Medical magazine 04 2017

Хиперпролактинемия: съвременен подход за диагностика и лечение стр. 70

Потенциални ползи на пероралната натокиназа в кардиологията стр. 28

БРОЙ 40 / 4.2017 Г.

HPV инфекция и бременност стр. 76

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 40 / 4.2017

БЕЗПЛАТНО ИЗДАНИЕ

WWW.MEDMAG.BG

КАРДИОЛОГИЯ

ОРТОПЕДИЯ РЕВМАТОЛОГИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ НЕВРОЛОГИЯ АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

ПУБЛИКУВАНЕ

редакционен

www.medmag.bg

екип

Финансов директор Изпълнителен директор Главен редактор Отговорен редактор

Георги Тодоров Кристиан Лечев Проф. д-р Георги Христов Нели Христова 0894 39 99 50

Редакционна колегия Проф. д-р Анастас Баталов Проф. д-р Ботьо Ангелов Проф. д-р Васил Червенков Проф. д-р Диляна Вичева Проф. д-р Драгомир Коев Проф. д-р Жени Милева Проф. д-р Иван Стайков Проф. д-р Лъчезар Трайков Проф. д-р Пенка Илиева Проф. д-р Петър Петров Проф. д-р Соня Марина Проф. д-р Цеца Дойчинова Доц. д-р Борис Тилов Доц. д-р Борислав Герасимов Доц. д-р Ваня Юрукова Доц. д-р Вили Стоянова Доц. д-р Здравка Каменова

Доц. д-р Иван Цинликов Доц. д-р Ирена Велчева Доц. д-р Марко Клисурски Доц. д-р Мария Атанасова Доц. д-р Мери Ганчева Доц. д-р Милена Станева Доц. д-р Милена Карчева Доц. д-р Росица Вачева Д-р Александър Алексиев Д-р Валентин Вълчев Д-р Валентин Николов Д-р Веселин Люцканов Д-р Ина Генева Д-р Любена Андонова Д-р Пламен Павлов Д-р Росица Димитрова Д-р Стоянка Динева

Реклама Петя Дулева adv@medmag.bg Разпространение Камелия Иванова Предпечат и дизайн Ивомир Коларов Даниела Петрова Коректор Милена Тошева Фотограф Момчил Христов Печат Спектър HPV инфекция и бременност стр. 76

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

Хиперпролактинемия: съвременен подход за диагностика и лечение стр. 70

БРОЙ 40 / 4.2017

Потенциални ползи на пероралната натокиназа в кардиологията стр. 28

БЕЗПЛАТНО ИЗДАНИЕ

КАРДИОЛОГИЯ

БРОЙ 40 АПРИЛ 2017 ISSN: 1314-9709

ОРТОПЕДИЯ РЕВМАТОЛОГИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ НЕВРОЛОГИЯ АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

Адрес на редакцията: София 1407, п. к.177, телефон: 02) 868 82 95. Списание Medical Magazine е запазена марка на фирма „Екомедия“ ООД. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана и/или публикувана без изричното писмено съгласие на издателя. e-mail: office@medmag.bg

Изисквания за авторите, желаещи да публикуват в сп. MEDICAl Magazine

1. О .

С

.

2. О

20

3. К 4

.

10

.

4. Р 200 2 0 .

5. О .С .

А4

.

1 0 . Списанието не носи отговорност за автентичността на онагледения материал.

6.

7. К 8. С

.

. .Т .

Редакционната колегия си запазва правото:  .  . Р

.

Списанието се обработва в БД „Българска медицинска литература" Мненията и изявленията, изложени в материалите, принадлежат на авторите на съответните публикации и не са задължително споделяни от редакционния екип и издателите на списанието. Редакцията на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти, както и не дава гаранция за достоверността на информацията, изложена в съответните реклами, като не носи отговорност по предявени по този повод искания.

.

. П

.

11 4 С

11

[ www.medmag.bg ] 1

СЪДЪРЖАНИЕ

22 ОРТОПЕДИЯ 04 ДОБОЛНИЧНАТА ПОМОЩ В ЛЕЧЕНИЕТО НА ВРОДЕНОТО ЕКВИНОВАРУСНО ХОДИЛО Д. Райков, Пр. Пенев 08 МЕТОДЪТ НА PONSETI НОВ СТАНДАРТ В ЛЕЧЕНИЕТО НА ИДЕОПАТИЧНОТО ЕКВИНОВАРУСНО ХОДИЛО Д. Райков

КАРДИОЛОГИЯ 14 ФЕЛОДИПИН ПРИ ПАЦИЕНТИ С АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ И БЪБРЕЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ С. Торбова

2 Medical Magazine | април 2017

СЪДЪРЖАНИЕ 18 СЪСТОЯНИЕ И ВЪЗМОЖНОСТИ НА ПОСТОПЕРАТИВНОТО ЛЕЧЕНИЕ СЛЕД СЪРДЕЧНА ОПЕРАЦИЯ. КАРДИОРЕХАБИЛИТАЦИЯ - ИМА ЛИ НЕОБХОДИМОСТ ОТ НЕЯ У НАС Разговор с д-р Александър Алексиев

36 OСТРИ ПЕРИКАРДИТИ С. Сардовски, Д. Петров

22 СЪРДЕЧНА ТРАВМА Й. Ценовски

РЕВМАТОЛОГИЯ

28 ПОТЕНЦИАЛНИ ПОЛЗИ НА ПЕРОРАЛНАТА НАТОКИНАЗА В КАРДИОЛОГИЯТА П. Петровски

46 ЗНАЧЕНИЕ НА ПОВИШЕНАТА КРЪВНА ЗАХАР ЗА РАЗВИТИЕ НА ДИФУЗНА ИДИОПАТИЧНА СКЕЛЕТНА ХИПЕРОСТОЗА М. Генева-Попова, Ст. Алиманска, В. Попова, Л. Краева

32 ДЪЛГОСРОЧНА ЛИПИДОПОНИЖАВАЩА ТЕРАПИЯ ВЪВ ВТОРИЧНАТА ПРОФИЛАКТИКА СЛЕД ОСТЪР КОРОНАРЕН СИНДРОМ Б. Борисов, К. Донева, М. Синджирлиева, М. Михалев, О. Лицанов

42 ГНОЕН БАКТЕРИАЛЕН ПЕРИКАРДИТ Й. Ценовски

50 ПСОРИАЗИС И ПСОРИАТИЧЕН АРТРИТ – МЕЖДУ МИНАЛОТО И БЪДЕЩЕТО М. Генева-Попова, Кр. Краев, В. Попова, Р. Каралилова, Г. Айвазова, Ст. Попова

СЪДЪРЖАНИЕ

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ 54 ТИРЕОИДНА ДИСФУНКЦИЯ, ИНДУЦИРАНА ОТ ТЕРАПИЯ С АМИОДАРОН Л. Лозанов 58 КОМБИНИРАНО ЛЕЧЕНИЕ С ИНСУЛИН И SGLT2 ИНХИБИТОРИ ПРИ ЗАХАРЕН ДИАБЕТ М. Арнаудова, И. Даскалова, Ц. Тотомирова, В. Михнева 64 ПРОМЕНИ В СЕКРЕЦИЯТА НА ГЛЮКАГОН ПРИ ЗАХАРЕН ДИАБЕТ И ЗНАЧЕНИЕ ПРИ БИХОРМОНАЛНИТЕ ПОМПИ Ц. Тотомирова, И. Даскалова, М. Арнаудова 70 ХИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЯ: СЪВРЕМЕНЕН ПОДХОД ЗА ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ Г. Кирилов

82

78

НЕВРОЛОГИЯ 82 ДУЛОКСЕТИН ПРИ ЛЕЧЕНИЕ НА НЕВРОЛОГИЧНИТЕ УСЛОЖНЕНИЯ НА ЗАХАРНИЯ ДИАБЕТ П. Минева

АГ 76 HPV ИНФЕКЦИЯ И БРЕМЕННОСТ С. Георгиев, А. Савов, П. Костова, В. Златков 78 ОЦЕНКА НА ЕФЕКТИВНОСТТА НА SILAUT ВАГИНАЛЕН КРЕМ ПРИ ЛЕЧЕНИЕ НА ЛЕЗИИ С HPV ПАТОЛОГИЯ С. Георгиев, В. Златков

88 TИРЕОТОКСИКОЗАТА КАТО РИСКОВ ФАКТОР ЗА ТРОМБОЗА НА ВЕНОЗЕН СИНУС – ОПИСАНИЕ НА КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ Д. Калпачка, Е. Мишева, Ц. Праматарова, М. Божкова, Д. Младенова, К. Рафаилова, В. Георгиев, А. Благоев, С. Венчева, К. Иванова, Т. Сакеларова, Р. Калпачки 94 ТРОМБОФИЛИЯТА В ЕТИОПАТОГЕНЕЗАТА НА ИСХЕМИЧНИЯ МОЗЪЧЕН ИНСУЛТ ПРИ МЛАДИ ПАЦИЕНТИ М. Чолакова, М. Рашева, Н. Михнев, А. Симеонова, С. Огнянов, Ив. Стайков

[ www.medmag.bg ] 3

ОРТОПЕДИЯ

Д. Райков1 Пр. Пенев2 Катедра по ортопедия и травматология Медицински университет – Варна

Ключови думи: еквиноварус, консковарусно ходило, метод на Ponseti.

Доболничната помощ в лечението на вроденото еквиноварусно ходило Идиопатичното еквиноварусно ходило е сред най-честите вродени заболявания на опорнодвигателния апарат с честота на 1 на 1000 раждания. Установени са популационни вариации в честотата, като при европеидната раса, включително в българската популация, се наблюдават 1 до 3 случая на 1000 живородени. Въпреки многото изследвания за появата на заболяването и най-вече - за търсене на правилните методи на лечението му, все още са налице данни за много неуспехи – особено в средно- и дългосрочен аспект. Оказва се, че причина за това е не само неправилният подход в проведеното ортопедично лечение, но и други обстоятелства, свързани с непознаване от общопрактикуващите лекари (ОПЛ) на детайлите в лечебния подход. А лекарите от доболничната помощ са в много по-чест контакт с родителите на болното дете по време на продължителното лечение. Това важи особено за метода на Pоnseti, който по своето естество е консервативен метод и правилното и последователно следване на отделните етапи (траещи общо 2-4 години) е решаващо за високите му резултати. Цел на настоящото проучване е именно акцентът върху колаборацията между специалиста ортопед и ОПЛ по отношене на лечението на еквиноварусното ходило по метода на Ponseti. Представените собствени проучвания от дългосрочния опит доказват, че едно такова по-тясно взаимодействие ще повиши още повече успеваемостта от лечението.

ВЪВЕДЕНИЕ

Еквиноварусното ходило е една от най-честите вродени аномалии на опорно-двигателния апарат, характеризиращо се с патологични промени на цялото ходило. Липсата на адекватно лечение води до затруднено ходене, като децата стъпват по външния ходилен ръб (Фиг. 1). В миналото методите за лечение са били предимно хирургични. По-късните анализи, обаче, показват множество неудачи и лоши функционални резултати в средносрочен и дългосрочен план. През последните 3 десетилетия на миналия век американският хирург Ponseti, следвайки тенденцията за преразглеждане на целесъобразността на хирургическото лечение, променя концепцията за лечение в посока консервативно такова,

4 Medical Magazine | април 2017

съпроводено с някои миниинвазивни процедури и последващо апаратолечение. Успехът на този метод заляга върху навременното начало, правилното прилагане на гипсовите превръзки и спазване на необходимите срокове до окончателната трайна корекция на кривите ходила. Ключова роля за крайния успех имат лекарите в доболничната помощ, които често първи установяват заболяването, наблюдават активно детето по други поводи и могат да следят за състоянието на гипсовите превръзки и за правилното приложение на апаратолечението. Вроденото идеопатично еквиноварусно ходило е с честота на 1 на 1000 живородени деца, като преобладава при мъжкият пол в съотношение 2:1. Засегнати са двете ходила в 50% от

случаите. Установени са популационни вариации в честотата, като при европеидната раса, включително в българската популация се наблюдават 1 до 3 случая на 1000 живородени[1,2,3]. Аномалията представлява комплексно изкривяване на стъпалото, което включва меки тъкани и костни структури[4,5,10,12,13,16]. Задният ходилен отдел е в еквинус, а средният и предният ходилен отдел са във варус и аддукция (еквиноварус) (Фиг. 1). Наличието на преобладаваща фиброзна тъкан в мускулите, фасциите, сухожилията и лигаментите на еквиноварусните ходила е най-дискутираната напоследък етиологична причина за развитието на деформитета. Особено изразена тази тъканна дисплазия е развита в задномедиалната част на глезена и задния

ходилен отдел. Това потвърждава хипотезата за първичен нервномускулен дефект, който още вътреутробно, а и след раждането води до костни промени (Фиг. 2)[8,11,15,21]. Скъсяването, фиброзата и ретракцията на мускулите и лигаментите е генетично индуцирана, което е свързано както с първичната изява на дефекта, така и с развитието на рецидивите, които се наблюдават даже и след адекватно лечение. В обобщение, повечето теории за етиологията на идеопатичното еквиноварусно ходило си противоречат, но се обединяват в това, че промените са в следствие на дефекти в съединителната тъкан, а не в резултат на спиране на феталното развитие.

ЛЕЧЕНИЕ ПО МЕТОДА НА ПОНСЕТИ

След щателно изучаване на патофизиологията на еквиноварусното ходило и резултатите от лечението, Ponseti и негови последователи[7,19,20] развиват метод за лечение, състоящ се в последователни гипсови превръзки, перкутанно удължаване на Ахилесовото сухожилие и продължителна хиперкорекция чрез абдукционна шина. Поради отличните функционални резултати, методът на Ponseti постепенно измества останалите известни оперативни и консервативни методи. Той може да се използва също и при вторични еквиноварусни ходила, вследствие на артрогрипоза, миеломенингоцеле, при по-големи деца, при комплексни и резистентни ходила, при рецидиви.

телен краен резултат след лечението по Ponseti или проявата на ранни рецидиви са от неправилното или непостоянно използване на апарата[6,19,14]. Апаратът се поставя веднага след премахване на последния 20-дневен гипс.

Апаратолечението (Фиг. 5) е крайна фаза в трайното коригиране на еквиноварусната деформация. Много от случаите с незадоволи-

Дете на 10 години с нелекувано до момента идиопатично еквиноварусно ходило

Фиг. 1

А. Едностранен еквиноварус

Роля на доболничната помощ в лечението на еквиноварусното ходило по метода на Ponseti. Фиг. 1

В. Двустранни еквиноварусни ходила

Фиг. 2

Девиация на глезенна става на 21-седмичен ембрион

Лечението по метода на Ponseti трябва да започне в първите дни след раждането, като гипсовите превръзки се сменят през 5 до 7 дни. Превръзката е до средата на бедрото, като колянната става е във флексия от 900 (Фиг. 3). Първо се коригира кавусът, чрез супинация на предния ходилен отдел. Аддукцията и варусът се коригират в следващите три или четири гипсови превръзки. Това става чрез контранатиск по латералната част на главата на талуса, със завъртане на преден ходилен отдел, заедно с калканеуса в абдукция. Еквинусът на петата се проявява с ограничена дорзална флексия на петата и кожна бразда в задния аспект на ходилото (Фиг. 4А). Неговата корекция се предприема накрая на гипсолечението, като в 85% това става чрез миниинвазивна перкутанна ахилотомия[9,19] (Фиг. 4В).

Фиг. 1

Могат да се изброят следните фактори, които са от голямо значение за успеха от лечението по Ponseti: 1. Ранното започване се определя като решаващ фактор за по-бързото и по-успешно провеждане на лечението. Най-добре е то да започне до 10-14-ти ден след раждането. Обикновенно без намесата на ОПЛ, който се среща първи с новороденото, лечението стартира значително по-късно. Това е предпоставка

[ www.medmag.bg ] 5

ОРТОПЕДИЯ

Фиг. 3

Първа гипсова превръзка при дете на 14 дни

Фиг. 4А

Ограничена дорзална флексия и бразда след края на гипсовата корекция

Фиг. 4В

Перкутанна ахилотенотомия

Фиг. 5

Апарат на Denis Broun за дълготрайно поддържане на абдукция на ходилата

Фиг. 6

Оточни и ливидни пръсти, като признак на начални циркулаторни смущения

за забавяне в лечението през първия „гипсов период“, удължаване времето за използване на абдукционния апарат, отегчаване на родителите, които често в такива моменти дръзват да преустановят използването му. Макар и статистически незначим, факторът “навременно начало“ увеличава вероятността за поява на ранни и късни рецидиви.

2. Познаването на заболяване то, неговите особености и колаборацията между ОПЛ и болничен център, който има опит в лечението на еквиноварусното ходило по метода на Ponseti, е от съществено значение за правилното ориентиране на родителите на детето. По-задълбочените познания на лекаря-неспециалист могат да му помогнат в определяне на степента на заболяването и съответно в прогнозата за продължителността на лечението.

3.Ежеседмичните смени на гипсовите превръзки могат да бъдат придружени от някои неудачи – пристягане с възможни циркулаторни смущения - морави или бели пръсти на ходилото (Фиг. 6). ОПЛ може да забележи тези промени и своевременно да реагира, насочвайки детето към съответния ортопедичен център за корекция по спешност на гипса, или този лекар да го премахне с подръчни инструменти. Ако гипсът бъде свален, на следващия ден детето трябва да е отново при специалиста ортопед, който ще поднови гипсолечението.

4. Възможно е счупването на гипса или намокряне му при къпане, което ОПЛ може да установи при периодичните прегледи. При това, следва той също да насочи детето при специалиста за корекция.

5. Възможно е изхлузване на гипса, особено когато той е неправилно моделиран или е подплатен с повече памук. На това също трябва да се реагира навреме - насочване за поставяне на нов гипс веднага, а да не се чака следващият насрочен от ортопед преглед за седмичната му подмяна.

6. Периодът на апаратолечение е дълъг и изисква търпение най-вече от родителите на детето, но и от ОПЛ. Той следи прецизното и правилно използване на апарата, т.е. да се следват правилно инструкциите на специалиста-ортопед. Трябва да се следи обувките

6 Medical Magazine | април 2017

да не умалеят, а своевременно да се подменят с по-големи.

7. Нерядко родителите сами решават, че апаратът си е свършил работата и от него повече няма нужда. Така ненавременното прекратяване на използването му ще доведе до загуба на постигнатата корекция и до рецидив на деформацията. А при такива обстоятелства лечението се проточва. Следва подновяването му по т.нар. „късен Ponseti“ – отново гипсове, миниоперации и т.н. Много автори[17,19] определят адекватното прилагане на апарата като толкова важен, колкото е и първоначалната фаза на гипсовата корекция на кривото ходило.

АНАЛИЗ НА ПРИЧИНИТЕ ЗА РЕЦИДИВИ

Авторите на настоящата статия търсят причините за възникването на рецидивите в обхваната група от 165 (228 ходила) деца с идеопатично еквиноварусно ходило за период от 2001 г. до 2016 г. Налице са 31 (14%) рецидиви след първоначалното успешно лечение. Статистическите методи показват, че липсва сигнификантна връзка между проявата на рецидиви и някои от следните фактори: • Възрастта на включване в лечението • Предшестващи неуспешни лечения в други болници

• Брой на приложените гипсове за корекция (използвано като мярка за тежест; P>.05) Рецидивите се свързват предимно с неправилно проведено лечение в „следгипсовия“ период, а именно в недостаъчното или неправилното използване на апарата на Denis Broun (P=.001). Данните показват, че 25 (81%) от ходилата с развит рецидив са на деца със следната социална характеристика: • Малцинствени - 12 • Произход от отдалечени райони и „непосилни“ разходи за транспорт до центъра, където се провежда лечението – 5 • Деца, които се отглеждат в социални домове - 8. Общото в тази група е несъдействието от страна на родителите или на попечителите в продължителния следгипсов период, когато постигнатата корекция се поддържа чрез апарата на Denis Broun. Това се оказва със 17 пъти по-голямо значение за развитие на рецидивите, сравнено със случаи, в които апаратът се използва правилно (P=.0001)[19].

ДИСКУСИЯ

Често ОПЛ е първият лекар, който установява наличието на еквиноварусна деформация на детето, особено в по-отдалечените райони от големите областни болници и поликлинични центрове. Своевременното насочва-

не за лечение, а също и следенето с внимание на състоянието на гипсовите превръзки и абдукционата шина при всеки преглед и адекватната корекция, е важна роля, отредена на ОПЛ[19,20]. Повечето гореописани фактори, които са причина за неуспехите в лечението на еквиноварусното ходило се оказват непосилни за решаване от ОПЛ. Това са проблеми от социално-битов характер, а други са поради ниското интелектуално ниво на родителите. Но твърдото поведение на лекаря към родителя и отстояване на смисъла от необходимото лечение, алармиране на местните власти, с цел навременното насочване на детето към ортопеда специалист, би имало голяма полза за по-добрите и по-бързо настъпили резултати.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Вроденото еквиноварусно ходило е мултидисциплинарно заболяване. Познаването на заболяването и етапите в неговото лечение трябва да е прерогатив не само на ортопеда, но и на всички лекари от доболничната помощ. За правилното лечение съществена роля имат всички медици, познаващи болното дете. Колаборацията между тях гарантира по-добри резултати, постигнати за кратки срокове с намален риск от рецидиви.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Aronson J., Puskarich CL. Deformity and disability from treated clubfoot. J Pediart.

Orthop 10:109. 1990.

2. Adams, W. Clubfoot. Its causes pathology and treatment (2nd edn), Lindsay Blakiston, Philadelphia 3. Atlas S, Menacho LC, Ures S. Some new aspects in the pathology of clubfoot. Clin Orthop Relat Res. 1980(149):224-8.

4. Bensahel H, Catterall A, Dimeglio A. Practical applications in idiopathic clubfoot: a retrospective multicentric study in EPOS. J Pediatr Orthop 1990;10: 186–8. MedlineWeb of Science 5. Bensahel H, Csukonyi Z, Desgrippes Y, Chaumien JP. Surgery in residual clubfoot: one-stage medioposterior release ‘‘a la

carte.’’ J Pediatr Orthop 1987;7:145–148.

Otremski 1987 6. Bor N, Coplan JA, Herzenberg JE. Ponseti treatment for idiopathic clubfoot. Minimum 5-year follow up. Clin Orthop Relat Res 2009;467:1263-70.

7. Böhm M. The embriologic origin of club-foot.

J Bone Joint Surg Am. 1929;11(2):229-59.

8. Barker S, Lavy C (2006) Correlation of clinical and ultrasonographical findings after Achilles tenotomy in idiopathic club foot. The Journal of Bone and Joint Surgery 88-B (3): 377-379 11416 9. Brand, R. Clubfoot: Etiology and Treatment, Clin Orthop Relat Res. 2009 May; 467 (5): 1121–1123.

10. Carroll NC. Pathoanatomy and surgical

treatment of the resistant clubfoot. Insrtuc Course Lect 1988;37:93–106.

11. Carroll, N., Clubfoot. Pediatric orthopaedics (3rd edition), Morrisy, J.P. Lippincott, Philadelphia, 1990.

12. Codivilla A., Sulla cura del piede equino varo congenito. “Scritti medici”T1 13. Cooper DM, Dietz FR. Treatment of idiopathic clubfoot. J Bone Joint Surg Am. 1995;77:1477–89.

14. Dietz FR, Cole WG, Tosi LL, Carroll NC, Werner RD, Comstock D, et al. A search for the gene(s) predisposing to idiopathic clubfoot. Clin Genet. 2005;67(4):361-2.

15. Feldbrin Z, Gilai AN, Ezra E, Khermosh O, Kramer U, Wientroub S. Muscleimbalance in the aetiology of idiopathic club foot. An

electromyographic study. J Bone Joint Surg Br. 1995;77(4):596-601 16. Ippolito E. Update on pathologic anatomy of clubfoot. J Pediatr Orthop B. 1995;4(1):17-24.

17. Lochmiller C, Johnston D, Scott A, Risman M, Hecht JT. Genetic epidemiology study of idiopathic talipes equinovarus. Am J Med Genet. 1998;79(2):90-6..

18. Ponseti I. Congenital clubfoot. Fundamentals of treatment, second edition. Oxford university press 1996 19. Ponseti IV. Treatment of congenital club foot. J Bone Joint Surg Am. 1992;74(3):448-54.

20. Tachdjiian M., Clinical Pediatric orthopedics - art of diagnosis and principles of management. Appleton – Lange – 1997, 2-30.

[ www.medmag.bg ] 7

ОРТОПЕДИЯ

Д. Райков Катедра „Ортопедия и травматология, Медицински университет – Варна

Ключови думи: еквиноварус, криво ходило, метод на Ponseti, консервативно лечение на еквиноварус.

Методът на Ponseti

Нов стандарт в лечението на идиопатичното еквиноварусно ходило

Въпреки многото трудове, публикувани по темата, лечението на еквиноварусното ходило продължава да буди споровете кой подход е по-успешен: консервативното или оперативно лечение. Теорията за т.нар. „ембрионален миозин“ е много актуална напоследък. Този белтък е основна съставка в съединителната тъкан на новороденото и има редица особености, познаването на които насочва всеки ортопед към правилното решение. Той се оказва изключително податлив към манипулиране и много чувствителен към оперативно въздействие. Така плавното и внимателно гипсиране в определена последователност успява да постигне корекция на лигаменти, ставните капсули и сухожилия; преподредените тарзални и метатарзални кости се ремоделират. Същевременно, при хирургически достъпи по различни методи този белтък бързо се превръща в груба цикатрициална тъкан, която влошава функциите на оперираното ходило още в краткосрочен порядък. Това е основната постановка, която през последните десетилетия направи консервативните методи предпочитани в лечението на еквиноварусното ходило.

Цел на материала е представяне на резултати от лечението на идиопатично еквиноварусно ходило по метода на Ponseti. Пациенти: Настоящото проучване обхваща 165 деца (228 ходила) с еквиноварус, лекувани в периода 2001-2016 г. Критерии за включването е идиопатичен тип деформация, на която до момента не са провеждани никакви предшестващи оперативни методи за лечение. Резултати. Следвайки стриктно протокола на Ponseti, 29 ходила (13%) са лекувани само с гипсова превръзка, а останалите 199 (87%) са лекувани с гипс и последваща ахилотомия. Средният брой гипсове е 8, като при 148 (65%) деца получават корекция ≤7 гипса.

8 Medical Magazine | април 2017

Документирани са 34 (15%) ходила с рецидив на еквинус и аддукция в периода до 24-ти месец, които са коригирани т.нар. "късен Ponseti". Втори рецидив се наблюдава при 21 (9%) ходила в периода до 24-36-ти месец, на които е направено транспозиция на сухожилието на преден тибиален мускул. При 7 ходила лечението се приема за неуспешно - наложената ранна оперативна процедура (1 операция на задно-медиално освобождаване и 6 със задно освобождаване и ахилотомия). Така приложените оперативни техники определят незадоволителни средносрочни и предполагаеми лоши късни резултати. Дискусия. Получените резултати (97% с успешна корекция в срока на про-

следяване) корелират с тези на други автори в средносрочен план. Анализирани са и причините за настъпилите рецидиви. Преимуществена се оказва роля на неправилното поддържане на абдукционния апарат в периода след гипсолечението. Изводи. Високият краен резултат от 97% излекувани ходила прави методът на Ponseti успешен и предпочитан както от лекарите, които поемат лечението на вроденото еквиноварусно ходило, така и от родителите на децата с това заболяване.

ВЪВЕДЕНИЕ

Всеизвестно е, че еквиноварусните ходила са склонни към бързо прогресиращо влошаване след раждането[1,2,3,4,16,18,19]. Изследванията показват, че причина за това е

бързият обмен и синтез на колаген в сухожилията и лигаментите през първите седмици на живот. Тази тенденция намалява значително на възраст след 5 години, т.е. натрупването на колаген в лигаментите след това е вече силно забавено[5,8,9,11,12,14]. Toydemir et al. (2006) [20] , търсейки промени в миозиновите влакна, стигат до извод, че дефекти в тяхната подредба са обичайна причина за синдромите на вродена контрактура изобщо. Тези автори предполагат, че вроденото еквиноварусно ходило е изолирана вродена контрактура, поради дефект в ембрионалния миозин на флексорните мускули на ходилото и най-вече на m. tibialis posterior. Ionasescu V (1975)[13] и Ippololito (1980)[14] установяват увеличена плътност на фиброзната компонента в мускулите, фасциите, лигаментите и сухожилните влагалища предимно в задната и медиална страна на еквиноварусното ходило. Техният анализ върху електронномикроскопски препарати показва наличие на три типа клетки във фасцията по медиалната страна на кривото ходило: типични фибробласти; клетки, наподобяващи миофибробласти, мастоцити. Fukuhara et al.

(1994)[8] и Handesman et al. (1981)[9] също наблюдават подобни на миофибробласти клетки в калканеонавикуларния лигамент на кривото ходило и смятат, че еквиноварусът е деформация в резултат на фиброматозата в медиалните тарзални лигаменти. Същото е мнението и на Ponseti[17], публикувано през 1980 г., и допълнително разработено по-късно. В обобщение, на фона на теориите за появата на идеопатичното еквиноварусно ходило, надделяват получените данни за свойствата на т.нар. „ембрионален миозин“ . Той, от една страна, е изключително податлив към манипулиране, и от друга - много чувствителен към оперативно въздействие. С това се обяснява и наблюдаваната през последните 3 десетилетия тенденция за предимно консервативно лечение, следващо определени правила[6,10,15]. Методът на Ponseti е базиран на тези постановки и след правилното провеждане на отделните етапи, води до много високи крайни резултати. Цел на настоящото проучване е представяне на средносрочни резултати от лечението на идеопатични еквиноварусни ходила по метода на Ponseti. Задачите са насочени към посочване на важните принципи, които са основа на метода, но и важните детайли, чието познаване гарантира успеха. Такива са:

• Владеене на правилата в гипсирането и на перкутанните миниинвазивни техники по протокола на Ponseti[17] • Познаване на грешките, които трябва да се избягват[7,17].

Фиг. 1А

ПАЦИЕНТИ

Фиг. 2

Проучването обхваща 165 деца (общо 228 ходила) с вроден идеопатичен еквиноварус, лекувани по метода на Ponseti и проследени в период от 2001 г. до 2016 г.

Изразена двустранна еквиноварусна деформация

Фиг. 1В

Дясностранна еквиноварусна деформация

Гипсови ботуши, засилващи супинацията на ходилата

Не са включени в материала: ▪ Деца, които са лекувани до момента чрез хирургически методи.

▪ Общо 16 деца - по неизвестни причини, прекратили лечението.

▪ Девет деца - с „атипично ходило“ и такива с артрогрипоза, чието лечение е подчинено на други правила. Особености на групата са както следва: • Двустранна е деформацията при 63 (38%) от тях.

• Възраст при включване - 1-2 седмици до 3 г.

3 месеца (средно 2 м. 7 дни). При 123 (75%) деца включване на ≤6 месеца. При 75 деца (45%) - начало през първите - 7-15 дни • Средната продължителност на проследяване - 5.8 години.

• Пол: М/Ж - 121/44; • Първо раждане - 101 деца (61%); • Фамилна обремененост при 29 деца (18%); • Четири (8%) - с предшестващи проблеми на майката по време на бременността.

• Деветнайсет (12%) - лекувани преди това неуспешно в други центрове: ▪ 3 деца – физиотерапевтични процедури от личен лекар ▪ 2 деца – лечение по „френски метод“ (кинезитерапевтичен) ▪ 14 - серия гипсови имобилизации по други методи (среден брой 8 гипса до включването в настоящото проучване)

МЕТОД НА PONSETI - ОСОБЕНОСТИ

Гипсовата техника е в основата на първия етап

[ www.medmag.bg ] 9

ОРТОПЕДИЯ

Фиг. 3

Поддържане на супинацията на преден ходилен отдел с лек начален натиск с палеца върху латералната повърхност на талуса (А – на живо, В – модел)

Фиг. 4

Поддържане на супинацията на преден ходилен отдел с лек начален натиск с палеца върху латералната повърхност на талуса (А – на живо, В – модел)

Фиг. 5

Ограничена дорзална флексия и бразда

Фиг. 6А

Пробив на кожата – медиално и успорено на хода на Ахилесовото сухожилие и неговото пълно прерязване

в лечението. Посредством нея още на 7-15-ти ден започва корекцията на деформацията. Гипсирането действа съвкупно върху трите деформитета на ходилото: супинация (кавус) и аддуктус на ходилото, еквинус на петата (Фиг. 1А, В). Правилно поставеният първи гипс засилва супинацията на предната част на ходилото. Така моделирано гипсираното ходило изглежда още по-криво, но гипсът цели да подравни метатарзуса спрямо задната му част (Фиг. 2). Нарича се „гипсът на отчаянието“, защото родителите се разочароват като видят ходилото в това обездвижено, отново в деформирано състояние. При поставяне на втория гипс се започва преместване на цялия преден ходилен отдел латерално, на фона на лек контранатиск с палеца на хирурга върху латералната страна на главата на талуса (Фиг. 3А, В). От този момент започва т.нар. “мaгическият ход на Ponseti“ - завъртане на целия калканеоходилен комплекс под талуса, което продължава в следващите няколко гипса. Вторият гипс, както и първият, поддържа ходилото във флексия и супинация така, че да се адаптира добре предната и средна част на ходилото към задната, която е във варус и плантарна флексия. Не трябва да се прилага никакъв контранатиск върху калканеокубовидната става, нито да се допусне ходилото да се пронира. Трети гипс. При неговото моделиране ходилото се довежда до неутрална позиция (проносупинация - 00) (Фиг. 4). Така се коригира и поддържаната до момента инверзия на тарзални и метатарзални кости. На този етап при средните по тежест еквиноварусни ходила кавусът, аддукцията и варусът на ходилото са коригирани.

Фиг. 6В

Пробив на кожата – медиално и успорено на хода на Ахилесовото сухожилие и неговото пълно прерязване

10 Medical Magazine | април 2017

Четвъртият и следващите гипсове следват увеличаване на абдукцията на ходилото в свръхкорекция (до 55-600 - т.нар. „Чарли Чаплин-позиция на ходилата“). При опит за дорзална флексия в глезенната става се усеща ограниченост обикновено до 00; долавя се и кожна бразда по задната повърхност на петата (Фиг. 5). Задно се палпира проминиращото и стегнато Ахилесово сухожилие, което ограничава дорзифлексията. Тази

Фиг. 7

последна кривина от трите типични за еквиноварусното ходило се подлага на оперативна корекция - перкутанна ахилотомия.

Апарат на Denis Broun за дълготрайно поддържане на абдукция на ходилата (А – апарат, В - поставен на краката)

Логично е предоперативно да се търси и степента на корекция до момента чрез изработване на Rо-графии. Самият автор на методиката Ponseti[80] смята, че рентгеновата снимка на този етап не е от значение, поради все още неясния или липсващ образ на тарзалните кости и техните оси.

Фиг. 8А

Плантиградно ходило на дете на 2 години след апаратолечение

Фиг. 8В

Подкожната тенотомия на Ахилесовото сухожилие може да се изпълни в операционна среда с краткотрайна инхалационна анестезия.

Същото дете е на 6 години с дорзална флексия 200

Представлява пробив на кожата и пълно прерязване на ахилесовото сухожилие със скалпелния връх – лезвие №11, което води до отпускане на плантарната флексия на петата и прави възможна нейната дорзална флексия до около 100 до 150 дорзална флексия. Раната е само 5 mm и не налага друга обработка, освен покриване със стерилна марля и памучна вата, над която започва навиването на гипсов бинт (Фиг. 6А, В). Той е за 20 дни и поддържа ходилото в хиперкоригирано положение (около 600 абдукция и 150 дорзална флексия). Лечение с абдукционен апарат. Поставянето на апарата се прави веднага след премахване на последния 20-дневен гипс. Много от случаите с незадоволителен краен резултат след лечението по Ponseti или проявата на ранни рецидиви са резултат от неправилното или непостоянно използване на апарата[4,16,21,25,26,80]. Основното, което поддържащият апарат прави, е хиперабдукцията на ходилото за различен период от време (минимум до 2-ра и максимум до 4-та година). Абдукционният апарат (Фиг. 7А, В ) се носи денонощно през първите 8-10 месеца, т.е. почти до прохождането на детето. След това се поставя само по време на сън. През този период и след приключването на лечението детето ходи с обикновени обувки, без в тях да има някакви коректори. След приключване на лечението (възрастта 2-ра-4-та година), в около 15% се наблюдават тенденции за рецидиви – връщане на варуса на петата и аддуктуса на ходилото. В този момент трябва да се стартира „късен Ponseti” – първоначално 2 гипсови крачола по гореописаните правила за корекция и възобновяване

Фиг. 9А

Плантиградно ходило (възраст 2 години) с дорзална флексия над 100

Фиг. 9В

Същото дете на 6 години – плантиградно дясно хоило

Фиг. 9С

Детето е на 9 години – запазена плантиградност

на апаратолечението за още една година. При непостигане на корекцията или задължително при начало на нов рецидив, след 2 ½ години се пристъпва към оперативно лечение – транспозиция на сухожилието на m. tibialis ant. към латерална кунеиформена кост. Ахилотомията и транспозицията на преден тибиален мускул са мини-инвазивни и извънставни оперативни процедури, които не нарушават принципа на Ponseti за запазване на интактността на ставния хрущял и лигаменти на деформираното ходило. Резултати. Следвайки стриктно протокола на Ponseti, 29 ходила (13%) са лекувани само с гипсова превръзка, а останалите 199 (87%) са лекувани с гипс и последваща ахилотомия. Средният брой гипсове е 8, като при 148 (65%) деца получават корекция ≤7 гипса. Документирани са 34 (15%) ходила с рецидив на еквинус и аддукция в периода до 24-ти ме-

[ www.medmag.bg ] 11

ОРТОПЕДИЯ

сец, които са коригирани т.нар.“късен Ponseti”. Втори рецидив се наблюдава при 21 (9%) ходила в периода до 24-ти 48-ми месец, на които е направено транспозиция на сухожилието на преден тибиален мускул.

12 Medical Magazine | април 2017

При 7 ходила лечението се приема за неуспешно - наложената ранна оперативна процедура (1 операция на задно-медиално освобождаване и 6 със задно освобождаване и ахилотомия) определя средносрочни незадоволителни и предполагаеми късни лоши резултати.

СЛУЧАИ

Случай 1. Дете а едностранен еквиноварус, коригиран със 7 гипса, ахилотомия и носене на абдукционен апарат до 2-ра година (Фигура 8А, В). Случай 2. Дете с едностранен еквиноварус, преминало протокола на Ponseti. (Фиг. 9А, В, С). Дискусия. През 1990 г. Aronson et al.[4] сравняват различни видове лечение на вродено еквиноварусно ходило. Те установяват, че ходилата, лекувани консервативно с гипсови превръзки със или без удължаване на Ахилесовото сухожилие, водят до по-малко деформация и инвалидност. Те също така установяват, че разширеното оперативно лечение, с цел подобряване на подредбата на тарзални и метатарзални кости, напротив водят до намаляване в средносрочен план на движението на глезена и силата на плантарна флексия.

Скорошно дългосрочно проследяване от Dobbs et al (2006)[6] на 46 пациенти със 73 идиопатични криви ходила, лекувани оперативно преди средно 30 години, показва сериозно ограничаване на функцията. Пациентите имат болка, остеоартрит в тарзалните стави, слабост, скованост и затруднено ходене. Авторите също анализират тези резултати чрез индекса на физическо здраве (PCS), който измерва усещането на пациента за здраве или болест. Оказва се, че отчетеният сумарен резултат при пациенти с хирургическо лечение на вродено еквиноварусно ходило представя данни за физически и житеен дискомфорт, съизмерими с пациенти с бъбречна недостатъчност, застойна сърдечна недостатъчност или цервикална болка в гърба и радикулопатия. Екипи от други лекари Herzenberg et al. описват група от 27 деца (34 ходила), лекувани първоначално със серия от подколенни гипсове за средно 3 месеца (2-6 месеца) без успех, и след което са насочени за разширено мекотъканно хирургическо лечение. Тези деца са отклонени от тази насока и са поети за лечение по протокола на Ponseti. В резултат на това, само 1 (3%) от тези деца е оперирано чрез разширена мекотъканна операция,

докато всички останали са излекувани консервативно. Настоящото проучване представя група от 165 деца с общо 228 идеопатични еквиноварусни ходила, лекувани по метода на Ponseti. Постигнатите резултaти (корекция на деформитета в почто 97%) наближават в много отношения тези на водещите автори - Ponseti (1996), Dobs (2006), Morcuende, Dietz (2004) Hertzenberg (2002). Трудно е да се направи обобщено сравнение с гореспоменатите автори, поради много по-голямата обхватност на техните изследвания – както по брой на лекувани пациенти, така и по дългосрочност на проследяването.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Резултатите на настоящия труд потвърждават успеха в лечението на еквиноварусното ходило по метода на Ponseti и го правят по-ясен, по-лесен и приложим за малките мащаби на нашата държава. Ортопеди, които познават клиниката и патологията на еквиноварусното ходило и възприемат метода на Ponseti, ще бъдат възнаградени с удоволствието от постигнатия успех в лечението на проблем в детското здраве, който доскоро се смяташе за нерешим.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Алексиев, Медникаров, Е. Основи на ортопедията. 2012, стр. 32 2. Бойчев Б., Герчев А., Болести на ходилото. Медицина и физкултура, 1970 , стр. 35 3. Владимиров, Б. Ортопедия, травматология и ортотика. Учебник за рехабилитатори. Мед и физк. 2000, стр. 51 – 53.

4. Aronson J., Puskarich CL. Deformity and disability from treated clubfoot. J Pediart.

Orthop 10:109. 1990.

[5. Cooper DM, Dietz FR. Treatment of idiopathic clubfoot. J Bone Joint Surg Am. 1995;77:1477–89.

6. Dobbs M, Nunley R & Schoenecker P (2006) Long term follow up of patients with clubfeet treated with extensive soft tissue release. The Journal of Bone and Joint Sur-

gery 88-A (5): 986-996 7. Frick S.L.The Ponseti method of treatment for congenital clubfoot: importance of maximal forefoot supination in initial casting. Orthopaedics 2005 Jan; 28 (1):63-5.

8. Fukuhara, K, schollmeier,G., and Uhtoff,H. The pathogenesis of clubfoot. A histomorphometric and imunobiochemical study of fetus. J. Bone Joint surg., 76B, 450, 1994 9. Handelsman, Glasser. Understanding muscle pathology. Chapter 2,, The clubfoot, 1994.

10 .Herzenberg JE, Radler C, Bor N. Ponseti versus traditional methods of casting for idiopathic clubfoot. J Pediatr Orthop. 2002; 22:517–21.

11. Irani RN, Sherman MS. The pathological anatomy of clubfoot. Clin Orthop Relat Res. 1972; 84:14–20.

12. Issac H., Handelsman E., Badenhorst M., The muscles in clubfoot – a histological, histochemical and electron microscopic study.

J Bone Joint Surg Vol. 59-B No4, 1977.

13. Ionasescu V., Zellweger, H., Filer L.L.J. Increased collagen synthesis in arthrogriposis multiple congenital. Arch.Neurol., 23, 128.

14. Ippolito E., Natali P.G., Postacchini F., Accinori Е., Martino C., Morphological, immunochemical and biochemical study of rabit Achilles tendon at various ages. J. Bone Joint Surg. 62A 583, 1980.

15. Morcuende JA, Dolan LA, Dietz FR, Ponseti IV. Radical reduction in the rate of extensive corrective surgery for clubfoot using the Ponseti method. Pediatrics 2004; 113:376–80.

16. McCarthy J.,Drennan J., Drenan’s The child foot and ankle Lippncott Williams – Wilkins, 2010, 54-58.

17. Ponseti I. Congenital clubfoot. Fundamentals of treatment, second edition. Oxford university press 1996 18. Turco VJ. Clubfoot. In: Current problems in orthopaedics. New York: Churchill Livingstone, 1981.

19. Tachdjiian M., Clinical Pediatric orthopedics - art of diagnosis and principles of management. Appleton – Lange – 1997, 2-30.

20. Toydemir RM, Rutherford A, Whitby FG, Jorde LB, Carey JC, Bamshad MJ. Mutations in embryonic myosin heavy chain (MYH3) cause Freeman-Sheldon syndrome and Sheldon-Hall syndrome. Nat Genet.

2006;38:561–565.

[ www.medmag.bg ] 13

КАРДИОЛОГИЯ

С. Торбова Специалист по кардиология и клинична хипертония

Фелодипин при пациенти с артериална хипертония и бъбречни заболявания Фелодипин с удължен ефект е високосъдов селективен дихидропиридинов калциев антагониcт, който е проучен много добре. Макрокинетиката на фелодипинa е разгледана от Dunselman и Edgar. Докато фелодипин cе абсорбира напълно, средната му наличност е 15%, което се дължи на екстензивнa първа част метаболизъм в черния дроб. Фелодипин се конвертира в хемодинамично неактивен метаболит от чернодробен cytochrome P-450 система със средно елиминационен полуживот 24 ч. в хипертонични пациенти нa средна възраст. Редукцията на реналната функция не повлиява нa абсорбцията, дистрибуцията, плазменото протеиново захващанe или елиминацията на фелодипина, докато акумулацията на неактивния метаболит се отбелязва при ренална недостатъчност. Препоръчаната доза - диапазон на фелодипин, е следователно една и съща при пациентите с нормална и c увредена бъбречна функция - един съществен фактор, когато се води лeчението на хипертоници с различнa степен нa ренална дисфункция.

ЕФЕКТ НА ФЕЛОДИПИН ВЪРХУ БЪБРЕЧНАТА ХЕМОДИНАМИКА И ГЛОМЕРУЛНАТА ФИЛТРАЦИЯ

Проучвания както при здрави, така и при лица с редуцирана бъбречна функция, достигнаха до заключение, че фелодипин редoвнo редуцира бъбречната съдова резистентност както рязкo, така и дългосрочно, и товa обикновено ce съпътcтвя c остро повишаване на реналния кръвоток при пaциeнти c лека до умерена хипертония и нормалeн реналeн кръвoток.

Hulthen и Katzman проучват пациенти с лека до умерена хипертония и нормална бъбречна фунция. В тези проучвания фелодипин повишава бъбречния кръвоток, но при продължителнo лечение авторегулацията връща бъбречния кръвоток на изходното ниво.

Anderson и сътрудници оценяват ефекта на фелодипин при пациенти c тежка хипертония, които са с редуциран ренален плазмоток, с нормална скорост на гломерурна филтрация (GFR) и следователно, повишена филтрационна фракция.

14 Medical Magazine | април 2017

Те установяват, че фелодипин ефективно редуцира кръвното налягане и също така има благоприятен ефект върху бъбречната хемодинамика, с повишаване на реналния плазмоток, без промени в GFR и понижаване на филтрационната фракция както при остро, така и при продължителнo приложение. В резултат на острото повишаване на реналния кръвоток, филтрационната фракция се редуцира и това сочи, че се понижава гломерулното капилярно наляганe. В съответствие с данните, съобщени за други калциeви антагонисти, фелодипин вероятно противодейства на бъбречна вазоконстрикция, подпомогнатa от ангиотензин II прeдимно на нивото на аферентните артериоли. Фелодипин обикновено не влияе на GFR, в нормални граници - нито остро, нито дългосрочно.

Huysmans и др. изследват острите ефекти от интравенозен фелодипин върху бъбречнaтa хемодинамика при хипертоници с умерено увредена бъбречна функция. Фелодипин ефективно намалява кръвното налягане, като едновременно намалява с 15%

бъбречното съдово съпротивление. Въпреки чe бъбречният кръвоток и GFR не се променят значително, филтрационната фракция намалява с 10%. Проучвания както при здрави, така и при хипертонични пациенти, безспорно сочат, че фелодипин трайно редуцира бъбречната съдова резистентност, както при еднократно, така и при продължително приложение, и води до остро повишаване на реналния кръвоток. Патофизиологичните последици от бъбречната хипоксия са трудни за оценка в клиничната практика при хора и поради това са използвани различни експериментални модели, за да се изследват възможни предпазни ефекти на КА при остра бъбречна недостатъчност. Тези модели включват клампиране на бъбречната артерия, исхемия, индуцирана с радиоконтрастни вещества или прилагането на гентамицин. Обобщеният анализ на наличните обзори показва, че КА имат благоприятен ефект. Което означава, че приемът му оказ-

ва дълбока артериоларна дилатация, без да повлиява проводимостта или контракцията на миокарда. По този механизъм фелодипин понижава съдовата резистентност и е с доказана ефективност и добре толериран антихипертензивен медикамент, прилагaн еднократно дневно като монотерапия или в комбинация с други медикаменти. Съвременното внимание е фокусирано върху допълнителните благоприятни ефекти на антихипртензивните медикаменти, в допълнение на тяхната антихипертензивна ефикасност. Това включва възможностите на някои антихипертензивни медикаменти да упражняват благоприятни ефекти върху бъбречната функция. В последните години редица проучвания насочиха вниманието към ефекта на калциевите антагонисти върху бъбречната хемодинамика и функция. Murray Epstein и други изследователи демонстрираха, че калциевите антагонисти възстановяват вазоконстрикцията на аферентните артериоли, индуцирана от широк кръг стимули, включително медиаторите на нарушената бъбречна хемодинамика като ендотелин и тромбоксан. Редукцията на реналната функция не повлиява абсорбцията, дистрибуцията, захващането за плазмените протеини или елиминирането на фелодипина, докато неактивните метаболити кумулират при бъбречна недостатъчност. Това означава, че препоръчаната доза е еднаква при пациенти с нормална и с увредена бъбречна функция, което е от голямо значение при лечение на хипертонията при пациенти с различна степен нa бъбречна дисфункция.

ЕФЕКТ НА ФЕЛОДИПИН ВЪРХУ БЪБРЕЧНАТА ХЕМОДИНАМИКА И ГЛОМЕРУЛНАТА ФИЛТРАЦИЯ Thaltn и сътрудници проучват защитния ефект на фелодипин срещу ренална исхемия при плъхове, подложени на билатерална ренална артериална оклузия и последваща реперфузия. Те установяват, че ин-

фузията на фелодипин преди 30-тата минута на оклузията води до по-бързо възстановяване на реналната функция, в сравнение с контролите. Авторите посочват, че защитният ефект на фелодипин не е зависим единствено от хемодинамичния ефект, но също така има допълнително ефекти на антипероксидантно действие, както и очистващ ефект, вграден в дихидропиридиновата молекула.

ДИУРЕТИЧЕН ЕФЕКТ НА ФЕЛОДИПИН

При нормотензивни и хипертензивни лица натриуретичният/диуретичнят ефект на фелодипин се проявява при ниска, хемодинамично неактивна доза и нараства с повишаване на дозата до 20 mg дневнo. Натриуретичният и диуретичният ефект на фелодипин се дължат преди всичко на понижената ренална тубуларна реабсорбция на натрий и водa. При здрави лица, Katzman и сътрудници, с клирънсов метод установяват, че ниска хемодинамично неактивна доза (1.25 mg) фелодипин атенюира натриевата и водна реабсорбция в дисталния тубул. В по-висока доза (10 mg) фелодипин редуцира АН, повишава реналния кръвоток и води до по-изразена натриуреза и диуреза. В относително малко проучвания се прави оценка на калиуретичния ефект на калциевите антагонисти. Установява се нарастване и възможност тези медикаменти да увеличат наличността на калий и с това да профилактират хипокалиемията, която може да възникне спонтанно или като нежелан страничен ефект от прилагането на мeдикаменти, включително АСЕ инхибитори, диуретици и нестероидни противовъзпалителни медикаменти.

ЕФЕКТ НА ФЕЛОДИПИН ВЪРХУ ИСХЕМИЧНИ БЪБРЕЧНИ УВРЕЖДАНИЯ

Острата бъбречна недостатъчност се диагностицира при 1% от хоспитализираните пациенти. Най-честата причина е остра тубуларна некроза, която е свързана съc значителна

болестност и смъртност, при все че приложена терапия с хемодиализа намалява смъртността.

ЕФЕКТ НА ФЕЛОДИПИН ПРИ ХРОНИЧНА БЪБРЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ

Артериалната хипертония усложнява клиничното протичане на заболяването на много пациенти с хронично бъбречно зъболяване и може да ускори увреждането на бъбречната функция. Резултатите от епидемиологични и много клинични проучвания сочат, че лечението на системната хипертония спира влошаването на бъбречната функция. Липсват обаче рандомизирани проучвания на тези болни. Механизмите на артериалната хипертония, които включват гломерулни увреждания и повишават честотата на прогресия на бъбречна недостатъчност, не са напълно изяснени. Експериментални проучвания сочат, че трайно повишаване на гломерулното капилярно налягане, настъпилo в отговор на загуба на ренална маса, се последва от реакция на деструктивна склерозa. Инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим понижават гломеруларното капилярно налягане с резултат редукция на гломерулната склероза, което показва, че тези медикаменти могат да предпaзват от увреждане на бъбреците от хемодинамично медиирани гломерулни увреждания. За ефекта на калциевите антагонисти върху бъбречните нарушения при хронична бъбречна недостатъчност резултатите от редица експериментални наблюдения сочат, че трябва да се вземе предвид един фактор, който е основен – АН. Причината за това е, че резултантното гломеруларно налягане зависи от ефекта на системната и ренални влияния. В редица научни обзори, които разглеждат ефекта на калциевите антагонисти при ХБН, се посочват редица други механизми, независими от реналната микроциркулация, които действат съвместно за бъбречната протекция. Тези механизми включват възможностите на КА да се намесват в митогенните и инфлама-

[ www.medmag.bg ] 15

КАРДИОЛОГИЯ

торни медиатори и да подпомогнат бъбречното увреждане, посредcтвом забавяне на експериментални проучвания, подкрепят становището, че КА могат да забавят или да профилактират гломерулната хипертрофия и гломерулната склероза, даже и когато гломерулното капилярно налягане не е редуцирано. Независимо от тяхната възможност да редуцират пролиферацията и инфламацията, КА могат да забавят прогресията на реналната недостатъчност, като редуцират метаболитните нужди на бъбреците с понижената ренална маса. Патофизиологичните последици от бъбречната хипоксия са трудни за оценка в клиничната практика при хора и поради това са използвани различни експериментални модели, за да се изследват възможни протективни ефекти на КА при остра бъбречна недостатъчност. Тези модели включват клампиране на бъбречната артерия, исхемия, индуцирана с радиоконтрастни вещества или прилагането на гентамицин. Обобщеният анализ на наличните обзори показва, че КА имат благоприятен ефект. Доза от 10 mg 2х дневно е била тествана седем последователни дни при 11 хоспитализирани пациенти: значителнo понижениe и на систол-

ното, и на диастолното налягане, както в легнала, така и в права позиция, e настъпилo веднага след първата доза и e поддържанo в следващите дни (средно с 15% на дeн). Отбелязано е повишаване на сърдечната честота след първата доза (с 15 и 23 удара в минута, в легнала и в права позиция) и последващо понижаване дo средната честота с 8 и 14 удара в минута на седмия ден. Отбелязан е подчертан натриуретичен ефект по време на първия и втория ден, cъc среден отрицателен натриев баланс от 95 ммола. През следващите дни производството на натрий не се различава значително от контролa, но на седмия ден c фелодипин все още имa отрицателен баланс средно от 135 ммол. Умерен отрицателен калиев баланс също се развива постепенно и достига - 48 ммол на седмия ден. Скоросттa на гломерулната филтрация остава непроменена, но бъбречният кръвоток се увеличава значително по време на приложение на фелодипин. Активността на плазмения ренин и плазмения алдостерон също се увеличaва леко с фелодипин. В сравнение с предишни наблюдения с по-високи дози от фелодипин (12.5, 25, и 50 mg три пъти дневно), 10 mg

два пъти на ден с този нов калциев антагонист води до забележимo и продължително намаляване на кръвното налягане, придружено от определен натриуретичен, a не aнтинатриуретичен ефект.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Фелодипин е високо съдовоселективен калциев антагонист, т.е. той понижава периферната резистентност и артериалното налягане в дози, които нямат ефект върху контрактилността на сърцето и проводимостта. В допълнение към неговата изявена ефективност като антихипертензивен медикамент, той привлича внимание и към ренопротективния си ефект. Фелодипин понижава реналната съдова резистентност и повишава отделяне през урината на натрий и вода чрез понижаване на реналната тубуларна реабсорбция от гломерулната ултрафилтрация. Фелодипин е високоефективен при пациенти с умерена дo тежка артериална хипертония с ренална дисфункция или заболявания. Приема се, че има допълнителни механизми, по които калциевите антагонисти могат да атенюират или да потиснат прогресията на хронични бъбречни заболявания.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Epstein M. Calcium antagonists and the kidney. Implications for renal protection.

Kidney Int 1992;41(suppl36):S66-S72.

2. Epstein M.Renal Effects of Calcium Antagonists with afocus on Felodipine.

Cardiovascular Drug Reviews 1994 Vol. 12, No 4,pp. 344-356 3. Epstein M. Hypertension as a risk factor for progression of chronic renal disease.

Blood Pressure 1994;3(suppl 1):2>28.

4. Epstein M. Calcium antagonists and renal protection. Current status and future perspectives. Arch InternMed 1992; 152: 1573-1, 584.

5. Andersson OK, GranCrus G, Hedner T, Wysocki M. Systemic and renal hemodynamic effects of single oral doses of felodipine in patients with refractory hypertension receiving chronic therapy with beta-blockers and diuretics. J Cardiovasc Pharmacol 1985;7:54+549.

6. Hulthh UL, Katzman PL. Renal effects of acute and long-term treatment with

16 Medical Magazine | април 2017

felodipine in essential hypertension. J Hypertens 1988;6:23 1-237.`` 7. Sluiter HE, Wetzels JFM, Huysmans lTM, Koene RAP. The natriuretic effect of the dihydropyridine calcium antagonist felodipine: A placebo-controlled study involving intravenous angiotensin I1 in normotensive volunteers. J Curdiovasc Pharmacol 1987;10(suppl IO):S154-S161.

8. Solomon R, Dubey A. Diltiazem enhances potassium disposal in subjects with end-stage renal disease. Am J Kidney Dis 1992;19:42@426.

9. Swan SK, Bennett WM. Nephrotoxic acute renal failure. In: Lazarus JM, Brenner BM, eds. Acute renal failure. 3rd ed. New York: Churchill Livingstone, 1992:357-392.

10. ter Wee PM, De Micheli AG, Epstein M. Effects of calcium antagonists on renal hemodynamics andprogression of nondiabetic chronic renal disease. Arch Intern Med 1994; 154: 1185-1202.

11. Jackson B, Johnston CI. The contribu-

tion of systemic hypertension to progression of chronic renal failure Cardiovasculor Drug Reviews, Vol. 12, No. 4, 1994 12. Jungmann E, Schumm-Draeger P-M, Nickelsen T, Scheuermann E-H, Schoffling K. Results of long-term antihypertensive treatment with the calcium antagonist felodipine in patients with type 1 or type 2 diabetes mellitus. Forrschr Med 1991;109:8>86.

13. Katzman PL, DiBona GF, Hokfelt B, Hulthtn UL. Acute renal tubular and hemodynamic effects of thecalcium antagonist felodipine in healthy volunteers. J Am Soc Nephrol 1991;2: 1000-1006.

14. Klahr S, Levey AS, Beck GJ, et al. The effects of dietary protein restriction and blood pressure control on the progression of chronic renal disease. N Engl J Med 1994;330:877-884.

15. Koolen JJ, van Wezel HB, Piek J, van Leibergen R, Swaan A, Visser CA. Effects of intracoronary felodipine versus nifed-

ipine on left ventricular contractility and coronary sinus blood flow in stable angina pectoris. Am J Curdiol 1994;74:730-732.

16. Larsson R, Karlberg BE, Gelin A, Aberg J, Regirdh C-G. Acute and steady state pharmacokinetics and antihypertensive effects of felodipine in patients with normal and impaired renal function. J Clin Pharmaco1990;30: 1020-1030.

17. Ljung B. Vascular selectivity of felodipine. Drugs 1985;29(suppl 2):46-58.

18. Loutzenhiser R, Epstein M, Hayashi K, Horton C. Direct visualization of the effects of endothelin on the renal microvasculature. Am J Physiol 1990;258:F61-F68.

19. Loutzenhiser R, Epstein M, Horton C, Sonke P. Reversal of renal and smooth muscle actions of the thromboxane mimetic U-44069 by diltiazem. Am J Physiol 1986;250:F61%F626.

20. Ljung B. Vascular selectivity of felodipine. Drugs 1985; 29(suppl 2):46-58.

филм-таблетки от 2,5 mg, 5 mg и 10 mg

... когато се нуждаете от жокер! Реимбурсиран от НЗОК Лекарствен продукт по лекарско предписание. Преди да предпишете Auronal, моля прочетете кратката характеристика на продукта. Дата на последно одобрена КХП: 30.09.2008.

BG 16 AUR 003 - PA, 29846/12.07.2016

За пълна информация: ТП ЕГИС ФАРМАСЮТИКЪЛС София 1113, ул. Александър Жендов 6, ет. 6, тел.: 02/987 60 40, www.egis.bg

КАРДИОЛОГИЯ

Състояние и възможности на постоперативното лечение след сърдечна операция. Кардиорехабилитация - има ли необходимост от нея у нас? Разговор с д-р Александър Алексиев, началник на Отделение по кардиология и кардиологична рехабилитация, НКБ - София

Д-р Алексиев, какво е състоянието на постоперативното лечение към момента у нас и имат ли пациентите достатъчно възможности за избор? Ако трябва да съм честен, състоянието на постоперативното лечение не е завидно. Веднага ще поясня защо съм на това мнение. За голямо съжаление, институциите не обръщат сериозно внимание на пациентите, които са претърпели сърдечна операция, и нещата се финализират до изписването им от хирургия, а всъщност с това започват не малко проблеми за тези пациенти. Още в средата на миналото столетие пионерите в клапното протезиране в САЩ казват, че оперативното лечение и в частност - сърдечната хирургия, е палиатив. Това го казвам с най-добро чувство и не искам колегите кардиохирурзи да се обиждат. Бих искал да подчертая, че сърдечната хирургия не възстановява и не лекува болестта - нейната роля всъщност е да коригира дефекти. Кардиологията също не може да излекува болестта,

18 Medical Magazine | април 2017

но с терапевтичните си методи може да установи контрол по отношение на рисковите фактори и последствията, които са настъпили от заболяването и са нарушили нормалната физиология на организма. В това отношение постоперативното лечение е изключително важно, именно заради корекцията на тези ранни усложнения. Тук мога да дам пример с честата поява на серозни изливи в сърдечните кухини, вследствие оперативната травма. Налице са съвременни препоръки на кардиологичните дружества както в Европа, така и в целия свят, включително и наши разработки по темата за корекция на тези посттравматични серозити. Това всъщност е и едната страна на следоперативното лечение. Вследствие на екстракорпоралното кръвообращение, което е едно нефизиологично поддържане на живота на пациента по време на сърдечна операция, ние не можем физиологично да обезпечим и да водим жизнените функции на организма. Това, придру-

жено от факта, че една кардиохирургична интервенция се осъществява в условията на хипотермия, довежда до електролитен и метаболитен дисбаланс. До голяма степен в условията на свръхранно реанимационно лечение тези неща са коригирани, но корекцията не е едномоментен акт и се налага да има по-продължително наблюдение и вмешателство. Това всъщност е още един аспект на следоперативното лечение. Ние можем да посочим мястото на дефекта на хирурга, който да върне пациента веднага или малко по-късно в залата, и да коригира нарушенията, които застрашават живота му. Всичко това се отнася до свръхранния стадий на възстановяване. Но рисковият период за възстановяване на пациента по наблюдения в световната практика продължава до 30-35 дни след интервенцията. Това е т.нар. ранен постоперативен период, който крие своите усложнения. Тук не бива да изпуска-

ме и неврологичните усложнения, както и постоперативните инфекции, особено при пациенти, преживели операция, свързана с имплантация на протезен материал. Чуждият на организма материал е изключително податлив на инфектиране тогава, когато организмът не е добре саниран. Когато говорим за инфекции, искам да подчертая, че е много важно пациентите, които влизат в хирургия, да бъдат добре изследвани и подготвени, преди да се вземе решение за тяхната операция. Екипът, който взима решение за подобна операция, трябва да бъде интердисциплинарен, защото е малко вероятно пациентът да няма друга съпътстваща патология, освен сърдечна такава. Българската кардиохирургична школа има много сериозна подготовка и познания в това отношение. За съжаление, обаче, последните „пазарни години“ понякога извеждат на преден план определени „парични“ индикации за една или друга интервенция и клиниката като че ли отстъпва крачка назад. Защо е необходима такава рехабилитация? Общовалидни са схващанията, че пациентите, преминали процедура по кардиорехабилитация, имат 25% намаляване на сърдечно-съдовата смъртност и 20% на общата такава. Тези цифри достатъчно красноречиво говорят за това. Изключително се гордея, че в момента около мен има достатъчно млади хора, които имат интерес към тази дейност и към това, с което се занимаваме. Благодарение на нашата методика пациентите, преминали през отделението, имат своето бъдеще и усещат позитивен ефект от лечението. Възможностите на отделението с всички методи на функционалната и терапевтична кардиология, както и на физикалната медицина и рехабилитация, са големи. Защото всъщност кардиорехабилитацията е точно това - едно уникално съчетание на т.нар. конвенционална кардиология и съпорта на другите специалности - физикална медицина, кардиохирургия, реаниматология и медицинска психология.

Как се преценява кои пациенти се нуждаят от такъв тип лечение - кои кардиологични заболявания са включени в клиничните пътеки за кардиорехабилитация? У нас към момента съществуват две клинични пътеки, които касаят това лечение. Едната клинична пътека е под номер 255 и третира пациентите веднага след хирургична интервенция или преживели ОМИ с последващо интервенционално лечение. Това са пациентите, преживели инцидент, при които са провежда ранно постпроцедурно лечение. Втората клинична пътека касае пациенти след месец от началото на острото състояние и има застъпена предимно кардиорехабилитационна част с по-малко конвенционална терапия, която, разбира се, не се преустановява по никакъв начин. Напротив, благодарение на функционалистиката в кардиологията и методите за активация на пациента във физикалната медицина можем правилно да оценим ефекта от провежданото до момента лечение. Клиничната пътека е под номер 264 и, меко казано, тази пътека е структурирана по странен начин. Говорим за кардиологично болни, а няма основополагащи диагностични и терапевтични изисквания в тази пътека. Не бих искал да изпадам в подробности, защото смятам, че колегите разбират за какво говоря. Отделението ни влага много повече, отколкото получава. Постоперативното лечение е нещо изключително важно, а ние сме единственото структурирано звено в рамките на НКБ и страната, което се занимава с тези проблеми. НКБ и по-специално Отделението по кардиология и кардиологична рехабилитация, тук в Банкя, има ли всички възможности, за да упражнява такова постоперативно лечение и кардиорехабилитация? Да, имаме тези възможности. Бих искал да споделя нещо. Преди около месец в рамките на научната програма на БАН, съвместно с БАМ, която носи името на проф. Чудомир Начев, имахме една поредица презентации,

която се прие с доста голям интерес от страна на тези, които се занимават с кардиорехабилитация. Сериозно участвахме в този форум, като изнесохме важни данни по отношение на кардиорехабилитацията и методиката й. За съжаление, изнесените от нас резултати не са никак приятни. Оказва се, че по статистически данни за 2015 г. в България са извършени 11 000 кардиоинтервенции под екстракорпорално кръвообращение. Това са данни от статистиката на Националния център за здравна информация и анализи. А през структурите на нашето отделение за същия период са преминали около 500-550 оперирани пациенти. Сами виждате разликата! Така че постпроцедурното лечение има своето сериозно място в нашата практика и естествено трябва да бъде сериозно застъпено. Това е един евтин метод за подобряване на здравето и контрола на тези пациенти, защото освен ползите от терапевтичното вмешателство, физическата двигателна активност, е важно тези пациенти да имат форма и на диспансерно наблюдение, което се базира на тяхното състояние при постъпване. Тук визирам оценката на функционалния капацитет, оценката на терапевтичния клас и обратната връзка спрямо интервенцията, която е приложена при тях, както и състоянието, в което идват впоследствие. Това го казвам с ясното съзнание, че не претендирам ние да сме единствената структура на територията на страната, която да извършва тази дейност. Това не е възможно да се случи и затова когато има разбирането на колегиалната общност и на ръководните структури в страната, че това е метод, който спестява ресурс, мисля, че нещата ще започнат да се получават. Бих искал да отбележа, че ние имаме собствена методика и можем да я споделим. В това отношение съм изключително щастлив от факта, че от началото на годината няколко колеги от провинцията проявиха интерес и посетиха курс в НКБ по кардиорехабилитация и считам, че са доволни от това което научиха. Надявам се

[ www.medmag.bg ] 19

КАРДИОЛОГИЯ

и да го приложат в работата си за в бъдеще. Информирани ли са съответните специалисти за тези възможности и съответно предлагат ли ги на пациентите си? Мисля, че са информирани, но разбира се, винаги има какво да се желае. С удоволствие, обаче, забелязвам, че все повече колеги се обръщат директно към нас, поставят въпроси за пациентите си и ги насочват тук, търсейки обратна информация, особено в амбулаторния период. Създава се комуникация и има обратна връзка, което е важно. От началото на година с удоволствие отчитаме нарастване на броя на пациентите, преживели миокарден инфаркт и насочени за постпроцедурно лечение в нашето отделение. Явно и пациентите, и колегите отчитат позитивите от това лечение. Обърнете внимание, че кардиорехабилитацията не е едномоментен акт. Това е процес и този процес започва от момента на неблагополучния инцидент и би трябвало да завърши с края на живота на пациента. А ние трябва да можем да проследим и коригираме състоянието на пациента в рамките на престоя му тук. В това отношение смея да отбележа, че разполагаме с всичко необходимо да направим това. След 6 месеца или една година, когато пациентът се върне при нас, ние можем да отчетем какво се случва и какви са били добрите или неблагоприятни последствия от приложеното лечение. Бих искал да обърна внимание и на нещо друго, а именно - т.нар. амбулаторна фаза, която изобщо не е застъпена у нас. За съжаление, няма такава форма на амбулаторна кардиорехабилитация и нито една институция, определяща видовете лечение в страната, не се ангажира по този въпрос. Според мен амбулаторна кардиорехабилитация може да бъде провеждана както в структури като нашата, така и на базата на медицински центрове, където подготвени специалисти могат да провеждат

20 Medical Magazine | април 2017

функционално наблюдение, тестуване, физически тренировки и различни видове терапевтично вмешателство върху пациенти с доказано кардиологично страдание. Пациентите, преживели трансплантация, също са обект на кардиорехабилитацията и те представляват сериозен научен интерес. Обект на кардиорехабилитацията са и пациентите, на които са имплантирани различни видове електронни устройства за коригиране или подпомагане на сърдечната дейност. Доказано е, че има 50% по-добра преживяемост при онези болни, които са преминали процедура по кардиорехабилитация, переди имплантиране на устройството в сравнение с тези, които не са преминали. Сериозна школа в това отношение е руската и ние трябва да търсим сътрудничество в това отношение. От какво зависи периодът на възстановяване при отделния пациент? Това е интересен дискусионен въпрос. Този период зависи от вида, обема, продължителността на интервенцията, както и от т.нар. „исхемично време“ - времето, при което пациентът е в условията на екстракорпорално кръвообращение. Ще обърна още веднъж внимание и на индикациите, и подготовката за една или друга интервенция. Пак подчертавам, тук на първо място стои екипът, който преценява сроковете и обема на интервенцията, както и оценява съпътстващите състояния и ги коригира максимално възможно за пациента с даденото кардиологично заболяване. Бързото и стабилно възстановяване при тези пациенти е въпрос както на подготовката, така и на опитността на екипа, който ще провежда интервенцията. Изключително важна е ролята и на реанимационния екип, защото добре проведената и професионално подготвена кардиореанимация е 50% от добрия изход от свръхранния период след една оперативна интервенция. Особено важно е и адекватното, навременно и в достатъчен обем следпроцедурно лечение.

Как проследявате пациентите след изписването си от вашето лечебно заведение? Опитваме се да създаваме и поддържаме връзка с тях, като за целта сами изградихме своеобразен „регистър“ на пациентите, групирани най-общо: като такива, преживели сърдечна операция, и такива, преживели миокарден инфаркт. С тези рискови пациенти намираме начин да се видим впоследствие, а междувременно и да поддържаме връзка с личните им лекари или районния им кардиолог. В условията на такава комуникация е напълно нормално невинаги да си станем „симпатични“ с всички страни, но от друга страна понякога животът налага на недисциплинираните пациенти да се върнат отново при нас и тогава се оценяват положителните страни на тази комуникация.

Обединени за мощен 24-часов контрол на артериалното налягане и защита за Вашите пациенти с хипертония и сърдечно-съдов риск Защото хипертониците с добавен риск се нуждаят от повече...

Затлъстяване

Метаболитен синдром Захарен диабет

Неконтролирана артериална хипертония

TWYNSTA® осигурява мощен антихипертензивен ефект, необходим за постигане на прицелните стойности на артериалното налягане1,2; 5, 6 Хипертониците с добавен риск се нуждаят от TWYNSTA®7 TWYNSTA® съдържа Telmisartan – единственият АРБ с индикация за сърдечно-съдова профилактика3, 4 Лекарствен продукт по лекарско предписание. Преди да предпишете TWYNSTA, моля прочетете кратката характеристика на лекарствения продукт.

TWYNSTA 80 mg/5 mg x 28 табл.; TWYNSTA 80 mg/10 mg x 28 табл. КХП може да Ви бъде предоставена и от медицинския представител на Boehringer Ingelheim. КХП TWYNSTA 24.08.2015 г.

BG/TWY/0316/00001

Антихипертензивният ефект на TWYNSTA® продължава 24 часа6, 7

Литература: 1. Littlejohn TW et al. Results of Treatment With Telmisartan-Amlodipine in Hypertensive Patients. J Clin Hypertens (Greenwich) 2009;11:207-213. 2. Moen MD. Telmisartan/Amlodipine Single-Pill Combination in hypertension.

Am J Cardiovasc Drugs 2010; 10 (6): 401-412. 3. The ONTARGET® Investigators. Telmisartan, ramipril or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008; 358: 1547-1559. 4. Product information provided by EMA (http://www.emea.europa.eu) and eMC (http://emc.medicines.org.uk). 5. Neutel et al. Single-Pill combination of telmisartan 80mg /amlodipine 10mg provides superior blood pressure reductions in patients with severe hypertension: TEAMSTA severe HTN Study. J Clin Hypertens (Greenwich) 2010; 12 (7): 537. ASH 2010 poster presentation (LB-PO-10). 6. White et al. Effects of telmisartan and amlodipine in combination on ambulatory blood pressure in stages 1-2 hypertension. Blood Press Monit. 2010; 15 (4): 205-212. 7. Oigman W et al. Combination of telmisartan plus amlodipine in the treatment of hypertension: review of results. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2010; 8 (11): 1509-1517.

За повече информация: Представителство за България: Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ И Ко КГ - клон България, София 1505, Сердика Офиси, бул. Ситняково 48, ет. 8, тел.: 02/9587998

Комбинирани за мощен 24-часов контрол и защита

КАРДИОЛОГИЯ

Й. Ценовски I-ва хирургическа клиника, УМБАЛСМ „Н. И. Пирогов“ - София

Сърдечна травма Тъпата сърдечна травма (BCI) се отнася за понесени увреди в резултат на тъпи травми на сърцето. Тя обикновено се наблюдава при наличие на високоскоростна травма с голямо кинетично въздействие. Проявите варират значително - от клинично безсимптомни, преходни аритмии до смъртоносен разрив на стената. По-тежките наранявания могат да доведат до хеморагичен шок, перикардна тампонада или смърт. Липсата на ясно определение и златен стандарт за лабораторни изследвания направи диагностиката трудна. Фокусираната оценката със сонография за травма (FAST) дава възможност за лесна, бърза и неинвазивна оценка на сърдечната травма[1]. Ето защо при по-висок индекс на съмнение, както и екзактната диагноза е от съществено значение за оптималното лечение на пациенти с BCI. Лечението е съобразено с тежестта на увредата и варира от ЕКГ мониторинг до стернотомия с комплексна хирургична корекция. С въвеждането на изкуственото кръвообращение от Гибън през 1953 г. лечението на по-сложни наранявания стана възможно. Това постави началото на модерната ера на лечение на травмите на сърцето. Сърдечната травма, особено проникващото нараняване на сърцето, все още носи много висока смъртност, но със сигурност вече не се счита за фатално, и опитът за лечение сега е стандарт за грижи при пациенти с признаци на живот при пристигането в болницата[2,3].

ТЪПА СЪРДЕЧНА ТРАВМА

Тъпа сърдечна травма (BCI - Blunt Cardiac Injury) е спектър от травматични заболявания на сърцето с тежест, която може да варира от сътресение на сърцето до инфаркт - контузия с ЕКГ промени, или до разкъсване на сърдечна стена и смърт. Тя участва в 20% от всички смъртни случаи на сблъсък на моторни превозни средства. При пациенти с тежко нараняване или множество гръдни наранявания честотата може да бъде по-висока от 76%. BCI често е част от системата от травма и най-често се свързва с други гръдни травми, като фрактура на ребро, фрактура на стернум, пневмоторакс, хемоторакс и белодробна контузия. BCI трябва да бъде силно обсервивана, когато ги има тези наранявания и могат значително да повлияят на цялостната прогноза на пациентите. През 2004 г. Шулц и др. съобщават че инфаркт-контузията е най-често срещаната тъпа сърдечна травма (60-100%). Разпределението

22 Medical Magazine | април 2017

на травмите в сърдечната стена са различни, поради предното позициониране на дясната камера в гърдите. Нараняванията на дясната камера и нараняване на дясното предсърдие са по-чести (17-32% и 8-65%), левостранните лезии са по-редки (лява камера ~8-15%, ляво предсърдие 0-31%). Преградни и клапанни наранявания, наранявания на коронарна артерия се срещат рядко.

МЕХАНИЗЪМ НА УВРЕДАТА[16]

Сърцето е добре обхванато в гръдния кош, състоящ се от ребра и гръдна кост, поради което се изисква значителна сила, за да се предизвика BCI. Основният механизъм на увреждане на сърцето е от високата скорост на сблъсъка на моторни превозни средства, но всяка вреда, при която се прилага сила под формата на кинетична енергия на стената на гръдния кош и сърцето, може да доведе до форма на BCI. Най-често травмата възниква при катастрофи и по-рядко - при падане от висо-

чина, както и спортни злополуки с директни удари в гърдите. Следните механизми на нараняване може да доведат до тази травма - директно прекордиално въздействие, травма на смачкване между гръдната кост и гръбначния стълб, травма от инерцията при фиксирани аорта и вена кава, хидравличния ефект от интраабдоминална контузия, където силната коремна компресия може да доведе до бързо увеличаване на притока на кръв към сърцето от долната празна вена с камерно разкъсване в резултат на внезапно увеличение на вътресърдечното налягане[12]. Тъпите коронарни увреждания на артериите са изключително редки, но могат да се появят с пряко въздействие, водещо до прекъсване на интимата и тромбоза. Това се случва почти винаги във връзка с тежка миокардна контузия, обикновено включваща лявата предна низходяща артерия, която е с предно разположение и е под гръдната кост. Последици от тези наранявания могат да включват инфаркт

на миокарда, аритмия, сърдечна недостатъчност и забавена камерна руптура. Клапните наранявания са редки и се дължат на сили на натиск на кръв по време на контракция, което води до руптура на chordae tendinae и папиларните мускули. Аортната клапа е най-често увредена, последвана от митралната. Такива увреждания обикновено се проявяват като комбинация от левокамерна дисфункция и кардиогенен шок. Тъпата перикардна руптура е рядка, но може да бъде най-тежката форма на сърдечна травма. Тя е резултат от прякото въздействие върху гръдния кош, както и изменение на налягането от силата на натиск в корема, което води до разкъсване на перикарда на диафрагмалната и плевралната му повърхност. Това обикновено се получава успоредно на диафрагмалния нерв и може да доведе до херния на сърцето в гръдния кош (извън перикардната торбичка) или в коремната кухина и на торзия на големите съдове, с последващо спиране на сърдечната дейност и смърт.

ния, като например напрегнат пневмоторакс, неврогенен и хиповолемичен шок. Много методи са били използвани, за да се установи диагнозата на BCI като ЕКГ, холтер мониториране, сърдечни ензими, трансторакална (ТТЕ) и трансезофагеална (TEE) ехокардиография и нуклеарни сканирания. Рентгенографията на гръдния кош се използва рутинно при пациенти с травма в тази област и може да открие ребрени и стернални фрактури, които се наблюдават често, в съчетание с BCI.

ПАТОЛОГОАНАТОМИЯ

Сърдечните ензими и радионуклидното сканиране не са показали надеждна предвидимост при диагностицирането на тъпата сърдечна травма. Сърдечни ензими, особено тропонин Т, могат да бъдат повишени при определянето на BCI и измерването на нивата им във връзка с оценка на ЕКГ-та може да помогне при диагностицирането. Серийни измервания на тропонин са споменати в предложения алгоритъм от Shults и Trunkey през 2004 г. като допълнение към увеличаване на отрицателната прогностична стойност на нормалната ЕКГ.

ДИАГНОЗА[15]

ЕКГ се очертава като основен скринингов инструмент за тъпата сърдечна травма. Все още няма патогномонични констатации. Въпреки това, наличието на нова аритмия след травмата е знак, че има сърдечна контузия. Ако ЕКГ-та е отрицателна в млад хемодинамично стабилен пациент без анамнеза за сърдечно заболяване, то тогава не съществува допълнителна необходимост за обработка[12]. Ако ЕКГ-та е патологична, пациентът има анамнеза за сърдечно заболяване, при възрастен пациент или такъв с нестабилна хемодинамика се препоръчва постоянно наблюдение и лечение в интензивното отделение за 24-48 часа. Тези с нестабилна хемодинамика изискват постоянно наблюдение и интензивно лечение. Всяка аритмия може да бъде открита след BCI, включително синусова тахикардия, суправентрикуларна аритмия, камерна аритмия, всякакъв вид сърдечен блок, промени в ST-T или Q вълните[13].

Тъпата сърдечна травма е спектър от увреждания на сърцето. Тези категории са: 1) BCI с руптура на сърдечна стена; 2) BCI с руптура на септума; 3) BCI с коронарна руптура; 4) BCI със сърдечна недостатъчност; 5) BCI с комплексни аритмии; 6) BCI с незначителна ЕКГ или сърдечни ензимни аномалии. Контузията е най-често срещаният тип травма. Травмите може да се получат едновременно - приблизително при 20% от наранявания с камерна руптура ще има и други увреди. Дясната част на сърцето е най-често пострадала, тъй като е най-близо до гръдната кост, която се удря приоритетно от волана в сблъсъци с моторни превозни средства. Освен като съпътстващи сърдечни увреждания, силата, необходима да предизвика BCI, често ще доведе до свързаните наранявания, като ребрени фрактури, белодробни контузии и наранявания на паренхимните коремни органи. Високият индекс на съмнение, както и внимателна оценка на механизъма на травмата, е от съществено значение за ранното диагностициране на тъпата сърдечна травма. По-голямата част от пациентите са асимптоматични. Тези, които се оплакват най-често, съобщават от болки в гърдите. Значителна BCI може да се прояви като шок, който трябва да се разграничава от други причини за хипото-

След бързия спешен преглед е важно да се разбере кой се нуждае от ехокардиография. Ключовият показател е хемодинамичната нестабилност и възможната диагноза на тъпата сърдечна травма. Всеки, който отговаря на тези критерии, изисква ехокардиография. Налице е дебат за това дали да се използва трансторакалната или трансезофагеална-

[ www.medmag.bg ] 23

КАРДИОЛОГИЯ

та. Препоръките са, че пациентът получава първия наличен метод на проучване. Ако се използва трансторакалната ехокардиография и не може да се получи адекватно изображение, то тогава да се започне незабавно трансезофагеална ехокардиография. Като цяло трансезофагеалната е по-чувствителна от трансторакалната. Ехокардиографията може да открие сегментни аномалии на стената или клапна дисфункция.

ЛЕЧЕНИЕ[15,16]

Първоначалната грижа за пациенти със сърдечна травма не се различава от стандартните протоколи на Advanced Trauma Life Support (ATLS). Основният приоритет е осигуряване на проходимостта на дихателните пътища и установяването на адекватна оксигенация и вентилация. Това може да включва интубация с белодробна вентилация, торакоцентеза за дренаж на плевралното пространство, което позволява повторно разгъване на белия дроб. Впоследствие се оценява кръвоносната система. Приоритет се дава на интравенозния достъп за инфузия на кристалоидни и кръвни продукти. Ако има съмнение за сърдечна тампонада, това трябва да бъде потвърдено ехографски (визуализация на хемопери-

24 Medical Magazine | април 2017

кард), колапс на дясната камера по време на диастола[4]. Ако тампонадата е налице, трябва да се започне лечение за незабавен дренаж на перикардното пространство. Това може да бъде постигнато през кожата чрез перикардиоцентеза или оперативно чрез отворен перикарден прозорец.

ИНФАРКТ-КОНТУЗИЯ

Може би това е най-честата, макар и обикновено най-безвредната формата на BCI. Това включва пряка увреда на мускулите на сърцето, обикновено се проявява с ЕКГ промени или повишаване на сърдечните ензими. След множество клинични проучвания са приети следните насоки за оценка и лечение на инфаркт-контузията. Ниво I ЕКГ трябва да се направи при всички пациенти, където има заподозрени BCI. Ниво II 1. Ако ЕКГ е патологична, пациентът трябва да бъде приет за постоянен ЕКГ мониторинг за 24-48 часа.

2. Ако пациентът е хемодинамично нестабилен, трябва да се извърши образна диагно-

стика - ехокардиография.

3. Сцинтиграфското сканиране добавя малко в сравнение с ехокардиография, и не е полезно, ако ехокардиографията е била изпълнена. Ниво III 1. Пациенти с известно сърдечно заболяване, нестабилни хемодинамично пациенти, както и тези с новопоявило се патологично EKG могат безопасно да бъдат оперирани.

2. Наличие на фрактура на стернума не предсказва наличието на BCI (желателен е контролът на сърдечната дейност).

3. СРК анализ, измерването на циркулиращия сърдечен тропонин Т не са полезни при прогнозирането кои пациенти ще имат усложнение, свързано с BCI. Аритмията може да се овладее консервативно. Антикоагулацията трябва да се използва внимателно при пациенти с травма. Хемоперикардът може да бъде със или без хипотония или тампонада. Ако се подозира хемоперикард и пациентът е хемодинамично стабилен, субксифоиден перикарден прозорец може да се използва за проверка на хемоперикарда. След като се извърши това, хирургът трябва да е готов да продължи с надлъжна стернотомия. Ако пациентът е хипотензивен и се очаква тампонада, достъпът е или надлъжна стернотомия, или торакотомия. Честотата на сърдечната лацерация е по-често в предсърдията от камерите и по-често вдясно от ляво. Това се смята, че се дължи отчасти на позицията на сърцето в гръдния кош. Методът за лечение на рани на предсърдията е след проверка на всяка страна да се постави съдова клампа, която да затвори дефекта, и шевът да се постави под нея. Методът за лечение на рани на камерата е да се постави пръстът на другата ръка върху раната, запушване на раната и спиране на загубата на кръв. П-образни (матрацевиден шев) конци се шият под пръста, за да се сближи раната без разкъсване на миокарда. Резултатите от торакотомията в спешното отделение за тъпи травми са ниски. Спасяване на пациенти без жизнени показатели при пристигането в спешното отделение е 1-2%[14].

ПЕРИКАРДНА РУПТУРА (ПЕРИКАРДНО РАЗКЪСВАНЕ СЪС СЪРДЕЧНА ХЕРНИЯ)

От високата енергия на удара или острото увеличение на интраабдоминалното налягане се получават разкъсвания на перикарда на

диафрагмалната или плевралната повърхност най-често успоредно на диафрагмен нерв. Това може да доведе до сърдечно херниране и усукване на големите съдове. Клиничната картина може да варира от нестабилна хемодинамика до спиране на сърдечната дейност. При тези пациенти рентгенографията може да разкрие изместване на сърдечния силует, пневмоперикард (газ, поради хернираните кухи коремни органи). FAST и ЕКГ може да помогне при диагностицирането. Лечението изисква хирургична намеса с медианна стернотомия - отваряне на гръдния кош с репониране на сърцето в нормалната анатомична позиция.

КЛАПНИ УВРЕЖДАНИЯ

Клапните наранявания са рядкост при тъпата сърдечна травма, но може да имат значителни последствия. Най-често засегнати клапи са аортната, последвана от митралната. Важни клинични находки включват наличието на нов сърдечен шум. Пациентът може да се изяви с новопоявила се левокамерна дисфункция с клинично значима остра сърдечна недостатъчност (кардиогенен шок и белодробен оток).

ТРАВМА НА КОРОНАРНИТЕ АРТЕРИИ

Увреждането на коронарните артерии е изключително рядко. Директен ефект може да доведе до артериална тромбоза, което води до нарушаване на интимата и възможността за инфаркт или потенциране на камерна аневризма, камерна руптура, сърдечна недостатъчност, емболичен риск или злокачествени аритмии. Руптура на сърдечна камера и преградите Руптурата е рядко усложнение, но често е фатално. Пациентите, които се транспортират в болница, се изявяват с признаци на хипотония или перикардна тампонада. Дясната камера по-често участва, макар че левокамерни наранявания, както и множество наранявания на камерите, също са били докладвани. Руптурата на преградата изисква пациентът да бъде поставен на байпас. Руптурата на папиларния мускул е много рядка.

ПРОНИКВАЩА ТРАВМА НА СЪРЦЕТО (НАРАНЯВАНИЯ)

Проникващата травма на сърцето най-често се наблюдава при травми на предната част на гръдния кош, но също трябва да се подозира и при рани в горната част на корема, гърдите,

[ www.medmag.bg ] 25

КАРДИОЛОГИЯ

гърба и шията[5]. Повечето от нараняванията се намират от дясната страна на сърцето[6] (дясно предсърдие - 14%, ляво предсърдие - 5%, дясна камера - 43%, лява камера - 33%). Преживяването често зависи от състоянието на перикардната рана[7]. Когато перикардната рана е отворена и кръв се излива свободно в плевралното пространство, чрез торакоцентеза и инфузионна терапия частично се стабилизира болният. Количеството и темпът на кръвозагубата от торакоцентезата предупреждават за възможна сърдечна травма и хирургическо лечение е показано. Ако кръвта се задържа в перикардното пространство, последствието е смъртоносна сърдечна тампонада ако не се дренира веднага. Лечението на пациентите с проникваща сърдечна травма може да бъде подразделено на базата на жизнените показатели на пациента при постъпване в болницата. Лечението на хемодинамично стабилен пациент (систолично кръвно налягане, по-голямо от 90 mm Hg) дава възможност за по-пълна оценка - рентгенография на гръден кош и ехокардиография. Нестабилен хемодинамично пациент (систолично кръвно налягане по-малко от 90 mmHg) се приема директно в операционната зала за едновременно изследване с дефинитивно лечение. Пациенти със загуба на жизнените показатели по време на транспорти-

ране или при приемане в болницата се лекуват със спешна торакотомия още в травма центъра. Ако има съмнение за проникваща сърдечна травма, но не се потвърждава, трябва да се извърши субксифоиден перикарден прозорец. Хирурзите трябва да бъдат подготвени да правят надлъжна стернотомия, ако се идентифицира раната. Друг стандартен достъп е левостранна торакотомия - най-често през пето междуребрие. При отварянето на перикардната торбичка кръвта трябва да бъде евакуирана, за да се даде възможност на сърцето да се запълни, и с пръста на хирурга се прилага натиск в областта на сърдечната рана и така временно се контролира кръвоизливът. Това също така ще даде възможност за възстановяване на тъканната перфузия. Шевът на миокарда се прави с прекъснати шевове, с използване на тампони и хоризонтален П-образен (матрацовиден) шев[7,8]. Нараняванията на малките коронарни артерии могат да бъдат лекувани с просто лигиране. По-големите коронарни артерии изискват или директен шев, или байпас в операционната зала в състояние на екстракорпорално кръвообращение[7]. Каквато и да е увредата, оперативните принципи са универсални - облекчаване на тампонада, спиране на кървенето и възстановяване на циркулиращия обем[8].

ЯТРОГЕННИ НАРАНЯВАНИЯ

Друга форма на проникваща сър-

дечна травма, която се е увеличила в модерната епоха, са ятрогенните наранявания. В ерата на интервенционалната и електрофизиологичната кардиология продължава да се увелича броят на перкутанните процедури, което води до съпътстващо увеличение на ятрогенните наранявания на сърцето. Поставяне на пейсмейкър, коронарна катетеризация, перикардиоцентеза и дори поставяне на централен венозен път може да предизвика сърдечна травма. Обикновено лечението е наблюдение, но понякога е необходима намеса. За щастие, това са редки усложнения, но честотата на ятрогенни наранявания е докладвана по-висока от 6% за някои процедури радиофреквентна аблация [9].

СЪРДЕЧНИ ФИСТУЛИ

Кръвоизливът и тампонадата са най-честите наранявания, наблюдавани при проникваща сърдечна травма. Сърдечната фистула е друго необичайно драматично усложнение на сърдечната травма (включително ятрогенни наранявания). Фистулни връзки могат да възникнат между коронарните артерии, аортата, директно със сърдечните камери. Симптомите са на конгестивна сърдечна недостатъчност и се изисква хирургично възстановяване[10,11]. Ехокардиографията и коронарната ангиография поставят диагнозата и съответно е необходимо да се планират хирургични корекции.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Rozycki, G.S., et al., The role of ultrasound in patients with possible penetrating cardiac wounds: a prospective multicenter study. J Trauma, 1999.

46(4): p. 543-51; discussion 551-2.

2. Thourani, V.H., et al., Penetrating cardiac trauma at an urban trauma center: a 22-year perspective. Am Surg, 1999.

65(9): p. 811-6; discussion 817-8.

3. Velmahos, G.C., et al., Penetrating trauma to the heart: a relatively innocent injury. Surgery, 1994. 115(6): p.

694-7.

4. Plummer, D., et al., Emergency department echocardiography improves

26 Medical Magazine | април 2017

outcome in penetrating cardiac injury.

Ann Emerg Med, 1992. 21(6): p. 709-12.

5. Karrel, R., M.A. Shaffer, and J.B. Franaszek, Emergency diagnosis, resuscitation, and treatment of acute penetrating cardiac trauma. Ann Emerg Med, 1982. 11(9): p. 504-17.

6. Asensio, J.A., et al., Penetrating cardiac injuries: a prospective study of variables predicting outcomes. J Am Coll Surg, 1998. 186(1): p. 24-34.

7. Symbas, P.N., Cardiothoracic trauma.

Curr Probl Surg, 1991. 28(11): p. 741-97.

8. Evans, J., et al., Principles for the management of penetrating cardi-

ac wounds. Annals of Surgery, 1979.

189(6): p. 777-84.

9. Kang, N., et al., Penetrating cardiac injury: overcoming the limits set by Nature. Injury, 2009. 40(9): p. 919-27.

10. Hancock Friesen, C., J.G. Howlett, and D.B. Ross, Traumatic coronary artery fistula management. Ann Thorac Surg, 2000. 69(6): p. 1973-82.

11. Lowe, J.E., et al., The natural history and recommended management of patients with traumatic coronary artery fistulas. Ann Thorac Surg, 1983. 36(3): p. 295-305.

12. Schultz, J.M. and D.D. Trunkey, Blunt

cardiac injury. Crit Care Clin, 2004.

20(1): p. 57-70.

13. Sutherland, G.R., et al., Anatomic and cardiopulmonary responses to trauma with associated blunt chest injury. J Trauma, 1981. 21(1): p. 1-12.

14. Cothren, C.C. and E.E. Moore, Emergency department thoracotomy for the critically injured patient: Objectives, indications, and outcomes. World J Emerg Surg, 2006. 1: p. 4.

15. Еiferman D.,Cotterman N.,Firstenberg-Cardiac trauma 16. Legome E.-Cardiac injuri from blunt trauma

Булмедика/Булдентал очаква повече посетители през тази година Най-старото изложение в медицинския бранш в България - Булмедика/Булдентал очаква близо 15% ръст на посещенията за 2017 г. Популярността на изложбата се дължи на активността от страна на изложителите и масираната рекламна кампания, която за поредна година е насочена към родната публика, но е и с акцент към медиите в чужбина, и по-специално балканските страни.

Интер Експо Център ще бъде домакин на изложението, което ще се проведе от 17 до 19 май. Над 150 фирми са директните изложители, очакванията са да бъдат представени над 850 бранда от повече от 50 държави, споделят организаторите. Чуждестранни изложители от Италия, Сингапур, Китай, Германия, Холандия, Пакистан, Румъния, Украйна, Словения, Турция, Франция ще покажат своите продукти в най-големия изложбен център в София. Продължават да бъдат активни темповете на записване за участие както от медицински фирми, така и от дентални компании. Организаторите от Интер Експо Център отчитат 10% ръст на заявените изложбени площи в сравнение с 2016 г. Булмедика/Булдентал, освен че е полезна платформа за обогатяване

на познанията в сектора, ще продължи и с инициативата „5 ваучера по 2000 лева“. Това ще подпомогне практиката на някои специалисти сред посетителите. В рамките на четири години 26 лекари и дентални лекари закупиха продукти за 63 хил. лв. от 48 фирми, участници в Булмедика/Булдентал. В залите на Интер Експо Център ще бъдат представени множество иновации от областта на медицината и денталната медицина. Над 850 бранда от повече от 50 държави ще дадат възможност на посетителите да се запознаят с най-новите технологии в хирургията, болничното оборудване, диагностиката, спешната медицинска помощ, болничните мебели и други. В сектора на денталната медицина изложителите ще предложат своите решения при зъболечението и зъботехниката, представяйки новостите при цялостното оборудване, обзавеж-

дане, инструменти, консумативи и други.

2nd Dental Tribune Conference @ Buldental – тук се срещат специалистите 2nd Dental Tribune Conference @ Buldental е събитието, което ще представи водещи имена в денталната индустрия от страната и чужбина. В рамките на 3 дни лекции, уъркшопове и дискусии, 14 лектори ще представят богата научна програма за дигитални технологии и дентален мениджмънт, естетично и козметично зъболечение, както и имплантология. Второто издание на 2nd Dental Tribune Conference @ Buldental e съвместен проект на Tribune Media, Интер Експо Център и компания Biotec. Партньори на събитието са Ivoclar Vivadent, Sirona, Shera, Bredent и W&H.

[ www.medmag.bg ] 27

КАРДИОЛОГИЯ

П. Петровски ВМА - София

Потенциални ползи на пероралната натокиназа в кардиологията ЩО Е НАТОКИНАЗА?

Натокиназата (Фиг. 1) е протеолитичен ензим (серинна протеаза), който се синтезира от ферментиралото зеленчуково сирене (нато). Произвежда се от ферментирали сварени соеви зърна в присъствието на бактерия Bacillus subtilis. За първи път натокиназата е изолирана през 1980 г.[7], вследствие на целенасочени изследвания, основани на по-ниската сърдечно-съдова заболеваемост на населението в Япония[4]. Зеленчуковото сирене от столетия е Фиг. 1

Химическа структура на натокиназата

Фиг. 2

Механизмите на фибринолитичния ефект на натокиназата

тромби[2,3]. Индиректното разграждане на тромбите се осъществява чрез въздействие върху плазминогенния активаторен инхибитор 1 (PAI-1), който е първичен инхибитор на тъканния плазминогенен активатор (ТРА). ТРА превръща плазминогена в плазмин, а същевременно натокиназата потенцира превръщането на проурокиназата в урокиназа[7]. Важно за отбелязване е, че натокиназата не потиска превръщането на протромбина в тромбин и влияе слабо на коагулацията за разлика от други фибринолитици (стрептокиназа, урокиназа). Фибрин деградационните единици сравняват активността на натокиназата с тази на плазмина, като съотношението е 1.33 към 1. Така активността на 50g сирене нато е равна на 1500 фибрин деградиращи единици (FU). За разлика от другите фибринолитици, които имат само интравенозно приложение, натокиназата е активна и при перорално приложение. Освен това, натокиназата има лек хипотензивен ефект, редуцира тромбоцитната и еритроцитна агрегация, нивата на холестерола[11] и намалява вискозитета на кръвта[5,8,9,10]. Ролята на натокиназата е доказана в превенцията на дълбоката венозна тромбоза при дълги полети[1]. Тези ползи не могат да не изкушат кардиолозите по света за по-широко клинично приложение на препарата, регистриран в страната като хранителна добавка.

СВОЙСТВА НА НАТОКИНАЗАТА традиционна храна и се използва в хранителния режим при сърдечно-съдовата профилактика на това, известно с най-висока продължителност на живота, население. В хода на множествени лабораторни проучвания се установи, че натокиназата, извлечена от това сирене, е фибринолитик с 4 пъти по силна активност от нативния плазмин, що се отнася до директното разграждане на фибриновите

28 Medical Magazine | април 2017

И така, кои са сигурните доказателства за ефектите на натокиназата: 1. Доказан ефект при замяна на варфарин с натокиназа при аортна клапна протеза[6] 2. Значителен брой доказателства, вкл. рандомизирани клинични проучвания за доказване на антихипертензивен ефект[4] 3. Доказан липидопонижаващ ефект[11] 4. Доказан мощен фибринолитичен ефект, без потискане на антикоагулацията[7,8,10] 5. Доказани ефекти върху агрегацията на

тромбоцитите и еритроцитите[9] 6. Доказано намаляване вискозитета на кръвта[5,9] Те се изразяват в: а) директно лизиране на фибрина; б) превръщане на проурокиназата в урокиназа и в увеличаване плазмените нива на ТРА. Ефектите на натокиназата (натаспин Х) върху съсирването и фибринолизата не се изчерпват само с тези 3 механизми. Повлияват се и различни елементи от коагулационната каскада, както е показано на Фиг.

2. Отбелязаните с тъмен цвят елементи от каскадата се повлияват в посока на намалена коагулация (слаб ефект) в експериментални модели от единична доза натокиназа. За да илюстрират силата на фибринолитичния ефект на натокиназата, японските учени степенуват и сравняват ефектите с някои други употребявани фибринолитици (Табл. 1). За отбелязване е, че въпреки мощния ефект върху фибринолизата, влиянието върху коагулацията е малка. Раните заздравяват добре при лечение с натокиназа, а инциденти на кървене практически

Фиг. 3

не се наблюдават. Това е особено важно свойство и предимство на препарата. Особено удачна е употребата му при склонни към кървене пациенти, в хода на подготовка за оперативно лечение и при настъпили усложнения от лечение с ВКА и НОАК. Следващата таблица (Фиг. 4) илюстрира резултатите от 6-месечно лечение с натокиназа (натаспин Х, една капсула от 13.8 g дневно) на група пациенти с венозна тромбоза и ефектите върху намаляване серумните нива на PAI-1.

Елементи от системата на коагулация/фибринолиза, които се повлияват от единична доза натокиназа

Таблица 1

Сравнение ефектите на натокиназа с някои фибринолитици

Немалко доказателства са налице по отношение на антихипертензивния ефект на натокиназата. Този ефект е лек до умерен, но в комбинация с останалите кардиоваскуларни ползи на препарата, играе важна роля в редуцирането на сърдечно-съдовия

Фиг. 4

Намаляване нивата на инхибитора на ТРА 1.5 пъти за 6 месеца

Фиг. 5.

Сравнителното проучване е направено за 8 седмици лечение с еднократна доза Натаспин Х

риск. Фиг. 5 илюстрира въздействието върху систолното и диастолното артериално налягане на

група хипертоници, индицирани за перорална антикоагулация. Подобни доказателства за лек до умерен ефект съществуват по отношение намаля-

[ www.medmag.bg ] 29

КАРДИОЛОГИЯ

ването дебелината на интимата и увеличаване на кръвотока на каротидните артерии, намаляване серумните нива на общия и LDL-холестерола, намаляване на тромбоцитната и еритроцитната агрегация, както и за намаляване вискозитета на кръвта. Въз основа на тези съществени клинични ползи, препаратът натаспин Х все по-широко се използва в неврологията и клиничната ангиология. Няма, обаче, проучвания в кардиологията и по-специално - в индикациите за употреба на ВКА и НОАК - клапно протезиране, неклап-

но предсърдно мъждене, БТЕ и др. Кои са аргументите в полза на по-широкото приложение на натокиназата в кардиологичната практика: 1. Предсърдното мъждене - пристъпно или перманентно, е най-честата аритмия в клиничната практика, зачестяваща с възрастта и на първо място като причина за тромбемболичен исхемичен мозъчен инсулт. В над 90% от случаите рискът за инсулт е висок (над 2 CHA2DS2VASc скор) и е необходима системна антикоагулация.

2. Клапното предсърдно мъждене е показано само за ВКА. Какво обаче се случва, когато пациентите не

понасят ВКА, или получават умерено до тежко, животозастрашаващо кървене, или са хипокоагулирани (с TTR – time in therapeutic range <60%).

3. Често при напреднала възраст, ниско телесно тегло, напреднала бъбречна недостатъчност рискът и нежеланите явления от приложението на НОАК са твърде високи.

4. Неясен е въпросът какво да се предприеме след преживяно интракраниално кървене, причинено от ВКА или НОАК, как да се продължи, след като антикоагулацията е все още строго индицирана. Като алтернатива сега се посочват т. нар. оклудери на ухото на лявото предсърдие, но това засега са доста скъпи устройства и не се прилагат в България.

5. Антиагрегантите не са алтернатива в тази клинична индикация. Те са с ниска превенция на тромбемболичния инсулт, а след хеморагия са с висок риск за кървене При такива клинични случаи и липса на разумна терапевтична алтернатива ние ИЗПОЛЗВАМЕ НАТАСПИН Х ЗА ПРЕВЕНЦИЯ НА ИМИ ПРИ КЛАПНО И НЕКЛАПНО ПМ, ОСОБЕНО КОГАТО ТРОМБОЕМБОЛИЧНИЯТ И ХЕМОРАГИЧНИЯТ РИСК СА ВИСОКИ. От лятото на 2015 г. досега в доболничната кардиологична помощ на ВМА са лекувани 35 пациенти с горепосочените индикации (еднократна доза НАТАСПИН Х, капсули 13.8 g, приети вечер преди сън). Предстои обобщаване и публикация на резултатите от това проучване.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Cesarone M.R. et al. Prevention of venous thrombosis in long – haul flights with Flight-Tabs. The Louflit – Flight randomized, controlled trial. Angiology, 2003, 54, 531-539 2. Fugita M. et al. Characterization of Nattokinase – degraded products from human fibrinogen or cross-linked fibri .

Fibrinolysis 1995, 9, 157.

3. Fugita M. et al. Purification and characterization of a strong fibrinolytic enzyme (nattokinase) in the vegetable cheese nat-

30 Medical Magazine | април 2017

to, a popular soya bean fermented food in Japan. Biochem. Biophys. Res. Commun.

1993, 197, 1340-1347.

4. Hitosugi U. et al. Natto products on blood pressure in patients with life style diseases. Hypertension, 2014, 3, 135.

5. Iuchi et al. Improvement of blood flow increase by ingestion of NSK-II. Food Style 21, 2006, 10, 8, 78-90 6. Maqsood M. et al. Consequence of patient substitution of nattokinase for war-

farin after aortic valve replacement with a mechanical prosthesis. Proc (Bayl Univ.

Med. Cent.) 2015; 28 (1): 81- 82.

7. Mitrou P.N. et al. Nattokinase: A review on fibrinolytic enzyme. Int. J. of Chemical Environmental and Pharmaceutical Research, 2011, 2, 1, 61-66.

8. Omura K. et al. A newly derived protein from bacillus subtilisnatto with both antithrombotic and fibrinolytic effects.

J.Pharmacol. Sci. 2005, 99, 247-251 9. Pais E. et al. Effects of nattokinase, a

pro-fibrinolytic enzyme on red blood cell aggregation and whole blood viscosity.

Clin. Hemorheol. Microcirc. 2006, 35, 139-142 10. Sumi H. et al. Enhancement of the fibrinolytic activity in the plasma by oral administration of nattokinase. ActaHaematol., 1990, 84, 139-143 11. Wu D.J. et al. Lipid lowering effect of nattokinase in patients with primary hypercholesterolemia. ActaCardiol. Sin. 2009, 25, 26-30.

КАРДИОЛОГИЯ

Б. Борисов, К. Донева, М. Синджирлиева, М. Михалев, О. Лицанов Отделение по кардиология, МБАЛ "Тракия ЕООД" Ст. Загора

Дългосрочна липидопонижаваща терапия във вторичната профилактика след остър коронарен синдром Сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ) са водеща причина за заболеваемост и смъртност в развитите страни. Повишените холестеролови нива представляват доказан рисков фактор за развитие на ССЗ, като рискът се покачва постепенно и стабилно с повишаване на серумните концентрации[1]

РЪКОВОДНИ ПРАВИЛА НА ЕSC/EAS ЗА ПОВЕДЕНИЕ ПРИ ДИСЛИПИДЕМИИ

Eвропейското кардиологично дружество препотвърждава водещото място на SCORE системата (Systematic Cоronary Risk Evaluation) в оценка на общия сърдечно-съдов риск (валидизирана при 205 000 пациенти в 11 страни). Съобразно ръководните правила, определянето на общия сърдечно-съдов риск се основава на[1,2,3,6]: 1. Данни за преживян атеротромботичен инцидент (миокарден инфаркт, мозъчен инсулт, периферно-съдов инцидент), както и документирани данни от инвазивни или неинвазивни тестове за атеросклеротично съдово засягане, независимо от неговата локализация.

2. Данни за захарен диабет тип 1 или 2 с бъбречно засягане.

3. Оценка на 10-годишния риск за първи фатален атеросклеротичен инцидент по SCORE. Наличието на атеросклеротична болест (от неинвазивни и инвазивни тестове), преживян сърдечно-съдов инцидент или наличие на ИБС еквивалент (захарен диабет, бъбречна недостатъчност) поставят пациентите автоматично в групата на много висок риск, без нужда за определяне на риска по SCORE. За определяне риска за поява на общите (фатални и нефатални) сърдечно-съдови инциденти полученият резултат по SCORE трябва

32 Medical Magazine | април 2017

да бъде умножен по три, този коефициент е по-висок за жени и по-нисък при възрастните пациенти.

ВТОРИЧНА ПРОФИЛАКТИКА

Статини Значителен брой клинични проучвания и мета-анализи са доказали положителната роля на статините (хидроксиметил глутарил коензим А редуктазните инхибитори) по отношение на редукция на смъртността и неблагоприятните сърдечно-съдови събития при пациенти с установено ССЗ - вторична профилактика. Статините редуцират нивото на LDL чрез директна инхибиция на ключовия ензим в биосинтезата на холестерола – HMG-CoA-редуктазата и регулират експресията на рецепторите за LDL, които спомагат за отстраняването на LDL от циркулацията. Установено е, че статините също така редуцират нивата на общия холестерол, повишават концентрацията на свързания с липопротеините с висока плътност (HDL) холестрол и понижават нивата на триглицеридите[6]. Проучването TNT е първото голямо, рандомизирано проучване, чийто дизайн има за цел да демонстрира благоприятните ефекти на постигането на плазмено ниво на LDL-холестерола <2.6 mmol/L при пациентите със стабилна коронарна болест[6]. От прегледаните 18 469 пациенти 15 464 са с анамнеза за коронарна болест на сърцето, плазмено ниво на LDL-хо-

лестерола в граници (3.4–6.5 mmol/L) и на триглицеридите - 6.8 mmol/L. Тези 15 464 пациенти са постъпили в 8-седмична, отворена фаза на терапия с аторвастатин 10 mg дневно. В края на отворената фаза 10 001 от тях са имали ниво на LDL-холестерола <3.4 mmol/L и са рандомизирани към терапия с аторвастатин 10 mg дневно (n=5006) или 80 mg дневно (n=4995) за среден период 4.9 години. По време на отворената фаза средното ниво на LDL-холестерола се е понижило от 3.95 до 2.5 mmol/L (-36%) в цялата популация на проучването. Средното ниво на LDL-холестерола след ран-домизацията е 2.0 mmol/L в групата на високодозовата терапия с аторвастатин и 2.63 mmol/L в групата на нискодозовата терапия. Отчетено е статистически сигнификантно понижение на относителния риск между двете групи по отношение на общата честота на тежките сърдечно-съдови инциденти (сърдечно-съдова смърт, нефатален миокарден инфаркт, сърдечен арест и ресусцитация, фатални и нефатални инсулти). Честотата на тежките сърдечно-съдови инциденти в двете групи на аторвастатин в проучването TNT е по-ниска от съответната честота на инцидентите в други проучвания за вторична превенция със статини, като HPS (Heart Protection Study), CARE (Cholesterol and Recurrent Events). Проучването 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) е първото проучване, което потвърди сигнификантната редукция на заболевае-

мостта и смъртността при пациенти със стабилна коронарна болест на статинова терапия спрямо плацебо.

Toва е клинично проучване, което доказа ползите от лечение със симвастатин при 4 444 пациенти с коронарна болест на сърцето. Дългосрочната терапия със симвастатин редуцира смъртността с 30% и коронарните инциденти с 34%. В проучването STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin) - 2431 участници с дислипидемия са рандомизирани на розувасттин, аторвастатин и симваститн 10, 20, 40 или 80 mg или праваститин 10, 20 или 40 mg[18]. След шестседмично лечение, розуваститн в доза 10 до 80 mg намалява стойностите на LDL холестерола със средно 8.2% повече, в сравнение с аторвастин 10 до 80 mg, 26% повече от правастатин 10 до 40 mg, и с 1218% повече спрямо simvastatin 10 до 80 mg[18]. Проучването Cholesterol and Recurrent Events (CARE) показа понижение на коронарните инциденти с 24% при терапия с правастатин при 4000 пациенти с преживян миокарден инфаркт. Проучването Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) при 9000 пациенти с нестабилна стенокардия показа, че правастатин понижава общата смъртност с 14% и сърдечно-съдовата смъртност с 24%, а така също и честотата на миокардните инфаркти с 29%. Благоприятните ефекти на статиновата терапия върху преживяемостта са последователни, независими от изходното ниво на холестерола, показа проучването Heart Protection Study (HPS), включващо 20 500 пациенти с висок риск и сърдечно-съдова болест. В това проучване терапията със симвастатин е свързана със сигнификантна редукция на общата смъртност с 13% и на сърдечно-съдовата смъртност с 18%, независимо от изходното ниво на LDL. Високодозовата статинова терапия е свързана със значима редукция на степента на прогресия на атероскле-

розата, в сравнение с терапията със статини в умерени дози при пациенти с коронарна болест на сърцето и повишено ниво на LDL. Благоприятните ефекти на интензивната статинова терапия се проявяват и при лицата с нормално ниво на LDL, показа проучването Treat to New Targets (TNT), в което високодозовата терапия с аторвастатин е по-ефективна в сравнение с нискодозовата терапия, в превенцията на повторни коронарни инциденти при 10 000 пациенти с коронарна болест и ниво на LDL[6,8,9].

мизирано, плацебо-контролирано проучване, изследващо сигурността и ефективността на терапията с фенофибрат 200 mg при 9 795 пациенти с диабет тип 2. Първичен критерий на проучването е фатален миокарден инфаркт и нефаталните миокардни инциденти. Фенофибратът не показа сигнификантна ефективност по отношение на първичния критерий, но редуцира сърдечно-съдовата смъртност, миокардния инфаркт, инсулта, коронарните и каротидните реваскуларизации с 11% (P=0.035)[11,12].

Фибрати Фенофибратът оказва основните си ефекти върху липидния метаболизъм чрез активиране на рецепторите на пероксизомния пролифератор (PPAR-алфа) от активната фенофибринова киселина. Активирането на тези рецептори води до модулацията на няколко ключови гени, регулиращи липидния метаболизъм[11,12]. Фенофибратът повлиява метаболизма на триглицеридите и HDL-холестерола по няколко механизма. Той редуцира плазменото ниво на триглицеридите чрез инхибиция на синтезата им и стимулиране на техния клирънс. Индуцирайки бета-окислението на мастните киселини, понижава наличността на мастните киселини за образуване и секреция на липопротеини с много ниска плътност (VLDL-хол). Той повишава активността на липопротеин-липазата, която хидролизира триглицеридите на някои липопротеини. Аполипопротеин С е от ключово значение за метаболизма на триглицеридите. Фенофибрат понижава експресията на апо C II и апо C III в черния дроб чрез активация на PPAR- . Редукцията на апo C III е единственият сигнификантен и независим предиктор на фенофибрат-индуцираната промяна на триглицеридите при пациенти със затлъстяване и метаболитен синдром. Ефективността на монотерапията с фенофибрат е изследвана в няколко големи клинични и ангиографски проучвания. Проучването Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) е 5-годишно, рандо-

Езетимиб През 2004 г. Altmann и сътр. откриват Niemann-Pick C1-подобен 1 протеин (NPC1L1) – стеролов транспортен протеин, експресиран върху ентероцитния лумен, както и върху хепатобилиарната (каналикуларна) повърхност[13,17]. Холестеролът в чревния лумен или жлъчката се инкорпорира в клетъчната мембрана, свърза се с NPC1L1 и се интернализира чрез ендоцитоза. Езетимиб инхибира интестиналната холестеролова абсорбция, блокирайки селективно NPC1L1 протеина в йеюнума, и не позволява на интестиналните луменни мицели да навлязат в ентероцита[14]. Редуцирайки ентероцитната холестеролова абсорбция, формирането и секреция на хиломикрони, както и обратния транспорт на холестерол от жлъчния сок, езетимиб намалява чернодробните запаси от холестерол и увеличава експресията на LDL рецептора на повърхността на хепатоцитите, което от своя страна води до понижение на серумните нива на LDL-C. Езетимиб не повлиява абсорбцията на триглицеридите, постъпващи с храната, мастно-разтворимите витамини или на медикаменти, като warfarin. След като се метаболизира чрез глюкоронидация в тънките черва и черния дроб, езетимиб се екскретира в жлъчката и обратно в интестиналния лумен, където отново може да инхибира NPC1L1 протеина[15,17]. Този ентеро-хепатален кръговрат позволява на езетимиб да има дълъг по-

[ www.medmag.bg ] 33

КАРДИОЛОГИЯ

луживот (22 часа). В метаболизма на езетимиб не участва цитохром Р450, което означава, че няма съществени взаимодействия с други медикаменти, като статини, фибрати, amiodarone и amlodipine. Освен интестиналната холестеролова абсорбция, езетимиб взаимодейства и с NPC1L1, понижава билиарната абсорбция на холестерол и така допълнително намалява серумните нива на LDL-C. IMPROVE-IT е първото рандомизирано и оценяващо прогнозата изпитване, в което ефектите от добавянето на езетимиб към статин са сравнени с ефективността на монотерапия със статин[16]. Това е най-мащабното до момента проучване за дислипидемия (>18 000 участници), хоспитализирани по повод остър коронарен синдром през предходните 10 дни преди рандомизация и със стойности на LDL-C от 1.3 до 2.6 mmol/l на фона на предшестваща терапия със статин и от 1.3 до 3.2 mmol/l при липса на такава терапия. При захарен диабет, където прицелните стойности за LDL-C са както при хора с установено ССЗ (<1.8 mmol/l), проучването VYTAL демнострира, че прибавянето на езетимиб към симвастатин понижава в по-голяма

степен LDL-C, в сравнение с аторвастатин в еквивалентни дози за статините.

Evolocumab Evolocumab е първото моноклонално антитяло, блокиращо PCSK9 (протеина конвертаза subtilisin/kexin тип 9). Свързвайки се с PCSK9, evolocumab повишава количеството на експресия на LDL рецепторите в черния дроб, водещо до значително понижаване на нивата на LDL-С. Ефикасността на медикамента е изследвана в девет клинични проучвания с хиперхолестеролемия, смесена дислипидемия и две проучвания с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия. Обобщените резултати показват, че еvolocumab намалява стойностите на LDL-C и при двете групи пациенти. Към момента липсват данни за дългосрочните ползи на медикамента за редукция на сърдечни заболявания или сърдечно-съдова смърт. Към момента се провеждат още няколко клинични проучвания с alirocumab, evolocumab и bococizumab, които ще дадат отговор доколко PCSK9-инхибиторите подобряват сърдечно-съдовия изход. В най-напреднала фаза е проучването FOURIER (>27 500 пациенти), резултатите от което се очакват тази година. То изследва дългосрочните сърдечно-съдови ефекти и влиянието

върху смъртността на тези медикаменти. ODYSSEY OUTCOME проучване с alirocumab (>18 000 пациенти) след остър коронарен синдром ще бъде завършено през 2018 г. Наличните резултати показват ограничен брой нежелани странични ефекти, изразяващи се основно в: локална реакция на мястото на аплициране, мускулни оплаквания и назофарингит.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Понижаващият нивото на LDL-холестерола ефект на статините е добре документиран, което ги прави медикаменти на първи избор при лечението на пациенти с повишени липидни нива, коронарна болест и пациенти с повишен СС риск. Терапевтичното достигане на препоръчаните прицелни стойности е свързано с понижаване на заболяемостта и смъртността. Комплайънсът към статиновата терапия остава субоптимален, за което играят роля икономически фактори и фактори, свързани с пациентите, и лекарите. Тези фактори трябва да бъдат взимани предвид при избор на подход за терапия. За оптимално реализиране на благоприятните ефекти на статините се препоръчва използването на стратегии за повишение на дългосрочната съпричастност към терапията в реални условия.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.Приложение на статини в профилактиката на сърдечно-съдовите заболявания;Постаджиян А.Мединфо 2016 бр.1 2. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal (2011) 32, 1769–1818.

3. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias addenda. European Heart Journal; doi:10.1093/eurheartj/ehr169.

4. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670–1681.

34 Medical Magazine | април 2017

5. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007;14(Suppl 2):S1–S113.

6. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al.

Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005; 352:1425–35.

7. Heart Protection Study Collaborative Group.

MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360:7–228. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after MI in patients with average cholesterol levels.

N Engl J Med 1996; 335:1001–9.

9. Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group.

Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with

coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 339:1349–57.

10. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344:1383–9; 11. Терапия на дислипидемията с фибрати – монотерапия и комбинирана терапия със статини Ефективност на фенофибрат Д-р Борислав Георгиев Национална кардиологична болница. Наука Кардиология2011-3 12. Високи дози аторвастатин за вторична профилактика на сърдечно-съдовите заболявания Д-р Борислав Георгиев Национална кардиологична болница;Наука Кардиология;2011-1;39-41; 13. Altmann S., Davis H., Zhu L. et al. Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for

intestinal cholesterol absorption. Science.

2004; 303(5661):1201-4 ; 14. Davis H, Tershakovec A., Tomassini J. et al. Intestinal sterol transporters and cholesterol absorption inhibition. Curr Opin Lipidol. 2011; 22(6):467-78 15. Temel R., Tang W., Ma Y. et al. Hepatic Niemann-Pick C1-like 1 regulates biliary cholesterol concentration and is a target of ezetimibe. J Clin Invest. 2007; 117(7):196878 16. Cannon C., Blazing M., Giugliano R. et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015; 372:2387-2397 ; 17. Simova Y. Ezetimibe-механизъм на действие и клинични ефекти;МD;2015; 18. Jones P., Davidson M., Stein E. et al.

Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol 2003; 92: 152-60

КАРДИОЛОГИЯ

С. Сардовски¹, Д. Петров² ¹Кардиологично отделение, Медицински комплекс "БЕРОЕ" Стара Загора ²Кардиологична клиника, МБАЛСМ "Н. И. Пирогов" - София

Ключови думи: остър перикардит, диференциална диагноза на гръдна болка, перикардна тампонада.

Oстри перикардити Острите перикардити се дължат на възпаление на перикарда и могат да възникнат като самостоятелно заболяване или в резултат на системен процес. В 9 от 10 случаи на пациенти с остър перикардит причината за заболяването може да е вирусна или неизвестна (идиопатичен). При останалите случаи перикардитите възникват вследствие на трансмурален миокарден инфаркт, във връзка с други инфекциозни агенти, при дисекация на аортата, прободни наранявания на гръдния кош, като усложнение на неоплазми, уремия, след гръдна хирургия, във връзка с възпалително или автоимунно заболяване или като резултат на нежелан ефект на някои фармакологични средства. При около 5% от пациентите, постъпващи в спешните отделения с гръдна болка, причината е остър перикардит, който е една от основните болестни единици в диференциалната диагноза на гръдната болка и острият миокарден инфаркт. Едно от важните усложнения на острите перикардити е перикардната тампонада - животозастрашаващо състояние, изискващо спешна перикардиоцентеза. Поради гореизложеното, познаването и диагностицирането на острия перикардит е от голямо значение за медицинската практика.

П

ерикардът около сърцето се състои от париетален и висцерален лист, разделени от перикардната кухина, нормално съдържаща от 15 до 50 ml сламеножълта течност. Острите перикардити (ОП) са възпалителен синдром, със или без наличие на перикарден излив. Те могат да възникнат като самостоятелно заболяване или да бъдат резултат на системен процес. Честотата на перикардитите постмортем варира между 1% и 6%, докато антемортем те се диагностицират в само 0.1% от хоспитализираните пациенти и в 5% от пациентите, постъпващи в спешните отделения с гръдна болка, но без миокаред инфаркт[1,2]. Възможните последствия от перикардитите са рецидивиращите случаи и перикардната тампонада[1-11].

инфаркт, във връзка с други инфекциозни агенти, при дисекация на аортата, прободни наранявания на гръдния кош, като усложнение на неоплазми, уремия, след сърдечна и гръдна хирургия, във връзка с възпалително или автоимунно заболяване или като резултат на нежелан ефект на някои фармакологични средства.

ЕТИОЛОГИЯ

2. Аускултиране на перикардно триене (до 33%) 3. ЕКГ промени - дифузна СТ елевация (до 60%) и 4. Перикарден излив от образните изследвания (до 60%)

ДИАГНОЗА

Задължително за диагнозата е осъществяването на описаните в Табл. 2 изследвания. Диагнозата на ОП, се базира на наличието на поне два от следните четири диагностични критерия: 1. Гръдна болка (налична в 85-90% от случаите)

Табл. 1

Етиология на перикардита при големи публикувани серии от неселектирани пациенти*

В 9 от 10 случаи на пациенти с ОП, причината за заболяването (Табл.1) може да е вирусна или неизвестна (т.нар. идиопатичен)[3,4]. При останалите случаи перикардитите възникват вследстие на трансмурален миокарден

36 Medical Magazine | април 2017

Допълнителни, поддържащи диагнозата белези и симптоми, свързани с подлежащата етиология, може също да са налице: температура, левкоцитоза, повишен С-реактивен протеин, системно възпалително заболяване, карцином (2015 ESC Guidelines for the diagnosis and management of pericardial diseases).

Препоръки

Class

Level

ЕКГ

I

C

ЕХОКГ

I

C

Рентген (торакс)

I

C

КК, тропонин, C-реактивен протеин

I

C

Болката в гърдите при ОП настъпва внезапно, Клинични белези

Миокарден инфаркт

Перикардити

Белодробна емболия

Гръдна болка · локализация

ретростернална

ретростернална

ретростернална

· начало

внезапно

внезапно

внезапно

· характер

стягане, тежест

остра, пробождаща

остра, пробождаща

· влияние от дишането няма

засилва се

няма връзка

· влияние от положението на тялото

няма

засилва се в легнало положение, намалява при изправяне и навеждане напред

няма

· ирадиация

челюст, врат, рамо, ръце

челюст, врат, рамо, m.trapezius

рамо

· продължителност

минути до часове

часове до дни

часове до дни

· отговор на нитроглицерин

подобрение

без промяна

без промяна

Перикардно триене

липсва (освен ако не се усложни с перикардит)

в 85%от случаите

рядко; плеврално триене в 3% от случаите

Т3, без застой

може да има

няма

няма

ST-елевация

конвексна

конкавна и дифузна

ограничена във II, III, aVF

PR-сегмент депресия

рядко

често

липсва

Q-зъбец

може да има

липсва

може да има в III, АVF или и в двете

Т-вълни

инвертирани, когато ST сегментът е още елевирал

негативира се, когато ST сегментът се нормализиа

инвертирана във II, АVF или V1 до V4

AV-блок

често

липсва

липсва

ретростернална е по локализация, плеврална по характер и се усилва при вдишване. Тя се засилва по интензивност, когато пациентът е легнал, и отслабва при навеждане напред или изправяне. Заболявания, които могат да причинят болка, подобна на тази при перикардите, са острият миокарден инфаркт и белодробният емболизъм (Табл. 3). Както и при миокардния инфаркт, болката често ирадиира към врата, рамото, ръцете. Ако болката пропагира към единия или двата трапецовидни мускула, тя вероятно се дължи на перикардит, поради факта че n.phrenicus

Табл. 2

Препоръки за диагнозата на ОП (2015 ESC Guidelines for the diagnosis and management of pericardial diseases)

Табл. 3

(който инервира тези мускули) преминава през перикарда.

ФИЗИКАЛНО ИЗСЛЕДВАНЕ

При приблизително 85% от пациентите се аускултира перикардно триене, което представлява високочестотен стържещ тон, чуващ се по лявата стернална граница в края на експириума при пациент наведен напред[3]. Понеже перикардното триене често варира по интензитет от минута до минута, пациентите със суспекция за перикардит трябва да бъдат преглеждани през кратък интервал. Перикардното триене кореспондира с движе-

[ www.medmag.bg ] 37

КАРДИОЛОГИЯ

Фиг. 1

ни (III фаза) и нормализиране на Т-вълните (IV фаза)[14-17]. Въпреки че част от стадиите могат да не се изявят вследствие на приложената терапия, фаза I се среща в над 80% от пациентите с перикардит[18,19].

Фиг. 2

нията на сърцето в рамките на перикардния сак и се дължи на триене на инфламираните повърхности една в друга на париеталния и висцералния перикард. Има три компонента, кореспондиращи с: предсърдната систола (при пациенти в синусов ритъм), камерната систола и бързото камерно пълнене по време на ранната диастола. Перикардното триене е трифазно в половината от пациените, бифазно в една трета и монофазно - в останалите[12]. Перикардното триене не трябва да се бърка с плевралното триене - първото се чува през целия респираторен цикъл, докато второто липсва, когато дишането се прeустанови. Наличието на хипотония, тахикардия, подути шийни вени и парадоксален пулс (намаляване на систолното артериално налягане повече от 10 mm Нg при вдишване) предполага сърдечна тампонада; наличието на парадоксален пулс е сензитивен, но неспецифичен белег за диагнозата. Сърдечната тампонада е потенциално летално усложнение на перикардитите и се среща в 15% от идиопатичните и в 60% от тези с неопластична, туберкулозна и пурулентна етиология[13].

ЕКГ ПРОМЕНИ

Стандартната ЕКГ с 12 отвеждания при пациент с остър перикардит показва конкавна ST eлевация (често дифузно) и депресия на PR сегмента (I фаза) (Фиг. 1); нормализиране на PR и ST сегмента (II фаза); инвертирани Т въл-

38 Medical Magazine | април 2017

В тази фаза (Фиг. 2) е наложителна диференциалната диагноза с миокардния инфаркт. При инфаркта елевиралият ST-сегмент е с конвексна форма, а при перикардита е с конкавна. При последния промените по правило са дифузни, но могат да бъдат и локализирани, което може да затрудни диференцирането на двете заболявания. При миокардния инфаркт се наблюдава Q-зъбец, консумация на R-зъбеца и Т-вълната се негативизира, преди ST-сегментът да се върне на изоелектричната линия. От друга страна, депресията на PR сегмента е един от ранните ЕКГ белези на перикардитите, докато при инфаркта почти не се среща (само в случаите, при които е засегнато предсърдието). Също много важна е оста на СТ сегмента във фронталната равнина, като характерно за дифузните перикардити е, че тази ос е около 450. При острия долен миокарден инфаркт, който се дължи в 80% от случаите на оклузия на дясна коронарна артерия, оста на СТ сегмента е по-близо до III отв., поради което там елевацията е по-изразена, спрямо II отв. Отделно, елевацията винаги е съпроводена от СТ депресия в AVL и I отв. При останалите 20% на долен инфаркт, вследствие оклузия на артерия циркумфлекса, оста на СТ сегмента е около 900, което води до съизмерима СТ елевация в III и II отв., и все още наличие на СТ депресия в AVL. СТ елевацията при висок латерален инфаркт винаги резултира в СТ депресия в долните отв., т.е. при инфаркта има реципрочност на СТ сегмента между AVL и долните отв., за разлика от перикардита[20-22]. Надежден отличителен белег е и отношението между елевацията на ST-сегмента (в милиметри) към аплитудата на Т-вълната (височина в милиметри) във V6. Когато това отношение надвиши 0.24, острият перикардит е вероятната диагноза[14].

ТОРАКАЛНА РЕНТГЕНОГРАФИЯ

Рентгенографията е от значение главно за изключване на други заболявания на белите дробове и медиастинума, при които има гръдна болка (напр. пневмоторакс). Торакалната рентгенорафия може да е нормална, ако перикардният излив е малък. Ако

обаче изливът е над 250 ml, може да е налице кардиомегалия.

ЕХОКАРДИОГРАФИЯ

Трансторакалната ехокардиография (Фиг. 3) е важен метод на изследване при пациенти, суспектни за перикардит, тъй като наличието на излив помага за потвърждение на диагнозата, а от друга страна клиничните и ехокардиографски данни за тампонада са индикация за перикардиоцентеза[23].

Класификация на перикардита по Horowitz Тип А: нормален; тип B: сепарация между епикарда (EP) и перикарда (P); Tip C 1: систолна и диастолна сепарация между EP и P; Тип C 2: систолна и диастолна сепарация между EP и P с намалено перикардно движение; Тип D: изразена систолна и диастолна сепарация между EP и P с голямо ехо-свободно пространство; Тип E: Перикардно задебеляване (4 mm). ДД: Перикарден излив (ПИ)/ Перикардно задебеляване (ПЗ).

D) ПИ: EP се движи заедно с EN (ендокард) в систола, а P не го следва.

E) ПЗ: EP и P се движат заедно, в една посока в систола.

ЛАБОРАТОРНИ ТЕСТОВЕ

Пълната кръвна картина е уместно да бъде изследвана при всички пациенти, суспектни за перикардит, независимо от факта че увеличените левкоцити, ускорената утайка и увеличената серумна концентрация на С-реактивния протеин имат сравнително малка диагностична стойност. Рутинните серологични тестове (тест за АNA, тест за ревматоиден фактор) доказват етиологията в едва 10-15% от случаите.

Много пациенти с идиопатичен перикардит имат вирусна инфекция, но вирусните култури и титрите за антитела имат малко клинично значение, а от друга страна документирането на скорошна вирусна инфекция не променя лечението[3,4,13]. Тропонинът е увеличен при 35 до 50% от перикардитите, което се дължи по-скоро на епикардиално възпаление, отколкото на миокардна некроза[6].

ПЕРИКАРДИОЦЕНТЕЗА

Перикардиоцентезата е индицирана при пациенти с тампонада и при тези с известен или суспектен пурулентен или неопластичен перикардит. След осъществяване на перикардиоцентезата, течността трябва да се изследва за еритроцити, левкоцити, цитология(евентуално при неоплазми) и триглицериди. Въпреки че РН и нивото на глюкозата, лактатдехидрогеназата и протеина често се измерват, няма все още приети критерии за установяване специфичните причини за перикардитите. Евакуираната перикардна течност също така трябва да бъде изследвана микроскопски за микроорганизми и да бъдат направени посявки. Високата концентрация на аденозиндеаминазата над 30Е/l е в помощ на туберкулозна етиология[24].

КЛИНИЧНО ПОВЕДЕНИЕ И ЛЕЧЕНИЕ

Не е задължително да се търси етиологията на ОП, поради относително благоприятната прогноза, свързана с най-честите причини за перикардита. Наличието, обаче, на специфични разпознаваеми причини (невирусни), както и на високорискови фактори при острия перикардит, се асоциират с повишен риск от последващи усложнения, като: тампонада, рецидиви и констрикция. Главните високорискови фактори са: фебрилитет над 380C, подостър ход (без ясно начало на перикардита), наличието на голям перикарден излив, сърдечна тампонада и липса на терапевтичен отговор от нестероидните противовъзпалителни средства (НПВС) за 7 дни. Малките рискови фактори са: миокардно засягане, травма, имуносупресия, орална атикоагулантна терапия. На базата на тези рискови фактори се определя и поведението (триажа) спрямо пациентите с ОП (Фиг. 4). Всяка клинична изява в полза на подлежаща етиология (напр. системно възпалително заболяване) или наличието на поне един високорисков фактор изисква

[ www.medmag.bg ] 39

КАРДИОЛОГИЯ

Фиг. 4

(Табл. 4) се използват: 1. Нестероидните противовъзпалителни средства (НПВС) са ефективни по отношение на болката в 85-90% от случаите[3,4]. Аспирин (2-4 g дневно), Индометацин (75 до 225 mg дневно) и Ибупрофен (1600 до 3200 mg дневно)

(2015 ESC Guidelines for the diagnosis and management of pericardial diseases)

Табл. 4

(2015 ESC Guidelines for the diagnosis and management of pericardial diseases)

Drug

Usual dosing

Tx duration

Aspirin

750-1000 mg every 8h

1-2 weeks

Decreese doses by 250-500 mg every 1-2 weeks

Ibuprofen

600 mg every 8 h

1-2 weeks

Decreese doses by 250-400 mg every 1-2 weeks

Colchicine

0.5 mg once (<70 kg) or 0.5 mg b.i.d. (≥70 kg)

3 months

Not mandatory, alternatively 0.5 mg every other day (<70 kg) or 0.5 mg once (≥70 kg) in the last week

хоспитализация и етиологично изясняване. От друга страна, пациентите без високорисков фактор могат да се лекуват амбулаторно, като проследяването е след 7 дни, за оценка на терапевтичния отговор. При липса на подобрение, пациентите се хоспитализират (2015 ESC Guidelines for the diagnosis and management of pericardial diseases).

ЛЕЧЕНИЕ

При ясно установена причина за перикардита лечението трябва да бъде съобразено с етиологията. При пациенти с идиопатичен перикардит терапията трябва да бъде насочена за облекчаване на болката и като първа линия

Tapering

за 1-2 седмици са най-често използваните медикаменти.

2. Към НПВС се добавя задължително и колхицин (0.5 mg един или два пъти дневно в зависимост от теглото под или над 70 kg), особено при рецидивите. Като правило, симптомите на пациента отзвучават в рамките

на няколко дни след стартиране на противовъзпалителната терапия. Ако болката персистира след втората седмица, към терапията вместо НПВС, трябва да се добавят ниски дози кортикостероиди (преднизолон 0.2-0.5 mg/kg/ днл). Трябва да се има предвид, че използването на кортикостероидите увеличава риска от рецидивиране на перикардита и те не трябва да се използват като първа линия на терапия. В редица проучвания е установено, че пациентите, получаващи кортикостероиди в ранния стадий на болестта, получават по-често рецидиви, в сравнение с пациентите, които не получават такива. Изследвания върху животни показват, че кортикостероидите могат да обострят причинената от вируси перикардна увреда. На този етап рутинната употреба на кортикостероиди при първи епизод на перикардит е нежелателен[25-28].

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Lorell BH. Pericardial diseases. In: Braunwald E, ed.Heart disease: a textbook of cardiovascular medicine.5 th ed.Philadelphia:Saunders, 1997:1478-534.

2. Launbjerg, Fruergaard P, HesseB, Jorgensen F, Elsborg L, Peri A. Long-term risk of death Cardiac events and recurrent chest pain in patients with acute chest pain of different origin. Cardilology1996;87:60-6.

3. Zayas R,Anguita M, Torres F, et al. Incidence of specific etilology and role of methods for specific etilologic diagnosis of primary acute pericarditis. Am J Cardilol 1995;75:378-82.

40 Medical Magazine | април 2017

4. Permanyer-Miralda G, Sagrista-Sauleda J, Soler-Soler J. Primary acute pericardial disease:a prospective series of 231 consecutive patients. Am J Cardiol 1985;56:623-30.

5. Imazio M, Demichelis B, Cecc E, et al. Cardiac troponin I and ST-segment elevation in patients with acute pericarditis. Eur J Pediatr 1992;151:250-1.

6. Bonnefoy E, Gordon P, Kirkorian G, Ftem M, Chevalier P, Touboul P. Serum cardiac troponin I and ST-segment elevation in patients with acute pericarditis. Eur Heart J 2000;21:832-6.

7. Allaria A, Michelli D, Capelli H, Berri G, Gutierrez D. Transient cardiac construction

following purulent pericarditis. Eur.J Pediatr1992;151:250-1.

8. Oh JK, Hatle LK, Mulvagh SL, Tajik AJ. Transient constrictive pericarditis: diagnosis by two-dimensional Doppler echocardiography. Mayo Clin Proc 1993;68:1158-64.

9. Wood T, Vidarsson B, Mosher D, Stein JH. transient effuse-constrictive pericarditis due to chemotherapy. Clin Cardiol 1999;22:316-8.

10. Haley JH, Tajik AJ, Danielson GK, Schaff HV, Mulvagh SL, Oh Jk.Transient constrictive pericarditis: causes and natural history.

J Am Coll Cardiol 2004;43:271-5.

11. Sagrista-Sauleda J, Permanyer-Miralda

G, Candell-Riera J, Angel J, Soler-Soler J. Transient cardiac constriction: an unrecognized pattern of evolution in effusive acute idiopathic pericarditis. Am J Cardiol 1987;59:961-6.

12. Spodick DH. Pericardial rub: prospective,multiple observer investigation of pericardial friction in 100 patients. Am JCardiol 1975;35:357-62.

13. Permanyer-Miralda G. Acute pericardial disease: approach to the aetiologic diagnosis. Heart 2004;90:252-4. Пълната библиографска справка е на разположение в редакцията и ще бъде предоставена при поискване.

КАРДИОЛОГИЯ

Й. Ценовски I-ва хирургическа клиника, УМБАЛСМ „Н. И. Пирогов“ - София

Гноен бактериален перикардит Гнойният перикардит е рядко заболяване, което засяга перикарда и има висока смъртност. Диагнозата се обсервира при фебрилен пациент с данни за десностранна сърдечна недостатъчност и първичен източник на инфекция. Въпреки това, невсички случаи са представени по този начин и диагностиката заедно с лечението са трудни. Възпалението на перикарда се нарича перикардит. Гнойното възпаление на перикарда, което се дължи на бактериална инфекция, се нарича гноен перикардит. При него в перикардната торбичка има пурулентна течност. То може да бъде придружено от излив в ограничено количество (сух перикардит) или в по-големи количества, които дори да предизвикат сърдечна тампонада. Накрая дебелината на перикарда може да достигне до такава степен, че да компрометира камерната контракция (констриктивен перикардит). Днес диагнозата се основава на: 1) ретростернална болка; 2) аускултация на перикардно триене; 3) електрокардиографски промени; 4) ехокардиография и 5) клинични данни за сърдечна тампонада. Съществуват няколко предизвикателства в диагностиката и лечението на гнойния перикардит. Първо, епидемиологична е неговата рядкост, което изисква винаги да се има предвид и това заболяване, за да се избегне фатално забавяне на диагнозата. На второ място е етиологичният аспект, поради промени в бактериологичния спектър на причинителите. Освен това, в терапевтичен аспект има противоречия относно техниката на по-ефективния дренаж.

ЕТИОЛОГИЯ[18]

Перикардитът най-често засяга мъжете на възраст между 20 и 50 години. Възможните причини за перикардита са: 1) идиопатични; 2) инфекциозни; 3) нарушения на перикарда от съседни структури; 4) свързани със заболявания на съединителната тъкан; 5) свързани с метаболитни заболявания; 6) неоплазми; 7) наранявания; 8) свързани с други синдроми. В едно английско проучване от 10-годишен опит при пациенти, които са дошли в спешното отделение с перикарден излив и сърдечна тампонада, се съобщава, че основната причина е 44% неопластична (неоплазма на гърдата, белия дроб, яйчниците, щитовидната жлеза, назофаринкса, лимфома, мезотелиома и левкемия). Втората причина била туберкулозата с 26%. Вирусен перикардит е бил само 2%[1].

42 Medical Magazine | април 2017

Гнойният перикардит може да възникне от: 1) разширяване на инфекциозни огнища в рамките на гръдния кош; 2) разширяване на източника на инфекция в сърцето (ендокардит); 3) хематогенно разпространение от друга инфекция в организма; 4) директно - от травма или хирургична процедура[8]. Заболяването обикновено започва след някаква респираторна инфекция. Може също така да се прояви след сърдечна операция или кожни или орални инфекции, от които да се развие бактериемия. Причинителите за инфекциозния перикардит включват вируси, бактерии, гъбични и паразитни инфекции. Те варират с течение на времето, като най-честите агенти са грам-положителните Staphylococcus aureus или Streptococcus pyogenes. Значение имат промените в спектъра на патогена, географското поло-

жение, социално-икономическият статус, възрастта и имунният статус на пациента. След появата на антибиотиците бактериалният перикардит е станал сравнително рядко явление. В последно време при гнойни перикардити са изолирани и други микроби: Citrobacter freundii, Actinomyces, Coxiella burnetn, Borrelia burgdorferi, Chlamydia SP, Legionella pneumophila, Neisseria meningitidis, Е. coli, Proteus mirabilis и Salmonella[9]. В последно време са се увеличили случаите, свързани с анаероби и грам-отрицателни микроби и гъбични инфекции. В миналото 85% от случаите са били Грам /+/ коки, като през последните години те са само 22%[25]. Хората с по-слаба имунна система са с повишен риск от развитие на бактериален перикардит. Здравословни проблеми, които могат да повишат риска от развитие на това заболяване, включват имуно-дефицитни заболявания (СПИН), хронични

Фиг. 1

заболявания (диабет), злоупотреба с алкохол, съдова болест на сърцето, уремия, подагра.

Ехокардиография на гноен перикардит

КЛИНИКА

Симптомите на бактериалния перикардит зависят от тежестта на заболяването. Най-честият симптом е остра, пронизваща болка в гърдите. Тази болка често пропагира към лявото рамо и шията и понякога се увеличава с дишането. Седналото и правото положение облекчават болката. Пациентът съобщава за недостиг на въздух в легнало положение, тежест в гърдите, треска с изпотяване (фебрилно-интоксикационен синдром), суха кашлица, умора, обща отпадналост и отслабналост (астено-адинамичен синдром), оток на долните крайници или подуване на корема. Възможна е и изява на друга придружаваща инфекция с клинични симптоми (пурулентен тромбофлебит с кожна инфекция след абокат, бактериална пневмония).

Фиг. 2

Компютърна томография на гноен перикардит

ДИАГНОСТИКА

Гнойният перикардит е рядко заболяване, но има висока смъртност. Около 5% от пациентите с перикардит са засегнати от него[7]. В повечето случаи гнойният перикардит има следните характеристики: 1) основен източник на инфекция; 2) признаци и симптоми на системен възпалителен отговор (треска, тахикардия, тахипнея, левкоцитоза, и т.н.); 3) левкоцитоза и най-малко 90% полиморфонуклеарни клетки; 4) положителни култури. Диагнозата се основава на два стълба клинична и ехокардиографска. Физикално перкуторно се откриват разширени сърдечни граници, аускултаторно се долавя перикардно триене. Възможен плеврален излив и пневмония също може да се доловят физикално. Лабораторните изследвания са неспецифични (възпалителен синдром) - левкоцитоза с олевяване, ускорено СУЕ, увеличен С-реактивен протеин. Електрокардиограмата за измерване на електрическите импулси на сърцето показва изменения при данни за сърдечна тампонада. Ехокардиографията установява наличието и количеството перикарден излив. Предимство е, че може да се повтаря многократно при леглото на болния. Тя дава много полезна информация за диагностика на сърдечната тампонада, визуализира колапс на атриума на дясната камера и патологични митрални и три-

куспидални потоци[19]. Тази методика може да помогне за извършването на перикардиоцентеза за поставянето на етиологична диагнозата (микробиологично, цитологично и лабораторно изследване). По спешност под неин контрол при сърдечна тампонада се евакуира перикардната течност с терапевтична цел. Методиката може да се повтори 24 часа след инвазивната процедура за контрол и оценка на резултата (Фиг. 1). Рентгеновата снимка на гръдния кош показва кардиомегалия. Наскоро е описано полезността на CT като метод за ранно диагностициране на наличието на перикарден излив. Това е неинвазивен метод, който позволява да се определи количествено и степента на излива[20], Фиг. 2. ЯМР на гръдния кош също се споменава като диагностична опция. Микробиологичен тест за откриване на вида бактерии (хемокултура, микробиологично изследване на перикардна течност с оцветяване по Грам). Пункцията все още е методът на избор, не само за да подобри състоянието на пациента, но също и за диагностика. Перикардиоцентезата е показана при пациенти с клинични признаци за сърдечна тампонада (шиен вено-

[ www.medmag.bg ] 43

КАРДИОЛОГИЯ

зен застой, парадоксален пулс, ниско кръвно налягане). Може също така да е показана при гноен перикардит, с цел диагноза. Не се препоръчва да се евакуира повече от 1 литър, за да се избегне остра камерна дилатация[2,3]. Диагнозата е поставена, когато е установено, че перикардната течност е инфектирана с бактерии. В едно проспективно проучване са дали следното процентно съотношение на признаците и симптомите - повишена температура - 100%, перикарден излив - 94%, диспнея - 89%, данни за сърдечна тампонада - 79%, плеврален излив - 63%, ретростернална болка - 37%, перикардно триене - 37%. Всички пациенти са имали някаква степен на кардиомегалия[10].

ЛЕЧЕНИЕ[18]

Лечението на тези пациенти може да бъде обобщено в две основни стъпки: 1) отстраняване на гнойната течност (перикарден дренаж); 2) венозен антибиотик[11]. Към това се добавят и интензивни мерки за лечение. Почивката с повдигане на главата и раменете в легнало положение помага за намаляване на натоварването на сърцето. Назначават се антибиотици за лечение на инфекцията, болкоуспокоителни, нестероидни противовъзпалителни средства или кортикостероиди за намаляване на възпалението на перикарда и диуретици за намаляване на обема на течности в тялото от придружаващата десностранна сърдечна недостатъчност. Първоначалната антибиотична терапия трябва да покрие стафилококус ауреус и грам-отрицателните бактерии, като се препоръчват антибиотични комбинации. Най-често се използват бета-лактамни антибиотици (пеницилиназорезистентни пеницилини), цефалоспорини трето поколение, ванкомицин при метицилин резистентните стафилококи. Възможни схеми са ванкомицин плюс цефтриаксон или цефотаксим или гентамицин, като алтернативно може да се използват имипенем, меропенем, тикарцилин, пиперацилин-тазобактам или цефепим. При пациенти с имуносупресия се препоръчва да се добави флуконазол. Асоциацията с аминогликозиди (тобрамицин) се препоръчва в случай на имуносупресия, следоперативно при сърдечна операция, след получаване на микробиологичния резултат при съответна чувствителност или когато основният акцент е в пикочно-половата система. Интра-

44 Medical Magazine | април 2017

перикардната антибиотична терапия изглежда няма специална индикация за по-доброто проникване на антимикробните средства в перикардната кухина. Продължителността на лечението е емпирична, но обикновено най-малко е 3 или 4 седмици[21]. За източване на абсцеса се извършва перикардиоцентеза, която също е задължителна при тези пациенти. Премахването на течността може да стане с помощта на катетър тип „pig tail“, който да бъде оставен в продължение на 72 часа, през което време ще се провежда периодично аспирация. Когато има фибрин и изливът не намалява, може да се прилага локално стрептокиназа, за да се улесни неговото отстраняване[12,13]. Перикардиоцентезата се изисква и в случаите с нестабилна хемодинамика. Наличието едновременно на аортна дисекация се счита за основно противопоказание за техниката. Относителни противопоказания са съществуването на некоригирана коагулопатия, антикоагулантна терапия, тромбоцитопения <50 000 тромбоцити/mm3, малка и задно локализирана перикардна колекция. Перикардният дренаж остава, докато количеството течност, получено чрез периодично отпушване (на всеки 4 до 6 часа), е по-малко от 25 ml/ден[22]. Тази методика може да се окаже неефективна при ексудат с голям вискозитет или коагулация на излива. Хирургичният дренаж се предпочита при травматичен хемоперикард и при гнойния перикардит[23]. Всички автори препоръчват хирургически дренаж на перикардното пространство след перикардиотомия със субксифоиднен достъп (за предпочитане) или левостранна торакотомия (по-рядко). Евакуира се гнойната или хеморагично-гнойната течност. Тази методика осигурява по-добър дренаж, позволявайки мануално освобождаване на срастванията и достъп до всички участъци на перикардното пространство. Процентът на смъртността се съобщава около 8%. В последно време разпространение получи видеоасистираната торакална хирургия като най-малко травматизиращ достъп. По отношение на туберкулозата (туберкулозен перикардит) диагнозата зависи от намирането на бацила в перикардната течност. Наличието на туберкулоза в други части на тялото или отговор към противотуберкулозното лечение също подпомагат. Начинът, по който това за-

боляване засяга перикарда, може да бъде: 1) разширяване на пневмонията (рядко); 2) милиарна туберкулоза, като в този случай и други органи обикновено са засегнати; 3) руптура на медиастинален лимфен възел с излив на казеозна материя; 4) чрез лимфен дренаж[4]. Перикарден излив е имало между 60 и 90% от случаите. При разглеждането на течността са преобладавали лимфоцитите в 75% от случаите. Аденозиндеаминаза на ниво от 30U/1 има чувствителност от 94% и специфичност от 68%. Признаци и най-често срещаните симптоми са: повишена температура (73-97%), диспнея (80-88%), болка в гърдите (39-59%), шийна лимфаденопатия (13-28%). В допълнение към загубата на тегло и нощните изпотявания, рентгеновата снимка на гръдния кош показва признаци на туберкулоза само в 30% от случаите[5,6]. Възможна е вторична бактериална контаминация.

УСЛОЖНЕНИЯ

Въпреки лечението на гнойния перикардит, смъртен изход настъпва в около 2-20% от случаите[24]. Основните причини за смърт са: 1) сърдечна тампонада; 2) сепсис; 3) констриктивен перикардит[14]. При констриктивния перикардит диастолното пълнене на сърцето е затруднено[15]. Това състояние се среща като хронично инвалидизираща дясна сърдечна недостатъчност с шиен венозен застой, хепатомегалия, асцит, периферен оток[16]. Лечението е радикална перикардектомия за подобряване хемодинамиката на пациента за възстановяване на диастолното пълнене. Смъртността достига до 50% в зависимост от степента на фиброза и на срастванията. Най-честите причини за смърт са сърдечна недостатъчност и вентрикуларна руптура[17]. При хроничния перикардит инфекцията продължава в продължение на

шест месеца или повече, или често се повтаря. Други по-редки усложнения са образуването на микотични аортни аневризми, системна инфекция с бактериемия[21].

ПРОГНОЗА

Лоши прогностични фактори са забавения или неефективен перикарден дренаж, инфекция със стафилококус ауреус или грам-отрицателни бактерии и недохранване. По-честото продължение е констриктивният перикардит. Ранното откриване и диагностика са важни за ефикасното лечение на бактериалния перикардит преди той да създаде други усложнения. Лечението може да продължи до три месеца с възстановяване след като инфекцията се купира. Непровеждането на лечение довежда до фатални усложнения. Ранната диагностика и агресивно лечение се прилагат, за да се избегне не само смъртта на пациента, но и за развитието на усложнения, които имат значителна заболеваемост и смъртност.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Gibbs RC, Watson DSR, Singh PS, Lip HYG: Management of Pericardia!

Effusion by Drainage: a Survey of 10 Years Experience in a City Centre General Hospital Serving a Multiracial Population.

Postgrad Med J 2000; 76: 809–13.

2. Sauleda SJ: Diagnóstico y Guía Terapéutica del Paciente con Taponamiento Cardíaco o Constricción Pericárdica. Rev Esp Cardiol 2003; 56(2): 195–205.

3. Maisch B, Seferovic MP, Ristic DA, Erbel R, Reinmuller R, Adler Y, Tomkowski ZW:Guidelines on the Diagnosis and Management of Pericardial Diseases of de European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004; 25: 587–610.

4. Cherian G: Diagnosis of Tuberculosis Etiology in Pericardial Effusions. Postgrad Med J 2004; 80: 262–66.

5. Koh K, Kim E, Cho C: Adenosine Deaminaseand Carcinoembryonic Antigen in Pericardial Effusion Diagnosis, Especially in Suspected Tuberculosis Pericarditis. Circulation 1994; 89: 2728– 2735.

6. Brook I, Frazier HE: Microbiology of Acute Purulent Pericarditis. Arch Intern

Med 1996; 156: 1857–1860.

7. Maisch B, Ristic AD: The Classification of Pericardial Disease in the Age of Modern Medicine. Curr Cardiol Rep 2002; 4: 13–21.

8. Altemeir WA, Tonelli MR, Aitken ML: Pseudomonal Pericarditis Complicating Cystic Fibrosis. Pediatr Pulmonol 1999; 27: 62–64.

9. Sauleda SJ, Barrabes JA, Miralda PG, Soler SJ: Purulent Pericarditis: Review of a 20–Year Experience in a General Hospital. J Am Coll Cardiol 1993; 22: 1661–1665.

10. Maisch B, Ristic DA: Practical Aspects of the Management of Pericardial Disease. Heart 2003; 89:1096–1103.

11. Canver CC, Patel KA, Kosolcharoen P, Voytovich CM: Fungal Purulent Constrictive Pericarditis in a Heart Transplant Patient. Ann Thorac Surg 1998; 65:1792 1794.

12. Juneja R, Sharma R, Kothari SS: Submitral Pseudo aneurysm in Purulent Pericarditis. Heart 2000; 83(6): 713–714.

13. Rajnish J, Khotari SS, Saxena A, Rajesh S, Anuradha J: Intrapericardial Streptokinase in Purulent Pericarditis.

Arch Dis Child 1999; 80(3): 275–277.

14. Rosenthal A: Massive Purulent Pericarditis and Cardiac Tamponade Caused by Staphylococcus aureusUrosepsis. J Cardiovasc Surg 2002; 43: 837–839.

15. Ling LH, Oh JL, Breen JF: Calcine Constrictive Pericarditis is it still with us?

Ann Intern Med 2000; 132: 444–450.

16.Sauleda SJ: Pericardial Constriction: Uncommon Patterns. Heart 2004; 90: 257–258.

17.Sauleda SJ, Sánchez JA, Soler SJ, Permanyer MG: Effusive Constrictive Pericarditis. N Engl J Med 2004; 350(5): 469–475.

18.Cruz AV,Alvarez EG,Uribe AJ-Purulent pericarditis Case report 19.Spodick DH. Acute pericarditis: current concepts and practice. JAMA 2003; 289: 1150-3.

20. Rifkin RD, Mernoff DB. Noninvasive evaluation of pericardial effusion composition by computed tomography.

Am Heart J 2005; 149: 1120-7.

21.Albalá Martínez N, Moneo González A, Waez Tatari B, Argüelles Baquero A, Ferrero Zorita J, Martín Benítez JC.

Pericarditis neumocócica: presentación de un caso y revisión de la literatura. Med Intensiva 2005; 29: 308-12.

22.Canas BS, Borrgan JS ,Castro AGPericarditis purulenta and pleural empyema to streptococcus pneumonieCase report 23. Maisch B, Seferovic PM, Ristic AD, Erbel R, Rienmuller R, Adler Y, Tomkowski WZ, Thiene G, Yacoub MH. Guidelines on the diagnosis and management of pericardial diseases executive summary; The Task force on the diagnosis and management of pericardial diseases of the European society of cardiology. Eur Heart J 2004; 25: 587-610.

24. Klacsmann PG, Bulkley BH, Hutchins GM. The changed spectrum of purulent pericarditis: an 86 years autopsy experience in 200 patients. Am J Med 1977;63:666-73.

25.Jones AE, Tayal VS, Sullivan DM, Kline JA. Randomized, controlled trial or immediate versus delayed goal-directed ultrasound to identify the cause of non taumatic hipotension in emergency department patients. Crit Care Med 2004:32:1703-8.

[ www.medmag.bg ] 45

РЕВМАТОЛОГИЯ

М. Генева-Попова1, Ст. Алиманска1, В. Попова2, Л. Краева2 Медицински университет – Пловдив, Медицински факултет Катедра по пропедевтика на вътрешните болести 1 Университетска болница за активно лечение „Свети Георги“ 2 Университетска болница за активно лечение „Каспела“

Ключови думи: въглехидратен профил, дифузна идиопатична скелетна хиперостоза.

Д

Значение на повишената кръвна захар за развитие на дифузна идиопатична скелетна хиперостоза Дифузната идиопатична скелетна хиперостоза (Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis – DISH) или Forestier syndrome е разпространено заболяване у възрастни над 50 г. в целия свят. Последните години се изучават множество рискови фактори за развитие на DISH и според различни автори промяната във въглехидратната обмяна е важен рисков фактор за развитие на синдрома. Според нашите резултати нивото на кръвната захар, гликираният хемоглобин и С-пептид са достоверно по-високи при болни с DISH, спрямо контролна група здрави лица. Редица общи и локални фактори могат да стимулират съединително-тъканния растеж при болни с DISH и генерирането на нова тъкан. Към тях принадлежат инсулиноподобен растежен фактор, високото ниво на инсулин, растежни хормони. Те, както и тромбоцитният растежен фактор, стимулират миграция и пролиферация на остеобласти, което има ключово значение за развитие на хиперостоза. Знанията ни за промяната във въглехидратния профил при пациенти с дифузна идиопатична скелетна хиперостоза имат не само теоретично, но и чисто практично значение, помагайки ни да намерим рационалния път за лечение на тези болни.

ифузната идиопатична скелетна хиперостоза (Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis – DISH) или Forestier syndrome е разпространено заболяване у възрастни над 50 г. в целия свят. Според повечето автори то се наблюдава в 10% сред възрастното население, като честотата му е описана и в по-високи проценти в отделни популации. Болестта засяга преимуществено мъжкия пол и с нарастването на възрастта се открива по-често (Яблански, 2003 г., Armas, 2009 г.). Въпреки че заболяването се проучва усилено след 1950 година и вече са публикувани огромен брой съобщения, редица проблеми, свързани с DISH, не са намерили своето решение. Не съществува дефиниция за същността на заболяването, която да се възприема от всички автори. Според Resnick et al. (1978 г.) “Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis е често срещана осифицираща диатеза в средната и старческа възраст. Характеризира се с костна пролиферация по предната страна на гръбначния стълб и екстрас-

46 Medical Magazine | април 2017

пиналните лигаменти и сухожилия, където те се прикрепят към костите”. Заболеваемостта от DISH в целия свят и в нашата страна нараства през последните години. Все още редица рискови фактори и тяхното влияние за развитието на заболяването са противоречиви и се нуждаят от допълнително проучване (Zingarilli et al., 2012 г.). През средата на миналия век, едновременно с натрупването на сведения за DISH, автори започват да наблюдават, че повечето пациенти с това заболяване са с наднормено тегло и с повишена кръвна захар.

Boulet et al. (1953 г.) съобщават, че болните от захарен диабет боледуват по-често от DISH и между двете заболявания съществува връзка. През 1954 г. същите автори отбелязват, че болните от DISH обикновено са мускулести, пикнични или дебели мъже. Авторите свързват хипотезата за появата на заболяването в напредналата възраст с намалената функция на гонадите, при което се увеличава функцията на хипофизата и секрецията на соматотропен хормон. Това се

последва от хиперплазия, пролиферация и осификация на паравертебралната и периартикуларна тъкани.

Forestier et al. (1956 г.) отбелязват, че захарен диабет и DISH се срещат често и връзката между двете заболявания не е само възрастта на пациентите. Haykova et al. (1965 г.) установяват, че възрастните диабетици боледуват от DISH в около 40%. Авторите изказват хипотезата, че при диабет има повишение на соматотропен хормон, което патогенетично се свързва с хиперостоза. Авторите доказват, че при съчетанието на DISH с диабет настъпват по-често усложнения: сърдечно-съдови заболявания, атеросклероза, полиневропатия, ретинопатия и др., които са рискови за развитие на DISH (Sencan et al., 2005 г., Shiel et Driver, 2008 г.).

Klunker (1964 г.) публикува данни, според които не съществува връзка между DISH и диабет. По-късно и други автори съобщават, че не са намерили връзка между двете заболявания (Daragon et al., 1995 г.).

Littlejohn et Smithe (1981 г.) съобщават

за „marked” хиперинсулинемия след глюкозотолерантен тест при болни с DISH. Littlejohn (1985 г.) съобщава, че болните от DISH имат тенденция за по-често боледуване от затлъстяване и диабет ІІ-ри тип. Това се последва от явна хиперинсулинемия и положителен глюкозотолерантен тест, което предизвиква „new bone growth”, особено в регионите на ентезиите, които се подлагат на механични въздействия. Това резултира с формиране на нова кост, характерно за пациентите с DISH. Daragon et al. (1995 г.) изследват 50 болни с вертебрална хиперостоза и захарен диабет ІІ-ри тип и 50 контроли, без данни за хиперостоза на възраст над 50 г. Двете групи са сравнени по възраст, пол, тегло, височина, плазмена глюкоза, обременяване с глюкоза. След анализ на получените резултати авторите заключават, че няма достоверни различия за показателите за въглехидратен профил между болните от DISH и контролните лица, следователно захарен диабет ІІ-ри тип не може да се приеме като рисков фактор за DISH. Vezyroglu et al. (1996 г.) приемат за главни рискови фактори комбинациите захарен диабет ІІ-ри тип и хиперлипидемия, захарен диабет ІІ-ри тип и хиперурекемия и комбинацията от трите заболявания. Заключението е, че тези комбинации са полезен инструмент за диагнозата на DISH и установяване на прогресирането на заболяването.

Arlet et al. (2009 г.), съобщават за ревматологични заболявания, асоциирани със захарен диабет. Те установяват по-често настъпване на такива заболявания включително и DISH при променена въглехидратна обмяна. Подобни данни се съобщават от Jenings et al. (1989 г.) и Mathew et al. (2011 г.).

Mader et al (2013 г.) анализират всички рискови фактори за развитие на DISH и приемат, че няма категорични доказателства, че налични захарен диабет, нарушен глюкозотолерантен тест и хиперинсулиемия да са рискови елементи за развитие на болестта и че те не могат да се препоръчат като част от диагностични критерии.

СОБСТВЕНИ РЕЗУЛТАТИ

Нарушението на въглехидратната обмяна се установява често при болни с DISH и се счита за един от рисковите фактори. В тази връзка, като част от докторантска разработка през 2013 год., Медицински университет, Пловдив, изследвахме нивото на кръвната захар, гликиран хемоглобин и С-пептид на 124 пациенти с доказана диагноза DISH. Кръвната захар се изследва в клинична лаборатория, УМБАЛ „Свети Георги“, Пловдив с колориметричен метод, глюкозооксидаза-пероксидаза с 4-аминоантипирин, тест-китове, отчитане на клинично-химичен анализатор Konelab 60i, USA, CV до 2.56%, за норма се приемаше 2.8-6.1 mmol/l. Гликираният хемоглобин се измерваше с колориметричен метод, отчитане на клинично-химичен анализатор Konelab 60i, USA, CV до 2.56%, норма 3.5-6.3%. С-пептид се изследва с имуноензимен колориметричен (ЕLISA) метод, отчитане на ELISA-ридер, кит на Nova Tec Immunodiagnostica GmbH, Germany, CV в серия <6.2%, при норма 0.51-2.72 ng/ml. Според нашите резултати, средните стойности на кръвната захар при мъже и жени, болни от DISH, са достоверно повишени при болните с DISH в сравнение с здрави контроли (р<0.001). Средната стойност на мъже, болни от DISH, е 9.77±2.5 mmol/L, а при жените стойността е 9.81±2.6 mmol/L. Подобни са и резултатите от изследването на гликиран хемоглобин – средните стойности при болните с DISH са значително по-високи, в сравнение с референтните стойности (p<0.001) и са 6.85±1.1 mmol/l при мъжете и 6.57±1.1 mmol/l при жените. Средните стойности на С-пептид при мъже, болни от DISH, са 7.96±3.8 nmol/l, а при жените стойността е 7.55±3.1 nmol/l, което е сигнификантно по-високо спрямо контролната група здрави лица. Анализирането на индивидуалните резултати на изследваните болни показа, че 89.52% от всички мъже и жени болни от DISH имат повишена кръвна захар, което е достоверно по-често, в сравнение с контролната група здрави

лица (p<0.001). Броят на болните с повишени стойности на гликиран хемоглобин, както се очаква, е по-висок при болните от DISH (в 74.14%), достоверно по-често в контролната група. При изследването на С-пептид наблюдавахме рядко повишени стойности при всички изследвани болни, вероятно поради провежданото лечение с антидиабетни средства.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Средните стойности на кръвната захар, гликирания хемоглобин и С-пептида са значително повишени при болни с DISH. Промяната във въглехидратната обмяна е важен рисков фактор за развитие на DISH. Съобщените данни в литературата подкрепят тези резултатите (Colina et al., 2006 г, Mader et al., 2009) и са в противоречение с тези намерили, нормална кръвна захар (Daragon et al., 1995 г.). Нашите резултати доказаха във висок процент повишение на индивидуална стойности на кръвна захар при болни с DISH (близо 90%), което вероятно се дължи на естествения ход на самото заболяване и използването на по-съвременни методи за изследване. Редица общи и локални фактори могат да стимулират съединително -тъканния растеж при болни с DISH и генерирането на нова тъкан. Към тях принадлежат инсулиноподобен растежен фактор, високото ниво на инсулин и растежни хормони. Те, както и тромбоцитният растежен фактор, стимулират миграция и пролиферация на остеобласти, което има ключово значение за развитие на хиперостоза. Знанията ни за промяната във въглехидратния профил при пациенти с дифузна идиопатична скелетна хиперостоза има не само теоретично, но и чисто практично значение, помагайки ни да намерим рационалния път за лечение на тези болни. ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: Книгописът съдържа 20 източника и е на разположение в редакцията на списанието.

[ www.medmag.bg ] 47

Българската асоциация за мускулно-скелетен ултразвук в помощ на специализанти и специалисти "Поставяме си за цел да разработим стандарти за ехографско изследване на опорно-двигателния апарат" Разговор с Анастас Баталов, професор, доктор по медицина, ревматолог Проф. Баталов завършва медицина през 1989 г. във ВМИ (сега МУ) в Пловдив. През 2010 г. придобива магистърска степен по „Здравен мениджмънт”. Има клинични специалности по „Вътрешни болести“ от 1993 г. и „Ревматология“ от 1996 г. През 2005 г. защитава дисертационен труд „Артросонография при пациенти с ревматоиден артрит“ и добива образователна и научна степен „доктор”. От 2008 г. е доцент по „Ревматология” към МУ. През 2011 г., след избор, заема длъжността ръководител Катедра „Пропедевтика на вътрешните болести“. От 2013 г. е професор по Ревматология. Има допълнителна квалификация по: ехокардиография, абдоминална ехоргафия, ехографска диагностика при заболявания на опорно-двигателния апарат. Специализира в Холандия и Италия. Президент е на Българската асоциация за мускулоскелетен ултразвук (БАМСУ). Член е на ръководството на Българското национално дружество по ревматология и на редакционната колегия на списания „Ревматология“ и „МEDICAL Magazine“. Член е на факултетния съвет на МУ. Вицепрезидент е на тенис и ски клуб на лекарите в България. Проф. Баталов, кога е създадена Българската асоциация по мускулно-скелетен ултразвук? Българската асоциация за мускулно-скелетен ултразвук (БАМСУ) е създадена от група съмишленици, лекари-ревматолози през 2015 година. Каква е целта и идеята на създаването й? Целта на асоциацията е да популяризира ставната ехография сред лекарите с различна специалности и подобно на останалите европейски страни да го утвърди като водещо образно изследване при диагностицирането и мониторирането на болестите на опорно-двигателния апарат. Защо искате да утвърдите това изследване като водещо? Всеки от учредителите практикува ставна ехография ежедневно и е

48 Medical Magazine | април 2017

запознат с голямата добавена информативна стойност на този метод. Ставната ехография визуализира мекотъканни структури като сухожилия, мускули, връзки, хрущял в големи детайли и с разделителна способност до 0.1 mm. Какви мероприятия предвиждате до края на годината и в по-далечно бъдеще и за кого ще бъдат предназначени те? Българската асоциация за мускулно-скелетен ултразвук е съорганизатор на практически курсове по ставна ехография, в които към момента са преминали обучение над 100 лекари от различни специалности, както и специализанти. Три от тези курсове бяха проведени под егидата на Европейската лига по ревматология с участието на лектори от различни Европейски страни, както и участници от три континента: Европа, Азия и Африка. Организацията, научното и

практическото съдържание на тези курсове беше оценено високо от проф. Ана-Мария Ягноко – председател на комисията за обучение към Европейската лига по Ревматология. Освен това БАМСУ поддържа образователен и информативен сайт (www.bamsu.org) с напълно безплатен достъп. През следващата година също ще бъде проведен трети курс под егидата на Европейската лига по ревматология, както и за първи път специализиран практически курс по инвазивни ставни и периставни манипулации под ехографски контрол. В бъдеще, освен активно продължение на образователната си програма, БАМСУ си поставя за цел да разработи стандарти за ехографско изследване на опорно-двигателния апарат за целите както на ежедневната ревматологична практика, така и за научно-изследователските проекти и клинични изпитвания.

М е ж д у н а р о д н о и з л

а

р

о

д

н

о

и

з

л

о

ж

е

н

и

е

о

Çà áåçïëàòíî ïîñåùåíèå ñêàíèðàé òóê:

РЕВМАТОЛОГИЯ

М. Генева-Попова1, Кр. Краев2, В. Попова2, Р. Каралилова2, Г. Айвазова3, Ст. Попова4 Медицински университет – Пловдив, Медицински факултет Катедра по пропедевтика на вътрешните болести 1 Университетска болница за активно лечение „Свети Георги“ 2 Университетска болница за активно лечение „Каспела“ 3 Катедра по химия и биохимия, Фармакологичен факултет, Медицински университет, Пловдив 4 Студент, Медицински университет, Пловдив

Ключови думи: псориазис, псориатичен артрит, лечение.

Псориазис и псориатичен артрит – между миналото и бъдещето

Кожният псориазис вероятно е толкова стара болест, колкото и човечеството. През XXI век изучаването на кожния псориазис и псориатичния артрит е свързано с натрупване на доказателства за промяна на вродения и адаптивен имунен отговор при пациентите, както и всекидневното търсене на нови медикаменти за лечението на заболяването. Въпреки многообразието от терапевтични средства, все още не е открит „идеалния“ медикамент, при който да няма странични реакции или образуване на лекарствено индуцирани неутрализиращи антитела. Ние представяме резултатите от научен проект на Медицински университет, Пловдив, №19/2014 г. Анализирани са общо 23 болни на лечение с адалимумаб (Humira) и 25 болни на лечение с етанерцепт (Enbrel) на 3-ти и 6-ти месец от началото на лечението. Определянето на неутрализиращи антитела срещу адалимумаб (Humira) и етанерцепт (Enbrel) е извършено чрез ELISA метод, в Катедрата по химия и биохимия, Фармакологичен факултет, Медицински университет, Пловдив, с китове на фирма Immundiagnostik. Според получените резултати двама болни (16.66%) имат наличие на неутрализиращи антитела на 3-ия месец от започване на лечението с адалимумаб (Humira). На 6-ия месец от лечението отново 2 пациента имат доказани антитела (18.18%), като разлика между двете групи е несигнификантна (р>0.05). Не се установиха пациенти на лечение с етанерцепт, които да имат неутрализиращи лекарствени антитела на 3-ти и 6-ти месец. Ние препоръчваме изследването на лекарствено индуцирани антитела срещу ТНФ-а да стане рутинна практика на 6-ти и 12-ти месец от започване на лечението.

КОЖЕН ПСОРИАЗИС И ПСОРИАТИЧЕН АРТРИТ ПРЕЗ ВЕКОВЕТЕ

Кожният псориазис вероятно е толкова стара болест, колкото и човечеството. В творбите на лекари от древността трудно се намира описание на заболяването, въпреки честотата му, хронично му протичане

50 Medical Magazine | април 2017

и видимост[1]. През вековете автори наричат болестта с различни имена, като първите писмени данни за кожно заболяване, наподобяващо кожен псориазис, е открито в папируса Еберс, писан преди повече от 1500 г. пр.н.е., и открит през 1873 г. в Luxor, Египет (параграф 90-95 и 104-118). Хипократ (около 460-377 пр. н. е.) оп-

деля болестите от божествени влияния и религиозни процедури. Той използва думата „psora” за означаване на сърбеж или описание на сърбящи лезии по клепачите и гениталиите[1]. Гален от Пергамон (131-201 г.от н.е.) е първият, който използва термина псориазис за описание на сърбящо, лющещо изригване по клепачите

и скротума, но вероятно авторът е описвал заболяването себореен дерматит, а не съвременния кожен псориазис[1,2]. В античността кожното заболяване псориазис е било разпознавано и описвано от автори, но те са му отдавали твърде малко значение, приемайки го като „козметичен дефект”.

Johannes Manardi от Ферара (14621536 г.) споменава болестта „псора“ в своите „Epistolae medicinales“.

Mercurialis от Падуа (1530-1606 г.) пише „De morbis cutanei” и това става първия систематичен учебник по кожни болести. Авторът описва кожния псориазис под името „lepra grecorum“ и рисува как изглеждат лезиите[1]. През XIX век се започва да се въвеждат патохистологични класификации на кожните заболявания от F. Hebra, Auspitz[1,2]. Jean-Louis Alibert в болница „Saint-Louis“, Париж, Франция, класифициращи кожните заболявания според етиология, външен вид, продължителност и отговор на лечението. Д-р Робърт Willan (1809 г.) първи въвежда името на заболяването в Англия и го описва точно.

Henry Daggett Bulkley (1836 г.) отворя в Ню Йорк първия диспансер за лечение на пациенти с псориазис и други кожни заболявания[3]. През 1818 г.

Alibert отбелязва асоциирането на кожен псориазис със ставен деформитет, а френският лекар Basine (1860 г.) за първи път използва наименованието псориатичен артрит.

Charles Bourdillon (1888 г.) и Erasmus Wilson (1890 г.) свързват наличието на псориазис с хиперурекемия и търсят връзката му с артрит[1,4,6]. През XX век проучванията за кожен псориазис и псориатичен артрит са насочени към генетични изследвания за търсене на мултифакториални гени или субтипове, свързани с развитието на заболяванията. Доказва се, че множеството от тези гени са разположени върху различни хромозоми (PSOR 1 и PSOR 10) и че диагнозата се тригерира от различни

фактори на околната среда. Henseler и Christopher (1985 г.), Bowcock и Barker (2003 г.) и Sanchez, (2007 г.)

[1,5] изказват тезата, че подобно на заболяването захарен диабет кожният псориазис се дели на два типа - тип 1, на младите хора, който е наследствена болест и пациентите имат определен HLA-фенотип и тип 2, който не е генетично обусловен и се развива късно в живота на болния, най-често след психотравма и стрес (5α). През XXI век изучаването на кожния псориазис и псориатичния артрит е свързано с натрупване на доказателства за промяна на вродения и адаптивен имунен отговор при пациентите, както и всекидневното търсене на нови медикаменти за лечението на заболяването[7,8]. За по-доброто индивидуално разбиране на болестта и начина на лечение му през 2002 г. беше въведен терминът управление на псориазиса (Krueger, 2002 г.)[7].

ИСТОРИЯ НА ЛЕЧЕНИЕТО НА ПСОРИАЗИСА ПРЕЗ ВЕКОВЕТЕ

За автор на първо истинско лечение на заболяването се счита Turner, който през 1726 г. приготвя мехлем с живак (hydrargyri amidochlorati) за кожните промени при псориазис. И тъй като диагностика на заболяването преди XIX век е спорна, това лечение се подлага на съмнение[1,4]. През 1806 г. Thomas Girdlestone започва да използва арсен за лечение на псориазис в доза 6 капки 3 пъти ден. През 1869 г. Lipp въвежда подкожно инжектиране на арсенова киселина (Piffard, 1881 г.). Следващите години е документирано нейното натрупване в организма и токсичност, водещо до остри отравяния и малигненост[7]. Истинското лечение на псориазиса започва през 1916 г. с химика Galewsky, който синтезира cignolin. Това е първият медикамент, позволен за лечение на псориазис. Следващите години следват данни

от успех при лечението с ретиноиди, олъчване, метотрексат, салазопирин, лефлуномид, а от последните 10 години – и с биологична терапия[1,4,6,8,9]. Псориатичният артрит (PsA) е възпалителен артрит, който се среща при около 30-35% от хората с кожен псориазис. Основните цели при лечението на PsA са намаляване на болковата симптоматика на пациентите, подобрение на другите признаци и симптоми на заболяването, включително промените по кожата и ноктите, оптимизация на функционалния капацитет и качеството на живот на болните, инхибиране на прогресията на увреждането на ставите. Тези цели трябва да бъдат постигнати, като същевременно се минимизират потенциалните токсични ефекти от лечението. Управлението на PsA трябва едновременно да е насочено към артрита, промените по кожата и аксиалния скелет, дактилита, ентезита и възпаление на очите[1,10,13]. Блокаторите на тумор-некротизиращ фактор-α (TNF-α инхибитори) са доказано добре поносими и високоефективни алтернативни медикаменти на традиционните болест-модифициращи антиревматични средства. Общите принципи на лечение на PsA включват: • Лечението на пациентите се координира от ревматолог и дерматолог, като се следи за кожното повлияване и промените в опорно-двигателната система.

• Лечението се ръководи първоначално от оценката на тежестта на заболяването и степента на активността му. Поради множеството клинични прояви на един пациент, може да са необходими допълнителни медикаменти за оптимално лечение.

• Целта на лечението е постигане на ремисия или минимална болестна активност на болните с псориатичен артрит[10]. Данните сочат, че този подход може да доведе до подобрени резултати на пациентите и намаляване на прогресирането на болестта[11,12].

[ www.medmag.bg ] 51

РЕВМАТОЛОГИЯ

• Съпътстващи заболявания (захарен диабет, метаболитен синдром, стеатоза, исхемична болест на сърцето) могат да повлияят на общото здраве на болния и избора на лечение. Тези заболявания трябва да бъдат профилактирани и лекувани.

• Преди започване на лечение с биологична терапия болните трябва да се оценят за съпътстващи заболявания и рискови фактори и те, по възможност, да се премахнат[13]. Допълнително, всички болни, подходящи за биологична терапия, трябва да се изследват за латентна туберкулоза и хепатити.

• Пациентите могат да бъдат ваксинирани преди започване на терапията, по време на терапията те не могат да получат живи ваксини. Нефармакологичната терапия за псориатичен артрит включва: • Упражнения, физикална и трудова терапия. Допълнително се препоръчва да се носят ортези или приспособления за защита на ставите.

• Редукция на теглото - затлъстяването и метаболитният синдром намаляват терапевтичния отговор за антиревматични лекарства и/ или биологични средства[14].

• Образование на пациента и създаване на правилни хранителни навици. Болните трябва да бъдат образовани по отношение на естеството на състоянието им и ефекта на стреса върху заболяването им, страничните прояви на техните лекарства и правилното използване допълнителни медикаменти.

ЛЕЧЕНИЕ НА ПЕРИФЕРЕН АРТРИТ

Изборът на лечение на периферния артрит се основава на тежестта на заболяването и отговора на пациента към лечението. Той може да бъде повлиян от съпътстващите заболявания, предпочитания на болния относно начина на приложение на лекарството и разходите за лечение на пациента.

52 Medical Magazine | април 2017

● Лек артрит - пациенти с леко изразен периферен артрит могат да бъдат ефективно лекувани чрез използване на нестероидни противовъзпалително средства (НСПВС). ● Умерен до тежък артрит - пациенти с умерена до тежка форма на артрит, или които са резистентни към терапия само с НСПВС обикновено се третират с конвенционални бавно действащи болест модифициращи средства (БДБМС), като метотрексат (МТХ) или лефлуномид (LEF), апремилас (АИМ). ● Тежко протичащ артрит – при тези пациенти е необходимо към лечението с НСПВС и БДБМС да се прибави биологичен агент, като на първа линия са блокаторите на TNF-α. На българския пазар има 5 оригинални блокатори на TNF-α: • Етанерцепт (Enbrel), 50 mg подкожно инжектиране веднъж седмично. Етанерцепт е димерен р75 TNF-алфа Fc рецепторен фузионен протеин, който се свързва с TNF в серума и го блокира.

• Инфликсимаб (Remicate), 5 mg/ kg венозна инфузия на 0, 2, 6 седмица и после през 8 седмици. Инфликсимаб е човешки/миши химерно анти-TNF-α антитяло, което може да се прилага с или без MTX. • Адалимумаб (Humira), 40 mg подкожно веднъж на всеки две седмици. Адалимумаб е човешко моноклонално анти-TNF-α антитяло.

• Голимумаб, (Symponi), 50 mg подкожно веднъж месечно. Голимумаб е човешко моноклонално анти-TNF-α антитяло.

• Цертолизумаб пегол (Cimzia), начална доза от 400 mg (приложен като две 200 mg инжекции подкожно), тази доза се повтаря две и четири седмици след първоначалната доза, поддържаща доза 200 mg веднъж на всеки две седмици 400 mg на всеки четири седмици. Цертолизумаб пегол е пегилиран

Fab фрагмент на хуманизирано анти-TNF-α моноклонално антитяло. Въпреки първоначалната еуфория от ефекта на блокаторите на ТНФ-α, постепенно се натрупаха сведения за пациенти, резистентни към това лечение. Доказа се, че максималният ефект от лечението с ТНФ-α се постига около три до четири месеца от началото на лечението. В тези случаи авторите препоръчват да се премине към друг блокатор на TNF-α – например болни, които са били на моноклонални блокатори (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб или цертолизумаб) да преминат на блокатор на разтворим TNF рецептор (етанерцепт) и обратно, въпреки че доказателства в подкрепа или отхвърляне на тази стратегия липсват. Втора линия медикаменти за пациенти, които не са реагирали адекватно на два различни инхибитори на TNF-α, са секукиномаб (Secukinumab) и устекинумаб (Ustekinumab). Секукинумаб (Secukinumab) е човешко анти-интерлевкин-17A моноклонално антитяло, разрешено за лечение PsA в Съединените щати и в Европа. Други моноклонални антитела срещу интерлевкин 17 са ixekizumab и brodalumab, който е блокатор на рецептора за IL-17. Устекинумаб (Ustekinumab) е човешко моноклонално антитяло към общата р40 субединицата на интерлевкин -12 и интерлевкин-23. Препаратът се прилага чрез подкожна инжекция (45 mg първоначално и четири седмици по-късно, след това - на всеки 12 седмици)[15]. Лечение на псориатичен артрит с аксиално засягане Изборът на лечението се определя от тежестта на заболяването. При пациенти с леки симптоми на аксиално засягане и възпалителна болка в гърба, която не ограничава функционалния капацитет на болните, се започва лечение с НСПВС.

При пациенти с аксиални симптоми, които не отговарят адекватно на лечението с НСПВС, като например тези с продължително сутрешна скованост и силна болка, се започва лечение с TNF-α блокери. При пациенти с аксиални симптоми, които не реагират адекватно на начална терапия с инхибитор на TNF-α, се използва същият подход като при периферен артрит - преминаване към втори инхибитор на TNF-α и при липса на ефект към секукиномаб или устекинумаб. Алтернативни конвенционални БДБМС при пациенти с псориатичен периферен или аксиален артрит са сулфасалазин (в постепенно повишаваща се доза до 3 грама дневно), циклоспорин (в доза 2.5-5 mg/kg/ дневно и азатиоприн (в доза 50-100 mg дневно). Собствени резултати от лечение на болни с псориатичен артрит с ТНФ-а блокатори Резултатите се базират на научен проект на Медицински университет, Пловдив, №19/2014 г. Анализирани са общо 23 болни на лечение с адалимумаб (Humira) - 12 (на 3-ти месец от започване на лечението) и 11 (на 6-ти месец от започване на лечението) и 25 болни на лечение с етанерцепт (Enbrel) - 12 (на 3-ти месец от започване на лечението)

и 13 (на 6-ти месец от започване на лечението) и 16 здрави лица като контролна група. Определяне на неутрализиращи антитела срещу адалимумаб (Humira) и етанерцепт (Enbrel) е извършено чрез ELISA метод, в катедрата по химия и биохимия, фармакологичен факултет, Медицински университет, Пловдив, с китове на фирма Immundiagnostik, като са спазени всички изисквания на производителя. При изследванията за неутрализиращи антитела към адалимумаб Abs е 450/630, Cut off control = 0,05, Cut Off control = 10 AU/ml, CTRL NEG<7.5 AU/ml и всички резултати с A450/630≤0.05 са приемани за отрицателни, а >0.05 са положителни. При изследванията за неутрализиращи антитела към етанерцепт е Abs 450/630, Cut off control = 0.0147, Cut Off control = 0.0147*3.5 = 0,05 и всички резултати с A450/630 ≤0.05 са приемани отрицателни, а >0.05 са положителни. Резултатите са анализирани чрез статистическа програма SPSS 19, при р<0.05.

пациенти на лечение с Етанерцепт, които да имат неутрализиращи лекарствени антитела на 3-ти и 6-ти месец. На пациентите, при които се доказа, че имат неутрализиращи антитела към адалимумаб, беше спряно лечението с блокатори на ТНФ-α и се препоръча започване на лечение с устекинумаб (Stelara). Препоръчваме изследване на лекарствено индуцирани антитела срещу TNF-α да стане рутинна практика на 6-ти и 12-ти месец от започване на терапията при болни с псориатичен артрит.

Според получените резултати двама болни (16.66 %) имат наличие на неутрализиращи антитела 3 месеца след започване на лечението с адалимумаб (Humira). На 6-ия месец от лечението отново 2 пациента имат доказани антитела (18.18%), като разлика между двете групи е несигнификантна (р>0.05). Не се установиха

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.Ines Brajac and Franjo Gruber (2012), „History of Psoriasis, Psoriasis - A Systemic Disease, Dr. Jose O' Daly (Ed.), InTech, DOI: 10.5772/27640.

2. Kimball AB1, Leonardi C, Stahle M et al.,”Demography, baseline disease characteristics and treatment history of patients with psoriasis enrolled in a multicentre, prospective, disease-based registry (PSOLAR)”, Br J Dermatol. 2014 Jul;171(1):137-47.

3. Brajac I, Gruber F.,“ History of Psoriasis In Psoriasis - A Systemic Disease“, InTech.

Rijeka, Croatia. 2012; 57-68.

4. Mercy KM, Gordon KB, Paller AS.,“ Patient satisfaction and quality of life in psoriasis and psoriatic arthritis“. JAMA 2014; 312(24): 2676-2677.

5. Henseler T, Christophers E.,“Psoriasis of early and late onset: characterization of two types of psoriasis vulgaris“. J Am Acad Dermatol. 1985 Sep;13(3):450-6.

6. Schamburg, JF. ,“The Known and the Unknown About Psoriasis“. JAMA 1924; 83(16): 1211-1214.

7. J Krueger and A Bowcock, “Psoriasis pathophysiology: current concepts of pathogenesis” Ann Rheum Dis. 2005 Mar; 64(Suppl 2).

8. Singri P, West DP, Gordon KB. Biologic Therapy for Psoriasis: The New Therapeutic Frontier. Arch Dermatol 2002; 138(5):657-663.

9. Tanew A, Radakovic-Fijan S, Schemper M, Hönigsmann H. Narrowband,“UV-B Phototherapy vs Photochemotherapy in

the Treatment of Chronic Plaque-Type Psoriasis: A Paired Comparison Study“,.

Arch Dermatol 1999; 135(5):519-524.

10. Coates LC, Fransen J, Helliwell PS. Defining minimal disease activity in psoriatic arthritis: a proposed objective target for treatment. Ann Rheum Dis 2010; 69:48.

11. Coates LC, Navarro-Coy N, Brown SR, et al. „The TICOPA protocol (TIght COntrol of Psoriatic Arthritis): a randomised controlled trial to compare intensive management versus standard care in early psoriatic arthritis“, BMC Musculoskelet Disord 2013; 14:101.

12. Coates LC, Moverley AR, McParland L, et al.,“Effect of tight control of inflammation in early psoriatic arthritis (TICOPA): a UK multicentre, open-label, randomised

controlled trial“. Lancet 2015; 386:2489.

13.Johnsson H, McInnes IB, Sattar N.,“Cardiovascular and metabolic risks in psoriasis and psoriatic arthritis: pragmatic clinical management based on available evidence“, Ann Rheum Dis 2012; 71:480.

14. Di Minno MN, Peluso R, Iervolino S, et al., „Weight loss and achievement of minimal disease activity in patients with psoriatic arthritis starting treatment with tumour necrosis factor α blockers“. Ann Rheum Dis 2014; 73:1157.

15. Full US prescribing information for Stelara (ustekinumab). (Accessed on October 12, 2013)., European Medicines Agency. Summary of opinion (postauthorisation) for Stelara (ustekinumab).

25 July 2013.

[ www.medmag.bg ] 53

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Л. Лозанов Отделение по ендокринология, Acibadem City Clinic, Токуда болница - София

Тиреоидна дисфункция, индуцирана от терапия с Амиодарон Амиодарон e мощно антиаритмично лекарство, което се използва за лечение на камерни и надкамерни тахиаритмии. Това е бензофуран, получен от богати на йод съединения.

Стандартната поддържаща терапия с 200 mg амиодарон може да осигури повече от 100 пъти повече йод от дневните нужди. Той е мастно-разтворим и се концентрира в мастната тъкан, мускулите, черния дроб, белия дроб и щитовидната жлеза[1]. Полуживотът на амиодарон е много променлив, вариращ от 50 до 100 дни, като в тялото йодните натрупвания остават повишени за период до 9 месеца след спиране на лекарството.

Амиодарон е структурно сходен с Т3 и Т4 и съдържа приблизително 37% йод. Всяка 200 mg таблетка съдържа около 75 mg органичен йодид, 8-17% от които се освобождават като свободен йодид.

Тиреоидна дисфункция е била регистрирана в 14-18% от пациентите, получаващи дългосрочна амиодаронова терапия. Въпреки това, мета-анализ показва, че с по-ниски дози на амиодарон (150-330 mg) честотата на дисфункцията на щитовидната жлеза е 3.7%. Ефектите от лечението с амиодарон варират от субклинични тиреоидни нарушения до изявена тироидна дисфункция, която може да бъде амиодарон индуцирана тиреотоксикоза (AИT) или амиодарон индуцирана хипотиреоидизъм (АИХ)[2,3]. Тя може да се развие в нормално функицонираща щитовидна жлеза или при предшестващи тиреоидни нарушения.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

Sara Danzi and Irwin Klein. J Intensive Care Med 2013; 30:179-185

54 Medical Magazine | април 2017

Амиодарон причинява широк спектър от нарушения в щитовидната жлеза 1. Инхибира 1,5'-дейодиназната активност, с което: • намалява периферното превръщане на T4 в Т3 • намалява клирънса на T4 и оT3 (обратен T3)[4] • Т4 и rT3 се увеличават, а серумните нива на Т3 намаляват с 20-25%.

2. Инхибира навлизането на Т3 и Т4 в периферните тъкани, с което повишава серумните нива на Т4, с 40% в сравнение с нивата

3.

• •

4.

5.

преди лечението (1-4 месеца от началото на лечението). Инхибира тип 2,5'-дейодиназната ензимна активност в хипофизата В период от 1-3 месеца води до увеличаване на TSH, което все още не е индикация за T4 заместване.

TSH се нормализират в рамките на 2-3 месеца, когато концентрациите на Т4 се повишат достатъчно, за да преодолеят частично блока в синтеза на T3. Амиодарон и неговият метаболит дезетил-амиодарон могат да действат като конкурентени антагонисти на Т3 в миокарда. Амиодарон и неговите метаболити могат да имат директен цитотоксичен ефект върху фоликуларните клетки на щитовидната жлеза и да доведат до изявата на деструктивен тиреоидит[5].

ФОРМИ

1. Тип 1 Амиодарон индуцирана тиреотоксикоза (АИТ 1). Обикновено засяга пациенти с латентни или известни болести на щитовидната жлеза, по-често в райони с нисък прием на йод, като води до йод-индуциран повишен синтез на тиреоидни хормони и освобождаване на Т3 и Т4 (JOD-Basedow) 2. Тип 2 Амиодарон индуцирана тиреотоксикоза (АИТ 2). Изявява се при пациенти без тиреоидна патология, като причинява деструктивен тиреоидит. Това води до освобождаване на предварително синтезираните и депонирани тиреоидни хормони от тиреоидните клетки.

3. Амиодарон индуциран хипотиреоидизъм (АИХ). Механизмите са повишена чувствителност към инхибиращия ефект на йода върху тиреоидната хормоносинтеза и неспособността на щитовидната жлеза да „избяга” от влиянието на ефекта на Wolff-Chaikoff след йоден ексцес при пациенти с тиреоидит на Хашимото.

ЧЕСТОТА

Честотата варира в зависимост от хранителния прием на йод в населението.

АИТ се изявява по-често в географски райони с нисък прием на йод, а епидемиологични изследвания показват разпространение в САЩ около 3%. По-честа е при мъжете, със съотношение мъжки към женски пол 3:1. Относителната честота на 2 форми на AИT е неизвестен.

AИХ е по-чест в райони без йоден дефицит, разпространението в САЩ е около 22%, по-чест е при жени, със съотношение на женския към мъжкия пол 1.5:1. Рискът е по-висок при по-възрастните хора[6], вероятно поради по-високата честота на тиреоидните заболявания в тази възраст.

Клиничната изява на тиреотоксикоза или хипотиреоидизъм, предизвикани от амиодарон, не се различават от тази при тиреоидна дисфункция с друга генеза. При АИТ обичайно това са тремор, синусова тахикардия, пристъпи на предсърдно мъждене, някои пациенти имат прояви на сърдечна недостатъчност. Наличието на ТАО, полинодозна или дифузна гуша обикновено са характерни за тип 1 AИT. Обичайно, малка гуша се развива при пациенти с тип 2 AИT. Оплакванията при АИХ са сходни с тези при спонтанен (автоимунен)

[ www.medmag.bg ] 55

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Фиг. 1

нормални при тип 1 АИТ и обратно - ТАТ и МАТ са отрицателни при тип 2 АИТ. При АИХ: ТСХ е повишен, фТ4 е намален или нормален, тиреоглобулинът е повишен, поради засилената ТСХ стимулация на щитовидната жлеза, ТАТ, МАТ могат да бъдат положителни или отрицателни.

с позитивни ТАТ и МАТ антитела имат относителен риск от 13.5% за развитие на хипотиреоидизъм[7].

Фиг. 2

хипотиреоидизъм: умора, сънливост, зиморничавост, лесно забравяне и суха кожа. Гуша се среща в 20% от пациентите, които живеят в райони без йоден дефицит (повечето от тези гуши предшестват началото на лечението). Въпреки че амиодарон свързаната тироидна дисфункция обикновено е леко клинично състояние, може да бъде и тежка, застрашаваща живота, дори смъртоносна, поради опасността от тиреотоксична криза или микседемна кома! Автоимунните заболявания на щитовидната жлеза са основен рисков фактор за развитието на хипотиреоидизъм при лечение с амиодарон. Повишеният хранителен прием на йод и положителната фамилна анамнеза за заболяване на щитовидната жлеза могат да бъдат предразполагащи фактори. Жените

56 Medical Magazine | април 2017

Рискът от развитие на хипотиреоидизъм или тиреотоксикоза е независим от дневната или кумулативната доза на амиодарон. Хипотиреоидизмът е рядкост след първите 18 месеца от началото на лечението. Тиреотоксикоза може да се изяви, докато пациентът получава амиодарон, но дори няколко месеца след спиране на лечението.

ЛАБОРАТОРНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ

При АИТ: ТСХ е понижен, фТ4 и фТ3 са повишени, но фТ3 може да е понижен в началото на амиодароновата терапия, rТ3 е повишен, а тиреоглобулинът обичайно е повишен. Тиреоидните антитела ТАТ и МАТ са повишени или

ДОПЪЛНИТЕЛНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ

• Ехография: необходима, за да се уточни правилния тип на AИT[6], наличието на хипоехогенност, нодозни промени или дифузна струма • Доплер-ехография: визуализира степента на васкуларизация в щитовидната жлеза. Редуцирана или липсваща васкуларизация са свързани с тип 2 AИT. Нормална или повишена васкуларизация е характерна за тип 1 АИТ • Тиреосцинтиграфия с 131-J/99TcMIBI: Нормални или повишени стойности на поглъщане на йода предполагат тип 1 и тип 2 AИT. 131-йод натрупване на 24-ти час се намира и при повечето пациенти с АИХ. Това може да бъде причинено от повишената стимулация на щитовидната жле-

за от TSH. 99Tc-MIBI се препоръчва при диференциалната диагноза на AИT, специално при тип 1 или тип 2 AИT или при неопределени форми на заболяването[8,9].

• ТАБ щитовидна жлеза: налице са дифузна фиброза, епителна атрофия, апоптоза, некроза, подчертано разширен ендоплазматичен ретикулум, интралуминални агрегати на вакуолизирани клетки, неспецифична лимфоцитна инфилтрация. Еутиреоидните пациенти, лекувани с амиодарон, показват минимално или липсващо фоликуларно увреждане.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечението на АИТ представлява терапевтично предизвикателство. Диференцирането на двата вида тиреотоксикоза е от съществено значение за определяне на най-правилното лечение. Дали да се преустанови амиодарон терапия? Това зависи от сърдечното състояние на пациента, наличието на алтернативни терапии, както и вида на AИT. Продължаването на лечението не променя основния подход за лечение на тиреотоксикозата, но намалява шанса за успешен резултат, поради постоянно повишените нива на интратиреоидния и циркулиращ йодид (тип 1). При спиране на амиодарон леката AИT стихва спонтанно до 20% от случаите. Много пациенти с тип 2 AИT стават еутиреоидни в рамките на 3-5

месеца. При други тиреотоксикозата продължава до 8 месеца, тъй като е налице дълъг период на полуразпад на медикамента. При спирането на лекарството няма непосредствена полза[10]. По-долу са изобразени два основни алгоритъма при лечението на АИТ. (Фиг. 1 и Фиг. 2) Някои правила при лечението: • Тип 2 тиреотоксикоза се третира с относително дълъг курс на глюкокортикоиди. В допълнение към техните мембранно-стабилизиращи и противовъзпалителни ефекти, те намаляват превръщането на T4 в T3 чрез инхибиране тип 1,5'-дейодиназната активност.

• Дозата на преднизон 30-40 mg се намалява през няколко месеца, докато нивата на свободния Т4 достигнат в рамките на референтните граници.

• Симптомите се подобряват в рамките на 1 седмица от началото на лечението.

• Аблация на щитовидната жлеза е опция за тип 1 АИТ, когато е достигнат еутиреоиден статус, особено ако лечението с амиодарон трябва да продължи.

• Тип 2 AИT изисква стриктно проследяване поради възможна прогресия до хипотиреоидизъм, спонтанно или след повторна йод експозиция. Тотална или субтотална тиреоидектомия се провежда при пациенти, които: • не отговарят на комбинираната

терапия с тионамиди и кортикостероиди.

• при пациенти, които се нуждаят от амиодарон терапия, но чийто хипертиреоидизъм не реагира на лечението.

• за незабавен контрол на тиреотоксично състояние (например по време на тиреотоксична криза) или при тези с неповлияващи се аритмии.

• Въпреки минимално повишения риск при болни с основно сърдечно заболяване, хирургията е сравнително безопасна при тези пациенти. При пациенти с АИХ хипотиреоидизмът без предшестващо заболяване на щитовидната жлеза често отзвучава след прекратяване на амиодарон терапията. Хипотиреоидизма може да персистира след прекратяване на лечението при пациенти с тиреоидит на Хашимото и високи титри на МАТ. В този случай пациентът може да изисква постоянна Т4 заместителна терапия.

ПРЕПОРЪКИ

• Изследване на функцията на щитовидната жлеза се препоръчва при всички пациенти, започващи лечение с амиодарон.

• Серумните нива на TSH, фТ4 и фТ3 трябва да бъдат проследявани след 3 месеца от началото на амиодароновата терапия, впоследствие най-малко веднъж годишно, след като терапията се преустанови.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Tsadok MA, Jackevicius CA, Rahme E, Essebag V, Eisenberg MJ, Humphries KH, et al. Amiodarone-induced thyroid dysfunction: brand-name versus generic formulations. CMAJ. 2011 Sep 6.

183(12):E817-23 2. Ahmed S, Van Gelder IC, Wiesfeld AC, Van Veldhuisen DJ, Links TP. Determinants and outcome of amiodarone-associated thyroid dysfunction. Clin Endocrinol (Oxf). 2011 Sep. 75(3):388-94.

3. Mosher MC. Amiodarone-induced hypothyroidism and other adverse effects.

Dimens Crit Care Nurs. 2011 Mar-Apr.

30(2):87-93.

4. Harjai KJ, Licata AA. Amiodarone induced hyperthyroidism: a case series and brief review of literature. Pacing Clin Electrophysiol. 1996 Nov; 19(11 Pt 1):1548-54.

5. Bogazzi F, Martino E, Dell'Unto E, Brogioni S, Cosci C, Aghini-Lombardi F, Ceccarelli C, Pinchera A, Bartalena L, Braverman LE. Thyroid color flow doppler sonography and radioiodine uptake in 55 consecutive patients with amiodarone-induced thyrotoxicosis. J Endocrinol Invest.

2003 Jul; 26(7):635-40.

6. Hofmann A, Nawara C, Ofluoglu S, et al. Incidence and predictability of amiodarone-induced thyrotoxicosis and hypothyroidism. Wien Klin Wochenschr.

2008. 120(15-16):493-8.

7. Zhong B, Wang Y, Zhang G, Wang Z. Environmental Iodine Content, Female Sex and Age Are Associated with New-Onset Amiodarone-Induced Hypothyroidism: A Systematic Review and Meta-Analysis of Adverse Reactions of Amiodarone on the Thyroid. Cardiology.

2016. 134(3):366-71.

8. Piga M, Serra A, Boi F, et al.

Amiodarone-induced thyrotoxicosis. A review. Minerva Endocrinol. 2008 Sep. 33(3):213-28.

9. Piga M, Cocco MC, Serra A, et al. The usefulness of 99mTc-sestaMIBI thyroid scan in the differential diagnosis and management of amiodarone-induced thyrotoxicosis. Eur J Endocrinol. 2008 Oct. 159(4):423-9.

10. Shashithej K. Narayana David R. Woods Christopher J. Boos. Management of amiodarone-related thyroid problems.

Ther Adv Endocrinol Metab. 2011 Jun; 2(3): 115–126.

[ www.medmag.bg ] 57

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

М. Арнаудова, И. Даскалова, Ц. Тотомирова, В. Михнева Клиника по Ендокринология и болести на обмяната, ВМА София

Комбинирано лечение с инсулин и SGLT2 инхибитори при захарен диабет Въпреки неоспоримите доказателства за значението на хипергликемията за развитието на диабетни микроваскуларни усложнения и големия брой антидиабетни медикаменти, налични за лечението на пациенти със захарен диабет тип 2, по-голямата част от пациентите все още са със субоптимален гликемичен контрол[1]. Повече от половината от всички пациенти с тип 2 ЗД в САЩ не отговарят на целите на Американската диабетна асоциация за постигане на HbA1c<7% със съществуващите терапии[1]. Прогресиращата β-клетъчна недостатъчност, наддаването на телесно тегло и хипогликемията са пречки за постигане на оптималните гликемични цели при пациентите с тип 2 ЗД.

П

репоръките за лечение на захарен диабет тип 2 включват ранно включване в терапията на базален инсулин при неуспех да се постигне добър гликемичен контрол с комбинация от перорални средства[2]. Множество клинични изпитвания показват, че добавянето на базален инсулин към пероралните агенти при неадекватен контрол дава възможност на 50-60% от пациентите да постигнат гликемичните цели при постоянно титриране на дозите[3-5]. Започването на лечение с инсулин често обаче се забавя и пациентите имат стойности на гликирания хемоглобин над 8% за около 5 години преди въвеждането на инсулиновата терапия[6]. Дори когато инсулинолечението се инициира, в много случаи режимите трудно могат да бъдат оптимизирани, в резултат на което пациентите не успяват да постигнат желания гликемичен контрол[7]. Това определя необходимостта от нови перорални антидиабетни медикаменти, които могат да бъдат добавени към инсулиновата терапия, за да се улесни по-нататъшното подобрение в гликемичния контрол, без да причинява хипогликемия или наддаване на телесното тегло.

58 Medical Magazine | април 2017

Инхибиторите на натриевo-глюкозния котранспортер 2 (SGLT2) са сравнително нов клас перорални антидиабетни медикаменти, които предлагат независим от инсулина хипогликемизиращ ефект чрез селективното инхибиране на бъбречната глюкозна реабсорбция[8].

SGLT2 е глюкозен транспортер с голям капацитет и нисък афинитет, който се експресира в мембраните на лумена на проксималните бъбречни каналчета и е отговорен за по-голямата част от глюкозната реабсорбция от лумена. Вроден дефицит на SGLT2 може да доведе до бъбречна глюкозурия, като при някои от засегнатите лица се отделят около 100 g глюкоза с урината дневно[15]. В клиничната практика, SGLT2 инхибиторите се препоръчват като втора или трета линия медикаменти след провала на едно или повече орални антидиабетични средствa[9]. Според няколко рандомизирани контролирани проучвания, SGLT2 инхибиторите могат не само да подобрят гликемичния контрол, но и да доведат до загуба на тегло и намаляване на кръвното налягане с нисък риск от хипогликемия[10].

SGLT2 инхибиторите са ефективни дори при дългогодишни пациенти с диабет с изчерпан β-клетъчен резерв, поради техния механизъм на действие, независим от инсулиновата секреция. Също така, SGLT2 инхибиторите могат да подобрят инсулиновата чувствителност и по този начин да улеснят инсулиново действие[11,12]. Оттук се поражда големият интерес към потенциалните ползи от SGLT2 инхибитори, в допълнение към инсулиновото лечение. В мета-анализ на Танг и сътр. се анализират данните от 7 рандомизирани контролирани проучвания, включващи 4 235 пациенти с тип 2 захарен диабет, при което са сравнени SGLT2 инхибиторите спрямо плацебо при включването им към инсулинова терапия. Установява се сигнификантно понижение на HbA1c, кръвната глюкоза на гладно, телесното тегло, както и на инсулиновата доза с около 8Е при лекуваните с инхибитори на глюкозната бъбречна реабсорбция. Установено е сигнификантно повишен риск от нежелани лекарствени реакции и инфекции на уринарния тракт, сравнени с плацебо, особено в подгрупата с висока доза на медикамента

(канаглифлозин 300 mg, емпаглифлозин 25 mg и дапаглифлозин 5 или 10 mg)[13]. Според Танг и сътр. SGLT2 инхибиторите са сигнификантно свързани с повишен риск от генитални инфекции с 35.7% и инфекции на пикочните пътища с 29%, в сравнение с плацебо. Тези епизоди са били чести, но по принцип се съобщава за леки до умерени инфекции и могат да бъдат овладявани със стандартно лечение, обикновено без прекъсване на лечението с SGLT2 инхибитор. В мета-анализа не се открива случай на диабетна кетоацидоза, въпреки съществуващите доказателства, че SGLT2 инхибиторите могат да доведат до еугликемична диабетна кетоацидоза[14]. В този контекст, трябва да се отбележи, че през май 2015 г. FDA предупреди, че лечението с SGLT2 инхибитори може да повиши риска от кетоацидоза[17]. Предупреждението беше предшествано от доклади в медицинската литература, предполагащи, че SGTL2 инхибиторите повишават риска от кетоацидоза както при пациенти с тип 1, така и тип 2 диабет. Научната литература предлага допълнителни механизми, които биха могли да медиират ефекта на SGLT2 инхибиторите да предразполагат към кетоацидоза при пациенти с тип 2 ЗД при отсъствието на екзогенен инсулин в терапията. В проучвания при хора както за дапаглифлозин, така и за емпаглифлозин се съобщава за увеличаване на нивата на глюкагон[20,21], който допринася за чернодробна кетогенеза[22]. Скорошен доклад съобщава, че SGLT2 са експресирани на панкреасните α-клетки[23] и че този транспортер функционира като част от глюкозния сензорен механизъм на α-клетките. Освен това, експозицията на островите на дапаглифлозин увеличава секрецията на глюкагон, вероятно чрез оказване на пряко влияние върху клетъчната функция. Действието на SGLT2 инхибиторите да повишава секрецията на глюкагон ще допринесе до повишена продукция на кетони в тялото. Освен това, проучвания при животни показват, че глюкагонът действа върху черния дроб като насърчава секрецията на кис-пептин-1, което от своя страна потиска глюкозо-стимулираната инсулинова секреция[24]. Ако такъв механизъм се установи при хора, това би могло да доведе до потенциално по-нататъшно повишаване на кетогенезата чрез намаляване

на ендогенната секреция на инсулин в някои пациенти. И така, въз основа на физиологията и фармакологията на SGLT2 инхибиторите, има няколко биологични механизми, чрез които този клас медикаменти имат потенциал да увеличат риска от развитие на диабетна кетоацидоза. Необходими са бъдещи изследвания, насочени към идентифициране на пациентите, които са с най-голям риск за този страничен ефект и оптимизиране на фармакотерапията за свеждане до минимум на риска за пациентите. Проучване на Розенсток и сътр. сравнява промяната в гликирания хемоглобин и БМИ при пациенти с неадекватен контрол на ЗД (HbA1c>7% и <10%) на фона на лечение с базален инсулин. Пациентите са рандомизирани в три групи – с добавяне на емпаглифлозин 10 mg (n=169), емпаглифлозин 25 mg (n=155) и плацебо (n=170) за 78 седмици. Дозата на базалния инсулин остава постоянна за 18 седмици, след това можело да бъде коригирана по преценка на изследователя. Първичната крайна точка е промяна от изходните стойности на HbA1c през седмица 18. Ключови вторични крайни точки са били промени от изходното ниво в НЬА1с и инсулиновата доза на 78 седмица. На 78 седмица, 10 и 25 mg емпаглифлозин значително намаляват НЬА1с, инсулиновата доза и телесното тегло спрямо плацебо (всички р<0.01), и емпаглифлозин 10 mg сигнификантно понижава систолично кръвно налягане в сравнение с плацебо (р = 0.004). Подобни проценти от всички групи пациенти са потвърдили за хипогликемия (35-36%). Събития с инфекция на пикочните пътища са съобщени в 9, 15 и 12% от пациентите на плацебо, емпаглифлозин - 10 и 25 mg, и събития с генитални инфекции са съобщени съответно в 2, 8 и 5%[29]. Друго проучване на Розенсток показва сходнии резултати при добавяне на емпаглифлозин за 52 седмици при обезни пациенти с тип 2 ЗД с многократно инжектиране на инсулин дневно. При трудни за лечение пациенти с тип 2 ЗД със затлъстяване и неадекватен контрол на фона на многократно инжектиране на инсулин дневно, емпаглифлозин подобрява гликемичния контрол и намалява телесното тегло, без да се увеличава рискът от хипогликемия и с по-ниски дози на инсулина[31].

[ www.medmag.bg ] 59

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Изследване на Девинени и сътр. оценява ефекта на добавяне на канаглифлозин 100 и 300 mg или плацебо към инсулинолечение и един антидиабетен медикамент при пациенти с тип 2 ЗД за 28 дни. След 28 дни бъбречният праг за екскреция на глюкоза е бил редуциран, уринната глюкозна ексреция е била повишена, гликираният хемоглобин, кръвната глюкоза на гладно и телесното тегло са намалели при пациентите, получавали канаглифлозин (редукция на HbA1C: 0.19% с плацебо, 0.73% в групата на лечение с 100 мг канаглифлозин, 0.92% в групата с 300 mg; телесно тегло се увеличава с 0.03 kg при плацебо, намалява с 0.73 кг при лекуваните с 100 мг и с 1.19 kg при лекуваните с 300 mg[32]. Резултати от проучвания при животни, както и краткосрочни проучвания при хора, сочат, че емпаглифлозин, много мощен и селективен инхибитор на натриево-глюкозния ко-транспортер 2, може да бъде полезен като допълнителна терапия към инсулин при пациенти с диабет тип 1 за подобряване на гликемичния контрол, риска от хипогликемия и телесното тегло[25,26]. В проучване на Пъркинс и сътр., лечение с емпаглифлозин в продължение на, 8 седмици подобрява гликемичния контрол и намалява хипогликемичните събития, инсулиновите дози и телесното тегло при пациенти с тип 1 ЗД. Тези резултати допълват схващането за подобрение на бъбречната хемодинамика и кръвното налягане, описани в скорошна публикация[27], и са в съответствие с благоприятния ефект на SGLT2 инхибиторите, добавени към инсулин при пациенти с тип 2 ЗД[28,29]. Друго предимство, установено в проучването при пациенти с тип 1 ЗД, е ефектът на емпаглифлозин върху телесното тегло и обиколката на талията. Намалявайки нефизиологичната свръхинсулинизация и чрез калорийна загуба, предизвикана от повишената уринна екскреция на глюкоза, инхибирането на SGLT2 може да предостави допълнителна стратегия за интервенции в начина на живот за поддържане на здравословно тегло при пациенти с тип 1 ЗД. Бъдещата работа трябва да оцени дали увеличената уринна глюкозна екскреция може да стимулира компенсаторно увеличаване на приема на храна[30]. В 8-седмично проучване при 42 пациенти с тип 1 ЗД, третирани с емпаглифлозин, двама (приблизително 5% от пациентите), са изключени от изпитването, поради разви-

60 Medical Magazine | април 2017

тие на диабетна кетоацидоза[17-18]. Вземайки предвид епизодите на кетоацидоза, настъпили в резултат на добре известни фактори, като повреда в инсулиновата помпа или остър гастроентерит, е важно да се установи дали медикаментите може да допринесат за развитието й. SGLT2 инхибиторите в момента се използват само off label в клиничната практика за лечение на пациенти с тип 1 ЗД и е отчетено, че могат да предизвикат диабетна кетоацидоза[19]. Поради глюкозопонижаващото свойство на медикамента, следователите намаляват дозата на прилагания на пациентите инсулин, с цел да се намали риска от хипогликемия[17-18]. Така намалението на циркулиращите нива инсулин ще се очаква да увеличи размера на липолизата в мастната тъкан и кетогенезата в черния дроб, което ще повиши циркулиращите нива на кетони в тялото. Има допълнителни лекарствени ефекти, които могат да допринесат за повишени нива на кетони. Проучвания при кучета показват, че флоризин (неселективен SGLT1/SGLT2 инхибитор) повишава тубулната реабсорбция на ацетоцетната киселина[33]. Този ефект на флоризин може да бъде вторично инхибиране на SGLT1/ SGLT2-медиираната Na-реабсорбция, което увеличава концентрацията на Na в тубулната течност и по този начин увеличава електрохимичния градиент за реабсорбцията на отрицателно заредени кетонни тела. Комбинацията на повишена продукция на кетони в тялото плюс намаляването на бъбречния клирънс ще упражни адитивен ефект за увеличаване нивата на циркулиращите кетони в тялото. Така че е биологично правдоподобно, че прилагането на SGLT2-инхибитори при пациенти с тип 1 ЗД може да повиши циркулиращите нива на кетони в тялото и да предразполага към развитието на кетоацидоза[33,34]. Проучване на Сандс и сътр. оценява двойното инхибиране на SGLT1 и SGLT2, използвайки сотаглифлозин като допълнение към инсулин при пациенти с незадоволителен контрол на диабет тип 1 за 29 дни. По време на проучването пациентите продължават техните инсулинови режими. Добавянето на 400 mg сотаглифлозин, приеман веднъж дневно преди закуска, води до значително намаляване на болусите на инсулин. Освен това се подобрява гликемичният контрол с няколко параметри, които включват по-ниска средна дневна кръвна глюкоза, по-висок процент на

времето, прекарано в целевия диапазон, по-малко време, прекарано в хипергликемични диапазони, и пониска стойност на HbA1c. Установени са също и по-добри постпрандиални стойности на кръвната захар при продължително глюкозно мониториране. Пациентите, лекувани със сотаглифлозин демонстрират загуба на тегло 1.7 kg, в сравнение с наддаване на тегло 0,5 kg при плацебо групата[35]. Мета-анализ на Мин сравнява ефективността на добавянето на SGLT2 инхибитор към инсулин, съпоставяйки го с комбинацията между DPP4 инхибитори и инсулин, анализирай-

ки данните от 14 рандомизирани проучвания с общо 6 980 пациенти. Първичният резултат не установи статистически значима разлика между резултатите в групата на плацебо в проучвания с SGLT2 инхибитори и проучвания с DPP4 инхибитори, което е било индикатор за индиректно сравняване. Непрякото сравнение между SGLT2 инхибитори/инсулин и DPP4 инх./инсулин, всъщност, не показва сигнификантна разлика в ефикасността за намаляване на НЬА1с от изходната стойност. За отбелязване е, че възрастта, полът, БМИ и инсулиновата доза в началото проявяват тенденция на линейна корелация с намаляване на НЬА1с.

Поради това, те биха могли да бъдат потенциални допълнителни фактори при оценката на терапевтичния ефект. След отчитане на тези фактори, стана ясно, че намалението на HbA1c е бил значително по-голямо в групата на SGLT2 инхибитор/инсулин, отколкото в DPP4 инхибитор/инсулин група. Въпреки това, сравнението между двете групи по отношение на пациентите, постигнали целта на HbA1c, е показало малка разлика. Тъй като само част от включените в мета-анализа проучвания (9 от 14) съобщават за дела от пациенти, постигнали целта на НЬА1с <7.0%, може би е рано да се правят всякакви заключения в този аспект[36].

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Hoerger TJ, Segel JE, Gregg EW, Saaddine JB. Is glycemic control improving in U.S. adults? Diabetes Care 2008;31:81–86 2. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2012; 55: 1577–1596.

3. Holman RR, Farmer AJ, Davies MJ et al. Three-year efficacy of complex insulin regimens in type 2 diabetes. N Engl J Med 2009; 361: 1736–1747.

4. Janka HU, Plewe G, Riddle MC et al.

Comparison of basal insulin added to oral agents versus twice-daily premixed insulin as initial insulin therapy for type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28: 254–259.

5. Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J. The treat-to-target trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2003; 26: 3080–3086.

6. Brown JB, Nichols GA, Perry A. The burden of treatment failure in type 2 diabetes.

Diabetes Care 2004; 27: 1535–1540.

7. Guler S, Vaz JA, Ligthelm R. Intensification lessons with modern premixes: from clinical trial to clinical practice. Diabetes Res Clin Pract 2008; 81(Suppl. 1): S23–30.

8. Idris I, Donnelly R. Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors: an emerging new class of oral antidiabetic drug. Diabetes Obes Metab. 2009;11:79-88.

9. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care.

2015;38:140-149.

10. Zaccardi F, Webb DR, Htike ZZ, Youssef D, Khunti K, Davies MJ. Efficacy and safety of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in type 2 diabetes mellitus: systematic review and network meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2016;18:783-794 11. Singh AK, Singh R. Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors as addon therapy to insulin: rationale and evidences. Expert Rev Clin Pharmacol. 2016;9:409-418.

12. Kern M, Kloting N, Mark M, Mayoux E, Klein T, Bluher M. The SGLT2 inhibitor empagliflozin improves insulin sensitivity in db/db mice both as monotherapy and in combination with linagliptin. Metabolism.

2016;65:114-123.

13. Tang H, Cui W, Li D, Wang T, Zhang J, Zhai S and Song Y. Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors in addition to insulin therapy for management of type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis of randomized controlled trials, Diabetes Obes Metab. 2017;19(1):142–147.

14. Peters AL, Buschur EO, Buse JB, Cohan P, Diner JC, Hirsch IB. Euglycemic diabetic ketoacidosis: a potential complication of treatment with sodium-glucose cotransporter 2 inhibition. Diabetes Care.

2015;38:1687-1693.

15. Wright EM. Renal Na(+)-glucose cotransporters. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–F18 16. Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: FDAwarns thatSGLT2inhibitors for diabetesmayresult in a serious condition of too much acid in the blood. http://www.fda.gov/Drugs/ DrugSafety/ucm446845.htm. Accessed May 25, 2015.

17. CherneyDZ,Perkins BA, Soleymanlou N, et al. Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus.

Circulation. 2014;129:587–597.

18. Perkins BA, Cherney DZ, Partridge H, et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibition and glycemic control in type 1 diabetes: results of an 8-week open-label proof-of-concept trial. Diabetes Care.

2014;37:1480–1483.

19. St Hilaire R, Costello H. Prescriber beware: report of adverse effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor use in a patient with a contraindication.

Am J Emerg Med. 2014;33:604.e3–604. e4.

20. Ferrannini E, Muscelli E, Frascerra S, et al. Metabolic response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in type 2 diabetic patients. J Clin Invest. 2014;124:499–508.

21. Merovci A, Solis-Herrera C, Daniele G, et al. Dapagliflozin improves muscle insulin sensitivity but enhances endogenous glucose production. J Clin Invest.

2014;124:509–514.

22. Foster DW. Malonyl-CoA: the regulator of fatty acid synthesis and oxidation. J Clin Invest 2012;122: 1958–1959.

23. Bonner C, Kerr-Conte J, Gmyr V, et al.

Inhibition of the glucose transporter SGLT2 with dapagliflozin in pancreatic alpha cells triggers glucagon secretion. Nat Med. 2015;21:512–517.

24. Song WJ, Mondal P, Wolfe A, et al.

Glucagon regulates hepatic kisspeptin to impair insulin secretion. Cell Metab.

2014;19:667– 681.

25. Luippold G, Klein T, Mark M, Grempler R. Empagliflozin, a novel potent and selective SGLT-2 inhibitor, improves glycaemic control alone and in combination with insulin in streptozotocin-induced diabetic rats, a model of type 1 diabetesmellitus. Diabetes ObesMetab 2012;14:601–607 26. Mudaliar S, Armstrong DA, Mavian AA, et al. Remogliflozin etabonate, a selective inhibitor of the sodium-glucose transporter

2, improves serum glucose profiles in type 1 diabetes. Diabetes Care 2012;35:2198– 2200 27. Cherney DZI, Perkins BA, Soleymanlou N, et al. The renal hemodynamic effect of SGLT2 inhibition in patients with type 1 diabetes. Circulation. 13 December 2013 [Epub ahead of print] 28. Musso G, Gambino R, Cassader M, Pagano G. A novel approach to control hyperglycemia in type 2 diabetes: sodium glucose co-transport (SGLT) inhibitors: systematic review and metaanalysis of randomized trials. Ann Med 2012;44: 375–393 29. Rosenstock J, Jelaska A, Wang F, Kim G, Broedl UC, Woerle HJ; on behalf of the EMPAREG BASAL trial investigators. Empagliflozin as add-on to basal insulin for 78 weeks improves glycemic control with weight loss in insulintreated type 2 diabetes (T2DM).

Diabetes 2013; 62(Suppl. 1):1102-P 30. Bruce A. Perkins,David Z.I. Cherney, Helen Partridge, Nima Soleymanlou, Holly Tschirhart, Bernard Zinman, Nora M. Fagan, Stefan Kaspers, Hans-Juergen Woerle, Uli C. Broedl, and Odd-Erik Johansen; Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibition and Glycemic Control in Type 1 Diabetes: Results of an 8-Week Open-Label Proof-of- Concept Trial; Diabetes Care 2014;37:1480–1483 31. Julio Rosenstock, Ante Jelaska,Guillaume Frappin,3 Afshin Salsali, Gabriel Kim, Hans J. Woerle, Uli C. Broedl, Improved Glucose Control With Weight Loss, Lower Insulin Doses, and No Increased Hypoglycemia With Empagliflozin Added to Titrated Multiple Daily Injections of Insulin in Obese Inadequately Controlled Type 2 Diabetes Diabetes Care 2014;37:1815– 1823

[ www.medmag.bg ] 63

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Ц. Тотомирова, И. Даскалова, М. Арнаудова Клиника по Ендокринология и болести на обмяната, ВМА София

Промени в секрецията на глюкагон при захарен диабет и значение при бихормоналните помпи Проучването DCCT показва, че постигането на оптимален гликемичен контрол чрез интензифициран инсулинов режим при пациентите с тип 1 захарен диабет води до сигнификантно намаляване на микро- и макроваскуларните усложнения. Въпреки съвременните предимства в терпията, наличието на инсулинови аналози, инсулинови помпи и продължителния инсулинов мониторинг, глюкозният контрол остава проблем и голяма част от пациентите не постигат таргетните стойности.

Х

ипогликемиите са основен ограничаващ фактор при решението за преминаване към интензифициран инсулинов режим, като в същото време инсулиновата терапия и по-ниските нива на гликирания хемоглобин се асоциират с повишен риск от хипогликемии[1]. Честотата на нетежките хипогликемии, протичащи без симптоми, се определя на 2.7 епизода на пациент на седмица с преобладаващ брой на тези през нощта[2]. Наблюдение върху хипогликемии показва, че последните възникват при 8.5% от наблюдаваните нощи, като при 47% е налице хипогликемия с продължителност поне 1 час, при 23% поне 2 часа и при 11% - поне 3 часа[3]. При затворените системи за подаване на инсулин (т.нар. close-loop или изкуствен панкреас) се комбинират инсулинова помпа и инсулинов сензор. Въпреки очакваното подобрение на контрола и намалението на ниските кръвни захари, и при тези системи все пак са налице значим брой хипогликемии[4]. Бихормоналната затворена система се очаква да оптимизира тези показатели, като се комбинира подаването на инсулин със субкутанно подаване на малки

64 Medical Magazine | април 2017

дози глюкагон, с цел намаляване на хипогликемичните епизоди. Ролята на глюкагонa в патофизиологията на захарния диабет е позната отдавна, въпреки че досега клиничното му приложение е ограничено при спешни състояния за лечение на тежки хипогликемични епизоди. Принципът на работа на изкуствения панкреас се основава на динамичен затворен кръг, в който разчитането на глюкозния сензор непрекъснато се подава в „интелигентен“ алгоритъм, който съответно контролира размера на хормоналната инфузия. При двойно-хормоналния изкуствен панкреас се използват както глюкагон, така и инсулин, докато при еднохормоналните системи се използват само инсулинови инфузии. Глюкагонът се използва главно като контраинсуларен фактор с неговото въздействие върху черния дроб, за да се предотврати и/или да се лекува хипогликемия, и евентуално да се позволи по-агресивно инсулиново заместване. За разлика от стандартната одобрена доза от 1 mg за спешно лечение на тежка хипогликемия, обикновено в бихормоналния

изкуствен панкреас глюкагонът се подава интермитентно като мини-болуси (0.033-0.82 mg/дневно) за лечение или превенция на хипогликемични епизоди[5]. Доказано е, че и двете системи на изкуствен панкреас (едно- и двухормонална) водят до подобрен контрол на гликемиите и в повечето проучвания до по-малко време, прекарано в хипогликемично състояние, в сравнение с конвенционалната помпена терапия[6-10]. Няколко краткосрочни проучвания представят директно сравнение на единичен и двойно-хормонален изкуствен панкреас, като показват допълнителни предимства на глюкагона в гликемичния контрол и намаляване на риска от хипогликемия, като не са докладвани сериозни странични ефекти по отношение на приложението на глюкагон, с изключение на единични съобщения за стомашно-чревни оплаквания[11-13]. С автоматизацията на изкуствения панкреас става възможно тестването на ефективността на различните версии в по-големи и по-дългосрочни проучвания. Очаква се в тези проучвания да натежат повече добавените клинични ползи,

спрямо повишените сложност и разходи, свързани с включването на глюкагон, както и оценка на безопасността на хроничното му приложение. Глюкагонът е полипептид, изграден от 29 аминокиселини, който се произвежда и секретира от алфа-клетките на Лангерхансовите острови. Точната физиология на глюкагоновата секреция не е напълно изяснена. Известно е, че се стимулира главно от хипогликемия и хранителен прием, като са установени повишени нива на глюкагон при сепсис и възпалителни стимули като интерлевкин-6 и ендотоксин. Основните механизми, чрез които се модулира глюкагоновата секреция, са свързани с глюкозната и нутриентна чувствителност на алфа-клетките,

автокринни и паракринни фактори в Лангерхансовите острови и вегетативната нервна система. Все още е спорно дали α-клетките са директно чувствителни за глюкозата или това става в отговор на β-клетки и/или невронални ефекти. Понастоящем се знае, че селективни глюкозни транспортери-2 (SGLT-2) се експресират в α-клетките и се проявява инхибиторен ефект върху глюкагонното освобождаване[14]. Нормалните плазмени нива на глюкагон на гладно варират от 50 до 150 ng/l. Нивата на глюкагон се увеличават в отговор на хипогликемия, състояния на гладуване, упражнения и богата на протеини храна. Глюкагоновите нива намаляват след богати на въглехидрати храни и хипегликемични състояния. Метаболитните

реакции зависят от промените в съотношението на инсулин и глюкагон (I/G), което е над 3 след гладуване през нощта, и под 1 след период от 3 дни на гладно[15]. Настоящите схващания за захарния диабет все по-често го разглеждат като мултихормонално заболяване, т.к. дефектите на инсулиновата секреция и действие се съчетават и с нарушение в регулацията на глюкагонова секреция. При пациентите с диабет е значително намалена денонощната глюкагонова секреция като се поддържат стойности на коефициента I/G, близки до тези на гладуващи здрави индивиди с нормогликемия[15]. Отговорът на глюкагона към хипогликемичните състояния намалява

[ www.medmag.bg ] 65

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

постепенно с времето. Този патологичен процес се описва при пациенти с дългогодишен захарен диабет тип 2 и рано, в рамките още на първата година от поставяне на диагнозата при пациенти с тип 1 диабет. Обяснява се с β-клетъчна недостатъчност и повторящи се ятрогенни хипогликемични епизоди. Те променят симпатико-адреналната и невронална стимулация на освобождаването на глюкагон в отговор на последваща хипогликемия. Проучванията при хора с диабет тип 1 съобщават или за притъпен глюкагонен отговор, или за недостатъчно увеличение при по-кратка продължителност на болестта[16]. Пациентите със захарен диабет имат или релативно (в условия на хипергликемия) или абсолютно увеличени базални и постпрандиални глюкагонови нива. При захарен диабет тип 1 повишаването на нивата на глюкагон корелира обратно с намаляването на нивата на С-пептид и влошаване на гликемичния контрол. Според Unger и сътр., нивата на глюкагон при пациенти с неконтролиран диабет тип 1 са по-високи в сравнение със здрави пациенти (104 ng/l срещу 57 ng/l)[17]. При диабет тип 2, относителна хиперглюкагонемия (на гладно и след хранене) също се отчита рано в хода на заболяването на етап нарушен глюкозен толеранс. Точната роля на

66 Medical Magazine | април 2017

потискането глюкагона за развитието на диабет все още не е изяснено. В изкуствения панкреас глюкагонът се подава периодично като мини-болуси и се използва за предотвратяване и/или лечение на хипогликемия при значително намаляване или пълно прекратяване на инсулиновата инфузия. Анализ на данни от пациенти показва, че в изкуствения панкреас фармакокинетиката на екзогенния инсулин и глюкагон са свързани. Пациенти с по-бавна абсорбция на инсулин са с установена по-бавна абсорбция на глюкагон. Времената, необходими за достигане на максимална концентрация на глюкагон са сходни и са по-ниски от тези на инсулин[18]. Глюкагонът упражнява своето действие чрез свързване към трансмембранен G-протеин свързан рецептор, който е широко експресиран в много системи и органи, включително черния дроб, мозъка, бъбреците, сърцето, червата и адипоцитите. Глюкагонът е основният стимулатор на чернодробна глюкозна продукция. Той активира гликогенолизата, последвано от глюконеогенеза, като потиска гликогенезата и гликолизата чрез ключови ензими за тези процеси. При нормална физиология ефектът на глюкагона е тясно свързан с този на инсулина.

При захарен диабет този баланс е променен в резултат на чернодробна резистентност към инсулиново и глюкагонно действие, както и на инсулинова и β-клетъчна недостатъчност. Глюкагоновите мини-болуси може да не бъдат ефективни за увеличаване на ендогенна глюкозна продукция при едновременно инжектирани високи нива на инсулин[19]. Друг метаболитен ефект на чернодробната глюкагонова дисрегулация при захарен диабет е промяната в натрупването на гликоген. След хранене, пациенти с тип 1 диабет не само не успяват да потиснат ендогенното производство на глюкоза, но също показват дефект в чернодробната акумулация на гликоген. Наблюдава се при лошо контролирани пациенти, които имат нарушение на гликогеновата синтеза и разграждане. При интензивния контрол на глюкоза, с цел еугликемия, дефектът на съхранението на гликоген е подобрен, но не се нормализира[20]. Глюкагонът подобрява липолизата на триглицериди с производство на свободни мастни киселини и повишава чернодробно окисление на мастни киселини. Глюкагонът проявява стимулиращ ефект върху сърдечно-съдовата система както хронотропен, така и

инотропен, главно чрез сАМР/протеинкиназа А-медиирана активация в сърдечните тъкани. С най-голяма гъстота негови рецептори са открити в синоатриалния възел и дифузно разпределени в камерите. Глюкагонът упражнява допълнителни косвени ефекти върху сърцето чрез освобождаване на неговите метаболит мини-глюкагон и катехоламини[21]. Въпреки доказания инотропен ефект чрез увеличаване на контрактилитета на миокарда и сърдечния индекс, глюкагонът е с ограничена употреба в лечението на кардиогенен шок и сърдечна недостатъчност при хора.

интраназално приложение. Глюкагонът оказва въздействие върху белодробната хемодинамика в зависимост от сърдечната функция. Възможно е леко увеличаване на налягането в белодробната артерия и сърдечния дебит при нормална сърдечна функция, докато в случаите на сърдечна недостатъчност се наблюдава намаляване на белодробното артериално налягане и периферното съдово съпротивление чрез положителен инотропен ефект и намаляване на налягането в ляво предсърдие.

Изследвания при хора, използващи доза 10 ng/kg/мин. глюкагон (резултиращи в четирикратно увеличение на плазмените нива), са показали ефект върху бъбречната хемодинамика и увеличаване на йонната екскреция, главно на натриурезата. Хемодинамично, увеличението на скоростта на гломерулна филтрация се дължи на артериална вазодилатация и вследствие повишение на бъбречния плазмен ток.

Глюкагонът преминава кръвно-мозъчната бариера, като неговият рецептор е широко разпространен в няколко области на мозъка, поддържащи централния му ефект. Проучванията при животни сочат централна инхибиторна роля на глюкагон в контролирането на собствения му ефект върху ендогенната продукция на глюкоза, отчасти чрез чернодробния клон на блуждаещия нерв. Тази централна отрицателна авторегулация е загубена след 3-дневна богата на мазнини диета при плъхове. Глюкагонът действа централно и като фактор на ситост чрез аферентния вагусов чернодробен клон и хипоталамуса. При здрави хора острото приложение на глюкагон (1 mg интрамускулно) намалява размера на приеманата храна в резултат на намалено чувство на глад. Продължителната употреба на глюкагон, прилаган препрандиално 1 мг (3 mg/g) над две седмици при здрави възрастни, е довела до 14% средно намаление на дневния калориен внос и умерена загуба на тегло. Промените на телесното тегло, индуцирани от глюкагон, могат да бъдат частично обяснени от неговия ефект върху енергийния разход; той индуцира термогенеза чрез симпатиковата нервната инервация на кафявата мастна тъкан[22].

Заради cAMP медиираната релаксация на гладката мускулатура, глюкагонът е изследван като бронходилататор при пациенти с обструктивна белодробна болест. Ползите му са умерени и са по-изразени при

Потенциалните благоприятни ефекти на глюкагона върху теглото и калорийния внос ще трябва да бъдат оценени по време на продължителна употреба на изкуствения панкреас. Тези ефекти могат да бъдат от особе-

Различни състояния на калиевия дисбаланс, вариращи от хипер- до хипокалиемия, са описани при приложение на глюкагон. По време на глюкагонова инфузия, първоначално нивата на калий се повишават в проучвания при животни. Това се дължи на увеличено изтичане на калий от черния дроб, дължащо се отчасти на гликогенолизата. При използване на изкуствен панкреас, където глюкагонът се прилага като мини-болуси без остри промени в нивата на инсулин, не се очаква глюкагон/инсулин съотношението да доведе до значителни ефекти върху калиевия баланс. Въпреки това, мониториране на нивата на калий в хроничните изследвания би била евтина и успокояваща мярка.

но значение в контекста на повишаващата се честота на проблемите с наднорменото тегло при диабет тип 1, които са свързани с влошаване на кардиометаболитен риск. Друг индиректен ефект на глюкагона върху телесното тегло се очаква да е резултат от намалената необходимост от консумация на висококалорични закуски за предотвратяване и лечение на хипогликемични епизоди. Скорошни доклади хвърлят светлина върху взаимодействието между глюкагона и фибробластен растежен фактор 21 (FGF-21), който се произвежда от черния дроб и споделя много от метаболитните ефекти на глюкагона. В проучвания при животни използването на глюкагон рецепторен агонист повишава нивата на FGF 21, причинявайки хипергликемия и намалявайки телесните мазнини и плазмения холестерол[23]. Глюкагонът изглежда осъществява индиректни ефекти чрез други фактори, като орексин А, който е доказано, че взаимодейства с глюкагонния ефект върху приема на храна и енергийния метаболизъм, както и глюкозния и липидния метаболизъм. Нивата на глюкагон и орексин А са увеличени по време на гладуване, но като че ли показват взаимен инхибиращ ефект върху панкреаса. Сигнална дисрегулация на орексин А е свързана с метаболитни нарушения, като затлъстяване и стареене, но главно с нарушения на съня, като нарколепсия и съннa апнеа. Такива нарушения на съня се срещат по-често при диабет тип 2 и при деца с диабет тип 1 и са свързани с чести събуждания и повишена вариабилност на нивата на глюкоза през нощта. Наблюдението на ефекта на хронично приложение на глюкагон върху нивата на орексин А в различни ситуации като гладуване, хранене или сън при използвване на двойно-хормонален изкуствен панкреас вероятно ще хвърли повече светлина върху тези взаимодействия[24]. Използването на глюкагон в изкуст-

[ www.medmag.bg ] 67

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

вения панкреас е изправено пред допълнително предизвикателство за намиране на стабилна формулировка, която да издържа на проблемите агрегация и разграждане на търговски достъпния глюкагон. Агрегиран, глюкагон не само губи своята функция ин виво, но също може да бъде цитотоксичен при повишена концентрация. Изкуствените панкреасни системи се очаква да бъдат полезни за много пациенти с диабет тип 1, позволявайки по-добър (по-малко хипергликемия), по-безопасен (по-малко хипогликемия) и по-лесен контрол (автоматизация) на нивата на глюкоза. Използването им може да бъде

разширено също при пациенти с новодиагностициран диабет тип 2 за запазване или възстановяване на функцията на β-клетките, както и при пациенти с дългогодишен диабет тип 2, изискващи интензивна инсулинова терапия. Двойно-хормоналната версия на изкуствен панкреас предлага ново използване на глюкагон като подкожни периодични миниболуси за по-нататъшно предотвратяване и/ или лечение на лека и тежка хипогликемия. Наличните краткосрочни проучвания потвърдиха допълнително намаляване на хипогликемичните рискове при употребата на глюкагон в изкуствения панкреас. Въпреки това, използването на глюкагон е свързано с по-високи разходи,

увеличава сложността на системата и потенциалните проблеми с безопасността в дългосрочен план. Наличните данни при животните и човека са успокояващи, особено като плазмените концентрации на глюкагон в краткосрочни проучвания с двухормонален изкусвен панкреас рядко превишават физиологичните граници на гладно, без големи проблеми с безопасността. Действието на глюкагон за намаляване приема на калории и увеличаване на разхода на енергия би могло дори да бъде от полза в контекста на нарастващото разпространение на наднормено тегло и затлъстяване при пациенти с тип 1 диабет.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Cryer PE. Hypoglycaemia: the limiting factor in the glycaemic management of type I and type II diabetes. Diabetologia 2002; 45: 937-48 2. Choudhary P, Geddes J, Freeman JV, Emery CJ, Heller SR, Frier BM. Frequency of biochemical hypoglycaemia in adults with type 1 diabetes with and without impaired awareness of hypoglycaemia: no identifiable differences using continuous glucose monitoring. Diabet Med 2010; 27:666-72.

3. Juvenile Diabetes Research Foundation Continuous Glucose Monitoring Study Group. Prolonged nocturnal hypoglycemia is common during 12 months of continuous glucose monitoring in children and adults with type 1 diabetes.

Diabetes Care 2010; 33: 1004-8 4. Hovorka R, Kumareswaran K, Harris J, Allen JM, Elleri D, Xing D, Kollman C, Nodale M, Murphy HR, Dunger DB, Amiel SA, Heller SR, Wilinska ME, Evans ML. Overnight closed loop insulin delivery (artificial pancreas) in adults with type 1 diabetes: crossover randomised controlled studies. BMJ 2011; 342: d1855 5. Haidar A, Smaoui MR, Legault L, Rabasa-Lhoret R. The role of glucagon in the artificial pancreas. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016; 8587:1-3.

6. Thabit H, Tauschmann M, Allen JM, Leelarathna L, Hartnell S, Wilinska ME, Acerini CL, Dellweg S, Benesch C, Heinemann L, Mader JK, Holzer M, Kojzar H, Exall J, Yong J, Pichierri J, Barnard KD, Kollman C, Cheng P, Hindmarsh PC, Campbell FM, Arnolds S, Pieber TR, Evans ML, Dunger DB, Hovorka Home use of an artificial beta cell in type 1 diabetes. N Engl J Med. 2015; 373:2129-2140.

7. Haidar A, Legault L, Dallaire M, Alkhateeb A, Coriati A, Messier V, Cheng P,

68 Medical Magazine | април 2017

Millette M, Boulet B, Rabasa-Lhoret R Glucose-responsive insulin and glucagon delivery (dual-hormone artificial pancreas) in adults with type 1 diabetes: a randomized crossover controlled trial. CMAJ. 2013; 185:297-305.

8. Renard E, Farret A, Kropff J, Bruttomesso D, Messori M, Place J, Visentin R, Calore R, Toffanin C, Di Palma F, Lanzola G, Magni P, Boscari F, Galasso S, Avogaro A, Keith-Hynes P, Kovatchev B, Del Favero S, Cobelli C, Magni L, DeVries JH, Day and night closed-loop glucose control in patients with type 1 diabetes under free-living conditions: results of a single-arm 1-month experience compared with a previously reported feasibility study of evening and night at home. Diabetes Care. 2016; 39:dc160008.

9. Kropff J, Del Favero S, Place J, Toffanin C, Visentin R, Monaro M, Messori M, Di Palma F, Lanzola G, Farret A, Boscari F, Galasso S, Magni P, Avogaro A, KeithHynes P, Kovatchev BP, Bruttomesso D, Cobelli C, DeVries JH, Renard E, Magni L. 2 month evening and night closed-loop glucose control in patients with type 1 diabetes under free-living conditions: a randomised crossover trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016; 3:939-947.

10. Russell SJ, El-Khatib FH, Sinha M, Magyar KL, McKeon K, Goergen LG, Balliro C, Hillard MA, Nathan DM, Damiano ER. Outpatient glycemic control with a bionic pancreas in type 1 diabetes. N Engl J Med. 2014; 371:313-325.

11. Haidar A, Legault L, Messier V, Mitre TM, Leroux C, Rabasalhoret R. Comparison of dual-hormone artificial pancreas, singlehormone artificial pancreas, and conventional insulin pump therapy for glycaemic control in patients with type 1 diabetes: an open-label randomised con-

trolled crossover trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 8587:1-10.

12. Haidar A, Rabasa-lhoret R, Legault L, Lovblom LE, Rakheja R, Messier V, D'Aoust É, Falappa CM, Justice T, Orszag A, Tschirhart H, Dallaire M, Ladouceur M Single- and dual-hormone artificial pancreas for overnight glucose control in type 1 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101:214-223.

13. Haidar A, Legault L, Matteau-Pelletier L, Messier V, Dallaire M, Ladouceur M, Rabasa-Lhoret R. Outpatient overnight glucose control with dual-hormone artificial pancreas, singlehormone artificial pancreas, or conventional insulin pump therapy in children and adolescents with type 1 diabetes: an open-label, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015; 8587:1-10.

14. Bonner C, Kerr-Conte J, Gmyr V, Queniat G, Moerman E, Thévenet J, Beaucamps C, Delalleau N, Popescu I, Malaisse WJ, Sener A, Deprez B, Abderahmani A, Staels B, Pattou F. Inhibition of the glucose transporter SGLT2 with dapagliflozin in pancreatic alpha cells triggers glucagon secretion. Nat Med. 2015; 21(5): 512-517.

15. Unger RH. Glucagon physiology and pathophysiology. N Engl J Med.1971;285:443-449.

16. Cryer PE. Mechanisms of hypoglycemia-associated autonomic failure in diabetes. N Engl J Med. 2013; 369(4): 362-372.

17. Unger RH. Glucagon physiology and pathophysiology. N Engl J Med. 1971;285:443-449 18. Haidar A, Duval C, Legault L. Pharmacokinetics of insulin aspart and glucagon in type 1 diabetes during closed-loop operation. J Diabetes Sci Technol. 2013; 7:1507-1512

19. El Youssef J, Castle JR, Bakhtiani PA, Haidar A, Branigan DL, Breen M, Ward WK. Quantification of the glycemic response to microdoses of subcutaneous glucagon at varying insulin levels. Diabetes Care.

2014;37:3054-3060 20. Bischof MG, Krssak M, Krebs M, Bernroider E, Stingl H, Waldhausl W, Roden M. Effects of short-term improvement of insulin treatment and glycemia on hepatic glycogen metabolism in type 1 diabetes.

Diabetes. 2001; 50:392-398.

21. Longuet C, Sinclair EM, Maida A, Baggio LL, Maziarz M, Charron MJ, Drucker DJ. The glucagon receptor is required for the adaptive metabolic response to fasting. Cell Metab. 2008;8:359-371 22. Mighiu PI, Yue JTY, Filippi BM, Abraham MA, Chari M, Lam CK L., Yang, C. S., Christian, Lynes, S. E., Swift, L. L., Charron, M. J., Damon, B. M. & Wasserman, D. H Hypothalamic glucagon signaling inhibits hepatic glucose production. Nat Med. 2013;19:766-772.

23. Arafat AM, Kaczmarek P, Skrzypski M, Pruszyńska-Oszmalek E, Kołodziejski P, Szczepankiewicz D, Sassek M, Wojciechowicz T, Wiedenmann W, Pfeiffer AFH, Nowak KW, Strowski MZ. Glucagon increases circulating fibroblast growth factor 21 independently of endogenous insulin levels: a novel mechanism of glucagon-stimulated lipolysis? Diabetologia.

2013; 56:588-597.

24. Arafat AM, Kaczmarek P, Skrzypski M, Pruszyńska-Oszmałek E, Kołodziejski P, Adamidou A, Ruhla S, Szczepankiewicz D, Sassek M, Billert M, Wiedenmann B, Pfeiffer AF, Nowak KW, Strowski MZ. Glucagon regulates orexin A secretion in humans and rodents. Diabetologia. 2014;57:21082116.

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Г. Кирилов професор, Университетска специализирана болница за активно лечение по ендокринология „Акад.Ив. Пенчев” - София

Ключови думи: хиперпролактинемия, пролактином, макропролактинемия, допаминергични агонисти.

Хиперпролактинемия: съвременен подход за диагностика и лечение Хиперпролактинемията е хетерогенен синдром, който е рисков за репродуктивното здраве. Тя може да бъде първична вследствие на пролактином или вторична, дължаща се на макропролактинемия, медикаменти, стрес и процеси, нарущаващи хипоталамо-хипофизния допаминергичен регулаторен механизъм. Пролактиномите са най-разпространените хипофизни тумори, изявяващи се с репродуктивни нарушения у жени и мъже и по-рядко със симптоматика, отразяваща вътречерепния туморен растеж. Терапията с допаминови агонисти е високоефективна, нормализира пролактина, намалява размера на тумора и води до ремисия и излекуване.

ОСОБЕНОСТИ В СЕКРЕЦИЯТА, ФИЗИОЛОГИЧНАТА И ПАТОФИЗИОЛОГИЧНА РОЛЯ НА ПРОЛАКТИНА

Пролактинът, който беше идентифициран през 1970 г., известен и като лактотропин, е един от „древните” хормони във филогенетично отношение. Състои се от 198 аминокиселини и структурно е близък до растежния хормон. Продуцира се от лактотрофите на аденохипофизата, а физиологичната му роля е тясно свързана с растежа на млечната жлеза по време на бременност и секрецията на мляко в лактационния период. Биологичното си действие осъществява след свързване с трансмембранен цитокинен рецептор, включващ JAK-STAT сигнализиране. Освен лактотропен ефект, пролактинът притежава и други по-малко познати ендокринни функции, повлияващи мъжката репродукция и фертилитет, има имуномодулиращо действие, както и метаболитни ефекти с отношение към метаболитния синдром и диабет тип 2. Той стимулира инсулиновата секреция и потиска тази на адипонектина

70 Medical Magazine | април 2017

и интерлевкин-6, което го нарежда сред факторите отговорни за инсулинова резистентност. Съобщава се, че ниският пролактин (хипопролактинемия) корелира с изявата на метаболитен синдром и сексуална дисфункция у мъже, като се предполага, че това е свързано с активация на допаминергичния и супресия на серотонинергичния тонус. Пролактиновата секреция се регулира от хипоталамуса чрез невротрансмитера допамин, осъществяващ тоничното му инхибиране, посредством специфични Д2 мембранни рецептори в пролактин-секретиращите клетки. Хипоталамичните фактори стимулиращи освобождаването на пролактин, са ТРХ, ВИП, ангиотензин II, ендогенните опиоиди, окситоцинът и др. Стимулатори на неговия биосинтез и секреция са също естрогените, ЕРФ и допаминрецепторните антагонисти. Пролактинът има изразен циркаден ритъм с най-високи стойности през втората половина на нощта, а секрецията му е с пулсаторен и епизодичен профил, по-изразен у жени.

ЧЕСТОТА, ПРИЧИНИ И ХАРАКТЕРИСТИКИ НА ХИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЯТА

Повишената секреция на пролактин води до хиперпролактинемия, чиято честота в общата популация е <1%, но у жени с вторична аменорея е 10-40%. Хиперпролактинемията спада към честите ендокринни нарушения и се свързва със сигнификантен болестотворен ефект. Около 75% от пациентките с галакторея-аменорея имат хиперпролактинемия. От тях само в 30% причината е пролактин-секретиращ тумор (пролактином, Forbes-Albright syndrome). Честотата на пролактиномите в общата популация е 30 на 100 000 при жени и три пъти по-малко при мъже, което позиционира пролактиномите сред отностително честите ендокринни заболявания. Те са най-разпространените тумори на хипофизата – 32% до 66% от всички тях (M. Molich, 2017). При МРИ пролактиномите се класифицират според размерите си като микропролактиноми (<10 mm) и макропролактиноми (>10 mm).

Физиологични фактори

Патологични причини

Фармакологични средства

Бременност Лактация Физическа активност Сън Стрес Коитус

1.Увреждане на хипоталамохипофизното стъбло: грануломи и инфилтрации, облъчване, киста на Rathke, травми и хирургични намеси, тумори: краниофарингеом, гермином, хипоталамични метастази, супраселарни формации 2. Хипофизни причини: пролактином, акромегалия, болест на Кушинг, лимфоцитарен хипофизит, макроаденом хирургични интервенции, травми 3. Системни заболявания: гръдни травми, herpes zoster, хирургични интервенции, ХБН, цироза, черепни облъчвания, епилепсия, поликистозeн овариален синдром, хипотиреоидизъм и автоимунен тиреоидит на Хашимото, 4. Макропролактинемия

анестетици антиконвулсанти антидепресанти (трициклични, МАО инхибитори, селективни серотонин реъптейк инхибитори) антихистамини (H2) антихипертензивни (верапамил, метилдопа, резерпин) холинергични агонисти медикаменти, изчерпващи катехоламините допамин рецепторни блокери и инхибитори на синтеза му естрогени и орални контрацептиви антипсихотици (фенотиазини, бутирофенони, атипични) гастроинтестинални медикаменти (метоклопрамид, домперидон, Н2 блокери) невропептиди опиати и наркотици (кокаин, хероин)

Най-засегната е възрастта от 20 до 40 години. Повечето от пролактиномите се срещат спорадично, без да се отчита фамилна обремененост. Много по-рядко причините са генетични - при мултиплената ендокринна неоплазия (МЕН синдром) или при фамилния изолиран хипофизен аденом (FIPA). Генните мутации на AIP са причина за развитие на хипофизни аденоми, в това число и на пролактиноми, които се проявяват в детска възраст. Макар и по-рядко, има хипофизни аденоми с плурихормонална секреция, например аденомите секретиращи растежен хормон и пролактин са известни като соматопролактиноми. Независимо от етиологията си, обаче, хиперпролактинемията причинява хипогонадизъм, инфертилитет, галакторея, но може да протича олиго- и асимптоматично. По литературни данни най-чести са оплакванията от аменорея, галакторея, намалено либидо и инфертилитет у жени, а у мъжете - от еректилна дисфункция и инфертилитет. Повишеният пролактин разстройва пулсаторното поведение на гонадотропин-рилизинг хормона, супресира секрецията на ЛХ и ФСХ, с което се потиска съзряването на ооцитите и овулацията. Данни от последните години сочат, че хиперпролактинемията също е свързана с костна загуба и приблизи-

Табл. 1

Етиология на хиперпролактинемията

телно 25% от жените развиват остеопороза. Хиперпролактинемията е с разнородна генеза и може да се обуславя от физиологични, патологични и фармакологични причини, които са представени подробно на Табл. 1. Например, тя е подценяван страничен ефект при лечение на биполярните разстройства с антипсихотични медикаменти. При лица с хероинова и кокаинова зависимост се установяват повишени нива на пролактина, които от своя страна причиняват ендокринни дисфункции. Серумното ниво на пролактина е маркер за биологична агресивност на тумора и обичайно корелира с неговия размер. Понякога, обаче, се срещат микроаденоми с по-висок секреторен капацитет, в сравнение с по-големите тумори. В други случаи вторично увеличената пролактинова секреция се дължи на травми, тумори, възпаление, радиационни или неврохирургични интервенции, които увреждат хипофизното стъбло с отпадане на инхибиторния регулаторен контрол на допамина върху пролактиновата секреция. Хиперпролактинемията се разделя на: а) лекостепенна <1000-1500 mIU/l - най-често свързана с преданалитични фактори или с

[ www.medmag.bg ] 71

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Табл. 2

Показания за изследване серумното ниво на пролактина

1. За диагностика на пролактином 2. При хипофизни инциденталоми или други аденоми със смесена хормонална продукция (акромегалия) - за изясняване на секреторния им капацитет 3. Изследване на пролактина като маркер за хипоталамична увреда след неврохирургична операция 4. За разграничаване на функционална от туморна галакторея 5. При първичен хипотиреоидизъм и автоимунни тиреоидни дисфункции, протичащи със стерилитет у жени 6. Мъжки хипогонадизъм 7. Поликистозен овариален синдром 8. При инфертилитет, стерилитет, олигоменорея и вторична аменорея 9. За мониториране на медикаментозното или следоперативно лечението при пролактиноми

макропролактинемия; б) умерена - 1500-3000 mIU/l; в) силно изразена - 3000-5000 mIU/l и g) eксцесивна >10 000 mIU/l. Последните две почти сигурно насочват към първична хиперпролактинемия от пролактином.

ХОРМОНАЛНА ДИАГНОСТИКА НА ХИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЯТА

За преценката на пролактиновата секреция от ключово значение са аналитичните методи за определянето на пролактина, физиологичните и патофизиологични фактори, наличието на хетерогенни молекулни форми (макро-

72 Medical Magazine | април 2017

пролактин) и преданалитичните фактори. Изследването на базалното серумно ниво на пролактина се провежда в легнало положение между 8:00 – 9:00 ч. сутрин, след 30-минутен покой. Преди взимане на пробата не трябва да се прави дигитално изследване за глакторея или да е осъществяван полов акт. За избягване на стреса от венепункцията и пулсаторната секреция може да се постави венокат и пробите се взимат на -15, 0 , +15 мин. Еднократното измерване на пролактина е достатъчно, но при съмнение за вторични повлиявания, изследването се повтаря. Жените имат по-високи стой-

ности на пролактина от тези при мъже във връзка с по-високите нива на естрогените. Референтни стойности на пролактина у мъже са <350 mIU/l, у жени <550 mIU/l (УСБАЛЕ „Акад. Ив.Пенчев”, София). Съвременните имунометрични методи (ИРМА, ЕХЛА) за измерване на пролактина трябва да са калибрирани с последния референтен стандарт (WHO 84/500), чийто конверсионен фактор е 1 μg/l = 21.2 mIU/l. При реално много високи стойности на пролактина (>50 000 mIU/L) някои ИРМА отчитат фалшиво ниски или нормални стойности вследствие на “high dose hook effect”, чието преодоляване се постига чрез разреждане на пробата. Макропролактин. 95% от циркулиращия пролактин е мономерен (23.5 kDa), в по-малки количества има 50–60 kDa димери (“big prolactin”) и много големи молекулни форми 150–170 кDа („big-

big prolactin”). Последният, който не притежава биологична активност се означава като макропролактин и при физиологични условия е <1% от общия кръвен пролактин. Повишените му количества водят до макропролактинемия и отчитане на фалшива хиперпролактинемия, която няма клинично значение и се възприема като лабораторен артефакт.

Най-често се установяват анти-пролактинови IgG антитела (в 90%), които свързват пролактина и образуват високомолекулни комплекси. Макропролактинемията се явява сериозна причина за погрешна диагноза и предпоставка за извършване на излишни изследвания и лечение – МРИ на хипофиза и неадекватно лечение. Според съвременните експертни указания (2011 г.) при всички пациенти с асимптоматична хиперпролактинемия се препоръчва скрининг за макропролактинемия. В УСБАЛЕ, София, е въведен метод с преципитация на пролактиновите комплекси, чрез което може да се регистрира макропролактинемия. Някои проучвания показват, че 40% от пациентите с хиперпролактинемия имат макропролактинемия, но само малка част от тях изявяват симптоматика за хиперпролактинемия – галакторея се среща в 20%, олиго/аменорея в 45% и аденоми в 20%. Дългогодишното проследяване на пациенти с макропролактинемия и нормални нива на мономерния пролактин показва, че не настъпват усложнения или прогресия на състоянието, което не налага лечение. При бременни с пролактином е безполезно измерване на серумния пролактин, защото нивата му физиологично са много високи и преди раждане достигат до 6000 mIU/l. Характерно е, че макропролактинемията е по-честа (4%), вследствие на пролактинови антитела. По време на бременност масата на хипофизата се увеличава двукратно поради естрогенната стимулация върху лактотрофите. Бременността може да окаже „лечебен ефект“ върху хиперпролактинемията и да я нормализира, като не са редки случаите, когато серумно ниво на пролактина след раждане остава по-ниско от това преди концепцията. Някои от по-честите показания

JARDIANCE® И SYNJARDY® СА ПЪРВИТЕ МЕДИКАМЕТИ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ТИП 2 С ОДОБРЕНИE ОТ EMA*

Jardiance® (empagliflozin) и Synjardy® (empagliflozin/metformin) са първите медикамети за лечение на захарен диабет тип 2 с одобрениe от EMA*, и включени в продуктовата информация данни за намаляване на сърдечносъдовата смъртност при наличие на съпътстващо кардиоваскуларно заболяване.

Jardiance® и Synjardy® са показани за лечение на възрастни пациенти с недостатъчно контролиран захарен диабет тип 2 като допълнение към диета и физически упражнения. Наскоро одобрената актулизация на продуктовите информации включва и данни за намаляване на риска от сърдечносъдова смърт при пациенти със захарен диабет тип 2, и установено кардиоваскуларно заболяване в допълнение към подобряването на гликемичния контрол.

Empagliflozin е единствената перорална терапия за ЗДТ2, демонстрирала в клинично изпитване за СС резултати, понижение на риска от сърдечносъдова смърт. Jardiance® и Synjardy® са медикаменти на фармацевтична компания Boehringer Ingelheim. Актуализираните за Европейския съюз продуктови характеристики вече включват резултати от клиничното изпитване EMPA-REG OUTCOME®, което показа, че empagliflozin, добавен към стандартна терапия, намалява с 38% риска от сърдечно-съдова смърт при пациентите със захарен диабет тип 2 и установено кардиоваскуларно заболяване, в сравнение с плацебо. Клиничното изпитване постигна първична си крайна цел, демонстрирайки, че empagliflozin, в сравнение с плацебо, намалява с 14% риска от настъпване на голямо съдречносъдово събитие: сърдечно-съдова смърт, нефатален миокарден инфаркт или нефатален инсулт, когато е добавен към стандартна терапия при пациенти със захарен диабет тип 2 и установено сърдечносъдово заболяване. Този резултат се дължи на намаляването на СС смъртност като не са отчетени статистически значими разлики спрямо плацебо за останалите два компонента: риска от нефатален миокарден инфаркт или нефатален инсулт. Одобрението от страна на ЕМА, заедно с одобренията от други Регулаторни органи по света, представлява признание за значимостта на постигнатите резултати и важна стъпка напред в подобряването на грижите за хората със захарен диабет тип 2 и установено сърдечно-съдово заболяване.

JARDIANCE® и SYNJARDY® са лекарствени продукти по лекарско предписание. Преди да предпишете JARDIANCE® или SYNJARDY®, моля, прочетете съответната актуална Кратка характеристика на продукта, достъпна на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата: http://www.ema.europa.eu/.

JARDIANCE® и SYNJARDY® не са показани за понижаване на телесното тегло и артериалното налягане. Дозови форми, налични в България: Jardiance ® (empagliflozin 10 mg); Synjardy® (empagliflozin 5 mg/metformin hydrochloride 850 mg);Synjardy® (empagliflozin 5 mg/metformin hydrochloride 1000 mg).  Тези лекарствени продукти подлежат на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция.

[ www.medmag.bg ] 73

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Фиг. 1

назначава на 3-6 месеца. Кампиметирята е полезна при макроаденоми за преценка на риска от компресия на chiasma opticum. Позитрон емисионната томография (ПЕТ скенер) с различни трейсъри, например с F18-DOPA, не се използва рутинно.

Магнитно-резонансно изображение на макропролактином

ЛЕЧЕНИЕ НА ХИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЯТА, ДЪЛЖАЩА СЕ НА ПРОЛАКТИНОМ В зависимост от размера, локализацията и отношението на аденома към оптичната хиазма, възрастта и желанието за бременност се прилагат различни режими на лечение, включващи медикаменти, неврохирургична или радиологична интервенция. Целите се Табл. 3

Характеристики и дозировка на допаминовите агонисти

Допаминов агонист

Храктеристика

Начална доза

Максимална доза

Ефикасност

Странични ефекти

Резистентност

Бременност

Bromocriptine (Parlodel) 2.5 и 5 mg

Ергодериват D2 и D1 агонист

0.6251.25 mg/ ден (преди лягане)

30 mg/ ден

80-90%

непоносимост в 12%

в 25-30%

голям опит

в 5-10%

малко данни

Cabergoline (Cabergoline) 0.5, 1 и 2 mg (Dostinex) 0.5 mg (Sogilen) 1 mg

D2 агонист

0.5 mg/ седмично

4.5-7 mg/седмично

>BRC

непоносимост в 3% много по-добре от BRC

Quinagolide (Norprolac) 75 μg (Prodelion) 75 μg

D2 агонист

25 μg/24 ч. за 3 дни; повишение с 25 μg през 3 дни

300 μg/ дневно

≥BRC

≥BRC

да се избягва

Lisuride (Dopergin) 0.2 mg

D2 агонист

100 μg през първа нощ 100-0-100

3 mg/ дневно

≥BRC

≥BRC

да се избягва

BRC - Bromocriptine

за изследване на пролактина са изброени на Табл. 2.

ОБРАЗНА ДИАГНОСТИКА

Извършва се, когато се установи клинична симптоматика с наличие на хиперпролактинемия и се изключат вторичните причини, изброени по-горе. Метод на избор е МРИ на хипофизата с гадолиний (Фиг. 1), а при контраиндикации - КАТ с висока резолюция. За проследяване при макроаденоми МРИ се

74 Medical Magazine | април 2017

свеждат до нормализиране на пролактиновата секреция и подобряване на симптоматиката, намаляване размера на пролактинома, възстановяване на гонадната функция и фертилитета, както и превенция на туморния рецидив. Тъй като микропролактиномите растат бавно, при асимптоматични пациенти лечението не е задължително, особено при жени след менопауза, при които хиперпролактинемията не се отразява на овариалната функция.

а) Лечението с допаминови агонисти е средство на първи избор. На Табл.

3 са представени основните групи медикаменти, характеристиките им, дозировката и тяхната ефективност. Каберголинът е ерго допаминов агонист с дълъг полуживот, което позволява прием два пъти или един път седмично. От 1990 г. до днес той е най-адекватният избор, поради по-добрата поносимост, в сравнение с бромокриптина и високата си ефикасност по отношение на хиперпролактинемията и намаляване размера на аденома, въпреки че 10% от микропролактиномите и 18% от макропролактиномите са резистентни на лечението с каберголин. При бременни средство на първи избор обаче е бромокриптинът, поради натрупания голям клиничен опит. Мащабно проспективно проучване от 2017 г. установи, че приемът на каберголин в обичайните терапевтични дози е безопасен и няма увреждащо действие върху клапния апарат на сърцето. Кинаголидът е не ерго допаминов агонист, който се прилага при пациенти, рефрактерни на бромокриптин. Лизуридът и перголидът се използват много рядко, особено последният, който беше спрян от употреба, поради страничните си ефекти - риск от валвулопатия. При констатиране на бременност у жени с пролактином терапията с допаминови агонисти по възможност трябва да се прекрати, тъй като тези препарати преминават през плацентарната бариера. За проследяване на

терапевтичния ефект в началото пролактинът се изследва ежемесечно, а при преминаване на поддържащ курс през три месеца. При промяна на дозировката изследването се извършва най-рано след 30 дни. Критериите за прекратяване на лечението с допаминови агонисти не са добре дефинирани, а подходът е индивидуален; подробна информация се съдържа в съвременните експертни указания. б) За неврохирургично лечение – транссфеноидална хирургия, са показани малък брой пациенти. Най-честите индикации са: нарастване на тумора, въпреки оптималното медикаментозно лечение; при апоплексия на хипофизата; изразена лекарствена непоносимост; макроаденоми, рефрактерни на перорално лечение; микроаденоми у жени в детеродна възраст, желаещи бременност, но с лекарствена резистентност; персистиране на компресията на оптичната хиазма, въпреки медикаментозното лечение и др. Хирургичното лечение е с висока ефективност, особено ако е извършено от неврохирург с голям опит (>25 хипофизни операции годишно). Излекуване се отчита при 75-90% за микроаденомите и 20-80% за макроаденомите. Последните имат значителен процент на рецидиви. Понижаването на пролактина < 100 mIU/L на първия постоперативен ден е оптимален предиктор за успешна интервенция. в) Лъчетерапия (стандартна или

стереотаксична). Нейната ефикасност винаги трябва да се съотнася спрямо усложненията, които може да причини. В днешно време е показана при големи аденоми, които са с контраиндикации за хирургично лечение, както и при агресивни пролактиноми или карциноми, които са казуистична рядкост. Радиохирургията с „гаманож” (Gamma Knife Radiosurgery) се прилага при пациенти с остатъчна туморна тъкан след неврохирургична интервенция, особено при тези с персистираща хормонална секреция. Съкращения в текста: JAK-STAT – клетъчно сигнализиране за цитокинните рецептори; ТРХ – тиреотропин-рилизинг хормон; ВИП – вазоактивен интестинален пептид; ЕРФ – епидермален растежен фактор; AIP – Aryl Hydrocarbon Receptor Interacting Protein; МРИ – магнитно резонансно изобразяване; ЛХ и ФСХ – лутеинизиращ и фоликулостимулиращ хормон; ХБН – хронична бъбречна недостатъчност; ИРМА – имунорадиометричен анализ; ЕХЛА – електрохемилуминисцентен анализ; “high dose hook effect” – ексцесивните концентрации на хормона не се отчитат реално, поради превишаване свързващия капацитет на каптиращите антитела; КАТ – компютърна аксиална томография; F18-DOPA – позитрон емитиращо съединение за ПЕТ скениране при Паркинсонова болест.

Адрес за кореспонденция: Университетска специализирана болница за активно лечение по ендокринология „Акад. Ив.Пенчев”, 1431 София, ул. „Здраве” 2, e-mail: drgkirilov@abv.bg

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Eленкова A, Захариева С, Kирилов Г. Макропролактинемия: диагностична и терапевтична стратегия. Ендокринология 2008 13(4) 211-217.

2. Кирилов Г. Лабораторен подход за диагностика и проследяване на хиперпролактинемичните състояния. В: Хормонална и функционална диагностика на ендокринните заболявания. Парадигма (изд), София, 2012, стр. 72-82.

3. Beltran L, Fahie-Wilson M, McKenna J et al. Serum total prolactin and monomeric prolactin reference intervals determined by precipitation with polyethylene glycol: evaluation and validation on common immunoassay platforms. Clin Chem 2008 54:1673-1681.

4. Capozzi A, Scambia G, Pontecorvi A et al. Hyperprolactinemia: pathophysiology and therapeutic approach. Gynecol Endocrinol 2015 31:506-10.

5. Glezer A, Bronstein MD. Prolactinomas. Endocrinol Metab Clin North Am 2015 44:71-78.

6. Klibanski A. Prolactinomas. N Engl J Med 2010 362:1219-1226 7. Melmed S, Casanueva F, Hoffman A et al. Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011 96:273-288.

8. Molitch M. Diagnosis and Treatment of Pituitary Adenomas: A Review.

JAMA 2017 317:516-524.

9. Pacchiarotti I, Murru A, Kotzalidis GD et al. Hyperprolactinemia and medications for bipolar disorder: systematic review of a neglected issue in clinical practice. Eur Neuropsychopharmacol 2015 25:1045-59.

10. Samson SL, Hamrahian AH, Ezzat S al. American association of clinical endocrinologists, American college of endocrinology disease state clinical review: clinical relevance of macroprolactin in the absence or presence of true hyperprolactinemia. Endocr Pract 2015 21:1427-35.

11. Vroonen L, Lancellotti P, Garcia MT, al. Prospective, long-term study of the effect of cabergoline on valvular status

in patients with prolactinoma and idiopathic hyperprolactinemia. Endocrine 2017 55:239-245.

12. Wang A, Mullan R, Lane M et al.

Treatment of hyperprolactinemia: a systematic review and meta-analysis.

Syst Rev 2012 1:33.

13. Wong A, Eloy JA, Couldwell WT et al. Update on prolactinomas. Part 1: Clinical manifestations and diagnostic challenges. J Clin Neurosci 2015 22:1562-1567.

14. Wong A, Eloy JA, Couldwell WT et al. Update on prolactinomas. Part 2: Treatment and management strategies. J Clin Neurosci 2015 22:15681574.

[ www.medmag.bg ] 75

АГ С. Георгиев1, А. Савов1, П. Костова2, В. Златков1 1 МУ София, Катедра по акуешерство и гинекология, СБАЛАГ „Майчин дом” ЕАД 2 Клиника по гинекология, УСБАЛО - София

HPV инфекция и бременност Човешкият папилома вирус (НРV) се счита за един от най-широко разпространените човешки вируси сред сексуално активното население на планетата. До момента се съобщава за около 200 различни типа HPV, от които над 60-70 засягат гениталния тракт. Последиците от инфекция с НРV са свързани с доброкачествени и злокачествени заболявания при жените и по-рядко при мъжете (Chow LT. et al. 2010). Отделните типове показват различна вирулентност. Основно се разделят на високорискови (16, 18, 31, 45, 33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 и др.) и нискорискови (1, 2, 4, 6, 8, 10, 11, 42, 44, 53, 58 и др.).

Б

ременността, явяваща се като временно имуносупресирано състояние на организма, представлява особен интерес за проучване на развитието и последствията от генитална HPV инфекция, тъй като съществува вероятност за HPV индуцирани клинични усложнения при протичане на бременността и раждането, както и риск от предаване на инфекцията от майката на плода. Установено е, че при бременните жени честота на HPV инфекция е по-висока, отколкото при небременните и варира от 5.5% до 65%, LR.Medeiros et al.

(2005). Цервикалната инфекция на бременни с високорискови HPV типове се асоциира с възникване на предракови интраепителни неоплазии, аномалии в плацентата, преждевременно раждане и спонтанни аборти в първия и втория триместър от бременността, Z. Zuo et al. (2011). Доказано е, че HPV инфектира плацентата, но не е изяснен пътят на заразяване, като има няколко хипотетични възможности: • чрез асцендиране на инфекцията • чрез инфекция на яйцеклетката или зиготата преди или в ранните етапи на имплантацията • чрез заразяване на яйцеклетката от сперматозоид с латентна HPV инфекция Физиологичните промени, които настъпват в организма на майката по време на бременността, като имуно-

76 Medical Magazine | април 2017

логични и хормонални изменения, създават условия за модулиране на вирусните нива и повлияване хода на HPV инфекцията, като улесняват растежа, развитието или повторната поява на лезии и/или генитални брадавици. По време на бременността гениталните кондиломи имат склонност към нарастване и могат да достигнат значителни размери, поради засилена васкуларизация и хормонални и имунологични изменения, които могат дори да доведат до създаване на механична обструкция на родовия канал, MC.Costa еt al.

(2010). Някои от основните задачи на научните разработки е да се идентифицират рисковите фактори, свързани с епидемиологията на HPV инфекцията, като основен акцент се поставя върху възрастта на жената, паритета, броя на сексуалните партньори, метода на контрацепция, както и някои културални условия като тютюнопушенето. Всичко това цели да се идентифицират по-лесно рисковите групи и да се насочат вниманието на жените и здравната система към необходимите мерки за профилактика. В едно проучване Salcedo et al. (2015) представят интересни данни при изследването на група от бременни жени, спрямо такава на небременни. Авторите намират статистически значима разлика по отношение на HPV инфекцията, свързана с възрастта на жената, броя на сексуалните партньори и патологията на цервикалната

цитология. В изследваните групи HPV инфекцията е значително по-честа находка при бременните жени. Също така е отбелязано, че HPV инфекцията преобладава при по-младите жени, както и при тези с по-голям брой сексуални партньори. Такива наблюдения публикуват и E. Brun-Micaleff et al. (2014), които също отбелязват, че честотата на HPV инфекцията е по-висока при по-младите жени, тези с повече сексуални партньори и ранно начало на сексуалния живот. Авторите намират връзка между тютюнопушенето като рисков фактор и инфекцията, което е отбелязано и в други проучвания. Други актуални въпроси касаят скрининговите програми при бременните целящи да идентифицират HPV позитивните бременни и да проследят статуса на инфекцията, усложнения на бременността, вертикалната трансмисия на HPV инфекцията от майката на плода и други. Извън риска за развитие на цитологичен и тъканен атипизъм е важен проблемът има ли повишен риск от предтерминно раждане или други усложнения на бременността при жените с HPV инфекция. В една публикация на J.N. Hong et al. (2014) се представят данни от изследването на група от 2 686 жени, които имат живородени деца от единични бременности и данни от PAP тест. Групата е разделена на две – такива с нормални резултати от теста и такива с атипични. Авторите не намират

доказателства, че HPV инфекцията е свързана с повишен риск за преждевременно раждане, но същевременно с това не изключват категорично риска за възможни усложнения. Тъй като има сравнително малко проучвания по въпроса се счита, че са необходими допълнителни данни за изясняване на потенциалните рискове от HPV инфекцията по отношение на преждевременното раждане. Оценката на цервикалната цитология показва, че в основата на патологичните находки стои доказаната HPV инфекция, като превесът е на типовете HPV16 и 18. Тук е интересно да се отбележи, че при 17 от 23 HPV позитивни бременни жени или (73.9%) е установена нормална цервикална цитология. По отношение на видовете HPV преимуществено застъпени при бременните жени са високорискови генотипове, идентифицирани предимно във втори триместър на бременността - 23.8%, сравнено с 13.2% за първи триместър, 17.4% - за трети триместър и 15.1% в постпарталния период. Високорисковите типове – HPV 16 и HPV 18 са преобладавали като находка през трети триместър на бременността. Значителният дял на разпространение на HPV инфекцията сред бременни е показателно за необходимостта от провеждане на скрининг, с цел превенция на възникване на малигнени състояния на маточната шийка. Има данни, че HPV инфекцията преобладава и при жени, които са имуносупресирани. Така възниква въпросът за възможния ефект на бременността по отношение възможността на организма да се самопречисти от вирусна-

та инфекция, PK. Chan et al. (2002). Въпреки че в доста проучвания резултатите подкрепят по-високата честота на HPV инфекцията сред бременните, има и такива, които не намират такава асоциация. Тези противоречиви резултати могат да бъдат свързани както с подбора на клиничните групи, така и с разлика в методите на генотипизиране на видовете HPV. Общоприето е схващането, че честотата на премалигнените и малигнените епителни находки на маточната шийка при бременните не се различава съществено от тази при сексуално активни, небременни жени. В действителност проблемите на диагностичния процес не са така елементарни, още повече че появата на патологични резултати е истински стрес за пациентките и лекарите. В тази връзка, проучванията показват, че съществува връзка между HPV инфекцията с високорискови типове и цервикална интерепителна неоплазия по време на бременността (He Yue et al., 2014). Нивата на вирусният товар корелира с тежеста на CIN, като тя е значително по-висока, в сравнение с бременни с цервицити или при небременни жени. В България единствените проучвания на епитела на маточната шийка по време на бременност са разработвани в научните трудове на А. Карагьозов (1974) и В. Златков (1996). В изследването на А. Карагьозов са оценени колпоскопските промени на маточната шийка след раждане при първескини и много раждали. Докато В. Златков в своя дисертационен труд установява статистически значи-

ма разлика на резултатите от цитологичното, колпоскопското и хистологичното изследване на епитела на маточната шийка при жени с начална бременност при сравняването им с контролната група от небременни жени. Посочва се, че тези различия се дължат на преобладаване на възпалителните изменения, HPV-лезиите и нискостепенните форми на CIN. Допълнително, той въвежда имунохистохимечния (ИХХ) и ин-ситу хибридизационния метод (ISH) за идентифициране на папиломния вирус, като първи стъпки за разкриване типовото разнообразие на това заболяване. Интересни въпроси с противоречиви отговори в някои от досегашните проучвания в литературата са: • Кои са основните фактори, водещи до по-висок риск за предаване и разпространение на инфекцията с HPV? • Кои са преобладаващите високорискови типове HPV сред българските пациентки по време на бременност?

• Какви са диагностичните възможности на класическите и съвременните методи за откриване на HPV инфекция?

• Каква е честотата на персистенция или елиминиране на HPV инфекцията при бременната след нейното проследяване в постпарталния период? Допълнителни проучвания в тази насока ще позволят разработване на по-ефективен алгоритъм за скрининг, диагностика и превенция на последствия от HPV инфекцията.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Chow LT, Broker TR, Steinberg BM. The natural history of human papillomavirus infections of the mucosal epithelia. APMIS. 118(6-7):422-49, (2010).

2. Medeiros LR, Ethur AB, Hilgert JB, Zanini RR, Berwanger O, Bozzetti MC, Mylius LC Vertical transmission of the human papillomavirus: a systematic quantitative review. Cad Saude Publica, 21:1006-1015, (2005).

3. Zuo Z, Goel S, Carter JE. Association of cervical cytology and HPV DNA status during pregnancy with placental abnor-

malities and preterm birth. Am J Clin Pathol. 136(2):260-5, (2011).

4. Costa MC, Bornhausen Demarch E, Azulay DR, Périssé AR, Dias MF, Nery JA. Sexually transmitted diseases during pregnancy: a synthesis of particularities.

An Bras Dermatol. 85(6):767-82, (2010).

5. Salcedo MM, Damin AP, Agnes G, Pessini SA, Beitune PE, Alexandre CO, Schmeler KM, da Silveira GP. Prevalence of human papillomavirus infection in pregnant versus non-pregnant women in Brazil. Arch Gynecol Obstet.292(6):1273-8, Dec., 2015.

6. Brun-Micaleff E, Coffy A, Rey V, Didelot MN, Combecal J, Doutre S, Daurès JP, Segondy M, Boulle N. Cervical cancer screening by cytology and human papillomavirus testing during pregnancy in French women with poor adhesion to regular cervical screening. J Med Virol.

86(3):536-45. Mar; 2014.

7. Hong JN, Berggren EK, Campbell SL, Smith JS, Rahangdale L. Abnormal cervical cancer screening in pregnancy and preterm delivery. Paediatr Perinat Epidemiol. Jul;28(4):297-301. 2014

8. Chan PK, Chang AR, Tam WH, Cheung JL, Cheng AF Prevalence and genotype distribution of cervical human papillomavirus infection: comparison between pregnant women and non-pregnant controls. J Med Virol 67(4):583–588 (2002).

9. Yue He, Yu-Mei Wu, Qun Zhao, Tong Wang, Fang Song and Li Zhu. High-risk human papilloma virus management in pregnancy with cervical intraepithelial neoplasia during pregnancy and postpartum in China. J. Obstet. Gynaecol. Res. Vol. 40, No. 2: 538–544, February 2014.

[ www.medmag.bg ] 77

АГ

С. Георгиев, В. Златков МУ София, Катедра по акуешерство и гинекология, СБАЛАГ „Майчин дом” ЕАД

Оценка на ефективността на SILAUT вагинален крем при лечение на лезии с HPV патология

Основните характеристики на HPV инфектиране са следните: • HPV инфекцията се предава лесно, обикновено веднага след началото на половия живот; • До 80% от сексуално активните жени се инфектират с HPV в даден момент от живота си; • Високорисковите - онкогенни HPV типове участват в до 75% от случаите на HPV инфекциите; • Инфекцията с HPV е локална и протича с многократно самоочистване и реинфектиране, поради липса на постинфекциозен имунитет; • Нова HPV инфекция може да настъпи във всяка възраст; • Най-висока честота на инфектиране се наблюдава във възрастта под 25г.; • Въпреки че с възрастта честотата на инфектиране намалява, случаите на персистираща онкогенна инфекция нарастват (имунно остаряване).

HPV инфектиране - начини на заразяване • Всяка сексуално активна жена е изложена на риск от инфектиране с онкогенен HPV;

78 Medical Magazine | април 2017

• HPV може да се предаде и при контак кожа-кожа във и около гениталната област; • Инфекцията се предава и при сексуален контакт без пенетрация; • Презервативите не предпазват напълно от HPV трансмисия, но намаляват риска от предаване на инфекцията. Показания за прилагане на SILAUT: • За контрол на зоните с цервико-вагинални промени; • При лечение на възпалителни и дистрофични промени и интраепителни лезии (SIL). Подпомага процеса на ре-епителизация. Подпомага за отстраняване на "мъртвите клетки" и така поддържа чисти микролезиите, като ускорява реепителизацията им; • За възстановяване на нормалните физиологични условия на вагиналната лигавица, след лечение чрез диатермокоагулация и/или колпоскопия; • За лечение на сухота на вагиналната лигавица и вулвата; • За възстановяване на нормалните физиологични условия след предходно физическо третиране на кондиломи на вулвата.

В случаите на лезии, които предизвикват парене и/или сърбеж, оформя защитен филм, който бързо намалява болката, като създава условия за по-бързо заздравяване. В състава на SILAUT влизат: Докозанол, Куркумин, Емблика официналис, Алое вера гел, полидоканол, глицерил лаурат, мастни киселини С12-20 (8) ОЕ, имидазолидинил карбамид, натриев дехидроацетат, СМ бета-глюкан, динатриев EDTA, млечна киселина, вода, вазелиново масло, парахидроксибензоат на: метил, етил, пропил, бутил.

SILAUT при терапия на пациенти с CIN1 и HPV положителен статус показва следните клинични резултати: Набрани са 60 жени, с PAP IIIA и HPV положителен статус, със или без цервикална лезия. Курс на лечение - 3-месечен курс на терапия. Контролни прегледи - на първи и трети месец. Оценени параметри - цитологична оценка, колпоскопска оценка (вкл. и дигитална фотоиолпоскопия), хистологична оценка, HPV-тестване преди и слез 3-тия месец от започване на терапията.

SILAUT подпомага регресията на CIN. Подобрява локалния имунен статус. В 70-80% негативизира HPV статуса на пациента.

SILAUT е вагинален крем за лечение на микролезии, причинени от човешки папиломен вирус (HPV) или от сухота на вагиналната лигавица. Кремът образува защитен филм, който, благодарение на свойствата си, действа като бариера и подпомага лечението на интраепителни лезии от HPV, като подобрява процеса на зарастването им.

[ www.medmag.bg ] 79

АГ

НАЧИН НА ПРИЛОЖЕНИЕ При интраепителни лезии от HPV

Първа седмица: 1 вагинално приложение (с апликатор) в продължение на 6 последователни дни; Следващите седмици: 1 вагинално приложение (с апликатор) 2 пъти седмично в продължение на 1 до 3 месеца. Пациентите за удобство да следват терапевтичният календар, поставен вътре в кутията на продукта.

След предходно третиране на кондиломи на вулвата

2 приложения (без апликатор) на ден, в продължение на 6 последователни дни, или както е предписал лекуващия специалист. Кремът е в туба, за да се извършва лечение и/или профилактика и на мъжете партньори.

При Herpes simplex лезии и/или за профилактика на рецидиви при жени и при мъже

При лезия - от 2 до 5 приложения на ден за 6 последователни дни, или както е предписал лекуващият специалист. Паренето и болката се повлияват бързо, след започване на лечението. При профилактика на рецидив - при наличие на рискови фактори или отчитане на продроми (болезненост, изтръпване, зачервяване) от 2 до 5 приложения на ден, за не повече от 6 дена.

Предварителни резултати (постоянно натрупваща се група пациенти, с планирано първоначално натрупване от поне 100 пациенти):

• Регресията на РАР е най-бързо повлияващият се фактор - веднага след първия месец, като само при 4% от пациентите остава непроме-

нен към 3-ия месец.

• HPV негативизиране - при 78% от пациентите след третия месец от началото на терапията

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Antiviral activity of 1-docosanol, an inhibitor of lipid-enueloped viruses including herpes simplex Pharmaceuticals and 'Division of Immunology.

Medical Biology Institute, 11077 North Torrey Pines Road. La Jolla. CA 92037; 2. The epidemiology of human papillomavirus infections UW HPV Re-

80 Medical Magazine | април 2017

search Group, Lake Union Place. Suite 300. 1914 N. 34th Street. Seattle.

WA98103. USA; 3. Molecular mechanism of curcumin induced cytotoxicity in human cervical carcinoma cells Mayank Singh Ж Neeta Singh; 4. Viral characteristics of human papilloma virus infection and antioxidant

levels as risk factors for cervical dysplasia Gloria Y.F. HOI *, Prabhudas R. PA LAN 2. Jayasri BASU2; 5. Antitumor Action of Curcumin in Human Papillomavirus Associ¬ated Cells Involves Downregulation of Viral Oncogenes. Prevention of NFkB and AP-1 Translocation,and Modulation of Apoptosis Chandrasekhar S. Divyal.2

and M. Radhakrishna Pillail.2; 6. Withaferin A induces p53-dependent apoptosis by repression of HPV oncogenes and upregulation of tumor suppressor proteins in human cervical cancer cells 3Department of Pharmacology and Toxicology. University of Louisville.

Louisville. KY 40202. USA.

НЕВРОЛОГИЯ

П. Минева, Доцент Тракийски университет, Медицински факултет Стара Загора, ул. "Армейска" 11 e-mail: petya_mineva@yahoo.com тел.: +359887587361

Дулоксетин при лечение на неврологичните усложнения на захарния диабет Захарният диабет (ЗД) има широк спектър от неврологични усложнения с висока честота, които започват още във фазата на преддиабет и поразяват периферната, автономната и централната нервна система. Най-мъчителният симптом е невропатната болка (НБ), която поради хроничния си характер е съпроводена с нарушения в настроението, съня, тревожност и депресия. Те имат общи патогенетични механизми, свързани с дисрегулация на невротрансмитерите серотонин и норадреналин, които участват в контрола и на болката и на настроението, поради което взаимно се потенцират и агравират.

D

uloxetine е един от медикаментите на първи избор за продължително лечение на НБ при болни със ЗД. Освен директен болкоуспокояващ ефект върху НБ и ноцицептивната болка, той има антидепресивен и анксиолитичен ефект и не влошава гликемичния и липидния метаболизъм, както и функцията на периферните нерви. Това дава предимство на Duloxetine за лечение на НБ при болни с ДНП, при които се установяват нарушения в настроението, тревожност и депресия, както и при диабетно болни без клинично изявена НБ, но с прояви на тревожност и депресивни симптоми. Неговото приложение може да повиши мотивацията на болните за спазване на правилен хранителен и двигателен режим, редовно придържане към схемата за лечение и мониториране на кръвната захар, което е пряко свързано с гликемичния контрол, и е предпоставка за ограничаване не само на неврологичните, а и на другите микро- и макроваскуларни компликации. Захарният диабет (ЗД) е хронично състояние, характеризиращо се с недостатъчен синтез или невъзможност да се използва вече произведеният в тялото инсулин, което води до

82 Medical Magazine | април 2017

нарушения в обмяната на глюкозата. По данни на СЗО 8.5% от възрастното население в света е със ЗД и неговото разпространение непрекъснато нараства и се очаква да добие пандемични размери в следващите декади[1]. Той прогресивно уврежда съдовата и нервната система (НС). ЗД поразява в различни етапи от своето развитие както периферната, така и централната НС. Най-ранната проява са периферните соматични и/или автономни невропатии. ЗД е силен рисков фактор (РФ) за мозъчни инфаркти и кръвоизливи и когнитивен упадък. Възходът в разпространението на ЗД увеличава честотата на съдовите усложнения и съпровождащи го заболявания, като диабетната нефропатия (ДН), диабетната ретинопатия (ДР) и кардиваскуларните компликации. Те са резултат на диабетните микро- и макроангиопатии и са свързани с влошаване качеството на живота на болните и до неблагоприятна прогноза. Нещо повече, в наскоро публикуван анализ на националния представителен регистър на САЩ на пациентите от 14 до 25-годишна възраст със ЗД тип 1 (ЗДт1) и тип 2 (ЗДт2) със средна продължителност на заболяването от 7 до 9 години се показва, че 1/3

от болните със ЗДт1 и 3/4 от тези със ЗДт2 са с вече клинично проявена коморбидност и компликации, включващи ДН, ДР, диабетна периферна невропатия. Тези усложнения се срещат значимо по-често при болните със ЗДт2, в сравнение със ЗДт1, като разликата между двете групи, след уеднаквяването им по отношение на гликемичния контрол, артериалното налягане и наличието на централно затлъстяване, е най-силно проявена при ДН (OR 2.58; 95% CI, 1.39-4.81; р=0.003), следвана от диабетна невропатия (OR, 2.52; 95% CI, 1.434.43; р=0.001) и ДР (OR, 2.24; 95% CI, 1.11-4.50; р=0.02). При тях са установени също намалена еластичност на артериите и/или артериална хипертония (АХ) и затлъстяване. Независимо от подобреното лечение на ЗД при младите пациенти в САЩ, високият процент на усложнения е основание авторите да препоръчат провеждането на специфична превенция за забавяне на прогресирането им, базирана на стриктен гликемичен и липиден контрол, мониториране на албуминурията, артериалното налягане, телесното тегло и др., особено в групата на ЗДт2, чието разпространение сред младите хора нараства успоредно с честотата на затлъстяването сред тях[2].

Има данни, че увреждането на съдовата и НС започва още във фазата на латентното протичане на ЗД, означавана като преддиабет. Уврежданията на периферната НС от ЗД, наричани за краткост диабетни невропатии (ДНП), се проявяват с няколко клинични форми. Те се разгръщат в около 50% от болните[3] и са хетерогенни както в клиничната си изява, така също и в патогенетичните си механизми и морфологични промени. Някои автори ги подразделят на генерализирани и фокални/мултифокални. ДНП са с все още недостатъчно добре определени епидемиология и патогенеза. В основата им е прогресивната загуба на нервни влакна както в соматичната периферна НС, така и в автономната НС[3]. Най-честата клинична проява е хроничната дистална симетрична сензомоторна полиневропатия (ХДССП)[4]. Популационните епидемиологични изследвания показват, че честотата на ХДССП нараства в зависимост от продължителността и тежестта на ЗД. Най-ранният белег за увреждането на НС, още във фазата на предиабет, е засягането на най-тънките немиелинизирани и миелинизирани периферни нервни влакна, а по-късно - в хода на болестта – и на дебело миелинизираните нерви[5]. Това е свързано с по-ранно поражение на усета за болка и за температура, предимно в краката, на фона на сравнително съхранени проприорецептивни функции, което е причина за липсата или за слабо проявените двигателни нарушения, като нестабилност в походката. Още от самото начало страдат и автономните функции, проявяващи се с анхидроза и липса на пилоерекция[6]. При болни с установена идиопатична периферна невропатия в 25% до 62% е доказан преддиабет, а ХДССП се среща в приблизително 30% от хоспитализаринате болни със ЗД[5,7]. ХДССП се изявява със симетричен предимно сетивен дефицит в долните крайници, най-тежко проявен в стъпалата, а най-мъчителната проява на този сензорен дефицит е невропатната болка (НБ) - неприятна и травмираща, особено в нощните часове[8]. Патогенезата на ХДССП не е изяснена напълно, но има доказателства, че основна роля играят хипергликемията, микроангиопатията, метаболитният синдром, някои имунологични механизми и генетични фактори, както и въздействието на съдовите РФ (възраст, АХ, дислипидемия, инсулинова

резистентност, затлъстяване, тютюнопушене, злоупотреба с алкохол, намалена физическа активност, оксидативен стрес, възпаление и др.)[9]. Приема се, че микроангиопатията, която е в основата на ретинопатията и нефропатията, уврежда и периферните нерви, поради което ХДССП много често се придружава от ДН и ДР. Установено е, че тежестта на ХДССП зависи в най-голяма степен от продължителността на въздействието на хипергликемията, чиито неблагоприятни ефекти върху нервите, в крайна сметка, се оказват необратими в хода на дългогодишен, недобре контролиран ЗД, дори когато в даден по-късен период се постигне добър гликемичен контрол[10,11]. ХДССП е рисков фактор и предвестник за поява на тежки трофични нарушения и разязвявания по стъпалата и подбедриците, поради влошената протективна функция на НС, в резултат на нарушената сетивност в дисталните части на краката[6,9]. Проучванията показват, че честотата на невропатната болка (НБ) при пациенти с ДНП е между 3% и 25%[12]. Клиничното описание на НБ е субективно и най-често се представя като дистална и симетрична, с чувство за изтръпване, пробождане, „парене“ и „изгаряне“ в стъпалата или като дълбока и остра болка, обостряща се през нощта[13]. При клиничното изследване се установява хипералгезия и алодиния[12]. ХДССП не е единствената форма за изява на увреждане на периферната НС. Не са редки проявите на множествени краниални и/или периферни мононевропатии, както и лумбосакрални, торакални и цервикални радикулоплексопатии[14]. При болни със ЗД може да се наблюдават и хронични възпалителни демиелинизиращи полирадикулопатии. Добре известно е обаче, че подобни симптоми и клинични картини могат да се проявят и при лица без ЗД. Това налага диференциално-диагностичният анализ да бъде прецизиран и основан на клинични, лабораторни, неврофизиологични и невроизобразяващи методи и активно да се търси връзката им с нарушен глюкозен толеранс, особено в случаите без клинично изявен ЗД, във фазата на предиабет. Много често лумбосакралните радикулоплексопатии при ЗД са едностранни и протичат с интермитираща, упорита и мъчителна, много силна болка, с невропатен характер, наподобяващи лумбосакралните радикулопатии с друга етиология. НБ, която

[ www.medmag.bg ] 83

НЕВРОЛОГИЯ

съпровожда различните клинични изяви на ДНП, нарушава съня, ежедневното функциониране, настъпват промени в настроението, депресивни симптоми и тревожност, които понижават качеството на живота на болните. В наскоро публикувано проучване се съобщава, че 72% от болните със ЗДт1 се оплакват от умора, главоболие, болки в мускулите, ставите, гърба и кръста и те значимо по-често имат депресивни симптоми, в сравнение с останалите, които са без болков синдром. Допълнителни анализи разкриват, че болевите симптоми са силно свързани с продължителността на ЗД, с броя на неговите усложнения, с тежестта на депресивните симптоми и умората[15]. Връзките между болката и депресията не са случайни – те се обуславят от дисрегулацията на невротрансмитерите серотонин и норадреналин, които участват в контрола и на болката и на настроението в главния и в гръбначния мозък[16]. Нещо повече, в последните години се появи нов термин „съдова депресия“, в патогенезата на която важна роля играят хроничното възпаление и прогресиращите промени в съдовата система на мозъка, свързани и с невротрансмитерен дисбаланс. Публикуват се нови и нови доказателства, че тя е асоциирана със значимите съдови РФ, влошаващи мозъчната хемодинамика и перфузия, между които ЗД заема централно място, особено след 60-65-годишна възраст[17,18]. В подкрепа на това са и резултатите от проучване, което показва, че честотата на депресията или тревожността, както и едновременната им изява, е значимо по-висока сред болните със ЗДт2, в сравнение със здравите контроли, и те са силно свързани с възрастта, с женския пол, с тежестта на ЗД, с лечението с инсулин, с наличието на ДН, ДР и исхемична болест на сърцето[19]. Други автори установяват, че комбинацията от симптоми на депресия и тревожност са в отрицателна

84 Medical Magazine | април 2017

зависимост от добрия гликемичен контрол при болни със ЗДт2[20]. ЗД и депресията са силни независими РФ един спрямо друг. Mета-анализ на лонгитудинални проучвания показва, че в около 38% от болните с депресия възниква ЗД[21], а други изследвания установяват, че ЗД, особено ЗДт2, значимо повишава риска от поява на депресивни симптоми и депресия[22,23]. Коморбидността на ЗД с депресия е свързана със значително влошаване на ЗД, поради намалената грижа на болния за себе си – неспазване на правилен хранителен режим, недостатъчност на физическата активност, нередовно придържане към схемата за лечение и мониториране на кръвната захар. Те водят до лош гликемичен контрол и до увеличаване на микро- и макроваскуларните компликации[24,25,26]. Диабетната автономна невропатия (ДАН) се проявява в хода на ЗД, но започва още във фазата на преддиабет. Тя засяга вегетативните функции на сърдечно-съдовата, гастроинтестиналната и урогениталната система, както и судомоторните функции. Появата на нарушена потна секреция на стъпалото, изразяваща се със сухота на кожата му и поява на улцерации, е важен белег за автономна дисфункция при ДНП. Сърдечно-съдовата ДАН е асоциирана със значимите съдови РФ и води до „тиха“ миокардна исхемия и инфаркти, мозъчни инсулти, нарушаване на циркадния ритъм на артериалното налягане и повишен риск от смърт[8]. Гастроинтестиналната ДАН е свързана с намалена aбсорбция на перорални медикаменти, малнутриция, влошен гликемичен контрол и нарушена постпрандиална регулация на артериалното налягане. Появяват се също нарушения в мотилитета на тънкото и дебелото черво, постпрандиална хипотензия, дисфагия, езофагеална регургитация, особено при болни с недобър гликемичен контрол и психични проблеми[8]. Еректилната дисфункция е ранен симптом, който се асоциира с ДАН при 30% до 90% от

мъжете със ЗД, свързана е с „тиха“ миокардна исхемия, и е предиктор за кардио-васкуларни инциденти. Смята се, че влошеното качество на живот и депресивните симптоми предхождат нейната изява[8]. Широкият спектър от неврологични усложнения на ЗД има висока честота. Най-мъчителният симптом от увреждащото въздействие на ЗД върху НС е НБ, която поради хроничния си характер е съпроводена с нарушения в настроението, съня, тревожност и депресия. Приема се, че тези процеси се отключват от определени генетични дефекти, свързани с контрола на синтеза, транспорта и разграждането на моноамините, водещи до дисрегулация на вегетативната НС. Веднъж стартирани, те споделят общи патогенетични механизми на възпалението, с освобождаване на про-инфламаторни цитокини, които предизвикват промени в системите, контролиращи настроението, болката и отговора към стрес. Настъпва „сенситизация“ на усета за болка, както и промяна в настроението и депресия, които взаимно се потенцират и агравират. Това дава основание да се търсят медикаменти, които да въздействат върху определени общи патогенетични механизми на НБ и депресията. Доказан ефект при лечението на НБ при ДНП, включително ХДССП, имат две групи антидепресанти - трицикличните и инхибиторите на обратното захващане на серотин и норадреналин, антиконвулсантите прегабалин и габапентин, както и някои опиати, антиоксиданти и локални анестетици, а също и някои немедикаментни методи. Поради комплексното разрушаващо въздействие на ЗД върху целия организъм, при избора на медикаментозна терапия за ХДССП и други форми на ДНП, винаги се вземат под внимание придружаващите заболявания, както и усложненията от други органи и системи[27]. Ефектът на трицикличните антидепресанти и инхибиторите на обратния

захват на серотонин и норадреналин, както и на антиконвулсантите прегабалин и габапентин за лечението на НБ при ДНП, е доказан с редица клинични проучвания. Инхибиторите на обратното захващане на серотонина и на норадреналина, повлияват нарушената регулация на тези два невротрансмитера, които участват в контрола на болката и на настроението в централната НС (ЦНС). Това ги прави подходящ избор за лечението и на депресивните и на хроничните болкови синдроми.

Duloxetine е представител на инхибиторите на обратното захващане на серотонин и на норадреналин. Неговото въздействие за намаляване на болката, включително на НБ, се дължи на потенциращите му ефекти върху десецендентните пътища в ЦНС, модулиращи болката. Duloxetine проявява балансрано потискане на обратния захват на серотинин и норадреналин. Има директен аналгетичен ефект спрямо НБ и ноцицептивната болка, сравняван с плацебо, който настъпва бързо, и е независим от неговите антидепресивна и анксиолитична активности[28]. Плазменият полуживот на Duloxetine е 12 часа, което определя двукратен прием, но резултатите от клинични проучвания показват, че може да се прилага и еднократно, което не повлиява неговата ефективност при лечението на ДНП с НБ. Еднократният прием на медикамента е достатъчно ефективен, не се налага титриране на дозата и се препоръчва, защото по-висок процент от болните се придържат към лечението за дълъг период. Може да бъде прилаган в дози 60-120 mg дневно за лечение на ДНП с НБ при болни със ЗДт1 и ЗДт2. И двете дози водят до леко покачване на сърдечната честота, не повлияват систолното артериално налягане и QT-интервала, а диастолното налягане се понижава леко при доза 120 mg дневно[29]. За разлика от трицикличните антидепресанти, Duloxetine не взаимодейства с мускариновите, хистаминовите и адренергичните рецептори, което намалява възможността за поява на нежелани ефекти. Страничните му явления - гадене, повръщане, обстипация, сухота в устата и безсъние са леко изразени и бързопреходни. В метаболизма му участват CYP2D6 и CYP1A2, което предполага взаимодействия с инхибитори или индуктори на тези изоформи и се налага да не бъде използван при болни с неконтролирана АХ. Той не влошава гликемичния и липидния ме-

Адаптирано по

таболизъм, както и функцията на периферните нерви при продължителната му употреба за лечение на НБ при ДНП[30,31].

Duloxetine, сравняван с плацебо и назначаван в дневна доза 40 или 60 mg при болни с ДНП, за 12 седмици, е показал предимство при овладяване на НБ и добра безопасност[32]. Ефективността на Duloxetine за лечение на НБ е сравнявана с тази на Pregabalin при болни с ДНП, които не са показали добър терапевтичен отговор при лечение с Gabapentin. Изследвани са три групи пациенти за 12 седмици: с монотерапия с Duloxetine или с Pregabalin или с комбинация от Duloxetine и Gabapentin. Duloxetine и Pregabalin са показали сравнима ефективност и не са установени значими различия между тях в повлияването на НБ. В групата с Duloxetine по-често са наблюдавани гадене, безсъние, хиперхидроза и намален апетит, докато при лекуваните с Pregabalin – периферни отоци[33]. В двойно сляпо рандомизирано проучване на две групи пациенти с ДНП при ЗДт1 и ЗДт2 е сравняван ефектът на pregabalin, amitriptyline и duloxetine върху НБ, съня, ежедневното функциониране и качеството на живот. Трите медикамента са показали сходна ефективност спрямо НБ. Установени са различия спрямо други ефекти, като Рregabalin значимо е подобрил продължителността на съня, а Duloxetine значимо е подобрил дневната активност и справянето със сензо-моторни задачи[34]. Тези резултати подсказват, че избо-

[ www.medmag.bg ] 85

НЕВРОЛОГИЯ

рът на медикамент за овладяване на НБ би трябвало да бъде съобразен с допълнителните придружаващи симптоми, като безсъние, дневна умора, сънливост и др. В заключение, Duloxetine е един от медикаментите на първи избор за продължително лечение НБ при болни със ЗДт1 и ЗДт2. Високата му ефективност се допълва от много добър профил на поносимост и безопасност, които в съчетание с въз-

можността за еднократен прием, са свързани с голям процент на болни, придържащи се към лечението. Той не влошава гликемичния и липидния метаболизъм и освен директен болкоуспокояващ ефект върху НБ и ноцицептивната болка, има антидепресивен и анксиолитичен ефекти. Това дава предимство на Duloxetine за лечение на НБ при болни с ДНП, при които се установяват нарушения в настроението, тревожност и депресия, както и при диабетно болни без

клинично изявена НБ, но с прояви на тревожност и депресивни симптоми. Неговото приложение може да повиши мотивацията на болните за спазване на правилен хранителен и двигателен режим, редовно придържане към схемата за лечение и мониториране на кръвната захар, което е пряко свързано с гликемичния контрол и е предпоставка за ограничаване не само на неврологичните, а и на другите микро- и макроваскуларни компликации.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. World Health Organization. Global Report on Diabetes. Geneva, Switzerland: WHO Press; 2016.

2. Dabelea D, Stafford JM, Mayer-Davis EJ, D'Agostino R Jr, Dolan L, Imperatore G, Linder B, Lawrence JM, Marcovina SM, Mottl AK, Black MH, Pop-Busui R, Saydah S, Hamman RF, Pihoker C; SEARCH for Diabetes in Youth Research Group. Association of Type 1 Diabetes vs Type 2 Diabetes Diagnosed During Childhood and Adolescence With Complications During Teenage Years and Young Adulthood.

JAMA. 2017;317(8):825-835.

3. Boulton AJ, Valensi P, Tesfaye S. International Neuropathy Workshop of 2009: introduction to the final reports. Diabetes Metab Res Rev. 2011;27(7):617-9.

4. Dyck PJ, Kratz KM, Karnes JL, Litchy WJ, Klein R, Pach JM, Wilson DM, O’Brien PC, Melton LJ 3rd, Service FJ. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology 1993;43:817– 824.

5. Papanas N, Vinik AI, Ziegler D. Neuropathy in prediabetes: does the clock start ticking early? Nat Rev Endocrinol 2011.

7(11):682-690.

6. Национален консенсус за диагностика и лечение на неврологично обусловените болки.

Cephalgia. (Ред. И. Миланов). 2010; 12, 1: 7-62.

7. Ziegler D, Papanas N, Vinik AI, Shaw JE. Epidemiology of polyneuropathy in diabetes and prediabetes. Handb Clin Neurol.

2014;126:3-22.

8. Tesfaye S, Boulton AJ, Dyck PJ, Freeman R, Horowitz M, Kempler P, Lauria G, Malik RA, Spallone V, Vinik A, et al. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care 2010.

33(10):2285-2293.

9. Papanas N, Ziegler D.Risk Factors and Comorbidities in Diabetic Neuropathy: An Update 2015. Rev Diabet Stud. 2015;12(12):48-62.

86 Medical Magazine | април 2017

10. Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SE, Ward JD, Manes C, Ionescu-Tirgoviste C, Witte DR, Fuller JH, EURODIAB Prospective Complications Study Group. Vascular risk factors and diabetic neuropathy. N Engl J Med 2005;352:341–350.

11. Dyck PJ, Davies JL, Clark VM, Litchy WJ, Dyck PJ, Klein CJ, Rizza RA, Pach JM, Klein R, Larson TS, Melton LJ 3rd, O’Brien PC. Modeling chronic glycemic exposure variables as correlates and predictors of microvascular complications of diabetes.

Diabetes Care 2006;29:2282–2288.

12. Boulton AJ, Malik RA, Arezzo JC, Sosenko JM. Diabetic somatic neuropathies. Diabetes Care 2004;27:1458 –1486.

13. Apfel SC, Asbury AK, Bril V, Burns TM, Campbell JN, Chalk CH, Dyck PJ, Dyck PJ, Feldman EL, Fields HL, Grant IA, Griffin JW, Klein CJ, Lindblom U, Litchy WJ, Low PA, Melanson M, Mendell JR, Merren MD, O’Brien PC, Rendell M, Rizza RA, Service FJ, Thomas PK, Walk D, Wang AK, Wessel K, Windebank AJ, Ziegler D, Zochodne DW, Ad Hoc Panel on Endpoints for Diabetic Neuropathy Trials. Positive neuropathic sensory symptoms as endpoints in diabetic neuropathy trials. J Neurol Sci 2001;189:3–5.

14.Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC, Bril V,Feldman EL, Freeman R, Malik RA, Maser RE, Sosenko JM, Ziegler D, American Diabetes Association. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care 2005;28:956 –962.

15. Menting J, Tack CJ, Knoop H.Prevalence and correlates of pain in fatigued patients with type 1 diabetes. J Psychosom Res. 2017:68-73.

16. Basbaum AI, Fields HL. Endogenous pain control mechanisms: review and hypothesis.Ann Neurol. 1978; 4(5):451-62.

17. Armstrong NM, Meoni LA, Carlson MC, Xue QL, Bandeen-Roche K, Gallo JJ, Gross AL. Cardiovascular risk factors and risk of incident depression throughout adulthood among men: The Johns Hopkins Precursors Study. J Affect Disord.

2017;214:60-66.

18. Scott R, Paulson D. Cerebrovascular burden and depressive symptomatology interrelate over 18 years: support for the vascular depression hypothesis. Int J Geriatr Psychiatry. 2017:4674.

19. Rajput R, Gehlawat P, Gehlan D, Gupta R, Rajput M. Prevalence and predictors of depression and anxiety in patients of diabetes mellitus in a tertiary care center. Indian J Endocrinol Metab. 2016;20(6):746751.

20. Sun N, Lou P, Shang Y, Zhang P, Wang J, Chang G, Shi C.Prevalence and determinants of depressive and anxiety symptoms in adults with type 2 diabetes in China: a cross-sectional study. BMJ Open.

2016;6(8):e012540.

21. Rotella F, Mannucci E. Depression as a risk factor for diabetes: a meta-analysis of longitudinal studies. J Clin Psychiatry.

2013; 74(1):31-7.

22. Rotella F, Mannucci E. Diabetes mellitus as a risk factor for depression. A meta-analysis of longitudinal studies. Diabetes Res Clin Pract. 2013;99(2):98-104.; 23. Mezuk B, Eaton WW, Albrecht S, Golden SH. Depression and type 2 diabetes over the lifespan: a meta-analysis. Diabetes Care. 2008; 31(12):2383-90.

24. Sumlin LL, Garcia TJ, Brown SA, Winter MA, García AA, Brown A, Cuevas HE. Depression and adherence to lifestyle changes in type 2 diabetes: a systematic review.Diabetes Educ. 2014; 40(6):731-44.

25. Capoccia K, Odegard PS, Letassy N. Medication Adherence With Diabetes Medication: A Systematic Review of the Literature. Diabetes Educ. 2016; 42(1):34-71.

26. Lin EH, Rutter CM, Katon W, Heckbert SR, Ciechanowski P, Oliver MM, Ludman EJ, Young BA, Williams LH, McCulloch DK, Von Korff M. Depression and advanced complications of diabetes: a prospective cohort study. Diabetes Care. 2010; 33(2):264-9.

27. Tesfaye S, Vileikyte L, Rayman G, Sindrup SH, Perkins BA, Baconja M, Vinik AI, Boulton AJ; Toronto Expert Panel on Diabetic Neuropathy. Painful diabetic peripheral neuropathy: consensus rec-

ommendations on diagnosis, assessment and management. Diabetes Metab Res Rev. 2011;27(7):629-38.

28. Perahia DG, Pritchett YL, Desaiah D, Raskin J.Efficacy of duloxetine in painful symptoms: an analgesic or antidepressant effect? Int Clin Psychopharmacol.

2006;21(6):311-7.

29. Raskin J, Wang F, Pritchett YL, Goldstein DJ.Duloxetine for patients with diabetic peripheral neuropathic pain: a 6-month open-label safety study. Pain Med. 2006;7(5):373-85.

30. Raskin J, Smith TR, Wong K, Pritchett YL, D'Souza DN, Iyengar S, Wernicke JF.Duloxetine versus routine care in the long-term management of diabetic peripheral neuropathic pain. J Palliat Med. 2006;9(1):29-40.

31. Wernicke JF, Raskin J, Rosen A, Pritchett YL, D'Souza DN, Iyengar S, Knopp K, Le TK. Duloxetine in the long-term management of diabetic peripheral neuropathic pain: An open-label, 52-week extension of a randomized controlled clinical trial. Curr Ther Res Clin Exp. 2006;67(5):283-304.

32. Yasuda H, Hotta N, Nakao K, Kasuga M, Kashiwagi A, Kawamori R. Superiority of duloxetine to placebo in improving diabetic neuropathic pain: Results of a randomized controlled trial in Japan; J Diabetes Investig. 2011;2(2):132-9.

33. Tanenberg RJ, Irving GA, Risser RC, Ahl J, Robinson MJ, Skljarevski V, Malcolm SK. Duloxetine, Pregabalin, and Duloxetine Plus Gabapentin for Diabetic Peripheral Neuropathic Pain Management in Patients With Inadequate Pain Response to Gabapentin: An Open-Label, Randomized, Noninferiority Comparison ; Mayo Clin Proc. 2011;86(7):615-624.

34. Boyle J, Eriksson ME, Gribble L, Gouni R, Johnsen S, Coppini DV, Kerr D. Randomized, placebo-controlled comparison of amitriptyline, duloxetine, and pregabalin in patients with chronic diabetic peripheral neuropathic pain: impact on pain, polysomnographic sleep, daytime functioning, and quality of life. Diabetes Care.

2012;35(12):2451-8.

BG 17 DUL 001 â&#x20AC;&#x201C; PA

НЕВРОЛОГИЯ

Д. Калпачка, Е. Мишева, Ц. Праматарова, М. Божкова, Д. Младенова, К. Рафаилова, В. Георгиев, А. Благоев, С. Венчева, К. Иванова, Т. Сакеларова, Р. Калпачки УМБАЛ “Света Анна” София, Клиника по нервни болести

Tиреотоксикозата като рисков фактор за тромбоза на венозен синус – описание на клиничен случай Информацията за ролята на тиреотоксикозата в патогенезата на тромбозата на венозен синус в литературата на този етап е оскъдна. Докладвани са отделни клинични случаи. Тиреотоксикозата включва всички болестни състояния, при които нивото на тиреоидните хормони в кръвта е над физиологичните норми. Те се характеризират с ускорен и нарушен тъканен метаболизъм и многообразни нарушения във функцията на организма. Поставянето на диагнозата се базира на клиничните симптоми и хормонални тестове. Целта на настоящото съобщение е да представим клиничен случай на пациентка с тромбоза на транзверазалния синус вдясно и тиреотоксикоза, с което да обсъдим тиреотоксикозата като възможен рисков фактор за венозна тромбоза. Представен е клиничен случай на 44-годишна жена, приета по спешност по повод на поредица от епилептични пристъпи с характеристиката на гранд мал, при която на КТ ангиография се установява субтотална тромбоза на трансверзалния синус вдясно, а от лабораторните изследвания има данни за тиреотоксикоза.

УВОД

Тиреотоксичната криза е внезапно изостряне на симптомите на тиреотоксикоза (тиреотоксикозата включва всички болестни състояния, при които нивото на тиреоидните хормони в кръвта е над физиологичните норми. Те се характеризират с ускорен и нарушен тъканен метаболизъм и многообразни нарушения във функцията на организма). Възниква при тежки, неправилно лекувани пациенти (най-често това са болни с болест на Грейвс (Базедова болест), токсичен аденом и нодозна базедовифицирана струма), при които има наслагване на инфекциозно заболяване, оперативни интервенции, белодробен тромбемболизъм или тежки физически и психични травми. По-често се изявява при млади хора като смъртността дори и след прилагане на терапия остава висока – 20%. Директната травма или хирургична манипулация на щитовидната жлеза също може да ускори изявята на тиреотоксичната криза, като е установено, че салицилатите

88 Medical Magazine | април 2017

играят отключваща роля за кризата чрез увеличаване на концентрацията на циркулиращите в свободна форма тиреоидни хормони[2]. Състоянието протича бързо и драматично. Наблюдава се екстремна тахикардия (достигне на пулс до и над 160-180 удара в минута), фебрилитет до 41-420С, обилно изпотяване, тежка мускулна слабост, повръщане, диария, дехидратация. Появяват се ритъмни нарушения, както и признаци на сърдечна недостатъчност и белодробен оток. Наблюдават се затруднено гълтане и задавяне, дишането е ускорено. Постепенно настъпва дезориентация, делир и кома. В диференциално-диагностично отношение трябва да се мисли за сепсис, инфекция на централната нервна система, антихолинергична и адренергична интоксикация, други ендокринни дисфункции и остро психиатрично заболяване.

ни тестове. Обичайно нивото на TSH е много ниско (<0.01 mcIU/l) с повишени нива на свободните периферни хормони – T4 и T3. Поради увеличената конверсия на Т4 в Т3, повишаването на Т3 е значително по-драматично, което налага при подозиране на тиреотоксичната криза да се изследват и двата хормона.

Поставянето на диагнозата се базира на клиничните симптоми и хормонал-

Propylthiouracil (PTU) блокира периферното превръщане на T4 до

ЛЕЧЕНИЕТО НА ТИРЕОТОКСИЧНАТА КРИЗА СЕ БАЗИРА НА ТРИ ОСНОВНИ ПРИНЦИПА:

• намаляване на вторичните ефекти от органната увреда – лечение на хипертермията, респираторен и хемодинамичен контрол • установяване и лечение на факторите, ускоряващи прогресията на тиреотоксичната криза • блокиране на ефекта на периферните щитовидни хормони (инхибиране на конверсията на Т4 към Т3)

T3 и може да бъде приложен в натоварваща дозировка 600-1000 mg, последвана от дневна дозировка от 1200 mg, разделена на три или четири приема. Methimazole може да бъде използван като алтернативно средство, но той не блокира периферната Т4 конверсия. Тахикардията и артериалната хипертония могат да бъдат контролирани с бета-блокери, най-често propranolol, който се прилага венозно, първоначално в дозировка 1 mg с постепенно повишаване на дозата на всеки 10-15 минути до овладяване на симптомите или esmolol в натоварваща дозировка 250-500 mcg/kg, последвана от инфузия от 50-100 mcg/ kg/минута. Освобождаването на тиреоидните хормони може да бъде намалено с използването на литий, йодни контрасти или кортикостероиди (hydrocortisone, приложен интравенозно в дозировка 100 mg на всеки 8 часа, подобрява прогнозата на тези болни). Йодът инхибира освобождаването на периферните хормони, но трябва да се прилага най-малко един час след приложението на PTU.

При рефрактерни на лечението случаи могат да бъдат използвани плазмафереза, обмен на плазма или перитонеална хемодиализа за отстраняване на циркулиращите в кръвта хормони. Клиничното и биохимично подобрение се наблюдава в първите 24 часа. В литературата са докладвани клинични случаи на болни с тиреотоксикоза и тромбоза на мозъчен венозен синус, често в съчетание с отклонение във факторите на кръвосъсирване, макар че данните относно механизмите на тромбогенезата да не са описани подробно. Показателен е случай на 28-год. жена с тромбоза на горен сагитален синус и тиреотоксична криза, при която е доказан и дефицит на протеин С. Оплакванията й започват с абдоминална болка, която е диагностицирана като остър апендицит и е повод за оперативно лечение под лумбална анестезия. На 7-ия следоперативен ден пациентката се оплаква от силно главоболие и дистална слабост в левия крак. Обективно се установява фебрилитет 380С, синусова тахикардия (124 уд./мин.), артериално налягане 164/84 mmHg, а неврологичният преглед констатира вратна ригидност и левостранна хемипареза, по-изразена за крака. МРТ установява значителна тромбоза

[ www.medmag.bg ] 89

НЕВРОЛОГИЯ

на горния сагитален синус. КТ показва коров мозъчен инфаркт в дясно фронтално, както и субарахноидна хеморагия инфратенториално вдясно. Болната е лекувана с антиоксиданти и глицерин. Не е прилагана антикоагулантна терапия. В следващите 24 часа състоянието на болната се влошава, тя изпада в кома, проявяват се ГТКП. На 12-ия ден лабораторните резултати показват ниски нива на ТСХ - <0.005 mcIU/ml, високи fT4 - 7.77 ng/dl (0.9-1.7) и fT3 - 29.6 pg/ml (2.3-4.3), фактор VIII на кръвосъсирването е с активност 155% (норма 60-150), протеин С дефицит с активност 49% (вероятно хетерозиготна форма на вроден дефицит тип 1). Прието е, че се касае за тиреоидна криза на базата на болест на Грейвс (Безедова болест). Пациентката остава в кома и на 16-тия ден настъпва летален изход на фона на остра бъбречна недостатъчност. Дефицитът на протеин С е рисков фактор за тромбоза на мозъчен синус, но въпреки това в повечето случаи са необходими и допълнителни рискови фактори, в случая тиреотоксикозата[4]. Церебралната венозна тромбоза е рядко заболяване, свързано с различни процеси. Докладван е също случай на тромбоза на венозен синус при пациентка на терапия с дезмопресин и перорални контрацептиви. Клиничната оценка и лабораторните изследвания разкриват нелекуван хипертиреоидизъм и хиперкоагулационно състояние, характеризиращо се с високи нива на фактора на фон Вилебранд, фактор VIII на кръвосъсирването и IgM антикардиолипинови антитела. Клиничната картина се подобрява в хода на антикоагулантното лечение, както и от лечението на хипертиреоидизма и прекратяването на пероралната контрацепция и приема на дезмопресин. Оскъдни са данните за връзката между употребата на перорален дезмопресин и тромбоза на венозен синус. Множество рискови фактори, присъстващи в този случай, вероятно имат значение за повишаване на риска от церебрална венозна тромбоза. Въпреки че този случай представлява рядко срещано явление, практикуващите трябва да имат предвид възможни асоциации на дезмопресин, орални контрацептиви и Базедова болест с венозна тромбоза[5]. Тромбозата на венозен синус, свързана с тиреотоксикоза е рядко явление, особено изолираната тромбоза на тразверзален и сигмоиден синус, описани едва в няколко клинични случая досега. Представен е случай на болест на Грейвс (Базедова болест) с тромбоза

90 Medical Magazine | април 2017

на сигмоиден и трансверзален синус, както и хомолатерална интракраниална хеморагия. Касае се за 42-год. жена с Базедова болест, която търси лекарска помощ по повод на главоболие, сънливост и двигателен дефицит – хемипареза. Компютърната томография показва обширен темпоро-парието-окципитален венозен инфаркт вдясно. Преценено е, че при болната е наложителна хирургична интервенция под формата на декомпресивна краниотомия, в резултат на която болната се подобрява клинично. При подробно изследване на коагулационния статус се установяват ниски нива на протеин S и антритромбин III. Тези отклонения, комбинирани с хиперкоагулацията, дължаща се на тиреотоксикозата, вероятно са причината за развитието на венозната тромбоза. Навременната хирургична интервенция може да бъде подходяща при подбрани болни и да доведе до добри клинични резултати[6]. Докладван е също и случай на тромбоза на мозъчен синус при 28-год. жена с тиреотоксикоза, при която се установява и мутация в гена на фактора на Лайден (фактор V на кръвосъсирването). Наблюдавано е пълно обратно развитие на неврологичната симптоматика след проведено антикоагулантно лечение. Докладваният случай е изненадващ, тъй като болната не е имала тромботични усложнения при 2 нормално протекли бременности. Затова и се предполага, че именно тиреотоксикозата е довела до хиперкоагулационното състояние[7]. Наблюдава се голямо разнообразие на заболявания, които са свързани с тромбоза на венозен синус, включително инфекции, васкулити, хиперкоагулационни състояния, усложнения по време на бременност или употреба на орални контрацептиви. В още един от описаните случаи се касае за пациент в тиреотоксична фаза на Базедова болест с установена тромбоза на горния сагитален синус. При пациента са представени хронично предсърдно мъждене, интракраниален кръвоизлив, субарахноидна хеморагия, ГТКП, завишени нива на фибриноген, ниски нива на протеин С. Въпреки едновременното съществуване на тромбоза и интракраниален кръвоизлив, успешно е проведена тромболиза. И в този случай се смята, че тиреотоксикозата е провокирала тромбозата на фона на склонност към хиперкоагулация[8]. Цел: Целта на настоящото съобщение е да представим клиничен случай на пациентка с

тромбоза на трансверазалния синус вдясно и тиреотоксикоза, с което да обсъдим тиреотоксикозата като възможен рисков фактор за венозна тромбоза. Използвани методи: Анамнеза, физикален и неврологичен статус, лабораторни изследвания, КТ на глава с ангиография, рентгенография на бял дроб и сърце.

Описание на клиничния случай: Пациентката МАН, на 44 год., беше приета по спешност в КНБ по повод на поредица от ГТКП в сомнолентно състояние, елементарно контактна, брадипсихична, на моменти психомоторно възбудена. От по-късно представената медицинска документация се установява, че болната е била неколкократно хоспитализирана в неврологични отделения по повод

епилептични пристъпи с характеристиката на гранд мал, преживяла ИМИ във ВБС, вирусен менингит с неясна етиология, хоспитализирана била и по повод на остра дихателна недостатъчност при възпалителен процес на двете белодробни основи, тотална хистеректомия с аднексектомия по повод ендометриоиден аденофибром на яйчника, дисплазия на маточната шийка и множество миомни възли.

[ www.medmag.bg ] 91

НЕВРОЛОГИЯ

Страда и от захарен диабет тип 2. На терапия с Ноепикс 2х1000 mg, Невротоп 3х300 mg, Метфогама 3х850 mg, инсулин Актрапид 8Е+8Е+6Е и Инсулатард 8Е в 22 ч. Вредни навици – отрича. Неврологичен статус: Пирамидни белези вляво. От проведените изследвания при постъпването: ПКК – левкоцитоза 11.9 G/l, СУЕ – 7 mm, глюкоза – 8.45 mmol/l, креатинин – 91 micmol/l, урея – 8.9 mmol/l, холестерол – 5.2 mmol/l, триглицериди – 1.81 mmol/l, натрий – 146 mmol/l, калий – 4.6 mmol/l, INR – 1.11, АСАТ – 20.0 U/l, АЛАТ – 22.0 U/l, ГГТ – 131.0 U/l. Компютърна томография на главен мозък – нативно изследване: Срединно разположена интерхемисферна фисура. Няма КТ данни за интракраниална мозъчна хеморагия. Мозъчен паренхим – без структурни и плътностни промени по време на изследването. Вентрикулна система – симетрична, недилатирана, срединно разположена. Субарахноидни пространства и цистерни – свободни. Структури на селарната област и задната черепна ямка – нормално изобразени. Аерирани околоносни кухини. Рентгенография на гръден кош, легнало положение: Разгънати бели дробове. Без огнищни и инфилтративни промени. Косто-диафрагмални синуси – свободни. УЗД на коремни органи: Газови колекции затрудняват визуализирането на паренхимните органи. Черен дроб с нормоехогенна структура, с не-

разширени жлъчни пътища, жлъчен мехур – уголемен, с дребни хиперехогенни сенки в лумена му. Двата бъбрека са със запазена паренхимна зона и дренаж, слезка – в норма. Не се визуализира СПТ в коремната кухина и малкия таз. В хода на болничния престой при болната първоначално се наблюдаваше подобрение в състоянието, като останаха периоди на словесна възбуда, на моменти и моторна такава. На 6-ия ден от хоспитализацията болната внезапно изпада в безсъзнателно състояние, интубирана и поставена на АВ. Проведени са контролни образни и лабораторни изследвания: КТ на главен мозък с контрастна материя и ангиография – на паренхимната фаза няма данни за Ту формации, на ангиографията няма данни за аневризми, нито за АВ малформации, нормално контрастирани мозъчни съдове в артериалната фаза. Недобро изпълване на синус трасверзус вдясно, както при субтотална оклузия. Рентгенография на бели дробове и сърце, легнало положение: ЦВП вдясно до нивото на Тх 9. Вентилационна тръба до Тх 4. Разгънати бели дробове. Усилен белодробен рисунък парахилерно. Без данни за огнищно-инфилтративни изменения. Структурирани хилуси. КД синуси – изглеждат свободни двустранно. Ясно проследими диафрагмални куполи. СС сянка – срединно разположена, със запазени размери в легнало положение.

От лабораторните изследвания: ТСХ – 0.046 mcIU/ml, левкоцитоза 15.29 G/l, креатинин – 110 mcmol/l, урея – 11.6 mmol/l, глюкоза – 14.5 mmol/l (останалите показатели са в норма). Също така е изследван подробен коагулационен статус – фибриноген 4.82 g/l (2.0-4.0), протеин С – 150% (70-140), протеин S – 111.3% (65-145), антитромбин III – 150% (80125). От проведените изследвания се отхвърли и възможността да се касае за СЗСТ. Болната беше консултирана с ендокринолог – Дг. Нодозна субтоксична струма. Започнато беше лечение с Метизол през поставената НГС. Проведено беше и антикоагулантно лечение с Хепарин и.в. Три дни по-късно болната възстанови съзнанието си, постепенно състоянието й се стабилизира. Първоначално персистираше обърканост и неадекватно поведение, но по-късно болната стана ориентирана за собствена личност, семейство, място и донакъде за време. В периода до дехоспитализацията при болната не бяха наблюдавани епилептични пристъпи.

ОБСЪЖДАНЕ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Информацията за ролята на тиреотоксикозата в патогенезата на тромбозата на венозен синус в литературата на този етап е оскъдна. С представянето на този случай искаме да дадем своя принос за натрупване на данни по този проблемq и въпреки че този случай представлява рядко срещано явление, практикуващите трябва да имат предвид възможни асоциации между описаните състояния.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Shah A., Lettieri C. Endocrine emergencies. Clinical Review, Medscape Emergency Medicine, December 2007www.medscape. com 2. Pimentel L., Hansen K. Thyroid disease in the emergency department: a clinical and laboratory review. J Emerg Med. 2005; 28:201-209 http://www.elsevier.com/wps/find/journal-

92 Medical Magazine | април 2017

description.cws_home/525473/description#description 3. Wartofsky L. Myxedema coma. Endocrinol Metab Clin North Am. 2006;35:687698http://www.endo.theclinics.com 4. Thyroid crisis and protein C deficiency in a case of superior sagittal sinus thrombosis.

Nagumo K1, Fukushima T, Takahashi H, Sakakibara Y, Kojima S, Akikusa B.

5. Cerebral venous thrombosis associated with thyrotoxicosis, the use of desmopressin and elevated factor VIII/von Willebrand factor.

Waheed W1, Aljerdi S1, Decker B1, Cushman M2, Hamill RW1.

6. Grave's disease with transverse and sigmoid sinus thrombosis needing surgical intervention.

Srikant B, Balasubramaniam S. 7. Cerebral venous sinus thrombosis precipitated by Graves' disease and Factor V Leiden mutation.

Molloy E1, Cahill M, O'Hare JA. 8. Superior sagittal sinus thrombosis induced by thyrotoxicosis. Case report. Ra CS1, Lui CC, Liang CL, Chen HJ, Kuo YL, Chen WF

НА ВСЕКИ 30 МИНУТИ ПАЦИЕНТ С ИНСУЛТ, КОЙТО МОЖЕ ДА БЪДЕ СПАСЕН, СПАСЕН ИЛИ ОСТАВА ТРАЙНО ИНВАЛИДИЗИРАН, ЗАЩОТО НЕ Е ЛЕКУВАН В ПРАВИЛНАТА БОЛНИЦА.

УМИРА

Нашата мисия е ясна. Да увеличим броя на болниците, подготвени за лечение на инсулти и да оптимизираме качеството на лечение във всички съществуващи центрове за лечение на инсулти. Целта ни е да изградим общност от поне 1500 центъра и болници, подготвени за лечение на инсулти, които да работят ежедневно за подобряване на качеството на лечение на всеки пациент с инсулт.

ЗАЕДНО МОЖЕМ ДА СПАСИМ

100,000

живота

*

* Смърт и инвалидност

ПРИСЪЕДИНЕТЕ СЕ КЪМ ИНИЦИАТИВАТА „Angels“ ОЩЕ ДНЕС И ДАЙТЕ СВОЯ

принос

www.angels-initiative.com Инициатива на esO*, подкрепена от Бьорингер Ингелхайм. *European Stroke Organisation

НЕВРОЛОГИЯ

М. Чолакова1, М. Рашева1, Н. Михнев1, А. Симеонова1, С. Огнянов2, Ив. Стайков1 1 Клиника по неврология, „Аджибадем Сити клиник“, МБАЛ „Токуда болница“ София 2 Фактултет по химия и фармация, СУ „Климент Охридски“ - София

Ключови думи: исхемичен мозъчен инсулт (ИМИ), тромбофилия, рискови фактори.

Тромбофилията в етиопатогенезата на исхемичния мозъчен инсулт при млади пациенти Мозъчният инсулт е втората по честота причина за смъртност сред възрастното население в развитите страни и третата по честота причина за преждевременно инвалидизиране. Той е петата водеща причина за смърт при хора между 15-59 години, според Световната здравна организация. Важна роля в етиологията му играят нарушенията в хемостазната система. Хемостазната система е главната защитна система на тялото. Резултат е от взаимодействието на три компонента: стена на съда (ендотел), тромбоцити и коагулационната система, вкл. фибринолитичната система. Когато има нарушение в целостта на стената на съда се активира коагулацията в мястото на увреда. Този процес включва различни видове протеини. Дефектите в тези протеини, които са вродени или придобити, водят до нарушения в хемостазата, като клиничната изява може да бъде кървене (хемофилия) или тромбообразуване (тромбофилия). Рисковите фактори за тромбофилия са честа причина за съдови инциденти при млади пациенти, особено при наличието на други протромботични рискови фактори.

М

озъчният инсулт е остро разстройство на мозъчното кръвообращение в резултат на недостатъчен приток на кръв, кислород и глюкоза към мозъка, с последващо разстройство на метаболитните процеси в засегнатата територия. Настъпват обратими и необратими увреждания на невроните, глията и мезенхимната тъкан. Нарушението на мозъчните функции има общ и огнищен характер. Рисковите фактори (РФ) за исхемичен мозъчен инсулт (ИМИ) се разделят основно на контролируеми и неконтролируеми: Контролируеми РФ са артериална хипертония, тютюнопушене, захарен диабет, дислипидемия, затлъстяване, патология на каротидните артерии, предсърдно мъждене, исхемична болест на сърцето, кардиомиопатия,

94 Medical Magazine | април 2017

клапна болест, сърповидно-клетъчна анемия. Неконтролируеми РФ са възраст, пол, раса, фамилна обремененост, предишен съдов инцидент като транзиторна исхемична атака (ТИА), ИМИ или миокарден инфаркт, тромбофилия. Допълнителни РФ, като географска ширина, социално-икономически фактори, злоупотреба с лекарства и алкохол, навици на съня, също играят роля в етиологията на ИМИ[1,8]. Няма международно прието определение за тромбофилия, но терминът се използва да опише нарушения в хемостазните механизми, които предразполагат към тромбози. Тромбофилията може да се дължи на дефицит на протеин С, протеин S, антитромбин, резистентност на активираният протеин С в резултат на мутация на фактор V Leiden, протромбин мутацията G20210 A, дисфибриногенемия,

лупус антикоагулант и антикардиолипинови антитела, високи нива на коагулантните фактори VIII, IX или XI; повишени нива на тромбин (инхибитор на фибринолизата)[2]. Намаленият или нефункциониращ протеин С или S може да се дължи на подлежащо унаследено заболяване, на чернодробно или бъбречно страдание, на тежка инфекция или карцином. На всеки 300 души един им абнормен ген (хетерозигот) за недостиг на протеин С. Един на 20 000 души има недостиг на тези протеини, с налична симптоматика за това[3]. Съществуват два типа на наследствен дефицит на протеин С: тип 1, свързан с количеството му и тип 2, дължащ се на абнормна функция (по-рядък от тип 1). Протеин С съществува в две форми в кръвта: свободен и свързан с

друг протеин, но само свободният може да взаимодейства с протеин С[3]. Има три типа на наследствен дефицит на протеин S: тип 1, свързан с количеството му, тип 2, дължащ се на абнормна функция и тип 3, дължащ се на ниски нива на свободен протеин S, въпреки че общото му количество е нормално. Два типа тестове могат да се използват за оценка на протеин C и S: • функционални тестове, които измерват тяхната активност и способност да регулират и забавят образуването на тромб. Намалената им активност може да се дължи на намаленото им количество, или по-рядко - на нефункциониращи протеини C или S[3].

• антигенни тестове, които измерват наличното им количество. Протеин S антигенът измерва свободния или общия протеин или двата. За да се изследва пациентът, трябва да минат 10 дни от епизода на тромбоза и две седмици преди изследването, ако е на терапия с варфарин[3]. Протромбиновата мутация е свързана и с повишен риск от венозни тромбози, все още не е напълно ясна ролята й особено при млади пациенти с артериален ИМИ[4]. Протромбинът (фактор II) G20210A представлява замяна на гуанина с аденин на позиция 20 210 разположена 3‘ региона на некодиращ участък на протромбин гена на хромозома 11. Протромбиновата мутация G20210А (А алел) се среща в кавказката раса и много рядко е разпространена сред африканците и азиатците[4]. Протромбинът е прекусор на тромбина, ключов регулатор в тромбообразуването. Протромбин G20210А играе роля в повишеното кръвосъсирване и е свързан с 2 до 4 пъти по-висок риск от венозни тромбози[4].

нето на плазминогена чрез тъканен тип (t-) и урокиназен тип (U-) плазминоген активатор (PA). t-PA е считан като основно отговорен за вътресъдовата активация на плазминогенния активатор, като активността му се регулира от наличния фибрин. Плазминогеновите активатори конвертират плазминоген до активния ензим плазмин, който след това хидролизира чувствителните аргининови и лизинови участъци на различни протеини. Активираният плазминоген разгражда фибриноген и фибрин моно-мерите до фибрин деградационни продукти, а стабилният фибринов съсирек до D-димер. Вторично нарушената фибринолитична функция, дължаща се на повишени нива нa инхибитора на плазминогенния активатор-1 (PAI-1), e свързана с ИМИ[5]. Нивата на PAI-1 се определят от генетични фактори и фактори на околната среда, в частност нивата на триглицеридите. Проучването „Plasminogen Activator Inhibitor-1 4G/5G Polymorphism and Risk of Stroke“ изследва често срещания 4/5 гуанозин (4G/5G) полиморфизъм в промоторната област на PAI-1гена[5]. Включени са данни от две независими кохорти от населението на северна Швеция. Кръвните проби при включването на пациентите са анализирани за рискови фактори, вкл. за 4G/5G полиморфизъм на PAI-1 гена[6]. Алелът 4G е свързан с повишен риск от ИМИ при хомозиготно носителство. Пациенти, които са хомозиготни носители на 4G в комбинация с хипертриглицеридемия, са с най-висок риск от развитие на ИМИ. Множество логистични регресионни анализи определят хомозиготното носителство на 4G, повишеното систолно артериално налягане и захарния диабет като независими предиктори на ИМИ[6]. Наблюдаваната промяна в генотипа, дължаща се на триглицеридите, може да се инетерпретира като взаимодействие между ген и среда[6].

Наскоро завършеното проучването GEOS цели да определи генетичните детерминанти на ранния ИМИ, както и взаимодействието между генетичните варианти на ИМИ с факторите на околната среда като тютюнопушене и прием на орални контрацептиви[4]. Мутацията е свързана с повишен риск от ИМИ при пациенти на възраст под 55 години, като има по-силна връзка при пациентите, преживели предишен инсулт.

Петте най-чести унаследени разстройства в коагулацията са дефицит на протеин С и S, дефицит на антитромбин, мутация на фактор V Leiden и протромбин мутацията при пациенти с ИМИ[7,10,12]. Ако има асоциация между наследствените тромбофилии и ИМИ, тя е засилена от наличието на други протромботични рискови фактори[7,11,12].

PAI-1 (инхибитор на плазминогенния активатор-1) e главният инхибитор на активира-

Mутациите фактор V Leiden (FVL) и G20210A (PTM) се определят с генетични тестове и

[ www.medmag.bg ] 95

НЕВРОЛОГИЯ

поради това не се влият от външни фактори. Въпреки това, тяхното разпространение е силно зависимо от расата. Разпространението на FVL е от 5% до 8% в европейската раса, в сравнение с 0% при чернокожи и азиатци. Разпространението на PTM сред бялата раса е 0.7-6.5%, като по-рядко са срещани в Северна Европа (1.7%), в сравнение с жителите на южноевропейските страни (3.0%), и е изключително рядко сред цветнокожите[7,10,11,12]. Острата венозна тромбоза се третира с хепарин или с ниско молекулярен хепарин и варфарин (INR - 2.0-3.0) за поне 6 месеца. Няколко фактора, включително възраст, фамилна анамнеза, мястото и тежестта на тромбозата, наличието на рецидивиращи тромбози, както и наличието на други провокиращи фактори, имат значение за решението да се продължи оралната антикоагулантна терапия за по-дълъг период от време или за цял живот[7,13,14,15]. Лечението на пациент с ИМИ, за който е установено, че има наследствена тромбофилия, не е толкова ясно. Доколкото е известно, няма рандомизирани проучвания относно ефикасността на антикоагулантната терапия за превенция на инсулт при наличието на наследствена тромбофилия. Въпреки това, проспективно проучване, сравняващо пациенти с криптогенен инсулт с и без

тромбофилия, не показва значителна разлика в честота на рецидив на ИМИ или ТИА, като използването на антикоагулантна терапия не повлиява изхода. Общоприето е, че при повечето пациенти с ИМИ не трябва да се прилагат хепарин в острата фаза на инсулта, поради възможността за хеморагична трансформация. Пероралната антикоагулантна терапия не се препоръчва при асимптомните носители на факторите за тромбофилия[7,8]. Но при ИМИ с причина наследствена тромбофилия може да се започне антикоагулантна терапия[8,9]. Има проучвания случай-контрола за фактор V и протромбиновата мутация при пациенти с ИМИ. Те дават доказателства, че няма връзка между носителството на протромбиновата мутация и тази за фактор V с ИМИ при възрастни пациенти. Не е нужно да се изследват за тромбофилия пациенти над 60-годишна възраст[8]. Няма абсолютни индикации за тестване на наследствени тромбофилии при пациенти с ИМИ. Според препоръките на Световната здравна организация, това тестване е необходимо при анамнеза за непровокирана дълбока венозна тромбоза, венозна тромбоза с нетипична локализация, фаминална анамнеза за дълбока венозна тромбоза, тромбози във възраст под 45 години или чести рецидивиращи тромбози[8,9].

Повечето клинични проучвания определят честотата на най-често срещаните фактори за тромбофилия. В МБАЛ “Токуда болница” се провежда проспективно проучване за определяне на рисковия профил при пациенти с ИМИ, на възраст между 18-50 г., с преживян ИМИ, преминали през клиниката по неврология. До момента са включени 78 пациенти, 23 жени, 53 мъже. Средната възраст на пациентите е 42.6 години. С ИМИ в каротидната система са 52 от пациентите, а 26 са с ИМИ във вертебробазиларната система. Предварителни резултати показват, че от пациентите с изследвани фактори за тромбофилия, най-голям е процентът на хетерозиготно (44%) и хомозоготно (34%) носителство на PAI-1 4G/5G мутацията. Все още не изяснено съчетанието на няколко фактора за тромбофилия при пациентите с ИМИ върху тромботичния процес. Трябва да се определи коя е най-често срещаната тромбофилия при пациенти с ИМИ, както и да се предложи изследване и на близките роднини за тези фактори. Въпреки спорната си роля в етиологията на ИМИ, рисковите фактори за тромбофилия са честа причина за съдови инциденти при млади пациенти, особено при наличието на други протромботични рискови фактори.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Hughes S. New AHA/ASA Stroke Secondary Prevention Guidelines. Medscape Medical News. 2014, 5, 2.

2. Markus HS , Hambleyb H. Neurology and the blood: haematological abnormalities in ischaemic stroke. Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 64:150-159.

3. De Stefano V, Finazzi G, Mannucci PM: Inherited thrombophilia: pathogenesis, clinical syndromes, and management.

Blood 1996 May 1;87(9):3531-3544.

4. Jiang B, Ryan KA, Hamedani A et al. Prothrombin G20210A Mutation Is Associated With Young-Onset Stroke.

The Genetics of Early-Onset Stroke Study

96 Medical Magazine | април 2017

and Meta-Analysis. American heart association 2014; 29.

5. Binder B, Christ G, Gruber F et al.

Plasminogen Activator Inhibitor 1: Physiological and Pathophysiological Roles.

Physiology 2002; 17:56-61.

6. Wiklund P , Nilsson L , Ardnor S et al.

Plasminogen Activator Inhibitor-1 4G/5G Polymorphism and Risk of Stroke . Replicated Findings in Two Nested Case– Control Studies Based on Independent Cohorts. Stroke 2005; 36:1661-1665.

7. Morris J , Singh S, Fisher M. Testing for Inherited Thrombophilias in Arterial Stroke. Can It Cause More Harm Than

Good. American heart association journal; 2010.

8. Cristina T et al. Cryptogenic stroke, Novel insights in stroke aetiologies, 1-st Congress of European Academy of neurology. Berlin; 2015.

9. Inherited thrombophilia: memorandum from a joint WHO/International Society on Thrombosis and Haemostatis meeting. Bull World Health Org. 1997; 75: 177–189.

10. Markus H, Hambley H. Neurology and the blood: haematological abnormalities in ischaemic stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998; 64: 150–159.

11. Bushnell C, Goldstein L. Diagnostic testing for coagulopathies in patients with ischemic stroke. Stroke. 2000; 31: 3067–3078.

12. Rahemtullah A, Van Cott E. Hypercoagulation testing in ischemic stroke. Arch Pathol Lab Med. 2007; 131: 890–901.

13. Marshall M. On call neurology. Philadelphia: Elsevier; 2007.

14. Lin R. The Washington manual neurology survival guide. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004.

15. Khan S, Dickerman J. Hereditary thrombophilia. Thromb J. 2006; 4: 15