CAP 5 Radioterapia

CAPÍTULO 5. RADIOTERAPIA DEL CÁNCER COLORRECTAL

ÍNDICE I. Objetivos de aprendizaje II. Contenido 1. Conceptos básicos de la radioterapia 2. Cáncer de recto 1.1. Radioterapia postoperatoria 1.2. Radioterapia preoperatoria 1.3. Radioterapia preoperatoria versus postoperatoria

3. Cáncer de colon 2.1. Radioterapia postoperatoria 2.2. Radioterapia preoperatoria

4. Radioterapia paliativa en enfermedad avanzada

III. Mensajes clave IV. Cuestionario de autoevaluación V. Bibliografía

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I. Objetivos del aprendizaje Al finalizar este capítulo, entenderá los principios básicos de la radioterapia del cáncer colorrectal. Conocerá en qué consiste una simulación y por qué se produce la toxicidad. Sabrá distinguir entre radioterapia radical y paliativa, entre teleterapia y braquiterapia, entre radioterapia preoperatoria y postoperatoria, entre aceleradores lineales y unidades de Cobalto 60.

En lo referente a la radioterapia postoperatoria en el cáncer de recto, entenderá sus ventajas e inconvenientes, y el beneficio que produce a nivel local, de acuerdo a los resultados de los ensayos clínicos realizados. También podrá revisar cuáles han sido los esquemas de quimioterapia más utilizados en Estados Unidos en esta situación.

En cuanto a la radioterapia preoperatoria en el cáncer de recto, conocerá sus ventajas e inconvenientes, las distintas pautas (curso corto o fraccionamiento clásico) y su eficacia sobre el tumor. Tendrá información detallada sobre los principales ensayos clínicos aleatorizados realizados en esta indicación. Comprobará los beneficios de la radioterapia preoperatoria frente a la postoperatoria observados en el estudio alemán de Sauer.

También sabrá por qué la radioterapia pre o postoperatoria no se emplean en el cáncer de colon y cuáles son las razones principales para indicar una irradiación paliativa de metástasis.

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II. Contenido La radioterapia (RT) consiste en el tratamiento con radiaciones ionizantes. La radioterapia o irradiación trata una zona concreta del cuerpo. Es, por tanto, un tratamiento local o locorregional, al igual que la cirugía. En cambio, la quimioterapia (QT) es un tratamiento sistémico, es decir, que se distribuye por todo el organismo.

Las radiaciones ionizantes son un tipo de energía que, cuando interacciona con la materia, causa ionizaciones y excitaciones (fenómeno físico), que a su vez originan radicales libres y alteraciones directas en el ADN (fenómeno físico-químico), y éstas finalmente dan lugar a alteraciones morfológicas y funcionales (efecto biológico).

Dependiendo de la localización de la fuente radioactiva, la radioterapia se clasifica en: - Teleterapia: La fuente radiactiva está alejada del tumor: las unidades de Cobalto-60 y los aceleradores lineales. o Las Unidades de Cobalto fueron las pioneras y las máquinas más utilizadas en las décadas previas. Son de una fácil manejabilidad, aunque hay necesidad de cambiar las fuentes cada 4-5 años. o Los Aceleradores Lineales utilizan ondas electromagnéticas de alta frecuencia para acelerar electrones, que pueden interaccionar directamente contra la materia, o bien hacerlos chocar contra un núcleo de tugsteno, obteniendo así fotones de alta energía. Son máquinas más complejas que las unidades de Cobalto-60, pero muy versátiles y, en la actualidad, son las que predominan en los modernos Servicios de Oncología Radioterápica.

-

Braquiterapia: La fuente radiactiva está muy próxima al tumor, bien en el seno del tumor (braquiterapia intersticial) o en cavidades naturales cercanas al tumor (braquiterapia endocavitaria). Es necesario disponer de un área radioquirúrgica con un quirófano para poder colocar el implante y unas habitaciones blindadas donde permanecen los pacientes durante su aplicación.

El tratamiento radioterápico puede tener dos “intenciones”:  Intención radical: la RT intenta esterilizar la zona donde asienta el tumor  Intención paliativa: la RT se administra para aliviar los síntomas producidos por el cáncer (por ejemplo, disminuir el dolor pélvico de una recidiva pélvica).

1. CONCEPTOS BÁSICOS Técnica: Las radiaciones ionizantes son generadas por las unidades de Cobalto-60 o, más recientemente, por los aceleradores lineales (figura 1). El paciente se tumba en la camilla y debe permanecer quieto para que los haces de energía alcancen únicamente el campo elegido.

El tratamiento dura unos minutos. Suele administrarse diariamente, de lunes a viernes, con descanso los fines de semana y no es doloroso.

Acelerador

Salida de los haces de energía

Camilla

Figura 1. Acelerador lineal

e

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Antes de empezar el tratamiento de radioterapia es necesario dibujar el “campo” a tratar. Para ello, se realiza una simulación. La simulación consiste en la planificación del tratamiento de radioterapia: campo, límites, etc.

Tumor rectal

Figuras 2 y 3. Planificación del tratamiento de radioterapia

Indicaciones: La radioterapia está indicada como tratamiento complementario a la cirugía o para aliviar los síntomas que produce la enfermedad. No todos los pacientes con cáncer colorrectal deben recibir radioterapia. 

En el estadio II y III del cáncer de recto, se administra antes o después de la cirugía como tratamiento complementario para reducir el riesgo de recaída en la pelvis. o Según su relación con la cirugía, se denomina radioterapia adyuvante (= postoperatoria) o neoadyuvante (= preoperatoria). o En muchos pacientes se administra quimioterapia concomitante para aumentar la eficacia del tratamiento. o La decisión de administrar la radioterapia de forma pre o postoperatoria depende de una serie de factores que varían de un paciente a otro.



Como tratamiento paliativo, la radioterapia es eficaz para controlar el dolor y aliviar otros síntomas. En esta situación, se suele administrar sola, sin quimioterapia.

Efectos secundarios: Aunque la radioterapia pretende tratar solo el tumor con unos márgenes de seguridad, es inevitable que los tejidos normales próximos al tumor reciban también parte de las radiaciones. Los efectos adversos o toxicidad de la irradiación se deben precisamente a su acción sobre los tejidos normales y varían según la zona tratada. La dosis total de RT que se puede administrar depende de la tolerancia de los tejidos normales, que es diferente para cada órgano.

2. CÁNCER DE RECTO El recto, a diferencia del colon, es un órgano extraperitoneal muy próximo a las estructuras óseas pélvicas. Estas características anatómicas dificultan la resección de los tumores rectales con márgenes amplios y hacen que la recidiva local sea frecuente tras la cirugía convencional.

La recidiva local (pélvica) se relaciona directamente con el nivel de invasión de la 1 pared rectal (T) y la infiltración ganglionar (N) . La recidiva local produce una morbilidad importante y es origen de metástasis. El dolor, la uropatía obstructiva y/o la rectorragia deterioran la calidad de vida del paciente que, finalmente, fallecerá por progresión local o a distancia. Para disminuir el riesgo de la recidiva local se han desarrollado una técnica quirúrgica denominada excisión total del mesorrecto (TME) y tratamientos de radioterapia y/o quimioterapia complementarios a la cirugía.

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Huesos pélvicos

Figura 4. Recidiva pélvica

Figura 5. Recidiva pélvica

Dependiendo de su relación temporal con la cirugía, la radioterapia se clasifica en:  La RT (+ QT) preoperatoria o neoadyuvante se administra a pacientes con 2 tumores T3 o T4 por ecoendoscopia o T4 clínicos , seguida de cirugía y QT postoperatoria.  Si la cirugía es el primer tratamiento aplicado, la radioterapia (+ QT) postoperatoria o adyuvante está indicada en los estadios II (T3-4/N0) o III (cualquier T/N+).

2.1. Radioterapia adyuvante o postoperatoria La principal ventaja de la RT adyuvante es la correcta estadificación histológica del tumor, lo que evita que se sobretraten pacientes con estadios iniciales. Por otro lado, el inconveniente más importante es la toxicidad aguda y crónica sobre intestino delgado.

Cuatro estudios aleatorizados demostraron que la RT postoperatoria reduce la recidiva 3,4 local y que la asociación de QT a la RT mejora el control local y la supervivencia global (SG) 5,6 comparado con la RT sola (Tabla 1).

Tabla 1. Estudios randomizados de quimioradioterapia postoperatoria N Ramas Recidiva local SLE a 5 años 24% 20% 27% 11%

46% 52% 54% 70%

SG a 5 años 45% 52% 56% 59%

25% 13.5%

38% 58%

48% 58%

Cirugía sola RT MOF

25% 16% 21%

30% 35% 41%

43% 41% 53%

QT RT + QT

13% 8%

50% 50%

58% 58%

GITSG 7175

202

Cirugía sola RT 5FU/MeCCNU RT+QT

NCCTG 794751

204

RT RT + 5FU/MeCCNU

NSABP R01

555

NASBP R02

694

SLE: supervivencia libre de enfermedad. SG: supervivencia global. RT: radioterapia. QT: quimioterapia.

5FU: 5Fluoruracilo. MOF: MetilCCNU, vincristina y 5FU.

La QT postoperatoria considerada estándar en Estados Unidos para pacientes con cáncer de recto estadio II o III ha sido el 5Fluorouracilo (5FU) en bolo o en infusión continua (ic) 5 durante la RT pélvica (45-50.4 Gy) y cuatro ciclos de 5FU, con o sin leucovorin (LV) .

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2.2. Radioterapia neoadyuvante o preoperatoria Las ventajas teóricas de la RT preoperatoria incluyen la disminución de la siembra tumoral durante la cirugía, el aumento de la radiosensibilidad por mayor oxigenación celular, la mejor definición del volumen tumoral a irradiar, la posibilidad de preservar el esfínter anal y una menor toxicidad, aguda y crónica, del intestino delgado.

El principal inconveniente es tratar a pacientes con estadios I o IV. Sin embargo, las técnicas de imagen actuales [escáner helicoidal, resonancia magnética, ecoendoscopia y/o tomografía de emisión de positrones (PET)] permiten realizar una mejor selección de los pacientes candidatos a QT+RT preoperatoria.

Existen dos pautas diferentes de RT preoperatoria: 1.2.1. ”Curso corto” (5 x 5) La eficacia de la RT preoperatoria de “curso corto” (5 x 5 Gy, dosis total 25 Gy) seguida una semana después de resección quirúrgica se ha investigado en cerca de 3.000 pacientes con cáncer de recto clínicamente resecable (T1 a T3) en dos estudios aleatorizados europeos: 7

o

En el Swedish Rectal Cancer Trial se randomizaron 1.110 pacientes a RT preoperatoria o cirugía sola (no se realizó TME de forma estándar). Con un seguimiento de 5 años, el grupo de RT presentó menos recidivas locales (11% vs 27%, p <0.001) y un aumento absoluto del 10% de la SG (58% vs 48%, p=0.004). Este es el único estudio randomizado de RT preoperatoria de curso corto que ha demostrado un impacto en la SG.

o

El segundo estudio, el Dutch Commissie Klinisch Vergelijkend Onderzoek 8 (CKVO) 9504 , aleatorizó 1.805 pacientes a RT preoperatoria + TME o TME sola. La tasa de recidiva local a 5 años fue 6% vs 12% y no se observó disminución del estadio tumoral.

1.2.2. Fraccionamiento clásico y quimioterapia La otra forma de administrar la RT preoperatoria es emplear el fraccionamiento convencional (1.8 Gy/d x 5 días a la semana, dosis total 45 o 50.4 Gy) y combinarla con QT basada en 5FU. 9

El estudio de la EORTC 22921 evaluó la adicción de quimioterapia (5FU/LV) a la RT preoperatoria y el valor de la quimioterapia postoperatoria (5FU/LV) en 1.011 pacientes con cáncer de recto clínicamente T3 o T4 resecables. El diseño del estudio se recoge en la figura 6.

EORTC 22921 • 1011 pts con T 3-4 Nx M0

R

RT

Cirugía

RT

Cirugía

RT + 5FU/LV x 2

Cirugía

RT + 5FU/LV x 2

Cirugía

5FU/LV x 4

5FU/LV x 4

RT 45 Gy en 5 semanas 5FU 350 mg/m2 x 5 d + LV 20 mg/m2 x 5 d

Figura 6. Diseño del estudio EORTC 22921

Los autores concluyen que la quimioterapia basada en 5FU (pre o postoperatoria) no aporta ventajas significativas en la supervivencia global en los pacientes con cáncer de recto tratados con radioterapia preoperatoria, aunque mejora el control local. Estos resultados son controvertidos y han de analizarse en detalle.

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1.3. Quimiorradioterapia preoperatoria versus postoperatoria Tres estudios randomizados (Intergroup 0147, NSABP R-03 y CAO/ARO/AIO-94) han comparado la QT+RT preoperatoria vs postoperatoria en cáncer de recto clínicamente resecable T3. Los estudios americanos se cerraron prematuramente por bajo reclutamiento.

10

En el estudio alemán, Sauer y col aleatorizaron a 799 pacientes con estadios II y III de cáncer de recto a regímenes de 5FU ic concurrente con RT (fraccionamiento clásico) pre o postoperatoria. Un mes después de la cirugía o de la quimiorradioterapia postoperatoria, se administraban 4 ciclos de 5FU. Con una mediana de seguimiento de 4 años, no se observan diferencias en la SG a 5 años. Sin embargo, el perfil de toxicidad grado 3-4, la disminución del estadio del tumor, la preservación del esfínter y las recidivas pélvicas (6% preoperatoria vs 13% postoperatoria, p= 0.006) fueron favorables para la rama de QT+RT preoperatoria.

CAO/ARO/AIO- 94 RCP 8% vs 0% (p < 0.001)

Recidiva locorregional

0.3

P = 0.006

Preservación de esfínter 39% vs 19% (p=0.004)

0.2

13% Post

0.1

6%

Toxicidad G3-4 aguda 27% vs 40% (p=0.001) crónica 14% vs 24% (p=0.01)

Pre 0.0 0

12

24

36

48

Meses

60

Supervivencia SLE 65% vs 68% (ns) SG 74% vs 76% (ns)

Sauer R. NEJM 351: 1731-40; 2004.

Figura 7. Resultados de quimiorradioterapia pre versus postoperatoria

3. CÁNCER DE COLON 3.1. Tratamiento adyuvante En el cáncer de colon el papel de la RT es limitado debido a la escasa incidencia de recidivas locales tras cirugía radical (3-4%), porque el colon es un órgano intraperitoneal, móvil, donde técnicamente es posible obtener márgenes quirúrgicos muy amplios.

Sin embargo, los pacientes con tumores localmente avanzados originados en segmentos “inmóviles” del colon tienen una evolución peor, en parte porque los márgenes quirúrgicos pueden estar comprometidos. Análisis de los patrones de recaída sugieren que la recidiva local es superior al 30% en los tumores que invaden los órganos vecinos, presentan 11 perforación o fístula o son resecados de forma incompleta .

Series retrospectivas sugerían un aumento en el control local con la radioterapia, pero el estudio randomizado de Intergroup 0130 no ha conseguido demostrar ningún beneficio con 12 la adicción de radioterapia a la quimioterapia adyuvante . La supervivencia libre de enfermedad fue 52% para los dos grupos (figura 8). Tampoco hubo diferencias en la supervivencia global (62% para quimioterapia y 58% para quimiorradioterapia) (figura 9).

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Figura 8. Supervivencia libre de enfermedad

Figura 9. Supervivencia global

3.2. Tratamiento neoadyuvante La radioterapia preoperatoria no ha sido investigada en estudios aleatorizados de cáncer de colon localmente avanzado.

4. RADIOTERAPIA PALIATIVA EN ENFERMEDAD AVANZADA La radioterapia paliativa puede estar indicada en varias situaciones del cáncer colorrectal avanzado, como son: - La recidiva pélvica: En estos casos, la RT es muy útil para mejorar los síntomas de dolor, rectorragia o tenesmo rectal. Se puede administrar sola o asociada a quimioterapia, dependiendo del tipo de fraccionamiento.

- Las metástasis óseas que se acompañan de dolor intenso o con riesgo de fractura - Las metástasis en el sistema nervioso central.

La dosis, el campo, el volumen, el fraccionamiento de la radioterapia y la asociación, o no, de quimioterapia se decidirá en cada paciente en concreto, dependiendo de sus características particulares.

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III. Mensajes clave 1. La radioterapia o irradiación consiste en el tratamiento con radiaciones ionizantes. Trata una zona concreta del cuerpo por lo que se considera un tratamiento local o locorregional, 2. Dependiendo de la localización de la fuente radioactiva, la radioterapia se clasifica en teleterapia (= la fuente radiactiva está alejada del tumor) y braquiterapia (= la fuente radiactiva está muy próxima al tumor).

3. La simulación consiste en la planificación del tratamiento de radioterapia: campo, límites, etc.

Se realiza antes de iniciar la radioterapia.

4. Dependiendo de su relación temporal con la cirugía, la radioterapia se clasifica en preoperatoria o neoadyuvante y postoperatoria o adyuvante.

5. La radioterapia preoperatoria puede ser de “curso corto o intenso” (5 x 5) o de “fraccionamiento clásico”. En el primer caso no se puede asociar quimioterapia y en el segundo sí.

6. Las ventajas teóricas de la RT preoperatoria son disminución de la siembra tumoral durante la cirugía, aumento de la radiosensibilidad por mayor oxigenación celular, mejor definición del volumen tumoral a irradiar, posibilidad de preservar el esfínter anal y menor toxicidad del intestino delgado.

7. La radioterapia preoperatoria tiene perfil de tolerancia mejor que la RT postoperatoria.

También la disminución del estadio tumoral, la preservación de esfínter y las recidivas pélvicas apoyan el empleo de la RT preoperatoria.

8. La mayoría de los regímenes de quimioterapia en combinación con radioterapia se basan en el 5Fluorouracilo, con o sin leucovorín.

9. La RT no ha demostrado beneficio como tratamiento preoperatorio o postoperatorio del cáncer de colon.

10. Como tratamiento paliativo, la radioterapia es eficaz para controlar el dolor y aliviar otros síntomas. En esta situación, se suele administrar sola, sin quimioterapia.

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IV. Bibliograf铆a 1

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3 Fisher B, Wolmark N, Rockette H, et al. Postoperative adjuvant chemotherapy or radiation therapy for rectal cancer: Results from NSABP protocol R-01. J Natl Cancer Inst 80: 21-29; 1988.

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8 Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID, et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med 345: 638-646; 2001.

9 Bosset JF, Collette L, Calais G, et al for EORTC Radiotherapy Group Trial 22921.

Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. N Engl J Med 355: 1114-1123; 2006.

10 Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Eng J Med 351: 1731-1740; 2004.

11 Czito BG, Bendell J, Willett CG. Radiation therapy for resectable colon cancer. Is there a role in the modern chemotherapy era?. Oncology 20 (2): 179-187; 2006.

12 Marteson JA, Willet CG, Sargent DJ, et al. Phase III Study of Adjuvant Chemotherapy and Radiation Therapy Compared With Chemotherapy Alone in the Surgical Adjuvant Treatment of Colon Cancer: Results of Intergroup Protocol 0130. J Clin Oncol 22 (16): 3277-3283; 2004.

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