J точката на електрокардиограмата

[ www.medmag.bg ] 43

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

М. Арнаудова, И. Даскалова, Ц. Тотомирова, В. Михнева Клиника по Ендокринология и болести на обмяната, ВМА София

Метформин – минало, настояще и бъдеще Лечението на захарния диабет изисква агресивен подход за постигане на прицелните гликемични и кардиоваскуларни цели. В тази връзка, старият и широко разпространен медикамент метформин притежава не само антихипергликемичен ефект, но и ефект по отношение на инсулиновата резистентност, липидния профил, хемостазата и подобрява ендотелната дисфункция. Натрупват се доказателствата от in vivo и in vitro изследвания, подкрепящи неговия антипролиферативен ефект при злокачествени заболявания.

М

етформин действа в черния дроб, от една страна чрез намаляване на глюкозната продукция, а от друга страна чрез увеличаване на глюкозното захващане в периферните тъкани, главно мускулите. Тези ефекти са медиирани от активирането на чернодробна киназа В1 (LKB-1), която на свой ред регулира ко-активатора на аденозин монофосфатаза, трансдуктор на CREB протеин 2 (TORC2), водещ до неговото инактивиране, което впоследствие регулира низходящите транскрипционни събития, които стимулират синтезата на глюконеогенни ензими[1]. Инхибирането на митохондриалното дишане също се счита, че допринася за намаляване на глюконеогенезата, тъй като намалява енергийното снабдяване, необходимо за този процес[2].

Ефикасността на метформин, профилът му на безопасност, благоприятните сърдечно-съдови и метаболитни ефекти и неговата способност да се комбинира с други антидиабетни средства, прави това лекарство първо средство на избор за понижаване на глюкозата при лечение на пациенти със захарен диабет тип 2. Най-доброто доказателство за ролята на метформин в превенцията на диа­ бет тип 2 идва от изследването DPP

44 Medical Magazine | юли 2017

(Програма за превенция на диабета). Промяната на начина на живот и метформин намалява честотата на диабета с 58% и 31%, съответно, в сравнение с плацебо[3,4]. Данните показват, че поне в краткосрочен план метформин може да помогне за забавяне на началото на диабета. В мета-анализа на Lily и Godwin се съобщава за намалена скорост на прогресия на пре-диабет до диабет при индивиди с нарушена гликемия на гладно и нарушен глюкозен толеранс, както при по-висока доза метформин (850 mg два пъти дневно), така и при по-ниски дози (250 mg два или три пъти дневно)[5]. Настоящите насоки на ADA/EASD и AACE/ACE препоръчват ранно започване на лечение с метформин като лекарство от първа линия за монотерапия и комбинирана терапия при пациенти със захарен диабет тип 2. Позицията на метформин като средство от първа линия беше затвърдена от проучванеto UKPDS, което показа, че той е толкова ефективен, колкото и сулфонилурея при контролиране нивата на кръвната глюкоза при пациенти със затлъстяване с диабет тип 2, a също и при пациенти с нормално тегло[6]. Комбинация от метформин и инсулинов секретагог може да намали HbA1c между 1.5% и 2.2%

при пациенти, които не са оптимално контролирани чрез диета и физически упражнения[7]. Метформин преминава през плацентата и тревогите относно потенциалните неблагоприятни ефекти върху майката и плода са ограничили употребата му при бременност. Употребата на метформин по време на бременност все още е въпрос на противоречия. Два мета-анализа, един от които при жени, използващи метформин и/или сулфонилурея, и един при жени, които са използвали само метформин през първия триместър, не показват увеличение на вродените малформации или неонаталната смъртност[8]. Проучването "Метформин при гестационен диабет" (MiG) не установи съществена разлика в комбинираното увреждане на плода (неонатална хипогликемия, респираторен дистрес, нужда от фототерапия, травма при раждане, Apgar скор <7, или недоносеност) между метформин и инсулин. В групата на жените, приемали метформин, е имало повече преждевременни раждания и по-малко наддаване на тегло, в сравнение с тези на инсулин[8]. Честотата на захарен диабет тип 2 драстично се е увеличила при деца и юноши навсякъде по света[9]. Преди 1990 г. това беше рядко състояние сред

педиатричната популация. До 1999 г. честотата варира от 8% до 45%, в зависимост от географското местоположение, и е непропорционално разпределена сред малцилствените групи[10]. Има малко проучвания за употребата на метформин при педиатричната популация. Повечето от тях са за кратък срок и с нееднороден дизайн. Благоприятният ефект на метформин при млади пациенти с диабет тип 2 е доказан в рандомизирано, контролирано проучване, което показва значително понижение на кръвната глюкоза на гладно, HbA1c, теглото и общия холестерол. Най-често съобщаваните нежелани реакции са коремна болка, диария, гадене/повръщане и главоболие. Метформин се използва все повече при затлъстели деца с хиперинсулинемия, въпреки че няма много базирани на доказателства проучвания, подкрепящи употребата му за това състояние. Пациентите със захарен диабет са с по-висок риск от сърдечно-съдови съ-

бития, особено на коронарна болест на сърцето (налице е близо трикратно повишение на риска)[12]. Знае се, че пациентите с диабет тип 2 без анамнеза за миокарден инфаркт имат същия риск от коронарна артериална болест, като недиабетици с анамнеза за миокарден инфаркт. Проучването НОМЕ доказва, че употребата на метформин води до протекция на развитието на макроваскуларните усложнения и този ефект е по-голям отколкото може да се очаква от неговите ефекти върху гликемичния контрол самостоятелно[13]. Няколко ретроспективни проучвания при пациенти със сърдечна недостатъчност и диабет показват по-нисък риск от смъртност, по-ниско ниво на хоспитализации по повод сърдечна недостатъчност и хоспитализации по всички причини[14]. Различни механизми, извън гликемичния контрол, са замесени в съдовата защита, индуцирана от метформин - подобрение на възпалителните пътища, коагулация, оксидативен стрес, ендотелна дисфункция,

хемостаза, подобряване на инсулиновата резистентност, липиден профил и преразпределение на мазнините[15]. Метформин има неутрален ефект върху телесното тегло при пациенти с тип 2 захарен диабет, в сравнение с диета, и ограничи натрупаното тегло при комбинация със сулфонилурея, тиазолидиндиони, инсулин, антипсихотични средства. Наблюдава се умерена загуба на тегло с метформин при пациенти с нарушен глюкозен толеранс. Въпреки това, мета-анализ при недиабетици с наднормено тегло и затлъстяване не намира значителна загуба на тегло. Механизмите, с които метформин допринася за загубата на тегло, може да бъдат обяснени чрез намаляването на гастроинтестиналната абсорбция на въглехидрати и инсулиновата резистентност, намаляване на нивата на лептин и грелин и чрез индуциране на липолитичен и аноретичен ефект чрез въздействие върху глюкагоно-подобния пептид 1[16]. Употребата на метформин води до подобрение в метаболизма на

[ www.medmag.bg ] 45

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

липопротеините, включително намаляване на LDL-C, нивата на триглицеридите на гладно и постпрандиално и свободните мастни киселини. Пациентите със захарен диабет тип 2 имат повишен риск от различни видовете рак, особено на черния дроб, панкреаса, ендометриума, на дебелото черво, ректума, гърдата и пикочния мехур. Ранната смъртност също е увеличена[17]. Много проучвания показват намалена честота на различни видове рак, както и намаление на смъртността, свързана с рака, при пациенти, използващи метформин. Основните механизми на туморогенезата при тип 2 захарен диабет изглежда са свързани с инсулинова резистентност, хиперинсулинемията, повишените нива на IGF-1 и хипергликемията, водеща до производство на АТФ в раковите клетки чрез гликолитичния път. Метформин значително намалява туморогенезата и растежа на раковите клетки. Това може да се дължи на ефекта му върху редуцирането на инсулина и хиперинсулинемията и следователно върху нивата на IGF-1, които имат митоген-

но действие, но може също така да включва и специфични AMФК-медиирани пътища[18]. Метформинът се смята за безопасен медикамент без клинично значими фармакологични взаимодействия, приеман с повечето медикаменти, с изключение на вит. В12 и фолати. Редица проучвания в последните години показват, че метформин повлиява серумните нива на ТСХ като намалява циркулиращите нива на хипофизния хормон до субнормални нива при хипотиреоидни пациенти на заместително лечение с Л-тироксин[18]. Доказана е също сигнификантна редукция на серумните нива на хормона при диабетици с първичен нелекуван хипотиреоидизъм[19]. Намаление на ТСХ нивата се подозира и при хипотиреоидни жени с поликистоза на яйчниците, приемащи метформин. Изказва се хипотеза, обясняваща ефекта на метформин върху ТСХ, чрез влиянието на бигванида върху 5`- АМФ-активиеаната протеин

киназа (АМФК). Този ензим регулира клетъчния метаболизъм и интегрира хранителни и хормонални сигнали в хипоталамуса. В периферията АМФК е стимулирана от хормона Т3. В черния дроб метформинът потиска глюконеогенезата чрез активиране на АМФК. До момента не са напълно изяснени точните механизми, по които метформин упражнява ТСХ- понижаващ ефект. Такъв ефект се подозира и при еутиреоидни пациенти, при които стойностите на ТСХ са в горна граница на нормата, независимо от наличието на тиреоидни антитела[20]. Механизмите на действие на метформин са комплексни и мултифакторни - променят афинитета и/или броя на рецепторите за тиреоидния хормон, повишава централните допаминергични нива и директно повлияват ТСХ регулацията, и така усилват ефекта на тиреоидните хормони в хипофизата. Метформинът повлиява и гастроинтестиналната абсорбция на левотироксин и предизвиква недоловими промени в свързващия протеин за тиреоидни хормони, и повлиява техния метаболизъм.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.Shaw RJ, Lamia KA, Vasquez D, Koo SH, Bardeesy N, Depinho RA, Montminy M, Cantley LC . The kinase LKB1 mediates glucose homeostasis in liver and therapeutic effects of metformin. Science 2005, 310:1642–1646.

2. El-Mir MY, Nogueira V, Fontaine E, Averet N, Rigoulet M, Leverve X. Dimethylbiguanide inhibits cell respiration via an indirect effect targeted on the respiratory chain complex I. J Biol Chem 2000, 275:223–228 3. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002, 346:393–403.

4. Diabetes Prevention Program Research Group. Effects of withdrawal from metformin on the development of diabetes in the diabetes prevention program. Diabetes Care 2003, 26(4):977–980.

5.Lily M, Godwin M. Treating prediabetes with metformin systematic review and meta analysis. Can Fam Physician 2009, 55:363–369.

6.Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications

46 Medical Magazine | юли 2017

in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998, 352(9131):854– 865.

7.Ito H, Ishida H, Takeuchi Y, Antoku S, Abe M, Mifune M, Togane M. Long-term effect of metformin on blood glucose control in non-obese patients with type 2 diabetes mellitus. Nutr Metab 2010, 7:83.

8.Rowan JA, Hague WM, Gao W, Battin MR, Moore MP. MiG trial investigators. Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes. N Engl J Med 2008, 358:2003–2015.

9.Wiegand S, Maikowski U, Blankenstein O, Bierbermann H, Tarnow P, Grutes A. Type 2 diabetes and impaired glucose tolerance in European children and adolescents with obesity- a problem that is no longer restrited to minority groups. Eur J Endocrinol 2004, 151:199–206.

10. Pinhas-Hamiel O, Zeitler P. Clinical presentation and treatment of type 2 diabetes in children. Pediatr Diabetes 2007, 8(Suppl. 9): 16–27.

11. Burgert TS, Duran EJ, Goldberg-Gell R, Dziura J, Yeckel CW, Katz S, Tamborlane WV, Caprio S. Short-term metabolic and cardiovascular effects of metformin in

markedly obese adolescents with normal glucose tolerance. Pediatr Diabetes 2008, 9:567–576.

12. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and glucose tolerance as risk factors for cardiovascular disease: the Framingham Study. Diabetes Care 1979, 2:120–126.

13. Kooy A, de Jager J, Lehert P, Bets D, Wulffele MG, Donker AJ, Stehower CD. Long-term effects of metformin on metabolism and microvascular and macrovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med 2009, 169:616–625.

14. Papanas N, Maltezos E, Mikhailidis DP. Metformin and heart failure: never say never again.

Expert Opin Pharmacother 2012, 1:1–8.

15. Isoda K, Young J, Zirlik A, McFarlane LA, Tsuboi N, Gerds N, Schonbeck U, Libby P. Metformin inhibits proinflammatory responses and nuclear factor ĸß in human vascular wall cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006, 26:611–617.

16. Wu RR, Zhao JP, Jin H, Shoo P, Fang MS, Guo XF, He JQ, Liu YJ, Chen JD, Li LH. Lifestyle intervention and metformin for treatment of antipsychotic-induced weight

gain a randomized controlled trial. JAMA 2008, 299(2):185 193.

17. Papanas N, Maltezos E, Mikhailidis DP. Metformin and cancer: licence to heal? Expert Opin Investig Drugs 2010, 19:913–917.

18. Inoue M, Iwasaki M, Otani T, Sasazuki S, Noda M, Tsuqane S. Diabetes mellitus and the risk of cancer. Results from a largescale population-based cohort study. Arch Intern Med 2006, 166:1871–1877.

18. Vigersky RA, Filmore-Nassar A, Glass AR. Thyreotropin suppression by metformin. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2006 91 225–227.

19. Cappelli C, Rotondi M, Pirola I, Agosti B, Gandossi E, Valentini U, De Martino E, Cimino A, Agabiti Rosei E, Castellano M. TSH lowering effect of metformin in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2009 32 1589–1590.

20. Zhou G, Myers R, Li Y, Doebber T, Fujii N, Musi N, Hirshman MF, Goodyear LJ, Moller DE. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action.

Journal of Clinical Investigation, 2001, 108, 1167–1174.

Неутрален по отношение на теглото1

Нисък риск от хипогликемии1

Предпазва ß-клетката4 Ефективен гликемичен контрол1

Антиоксидантни свойства3

Микро - и макросъдова протекция1,2

1 до 2 таблетки на закуска 1. The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-2572 2. Turnbull F, Chalmers J, Gerstein H, Duckworth W, Holman R. Diabetologia online publication 5 August 2009 3. O’Brien RC, LUO M, Balazs N, Mercuri J. J Diabetes Complications. 2000; 14; 201-206 4. Del Guerra S, D’Aleo V, Lupi R, et al. Diabetes Metab. 2009, Epub ahead of print IAL-20878/20.05.2015 Състав*: Diaprel MR 60 mg таблетки с изменено освобождаване. Всяка таблетка с изменено освобождаване съдържа 60 mg гликлазид. Съдържа лактоза монохидрат като помощно вещество. Терапевтични показания*: Неинсулино-зависим диабет (тип 2) при възрастни, когато само диетичните мерки, физическите упражнения и намаляването на телесното тегло не са достатъчни за постигане на гликемичен контрол. Дозировка и начин на приложение*: Половин до 2 таблетки дневно, т.е. от 30 до 120 mg, приети перорално, като еднократен прием на закуска, включително при пациенти в напреднала възраст и пациенти с лека до умерена бъбречна недостатъчност, под внимателно лекарско наблюдение. Една таблетка Diaprel MR 60 mg е еквивалентна на 2 таблетки Diaprel MR 30 mg. Делимостта на Diaprel MR 60 mg таблетки с изменено освобождаване позволява да се постигне гъвкавост при дозирането. При пациенти с риск от хипогликемия, се препоръчва начална дневна доза 30 mg. Комбинирано прилагане с други антидиабетни препарати: Diaprel MR 60 mg може да се назначава в комбинация с бигваниди, инхибитори на алфа-глюкозидазата или инсулин (под внимателно лекарско наблюдение). Противопоказания*: Свръхчувствителност към гликлазид или към някое от помощните вещества, друг сулфанилуреен препарат или сулфонамиди, диабет тип 1, диабетна прекома и кома, диабетна кетоацидоза, тежка бъбречна или чернодробна недостатъчност (при тези случаи се препоръчва прилагането на инсулин), терапия с миконазол (вж. Лекарствени взаимодействия), кърмене (вж. Фертилитет, бременност и кърмене). Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба*: Хипогликемия може да се появи след прилагане на сулфанилуреен препарати в случай на неволно предозиране, при нискокалорична бедна на въглехидрати диета, след продължително или усилено физическо натоварване и при пациенти с тежка чернодробна или бъбречна недостатъчност. Може да се наложи хоспитализация и прилагане на глюкоза в продължение на няколко дни. Пациентът трябва да бъде информиран за важността да следва указанията за диета, редовно физическо натоварване и редовно контролиране на стойностите на кръвната захар. Лечението следва да се предписва само на пациенти, които се хранят редовно. Необходимо е повишено внимание при пациенти с дефицит на глюкозо - 6 - фосфатната дехидрогеназа. Помощни вещества: съдържа лактоза. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие*: Риск от хипогликемия - противопоказания: миконазол; не се препоръчва с: фенилбутазон, алкохол; повишено внимание при употреба на: други антидиабетни препарати, бета - блокери, флуконазол, АСЕ-инхибитори (каптоприл, еналаприл), H2-рецепторни антагонисти, MAO-инхибитори, сулфонамиди, кларитромицин и НСПВС. Риск от хипергликемия - не се препоръчва с: даназол; повишено внимание при употреба на: хлорпромазин във високи дози, глюкокортикоиди, ритодрин, салбутамол, тербуталин,препарати, съдържащи John’s Wort (Hypericum perforatum) (жълта кантарион). Риск от дисгликемия - употреба с повишено внимание: флуорхинолон. Потенциране на антикоагулантния ефект (напр. на варфарин); при необходимост да се коригира дозата на антикоагуланта. Бременност*: Препоръчва се да се замени с инсулин преди забременяването или възможно най-скоро след като бременността е установена. Кърмене*: противопоказан. Фертилитет*. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини*: Възможни са симптоми на хипогликемия, които трябва да бъдат взети предвид, особено в началото на лечението. Нежелани лекарствени реакции*: Хипогликемия, коремна болка, гадене, повръщане, диспепсия, диария, констипация. Редки: хематологични отклонения, обикновено изчезващи след прекъсване на лечението (анемия, левкопения, тромбоцитопения, гранулоцитопения). Повишени стойности на чернодробните ензими (ASАT, ALАT, алкална фосфатаза), хепатит (единични съобщения). Лечението следва да се прекъсне, ако се появи холестатична жълтеница. Преходни зрителни нарушения в началото на лечението. По-редки: обрив, пруритус, уртикария, ангиоедем, еритема, макулопапулозни обриви, булозни реакции като синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза и в изключителни случаи, лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми (DRESS). Както при другите сулфанилурейни препарати, са били наблюдавани: случаи на еритроцитопения, агранулоцитоза, хемолитична анемия, панцитопения, алергичен васкулит, хипонатриемия, повишение на чернодробните ензими, нарушение на чернодробната функция (холестаза, жълтеница) и хепатит, които в изолирани случаи са довели до животозастрашаваща чернодробна недостатъчност. Предозиране*: Възможни са тежки хипогликемични реакции, изискващи спешно интравенозно прилагане на глюкоза, незабавна хоспитализация и проследяване. Фармакологични свойства*: Diaprel MR 60 mg e сулфанилуреен препарат, понижаващ стойностите на кръвната захар чрез стимулиране на инсулиновата секреция от бета-клетките на Лангерхансовите острови, възстановяне на първия пик на инсулиновата секреция и повишаване на втората фаза на инсулиновата секреция в отговор на храна или прием на глюкоза. Притежава независими хемоваскуларни свойства. Опаковка*: Кутии по 30, 90 или 100 таблетки Diaprel MR 60 mg в блистери. Притежател на разрешението за употреба: LES LABORATOIRES SERVIER, 50 rue Carnot, 92284 Suresnes cedex France. www.servier.com * За по-подробна информация, моля вижте кратката характеристика на продукта за Вашата страна. Лекарствен продукт по лекарско предписание. КХП: 01.04.2016 г. За допълнителна информация: Сервие Медикал ЕООД; София 1000, бул. „Цар Освободител“ Nо 14; тел.: 02/ 921 57 00; факс: 02/921 57 50; e-mail: office.bulgaria@servier.com Ако считате, че сте наблюдавали нежелана лекарствена реакция при употреба на продукт на Сервие, моля свържете се с нас на е-мейл: pharmacovigilance.bg@servier.com; тел.: 02/921 57 55 или факс: 02/ 921 57 38

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

А. Николов, И. Цинликов, И. Цинликова Катедра „Пропедевтика на вътрешните болести”, МУ - Плевен

Роля на късните продукти на неензимното гликиране (AGEs) при сърдечносъдовите заболявания Късните продукти на неензимното гликиране (AGEs) се образуват чрез неензимно гликиране и оксидиране на протеини, липиди и нуклеинови киселини.

AGEs се произвеждат нормално в човешкия организъм, като техните нива се увеличават постепенно с възрастта, което им определя роля на биомаркер при стареенето. При болни със ЗД AGEs се акумулират в много по-високи концентрации, отколкото при здрави индивиди. Добре известна е ролята на AGEs в процеса на развитието и усложненията на захарния диабет. Съществуват данни, че серумните нива на AGEs при постсърдечна хирургия корелират с ФИ% на ЛК, Meerwaldt R et al [2008]; Jakus V, et al [2004], и че AGEs стойностите могат да се свържат с прогнозата при сърдечна хирургия при възрастни пациенти, Simm et al [2007]. Тези данни предполагат вероятно тяхно участие в развитието и прогресията на някои заболявания на сърдечно-съдовата система. В настоящата статия ще бъде разгледана ролята на AGEs за: 1. Началото и развитието на сърдечно-съдовото заболяване при пациентите със захарен диабет 2. AGEs и коронарна артериална болест 3. AGEs и сърдечна недостатъчност 4. AGEs и каротидна стеноза 5. AGEs и периферна артериална болест 6. AGEs и сърдечна хирургия

СИНТЕЗА НА AGES

Късните продукти на неензимното гликиране (AGEs) представляват хетерогенна група от молекули, които се образуват чрез неензимно гликиране и оксидиране на протеини, липиди и нуклеинови киселини. Синтезата на AGEs се осъществява при процес, наречен Реакция на Мейлард. Реакцията на Мейлард води до денатурация и структурна промяна на модифицираните протеини (Фиг. 1).

• Процесът стартира с неензимна реакция между лизинов остатък (пример за най-често гликиращ се остатък) и глюкоза с последваща загуба на водна молекула.

• Това е обратима реакция, която

48 Medical Magazine | юли 2017

продължава няколко часа, и води до образуването на нестабилен компонент (Шифова база).

• Тя претърпява молекулярни промени за период от няколко дни и се трансформира в по-стабилен компонент (Продукт на Амадори).

• Продуктът на Амадори се превръща в много стабилен компонент, известен като продукт на късното гликиране (AGE). Биохимични механизми, водещи до образуването на AGEs (Фиг. 2).

• Неензимното гликиране настъпва при ковалентното свързване на алдехидни или кетонни групи на редуциращи се захари към свободни аминогрупи на протеини,

формиращи лабилна Шифова база.

• Началната Шифова база претърпява промени към много по-стабилен кетоамин, наречен Амадори продукт.

• Реактивната свободна карбонилна група на Амадори продукта е отговорна за някои от биологичните последствия на гликирането. Освен това, Амадори продуктът може да се разгради до редица високореактивни карбонилни остатъци, като 3-деокси-глюкозон, който може да реагира отново със свободни аминогрупи за формиране на междинни продукти на гликирането.

• В течение на месеци/години, Амадори продуктът се трансформира в много стабилен компонент, из-

Фиг. 1

Фиг. 2

вестен като късен продукт на неензимното гликиране (AGE), посредством серии от окислителни реакции.

• Веднъж формирани чрез тези реакции, AGEs представ­ляват необратими структури.

AGE молекулите придобиват неблагоприятни свойства, поради възможността им за кръстосано свързване както с вътреклетъчни, така и с екстрацелуларни матриксни протеини, водеща до модифициране на клетъчните процеси.

Фиг. 3

Ефекти на AGEs върху екстрацелуларните матриксни протеини

ТИПОВЕ AGES

In vivo откриващи се AGEs включват три основни групи: 1. Флуорисцентни кръстосано-свързващи се AGEs 2. Нефлуорисцентни кръстосано-свързващи се AGEs 3. Некръстосано-свързващи се AGEs

МЕХАНИЗМИ, ПО КОИТО AGES ОСЪЩЕСТВЯВАТ ПАТОЛОГИЧНИТЕ СИ ЕФЕКТИ

1. Кръстосано свързване с екстрацелуларните матриксни протеини, увреждайки по този начин механичните свойства на тъканите.

2. Кръстосано свързване с интрацелуларните протеини нарушавайки функциите им.

3. Свързване с техните рецептори по клетъчните повърхности (RAGE), разположени

главно по ендотелни, гладкомускулни клетки и моноцити, отключвайки каскада от вътреклетъчни реакции (Фиг. 3). В ЕЦМ AGEs се образуват върху различни молекули като колаген, ламинин и еластин. Това уврежда физиологичните свойства на матрикса и повишава неговия стифнес. AGEs

[ www.medmag.bg ] 49

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

регулират чрез обратна връзка (TGF)-β, което повишава образуването на компоненти на ЕЦМ, чрез свързване с рецепторите му.

ПОСЛЕДСТВИЯ ОТ AGES ЕФЕКТИ

1. Ендотелна дисфункция - RAGE играе важна роля при акумулацията на AGEs 2. Възпаление- повишаване на нивата на ендотелни адхезионни молекули като VCAM-1 и активиране на транскрипционен фактор NF-kB. Заедно те повишават адхезивността на моноцитите и съдовия пермеабилитет, което води до акцелериране на атеросклерозата.

3. Липидни абнормалности- при взаимодействието си с RAGE, AGEs индуцират оксидативен стрес и инфламаторни процеси чрез модифициране на LDL, ограничавайки неговия клирънс и улеснявайки поемането му от макрофагите.

РОЛЯ НА КЪСНИТЕ ПРОДУКТИ НА НЕЕНЗИМНОТО ГЛИКИРАНЕ (AGES) ПРИ СЪРДЕЧНОСЪДОВИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ

AGEs и начало и развитие на сърдечно-съдовото заболяване при пациентите със ЗД При пациентите със ЗД, сърдечно-съдовите усложнения са основна причина за заболяваемост и смъртност и отговарят за 65% от фаталните случаи, Bucala R, [1994]. Известно е, че 33% от пациентите със ЗД на инсулинолечение ще починат от сърдечно-съдово заболяване до 50 г., Timmis AD, [2001]. Смята се, че AGEs играят централна роля в патофизиологичния процес, който води до такива сърдечно-съдови усложнения, наблюдавани при ЗД. Множество изследвания показват връзката между серумните и тъканните AGEs и макро- и микроваскуларните усложнения на диабета - Salman AG., [2009], Norlinah MI., [2009], Piarulli F., [2009]. Повишените серумни AGEs нива при пациентите със ЗД ускоряват раз-

50 Medical Magazine | юли 2017

витието и прогресията на сърдечна недостатъчност по два начина: Индиректен път чрез техните съдови ефекти (възпаление, атерогенеза, вазокострикция), водещи впоследствие до атеросклероза и тромбоза, Hartog JW., [2007]. Директен път чрез въздействие върху миокарда. Този ефект се медиира посредством кръстосано-свързване на екстрацелуларните сърдечни протеини и чрез действия, медиирани от AGE-рецептори експресиращи се от миокарда, Bidasee KR., [2003, 2004], Zieman SJ., [2004].

AGEs и коронарна артериална болест (КАБ) Изследователите Канаучи и сътр.

[2001] проучват дали AGEs участват в развитието на КАБ при болни без ЗД. Изследвани са пациенти с КАБ и нормален глюкозен толеранс и такива с КАБ и нарушен глюкозен толеранс. Серумните концентрации на AGEs са измерени чрез ELISA при 48 пациенти без диабет, които са претърпели коронарна ангиография, поради наличие на ангинозна гръдна болка или суспектна КАБ. Пациентите са разделени на четири групи, в зависимост от тежестта на стенозата на коронарните артерии, 0-, 1-, 2-, или 3-клонова болест, и на две подгрупи с нормален глюкозен толеранс (n=20) и нарушен глюкозен толеранс (n=28). Резултатите показват, че серумните концентрации на AGEs са статистически значимо по-високи при всички пациенти с КАБ, отколкото при контролите (P<0.01) и AGEs корелират с броят на значимо стенотичните съдове (P<0.001). При болните с нормален глюкозен толеранс AGEs са значимо по-високи в групата с 3-клонова болест, отколкото в групите с 0- и 1-клонова болест, и корелират с броят на значимо стенотичните съдове (P<0.001). При бол­ ните с нарушен глюкозен толеранс, AGEs са значимо по-високи в групата с 3-клонова болест, отколкото в групите с 0- и 1-клонова болест и корелират с броят на значимо стенотичните съдове (P<0.001).

Това пилотно проучване показва връзката между AGEs и тежестта на КАБ при болни без захарен диабет. Измерването на серумните AGE концентрации може да има прогностична роля за съдовата увреда. Повишени серумни нива на некръстосано-свързващи се AGEs са установени при пациенти със ЗДТ2 и КАБ, Kilhovd BK et al, [1999].

AGEs се откриват в атероматозните лезии на коронарните артерии на пациенти със ЗД, което потвърждава тяхната роля за акцелериране на атеросклерозата при болните със ЗД, Yeboah FK et al, [2004]. Увеличени серумни AGEs се откриват при пациенти със ЗДТ2 и обструктивни коронарни лезии, в сравнение със ЗДТ2 и необструктивни такива, Kiuchi K et al, [2001].

AGEs серумни нива корелират с тежестта на коронаросклерозата, Obayashi H et al, [1996]. Повишените серумни нива на AGE при пациенти, преминаващи през ПКИ, са независим рисков фактор за рестеноза при диабетици, Choi EY et al, [2005]. Нещо повече, установено е, че серумните нива на AGEs са биомаркер за тежестта на коронарната атеросклероза при ЗДТ2, независимо от добре известните рискови фактори като артериална хипертония, дислипидемия и тютюнопушене, Nin JW et al, [2011].

AGEs серумните нива корелират с успешността на коронарната артериална реваскуларизация при болни със ЗДТ2. Проучвания показват, че AGEs серумните нива прогнозират смъртността от КАБ при жени със ЗДТ2 проследени за период от 18 г., Kilhovd BK et al, [1999].

AGEs нивата при пациенти със ЗДТ1, също корелират със сърдечно-съдовите събития, независимо от известните рискови фактори като артериална хипертония, дислипидемия и тютюнопушене, Nin JW et al, [2011].

AGEs и сърдечна недостатъчност AGEs са свързани с развитието както на систолна, така и на диастолна дисфункция при диабетици, което може да обясни повишената честота на сърдечна недостатъчност при тези болни, Hartog JW., [2007]. Плазмените нива на N(6)Carboxymethyllysine (N-CML), едни от най-често срещаните AGEs в серума на диабетици, корелират с NYHA функционален клас и прогнозата при пациенти със СНрФИ, Hartog JW., [2007].

Willemsen et al., [2011] показват че, повишените тъканни нива на AGEs при диабетици със сърдечна недостатъчност са независимо свързани с диастолна дисфункция и следователно с ограничен физически капацитет при тези пациенти, в сравнение с пациенти със сърдечна недостатъчност без захарен диабет. Следните автори също откриват подобна закономерност: Килховд и сътр. [1999] - Параметрите за ЛК-диастолна дисфункция (забавено изоволуметрично време на релаксация, намален ЛК краен диастоличен размер) корелират с повишените серумни нива на AGEs при пациенти със ЗДТ2. Щайн и сътр. [2007] - Серумните AGEs нива могат да бъдат предиктор за систоличен „стрейн” (оценен с тъканен доплер) при пациенти със ЗДТ1. Непер и сътр. [1992] показват, че серумните нива на разтворимите RAGE (sRAGE) са маркери за развитието и прогресията на сърдечната недостатъчност както при диабетици, така и при субекти без ЗД. Те корелират с тежестта на сърдечната дисфункция, тежестта на симптомите и клиничните събития при пациентите със сърдечна недостатъчност. Койама и сътр. [2008] показват, че серумните нива на AGEs корелират с NYHA клас и са с по-високи стойости при болните със СНсФИ, показвайки, че те играят определена роля в диастолната дисфункция. Повишените серумни AGEs нива са

независими предиктори както на тежестта, така и на прогнозата на сърдечната недостатъчност, Hartog JW., [2007]. Проучвания показват, че флуоресцентни кръстосано-свързващи се AGEs са независим предиктор както на рехоспитализациите, така и на смъртността при болни със сърдечна недостатъчност, незавимо от други добре известни рискови фактори като BNP, възраст, бъбречна функция и NYHA клас, Койама и сътр. [2008].

AGEs и каротидна стеноза Серумните нива на AGEs са значимо повишени при пациенти с каротидна стеноза, като корелират с каротиден IMT индекс при пациенти със ЗД, Katakami N, [2005]. Установено е, че при каротидна ендартериоектомия RAGE експресията се асоциира с укорени възпалителни процеси във вулнерабилен регион на каротидната плака.

AGEs и периферна артериална болест Серумните нива на AGEs са значимо повишени при пациенти със ЗДТ2 с периферна артериална болест с оклузии, в сравнение с тези без оклузии, Lapolla A, [2007].

AGEs корелират с ankle-brachial index (ABI), след корекция на останалите РФ. Проучването EURODIAB, което проследява проспективно за усложнения ЗДТ1, показа силна корелация между пулсовото налягане и плазмените AGEs нива, [2005].

AGEs и сърдечна хирургия Серумните нива на AGEs при постсърдечна хирургия корелират с ФИ% на ЛК и са свързани с удължено време на вентилация и престой в интензивен сектор, Meerwaldt R et al [2008]; Jakus V, et al [2004].

AGEs стойностите могат да се свържат с прогнозата при сърдечна хирургия при възрастни пациенти, Simm et al [2007].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Сърдечно-съдовите заболявания са

една от водещите причини за заболеваемост и смъртност в света, особено при пациентите със захарен диабет.

AGEs се акумулират бързо в условията на хиперликемия и играят важна роля в развитието на макро- и микроваскуларните усложнения на захарния диабет. В последните години непрекъснато нарастват данните, че AGEs имат основна роля в атеросклеротичния процес. Клинични и експериментални проучвания подкрепят тезата, че AGEs имат важна роля в развитието и прогресията на сърдечната недостатъчност, посредством индиректни механизми медиирани чрез КАБ или директно чрез индуциране на миокардна увреда, независимо от съдовите ефекти. Неблагоприятните ефекти на AGEs върху клетъчната и тъканната функция са следствие на техните свойства да се свързват кръстосано с вътреклетъчни и извънклетъчни протеини, увреждайки по този начин техните функции, а също така и чрез свързване с рецептори на клетъчната повърхност - RAGE, активирайки по този начин сигнални каскади в много различни клетки на сърдечно-съдовата система. Ето защо значението на AGEs е свързано не само с развитието на макро- и микроваскуларните усложнения на захарния диабет, участието им в развитието и прогресията на някои заболявания на сърдечно-съдовата система, но и с възможността AGEs да бъдат обект на бъдещи терапветични стратегии. Пример за това са: • Аминогванидин - хидразинов компонент, който намалява образуването на AGEs, като по този начин намалява ефекта на ЗД върху съдовете и повишава артериалния еластицитет, Corman B, [1998].

• N-(2-aцетамидоетил) (ALT-946) представлява ефективен инхибитор на AGE-индуцираните кръстосани връзки, Forbes JM [2001].

2-изопропилиденехидразон (OPB9195) предотвратява уврежданията на протеини, прихващайки междинните карбонилови остатъци, Kass DA [2003].

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Ц. Тотомирова, И. Даскалова, М. Арнаудова Клиника по Клиника по Ендокринология и болести на обмяната, ВМА София

Л

Липоидна некробиоза честота, механизми на развитие и терапевтични подходи

ипоидната некробиоза (лат. necrobiosis lipoidica) е сравнително рядко срещано заболяване на кожата, имащо грануломатозно-инфламаторен характер, и характеризиращо се с дегеративни промени в съединителната тъкан. Засяга третото и четвъртото десетилетие на пациентите, но може да възникне във всяка възраст, като

52 Medical Magazine | юли 2017

голяма част от засегнатите пациенти са със захарен диабет тип 1[1]. За първи път Oppenheim през 1929 г. описва състоянието при пациент със захарен диабет като го нарича диабетен липоден атрофичен дерматит. През 1932 г. Urbach преименува заболяването на диабетна липoидна некробиоза. През 1935 г. Goldsmith

за първи път представя случай на липоидна некробиоза при пациент без захарен диабет и след описване на няколко подобни случая определението „диабетна” е изключено от наименованието на заболяването. Само малка част (0.3-1.2%) от пациентите със захарен диабет развиват липоидна некробиоза, докато около 90% от пациентите с липоидна некро-

биоза имат диабет[2,3]. Кожните промени може да предшестват появата на захарен диабет при 14% от пациентите, да се появи едновременно с него при 24%, докато в останалите случаи се развиват след различна продължителност на болестта. Три пъти по-често засегнатите са жени. Спонтанна ремисия се наблюдава при 20% от случаите. В преобладаващия случай лезиите се появяват първоначално на долните крайници, като в над 80% се засягат претибиалните зони. В три четвърти от случаите лезиите са двустранни и в над 50% от случаите имат множествено засягане. Възможно е да се появят лезии в областта на бедрото, горните крайници, лицето, скалпа[4]. Miller описва случай на жена със захарен диабет тип 1, която развива доказана биопсично-липоидна некробиоза в мястото на холецистектомичен белег, както и на корема в местата на инжектиране[5]. По-голяма част от случаите са асимптоматични, като козметичния проблем е водещ в оплакванията. Лезиите са безболезнени, поради увреждане на кожните нерви (при 75% от случаите), но могат да бъдат и със значителна болезненост. Възможно е лезиите да улцерират в 25-33% от случаите, като това по-често се наблюдава при мъжете, като обикновено отключващ момент е травмата. Рядко в област­ та на лезията може да се развие сквамозен клетъчен карцином. Липоидната некробиоза може да се наблюдава при здрави пациенти без придружаващи заболявания, но най-често се асоциира с тиреоидни нарушения, инфламаторни заболявания като болестта на Крон, хроничния улцерозен колит, ревматоиден артрит и саркоидоза[6]. Лезиите са добре демаркирани, представляват жълтеникави или кафеникави плаки, които бавно нарастват с настъпване на атрофия в централните зони. Диагнозата се основава на клиничната картина, но понякога се налага и биопсична оценка, особено в ранните етапи. В диференциално-диагностичен план в съображение влизат гранулома ануларе, нодозна еритема, некробиотична ксантогранулома, язви в резултат на хронична венозна стаза, саркоидоза и други. Липоидната некробиоза засяга дермата, но е възможно въвличане и на по-долните кожни слоеве. Микроскопската находка показва

дегенерация на колагена и еластина, клетъчни инфилтрати и грануломатозен отговор, грануломатозно възпаление в дермата и кръвоносните съдове, задебеляване на капилярната базална мембрана и облитерация на съдовия лумен. Точната патофизиология и етиология на заболяването е неясна. Връзката със захарен диабет кара много изледователи да се фокусират върху диабетната ангиопатия като водеща причина. Диабетните промени в съдовете на бъбреците и очите съвпадат с промените в съдовете в некробиозис липоидика. Натрупването на гликопротеин в съдовите стени се наблюдава при дерматологичните промени и се смята, че може да има роля на отключващ фактор[7]. Друга теория се базира на натрупване на имуноглобулини, С3 и фибриноген в стените на кръвоносните съдове. Според редица автори анти-тяло-медиираният васкулит може да иницира промените в съдовете и последваща некробиоза[8]. Възможна причина е и наличието на дефектни колагенови влакна както и намалена колагенова синтеза. При електронна микроскопия се установява загуба на напречната стриираност на колагеновите фибрили както и задебеляване на последните. Нарушената миграция на неутрофилите и повишеният брой натрупващи се макрофаги може да обясни образуването на грануломи при некробиозис липоидика. Обсъжда се наличието на генетични фактори, а също и ролята на TNF-α в патогенезата на заболяването. Пушенето е сред факторите, които се приемат като потенциален рисков фактор. Проучване на Hammer и сътр. върху 64 133 пациенти със захарен диабет тип 1 показват, че пациентите с липоидна некробиоза са с по-лош метаболитен контрол, по-дълга продължителност на заболяването и с по-високи инсулинови нужди, в сравнение с диабетиците без некробиоза. Същото проучване показва корелация между липодната некробиоза и цьолиакия, както и значително повишен процент на пациентите с завишени тиреоидни анититела[9]. Съществуват различни терапевти подходи, като всички показват ограничена ефективност. Локалното, интралезионно или системно приложение на кортикостероиди или калциневринови инхибитори се използва като първа стъпка на лечение[10]. Локални ретиноиди, фотодинамична терапия и биологични средства са също описани като имащи позитивен ефект

[ www.medmag.bg ] 53

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

при малки студии. Спирането на тютюнопушенето и оптимизирането на гликемичния контрол също се смята, че имат благоприятно въздействие. В профилактичен план се посочва и контролирането на рисковите фактори като локална травма, включително и хирургична намеса, избягване на контактните спортове, избягване на татуирането. Хирургичното лечение не се използва като първа стъпка като ранни проучвания са показали нееднозначен отговор по отношение на този подход. Още през шейсетте години на миналия век Muller и Winkelman описват малка студия от шестима пациенти, при петима от които се отчита рецидив, с което авторите правят заключение, че този тип лечение е неефективно[11]. Други изследвания, обаче, отчитат 100% отговор при шестима пациенти, лекувани с дълбока ексцизия до фасция[12]. Все пак хирургичната намеса остава последен избор при лечение. Могат да се използват подходящи овлажняващи превръзки с хидроактивен гел. При значителни подмокряния могат да се използват абсорбативни превръзки, като калциеви алгинати, особено в случаите на кървене. Като цяло не се препоръчва използването на адхезивни материали. Локалните кортикостероиди са полезни като начална терапия. Стероидните препарати не трябва да бъдат прилагани под оклузивна превръзка за дълъг период от време, с оглед предпазване от атрофия. При неповлияване се прилагат кортикостероиди в лезиите. Интралезионните кортикостероиди показват добър ефект при определени пациенти. В кратко проучване сред пет пациента, лекувани с интралезионно приложение на триамцинолон, при трима се постига пълно възстановяване[13]. Инжектираното средство трябва да бъде приложено на точно определена дълбочина, с цел постигане на оптимален ефект, от една страна, и намаляване на атрофията. Локалните

54 Medical Magazine | юли 2017

и интралезионните кортикостероиди подобряват проявите на възпаление в началния стадий на лезиите, както и в активните граници на нарастващите лезии, но имат малък ефект при т.нар. "прегорели" атрофични лезии.

PUVA терапията (комбинирано въздействие на псорален и ултравиолетови А лъчи) също показва ефективност. Проспективно проучване при трийсет пациенти с липоидна некробиоза, при които локалното приложение на кортикостероиди не е имало ефект, показва, че при 17% от пациентите се постига пълно изчезване на лезиите след 22 цикъла на терапия, при 37% се наблюдава сигнификантно подобрение след средно 23 цикъла. При 20% се наблюдава рецидив до 24 месеца след спиране на лечението, като също се отчита благоприятен ефект при повторно включване на PUVA[14]. Употребата на системни кортикостероиди остава противоречива при лечение на липоидна некробиоза, т.к. те по презумция влошават гликемичния контрол при пациентите със захарен дииабет. Няколко малки проучвания показват ефективност на тази терапия, като подобрение е налице както при улцерозните, така и при неулцерозните форми[15]. Пентоксифилинът е друго средство, използвано при лечение на липоидната некробиоза, което има свойства не само на тромбоцитен антиагрегант, но подобрява и кръвния вискозитет чрез повишаване на фибринолиза и деформируемостта на еритроцитите. След едномесечно лечение се отчита подобрение на размера, цвета, разязвяването, като добрият ефект е с продължителност 10-24 месеца. В неконтролирани проучвания са използвани с добър ефект тиклопидин, никотинамид, клофазимин, прилезионно инжектиране на хепарин, третионин (ретиноид-подобно средство). Антималарийните средства имат иму-

носупресивен и антиинфламаторен ефект. Nguyen и сътр. показват пълно възстановяване на болезнена липоидна некробиоза, използвайки хлорквинолон[16]. Kaval и сътр. демонстрират сигнификантно подобрение при улцерираща некробиоза при приложение на хидроксихлороквин[17]. Циклоспорин блокира активацията на T-лимфоцитите и продукцията на инфламаторни цитрокини. Употребата на орален циклоспорин показва пълно възстановяване на двама пациенти при лечение на резистентна улцерираща некробиоза след тримесечна терапия. Комбинацията циклоспорин и пентоксифилин резултира в пълно излекуване. При спиране на приложението на циклоспорин води до рецидив на заболяването, което отново се повлиява при повторно включване на медикамента. Друг калциневринов инхибитор такролимус също намира приложение при лечение на некробиозата. Clayton и Harrison представят случай на улцеративна некробиоза, успешно лекувана с 0.1% локално прилаган мехлем такролимус два пъти дневно в продължение на един месец[18]. Друг подход е описан от Spencei и Nahass, които лекуват улцеративни лезии с повърхностно приложение на телешки колаген. Смята се, че последният подобрява възникването на гранулационна тъкан, активирайки фибробластите и потенциирайки раневия дебридман чрез повишаване на броя на макрофагите и неутрофилите[19].

Infliximab е химерно моноклонално анти-TNF антитяло, което е често използвано при различни кожни лезии. Kolde и сътр. първи потвърждават сигнификантно подобрение при млад мъж със захарен диабет с улцерираща липоидна некробиоза при лечение с infliximab[20]. Лечението с тези лекарства, обаче, е свързано с редица опасности. Част от схемите за лечение включват интралезионно приложение на infliximab с отчетено добро повлияване[21]. Успешно повли-

яване на лезиите се наблюдава и при терапия с Талидомид – друго лекарство с анти TNF ефект[22]. Хипербарната оксигенираща терапия (HBOT) се използва при лечение на незаздравяващи рани. Механизмът на оказване на ефекта е комплексен, но може да се дължи на намалена матриксна металопротеиназа активност чрез редокси-зависими механизми. Често лечението се комбинира с приложение на кортикостероиди[23]. Третирането с лазер също е из-

ползвано при лечение в различни студии. Moreno-Rias и CampsFresneda прилагат терапия с пулсативен лазер и отчитат цялостно козметично подобрение след трикратни курсове[24]. В допълнение Boyd и сътр. съобщават, че тиазолидиндионите могат да бъдат използвани в някои случаи на липоидната некробиоза. Рецептори за PPARγ се откриват в адипозната тъкан. Активирането им намалява TNFα и инхибира активността на проинфламаторните цитокини, което спомага за оздравяването[25].

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Chen G, Lee S. An illustrated clinical update on necrobiosis lipoidica. Hong Kong J Dermatol. Venerol, 2014, 22, 175-182 2. Murphy-Chutorian B, Han G, Cohen SR. Dermatologic manifestations of diabetes mellitus: a review.

Endocrinol Metab Clin N Am 2013; 42: 869–898.

3. Erfurt-Berge C, Seitz AT, Rehse C, Wollina U, Schwede K, Renner R. Update on clinical and laboratory features in necrobiosis lipoidica: a retrospective multicentre study of 52 patients. Eur J Dermatol 2012; 22: 770–775.

4. Dissemond J. Images in clinical medicine.

Necrobiosis lipoidica diabeticorum. N Engl J Med 2012; 366:2502; PMID:22738100; http://dx.doi. org/10.1056/NEJMicm 1109700 5. Miller RA. The Koebner phenomenon. Int J Dermatol. 1982 May. 21(4):192-7.

6. Sibbald C, Reid S, ALvi A. Necrobiosis lipoidica. Dermatologic clinics, 2015, doi: 10.1016/j. det.2015.03.003 7. Pavlovic MD, Milenkovic T, Dinic M, Misovic M, Dakovic D,Todorovic S, Dacovic Z, Zecevi RD, Doder R. The Prevalence of cutaneous manifestations in young patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2007; 30: 1964–1967.

8. Quimby SR, Muller SA, Schroeter AL. The cutaneous immunopathology of necrobiosis lipoidica diabeticorum. Arch Dermatol 1988; 124: 1364–1371.

9. Hammer E, Lilienthal E, Hofer SE, Schultz S, Bollow E, Holl RW. Risk factors for necrobiosis lipoidica in Type 1 diabetes mellitus. Diabet Med. 2017, 34 (1):86-92.

10. Reid SD, Ladizinski B, Lee K, Baibergenova A, Alavia. Update on necrobiosis lipoidica: a review of etiology, diagnosis and treatment options. J Am Acad Dermat 2013; 69: 783-791 11. Muller SA, Winkelmann RK. Necrobiosis lipoidica diabeticorum. A clinical and pathological investigation of 171 cases. Arch Dermatol 1966; 93:272-81.

12. Dubin BJ, Kaplan EN. The surgical treatment of necrobiosis lipoidica diabeticorum. Plast Reconstr Surg 1977; 60:421-8.

13. Sparrow G, Abell E. Granuloma annulare and necrobiosis lipoidica treated by jet injector. Br J

Dermatol 1975; 93:85-9.

14. Ling TC, Thomson KF, Goulden V, Goodfield MJD. PUVA therapy in necrobiosis lipoidica diabeticorum. J Am Acad Dermatol 2002; 46:319-20 15. Tan E, Patel V, Berth-Jones J. Systemic corticosteroids for the outpatient treatment of necrobiosis lipoidica in a diabetic patient. J Dermatol Treat 2007; 18:246-8.

16. Nguyen K, Washenik K, Shupack J. Necrobiosis lipoidica diabeticorum treated with chloroquine.

J Am Acad Dermatol 2002; 46(2 Suppl Case Reports): S34-6.

17. Kavala M, Sudogan S, Zindanci I, Kocaturk E, Can B, Turkoglu Z, et al. Significant improvement in ulcerative necrobiosis lipoidica with hydroxychloroquine. Int J Dermatol 2010; 49:467-9 18. Clayton TH, Harrison PV. Successful treatment of chronic ulcerated necrobiosis lipoidica with 0.1% topical tacrolimus ointment. Br J Dermatol. 2005 Mar. 152(3):581-2.

19. Spenceri EA, Nahass GT. Topically applied bovine collagen in the treatment of ulcerative necrobiosis lipoidica diabeticorum. Arch Dermatol. 1997, 133(7): 817-8 20. Kolde G, Muche JM, Schulze P, Fischer P, Lichey J. Infliximab: a promising new treatment option for ulcerated necrobiosis lipoidica. Dermatology 2003; 206: 180-1.

21. Barde C, Laffitte E, Campanelli A, Saurat JH, Thielen AM. Intralesional infliximab in noninfectious cutaneous granulomas: three cases of necrobiosis lipoidica. Dermatology 2011; 222:212-6.

22. Kukreja T, Petersen J. Thalidomide for the treatment of refractory necrobiosis lipoidica. Arch Dermatol. 2006, 142(1):20-2.

23. Bouhanick B, Verret JL, Gouello JP, Berrut G, Marre M. Necrobiosis lipoidica: treatment by hyperbaric oxygen and local corticosteroids. Diabetes Metab 1998; 24:156-9 24. Moreno-Arias GA, Camps-Fresneda A. Necrobiosis lipoidica diabeticorum treated with the pulsed dye laser. J Cosmet Laser Ther. 2001, 3(3):143-6 25. Boyd AS. Treatment of necrobiosis lipoidica with pioglitazone. J Am Acad Dermatol. 2007, 57(5 Suppl):S120-1

МЗ ПОДГОТВЯ ЕДИНЕН СТАНДАРТ ЗА УПРАВЛЕНИЕ НА БОЛНИЦИТЕ

Единен модел за управление на болниците с държавно и общинско участие подготвя здравният министър проф. Николай Петров, стана ясно от интервюто му пред bTV. Tой потвърди, че предстоят санкции за тези, които са допуснали нарушение. „Естествено всеки, който е престъпил закона, е клиент на една друга структура на държавата“, категоричен бе проф. Петров. Здравният министър коментира и агресията над представители на съсловието, която стана и повод за среща вчера при главния прокурор Сотир Цацаров. По думите му нещата са излезли от приемливите. „Започваме да се излагаме като общество“, заяви той. В тази връзка проф. Петров съобщи, че в близките месец ще бъде пусната обществена поръчка за осигуряване на паник бутони във всички линейки, както и възможност за гласова връзка с охраняващите екипите структури. На въпрос какво е заварил в Министерство на здравеопазването, поемайки ръководството му, проф. Петров посочи, че е попаднал на „доста бъркотия“, но отбеляза, че тя не е в резултат на мандата на Петър Москов. По думите му той е свършил „доста добри неща“. Като такива той определи опитите му за налагане на Националната здравна карта и за стартиране на проекта за спешна помощ. Здравният министър, който доскоро управляваше и ВМА, съобщи, че дълговете на лечебното заведение са се стопили с още 600 000 лв. Запитан коя е болницата, която се справя най-добре у нас по отношение на финансовите си дела, проф. Петров посочи на първо място УМБАЛ „Св. Иван Рилски“, както и болницата в Монтана и УМБАЛ „Св. Георги“ в Пловдив. Той потвърди, че е предложил лично проф. Камен Плочев за управител на НЗОК и обясни, че това е станало заради неговия профил, свързан с опита му, научната му дейност, бързина на взимане на решения и други. „Аз не държа да бъда командир на касата. Касата си е отделна институция, тя си има нейната автономия“, заяви той, но подчерта, че държи да работи в синхрон с нея. „Аз отварям всичко от МЗ да го гледа касата и искам същото отсреща“, категоричен бе здравният министър. Проф. Петров не изключи срещу него да има атаки, но се въздържа да коментира откъде биха могли да дойдат те. „Моята философия е "върши си работата, върши я прозрачно“, заяви той, допълвайки, че от неговата работа трябва да има полза. www.zdrave.net

[ www.medmag.bg ] 55

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Ц. Тотомирова, И. Даскалова Клиника по Ендокринология и болести на обмяната, ВМА София

Ендокринни хипертонии – кога трябва да мислим за тях? Артериалната хипертония е една от най-честите патологии, срещани в ежедневната практика. От наблюдаваните случаи около 90% се причисляват към така наречената първична, есенциална хипертония. При вторичните форми (около 10% от случаите) се открива конкретна причина за увеличеното кръвно налягане като ендокринните причини са едни от най-често срещаните.

Табл. 1 Причини за ендокринна хипертония

и то

Причини за ендокринни хипертонии първичен хипералдостеронизъм синдром на Къшинг феохромоцитом акромегалия хипертиреоидизъм хиперпаратиреоидизъм хипотиреоидизъм вродена надбъбречна хиперплазия • 11β-хидроксилазен дефицит • 17α-хидроксилазен дефицит синдром на Лидъл минералкортикоиден ексцес псевдохипоалдостеронизъм тип 2 глюкокортикостероиден резистентен синдром

на

то

Табл. 2 Скрининг за първичен хипералдостеронизъм

а

а те

пертония в популацията на възраст 30-60 г.[1]. Първоначалните прояви са трудна за контролиране хипертензия и хипокалиемия. Може да е налице метаболитна алкалоза, мускулна слабост, крампи, полиурия. Хипокалиемията може да се демонстрира чрез приложение на диуретици, но не е задължителен показател и е налична само при 37% от случаите[2]. Скрининг за първичен хипералдостеронизъм се прави в някои определени случаи (Табл. 2). За доказване на диагнозата се изследва сутрешен плазмен алдостерон и нива на ренинова активност, като съотношението алдостерон към ренин е най-надеждно за скрининг. Про-

Скрининг за първичен хипералдостеронизъм Пациенти, поддържащи: • артериално налягане над 150/100 mmHg или • артериално налягане над 140/90 mmHg при тройна комбинация или • артериално налягане под 140/90 mmHg на четири и повече лекарства Спонтанна или индуцирана от диуретици хипокалемия Артериална хипертония в съчетание с инциденталом

а я

Артериална хипертония в съчетание със sleep apnea

и,

Всички родственици от първа линия на пациенти с първичен хипералдостеронизъм, в съчетание с артериална хипертония

Фамилна анамнеза за ранна изява на хипертония или цереброваскуларен инцидент в млада възраст под 40 г.

Причините за ендокринна хипертония са представени на Табл. 1. Първичният хипералдостеронизъм е най-честата причина за ендокринна хипертония и се смята, че причинява 5-13% от случаите на хи-

ия.

а те

56 Medical Magazine | юли 2017

бите се взимат на гладно, сутрин, като пациентите са станали от сън поне преди два часа, обикновено след като са били в седящо положение за поне 5-15 мин.[3]. В идеалния случай при пациентите не трябва да има ограничения на прием на сол в диетата, а преди изслед-

ването трябва да бъдат заместени калиевите нива при необходимост. Приемът на Спиронолактон трябва да бъде спрян за поне 4 седмици преди изследването.

странични ефекти са гинекомастия, намалено либидо, мускулни крампи, еректилна дисфункция, менструални нарушения или намаление на окосмяването[4].

Комбинацията от показатели: отношението плазмен алдостерон/ плазмена ренинова активност над 30 ng/ml/h и плазмен алдостерон над 20 ng/dl показват 90% чувствителност, 91% специфичност, позитивна предиктивна стойност 69%, негативна предиктивна стойност 98%. Верапамил, хидралазин, празозин, доксазозин и теразозин са алтернативи по време на скрининг, поради минималното повлияване върху изследванията[3].

Възможна алтернатива на алдостерон е еплеренон – селективен алдостерон-рецепторен антагонист. Последният показва по-малко странични ефекти, но е по-висока цена.

Четири допълнителни теста могат да бъдат проведени, с цел доказване на диагнозата – перорален тест с натоварване с натриев хлорид, тест с обемно натоварване, флудрокортизон супресионен тест, тест с каптоприлова супресия. Като цяло, те рядко влизат в съображение. След биохимично потвърждение се провежда компютърна томография или ядрено-магнитен резонанс на надбъбреците, с цел да се отграничи причината за минералкортикоидния ексцес. Понякога се налага вземане на кръв чрез катетеризация на адренална вена, с цел отграничаване на засегната жлеза (обикновено при малки нодули). Медикаментозно лечение се прилага при всички пациенти с двустранно заболяване, както и при едностранно заболяване, при които има противопоказание за оперативно лечение. При унилатерално засягане се прилага адреналектомия, извършена обикновено лапароскопски. При медикаментозно лечение се използва спиронолактон (компетитивен алдостеронов рецепторен антагонист), като обичайната доза е 50-400 mg/дн., с проследяване нивата на калия и артериалното налягане. Дозата се титрира бавно до постигане на оптимален контрол. Възможните

Феохромоцитом представлява тумор на надбъбречната медула, секретиращ адреналин, норадреналин и допамин. Параганглиомите са тумори с произход от екстраадреналните хромафинни клетки на симпатикусовата нервна система. Феохромоцитомите и паранганглиомите са причина за 0.2-0.6% от хипертониите в популацията[5]. Средната възраст на изява е 40-50 г., като се наблюдава с еднаква честота в двата пола. Типичната клинична триада, характеризираща феохромоцитом, включва епизодично главоболие, изпотяване и тахикардия, които обаче невинаги са налични. Най-честият симптом е хипертонията – в 80-90% от случаите. При около 50% хипертонията е персистираща, около 45% се демонстрират с пароксизмална хипертония, а останалите 5% са с нормотензия[6]. Кризите се провокират от физическа активност, както и в резултат от манипулации върху тумора. Възможно е да се наблюдават ортостатична хипотензия в резултат на обменен недостиг и вазоконстрикция, наблюдава се бледост, възбудимост, неспокойно усещане, общо изпотяване, треска, гадене и повръщане. За диагностично уточнение е необходимо изследване на уринни и плазмени метанефрини. Уринните метанефрини и норметанефрини имат 98% чувствителност и 97% специфичност. Определянето на нивата на ванилбадемовата киселина е стар метод, неупотребяван в момента. Изследването на плазмени и уринни катехоламини също има своите ограничения.

След установяване на хормоналните нарушения е необходима локализация на тумора чрез провеждане на компютърна томография или ядрено-магнитен резонанс. Около 95% от туморите са с абдоминална или пелвична локализация, само 10% от туморите са екстраадренални. Функционално изобразяване може да стане чрез MIBG, 18F-флуородопамин, 18F-дихидроксифенилаланин и 18F-FDG[7]. Медикаментозното лечение цели нормализиране на артериалното налягане, сърдечната честота, възстановяване на цялостния обем и превенция на интраоперативната криза. Феноксибензамин е некомпетитивен, дългодействащ, неселективен α-рецепторен блокер. Пациентите биват посъветвани да приемат свободно сол, за да се противопоставя на обемното изчерпване. Преоперативно се вливат два литра водно-солеви разтвори, с цел да се увеличи интаваскуларният обем и да се превентира постоперативна хипотензия. При достигане на α-блокада може да се пристъпи и към β-блокада. Бета-блокерите не бива да бъдат използвани при отсъствие на α-блокада, т.к. това би усилило вазоконстрикцията и хипертензията чрез блокиране на вазодилататорния компонент (β2 рецептори). Използват се неселктивни бета-блокери или кардиоселективни β1-блокери. Интраоперативно пациентите могат да имат значими флуктуации на артериалното налягане. Нитропрусид представлява вазодилататор, който приложен венозно, е най-често използван за интраоперативен контрол на налягането поради бързо настъпващия му ефект, и сравнително краткото му действие. Отстраняването на феохромоцитома невинаги води до пълно излекуване на хипертонията. Нормализиране на артериалното налягане се наблюда-

[ www.medmag.bg ] 57

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

ва при 80% от пациентите, но постоперативната хипертония може да персистира, поради остатъчен тумор, метастатичен процес, интраоперативно увреждане на реналната артерия или най-често в резултат на съдови промени, поради дълго персистираща предоперативна хипертензия. Синдромът на Къшинг е заболяване, при което артериалната хпертония се наблюдава заедно с останалите белези – стрии на кожата, отпадналост и централен обезитет. Хиперкортизолемията се асоциира с хипертония при 80% от възрастните и 50% от децата със синдром на Къшинг. За поставяне на диагнозата първа стъпка е провеждане на нощен супресионен дексаметазонен тест. При позитивен скрининг тест се провежда дексаметазон супресионен тест с малка доза, т.нар „малък блокаж”. Дексаметазон супресионен тест с голяма доза, т.нар. „голям блокаж”, се използва за диференциация на хипофизарен от ектопичен Къшинг. Среднощни нива на ACTH над 22 pg/ ml са суспектни за ACTH зависима причина, докато нива под 5 pg/ml индицират ACTH независима причина. При ACTH зависимите форми е необходимо по-нататъшно изследване с изобразяващи хипофизата методи. При негативен резултат от образното изследване се провежда взимане на кръв от синус петрозус. При установяване на микроаденом се провежда трансфеноидална аденомектомия[8]. Акромегалията е заболяване, харак-

теризиращо се с ексцес на растежен хормон, в резултат на секретиращ хипофизарен аденом. Наред с типичните за акромегалия характеристики, артериална хипертония се наблюдава при 60-70% от случаите. Липсата на супресия при натоварване с глюкоза и поддържане на нива на растежния хормон над 1ng/ml говори за автономна секреция на растежен хормон. Провежда се образно изследване на хипофизата, а при установяване на микроаденом, хирургичното лечение е първа линия на лечение. При хипертиреоидизъм се наблюдава увеличаване на систолното артериално налягане чрез повишаване на сърдечната честота, намаляване на системната съдова резистентност и повишен сърдечен output. Характерно за хипертиреоидизма е увеличеното систолно, намаленото диастолно налягане, както и голямото пулсово налягане. При някои форми на вродена надбъбречна хиперплазия също може да се наблюдава хипертония. При 11β-хидроксилазен дефицит проявите на вирилизация и хипертония се наблюдават в ранно детство. Характеризира се с увеличени нива на 11-деоксикортизол и DOC. При 17α-хидроксилазен дефицит се наблюдава намаление на всички адренални хормони. Пациентите се проявяват с хипертония и хипокалиемия.

тип 2 (11β-HSD2). Този ензим конвертира кортизол в неактивен кортизон в реналните тубулни клетки. Характеризира се с полиурия и хипертония. Най-честата клинична проява е с хипертония в ранна възраст и фамилна анамнеза за ранни кардиоваскуларни усложнения. Биохимичните изследвания показват хипокалемия, ниска плазмена ренинова активност, нисък плазмен алдостерон и нормален плазмен кортизол. Синдромът на Лидъл е автозомно-доминантно нарушение, характеризиращо се с тежка хипертония, хипокалемия и метаболитна алкалоза, ниска плазмена ренинова активност и ниска плазмена алдостеронова концентрация, нормален кортизол. Причината е дефект в гените, кодиращи субединиците на натриевите бъбречни канали, което води до активация на натриевата реабсорбция и последваща водна задръжка. При това заболяване липсва ефект при лечение със Спиронолактон и Дексаметазон, но с добър ефект при приложение на Амиодарон и Триамтерен.

Минералкортикоидният ексцес е автономно-рецесивно заболяване, причинено от дефицит на ензима 11β-хидроксистероид дехидрогеназа

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Young WF. Primary aldosteronism: renaissance of a syndrome. Clin Endocrinol.

2007; 66:607618.10.1111/j.13652265.2007.02775.x 2. Mulatero P, Stowasser M, Loh KC, Fardella CE, Gordon RD, Mosso L, Gomez-Sanchez CE, Veglio F, Young WF. Increased diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centers from five continents. J Clin Endocrinol Metab. 2004;

58 Medical Magazine | юли 2017

89:10451050.10.1210/jc.2003-031337 3. Funder JW, Carey RM, Mantero F. The management of Primary aldosteronism: Case Detection, Diagnosis and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016: 101:1889-1916.

4. Ghose RP, Hall PM, Bravo EL. Medical management of aldosterone-producing adenomas. Ann Intern Med. 1999; 131:105-108.

5. Guerrero MA, Schreinemakers JM, Vriens MR, Suh I, Hwang J, Shen WT, Gosnell J, Clark OH, Duh QY. Clinical spectrum of pheochromocytoma. J Am Coll Surg. 2009; 209:727-732 6. Zelinka T, Eisenhofer G, Pacak K. Pheochromocytoma as acatecholamine producing tumor: implications for clinical practice. Stress. 2007; 10:195-203 7. Lenders JW, Duh QY, Eisenhofer G,

Gimenez-Roqueplo AP, Grebe SK, Murad MH, Naruse M, Pacak K, Young WF Jr. Endocrine Society. Pheochromocytoma and paraganglioma: an endocrine society clinical practice guideline. J ClinEndocrinolMetab.

2014; 99:1915-1942 8. Ambulkar S, Tayde P, Ganeriwal M, Randive M. Endocrine hypertension – optimal evaluation and management, Vidabha Journal of Internal Medicine, 2017, 22, 45-50

Окуражаващи резултати от Фаза II на клиничното изпитване LUME-Meso относно общата преживяемост при злокачествен плеврален мезотелиом бяха представени на ASCO 2017 • Оралният прием на nintedanib, добавен към стандартната терапия (pemetrexed/cisplatin), показва 46% редукция на риска от прогресия на заболяването при пациенти с неоперабилен злокачествен мезотелиом на плеврата (MPM), в сравнение с плацебо, добавено към стандартна химиотерапия[1] • Наблюдава се също удължаване на общата преживяемост (OS) при добавянето на nintedanib към стандартна химиотерапия[1]

Ингелхайм, Германия, 14 юни, 2017 – Фармацевтичната компания Boehringer Ingelheim обяви резултатите от Фаза II рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано клинично изпитване LUMEMeso, които бяха представени на орална сесия към годишната среща на Американс­ кото общество по клинична онкология (ASCO). Nintedanib*, който представлява перорален троен ангиокиназен инхибитор, показва по-добра преживяемост без прогресия (PFS, първична крайна точка) и по-добра обща преживяемост (ОС, вторична крайна точка), когато е добавен към стандартна химиотерапия от първа линия с pemetrexed/cisplatin при пациенти със злокачествен плеврален мезотелиом (MPM), спрямо лечение единствено с химиотерапия[1]. В това клинично изпитване лечението с nintedanib или плацебо продължава след химиотерапия до установяване на прогресия или токсичност[1]. Злокачествен плеврален мезотелиом (MPM) е рядко срещана форма на тумор на гръдния кош, представляващ по-малко от 1% от всички онкологични заболявания, и често е свързан с продължителна експозиция на азбест[2]. Пациентите с MPM имат лоша прогноза, като по-малко от 10% преживяват пет години след поставянето на диагнозата[3]. MPM е широко категоризиран по клетъчен тип или хистология, в три подгрупи (епителиоиден, бифазен и саркоматоиден), като епителиоидният е най-често срещаният вид и представлява 50-70% от всички поставени диагнози[4]. Актуализираните резултати от Фаза II на клиничното изпитване LUME-Meso показват, че пероралният прием на ninthanib два пъти дневно, добавен към стандартната химиотерапия, намалява почти наполовина риска от прогресия на заболяването[1]. Наблюдава се намаление с 46% и значително подобрение на медианата на показателя преживяемост без прогресия на заболяването (PFS) с 3.7 месеца (9.4 месеца при nintedanib спрямо 5.7 плацебо) в цялата изследвана популация (пациенти с епителиоиден или двуфазен клетъчен тип), в сравнение с плацебо плюс стандартна химиотерапия самостоятелно. При пациенти

60 Medical Magazine | юли 2017

с епителиоиден тип клетка, nintedanib плюс химиотерапия демонстрира по-голяма полза по отношение на преживяемост без прогресия (PFS), като удължава времето с 4 месеца (9.7 месеца при ninthanib спрямо 5.7 месеца при плацебо)[1]. Основният анализ на общата преживяемост показва окуражаващи резултати: 4.1 месеца подобрение в общата преживяемост при пациентите, приемали nintedanib, в допълнение към химиотерапия (18.3 месеца при nintedanib спрямо 14.2 месеца при плацебо). Тези резултати демонстрират положителна тенденция в общата популация, без да се достига статистическа значимост[1]. Ефектът при пациенти с епителиоидна хистология, чиято средна обща преживяемост е 20.6 месеца, в сравнение с 15.2 месеца само при химиотерапия, e също толкова забележителен, колкото и при резултатите за преживяемост без прогресия (PFS)[1]. Профилът на безопасност на изпитваната комбинация с nintanib е какъвто изследователите очакват[1]. Неутропенията (анормално ниско ниво на неутрофили в кръвта, вид бели кръвни клетки) е най-честата степен ≥3 на нежелано събитие (nintedanib 43.2% спрямо плацебо 12.2%); честотата на фебрилната неутропения е била ниска (2.3% спрямо 0%). Броят на нежелани събития, водещи до спиране на лечението, е бил малък, като по-малко пациенти са преустановили лечението с nintedanib, отколкото пациенти в групата на плацебо плюс химиотерапия (3 пациенти спрямо съответно 7 пациенти, 6.8% спрямо съответно 17.1%)[1]. Типични нежелани събития, наблюдавани с антиангиогенезни съединения (напр. хипертония, кървене, тромбоемболично събитие), са наблюдавани рядко. Д-р Мехди Шахиди, медицински директор на отдел „Онкология - солидни тумори“ в Ингелхайм, Германия, коментира: "Доволни сме да видим, че добавянето на nintedanib към стандартна химиотерапия от първа линия може да доведе до значими подобрения в резултатите на пациентите. MPM е трудно за лечение заболяване и тези данни са още една окуражаваща стъп-

ка по пътя към изпълнение на ангажимента на Boehringer Ingelheim да предостави нови терапевтични възможности за пациенти със злокачествени заболявания".

Nintedanib в момента е в процес на Фаза III на клинично изпитване LUME-Meso [NCT01907100] и набира пациенти от целия свят. Nintedanib таргетира рецепторите на VEGF, FGF, PGF и Src и Abl сигнализиране, които са въвлечени в развитието на злокачествен плеврален мезотелиом. *Nintеdanib е одобрен в ЕС и в над 20 други държави по света под търговската марка VARGATEF® за употреба в комбинация с docetaxel за лечение на възрастни пациенти с локално напреднал, метастатичен или локално рецидивиращ недребноклетъчен белодробен карцином с хистология на аденокарцином след първа линия химиотерапия. Nintedanib не е одобрен при други онкологични показания. За резултатите от клиничното изпитване LUMEMeso Phase II Trial Results https://www.boehringer-ingelheim.com/sites/default/ files/Prescription%20Medicine/Oncology_prescription_ medicine/LUMEMesoTrialDesignInfographic_1.pdf За злокачествен плеврален мезотелиом https://www.boehringer-ingelheim.com/sites/ default/files/Documents/Mesothelioma_ Backgrounder_2017-03.pdf За nintedanib в онкологията https://www.boehringer-ingelheim.com/sites/ default/files/Documents/Nintedanib_in_Oncology_ Backgrounder.pdf За Boehringer Ingelheim в онкологията https://www.boehringer-ingelheim.com/sites/ default/files/Documents/Boehringer_Ingelheim_in_ Oncology_Backgrounder.pdf

За повече информация, моля посетете: www.boehringer-ingelheim.com Референции:

1. Nowak A. et al. Mature overall survival (OS) results from the LUME-Meso study of nintedanib (N) + pemetrexed/cisplatin (PEM/CIS) vs placebo (P) + PEM/CIS in chemo-naïve patients (pts) with malignant pleural mesothelioma (MPM). (Abstract #8506) at American Society of Clinical Oncology, Chicago, June 5, 2017.

2. Moore A. et al. Malignant mesothelioma. Orphanet J Rare Dis. 2008; 3(34).

3. The American Cancer Society. Mesothelioma. Available at: https://www.cancer.org/cancer/malignant-mesothelioma/ detection-diagnosis-staging/survival-statistics.html [Last accessed June 2017] 4. Mesothelioma Group. Available at: https://www. mesotheliomagroup.com/mesothelioma/cell-types/ epithelioid/ [Last assessed June 2017]

[ www.medmag.bg ] 61

ХИРУРГИЯ И ОНКОЛОГИЯ

Т. Стефанов, д.м. П. Петров, д.м.н.

3 Н. Енчев, д.м.

1 МБАЛ Бургасмед 2 Председател на Национален съюз на акушер-гинеколозите от доболничната помощ 3 МБАЛ Медлайн Пловдив 1

2

Исторически преглед на терапевтичното поведение при спонтанен пневмоторакс

Идиопатичният пневмоторакс е описан за пръв път от Itard (1803 г.). Laenec (1819 г.) подробно изучава и описва заболяването. По това време повечето случаи на пневмоторакс са вторични, вследствие на туберкулоза. При здравите пациенти той е “прост пневмоторакс”. Първото съвременно описание на пневмоторакса при здрави хора – “първичен спонтанен пневмоторакс” (ПСП) е от Kjaergaard през 1932 г. Навлизането на въздух в плевралното пространство води до колабиране на белия дроб и може да прогресира до хемодинамична и респираторна нестабилност. Най-често засяга слаби, високи мъже - пушачи в млада възраст (20 до 40 години), без предходни заболявания, и почти винаги се дължи на руптура на блеб или була. Ролята на алфа-1-антитрипсин се обсъжда, същият предпазва алвеоларната структура на белия дроб.

П

рез 1875 г. Hewitt описва метод на дренаж на гръдния кош, при който гумена тръба се поставя в плевралната кухина чрез троакар. През 1891 г.

Von Bulau популяризира подводния дренаж в Европа. Неговото име и днес се свързва с този метод на т.нар. „no suction” дренаж[14]. Техническият напредък, както и стремежът към по-малко инвазивни процедури са причина за въвеждане на видео-асистираната торакоскопска хирургия. Тази техника е създадена от Hans Christian Jacobaeus през 1910 г., който използва цистоскоп за оглед на плевралната кухина, в условията на обща анестезия[7,12]. Tой първоначално е използвал този метод за

62 Medical Magazine | юли 2017

адхезиолиза, с цел предизвикване на терапевтичен колапс на белия дроб, при лечението на пациенти с туберкулоза. В лечението на спонтанния пневмоторакс съществуват различни вариации на клинични подходи, което частично се обяснява с различните възгледи между пулмолозите и гръдните хирурзи[10]. Sattler е първият, който идентифицира були при пациент със СП, използвайки торакоскопия, и съобщава това през 1937 г. Торакоскопията е въведена в медицинската практика през 1945 г. от Dumarest F. VATS в последните години промени лечебните тактики и стратегии. Принципът на работа е подобен. Разликата

е в оптичната система и употребата на механични ушиватели и инструменти за еднократна употреба. В литературата от 1950 г. са описани и показани подобни портове, форцепси, куки и др., които ние ползваме и днес[14]. През 1976 г. Lewis et al.[18] прилагат директна диагностична торакоскопия при 40 пациенти, с помощта на ригиден бронхоскоп, в условия на локална анестезия. Те съобщават за много ниска смъртност след тази процедура, като диагностичната стойност на метода достига до 100%. Торакоскопията е била използвана за премахване на сраствания, за да се предизвика пневмоторакс и колабиране на белия дроб при лечение на болни с туберкулоза, до откриването и въвежда-

нето в практиката на противотуберкулозните средства. Парадоксално е, че в днешно време торакоскопията се използва за лечение на пневмоторакса[14].

томия при пациенти с вторичен пневмоторакс, за да се третира наличното заболяване, да се резецират булите и да се извърши плевректомия или плеврална абразия[7,16,19].

През 1941 г. Tyson and Crandall[13] описват ексцизията на субплеврални блебси и отворената плевралната абразия, а през 1956 г. Gaensler ЕА[13] въвежда париеталната плеврекомия при лечение на СП за превенция на рецидивите. През 1968 г. Clagett OT[17] отбелязва, че плевректомията е свръхрадикална процедура и предлага използването на плеврална абразия вместо нея. Плевралната абразия теоретично запазва екстраплевралното пространство, като се има предвид хипотезата за една последваща торакотомия. Lang-Lazdunski L et al.[19] препоръчват тази процедура, поради времетраенето - средно 15 минути, и добрите резултати.

Да не забравяме думите на Aleander V. Vishnevsky, че по време на операция „Манипулацията с нож трябва да се прави внимателно“. През 1956 г. Gaensler[3,9] съобщава за първата серия от пациенти с повтарящи се спонтанни пневмоторакси, при които е извършена париетална плевректомия като основна терапевтична мярка срещу рецидивите. Техниката на лигиране на булите и осъществяване на париетална плевректомия за лечение на спонтанния пневмоторакс е описана за първи път през 1991 г. от J. Levi. С торакоскопските интервенции се постигат същите трайни резултати, както и с торакотомия. Като предимства се изтъкват скъсено оперативно време, незначителна следоперативна болка, по-кратък болничен престой и бързо възстановяване на работоспособността на болния[5]. Оттогава VATS плевректомията е привлякла интереса на голям брой гръдни хирурзи, лекуващи спонтанния пневмоторакс. Плевректомията е приемана с леко преимущество срещу абразията, тъй като честотата на рецидиви е била 0.4% след плевректомия и 2.3% след абразия. Въпреки че основната причина за ПСП е увреждането на белодробния паренхим, плевродезата също е задължителна за окончателното излекуване.

Тези процедури създават условия за сраствания между плеврата и гръдната стена. И двете техники целят заличаване на плевралното пространство. За да се предотврати продължаващата алвеоларна пропускливост, блебсите трябва да се третират с обгаряне, лигиране или изрязване и зашиване (ръчно или механично)[16]. Според Simansky DA след торакотомия и резекция или лигиране на булите с последваща плеврална абразия или плевректомия (върхова или тотална) честотата на рецидивите е под 0.5%[20]. Той подчертава, че след торакотомия по повод на пневмоторакс усложненията са с честота от 3.7% и са последствие от задържане на храчки и постоперативна инфекция[7]. Торакотомията обикновено се извършва под наркоза с ендотрахеална двупросветна тръба. Изолираната белодробна вентилация по време на операцията улеснява цялостната визуализация на висцералната плевра и гръдната кухина и тяхното третиране. Отворената интервенция позволява осъществяване на париетална плевректомия, ексцизия или зашиване на булите или плеврална абразия[3]. Това може да не е възможно по време на VATS и да не се намерят малки були с алвеоларна пропускливост, подчертава Shaikhrezai K.[2]. Торакотомията може да бъде свързана с повишена постоперативна дихателна дисфункция и болничен престой, в сравнение с VATS[5].

Mendis D E[14] предполага, че процентът на успех с откритата процедура е по-висок. Повечето автори предлагат да се извършва торако-

Becker RM и Munro DD от 1970 г. въвеждат и използват в практиката трансаксиларната миниторакотомия при лечението на СП. Операцията се извършва през 5-6 cm инцизия точно под аксиларната линия на окосмяване, гръдния кош се прониква през трето интеркостално пространство. Извършва се апикална плевректомия или абразия, а апикалните сегменти на горните и долните дялове се инспектират внимателно[42]. Блебси или були могат да бъдат изтеглени на нивото на кожата и резецирани с механичен ушивател, или ушити по класически начин с резорбируеми конци. Единичен интраторакален дрен се оставя само за 24 часа. Deslauriers J et al.[74] публикуват своя опит с 362 последователни пациенти. Четирима от тях били реоперирани за кървене (n=3) или въздушна пропускливост (n=1), а още 30 са били с незначителни следоперативни усложнения (9.4%). Средният болничен престой е бил само 6 дни. При двама от оперираните (0.4%) е установен рецидивен пневмоторакс.

[ www.medmag.bg ] 63

ХИРУРГИЯ И ОНКОЛОГИЯ

Техниката е отлична алтернатива на VATS[15] и е за препоръчване в страни с нисък икономически статус[10]. Недостатъците на достъпа са ограничения визуален оглед на целия бял дроб и гръдна кухина. След 1990 г. започва широко прилагане на видео-асистираната торакоскопска хирургия в диагностиката и лечението на белодробните и плевралните заболявания. Предимството на VATS пред миниторокотомията е по-добрата инспекция на плеврата и белия дроб, по-малката травматичност и болничен престой. Последните 10-15 години мини-инвазивната техника навлезе масово в хирургичните звена по гръдна хирургия с много добри резултати. Повечето автори просто са разменили обичайната си техника с мини-инвазивни процедури, като болшинството използват Endo-GIA ушиватели за апикална резекция[16] и рядко прилагат торакоскопско лигиране на булите[19]. През последните 10-15 год. редица автори споделят своя опит и предпочитат премахване на булите да се извършва с помощта на стаплери[7,20]. Изолираната резекция на блебси без плевродеза е извършвана много рядко[16], а Wakabayashi A et al.[21] препоръчват използването на СО2 лазер в тези случаи.

Massard G. съветва да се погледне обективно и критично на употребата на VATS при СП и да се определят оптимални индикации за използването и́[4,15].

Hazama K et al. въвеждат иглена торакоскопска лазерна аблация (needle VATS) при пациенти с були под 2 cm, която е съпоставима с резултатите от „конвенционалната“ VATS. Needlescopic VATS се използва с успех при лечението на спонтанния пневмоторакс, след развитието на технологиите в областта на видеоскопската апаратура и оборудване в последните години. Инструментите са с дебелина 2 mm в диаметър, като по този начин

64 Medical Magazine | юли 2017

е намалена постоперативната болка при отличен козметичния ефект. Откриването и усъвършенстването на компютър-томографското изследване в края на 1970 г. многократно увеличава информативната стойност на неинвазивните подходи при диагнозата на белодробната патология[18]. Това апаратно изследване се прилага и следоперативно за оценка на двата бели дроба и наличните адхезии от оперираната страна. Описани са различни агенти, използвани за плевродеза, като: AgNO3 (75%-90%), iodpovidone (64-96%), erythromycin (изследвано при животни), колагенова плевродеза, 4% разтвор на натриев бикарбонат, 50% глюкозен разтвор и с орални препарати като tetracycline и doxycycline (изследвани при животни). Същите са описани от много автори, като се споделя опитът от приложението и индикациите за прилагането им[1,18]. В началото на XX век, Spengler използва сребърен нитрат при пациенти със спонтанен пневмоторакс, за да предизвика плевродеза. В достъпната ни литература до 1935 г. няма други съобщения за извършвана плевродеза. През тази година, Bethune et al. съобщават за извършена талк плевродеза при пациенти с лобектомия по повод карцином на белия дроб. Оттогава множество други агенти се използват за предизвикване на плевродеза в плевралната кухина. През 1969 г. Leininger et al.[12] достигат до заключението, че използваният от Spengler сребърен нитрат може да доведе, освен до болка и повишаване на температурата, и до потискане на костно – мозъчната продукция. Това води до все по-рядката му употреба. Талкът е предимно хидратиран магнезиев силикат (Mg3Si4O10(OH)2), и е използван за плевродеза първо през 1935 г. Различни количества калций, алуминий, желязо могат да присъстват в състава му. Талкът може да съдържа и някои минерални замърсители (магнезит, доломит, каолин, калцит, хлорид, серпентини и кварцови). За

медицински цели се използва талк без съдържание на азбест. Талкът с високо съдържание на частици <5 до 10 микрона в диаметър предизвиква по-тежки локални и системни възпалителни отговори и по-лоши резултати. Независимо от тези данни, официални стандарти за производство на талк за плевродеза няма и има големи различия в състава и размера на частиците, използвани по света. При прилагане на талк-плевродезата за превенция на рецидиви при СП с помощта на торакоскопия, Kennedy L et al.[18] установяват неуспех в 7-9% от случаите. Докато при миниинвазивната интервенция - VATS процедурата се съобщава за успех при 87% от пациентите. Въпреки ефективността, лесния и евтин достъп, са описани усложения, като хипертермия, остър пневмонит и рядко ARDS (при >10 микрона талк). Авторите съобщават за образуване на плътни сраствания, които затрудняват извършване на операции в областта на гръдния кош, при необходимост. Талковата плевродеза е добре документирана при пациенти с пневмоторакс и малигнени плеврални изливи, като успеваемостта достига до 91%. Талкът може да се използва като пудра с помощта на VATS или торакоскоп или като каша през торакалния дрен.

Tschopp J et al.[22] описват случаи на неуспешна плевродеза при 7-9%, след използването на талк, което се отдава на налични були, които не са обективизирани при торакоскопията. С помощта на VATS, Kennedy L. et al.[108], инсуфлират 5 g талк, при което тяхната успиваемост е в 87% от болните. Те споделят, че при пациенти, подложени на торакоскопия с резекция на блебси и плеврална абразия, може да се инсуфлира талк под формата на прах (5 g) в плевралната кухина. При неоперабилен пациент или при отказ от операция, талкът може да се вкара в гръдната клетка под формата на каша (5 g се разтварят в 100 ml физ. разтвор) през торакалния дрен, според Lee P et al.[21]. Към склерозиращата смес те добавят 100-200 mg Лидокаин под

интравенозна седация и аналгезия, за да се намалят болковият синдром и дискомфортът. Редица автори се солидаризират, че успехът при ползването на талк под формата на прах или каша е еднозначен. Усложнения, като температура, остър пневмонит и рядко остър респираторен дистрес синдром, особено при използването на повече от 10 g талк, се описват от тези автори[49,70,88,116,127,182]. Тетрациклинът като агент за плевродеза е въведен през 1972 г. и, освен, че е евтин, лесно достъпен, се е понасял добре от пациентите, по данни на хирурзите[26,235]. През 1990 г. производството му е спряно и това налага използването на други негови деривати, като доксациклин[7].

Bitran et al.[26] през 1981 г., въвеждат

bleomycin, като агент за плевродеза, който показва добра ефективност, но има силно изразена нефротоксичност и може да доведе до тежка бъбречна недостатъчност. В същото време, той е и доста скъп, което води до все по-рядката му употреба[25]. Автоложната кръв се прилага с успех при персистираща алвеоларна пропускливост при ВСП или след белодробна резекция. Dimos Karangelis я използва по време на операция или следопераивно през торакален дрен. По литературни данни успеваемостта е от 59% до 100% в публикуваните серии[7,10,27]. Някои автори избягват поставянето му през гръден дрен поради опасност от обструкция и развитието на тензионен пневмоторакс. Кръвта се изтегля от голям венозен

съд с абокат в 50 ml спринцовка и се инсуфлира през гръдния дрен по най-бързия начин, като дренът се промива с 50 ml физиологичен серум, за превенция на тензионния пневмоторакс[17,20]. Dimos Karangelis et al.[17] съобщават за лоши резултати при използването на автоложна кръв с едва 27% успеваемост. Според Takuma Tsukioka et al.[14] плевродезата с 50% глюкозен разтвор е подходяща и ефективна при пациенти със СП. Процедурата се препоръчва при ПСП и при рецидивен СП, при който се подозира продължителна алвеоларна пропускливост. Индикациите за хирургично лечение се позовават на потенциалния риск от рецидив. Процентът на рецидиви

[ www.medmag.bg ] 65

ХИРУРГИЯ И ОНКОЛОГИЯ

след само дрениране на гръдната кухина при първи епизод варира от 10 до 21%, след втори епизод стигат до 50% и могат да достигнат до 80% при трети епизод, като тези данни се съобщават от Noppen M et al.[12]. Успешно се използват и други агенти, като сребърен нитрат (75%-90%) [140, 22, 23], quinacrine (64%- 100%), йодповидон (64-96%), полиран талк (96%), еритромицин (студия с животни) и перорални препарати като тетрациклин и доксициклин (студия с животни)[25], които се инсуфлират през катетър или гръден дрен и имат сходни резултати с тези при използването на талк или доксициклин. След преустановяване производството на тетрациклин за лечение на немалигнените плеврални изливи и пневмоторакси в практиката се въведе доксициклин. Дозата, която се препоръчва, е 1000 mg и се инсталира през торакалния дрен или по време на торакоскопията. Доксициклинът е особено дразнещо и болезнено средство, поради тази причина се смесва с 100-200 mg лидокаин. Премедикация с интравенозна седация и парентерална аналгезия също се препоръчва от редица хирурзи, които го използват. Въпреки че, доксициклинът се използва за превенция на рецидивите при пневмоторакс, малко се знае за ефективността му. При едно рандомизирано проучване Chen F. et al.[18] описват 202 пациенти с ВСП на които е била извършена VATS с инсуфлиране на миноциклин, при което значително са се редуцирали инцидентите с рецидивен пневмоторакс (1.9% в сравнение с 8.1%). Всички пациенти са претърпели VATS-блебектомия и плеврална абразия и в следоперативния период са били под наблюдение, или им е инсуфлиран миноциклин.

Dikensoy O. et al.[16] при експерименти със зайци комбинират доксициклин и талк в равни дози и установяват, че ефективността е много по-добра, отколкото при използването само на талк, което се дължи на факта, че двата агента предизвикат плевродеза по различни начини.

Di Bardino DJ et al.[15] описват случаи на дихателна недостатъчност след прилагането на доксициклин. Абросимов В.[1] препоръчва употребата на 4% разтвор на натриев бикарбонат в комплексното лечение на СП. Клиничното използване на 4% натриев бикарбонат има висока адхезивна способност, ниска ексудативна реакция и без-

66 Medical Magazine | юли 2017

болезненост. Противопоказания за използване на 4% натриев бикарбонат не са известни. Ефективното лечение на СП с поставянето на гръден дрен е успешно в 68.5%, плевродеза с тетрациклинов хидрохлорид през дрена - 94.1%, а при плевродеза с 4% разтвор на натриев бикарбонат през дрена - 95.6%.

Teixeira LR. et al.[16] правят експериментални опити за плевродеза с антибиотици (макролиди или квинолони), но все още нямат приложение в клиничната практика. Смирнов В. М.[18] описва приложението на колагенова плевродеза при СП, но резултатите не са обнадеждаващи, и също не намира приложение в практиката. През 1811 г. французинът Courtois открива антисептичното средство йод. Iodpovidone e синтезиран от американския учен Shelanski през 1950 г. Той е по-ефективен, в сравнение с другите форми на йода, и е по-малко токсичен - по-бавно се излъчва и отделя свободен йод. Използва се срещу вируси, гъби, протозои и бактерии. Водният му разтвор унищожава еукариотни и прокариотни клетки - йодира липидите, окислява цитоплазмените съединения. Йодповидонът се резорбира и навлиза в кръвообращението и се отделя с урината. Редица автори съветват по време на приложението му да се проследяват Т3, Т4 и TSH на 24 и 72 час. След приложение на йодповидона може да се наблюдава болка, която се оценява по ВАС (визуална аналогова скала), диспнея, изгаряне при предозиране, температура и хипотония. Тиреоидните тестове се изследват преди и една седмица след плевродезата с йодповидон. По техни данни при тиреотоксикоза не се наблюдава никакво изменение във функцията на жлезата. Те подчертават, че при бъбречна недостатъчност не трябва да се ползва, тъй като се отделя с урината, съветват проследяване на уреята и креатинина. Хипотонията се дължи на ваго-вагален ефект. Може да се наблюдава и алергия, макар и рядко. В литературата има описани случаи на загуба на зрение при използване на 200-500 ml, 10/100 йодповидон. Препоръчителната доза за плевродеза е 20 ml, 10/100 йодповидон в 80 ml 0.9% физиологичен разтвор. Като заключение, плевродезата с йодповидон е ефективна, евтина и безопасна в малка дозировка[10].

Iodopovidone може да се счита за безопасно и ефективно средство за химическа плевродеза при пациенти с плеврални изливи и повтаря-

щи се пневмоторакси. Степента на успех варира от 70 до 100% в различни проучвания, със средна успеваемост до 88.7%. Според Agarwal R et al.[21, 22] Iodopovidone е евтин и широко достъпен локален антисептик. Доказано е, че е безопасен и ефективен агент за химическа плевродеза. В проучването се доказва степента на успех на iodopovidone плевродеза, осъществена през дрена от 87% до 93%, съответно при плеврален излив и пневмоторакс. В едно проучване на Ritesh Agarwal et al.[16] считат, че Iodopovidone е безопасно и ефективно средство за химическа плевродеза при пациенти с плеврални изливи и повтарящи се пневмоторакси. Успеваемостта на iodopovidone плевродезата варира от

70 до 100% в различни проучвания. Резултатите не са по-различни при плевродезата, осъществявана през дрен или чрез торакоскопия. Те не зависят от етиологията – плеврален излив или пневмоторакс. Според същата група автори идеалният химичен агент за плевродеза трябва да бъде много ефикасен, да има високо молекулно тегло и химическа полярност, ниско регионално отлагане, бърз системен клирънс, стръмна крива доза-отговор, трябва да бъде евтин и лесно достъпен, лесен за администриране, и да се понася добре с минимални или никакви странични ефекти. Такъв агент до момента не съществува и по тази причина търсенето на идеалното средство продължава[16]. В момента липсва консенсус за най-добър агент за плевродеза.

Използват се различни средства за постигане на плеврални адхезии, като фибриново лепило, сребърен нитрат, акрилни лепила, йодповидон, тетрациклин, доксициклин и талк. Предпочитани в практиката са доксициклинът и талкът, като талкът е по-ефективен, в сравнение с механичното абразио. Химическата плевродеза води до асептично възпаление с адхезии в плевралното пространство. Почти всички химически агенти имат своите недостатъци, което ги прави неприложими при ПСП. Те са подходящи при увредени пациенти с ВСП и множество придружаващи заболявания. Въпреки множеството проучвания, и до днес все още не е открит най-ефективният, евтин и безопасен агент за плевродеза. „Свещеният Граал“ все още не е открит.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Абросимов В. А., Лекарственный плевродез четырехпроцентным раствором натрия бикарбоната в комплексном лечении неспецифического спонтанного пневмоторакса 2002, Хирургия повреждений груди и живота.

2. Атюков М. А., Особенности лечения больных с впервые возникшим спонтанным пневмотораксом и возможности прогнозирования его рецидива 2001, «Актуальные проблемы торакальной хирургии» (Санкт-Петербург, 2001); (диссертация).

3. Гладышев Д. В., Видеоторакоскопия в комплексном лечении спонтанного пневмоторакса, 2004, Клинико-анатомической конференции Военно-медицинской академии (Санкт-Петербург).

4. Додонкин С. В., Оптимизация миниторакотомных доступов при видеоассистированных операциях в лечении неспецифической спонтанного пневмоторакса 2008, диссертации и автореферата.

5. Йорданов Д., Резултати от торакоскопско лечение на спонтанен пневмоторакс, IN SPIRO, 2009, 6(2).

6. Йорданов Д., Хирургични техники за лечение на някои плеврални болести, Плеврата, 2006:359-374.

7. Калайджиев Г., Възможности на видео- асистираната торакоскопска хирургия за диагностика и лечение на някои заболявания на торакалните органи, Кандидатска дисертация - Тракийски университет- Стара Загора, 1998:67-107.

8. Калайджиев Г., Д. Петров, Ц. Минчев, В. Чакъров, Видеоасистирано торако-

скопско лечение на спонтанния пневмоторакс-нашият опит при 42 пациенти, Хирургия, 1999, (2):25-53.

9. Королева Т. Г., Тотальная костальная плеврэктомия в лечении больных буллезной эмфиземой легких, осложненной спонтанным пневмотораксом 2003, диссертации(13 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003).

10. Мотус И. Я., Хирургическая тактика при спонтанном пневмотораксе 2003, 13-ый Национальный конгресс по болезням органов дыхания(Сборник тезисов СПб):318.

11. Ayed AK A.-D. J., The results of thoracoscopic surgery for primary spontaneous pneumothorax. , Chest, 2000, 118:235-238.

12. Balduyck B., Hendriks J, Lauwers P, Van Schil P Quality of life evolution after surgery for primary or secondary spontaneous pneumothorax: a prospective study comparing different surgical techniques, interact Cardiovasc Thorac Surg, 2008, 7:45-49.

13. Ball C., Kirkpatrick AW, Feliciano DV., The occult pneumothorax: what have we learned?, Can J Surg, 2009, 52(5):173-179.

14. Czerny M S. A., Fleck T, et al. , Lung wedge resection improves outcome in stage I primary spontaneous pneumothorax, Ann Thorac Surg 2004, 77:1802-1805.

15. Danby CA A. S., Moritz DM. , Video-assisted talc pleurodesis for malignant pleural effusions utilizing local anesthesia and IV sedation, Chest, 1998, (113):739-742.

16. de Campos JRM V. F., Werebe EC, Cardoso P, Teixeira LR, Jatene FB, Light RW., Thoracoscopy talc poudrage. A 15-year

experience, Chest, 2001:801-806.

17. De Giacomo T R. E., Venuta F, Ciriaco P, Lena A, Ricci C., Video-assisted thoracoscopy in the management of recurrent spontaneous pneumothorax, Eur J Surg, 1995, 161:227-230.

18. De Leyn P e. a., Guidelines Belgian Society of Pneumology. Guidelines on the management of spontaneous pneumothorax, Acta Chir Belg 2005, 105:265-267.

19. Delpy P.-B. P. J.-P., P.-E. Falcoz, P.-A. Thomas, M. Filaire, Videothoracoscopy Versus Thoracotomy for the Treatment of Spontaneous Pneumothorax: A Propensity Score Analysis Ann Thorac Surg 2015, 99:258-64; 20. Deslauriers J B. M., Després JP, et al, Transaxillary pleurectomy for treatment of spontaneous pneumothorax, Ann Thorac Surg, 1980:567-574.

21. DiBardino D., Vanatta JM, Fagana SP, Awad SS, Acute respiratory failure after pleurodesis with doxycycline, Ann Thorac Surg, 2002, 74:257-258.

22. Hyland MJ A. A., Crepeau A, et al, Is video-assisted thoracoscopic surgery superior to limited axillary thoracotomy in the management of spontaneous pneumothorax?, Can Respir J, 2001, 8:339-343.

23. Inderbitzi RGC L. A., Furrer M, Althaus U. , Three years experience in video-assisted thoracic surgery (VATS) for spontaneous pneumothorax, J Thorac Cardiovasc Surg, 1994, 107:1410-1415.

24. Ingolfsson I., Gyllstedt E, Lillo- Gil R, et al Reoperations are common following VATS for spontaneous pneumothorax: study of risk factors, Interact Cardiovasc Thorac Surg, 2006, 5:602-607.

25. Janssen JP C. G., Astoul P, Tassi GF, Noppen M, Rodriguez-Panadero F, et al. . 2007, Safety of pleurodesis with talc poudrage in malignant pleural effusion: a prospective cohort study, Lancet, 2007:1535-1539.

26. Jin-Shing Chen M., PhD,∗† Hsao-Hsun Hsu, MD, PhD,∗ Pei-Ming Huang, MD,∗ ShuennWen Kuo, MD,∗Mong-Wei Lin, MD,∗ Chin-Chih Chang, MD,‡ and Jang-Ming Lee, MD, PhD∗, Thoracoscopic Pleurodesis for Primary Spontaneous Pneumothorax With High Recurrence Risk, Ann Surg 2012 225:440-445.

27. Juan J. Rivas de Andrés a. M. F. J. L., b Laureano Molins López-Rodó,c Alfonso Pérez Trullén,d and Juan Torres Lanzase, Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Spontaneous Pneumothorax, Arch Bronconeumol, 2008, 44(8):437-448; 28. Kelly A., Clooney M., Deviation from published guidelines in the management of primary spontaneous pneumothorax in Australia, Internal Medicine Journal 2008, 38(1):64-67.

29. Kennedy L S. S., Talc pleurodesis for the treatment of pneumothorax and pleural effusion, Chest, 1994:1215-1222; 30. Keuster JR F. R., Roth T, Beshay M, Schmid RA., Treatment of primary spontaneous pneumothorax in Switzerland: results of a survey., Interact CardioVasc Thorac Surg 2006, 5:144-149.

31. Kjaergard HK A., Effectiveness of aotologous fibrin sealant in experimental lung surgery, Eur Surg Res, 1996, 28:162-166.

32. Körner H A. K., Stangeland L, Ellingsen I, Engedal H. , Surgical treatment of spontaneous pneumothorax by wedge resection without pleurodesis or pleurectomy, Eur J Cardiothorac Surg 1996, 10:656-659.

[ www.medmag.bg ] 67

ХИРУРГИЯ И ОНКОЛОГИЯ

Й. Ценовски, А. Червеняков д.м.н.

I-ва хирургическа клиника УМБАЛСМ "Н. И. Пирогов" - София

VATS - видео-асистирана торакална хирургия

ПРЕДИМСТВАТА НА VATS ПРИ ГРЪДНА ТРАВМА

1. Екзактната ранна топична диагноза.

2. Оглед на медиастинума - по-ранната диагноза е ключова за успешното лечение при увреда на органите там - хранопровод, трахея. С VATS се дава точна диагноза, и то по-рано, което е условие за по-добри резултати.

3. Възможността за локална хемостаза с електрокоагулация 4. Насочване на дрена на точно определено място под визуален контрол и консервативното лечение е по-ефикасно/на сляпо чрез торакоцентеза може да се поставят погрешно дреновете - към сърцето, в интерлобарната бразда, забит нагоре в белодробния купол, опиращ съдовете, и така да се избегнат усложненията, свързани с гръдното дрениране, защото дреновете са поставени под визуален контрол. При противопоказания при хемодинамично и респираторно нестабилни пациенти (при VATS става колабиране на единия бял дроб на фона на тежката белодробна контузия - да се направи оценка на ФИД, оценка на АКР) след стабилизирането на болния - да се направи VATS. Ролята на видео-асистирана торакоскопска хирургия в управлението на проникваща травма на гръдния кош се разширява бързо. Първоначално показание е било лечението на коагулирал хемоторакс[2] и диагностика на диафрагмална руптура и гръдна травма, сега използваме торакоскопия за лечение на кървене

68 Medical Magazine | юли 2017

от гръдната стена, диагностика на трансмедиастиналните наранявания, извършването на перикарден прозорец, както и при персистиращ пневмоторакс[3]. Противопоказание за видео-асистираната торакоскопска хирургия е нестабилната хемодинамика. Индикатор за VATS при пациенти с гръдни травми са признаци на леко или умерено продължаващо кървене в хемодинамично стабилни и съзнателни пациенти, хемоторакс, ранно лечение на фиброторакс, лечение на емпием в началния етап на формиране на фибриновата бариера, диафрагма руптура (предимството на VATS над лапароскопията е в това, че в лапароскопска процедура се вкарва под налягане въздух, който може да влезе в плевралната кухина и да предизвика напрегнат пневмоторакс), травматичен хилоторакс, отстраняване на чужди тела от плевралната кухина или периферния бял дроб, оценка на перикарда на сърцето и големите съдове[4].

• VATS при хемодинамично стабилни пациенти с хемоторакс с обем над 500 ml е метод на избор за диагностика и лечение на травматичните увреждания при пострадали с гръдна травма.

• VATS намалява показанията за отворена оперативна интервенция. Дава пълноценна възможност за локална хемостаза, санация на плевралната кухина и насочване на дрена на точно определено място под визуален контрол.

• Мини-инвазивният метод е по-малко травматичен на всеки етап от лечението на гръдната травма.

• Рутинното прилагане на VATS при гръдните травми е стандарт, определящ се както от квалификацията на хирурга, така и от възможната материално-техническа база и консумативи.

VATS – хемоторакс При травматичния хемоторакс VATS се явява метод на избор.

VATS - Перикардна тампонада – хемоперикард

• първичен спонтанен пневмоторакс, диагностициран 72 часа след възникването му

VATS на диафрагма – руптура

VATS НА ПЛЕВРА И БЕЛИ ДРОБОВЕ

При следните заболявания на плеврата и белите дробове сме използвали тази методика: абцеси, туберкулом, булозен емфизем, ехинококови кисти, тумори, плеврални изливи, плеврален емпием, съдови аномалии и хемоптое.

VATS ПРИ ПЪРВИЧЕН СПОНТАНЕН ПНЕВМОТОРАКС

Хирургичното лечение на първичния спонтанен пневмоторакс обикновено е показано при пациенти с рецидивирал ипсилатерален пневмоторакс, първи епизод при хора с професионален риск, или преди контралатерален пневмоторакс. Първият епизод се лекува чрез наблюдение, ако площта на пневмоторакса е <20% или с аспирация, ако е >20%, но рецидивите са чести. За рецидивиращ пневмоторакс е показан инвазивен хирургичен подход. Процедурата може да се извърши чрез отворена торакотомия или VATS. Има две цели на хирургичното лечение на пневмоторакс. Първата цел е резекция на мехурчета (були, блебсове). Втората цел е да се създадат плеврални сраствания, за да се предотврати рецидивът. Показания за VATS: • рецидивен пневмоторакс - напрегнат спонтанен пневмоторакс • тотален първичен спонтанен пневмоторакс • при предхождащ контралатерален спонтанен пневмоторакс • първичен спонтанен пневмоторакс без трайна аеростаза след 96 часа при правилно поставен дренаж • спонтанен пневмоторакс при частични плеврални сраствания • едновременен двустранен пневмоторакс резидуален пневмоторакс • спонтанен хемопневмоторакс • КТ данни за локализирани булозни изменения в белите дробове

Относителни противопоказания: • рецидив на спонтанен пневмоторакс след открита оперативна интервенция • малък пневмоторакс с данни за широки плеврални сраствания • гнойни заболявания на кожата от засегната страна • тежки придружаващи заболявания Традиционният отворен подход постепенно се заменя с минимално инвазивни техники (VATS) в диагностиката и лечението на пациенти с различни заболявания, включително и при лечението на първичен спонтанен пневмоторакс. Резултатите от VATS при пациенти са много по-добри, в сравнение с консервативното лечение, и равни на тези на отворена торакотомия. Подходът на VATS има предимствата на по-малка постоперативна болка, по-добри козметични рани, по-кратък болничен престой и продължителността на дренаж, по-добро функционално възстановяване, по-добра краткосрочна и дългосрочна удовлетвореност на пациентите, и равностойна ефективност на разходите към отворения подход. Булите могат да бъдат лекувани чрез VATS с резекция, зашиване или лигиране. Плевродеза обикновено се изисква в допълнение за хирургичното лечение на пациенти с първичен спонтанен пневмоторакс. Това може значително да намали риска от продължителното пропускане на въздух постоперативно или късен рецидив, което е особено важно при пациенти, подложени на VATS. Плевродезата е ефективна в предотвратяването на постоперативно повторение на пневмоторакса и няма никакви недостатъци по отношение на влошаване на постоперативна болка или белодробна функция. Тъй като хирургичното лечение е станало по-малко инвазивно чрез VATS през последните години, има много публикувани доклади, които препоръчват използването на тази хирургическа интервенция при тези пациенти. Беше заключено, че торакоскопична операция може да се счита за лечение на избор за първия епизод. Все още има някои автори, която не сте съгласни с използването на VATS след първата проява на първичен спонтанен пневмоторакс. Чрез ретроспективни анализи се стигна до извода, че тръбната торакоцентеза трябва да се използва при първата поява, последвана от

[ www.medmag.bg ] 69

ХИРУРГИЯ И ОНКОЛОГИЯ

VATS булектомия (блебектомия) и плевродеза в случай на рецидив.

VATS при спонтанен пневмоторакс

ЕМПИЕМ

VATS е безопасен и ефективен метод за лечение; Ранната намеса с VATS довежда до по-доб­ри клинични резултати[5]. В сравнение с торакотомията, при VATS дебридмана има по-нисък следоперативен болничен престой и по-кратка продължителност на дренажа на гръдния кош, по-малка следоперативна смъртност и по-голямо подобрение при субективната оценка на диспнеята[6]. При адхезии, непозволяващи извършването на процедурата, се преминава към торакотомия. Налагането на един дрен вече не е достатъчно при лечението на плевралния емпием. Налагането на два дрена позволява извършването на следоперативен лаваж, имащ съществено значение в лечението на емпиема.

VATS се явява оптималния вариант в лечението поради следните предимства: 1. Директен оглед на патологичния процес и пълна десепарация на кухините и огнищата с гнойта (може по тъп и остър начин всички джобове с гнойно-некротичен процес да се отворят и отстранят, под директния оглед на оптиката).

2. Точно позициониране на дрена под визуален контрол в желаното от нас място при инкапсулирани емпиеми.

3. При визуализиране на патологичен процес в белия дроб при показания може с VATS да се интервинира върху него.

4. Травмата, извършена чрез тази миниинвазивна методика, е многократно по-малка, в сравнение с торакотомията, даваща силна следоперативна болка и ограничаваща дихателните резерви на оперирания и пациентите многократно по-бързо и по-лесно се възстановяват. Торакотомия сме извършили при: 1. При преминаване към конверсия при започната оперативна интервенция с VATS (невъзможност за пълна десепарация,

70 Medical Magazine | юли 2017

плевректомия ет декортикация, лезия на белодробен паренхим).

2. При пациенти, показани за торакостома (след пулмонектомия по повод карцином на белия дроб развиват емпием).

3 При пациенти със заболявания на белия дроб, усложнени с емпием, която оперативна интервенция изисква торакотомия (ехинокок).

4. При пациенти с медиастинални заболявания, довели до плеврален емпием (перфорация на езофага, перфорация на стомашна язва).

VATS НА ХРАНОПРОВОД И МЕДИАСТИНУМ

При следните заболявания на медиастинума сме използвали тази методика: Травми на хранопровода, чужди тела в хранопровода, изгаряне на хранопровода, дивертикули, ахалазия на кардията, обтуриращи тумори - злокачествени и доброкачествени, медиастинити тумори на медиастинума, хидроперикард и гнойни перикардити, карцином на хранопровода. Торакоскопичната и видео-асистирана езофагектомия се счита за осъществима за лечение на рак на хранопровода. Преживяемостта на пациенти в I и II стадий е задоволителна[7]. Използването на торакоскопската процедура подобрява постоперативната болнична смъртност[8]. Освен това се намалява степента на стомашната мобилизация, почти се елиминира травмата на рекурентния ларингеален нерв и фарингеалната дисфункция[9]. Мнението е, че отворената операция трябва да остане стандартна, докато бъдещите проучвания убедително демонстрират предимствата на минимално инвазивния подход[10]. Диагностична торакоскопия при карцином на хранопровода: • Подобрява N-стадирането • Не дава достатъчно информация за резектабилността

VATS И ЛАПАРОСКОПИЯ VATS ПРИ ХРАНОПРОВОДЕН КАРЦИНОМ

Ахалазия на кардията и супрафреничен дивертикул При ахалазията на кардията при нас VATS се явява като метод на избор, като при всички болни сме оперирали само по този метод. Не сме наблюдавали усложнения, а разликата, в сравнение с отворената оперативна интервенция относно възстановяването и протичането на следоперативния период, е извънредно голяма.

Несравними са предимствата на този метод при лечението на изливи в перкардната торбичка (със или без перикардна тампонада), в сравнение с отворената операция - хемоперикард, хидроперикард, гноен перикардит.

VATS при перикардна тампонада с гноен перикардит

VATS НА ГРЪДНА СТЕНА И ДИАФРАГМА

VATS при ахалазия на кардията Оперираните по този метод пациенти показват същите предимства при лечението на супрафреничния дивертикул.

При следните заболявания на гръдната стена и диафрагмата сме използвали тази методика: вродени аномалии (pectus excavatum, arinatum и шийно ребро), тумори на гръдната стена, диафрагмални хернии, релаксация на диафрагмата, симпатектомия.

VATS при супрафреничен дивертикул

РЕЗУЛТАТИ ЗА ПОСЛЕДНАТА ГОДИНА ЗА ГРЪДНИ ОПЕРАЦИИ: 99 пациента са дренирани.

13 пациента са оперирани с шиен достъп или шиен достъп с лапаротомия.

14 пациента са оперирани само на гръдната стена без торакотомия.

80 пациента са торакотомирани.

63 пациента са претърпели VATS.

VATS все по-широко навлиза като метод за лечение в гръдната хирургия. За нас това е метод на избор при лечението на гръдните травми при късните оперативни интервенции, перикардна тампонада от травматично и друго естество, първичен спонтанен пневмоторакс, плеврален емпием, метастазектомия и палиативно лечение при белодробен карцином, лечение на тумори на медиастинума, ахалазия на хранопровода. Все повече се внедрява в лечението на карцином на белия дроб и други заболявания, изискващи белодробна резекция, и при карцином на хранопровода.

VATS при релаксация на диафрагмата

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. LoCicero J 3rd, Mattox KL. Epidemiology of chest trauma. Surg Clin North Am. 1989 Feb. 69(1):15-9.

2. Karmy-Jones R, Jurkovich GJ, Nathens AB, et al. Timing of urgent thoracotomy for hemorrhage after trauma: a multicenter study. Arch Surg. 2001 May. 136(5):513-8.

3. Casós SR, Richardson JD. Role of thoracoscopy in acute management of chest injury. Curr Opin Crit Care. 2006 Dec. 12(6):584-9 4. Weiser T.G.-Overview of thoracic trauma-e

Medscape 5. Yamamoto Satoshi , Katsunobu Kawahara, Takafumi Maekawa, Takeshi Shiraishi, Takayuki Shirakusa, -Minimally invasive esophagectomy for stage I end II esophageal cancerAnn Thorac Surg 2005;80:2070-2075 6. Luketich JD, Schauer PR, Christie NA, Weigel TL, Raja S, Fernando HC, Keenan RJ, Nguyen NT.-Minimaly invasive esophagectomy-Ann Thorac Surg. 2000 Sep;70(3):906-11; discussion 911-2.

7. Bizekis Costas,Michael S. Kent, James D. Luketich, Percival O. Buenaventura, Rodney J. Landreneau,Matthew J. Schuchert, Miguel Alvelo-Rivera-Initial Experience With minimally invasive Ivor Lewis esophagectomyAnn Thorac Surg 2006;82:402-407 8.

Shiraishi Takeshi, Katsunobu Kawahara,Takayuki Shirakusa, Satoshi Yamamoto,Takafumi Maekawa-Risk Analysis in Resection for thoracic esophageal cancer in the era endoscopic

surgeryAnn Thorac Surg 2006;81:1083-1089 9. Luh SP, Chou MC, Wang LS, Chen JY, Tsai TP. Video-assisted thoracoscopic surgery in the treatment of complicated parapneumonic effusions or empyemas: outcome of 234 patients. Chest. Apr/2005.

127:1427-32.

10. Casali C, Storelli ES, Di Prima E, Morandi U. Long-term functional results after surgical treatment of parapneumonic thoracic empyema. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2

[ www.medmag.bg ] 71

ХИРУРГИЯ И ОНКОЛОГИЯ

Й. Ценовски, Пл. Стефанов Първа хирургична клиника, УМБАЛСМ “Н. И. Пирогов“ - София

Спешни хирургични заболявания на дебелото черво Спешните заболявания на дебелото черво, изискващи спешна хирургична намеса, се разделят основно на три големи групи, в зависимост от честотата на срещаната патология - от неопластичен характер, от доброкачествен характер, спешни травматични заболявания на дебелото черво, изискващи бърза намеса. Докато последните две категории запазват относително стабилен процент, то първата група се явява основна тема на всички големи хирургични форуми по света. Тя си остава проблем както в диагностичен, така и в терапевтичен план. Там, където има програми в действие за ранно откриване на болестта, още тогава, когато няма симптоми, там и резултатите от лечението са добри, до степен на пълно оздравяване. При напредналите случаи, особено тези, които изискват спешно диагностициране и лечение, не се отбелязва сериозен напредък. Обикновено това са възрастни пациенти с множество придружаващи заболявания, които усложняват и без това трудното спасяване на тези болни. Следоперативната смъртност си остава висока и се движи между 20 и 50%. От досега направения преглед в нашето проучване (за последните 7 години сме оперирали по спешност 905 болни) - доброкачествените спешни хирургични заболявания на дебелото черво съставляват 12% (111 болни) от всички наблюдавани болни. Тези, които са били с травми на дебелото черво са 0,01% (4 болни). Останалите 88% (791 болни) са оперирани по спешност, като причината е била усложнен рак на колона.

ДИВЕРТИКУЛИТ

С въвеждането на рентгеновите методи диагнозата „дивертикули”, „дивертикулит” е станала рутинна. Дивертикулите се явяват в място, където кръвоносен съд пробива стената на дебелото черво и при повишено налягане именно това са местата, където се образуват дивертикулите. Всеки дивертикул има кръвоносен съд, което пък обяснява масивните кръвотечения понякога от дивертикули на дебелото черво. Така или иначе голяма част от хората носят в себе си дивертикули, без каквато и да е симптоматика. Дивертикулите при усложнените си форми, които изискват спешно оперативно лечение са перфорациите с абсцес или перитонит. Тъй като най-често срещаното място на усложнението се явява сигмата, то и първоначалните симптоми са болка в лявата долна коремна половина, често придружена с висока темпера-

72 Medical Magazine | юли 2017

тура. Нерядко се среща и мускулна защита в посочената област. В последните години оперативните интервенции в спешен порядък за другото често срещано усложнение на дивертикулозата, а именно кръвотечението са все по-редки. Нерядко даже и масивни кръвоизливи се прекратяват спонтанно. По наш материал на УМБАЛСМ „Пирогов” за един период от 18 месеца са лекувани 18 пациенти, всичките над 50 години, като при нито един от тях не е извършвана спешна операция. Независимо от напредъка на диагностичната техника (фиброапарати), много е трудно в условия на спешност да се намери точното място или места, източници на кървенето. Що се отнася до локализацията на най-често кървящите дивертикули това е в десния колон и сигмата. При лапаротомията също е много трудно да се прецени локализацията на кървене, тъй като част от кръвта се връща

назад и може да заблуди хирурга, че източникът е по-високо, и съответно невярна преценка за обема на резекцията. Що се отнася до спешната диагностика на усложнената дивертикулоза, там където до няколко часа трябва да се извърши оперативната намеса, то възможностите ни са ограничени. Освен анамнезата и клиничната картина плюс евентуална стара информация, то ултразвуковото изследване е със съмнителна стойност и може да доведе до грешна преценка относно бенигнения характер на заболяването. Единствено от полза е нативното рентгеново изследване на корема, което да покаже наличието на свободен газ и хидроаерични нива при наличието и на абсцеси.

ВОЛВУЛУС

Следващата по честота остра патология, изискваща и спешна намеса, е волволусът на даден участък от дебе-

лото черво. Волволусът е характерен за пациенти в старческа възраст, зачестява след 60-та година и е най-чест при 70-80-годишни пациенти. Независимо от възрастта е показана спешна експлорация с едномоментно решение, при всеки неуспешен едноскопски метод. Диагнозата се поставя след клиничния преглед, последван от фиброколоноскопия и контрастно изследване. При физикалния преглед не е задължително коремът да е раздут асиметрично. Понякога волвираната сигма е така разположена, че целият корем е раздут. При нативно рентгеново изследване характерен симптом на волвирана сигма е „омега” раздута дебелочревна бримка и липса на въздух в ректума. Контрастното изследване показва различен по височина стоп, в зависимост от волвирания сегмент. Фиброколонскопски също се установява стоп, който ако се преодолее с умерена инсуфлация на въздух, диагнозата е ясна.

ХРОНИЧЕН УЛЦЕРОХЕМОРАГИЧЕН КОЛИТ

Останалата доброкачествена дебелочревна остра патология е по-рядка и е сравнително еднаква по честота. Както по наши, така и по данни на други автори хроничният улцеро-хеморагичен колит (ХУХК) годишно е между 8 и 10 пациента, предимно мъже между 30- и 50-годишна възраст. Всички теории – инфекциозна, алергична, алиментарна, генетична и много други хипотези, не са доказани. Най-обнадеждаващата теория за момента е тази за автоимунния произход на болестта. Приетите в "Пирогов" пациенти със това заболяване са в по-голямата си част от мъжки пол, но тава не дава основание да се счита, че заболяването засяга по-често мъжете. Предвид факта, че заболяването се лекува консервативно, а спешна хирургия се изисква само при усложнени форми с кървене, перфорация, перитонит, рядко илеус, то ние се спираме само на извършените спешни операции.

Що се отнася до диагнозата, обикновено тя е поставена преди пациента да постъпи за спешна оперативна интервенция. Диференциално диагностично трябва да се отдели от болестта на Крон. По отношение на оперативното лечение по спешност то е само едно. Дали кървене или перфорация с перитонит или илеус, колектомията или проктоколектомията е метод на избор. Острата токсична дилатация изисква същото оперативно лечение. В клиничната картина преобладават симптомите на интоксикация, значително раздуване на корема и асиметрия на коремната стена. Болката може да бъде разлята или локализирана, перисталтиката е значително забавена или отсъства, температурата като правило е висока (38-390С). Решаващо значение в диагностиката на токсичния мегаколон имат рентгеновите изследвания. Рентгеновата картина при токсичния мегаколон е много характерна. Обикновено на снимките се виждат контурите на препълнен с газ и течност сегмент от дебелото черво, най-често напречно. По-рядко се наблюдава картината на тоталния токсичен мегаколон. Прогнозата при острата дилатация на дебелото черво като правило е неблагоприятна. Смъртността при това усложнение е много висока. Лошата прогноза при тези усложнения може да се обясни преди всичко с това, че най-често тя се развива у болни с тежка форма на това заболяване, смъртният изход при които може да бъде обусловен и от други причини. Прогнозата още повече се влошава в тези случаи, когато на фона на токсичния мегаколон възникне перфорация на дебелото черво. Надеждата да се разреши острата токсична дилатация с консервативни средства не се оправдава. Литературните данни и богатият опит показват необходимостта от спешна операция, колектомия или прокто-колектомия, които спасяват живота на по-голямата част от заболелите. При всяка възможност е добре да се завърши с илео-ректо или илео-анална анастомоза, със или без илеален резервоар. Кръвотеченията при

хроничния улцеро-хеморагичен колит са често явление, но масивните са относително рядко. Те съставляват от 1 до 5% от общото число на наблюдаваните болни. Радикалното лечение при тях също включва колектомия или прокто-колектомия. Показанията за извършване на спешни операции възникват при острите и мълниеносни форми язвения колит. Премахването на части от дебелото черво на различни етапи не е довело до желаните резултати. В последно време за предпочитание са едномоментните колектомия или проктоколектомия, по възможност без извеждане на тънкочревен противоестествен анус.

ТИФЛИТ

Усложненият тифлит, при който се налага дясна хемиколектомия, е сравнително рядко явление, не повече от 1-2% от наблюдаваните пациенти. Дясната хемиколектомия е метод на избор.

БОЛЕСТ НА КРОН

Болестта на Крон има по-добра прог­ ноза от усложнените форми на хроничния улцеро-хеморагичен колит. Намирането едновременно на възпалителни изменения на терминалната част на тънкото черво и в началото на дебелото черво не оставят съмнение за тяхната аналогична генеза.

МЕЗЕНТЕРИАЛНА ТРОМБОЗА (ИСХЕМИЧЕН КОЛИТ)

Друго заболяване, което не толкова често налага спешни оперативни интервенции - това е исхемичният колит. В основата на това заболяване е своеобразно сегментарно поражение на дебелото черво, като най-често процесът се локализира в отделите на крайната част на напречното дебело черво, лиеналната флексура и низходящата част на дебелото черво. Имайки предвид особеностите на кръвос­ набдяването на тези отдели, понятна е причината за развиване на исхемия при определени условия, именно в тези зони. Възникналото нарушение на артериалното кръвообращение в червото винаги води до частична или пълна некроза на стената. При

[ www.medmag.bg ] 73

ХИРУРГИЯ И ОНКОЛОГИЯ

леките степени в самото начало се уврежда лигавицата. В тежките случаи се засяга цялата стена с всички произтичащи от това последствия. Истинската причина за заболяването в повечето случаи се установява с помощта на артериография, която се изпълнява по метода на Seldinger. Според разпространено мнение при създалата се ситуация най-логично се явява мобилизацията на некротичния участък и извеждането със създаване на двустволов противоестествен анус. Впоследствие, излизайки от тежкото състояние, след определен период от време може да бъде възстановен чревният пасаж.

ДОБРОКАЧЕСТВЕНИ ТУМОРИ

Други рядко срещани причини за спешни оперативни интервенции върху дебелото черво, това са доброкачествените тумори на последното. Те са фиброми, липоми, лейомиоми, хамнгиоми, липфангиоми, които обикновено се развиват бавно и едва когато достигнат значителни размери, могат да предизвикат обтурация с дебелочревна непроходимост или профузни кръвотечения. Оперативните интервенции се свеждат до премахване на различни сегменти от дебелото черво с едномоментно възстановяване на пасажа. Обикновено не дават оплаквания, докато болестта не напредне.

ТРАВМИ

Другата голяма група пациенти, изис­ кващи спешна хирургична интервенция на дебелото черво, това са тези със закрити или открити травми в коремната област. Дебелото и правото черво, в сравнение с тънкото са по-добре защитени и затова повредите при тях са по-редки, особено при тъпата травма на корема, но пък тяхното нараняване води до по-големи усложнения, имайки предвид съдържимото на дебелото черво. Прогнозата се влошава още повече от обстоятелството, че нерядко диагнозата се поставя с голямо закъснение. Най-често се намира разкъсване на чревната стена с кръвоизлив или откъсване на червото от мезентериума

74 Medical Magazine | юли 2017

му, понякога имаме травма само на стената, а пълно разкъсване възниква в резултат на влошено кръвообращение на съответния участък. По-трудни са за диагностика, и нерядко това е причина за голямо забавяне и ретроперитонеални увреди на дебелото черво. Обикновено се образуват масивни ретроперитонеални флегмони с развиването на газообразуваща инфекция. Диагностиката на закритата травма на дебелото черво се облекчава от използването на рентген. Извършването на обзорна рентгеноскопия или рентгенография на корема ни позволява да открием свободен газ под едната или двете диафрагми или газ в ретроперитонеалното пространство. При всички случаи, при които имаме съмнения за увреда на дебело черво, не можем да си позволим контрастни изслед-

вания на същото, както и фиброколоноскопия. Във всички тези случаи е показано спешна лапаротомия. При извършването на експлоративната лапаротомия е от изключителна важност да се открият увредите на дебелото черво, разположени ретроперитонеално. Най-често те са причинени от проникващи наранявания, било то от остри предмети или от огнестрелни рани, като особено при последните спешната експлоративна лапаротомия е задължителна. Прогнозата се влошава от честото съчетание на увредени други органи. Диагностицираната увреда на дебелото черво се лекува единствено по оперативен път. По-рядко дебелото черво бива перфорирано от погълнати чужди тела. В последните години се забелязва увеличаване броя на увреждане на дебелото черво при използването

в клиничната практика на ректороманоскопията и фиброколоноскопията. Хирургическите интервенции при вътрекоремни перфорации на дебелото черво в основата си са типични. Ако червото е било добре почистено преди изследването и коремът не е замърсен е допустимо дефектът да бъде зашит на два етажа и евентуално извеждане на клостома. Във връзка с относителната рядкост на ретроперитонеалните перфорации на правото и дебелото черво, то въпросът за хирургичната тактика при тях окончателно не е решен. Прилагането на консервативно лечение при такива болни се счита за голяма грешка. В нашата практика сме имали няколко случая на перфорация на реткусигма и сигма при извършване на фиброколоноскопия, при които с известно закъснение е предприета оперативна интервенция. При всичките се е наложило прекъсване на пасажа. Смъртността се движи около 25%. Особено място заемат увредите на правото черво в резултат на падане върху остри предмети. При подобни травми често се увреждат сфинктерите и често е много трудно да се отговори на въпроса има ли и едновременно нараняване на вътрекоремно-разположената част от ректума. Прекъсването на пасажа е животоспасяваща интервенция. В последствие след излизане от тежкото състояние биха могли да се предприемат различни интервенции за реконструкция или създаване на нов сфинктерен апарат. Прави впечатление, че оперативните интервенции в повечето случаи са завършвали с прекъсване на пасажа или резекция с проксимална колостома. Най-честите увреди на дебелото черво са били серомускуларни лезии, перфорации, мезентериални разкъсвания, хематоми, деваскуларизация. Лечението на дебелочревните наранявания е първичен шев, или резекция с анастомоза са били ограничени само в дясната страна, а тези отляво най-често с дебелочревна стома. Що се отнася до ректалната травма, обикновено или в повечето случаи имаме и фрактура на таза. Тези наранявания винаги завършват с прекъсване на

пасажа и евакуиране на хематомите, дренаж и лечение на тазовите фрактури. За избягване на най-тежкото усложнение, а именно сепсиса, раните в перинеума трябва да бъдат добре дренирани и приложена съответната антибиотична терапия.

КОЛОРЕКТАЛЕН РАК

В световен мащаб колоректалният рак е третият най-често срещан тип на рак, съставляващ около 10% от всички случаи[1]. Всички генетични фактори, експозиции на околната среда (включително диета) и възпалителни заболявания на храносмилателния тракт са включени в развитието на рак на дебелото черво. Хората с възпалително заболяване на червата (улцерозен колит и болест на Крон) са с повишен риск от рак на дебелото черво[2]. Тези, които имат фамилна анамнеза по двама или повече роднини от първа линия (като родител, брат или сестра), имат два пъти по-голям риск от заболяване и на тази група се падат около 20% от всички случаи. Редица генетични синдроми също са свързани с по-високи темпове на рак на дебелото черво. Най-честият от тях е наследственият неполипозен рак на дебелото (HNPCC или Lynch синдром), който присъства в около 3% от хората с рак на дебелото черво[3]. Други синдроми, които са силно свързани с рак на дебелото черво, включват синдром на Gardner,[4] и фамилна аденоматозна полипоза (FAP).Генетично, колоректален рак представлява комплексно заболяване, съществуват генетични изменения които често са свързани с прогресия от премалигнени лезии (аденом) до инвазивен аденокарцином, последователност на молекулярни и генетични събития, водещи до трансформация от аденоматозни полипи до изявено злокачествено заболяване[5]. Възможно е и възникване de novo. Агресивността на колоректалния рак се дължи на анормален растеж на клетки, които имат способността да нахлуят в регионалния лимфо- и кръвоток и да се разпространят и в други части на тялото[6]. Признаците и симптомите могат да включват кръв в изпражнения-

та, промяна в мотилитета на червата (нарушение на чревния пасаж), загуба на тегло и чувство на умора през цялото време[7]. Поради повишен акцент върху скринингови практики, ракът на дебелото черво сега се открива, преди да започне да предизвика симптоми. В по-напредналите случаи честите клинични прояви включват желязо-дефицитна анемия, ректално кървене, болки в корема, промяна в дефекацията и чревна обструкция или перфорация. Десностранни лезии са по-склонни да кървят и да причинят диария, докато левостранните тумори обикновено се откриват по-късно и може се да представят като запушване на червата. Използвани за лечение на рак на дебелото черво могат да включват комбинация от операция, лъчетерапия, химиотерапия и насочена (таргентна) терапия[8]. Повечето смъртни случаи, дължащи се на рак на дебелото черво са свързани с метастатично заболяване. Едно изследване на Chua et al. е установило, че приблизително един на всеки трима пациенти, които се подлагат резекция за колоректални чернодробни метастази имат 5-годишна преживяемост[9]. От тях приблизително половината оцеляват 10 години и са излекувани от колоректални чернодробни метастази. Многовариантен анализ на 1001 пациенти, подложени на потенциално радикална резекция на чернодробни метастази идентифицирани пет фактора като независими предиктори на по-лоши резултати [10]: размер над 5 cm, свободна от заболяване интервал от по-малко от година, повече от един тумор, наличие на позитивни метастатични лимфни възли, карциноембрионен антиген (CEA) по-голяма стойност от 200 ng/ml. Най-големи проблеми, всъщност, се явяват при вземането на решение за опериране на острите хирургични заболявания на дебелото черво, предизвикани от злокачествено заболяване на последното. Карциномът на колона всяка година засяга все повече хора както в чужбина, така и у нас. Най-често това са болни на възраст между 50 и 70 години с редица

[ www.medmag.bg ] 75

ХИРУРГИЯ И ОНКОЛОГИЯ

придружаващи заболявания, които допълнително утежняват състоянието им. В този случай пред хирурга възникват два основни проблема: премахване на причината, заплашваща живота на болния - илеус, перитонит, ректохеморагия и комбинация от тях, и премахване на туморния процес. Условно оперативните интервенции се разделят на: спешни – в първите 24 часа; такива, с отложена спешност - до втория, третия ден и ранни планови операции - след третото денонощие. Изборът на оперативна тактика при спешно болните не може предварително да бъде определена. Обемът на оперативната интервенция зависи изключително от възможностите за предоперативна подготовка, от локализацията на процеса и, настъпилите усложнения, както и от общото състояние на болния. Изборът на оперативен метод се определя от степента на развитие на обтурационния илеус, липсата или наличието и на перитонит, разпространението на процеса, общото състояние и възраст­ та на болния. Хирургичните стандарти при третирането на първичния рак на колона включват радикалната резекция на тумора, поразил колона, с лигирането на основните съдове, хранещи поразения участък. Отстраняването на тумора с обща дисекция на прилежащите лимфни възли и съдове повишава шанса на болния за радикално излекуване. Лимфната дисекция се определя от разпространението на тумора и прилежащите към него анатомични зони. При дясна колектомия – илеотрансверзостомия с лигиране на арт. илеоколика и арт. колика декстра за карциномите на цьокума и десния колон, при резекция на колон трансверзум – асоцендодесцендоанастомоза и лигиране на арт. колика медия за карциномите на колон трансверзум. При лява хемиколектомия трансверзоректоанастомоза с лигиране на арт. мезентерика инф., при изливането й от аортата, в случаите с рак на левия колон. При случаите с рак на сигмата се прави лигиране на лявата арт. колика, при излизането й от арт. мезентерика инф. или в основата по-

76 Medical Magazine | юли 2017

следната. Най-честото усложнение на колоректалния рак е дебелочревната непроходимост. Почти всички автори, които се занимават с този проблем, отбелязват по-честата локализация на тумора на дебелото черво в неговата лява половина, най-често сигмата. Второто по честота и също много тежко усложнение на рака на дебелото черво е перфорацията. Перфорациите обикновено биват в резултат на намаленото кръвоснабдяване на тумора и неговата некроза. Това са перфорациите на самия тумор. Другият вид перфорации са тези от високото налягане в дебелото черво, предизвикано от оптуриращия тумор. Това са така наречените диастатични перфорации, които по наши данни, а и на други автори, са с по-лоша прогноза в ранния следоперативен период. Следващото по честота усложнение на рака на дебелото черво е кръвотечението. Обикновено кървенето от тумор, разположен в десния колон, не е така демонстративно. Първият признак е анемията. По-масивно кървят, разположените тумори в ректума и дисталната сигма. Характерни са честите дефекации на кръв. Ректороманоскопията и фиброколоноскопията са задължителни, дори и без предварителна подготовка. Ефективността им е висока. Обилна ректохеморагия може да има и при туморна локализация и в напречното дебело черво и низходящо дебело черво. Причината е туморният разпад със съдова ерозия. Най-често се наблюдава при екзофитни тумори и язвена форма на тумора.

ОПЕРАТИВНО ЛЕЧЕНИЕ

Оперативното лечение на острите хирургични заболявания на дебелото черво се влияе от много фактори. Оперативните интервенции могат да бъдат различни по обем, в зависимост от патологията. В общи линии, при откритите и закрити травми има стандартни решения, които се спазват. Същото важи и за повечето хирургични интервенции при доказани доброкачествени заболявания на дебелото черво, които се оперират с отложена спешност или в планов порядък.

Най-големите проблеми, всъщност, се явяват при вземането на решение за опериране на острите хирургични заболявания на дебелото черво, предизвикани от злокачествено заболяване на последното. Обемът на оперативната интервенция зависи изключително от възможностите за предоперативна подготовка, от локализацията на процеса и настъпилите усложнения, както и от общото състояние на болния. Когато процесът е локализиран в дясната половина на дебелото черво и е предизвикал илеус, се отдава предпочитание на дясна хемиколектомия с анастомоза, видът на която зависи от състоянието на тънкото черво. Ако има инсуфициенция на Баухиновата клапа и наличие и на тънкочревен илеус, някои автори препоръчват обременяващи илеостомии. Петгодишната преживяемост при първична резекция с анастомоза е по-голяма, в сравнение с многоетапните операции. Що се отнася до левостранна локализация на карцинома с изявени усложнения, все още изборът и обемът на оперативната интервенция са предмет на широки дискусии както у нас, така и в световната медицинска литература. Предложени са различни варианти на едно-, дву- и триетапни оперативни методи. Всъщност, проблемът е в това, дали след премахване на тумора да се извърши първична анастомоза, тъй като опасността от инсуфициенция на последната е голяма. Много автори се въздържат от налагане на първична анастомоза в първия етап на операцията. Някои автори смятат, че използването на профилактична колостома не може да предпази анастомозата от инсуфициенция, ако последната се извършва при променена чревна стена. Анализът от опита и литературните данни показва, че при операбилен тумор в лявата половина на дебелото черво, предизвикал чревна непроходимост, е задължително да бъде отстранен при оперативната намеса. Дори и сега много съвременни хирурзи не препоръчват първична анастомоза заради голямата вероятност от инсуфициенция на последната (28.3% от случаите). Затова предложените в началото на века многоетапни опера-

ции не са загубили своята актуалност и днес именно при такава индикация. За слабите страни на многоетапните операции, а именно: премахването на тумора се отлага за неопределено време, през което злокачественият процес прогресира и втория етап става невъзможен, или се извършва нерадикално. Затова тези операции са показани единствено при лечението на болни в критично състояние и напреднала възраст. Анализът на литературните данни показва, че първата оперативна намеса по повод рак на левия колон и налична операбилност трябва да бъде премахването на тумора. Така се ликвидира възможността за напредване на злокачествения процес, премахва се препятствието на чревния пасаж и се избягва раковата интоксикация. Дори и сега се използва като метод на избор при такава ситуация, предложената през 1921 г. от френския хирург Hartmann. Тя е намерила много привърженици в целия свят. Същността й се състои в резекция на тумора в абластични граници, с формиране на проксимална колостома, а дисталният сегмент се затваря и екстраперитонизира. След определен период от време (от 6 до 12 месеца) се възстановява пасажът, ако състоянието на пациента го позволява, и при липса на напредване на злокачествения процес. Вторият етап за възстановяване на дебелочревният пасаж е лека или трудна за изпълнение интервенция, зависеща от това, по какъв начин е прекъснат пасажа, какво е състоянието на коремната кухина (тежки адхезии, състояние след рентгенотерапия и други) и затова е оправдан стремежът на някои хирурзи за извършване на едномоментна резекция с първична

анастомоза. В тези случаи числото на усложнението и смъртността не превишава средностатистическите показатели на същите, при използване на многоетапни операции. В случаите на дебелочревна непроходимост с невъзможност да се премахне туморният процес мненията се разделят на две – ако е възможно, вътрешна деривация, или дефинитивна колостома, което значително помрачава последните дни от живота на тези болни. При обтурационен илеус от рак, локализиран в различните части на дебелото черво становищата на повечето автори са, че при възможност е необходимо да се извършат дясна или лява хемиколектомия. Според някои автори при локализация на тумора в средната третина, то сегментната резекция, заедно с тумора и извеждането на двустволов противоестествен анус, е най-подходяща при операбилни болни. В последните 5-10 години в хирургията на усложнения карцином на левия колон и ректосигмоидната област се утвърждава тенденция за извършване на разширени едноетапни радикални операции. Това са субтоталната или тотална колектомия със извършване на първична илеосигмо-, или илеоректоанастомоза. Извършването на такива многообемни операции в спешната хирургия е оправдано от няколко момента - съображения за онкологична радикалност, а също така за ранна социална и трудова рехабилитация. Смъртността след такива операции е от 7 до 12%, което е значително по-ниско от тези, след многоетапни операции. Операциите от този тип, обаче, са много травматични и е редно да се извършват само по строги показания при определена

група болни. В последно време, дори трудно достъпната зона на ректосигмоидалния отдел с карцином и илеус дава възможност за едномоментна операция с първична анастомоза след използване на съвремени методи за декомпресия и почистване на дебелото черво, както и използването на съвремени технически средства - инструменти. Хирургичните стандарти при третирането на първичния рак на колона включват радикалната резекция на тумора, поразил колона, с лигирането на основните съдове, хранещи поразения участък. Корциномите, локализирани в областта на двете флексури се третират чрез съответните хемиколектомии или субтотална колектомия с дисекция на лимфния дренаж в двете области. Техниката на моноблок изисква лигиране на съдовете да става преди мобилизацията на червото. Авторите изтъкват значимостта на тези стандарти, което има пряко отношение към следоперативните резултати. Спешните заболявания на дебелото черво, изискващи хирургична намеса, за съжаление, не могат да ползват голяма част от нововъведените технически средства, които значително облекчават работата на хирурга, а също така и протичането на ранния следоперативен период. Тук имаме предвид лапараскопските техники и част от въведения през последните години инструментариум (различните видове съшиватели). Спешно болните, изискващи бърза хирургична намеса, особено при тези с дебелочревна патология, не могат да бъдат подготвени, и това много променя стратегията и тактиката при тях, която е коренно различна от тази при плановите оперативни намеси.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. World Cancer Report 2014. World Health Organization. 2014. pp. Chapter 1.1. .

2. Jawad N, Direkze, N, Leedham, SJ (2011). "Inflammatory bowel disease and colon cancer". Recent Results in Cancer Research. Recent Results in Cancer Research 185: 99–115.

3. Cunningham D, Atkin W, Lenz HJ, Lynch HT, Minsky B, Nordlinger B, Starling N (2010). "Colorectal cancer". Lancet

375(9719): 1030–47.

4. Juhn E, Khachemoune, A (2010). "Gardner syndrome: skin manifestations, differential diagnosis and management". American Journal of Clinical Dermatology11 (2): 117–22.

5. Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR, Kern SE, Preisinger AC, Leppert M, et al.

Genetic alterations during colorectal-tumor development. N Engl J Med. 1988 Sep 1.

319(9):525-32.

6. "Defining Cancer". National Cancer Institute. Retrieved 10 June 2014.

7."General Information About Colon Cancer". NCI. 2014-05-12. Retrieved29 June 2014 8. "Colon Cancer Treatment ". NCI. 2014-0512. Retrieved29 June 2014.

9. Chua TC, Saxena A, Chu F, Zhao J, Morris DL. Predictors of cure after

hepatic resection of colorectal liver metastases: an analysis of actual 5- and 10-year survivors. J Surg Oncol. 2011 Jun. 103(8):796-800.

10. Fong Y, Fortner J, Sun RL, Brennan MF, Blumgart LH. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg. 1999 Sep. 230(3):309-18; discussion 318-21.

[ www.medmag.bg ] 77

ХИРУРГИЯ И ОНКОЛОГИЯ

Й. Ценовски, I-ва хирургическа клиника УМБАЛСМ "Н.И.Пирогов" - София

Карцином на тънките черва Тънките черва са най-дългата структура в стомашно-чревния тракт (75% от дължината на храносмилателния тракт, с 90% от повърхността на лигавицата), но са само 2% или по-малко от аденокарциномите. Много от тези тумори показват специфични генетични аномалии. Някои ДНК промени в клетките на тънките черва най-вероятно са отговорни за повишения растеж и разпространение. Но каква е причината за тези промени, все още не е известно. Някои гени контролират вещества, наречени ензими, които са отговорни за промяната на ДНК, която прави грешки, когато се възпроизвежда. Тези промени могат да предизвикат отделянето на субстанции, които водят до образуването на рак. Аденокарцином на йеюнума и илеума има тенденция да бъде по-често разпространен в западните индустриализирани страни, отколкото в други региони на света[1,2]. 48.4% от аденокарциномите на тънките черва се намират в дванайсетопръстника, 32.5% - в йеюнума и 19.2% - в илеума[3]. Причината за тази склонност аденокарциноми да възникнат в дванайсетопръстника, за разлика от йеюнума/ илеума, е неизвестна. Lowenfels и други[4,5] са приписвали тази разлика на високата концентрация на жлъчката и нейните метаболити в дванайсетопръстника, вторични на наличието на ампулата на Vater.

ПАТОЛОГОАНАТОМИЯ

Аденокарцином Карциноиден тумор Сарком Гастроинтестинален стромален тумор • Лимфом • • • •

Аденокарциномът съставлява около 30% до 40% от карциномите на тънкото черво. Развива се от жлезите клетки на лигавицата на тънките черва и е най-често срещаният тип рак на червата. Може да нараства и да обтурира червата. Лейомиосаркомът се развива от гладко-мускулните клетки на тънките черва.

РИСКОВИ ФАКТОРИ

Аденокарцином на тънкото черво възниква малко по-често при мъжете, отколкото при жените - съотношението мъже и жени е приблизително 1:1.4[3,6]. Средната възраст на хората, когато те са диагностицирани, е около 60 год. Най-силният известен рисков фактор е болестта на Крон, първоначално докладвано от Ginsburg и др., 1956[7]. Болестта на Крон е състояние, при

78 Medical Magazine | юли 2017

коeто имунната система атакува стомашно-чревния тракт. Това заболяване може да засегне всяка част на стомашно-чревния тракт, но най-често засяга долната част на тънките черва. Хората с това заболяване имат риск от аденокарцином на тънките черва много по-високи от нормалното.

Lashner[8] предполага, че използването на 6-меркаптопурин за лечение на болестта на Крон повишава риска от развитие на рак. Крон-свързани аденокарциноми обикновено се срещат в илеума. Аденокарциномът започва най-малко 10 години след началото на болестта на Крон и обикновено се проявява повече от 20 години след това. Едно изследване предполага, че приемът на животински мазнини е свързан с честотата на карцинома на тънките черва[9]. Друго изследване[10] предполага, че приемът на червено месо или солени, сушени или пушени храни увеличава риска. Някои, но не всички, проучвания са установили повишен риск, свързан с пушенето или приема на алкохол. Пациенти с цьолиакия, които приемат глутен образуват антитела, които след

това атакуват лигавицата на червата. Повредената лигавицата прави трудни за храносмилане и усвояване хранителните вещества от храната, често води до диария и загуба на тегло. Хората с цьолиакия имат повишен риск от определен вид лимфом на червата, наречен ентеропатия свързан Т-клетъчен лимфом. Те могат да са с повишен риск от аденокарцином тънките черва. Преживелите рак на дебелото черво са с повишен риск от рак на тънките черва. Това може да се дължи на споделените рискови фактори. Последните предварителни проучвания, изследващи молекулярни генетични промени в тънките черва, предполагат, че те действат успоредно на промените, които се срещат в колоректалната карциногенеза[11]. Това поставя въпроса за относителната честота на двете заболявания. Колоректалният рак представлява един от най-често срещаните видове рак, а аденокарциномът на тънките черва е 1/15 по-рядък[2]. Причината за тази разлика не е известна, но възможното обяснение включва изклю-

чително бързата подмяна на малките чревни мукозни клетки[12], които ще са склонни да елиминират частично трансформираните чревни клетки преди тяхното пълно канцерогенно развитие; относителната липса на бактерии в тънките черва[13]; бързото преминаване на съдържанието на червата, което води до намаляване на времето за контакт между потенциални канцерогени и лигавицата на тънките черва[14]; и/или неговата алкална среда[15]. Едно проучване показва, че диета с високо съдържание на фибри може да помогне за намаляване на риска от рак на тънките черва. Хората с някои наследствени заболявания имат по-висок риск от аденокарцином тънките черва. Фамилна аденоматозна полипоза (FAP) В това състояние, много (дори стотици) полипи се развиват в дебелото черво и ректума. Ако дебелото черво не се отстрани, един или повече от тези полипи ще малигнизира. Полипи в стомаха и тънките черва са също част от този синдром, и може да доведе до карцином в тези области. Наследствен неполипозен колоректален рак (HNPCC) Друго име за HNPCC е синдром на Линч. В повечето случаи това заболяване се причинява от дефект в два гена, MLH1 или гена MSH2, но най-малко 5 други гена могат да причинят HNPCC: MLH3, MSH6, TGBR2, PMS1, PMS2. Необичайно копие на всеки един от тези гени води до повишен риск от рак на дебелото черво и тънките черва, както и висок риск от ендометриален рак и рак на яйчниците. Хората с този синдром имат до 4% вероятност за развитие на рак на тънките черва. Синдром на Peutz-Егерс (PJS) Хората с този синдром развиват полипи в стомаха и червата, както и в други области, включително носа, на дихателните пътища на белите

дробове и пикочния мехур. Полипите в стомаха и червата са хамартоми. Те могат да причинят проблеми, като кървене или запушване на червата. Хората с PJS също могат да имат тъмни лунички, подобни петна по устните, вътрешни бузи и други области. PJS може да увеличи риска от много видове рак, включително аденокарцином на тънките черва. Този синдром се причинява от мутации в гена STK1.

Симптомите включват внезапна силна болка, гадене и повръщане. Понякога карциномът ще се изяви с кървене от червата. Ако кървенето не е интензивно, това може да доведе до понижение на броя на червените кръвни клетки (анемия) с течение на времето. Симптомите на анемия включват слабост и умора. Ако кървенето е интензивно, изпражненията може да се променят към черни.

MUTYH свързана полипоза Хората с този синдром развиват полипи на дебелото черво, които ще дегенерират, ако дебелото черво не се отстрани. Те, също така, могат да имат полипи и в тънките черва и са с повишен риск от карцином. Други ракови заболявания, които могат да възникнат при хора с този синдром включват рак на кожата, яйчниците, пикочния мехур. Този синдром се причинява от мутации в гена MUTYH.

В начален етап заболяването обикновено е асимптоматично. Диагностичното забавяне варира от месеци до години[16,17,18]. Много пациенти са диагностицирани като невротични[19] или със синдром на раздразнените черва[20]. Освен това, пациенти с други злокачествени заболявания, включително на яйчник, апендикс, дебело черво, бял дроб и бъбреци могат да се представят с интраперитонеално или хематогенен метастатично заболяване на тънките черва[21].

Муковисцидоза (CF) Хората с това заболяване имат тежки проблеми с белите дробове. Често, в някой с CF, панкреасът не може да се продуцира ензимите, които разграждат храната, така че да може тя да се абсорбира. Хората с CF имат повишен риск от аденокарцином на илеума. Генът, който причинява CF се нарича CFTR.

КЛИНИКА

Симптомите при тънко-чревните тумори често са неясни: • Болка в корема • Загуба на тегло • Слабост и умора • Анемия • Иктер • Анорексия Често, първият симптом е болка в областта на корема. Тази болка може да започне или да се усили след нахранване. Тъй като туморът може да нарасне, може да блокира преминаването на смляната храна - състояние, наречено обструкция. Това води до болка с тежко гадене и повръщане. Рядко карциномът може перфорира.

ДИАГНОЗА

Физикално Палпаторно се търси туморна формация в корема, а аускултаторно оживената перисталтика, с която червата се опитват да преодолеят запушването. Кръвни тестове • Пълна кръвна картина – карциномът често причинява понижение на броя на червените кръвни клетки (анемия).

• Химични изследвания на кръвта, за да се търсят признаци, че ракът се е разпространил към черния дроб с покачване стойностите на чернодробните ензими. Образни изследвания Нативната рентгенография може да разкрие доказателства за запушване, но чувствителността е ниска. Пасаж с Бариева каша - малко информативно изследване. Рентгенови лъчи проследяват как контрастът се движи през тънките черва, като рентегновите снимки се правят веднага - на 2-ри, 6-ти и 12-ти час. За дистално проследяване може да се правят снимки

[ www.medmag.bg ] 79

ХИРУРГИЯ И ОНКОЛОГИЯ

на 24-ти и 48-ми час. Bauer установил чрез рутинно проследяване, че диагностиката е чувствителна само в 36% и 20% на йеюналните и илеалните лезии[18]. Иригография: Това е начин да се контрастира дебелото черво, но терминалната част на тънките черва също може да се визуализира. Компютърна томография (CT): при болки в корема се назначава това изследване, което също е информативно при по-големи тумори, наличните чернодробни метастази и увеличени лимфни възли също се визуализират. CT сканиране е полезно допълващо проучване за оценка на степента на местно и/или метастатично заболяване[22]. СТ характеристики на аденокарцином могат да включват "пръстеновидно стеснение с резки концентрични или неравни, надвиснали краища, дискретна туморна маса или улцерозна лезия"[23]. Горна ендоскопия: (наричан също езофагогастродуоденоскопия или EGD) се използва за оглед на хранопровода, стомаха и дванайсетопръстника (началната част на тънките черва). Долна ендоскопия: при нея терминалният илеум също може да се визуализира. Предимството, освен директен оглед, е и възможността за вземане на биопсия. Капсулна ендоскопия: пациентът поглъща капсула (с размер на голямо хапче), която съдържа много малка камера. Капсулата преминава през стомаха и тънките черва. Тъй като преминава през тънките черва (обикновено в продължение на около 8 часа), са необходими хиляди снимки. Снимките могат да бъдат изтеглени на компютър, където лекарят може да ги погледне като видео. Ехография: може да визуализира туморни формации, полезна е също и при обтурация, доказване на чернодробни метастази. Доплерехографията показва степента на кръвоснабдяване на участъка.

СТАДИРАНЕ

TNM системата описва степента на първичния тумор (Т), отсъствието или наличието на метастаза на близките лимфни възли (N), и отсъствието или присъствието на далечни метастази (М). Т категорията описва степента на разпространение през слоевете, които формират чревната стена.

Tx: Няма описание на разпространението на тумора - поради непълна информация.

80 Medical Magazine | юли 2017

Tis: Ракът е само в епитела (най-горния слой на клетките на лигавицата) - не е проникнал в по-дълбоките слоеве тъкан. Това е най-ранния етап и е известен също като карцином на място (CIS).

T1: е разделен на 2 групи: Т1а: Ракът е нараснал от най-горния слой на клетките на лигавицата и в слоя на съединителната тъкан под ламина проприа.

T1b: Ракът е нараснал през мукозата и в субмукозата.

T2: Ракът е нараснал през мукозата и субмукозата в мускуларис проприа.

T3: Ракът е нараснал през вътрешните слоеве на чревната стена (лигавица, субмукозата, и мускуларис проприа) в субсерозата. Той не е започнал да прораства в близките органи или тъкани. Т4: Ракът е нараснал през цялата стена на тънките черва (включително серозата). Той може да прораства в близките тъкани или органи.

N категорията посочва дали или не ракът се е разпространил до близките лимфни възли.

Nx: Няма информация за участието дали в лимфен възел има метастаза (често, защото лимфни възли не са отстранени).

N0: Лимфни възли в близост до тумора са проверени и не съдържат рак.

N1: Раковите клетки са намерени в 1 до 3 от близките лимфни възли.

N2: Раковите клетки са намерени в 4 или повече от близките лимфни възли M категорията посочват дали или не ракът се е разпространил до други органи, като черния дроб, белите дробове, или далечни лимфни възли.

M0: Няма рак да е открит в други органи или тъкани.

M1: Рак е открит в други органи или тъкани. Категориите на T, N и M са комбинирани (в процес, наречен групиране) за определяне на етапа (стадия). Етап 0: Tis, N0, M0 Ракът е в най-ранен етап. Не е нараснал над най-горния слой на клетките на лигавицата на тънките черва. Този етап е известен също като карцином на място. Етап I: T1 или T2, N0, M0 Ракът е нараснал от най-горния слой на клетките на лигавицата и в по-дълбоките слоеве като ламина проприа (Т1а), субмукозата (T1b), или мускуларис проприа (Т2). Той не се е разпространил в близките лимфни възли (N0), или отдалечени места (М0). Етап IIA: T3 или T4, N0, M0 Ракът е нараснал през голяма част от стената на

тънките черва и в субсерозата (T3 или T4). Той все още не се е разпространил в близките лимфни възли (N0) или до отдалечени обекти (М0). Етап IIB: T4, N0, M0 Ракът е нараснал през стената на червата и в серозата или в околните тъкани или органи (Т4). Той все още не се е разпространил в близките лимфни възли (N0) или до отдалечени обекти (М0). Етап IIIA: Всеки T, N1, M0 Ракът се е разпространил в 1 до 3 от близките лимфни възли (N1), но не в далечни органи(М0). Етап IIIB: Всеки T, N2, M0 Ракът се е разпространил в 4 или повече от близките лимфни възли (N2), но не и до отдалечени органи (М0). Етап IV: Всеки T, Всеки N, M1 Ракът се е разпространил в отдалечени органи като черния дроб, белия дроб, перитонеума или яйчниците. Променената Astler-Coller класификация на поетапната система на Дюк[24] А - ограничен до субмукозата B1 - нахлуването в мускуларис проприа, негативни възли В2 - обхванал е мускуларис проприа, негативни възли C1 - нахлуването в мускуларис проприа, положителни възли

C2 - обхванал е мускуларис проприа, положителни възли D - далечни метастази

ЛЕЧЕНИЕ

Лечението и перспективите зависят до голяма степен от стадия, в който е диагностициран туморът. Хирургичното лечение включва резекция. Резекцията обхваща част от тънките черва и близките органи (ако ракът се е разпространил). В препарата попадат и регионалните лимфни възли в близост до тънките черва, които се намират в част от мезентериума. Байпасът дава възможност на храната в тънките черва да заобиколи тумора, който е блокирал червата и не може да бъде отстранен. Хирургическата интервенция осигурява единствената надежда за излекуване на пациентите с това заболяване. Повечето проучвания съобщават, че радикална резекция е възможна при приблизително 40-65% от случаите[18,24]. Туморът е неоперабилен, когато има голямо местно разпространение, или метастази в множество регионални (далечни лимфни възли) и/или чернодробна/перитонеална повърхност. За тумори на йеюнума и проксималния илеум, широка местна

ексцизия (WLE) с лимфаденектомия е процедурата на избор[18,24,25], дистална илеос хемиколектомия се извършва при дистални илеални лезии. Пациентите, които се смятат за нелечими, могат да претърпят палиативни резекции или байпас процедури. Радиотерапия: аденокарциномът на тънките черва обикновено се счита за радиорезистентен[15]. Освен това, чувствителността на тънките черва на радиационно увреждане е силно. Японски изследователи са изследвали използването на лъчетерапия интраоперативно, като еднократна доза радиация може да се дава в туморното ложе с екраниране на близките органи[26]. Химиотерапията също се използва - 5-флуороурацил е най-често използваното средство или като монотерапия, или в комбинация с други средства, включително доксорубицин, цисплатина, левамизол и митомицин. Биологична терапия е лечение, което използва имунната система на пациента за борба с карцинома. Радиосенсибилизаторите са вещества, които добавени към туморните клетки ги прави по-чувствителни към радиотерапия. Комбинирането на лъчева терапия с радиосенсибилизатори може да убие повече туморни клетки.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.Parkin D, Muir C, Whelan S et al (1992) Cancer Incidence in Five Continents. 6th edition. IARC Scientific Publications, Lyon.

2.Neugut A I, Jacobson J S, Suh S, Mukherjee R, Arber N. Epidemiology of cancer of the small intestine. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.(1998);7:243– 251.

3.Weiss N S, Yang C. Incidence of histologic types of cancer of the small intestine. J Natl Cancer Inst. (1987);78:653–656.

4.Lowenfels A B. Does bile promote extracolonic cancer? Lancet.(1978);2:239–241.

5.Ross R K, Hartnett N M, Bernstein L. et al. Epidemiology of adenocarcinomas of the small intestine: is bile a small bowel carcinogen?Br J Cancer. (1991);63:143– 145.

6.Chow J S, Chen C C, Ahsan H, Neugut A I. A population-based study of the incidence of malignant small bowel tumors: SEER, 1973-90. Int J Epidemiol. (1996);25:722– 728.

7.Ginsburg L, Schneider K M, Dreizin D H,

Levinson C. Carcinoma of the jejunum occurring in a case of regional enteritis.

Surgery. (1956);39:347–351.

8.Lashner B A. Risk factors for small bowel cancer in Crohn's disease. Dig Dis Sci. (1992);37:1179–1184.

9.Lowenfels A B, Sonni A. Distribution of small bowel tumors. Cancer Lett.

(1977);3:83–86.

10.Chow W H, Linet M S, McLaughlin J K. et al. Risk factors for small intestine cancer.

Cancer Causes Control. (1993);4:163–169.

11.Arber N, Neugut A I, Weinstein I B, Holt P R. Molecular genetics of small bowel cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.

(1997);6:745–748.

12.Boyle W J, Brenner D A. Molecular and cellular biology of the small intestine.

Current Opinion in Gastroenterology.

(1995);11:121–127.

13.Hill M J, Brasar B D, Hawkswoth G, Aries V, Crother J S, Williams R E. Bacteria and etiology of cancer of large bowel. Lancet.

(1971);1:95–100.

14.Lowenfels A B. Why are small-bowel tumors so rare? Lancet.(1973);1:24–26.

15.Herbsman H, Wetstein L, Rosen Y. Tumors of the small intestine. Curr Probl Surg. (1980);17:121–128.

16.Zollinger R M, Sternfeld W, Schreiber H. Primary neoplasms of the small intestine.

Am J Surg. (1986);151:654–658.

17.Wilson J M, Melvin D B, Gray G F, Thorbjarnarson B. Primary malignancies of the small bowel: A report of 96 cases and review of the literature. Ann Surg.

(1974);180:175–179.

18.Bauer R L, Palmer M L, Bauer A M, Nava H R, Douglass H O. Adenocarcinoma of the small intestine: 21-year review of diagnosis, treatment, and prognosis. Ann Surg Oncol.

(1994);1(3):183–188.

19.Hancock R J. An 11-year review of primary tumors of the small bowel including the duodenum. Can Med Assoc J. (1970);103:1177–1179.

20.Maglinte D T, Hall R, Miller R E, Chernish S M, Rosenak B, Elmore M, Burney B

T. Detection of surgical lesions of the small bowel by enteroclysis. Am J Surg.

(1984);147:225–229.

21.Buckley J A, Fishman E K. CT evaluation of small bowel neoplasms: Spectrum of Disease. Radiographics. (1998); 18:379– 392.

22.Silberman H, Crichlow R W, Caplan H S. Neoplasms of the small bowel.Ann Surg.

(1974);180:157–161.

23.Laurent F, Drouillard J, Lecesne R, Bruneton J. CT of small-bowel neoplasms.

Semin Ultrasound, CT MRI. (1995); 16(2):102–111.

24.Ouriel K, Adams J T. Adenocarcinoma of the small intestine. Am J Surg.

(1984);147:66–71.

25.Frost D B, Mercado P D, Tyrell J S. Small bowel cancer: a 30-year review. Ann Surg Oncol. (1994);1(4):290–295.

26.Abe M, Takahashi M, Yabumoto E. et al. Clinical experiences with intraoperative radiotherapy of locally advanced cancers.

Cancer.(1980);45(1):40–48.

[ www.medmag.bg ] 81

ХИРУРГИЯ И ОНКОЛОГИЯ

Й. Ценовски, I-ва хирургическа клиника УМБАЛСМ "Н.И.Пирогов" - София

Тумори на гръдната стена

Туморите на гръдната стена представляват 5% от всички гръдни тумори и 1 до 2% от всички първични тумори. Подобно на всички тумори, туморите на гръдната стена могат да бъдат злокачествени (ракови) или доброкачествени (неракови), могат да произхождат оттам (първични) или да са се разпространили отдругаде (метастатични). Произходът на първичните тумори е от всички тъкани на гръдната стена - мускули, кости, хрущяли, кръвоносни съдове, съединителна тъкан, нерви, мастна тъкан и кожа. Доброкачествен тумор въз основа на неговия размер, местоположение и темп на растеж може също да създаде проблеми - голям такъв може да притисне белия дроб и да пречи на правилното дишане. По-голямата част от тях, обаче, нямат никакви симптоми, освен опипващата се туморна маса. Повече от 50% от туморите на гръдната стена са злокачествени, обикновено включващи директна инвазия или метастази от съседен гръдни тумори[13].

ВИДОВЕ

Туморите на гръдната стена са класифицирани в съответствие със следните критерии: клетъчен тип, ангажирани тъкан, чувствителност към радиацията[1].

ДОБРОКАЧЕСТВЕНИ ТУМОРИ

Най-честите доброкачествени тумори в гърдната стена са остеохондром, хондром, влакнестна (фиброзна) дисплазия.

ДОБРОКАЧЕСТВЕНИ ТУМОРИ НА КОСТНИЯ СКЕЛЕТ Остеохондромата е най-често срещаният тип доброкачествен костен тумор. В гръдната стена се среща в

82 Medical Magazine | юли 2017

ребрата или лопатката и на мястото на косто-хондралната синдесмоза. Развива се от анормален растеж на нормални тъкани. С нарастване на размера причиняват болка от развиващите се костни екзостози. Хирургичното лечение с резекция осигурява пълна патологична оценка, облекчаване на симптомите и намалява риска от злокачествена трансформация[20]. Хондромата обикновено се намира в стерно-косталната синдесмоза,произлизаща от хрущялната тъкан[14]. Съставлява 15 до 20% от доброкачествените лезии на гръдната стена. Обикновено е безболезнена, бавно расте, среща се между 20- и 30-го-

дишна възраст. Разликата между хондрома и нискодиференциран хондросарком е трудна, затова всички хондроми е препоръчително да се третират като злокачествени лезии с широка ексцизия в здраво[15]. Фиброзната дисплазия обикновено се появява в страничната или задната част на ребрата и е третата най-често доброкачествена лезия на гръдната стена[14]. Нормалната костна тъкан се заменя с фиброзна, като се образува бавно растяща маса, която може да предизвика патологична фрактура и да доведе до болка; в противен случай се представя като асимптоматична туморна маса в задната страна

на реброто. Лечението е широка местна ексцизия за облекчаване на симптомите и потвърждение на диаг­ нозата[15]. Еозинофилен гранулом (хистиоцитоза на Лангерхансовите клетки) е по-рядко срещан тумор, който може да възникне в предната част на гърдната стена[15]. Той се изявява с болка в гърдите, треска[21]. Грануломът е дифузен инфилтративен възпалителен процес, който може да засегне много органи. В стената на гръдния кош може да доведе до разрушаване на периоста и ново субпериостално формиране на костите, което може да имитира остеомиелит или малигнизиране[15]. Лечението е широка местна ексцизия - както за диагностика, така и за симптоматично лечение[21,22].

ДОБРОКАЧЕСТВЕНИ ТУМОРИ НА МЕКИТЕ ТЪКАНИ Кожни невуси, липоми, хемангиоми,

лимфангиоми, и неврогенни тумори са доброкачествени лезии, които могат да бъдат намерени в меките тъкани на гръдната стена. Те се третират с широка местна ексцизия до отрицателни резекционни линии, за да се избегне рецидив. Лимфангиоматозата на гръдната стена обикновено може да бъде кистозна, и е резултат от малформация на развитието. Може да бъде разположена в медиастинума или в самата стена на гръдния кош. Предоперативното компютър томографско изображение е от съществено значение, за да се оцени степента на увреждането[23,24]. Радикалната хирургична ексцизия е с отлична прогноза. Така се избягва лимфна фистула при нерадикална ексцизия. Неоперативна терапия с радиация или склерозиращ агент остава спорна и операцията е приета за стандарт[24].

Хемангиоми могат да бъдат намерени в рамките на гръдната стена или изпъкнали през гръдната стена от гръдната кухина или медиастинума и произлизат от кръвоносните съдове. Могат да бъдат разположени интрамускулно или в междуребрието. Те са склонни да се появят при по-млади пациенти (<30 години) и присъстват като болезнени маси. Лечението е хирургично отстраняване, ако има симптомати, но рецидивите са високи - 20%[25]. Неврогенни тумори на гръдната стена включват неврофиброми и неврилемоми, които произтичат от периферните нерви обвивки и обикновено са свързани с неврофиброматоза. Хирургична ексцизия обикновено се препоръчва само от козметични причини за кожни увреждания, тъй като има по-малка вероятност от злокачествено израждане. Въпреки това, лезия, която се увеличава по размер или

[ www.medmag.bg ] 83

ХИРУРГИЯ И ОНКОЛОГИЯ

става симптоматична, трябва да бъде напълно изрязана без предоперативна биопсия[26].

ма, рабдомиосаркома, мултиплен миелом и плазмоцитом.

Десмоиден тумор възниква от мускулно-апоневрозната структура и има миофибробластен или фибробластен произход. Той може да се срещне навсякъде по тялото, но са най-често в крайниците, като само 10 до 28% възникват в гръдната стена[13]. Неговата хистология е доброкачествена, но поради агресивния си темп на растеж и тенденция да прораства в близки структури, той може да се счита за злокачествен. Среща се в млада възраст и може да бъде намерен в пациенти с фамилна аденоматозна полипоза, като той е свързан с мутации в гена АРС. Може да се появи и в предишна травма, белег, или облъчване.

ЗЛОКАЧЕСТВЕНИ ТУМОРИ НА КОСТНИЯ СКЕЛЕТ

Когато не са възможни отрицателни резекционни линии, следоперативно се извършва облъчване[27]. Вероятността от развитие на локален рецидив е висока 37%, като при пациентите, които са с положителни резекционни линии по време на резекцията е 89%[28].

ЗЛОКАЧЕСТВЕНИ ТУМОРИ

Съществува широка гама от злокачествени тумори на гръдната стена. Злокачествените тумори на гърдната стена съставляват 55% от всички тумори на гръдната стена и имат средна 5-годишна преживяемост от 60%[15]. Повече от половината са метастази от далечни органи или прорастване на тумори от съседни структури (на гърдата, на белите дробове, плеврата, медиастинума). Повечето тумори на гръдната стена, намерени при деца, са първични, а при възрастни са вторични. Най-често срещаните злокачествени първични тумори, произтичащи от гръдната стена, са саркоми около 45% произхождат от мека тъкан и 55% произхождат от хрущялна тъкан или кост. Хондросаркомите са най-честите първични саркоми на гръдната стена и произлизат от предната част на ребрата и по-рядко от гръдната кост, лопатка, или ключицата. Костните тумори включват остеосарком и дребноклетъчни злокачествени тумори (сарком на Юинг, тумор на Аскин). Най-честите мекотъканни първични злокачествени тумори са фибросаркоми (неврофибросаркоми) и злокачествени влакнести хистиоцитоми. Други първични тумори включват хондробластома, остеобластома, лимфангиосаркома, меланома, лимфо-

84 Medical Magazine | юли 2017

Хондросаркомът, който произхожда от хрущяла, е най-често срещаният тип на първичен рак на костите на гърдната стена. Той обикновено се представя като бавно растяща болезнена туморна маса в предната част на гръдната стена. Рядко се среща при пациенти на възраст под 20-години, и се намира по-често през третата и четвъртата декада[15]. Този тумор представ­ лява злокачествено израждане на доброкачествения хондром. Има подобна клинична презентация на болезнена бавно растяща фиксирана туморна формация[30]. Освен това, може да бъде свързан с травма[15]. Рентгенографският вид обикновено е слабо определена маса, свързана с кортикално унищожаване и CT очертава лобулирана туморна маса[29]. Синхронни или метахронни белодробни метастази се наблюдават при 10% от пациентите[15]. Патологоанатомичното разграничение между хондром и хондросарком е трудно, следователно се препоръчва резекцията да е с граници от 4 сm. Резекцията е в основата на терапията, химиотерапията е до голяма степен неефективна, а облъчване се прави при пациенти, които са неоперабилни или с положителни резекционни линии[30]. Петгодишната преживяемост е 65-92%. 10% от пациентите с отрицателни резекционни линии ще имат локален рецидив; 75% от тези с положителен резекционни линии, ще имат рецидив[15]. Остеосарком, който произхожда от костите, обикновено се развива в периода на ускорен растеж, като юношеството. Той се представя като бързо растяща болезнена туморна маса. Метастатично заболяване по време на диагностицирането е обичайно, като най-често срещаните обекти на метастазиране са белият дроб, лимфните възли и черният дроб. Лечението е широка местна ексцизия в комбинация с химиотерапия. Наличието на метастази драстично засяга 5-годишното преживяване, като намалява от повече от 50% до 15-20%. Отговорът към химиотерапията, степента на диференциация и наличие на метастази предсказват общата преживяемост[15]. Сарком на Ewing, който се образува в костите, най-често засяга деца и младежи. Той е от на групата на дребно кръгло-клетъчни тумори Юинг сарком, Askin тумор на гръдната стена

и недиференциран невроектодермален тумор. Тези тумори са третите най-често срещани злокачествени тумори на гръдната стена. Сарком на Юинг е агресивен тумор с високи темпове на рецидив и висока вероятност за метастазиране[31]. Той обикновено се представя като болезнена туморна маса със системни симптоми (повишена температура, неразположение). Неоадювантната химиотерапия обикновено последвана от широка местна ексцизия е с добри резултати. Плазмоцитом, който възниква от плазмените клетки, е изолирана форма на множествената миелома. Този тумор засяга възрастните мъже, които са с болка, без да се опипва туморна маса. Той е един от малкото тумори на гръдната стена, в която операцията не е основен метод на лечение. След като хирургична биопсия е извършена, хирургичното лечение спира, защото този тумор се лекува предимно с облъчване[32]. Петгодишната преживяемост е 40 до 60% и общата преживяемост е зависима от това дали мултиплен миелом се развива

или не, а не от контрола на първичната лезия[15].

напречно набраздената мускулатура и най-често засяга деца и младежи.

ЗЛОКАЧЕСТВЕНИ ТУМОРИ НА МЕКИТЕ ТЪКАНИ

Сарком на меките тъкани е повечето първична злокачествена лезия на гръдната стена, но той представлява само 6% от саркомите на меките тъкани по тялото. Той обикновено се открива в средна възраст по-често при мъже,представя се като безболезнена маса, с изключение на рабдомиосаркома, който е по-чест при деца[13].

Липосаркомът е един от най-често срещаните злокачествени тумори на меките тъкани в тялото, но той не е често срещани в гърдната стена. Той рядко се среща при деца и е найчест при мъжете на възраст от 40 до 60 години. Не е необичайно за него да бъде голям и често се свързва с травма. Лечението е широка местна ексцизия и 5-годишната преживяемост е 60%[26].

Злокачественият фиброзен хистиоцитом е най-честият сарком на меките тъкани и често се среща при възрастни. Той обикновено се изявява като бавно растяща безболезнена туморна маса. Лечението е широка местна ексцизия, но рецидивите са по-високи от 30%[29]. Метастатични лезии са диагностицирани в 30 до 50% от пациентите и 5-годишната преживяемост е само 38%[26].

Неврофибросаркомът обикновено се свързва с неврофиброматозата и произхожда от междуребрените нерви. Той обикновено засяга мъжете в третото и четвъртото десетилетие от живота, изявява се като болезнена туморна маса. Лечението е широка местна ексцизия и постоперативно облъчване независимо от хирургичните граници на резекция. В момента 5-годишната преживяемост е 55%[26].

Рабдомиосаркомът произхожда от

Ангиосарком на стената на гръдния

[ www.medmag.bg ] 85

ХИРУРГИЯ И ОНКОЛОГИЯ

кош е рядък съдов тумор[29]. Най-честата клинична картина на ангиосарком на гръдната стена е след лъчева терапия по повод рак на гърдата. Пациентите обикновено са от 5 до 10 години след лъчевата терапия, и 5-годишната преживяемост след диагнозата е само 16%[34]. Широката местна ексцизия е единствената възможност за лечение, тъй като повечето пациенти не могат да понесат по-голяма радиация и химиотерапията обикновено е неефективна.

където е възможно. Предоперативната химиотерапия се назначава на повечето химиорезистнетни тумори, за да се даде възможност за по-добро локално управление, с по-малко обширна хирургия, и за лечение на микрометастазното заболяване. Сколиоза, рестриктивна белодробна функция, хипоплазия на меките тъкани и вторични тумори са дълготрайните последствия, които могат да се наблюдават при деца след лечение на тумори на гръдната стена[37].

• CT (компютърна томография) и MRI (ядрено-магнитен резонанс) показват местоположението, състава и размера на тумора, дават информация за съдовете на тумора, както и някаква информация за това какъв тип е той. MRI е важен инструмент за оценка заради отличните характеристики при представянето на тъканите – реконструктивното придобиване на изображението, позволява точното характеризиране на тъканите[16,17].

Радиационно свързани злокачествени тумори на гръдната стена също се срещат. Всички тези пациенти са били лекувани с резекция и са имали подобни резултати като тази на пациенти с тумори, произтичащи де ново[35].

СИМПТОМИ

• Понякога се провежда и PET-CT за определяне тумора дали е първичен в гръдната стена или е метастаза. Този метод не е официално установен като диагностичен инструмент при оценяването на тези лезии[14].

МЕТАСТАТИЧНИ ТУМОРИ

Не всички тумори на гръдната стена са първични. Метастатични лезии от рак на гърдата, на белия дроб, или неизвестни първични тумори могат да бъдат намерени в гръдната стена. В случай на неизвестни първични тумори, метастатичните тумори на гръдната стена се третират като първичен тумор с резекция в здраво и терапия[36]. При рак на гърдата торакодорзалните съдове може да са увредени от операцията и мускулус латисимус дорзи може да не е най-добрият вариант за мускулна реконструкция за ипсилатералната резецирана гръдната стена. Ако епигастралните съдове са увредени от лапаротомията за предишната колектомия, мускулус ректус абдоминис също няма да бъде подходящ за реконструктивна операция. Оментумът може да бъде чудесна алтернатива в тази насока, обаче при много тънки пациенти това не е приложимо.

ДЕТСКИ ТУМОРИ

Саркомът на Юинг е най-честият злокачествен тумор при деца, за разлика от възрастните, където хондросаркомът е най-чест[37]. Химиотерапията и агресивната хирургична резекция са опорите на терапията с цел да се избегне лъчева терапия,

86 Medical Magazine | юли 2017

• Болка или болезненост при натиск - болката е най-честият симптом на доброкачествените и злокачествените тумори. При злокачествени тумори това обикновено е при костно участие и често е знак за инвазия[15].

• Подутина • Нарушено движение или разширяване на гръдния кош • Мускулна атрофия (при някои видове) Обективно в меките тъкани на гръдната стена тези тумори често се проявяват като локализирана маса без други симптоми. Някои пациенти имат висока температура, обикновено нямат болка, докато туморът не е напреднал. За разлика от това хрущялните и костни тумори често са болезнени. Саркомите могат да се изявят със затруднено дишане, освен болката и подуването около тумора.

ДИАГНОСТИКА

Процесът обикновено започва с опип­ ване на тумора, палпаторна болка или дискомфорт при натиск от страна на пациента или лекаря. Рентгенография на гръден кош рентгеновите лъчи показват само, че съществува аномалия. Те не са в състояние да посочат дали туморът е злокачествен или доброкачествен. Може да се открие калцификат, вкостяване или унищожаване на костите, както и местоположението и размера на тумора, но изследването е ограничено от подробности.

• В по-голямата част от случаите рентгенографската диагностика самостоятелно не е достатъчна да направи пълна диагностика, и следователно се изисква хистологична оценка. Провежда се биопсия, която има за цел да отстрани или да изследва проба от тумора. Съществува аспирационна биопсия, при която тънка игла се вкарва в тумора и се отстраняват клетки (или тъкан) за изследване. Понякога, ако това е трудно или невъзможно да се получи с помощта на игла, пациентът се подлага на отворена биопсия (инцизионна или ексцизионна) за тъканна диагноза[14]. Решението за един или друг подход е въз основа на размера на лезията, степента на резекция, необходимата тъкан след това за възстановяване и наличните съпътстващи заболявания на пациента. Обикновено лезии по-малки от 5 сm се подлагат на ексцизионна биопсия, и лезии по-големи от 5 сm на аспирационна или инцизионна биопсия. Тази стратегия се основава най-вече от степента на резекция и сложността на реконструкцията. Преди да се направи биопсията, трябва да се прецени правилният кожен разрез, ако трябва да се прави повторно ексцизия.

Предоперативна оценка - белодробните функционални тестове помагат да се определи дали пациентът има достатъчен белодробен резерв за толериране на операцията за отстраняване на тумора от гръдната стена. Пациенти с обширни или усложнени лезии изискват мултидисциплинарен подход от специалисти - гръдни и пластични хирурзи, онколози и лъчетерапевти.

ЛЕЧЕНИЕ

Планът за лечение ще вземе под внимание вида на тумора на гръдната стена, неговия размер и местоположение. Лечението на злокачествените тумори на гръдната стена включва мултимодален подход - радиационна терапия, химиотерапия, хирургично отстраняване. Доброкачествените тумори може да не изискват лечение, въпреки че доказването им изисква те да бъдат отстранени (ексцизионна биопсия). Те се премахват, ако пречат на правилното функциониране на органите, пречат на движението, предизвикват мускулна атрофия, или са в основата на грозните външни форми. Адекватна граница на резекция е 4 сm. Нещо повече, реконструкция се изисква в предни тумори с размери повече от 5 cm и задни тумори повече от 10 cm. Премахването на злокачествените новообразувания на гръдната стена обикновено включва премахване на структурите, участващи в процеса (ребра и мускули). Тази процедура е известна като резекция на гръдна стена и се свързва с възстановяването на дефекта. Хирурзите невинаги са в състояние да затворят дефекта със съседни тъкан при туморите, които са твърде големи и са отстранени коректно в радикални граници[4]. Реконструкцията често използва комбинация от мускулно-кожно ламбо (съседния мускул) и протезни материали (мрежа или мрежа с "пластмасов" материал - Gore-Tex или метилметакрилат "сандвич" реконструкция)[2,3]. Титанови импланти може да заместят липсващите ребра. За реконструкция на меките тъкани е достатъчно мускулно-кожно ламбо или оментум. Дефекти по-малки от 4 до 5 cm обикновено не се нуждаят от възстановяване. Дефекти, покрити от лопатката, не изискват реконструкция. Следоперативният дренаж на дихателните пътища и почистване с аспирация е жизненоважен, защото големи предни дефекти може да доведат до слаба неефективна кашлица и неспособност да се отделят секрети. Бронхоскопията може да бъде необходима,за да се улесни този процес. В крайна сметка, целта е възстановяване на нормалната функция и

външния вид и гръдната стена. Наличието на злокачествен плеврален излив е противопоказание за хирургична резекция. В случаите на множествена миелома или изолиран плазмоцитом химиотерапията и лъчевата терапия трябва да бъдат първични. Дребноклетъчните злокачествени тумори, такива като саркома на Ewing и Askin тумор трябва да бъдат лекувани с многомодалния подход - комбиниране на химиотерапия, лъчетерапия и хирургия. В случаи на метастази на гръдната стена от далечни тумори палиативна резекция на гръдната стена се препоръчва само когато нехирургичните лечения не облекчават симптомите. Ако туморите са чувствителни на химиотерапия, предоперативна химиотерапия трябва да се прилага за намаляване на размера на тумора. Остеосарком, рабдомиосарком, саркома на Ewing и други дребноклетъчни саркоми трябва да бъдат лекувани с химиотерапия като неоадювантна терапия и след това тя да се продължи постоперативно в зависимост от туморния отговор. Хондросаркомът обикновено се изрязва хирургично и постоперативно пациентите да бъдат облъчени, ако не могат да бъдат постигнати отрицателни резекционни линии. За този тумор честота на постоперативните рецидиви е 4% при отрицателни резекционни линии и 73% при положителни резекционни линии[19]. Резекцията може да удължи преживяемостта и да има палиативен ефект за симптоматичните лезии[18]. За агресивни злокачествени заболявания, които могат да се разпространяват по протежение на периоста се отстранява цялото ребро. Участъци от ребра над и под туморът трябва също да се резицират при инфилтрация. За нискодиференцирани злокачествени заболявания, резекционни линии на 4 сm са достатъчни, при високодиференцирани злокачествени заболявания резекционни линии са от I-ва до II-ра ст. Десмоидните тумори не са злокачествени, но поведението им е толкова агресивно, че резекционните линии трябва да са на 4 сm за тези лезии, когато е възможно. При всяко участие на меките тъкани, кожата, плеврата, или белодробна тъкан трябва да се резецира с тумора, при условие за последното, че белодробната функция позволява резекция. Извършването на торакоскопия далеч от лезията, може да бъде полезно да се определи степента на белодробното участие и точната локализация на лезията.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Туморите на гръдната стена не са често срещани

[ www.medmag.bg ] 87

ХИРУРГИЯ И ОНКОЛОГИЯ

и са представени с различни симптоми. Те могат да възникнат от разнообразни структури на гръдната стена[6]. Симптомите обикновено включват палпираща се туморна маса, спонтанна или при натиск болка в мястото на тумора[1,5]. Крайъгълният камък при лечението е хирургичният метод[12]. Реконструкцията на стената на гръдния кош е надеждно ефективно лечение. Тя включва: различни видове ламба (кожа и мускули прехвърлени от друго място) и затваряне на дефекта[7]. През 2011 г. проучване на Guo L и др. разкри, че единични или комбинирани ламба са полезни за възстановяване на дефект на меките тъкани. В допълнение, синтетични материали, трябва да се прилагат при

тежки и обширни дефекти,за да се реконструира гръдният скелет[8]. В проучване с първичен гръден сарком, Д'Алесандро и др. определят, че е безопасно и ефективно на един етап провеждането на хирургичната процедура за различни дефекти гръдната стена след туморната резекция и реконструкция с помощта на протеза и съседни тъкани[9]. Също така, през 2012 г., Berthet JP др. обсъждат, че титанови импланти в комбинация със синтетични или съседни тъкани в един етап може безопасно да се използват за реконструкция на големи дефекти на гръдната стена[3]. Ретроспективно проучване, описва използването на съседни тъкани като сигурна и надеждна алтернатива на синтетичните протези и възстановя-

ването на тъканите в реконструкция на детската гръдната стена[10]. През 2012 г., Kachroo P и др при 51 пациенти с първични високорискови саркоми на гръдната стена (включително: меките тъкани, костни и десмоидни тумори) определят, че местният и дисталният рецидив могат да се намалят с неоадювантна системна терапия и това води до подобряване на преживяемостта[11]. Едно проучване на James V и др. при 23 пациенти със злокачествени тумори показва, че само 13% от туморите със скелетен произход имат повече от 5 години преживяване[1]. Прогнозата варира според типа рак, клетъчната диференциация, и стадия, в който е извършена резекцията. Саркомите са били най-добре проучени - 5-год. преживяемост има при 17%.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Threkel JB, Benton Adkins R: Primary chest wall tumor. Ann Thorac Surg. 1971, 11: 450-459.

2. Bosc R, Lepage C, Hamou C, Matar N, Benjoar MD, Hivelin M, Lantieri L: Management of chest wall reconstruction after resection for cancer: a retrospective study of 22 consecutive patients. Ann Plast Surg.

2011, 67 (3): 263-268.

3. Berthet JP, Wihlm JM, Canaud L, Joyeux F, Cosma C, Hireche K, Alric P, Marty-Ané CH: The combination of polytetrafluoroethylene mesh and titanium rib implants: an innovative process for reconstructing large full thickness chest wall defects. Eur J Cardiothorac Surg. 2012, 42 (3): 444-453.

4. Eschapasse H, Gaillard J, Henry F, Fournial G, Berthoumieu F, Desrez X: Repair of large chest wall defects: experience with 23 patients. Ann Thorac Surg. 1981, 32 (4): 329-336.

5. Edaigbini SA, Delia IZ, Aminu MB, Ibrahim A, Samaila M, Abdullahi K, Liman AA: Reconstruction of the chest wall after excision of a giant malignant peripheral nerve sheath tumor. Niger J Clin Pract. 2012, 15 (4): 484-486.

6. Jurkiewicz MJ, Arnold PG: The omentum: an account of its use in the reconstruction of the chest wall. Ann Surg. 1977, 185 (5): 548-554.

7. Dingman RO, Argenta LC: Reconstruction of the chest wall. Ann Thorac Surg.

1981, 32 (2): 202-208.

8. Guo L, Xing X, Li J, Xue C, Bi H, Li Z: Reconstruction of full-thickness chest wall defects. Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. 2011, 25 (12): 1465-1468.

9. D'Alessandro P, Carey-Smith R, Wood D: Large resection and reconstruction of primary parietal thoracic sarcoma: a multidisciplinary approach on 11 patients at minimum 2-years follow-up. Orthop Trau-

88 Medical Magazine | юли 2017

matol Surg Res. 2011, 97 (1): 73-78.

10. Lin SR, Kastenberg ZJ, Bruzoni M, Albanese CT, Dutta S, Lin SR, Kastenberg ZJ, Bruzoni M, Albanese CT, Dutta S: Chest wall reconstruction using implantable crosslinked porcine dermal collagen matrix (Permacol). J Pediatr Surg. 2012, 47 (7): 1472-1475.

11. Kachroo P, Pak PS, Sandha HS, Lee C, Elashoff D, Nelson SD, Chmielowski B, Selch MT, Cameron RB, Holmes EC, Eilber FC, Lee JM: Single-institution, multidisciplinary experience with surgical resection of primary chest wall sarcomas. J Thorac Oncol. 2012, 7 (3): 552-558.

12. Tepliakov VV, Karpenko VI, Iliushin AL, Donskova IS, Sobchenko LA, Dolgova SG, Epifanova SV, Derzhavin VA, Bukharov AV, Bondarev AV: Surgical treatment of malignant tumors of the thoracic wall. Khirurgiia (Mosk) 13. Park B J, Flores R M. Chest wall tumors.

In: Shields T W, Locicero J, Reed C E, Feins R H, editors. General Thoracic Surgery.

Philadelphia, PA: Lippincott; 2009. pp.

669–678.

14. Incarbone M, Pastorino U. Surgical treatment of chest wall tumors. World J Surg. 2001;25:218–230.

15. Shah A A, D'Amico T A. Primary chest wall tumors. J Am Coll Surg.

2010;210:360–366.

16. Tateishi U, Gladish G W, Kusumoto M, et al. Chest wall tumors: radiologic findings and pathologic correlation: part 1. Benign tumors. Radiographics. 2003;23:1477– 1490.

17. Lee T J, Collins J. MR imaging evaluation of disorders of the chest wall. Magn Reson Imaging Clin N Am. 2008;16:355– 379, x.

18. Ryan M B, McMurtrey M J, Roth J A. Current management of chest-wall tumors.

Surg Clin North Am. 1989;69:1061–1080.

19. Widhe B, Bauer H CF, Scandinavian Sarcoma Group. Surgical treatment is decisive for outcome in chondrosarcoma of the chest wall: a population-based Scandinavian Sarcoma Group study of 106 patients. J Thorac Cardiovasc Surg.2009;137:610–614.

20. Shackcloth M J, Page R D. Scapular osteochondroma with reactive bursitis presenting as a chest wall tumour. Eur J Cardiothorac Surg. 2000;18:495–496.

21. Eroglu A, Kürkçüoglu I C, Karaoglanoglu N. Solitary eosinophilic granuloma of sternum. Ann Thorac Surg.2004;77:329–331.

22. Bayram A S, Köprücüoglu M, Filiz G, Gebitekin C. Case of solitary eosinophilic granuloma of the sternum. Thorac Cardiovasc Surg. 2008;56:117–118.

23. Eren S, Avci A. Giant cystic lymphangioma in the thoracic wall in a newborn. Asian Cardiovasc Thorac Ann.2009;17:659.

24. Yildirim E, Dural K, Kaplan T, Sakinci U. Cystic lymphangioma: report of two atypical cases. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2004;3:63–65.

25. Griffo S, Stassano P, De Luca G, Di Tommaso L, Monaco M, Spiezia S. Intramuscular hemangioma of the chest wall: an unusual tumor. J Thorac Cardiovasc Surg.

2007;134:1368–1369.

26. Gallo A E, Coady M A. Chest wall tumors. In: Yuh D D, Vricella L A, Baumgartner W A, editors. The Johns Hopkins Manual of Cardiothoracic Surgery. New York, NY: McGraw Hill; 2007. pp. 75–90.

27. Bölke E, Krasniqi H, Lammering G, et al. Chest wall and intrathoracic desmoid tumors: surgical experience and review of the literature. Eur J Med Res. 2009;14:240–243.

28. Abbas A E, Deschamps C, Cassivi S D, et al. Chest-wall desmoid tumors: results of surgical intervention. Ann Thorac

Surg. 2004;78:1219–1223. discussion 1219–1223.

29. Tateishi U, Gladish G W, Kusumoto M, et al. Chest wall tumors: radiologic findings and pathologic correlation: part 2.

Malignant tumors. Review. Radiographics.

2003;23:1491–1508.

30. Somers J, Faber L P. Chondroma and chondrosarcoma. Semin Thorac Cardiovasc Surg. 1999;11:270–277.

31. Lee W S, Kim Y H, Chee H K, et al.

Multimodal treatment of primary extraskeletal Ewing's sarcoma of the chest wall: report of 2 cases. Cancer Res Treat.

2009;41:108–112.

32. Bousnina S, Zendah I, Marniche K, et al. Solitary plasmocytoma of the rib: a rare tumor not to miss. Rev Pneumol Clin.

2006;62:243–246.

33. Yoshida N, Miyanari N, Yamamoto Y, Egami H. Successful treatment of malignant fibrous histiocytoma originating in the chest wall: report of a case. Surg Today. 2006;36:714–721.

34. Styring E, Fernebro J, Jönsson P E, et al. Changing clinical presentation of angiosarcomas after breast cancer: from late tumors in edematous arms to earlier tumors on the thoracic wall. Breast Cancer Res Treat. 2010;122:883–887.

35. Schwarz R E, Burt M. Radiation-associated malignant tumors of the chest wall.

Ann Surg Oncol. 1996;3:387–392.

36. Haraguchi S, Hioki M, Takushima M, Yanagimoto K, Koizumi K, Shimizu K. Metastatic chest wall tumor suspected to be of lung origin by immunoreactivity for cytokeratin 7 and 20. Jpn J Thorac Cardiovasc Surg. 2006;54:132–136.

37. den Berg H van, Rijn R R van, Merks J HM. Management of tumors of the chest wall in childhood: a review. J Pediatr Hematol Oncol. 2008; 30:214–221.