Manual Comenter

Índice -

Introducción Propiedades fisicoquímicas Propiedades farmacodinámicas Propiedades farmacocinéticas Absorción y distribución Metabolismo y eliminación Perfil farmacocinético en grupos especiales de pacientes Interacciones farmacológicas Efectos adversos Eficacia terapéutica en la depresión Eficacia en el tratamiento a largo plazo Eficacia en el tratamiento de la depresión severa Inicio temprano de la acción antidepresiva Efectividad en pacientes con depresión mayor y síntomas de ansiedad Efectos sobre la función sexual Otras indicaciones Dosificación Sobredosis Conclusiones Referencias bibliográficas

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Introducción Comenter es el primer fármaco de una nueva clase de antidepresivos, los antidepresivos noradrenérgicos y serotonérgicos específicos (NaSSa). Su efecto antidepresivo se relaciona con el aumento de la neurotransmisión serotonérgica y noradrenérgica. El bloqueo selectivo de ciertos receptores serotonérgicos evitaría gran parte de los eventos adversos (disfunciones sexuales, ansiedad, agitación, molestias gastrointestinales) asociados con fármacos que aumentan selectivamente esta neurotransmisión. La actividad sobre receptores histaminérgicos le confiere propiedades sedantes, que en caso de ser excesivas, se pueden moderar incrementando la dosis administrada.

A su probada eficacia clínica en trastornos depresivos, con excelentes márgenes de tolerancia y seguridad a las dosis efectivas habituales, se puede agregar su empleo en ciertos trastornos de ansiedad, como lo indican varios ensayos preliminares.  Propiedades fisicoquímicas Comenter es una piperazinoazepina similar a la mianseria. El agente es un racemato, y tanto el S(+)- como el R(-)-enantiómero son farmacológicamente activos. El compuesto tetracíclico primario es responsable de la mayor parte de la actividad farmacológica de Comenter, siendo la desmetil-Comenter el único metabolito farmacológicamente activo, realizando solo una pequeña contribución a la actividad de la droga.

En la figura 1 se observa la estructura química del fármaco.

Fig 1.- Molécula de Comenter

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 Propiedades farmacodinámicas. Mecanismo de acción.

Comenter no posee como acción principal la inhibición de la recaptación de serotonina ni de noradrenalina. Es un antagonista de los autorreceptores y heterorreceptores 2-adrenérgicos presinápticos en los axones noradrenérgicos y serotonérgicos. Además es un potente bloqueante de los receptores 5-HT2 y 5-HT3 postsinátpicos (Figura 2). Posee un débil antagonismo sobre los receptores 1, es un débil inhibidor de la recaptación de noradrenalina, y no tiene efecto sobre la recaptación de dopamina o serotonina (5-HT). El resultado de estos efectos es un incremento en la actividad noradrenérgica, junto a un aumento específico en la actividad serotonérgica, especialmente sobre los receptores 5-HT1A. El mecanismo de acción de Comenter es diferente de los antidepresivos tricíclicos (ATC), los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), e inhibidores de la monoamino-oxidasa (IMAO). Es el único antidepresivo disponible con un potente antagonismo 2-adrenérgico, que resulta en un aumento de la neurotransmisión serotonérgica y noradrenérgica. Los ATC aumentan de manera no selectiva la actividad de estos dos neurotransmisores (además de la dopamina), junto con un antagonismo significativo de receptores histaminégicos, colinérgicos y adrenérgicos. Los ISRS poseen un efecto selectivo aumentando la actividad serotonérgica, sin el efecto noradrenérgico de los ATC ni el antagonismo sobre otros receptores. Estas diferencias les confieren a los ISRS una eficacia comparable a los compuestos tricíclicos, con mayor seguridad en sobredosis y un perfil de efectos adversos diferente, pero mejor tolerado.

Comenter posee un potente efecto bloqueante de los receptores histaminérgicos de tipo 1 (H1), provocando sedación, aumento de apetito y aumento de peso. El grado de sedación es mayor con los ATC, ya que éstos además bloquean los receptores 1adrenérgicos, lo que incrementa este efecto. Con dosis de Comenter mayores de 15 mg/día, el efecto antihistamínico se neutraliza parcialmente por la actividad noradrenérgica.

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En la tabla 1 se resumen los efectos farmacodinámicos de Comenter.

Tabla 1. Efectos farmacodinámicos de Comenter    -

Actividad noradrenérgica Antagonismo sobre los auto y heterorreceptores 2-adrenérgicos Aumenta la neurotransmisión noradrenérgica (por el bloqueo 2-adrenérgico) Escasa afinidad por los receptores 1-adrenérgicos No inhibe la recaptación de noradrenalina Actividad serotonérgica Antagonismo sobre los receptores 5-HT2 y 5-HT3 postsinátpicos Baja afinidad por los receptores 5-HT1, permitiendo así un efecto agonista indirecto sobre los receptores 5-HT1A Aumenta la neurotransmisión serotonérgica mediada por 5-HT1A (por aumento del firing en las neuronas del rafe y la facilitación de la liberación de serotonina) No inhibe la recaptación de serotonina Actividad sobre otros neurotransmisores Baja afinidad in vitro por receptores dopaminérgicos centrales y periféricos.

No inhibe la recaptación de dopamina.

Alta afinidad por los receptores histaminérgicos tipo 1, centrales y periféricos.

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La forma por la cual Comenter aumenta la transmisión serotonérgica sugiere que la droga puede tener un comienzo de acción más rápido que los ISRS. Estudios en modelos animales muestran que el firing serotonérgico aumenta inmediatamente luego de la administración de Comenter, en contraste con los ISRS, que reducen el firing serotonérgico inmediatamente luego de su administración. Datos clínicos iniciales, surgidos de comparaciones entre Comenter y citalopram, paroxetina o fluoxetina, apoyan esta observación. Más aún, el antagonismo de los receptores 5-HT2 y 5-HT3 teóricamente generaría efectos ansiolíticos, mejoras en el sueño, y evitaría los efectos adversos típicos de los ISRS (agitación, inquietud, disfunciones sexuales, náuseas, vómitos y cefaleas).

El período de latencia que se observa entre la administración de cualquier antidepresivo y la respuesta clínica, indicaría que los antidepresivos podrían actuar mediante un proceso adaptativo, secundario a la modificación a nivel de los neurotransmisores. La serotonina y la noradrenalina están de alguna manera involucradas en el mantenimiento de la respuesta a estos fármacos, pero no pueden por sí solas explicar el mecanismo de acción de los tratamientos con drogas antidepresivas, o su rol en la fisiopatología de la depresión.6,45 Una hipótesis actual sugiere que a largo plazo, la acción terapéutica del tratamiento con estos psicofármacos está mediada por mecanismos de postreceptores intracelulares. Se puede establecer un camino de transducción de señales específicas que median los efectos a corto plazo de los diferentes tipos de tratamientos con antidepresivos y que además puede traducirse en cambios adaptativos en las respuestas funcionales de las neuronas. Estas vías de transducción de señales específicas que median los efectos de corto plazo en este tipo de tratamientos, explican la adaptación en la función neuronal que se observa en los tratamientos con antidepresivos a largo plazo. Comenter parece causar algunos de los cambios adaptativos a largo plazo que se observan con los antidepresivos clásicos.  Propiedades farmacocinéticas Las propiedades farmacocinéticas de Comenter han sido estudiadas en voluntarios sanos, y han sido bien documentadas en revisiones. Una descripción esquemática se puede observar en la Tabla 2.

Tabla 2. Parámetros farmacocinéticos luego de una dosis única (15-45 mg/día) de Comenter en sujetos sanos.

1. Cmax (pico de la concentración plasmática) 2. tmax (tiempo en alcanzar Cmax) 3. t1/2 (vida media de eliminación) 4. Área bajo la curva concentración plasmáticatiempo

0,04 – 0,11 mg/l 2 hs 20 – 40 hs 0,22 – 0,25 ng/l - h

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5. Biodisponibilidad 6. Unión a proteínas plasmáticas 7. Vías metabólicas más importantes 8. Isoenzimas del Citocromo P450 involucradas en el metabolismo 9. Excreción urinaria 10. Excreción fecal

50% 85% 8-hidroxilación, oxidación 1A2, 2D6, 3A4

N(2)-demetilación,

N(2)-

85% 15%

Absorción y distribución Comenter es absorbida en forma rápida y adecuada en el tracto gastrointestinal luego de la administración oral.

Su biodisponibilidad absoluta es aproximadamente 50% luego de una dosis única, y un porcentaje similar luego de múltiples dosis, alcanzando el estado de equilibrio en 4 a 6 días. Esta biodisponibilidad está condicionada por la pared intestinal y el metabolismo producto del primer paso hepático.

Los niveles plasmáticos más altos son alcanzados luego de poco más de 2 horas tanto con una dosis única como con dosis repetidas. La presencia de alimentos en el estómago tiene muy poco efecto en la cantidad de droga absorbida. Se une a proteínas plasmáticas (85%) en forma inespecífica y reversible. 

Metabolismo y eliminación Los dos metabolitos más importantes de Comenter son la N-desmetil-Comenter y la 8-hidroxi-Comenter. El primero es el único farmacológicamente activo, y posee una actividad 3-4 veces menor que el compuesto primario. La isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP) es la principal responsable de la formación de la N-desmetil-Comenter, mientras que la isoenzima CYP2D6 se encuentra involucrada en la generación del metabolito hidroxilado en la posición 8. Este último metabolito también es formado por el CYP1A2. 46,79 Comenter posee una farmacocinética lineal dentro del rango de dosis de 15 a 80 mg/día. El estado de equilibrio se logra aproximadamente al quinto día de administrado el fármaco. La vida media de eliminación varía entre 20 y 40 horas. La farmacocinética depende del género y la edad: las mujeres y los ancianos muestran mayores concentraciones plasmáticas que los adultos masculinos y jóvenes. No se ha establecido un rango terapéutico de concentración plasmática para la droga.11,39,84 No hay diferencias clínica o estadísticamente significativas entre los metabolizadores pobres y amplios de debrisoquina (sustrato del CYP2D6) en cuanto a la farmacocinética del racemato.8 La vida media de eliminación es enantioselectiva, encontrándose mayores concentraciones plasmáticas y mayor vida media en el R-(-) 7

enantiómero (18 +/- 2,5 hs), comparado con el S-(+)enantiómero (9 +/- 3,1 hs). El polimorfismo genético CYP2D6 tiene diferentes efectos en los enantiómeros. Para el R-(-) enantiómero, no hay diferencias entre los metabolizadores pobres y amplios de debrisoquina para ningún parámetro cinético; para la S-(+) Comenter el área bajo la curva es 79% más grande en los metabolizadores pobres, hallándose una correspondiente mayor vida media.

Aproximadamente el 100% de la dosis administrada oralmente es excretada por orina y heces dentro de los 4 días. 

Perfil farmacocinético en grupos especiales de pacientes

Como se mencionó, existen varias diferencias en la farmacocinética de la droga, relacionadas con el género. Al igual que para muchos antidepresivos (amitriptilina, clomipramina, sertralina), Comenter posee diferente perfil farmacocinético en hombres que en mujeres, siendo los niveles plasmáticos generalmente más altos en estas últimas.

Estas diferencias no son clínicamente importantes, por lo que no se hace necesario ajustar la dosificación de Comenter.

Se observa también una mayor vida media de eliminación en personas ancianas.

Sin embargo el ajuste de la dosis no sería una condición indispensable para iniciar el tratamiento en este grupo etario.

Datos de un estudio en ancianos con cirrosis (publicado como abstract) indican que el aumento de la dosificación de Comenter debería hacerse con precaución en pacientes con deterioro hepático. El clearence hepático de Comenter se reduce significativamente en presencia de cirrosis.

El daño renal moderado causa aproximadamente un descenso de un 30% en el clearence de Comenter, mientras que la falla severa ocasiona un 50% de disminución en el mismo parámetro. La vida media no es significativamente alterada por el daño renal. El fármaco es bien tolerado en pacientes con deterioro renal; sin embargo, el inicio y el aumento de la dosificación debe ser extremadamente cuidadoso en estos pacientes.  Interacciones farmacológicas Muchos agentes psicotrópicos están involucrados en interacciones medicamentosas por su metabolismo mediado por las isoenzimas del citocromo P450 (CYP 450). Los antidepresivos son metabolizados y a la vez son inhibidores competitivos de varias isoenzimas: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A3/4, CYP2C8/9, CYP2C19, y otras. De éstas, el CYP2D6 ha sido el más ampliamente investigado y el mejor caracterizado, mientras que el CYP3A3/4 es el más abundante y juega un rol importante en el metabolismo de muchas de estas drogas comúnmente usadas.

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Esta interacción farmacocinética es especialmente relevante desde el punto de vista clínico, cuando las drogas involucradas no poseen un índice terapéutico amplio.

11. Pacientes con riesgo de interacciones medicamentosas: 12.

Entre los pacientes con riesgo aumentado de experimentar interacciones medicamentosas se incluyen:  Los enfermos clínicamente, que están siendo tratado con regímenes de drogas múltiples, especialmente con drogas que inhiben múltiples vías metabólicas.  Los ancianos y debilitados.  Aquellos con enfermedad hepática y/o renal.  Aquellos que están siendo tratados con drogas que son inhibidores altamente potentes de las isoenzimas (ej. quinidina para el CYP2D6, ketoconazol para el CYP3A, fluvoxamina para el CYP1A2 y CYP3A, nefazodona para el CYP3A).

Algunos pacientes que están en riesgo de toxicidad severa puedan estar asintomáticos, aunque lo opuesto también se observa (ej., concentraciones cardiotóxicas de un ADT como resultado de la coadministración de fluoxetina).

De los antidepresivos disponibles, Comenter tiene uno de los perfiles de interacción medicamentosa más favorables. Datos in vivo indican que no inhibe significativamente, o lo hace sólo muy débilmente, a las isoenzimas CYP2C9, CYP2D6, CYP1A2 o CYP3A3/4, lo que le conferiría una baja probabilidad de generar interacciones medicamentosas. Comenter es aproximadamente 900 veces menos potente que la fluvoxamina para el CYP1A2, 10 veces menos potente que la fluoxetina para el CYP2D6, y 250 veces menos potente que el ketoconazol para el CYP3A. 8,46 Los pacientes tratados con Comenter, comparados con pacientes tratados con algunos ISRS o ADT, probablemente tengan un riesgo marcadamente menor de padecer interacciones medicamentosas. Esto es una consideración importante en pacientes ancianos o debilitados, en aquellos con enfermedades hepáticas, o en pacientes que reciben múltiples medicaciones.

Inhibidores de las isoenzimas, como la paroxetina y la fluoxetina, causan incrementos leves en las concetraciones plasmáticas de Comenter (17 y 32% respectivamente), sin que esto implique consecuencias clínicamente relevantes. Comenter tiene escasos efectos inhibitorios sobre las isoenzimas del CYP, por lo que la administración concomitante de otras drogas apenas altera la farmacocinética de éstas.

La carbamazepina provoca una inducción enzimática que considerablemente (60%) las concentraciones plasmáticas de Comenter.79

disminuye

Comenter no altera la farmacocinética del litio, o viceversa, como lo muestra un estudio realizado en 12 voluntarios sanos. La combinación parece ser segura y bien tolerada.70

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La administración conjunta con cimetidina resulta en niveles plasmáticos aumentados de Comenter, probablemente como resultado de una mayor biodisponibilidad.

Dada la variabilidad en los niveles plasmáticos de Comenter, el significado clínico de este incremento es limitado. Comenter no altera los parámetros farmacocinéticos de la cimetidina.

La coadministración de Comenter y diazepam no afecta la farmacocinética de cada droga. Además, Comenter no afecta la tasa de absorción de etanol. Sin embargo, la performance motora y cognitiva se encuentra deteriorada al administrar el fármaco con alcohol o diazepam.

Los cambios observados al administrar la droga junto a amitriptilina no son considerados clínicamente relevantes.

13. Efectos adversos Comenter es un fármaco con un excelente perfil de tolerancia y seguridad.

Los eventos adversos serotonérgicos, anticolinérgicos y relacionados con el bloqueo 1-adrenérgico, observados con Comenter, presentaron una frecuencia de aparición igual o menor que el placebo, aunque el agente causó más somnolencia, sequedad bucal, aumento del apetito y aumento de peso.

Usualmente los efectos adversos son leves y desarrollan tolerancia, disminuyendo a menudo con el tiempo, más allá de los aumentos en la dosificación del fármaco. No se observa aumento significativo de los efectos adversos cardiovasculares (presión arterial, taquicardia). Es especialmente significativa la baja o nula incidencia de disfunciones sexuales.

Comenter tiene efectos antihistamínicos colaterales (que van cediendo con los días), pero no posee los efectos adversos cardiovasculares ni gastrointestinales/sexuales, que se asocian con los ATC y los ISRS, respectivamente.

En la tabla 3 se detallan los efectos adversos de Comenter en una comparación con placebo: Tabla 3. Efectos adversos relativos (% de pacientes) Comenter Placebo Evento adverso (N = 359) (N = 328) a - Somnolencia 23 14 - Sedación 19a 5 - Fatiga 16 12 - Insomnio 10 7 - Agitación 9 7 - Inquietud 5 7 10

-

Nerviosismo 2 Aumento del apetito 11a Aumento de peso 10a Pérdida de peso 2 Sequedad bucal 25a Constipación 13 Náusea 3 Cefalea 5 Palpitaciones 5 Taquicardia 1 Vértigo 6 Libido disminuida (hombres) 4 a p0,05 versus placebo b p0,05 versus Comenter

2 2 1 6b 16 12 6 10b 5 2 4 7

Comparada con amitriptilina, Comenter presentó significativamente menores efectos anticolinérgicos, temblores y vértigo, y en forma similar sedación, aumento del apetito, y cambios en el peso corporal (Tabla 4).

Tabla 4. Efectos adversos relativos (% de pacientes) Evento adverso - Somnolencia - Sedación excesiva - Fatiga - Insomnio - Agitación - Inquietud - Temblor - Vértigo - Hipotensión - Aumento del apetito - Aumento de peso - Náusea - Cefalea - Visión anormal - Visión borrosa - Trastornos en la acomodación

Comenter (N = 463) 20 13 16 8 6 2 6 8 3 5 11 6 10 2 2 5

Amitriptilina (N = 466) 24 11 17 9 6 2 15ª 13ª 5 4 11 6 11 6ª 4 8ª 11

-

Sequedad bucal Constipación Gusto amargo Palpitaciones Taquicardia

34 16 5 6 1 a p0,05 versus mirtazapine

60ª 23ª 8ª 11ª 5ª

Comenter presentó al menos un efecto adverso en 2/3 partes de los pacientes, porcentaje menor que lo observado para la amitriptilina, y aún para el placebo. Menos del 5% de los pacientes que recibieron Comenter abandonaron el tratamiento, siendo esta incidencia aproximadamente la mitad que con amitriptilina (9,1%) (Tabla 5).

Tabla 5.

Comenter Amitriptilina (N = 1378) (N = 514) - Pacientes con al menos un efecto 65 % adverso Abandonos ocasionados por 4,9 % efectos adversos

Placebo (N = 348)

87 %

76 %

9,1 %

1,7 %

En un estudio comparando la eficacia y tolerabilidad de Comenter versus fluoxetina durante 6 semanas, se observó que la incidencia de eventos adversos fue baja en los dos grupos de tratamiento, y usualmente fueron reportados por menos del 10% de los pacientes. Los efectos adversos referidos por más del 5% de los pacientes de cada grupo se pueden observar en la tabla 6. Un mayor número de pacientes tratados con fluoxetina se quejaron de cefaleas y náuseas, mientras que más pacientes tratados con Comenter se quejaron de boca seca y visión borrosa. Eventos adversos típicos de disfunción sexual no fueron informados en ninguno de los dos grupos de tratamiento. La incidencia de eventos “activadores” (insomnio, ansiedad, agitación, nerviosismo, temblor, y palpitaciones) fue de 18,2 % en el grupo de Comenter, y de 25,4 % en el grupo de fluoxetina; mientras que la incidencia de eventos “sedantes” (somnolencia, astenia) fue de 18,2 % con Comenter, y de 13,4 % con fluoxetina.

Un aumento de peso mayor al 7 % comparado con el estado basal fue registrado en 8 pacientes tratados con Comenter, y un descenso mayor al 7 % se observó en dos pacientes de cada grupo.

Tabla 6. Porcentaje (%) de eventos adversos observados en más del 5% de los pacientes en cada grupo.

Comenter Fluoxetina Evento adverso (N = 66) (N = 67) - Fatiga 6 5 - Sedación excesiva 11 8 - Mareo 8 9 12

-

Cefalea Sequedad bucal Náusea Somnolencia Visión borrosa

9 18 3 18 8

18 44 10 13 2

En este mismo estudio comparativo, un porcentaje mayor de pacientes con Comenter (74% vs. 69%) finalizó el período de estudio de 42 días (Tabla 7).

En un estudio comparativo de Comenter vs. venlafaxina, de 8 semanas de duración, se observó una diferencia estadísticamente significativa en el porcentaje de pacientes que abandonaron el tratamiento debido a efectos adversos: 15,3 % de los pacientes tratados con venlafaxina vs. 5,1 % de los pacientes tratados con Comenter.

Tabla 7. Porcentaje de abandono en cada grupo de tratamiento.

Comenter Fluoxetina Razón (N = 66) (N = 67) - Falta de eficacia 3 (4,5 %) 5 (7,5 %) - Eventos adversos 7 (10,6 %) 9 (13,4 %) - Otras razones 7 (10,6 %) 7 (10,5 %) - Total 17 (25,8 %) 21 (31,3 %)  -

-

Unos pocos parámetros de laboratorio alterados se han asociado al tratamiento con Comenter: Elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas (hasta 3 veces por encima de los niveles normales), en aproximadamente 2% de los pacientes. Este aumento es reversible una vez suspendido el tratamiento.

Aumentos en las concentraciones plasmáticas de colesterol se han reportado en el 34% de los pacientes.

Neutropenia (1 en 1000), de relación incierta con la droga.

 Eficacia terapéutica en la depresión La eficacia terapéutica de Comenter ha sido evaluada en una serie de ensayos comparativos doble-ciego, aleatorios, generalmente de 4 a 8 semanas de duración, con un diagnóstico de depresión mayor moderada a severa según el DSM-III, el DSM-III-R o el DSM-IV. En gran parte de estos trabajos, se administró Comenter en un régimen de dosis flexible, ajustado de acuerdo con la respuesta terapéutica del paciente: la dosis inicial osciló entre 5 y 20 mg/día, titulándose hasta 35 a 80 mg/día como máximo. En la mayoría de los casos, se demuestra que Comenter es efectiva en el tratamiento de la depresión en dosis diarias comprendidas entre 15 y 45 mg.

La evaluación de la eficacia antidepresiva se realizó utilizando escalas de valoración psiquiátrica convalidadas, que incluían la Escala de Valoración de Depresión de Hamilton (HAM-D) de 17 ó 21 ítems, la Escala de Valoración de Depresión de Montgomery-Asberg (MADRS) y la Escala de Impresión Clínica Global (CGI).

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Habitualmente los pacientes son clasificados como respondedores al tratamiento si demuestran una reducción igual o menor del 50% con respecto al puntaje inicial obtenido en la HAM-D. En la actualidad, el logro de la remisión completa, o de un estado de “bienestar” debe ser considerado el estándar de la asistencia en la farmacoterapia de la depresión, la ansiedad, y la depresión con ansiedad simultáneas. Podemos definir la normalidad como la capacidad para variar, elegir y controlar las respuestas emocionales, conductuales, cognitivas e interpersonales a una situación dada. En lugar de simplemente resolver los signos y síntomas somáticos y psíquicos de la enfermedad, las terapias para la ansiedad y depresión deben estar dirigidas a restablecer el bienestar del paciente.

En investigación clínica se han utilizado distintas definiciones para los resultados del tratamiento de la depresión. La “respuesta” ha sido definida como una reducción del 50% del puntaje basal en la escala de la depresión (ej., HAM-D o MADRS). Las definiciones de “remisión” han sido más evasivas, con puntajes finales en los 17 ítems de la HAM-D que varían desde tan sólo 7 hasta 11. Utilizando estas definiciones, aproximadamente el 50% al 70% de los pacientes en los ensayos clínicos responden a antidepresivos pero no remiten, mientras que tal vez el 25 al 35% experimentan una remisión completa. Se ha sugerido que la eficacia antidepresiva puede aumentar con los tratamientos que actúan en múltiples receptores, lo cual se puede lograr a través de una combinación de fármacos o con el uso de agentes con mecanismos de acción dobles. 73 La remisión completa es el objetivo deseado, tanto para disminuir la angustia y la discapacidad y reducir la probabilidad de una recaída ulterior, así como para minimizar el deterioro laboral. Hay múltiples ensayos clínicos que muestran que la persistencia de síntomas residuales después del tratamiento es un signo de mal pronóstico. Estos datos sustentan el objetivo del tratamiento de los pacientes depresivos hasta la remisión completa. 

En un metaanálisis de los estudios realizados a corto plazo en depresión mayor, Comenter mostró ser significativamente superior al placebo y a la trazodona, y comparable a la amitriptilina y a la clomipramina en términos de eficacia. Un resumen de ensayos clínicos en depresión mayor se observa en la tabla 8.

Tabla 8. Resumen de los estudios clínicos a corto plazo De Comenter (M) en depresión mayor Población No. de Tolerancia Droga de de paciente general referencia pacientes s Eficacia general - Placebo Internados y 258 Comenter > Placebo MP ambulatorio s - Placebo Ambulatorio 600 M>A Comenter > Placebo 14

- Amitriptilina - Trazodona - Amitriptilina

- Clomipramina - Doxepina

- Trazodona - Paroxetina - Fluoxetina



s o ancianos Internados y 522 ambulatorio s o ancianos Internados 174

MT

Internados y 163 ambulatorio s Internados 200

MD

Comenter = Clomipramina Comenter = Doxepina

MT

Comenter > Trazodona

Ambulatorio 275 s Internados y 160 ambulatorio s

M=P

Comenter  Paroxetina

M=F

Comenter > Fluoxetina

MA

M>C

Comenter = Amitriptilina Comenter  Trazodona Comenter = Amitriptilina

En los estudios a corto plazo controlados con placebo, la eficacia de Comenter, indicada por la HAM-D de 17 ítems, fue superior al placebo en todo momento (1 a 6 semanas). El análisis de los factores de la HAM-D mostró que Comenter fue significativamente superior al placebo (p<0,0001) para melancolía, ansiedad/somatización, alteraciones en el sueño y retardo general. Una rápida respuesta al tratamiento con Comenter fue observada, detectándose diferencias significativas luego de sólo 1 semana de tratamiento. En estos estudios controlados con placebo, Comenter demostró un rápido inicio en la respuesta, siendo efectiva no sólo en depresión, sino también en depresión con ansiedad y alteraciones del sueño.



En estudios comparando con antidepresivos tricíclicos (ATC), se observó que, a diferencia de la mayoría de los ISRS, la eficacia de Comenter es al menos igual a la de los ATC. Cinco estudios doble-ciegos comparando Comenter con amitriptilina, demostraron una eficacia comparable en los 2 agentes. El efecto de Comenter en los factores de la HAM-D al término de los estudios fue similar al obtenido con amitriptilina .  Eficacia en el tratamiento a largo plazo La depresión es considerada cada día más como un padecimiento crónico, por lo que un tratamiento a largo plazo de por lo menos 6 meses es recomendado para todos los tipos de depresión. Particularmente, el tratamiento a largo plazo es especialmente importante para lograr la supresión de nuevos episodios en aquellos pacientes afectados por depresiones recurrentes. Controlando y previniendo la depresión, un tratamiento efectivo a largo plazo puede ayudar a reducir las consecuencias para la salud general y los considerables costos asociados a las recaídas. La eficacia general del tratamiento antidepresivo, implica necesariamente una respuesta favorable sostenida en el tiempo.7,51 15

Se realizó un estudio durante dos años, en el que 217 respondedores al tratamiento continuaron con la misma medicación (Comenter, n = 74, amitriptilina n = 86, placebo n = 57). Los resultados observados fueron: - El tiempo de recaída fue significativamente mayor en el grupo con Comenter, comparado con amitriptilina; el de ambos fue mayor que con placebo (medido a las 20 semanas). Ambos tratamientos se asociaron con menores recaídas comparados con placebo, al final del estudio.

- Hubo diferencias significativas en el número de pacientes que experimentaron una recaída: 4,1 % con Comenter vs. 7 % con amitiptilina a las 20 semanas; 4,1 % vs. 11,6 % al final del estudio.

- La proporción de pacientes que mantuvieron una respuesta fue mayor con Comenter que con amitriptilina a las 20 semanas (71,6 % vs. 61,6 %), y la diferencia fue estadísticamente significativa en todo el estudio (77 % vs. 57 %).

La eficacia de Comenter en reducir el riesgo de recaída y recurrencia de la depresión, con ventajas sobre la amitriptilina, asociado a un mejor perfil de efectos adversos, sustenta firmemente el empleo de la droga para el tratamiento a largo plazo de la depresión.  Eficacia en el tratamiento de la depresión severa La efectividad de los nuevos antidepresivos en el tratamiento de la depresión severa (Tabla 9), en comparación con la de agentes más establecidos, es frecuentemente cuestionada. Aunque los ISRS muestran un alto grado de selectividad farmacológica, esto no parece implicar un incremento en la eficacia clínica. En cambio, la efectividad clínica de los ATC puede ser atribuida a sus efectos inhibitorios duales en los sistemas noradrenérgico y serotonérgico. De esto se desprende que los nuevos antidepresivos, con múltiples modos de acción, pueden ser más efectivos que los compuestos selectivos.

      

Tabla 9. Características de la depresión severa.

Diagnóstico de acuerdo a criterios estandarizados (DSM-IV, CIE-10) Alta puntuación en escalas de depresión (ej, > 25 en HAM-D de 17 ítems, > 30 en MADRS) Hospitalización Características melancólicas Síntomas psicóticos Características endógenas Deterioro funcional (ej, GAF < 50)

La eficacia de Comenter en la depresión severa ha sido ampliamente comprobada: -

En una comparación de Comenter (20 – 60 mg/día, N = 113) con amitriptilina (75 – 225 mg/día, N = 111), en un estudio randomizado doble-ciego de 6 semanas de 16

duración, en pacientes hospitalizados con depresión endógena, se observaron reducciones similares en la puntuación de la escala HAM-D (17,1 vs. 16,9) y similares tasas de respuesta (72 % vs. 71%).

-

En una comparación de Comenter (20 – 80 mg/día, N = 87) con clomipramina (50 – 200 mg/día, N = 86), en un estudio multicéntrico comparativo de 6 semanas de duración, en pacientes hospitalizados con depresión endógena, se observaron reducciones similares en la puntuación de la escala HAM-D (15,2 vs. 15,8) y similares tasas de respuesta (80 % vs. 86 %).

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En una comparación de Comenter (24 – 72 mg/día) con trazodona (150 – 450 mg/día), en un ensayo multicéntrico de 6 semanas de duración, en pacientes hospitalizados con depresión mayor, se hallaron diferencias significativas en favor de Comenter, medidas en términos de disminución de la puntuación total de la HAMD (-19 vs. -16), y en mayor tasa de respuesta (78 % vs. 61%).

-

En una comparación de Comenter (15 – 60 mg/día, N = 78) con venlafaxina (75-375 mg/día, N = 79), en un estudio multicéntrico doble-ciego de 8 semanas de duración, en pacientes hospitalizados con diagnóstico de depresión mayor con características melancólicas, ambas drogas demostraron efectividad en la reducción general de los síntomas de la depresión la final del tratamiento.28 La reducción en la MADRS fue de –20,1 para Comenter y de –17,5 para venlafaxina; en la HAM-D de 17 ítems, se observó una reducción de –17,1 para Comenter y de –14,6 para venlafaxina. Aunque no estadísticamente significativo, a lo largo de todo el estudio un mayor número de pacientes tratados con Comenter fueron clasificados como respondedores (reducción > ó = 50% en la HAM-D), encontrándose respuestas de 64 % vs. 58% al finalizar el estudio. De la misma manera, el porcentaje de remisiones (HAM-D < ó = 7; MADRS < ó = 12), fue también mayor en el grupo que recibió Comenter. La calidad de vida mejoró en los dos grupos de pacientes.

Inicio temprano de la acción antidepresiva La latencia en el inicio de acción de la mayoría de los psicofármacos es un hecho sumamente relevante. Una acción más rápida en el tratamiento antidepresivo reduciría parte de la carga personal y financiera que posee la enfermedad. La depresión ocasiona un significativo sufrimiento, incapacidad, disfunción social, y frecuentemente lleva a la disrupción de las actividades diarias normales, tanto para el paciente como para su familia. Un aspecto insoslayable es la mortalidad sustancial que implica el padecimiento, no sólo en términos de suicidio, sino también por otras causas.

Todos los tratamientos antidepresivos son lentos para ejercer su acción, y muchos pacientes pueden no responder. Por ejemplo, los fármacos antidepresivos demoran de 2 a 4 semanas en iniciar una respuesta, la que se ve en sólo el 70 % de los pacientes, de los cuales menos de la mitad experimentará una remisión completa de sus síntomas.

No todos los agentes de segunda generación son iguales en eficacia, y existe evidencia substancial que indica que algunos de ellos, particularmente las nuevas drogas de acción dual, como la venlafaxina y Comenter, que afectan ambos sistemas de 17

neurotransmisores (noradrenérgico y serotonérgico), pueden presentar ventajas con respecto a los ISRS en términos de mayor velocidad en el comienzo de acción (menor latencia de efecto), y mayores índices de respuesta y remisión.

Al menos en el caso de Comenter, la menor latencia de acción parece ser específica para el efecto antidepresivo, y no un efecto en el sueño, la ansiedad, u otros síntomas accesorios. El Factor de Melancolía de Bech es un subgrupo de 6 ítems de la HAM-D (Tabla 10), considerado un reflejo de los síntomas nucleares de la depresión. De este modo, si una droga posee efecto sobre este Factor de Melancolía, es probable que tenga un efecto antidepresivo específico, más allá de los síntomas accesorios de la depresión. En los resultados de un meta-análisis de 2 estudios doble-ciego, comparando Comenter versus fluoxetina o paroxetina, en el grupo de Comenter la proporción de respondedores al finalizar la primera semana de tratamiento, fue significativamente mayor que en la combinación de los grupos de pacientes que recibieron ISRS. Este hallazgo sugiere que un el efecto antidepresivo precoz de Comenter no se debe simplemente a un efecto sobre el sueño o la ansiedad, sino a un efecto antidepresivo específico.

Tabla 10. Ítems de la Escala de Hamilton para Depresión que Constituyen el Factor de Melancolía de Bech.

- Humor depresivo - Sentimientos de culpa - Trabajo y actividades - Retardo - Ansiedad psíquica - Síntomas somáticos generales

Un ensayo (el único hasta la fecha) doble ciego, randomizado, comparativo entre Comenter y venlafaxina en 157 pacientes, no mostró diferencias significativas en el comienzo de acción. Es posible que una reducción numérica en la puntuación total de la HAM-D ocurra antes con Comenter que con venlafaxina. Es también posible que los índices de respuesta y remisión sean más altos para Comenter que para venlafaxina durante la etapa inicial del tratamiento. Sin embargo, el número de pacientes en este estudio no fue suficiente como para proporcionar un poder estadístico adecuado.

Una comparación de los efectos antidepresivos y ansiolíticos, tolerabilidad y efectos en la calidad de vida, se realizó entre Comenter y citalopram, en un estudio doble-ciego, randomizado, de 8 semanas de duración. La mejoría en los síntomas depresivos y ansiosos, alteraciones del sueño y calidad de vida fue significativa con ambos tratamientos. Sin embargo, se observaron mejorías significativamente más importantes en el grupo de pacientes tratado con Comenter a las dos semanas de iniciado el tratamiento, tanto en la reducción de los síntomas depresivos, como en la mejoría de la calidad de vida y en la normalización del sueño.

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 Efectividad en pacientes con depresión mayor y síntomas de ansiedad Los pacientes diagnosticados con depresión mayor y síntomas prominentes de ansiedad a menudo tienen un pobre pronóstico en cuanto a la recuperación.

Aproximadamente un 50 % a 70% de los pacientes diagnosticados con depresión sufren también de ansiedad moderada, mientras que un 20 % a 25 % presentan niveles severos de ansiedad. Los pacientes que padecen ansiedad psíquica severa, ataques de pánico, y agitación, constituyen un grupo con riesgo más elevado de suicidio, en comparación con pacientes depresivos sin estas características asociadas.

Una característica relevante del efecto clínico en pacientes deprimidos tratados con Comenter, es la baja o nula incidencia de efectos adversos relacionados con la ansiedad. Este hecho se contrapone con los eventos frecuentemente observados con antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina. El bloqueo selectivo de los receptores 5-HT2 y 5-HT3 provocado por Comenter, explicaría la baja frecuencia de aparición de este tipo de efectos adversos.

Se realizó un meta-análisis de 8 ensayos clínicos, randomizados, doble-ciegos, controlados con placebo, en 161 pacientes tratados con Comenter y 132 pacientes tratados con placebo, con un diagnóstico de depresión mayor (HAM-D > ó = 18), y una suma de los ítems 9, 10 y 11 de la HAM-D (ansiedad/agitación) mayor o igual a 6. Cuatro de estos ensayos incluyeron a la amitriptilina (N = 92).21 Los pacientes tratados con Comenter experimentaron una reducción significativa (p < 0,05) en los síntomas de ansiedad/agitación, en las semanas 1, 2, 4, y 6, y al final de los diferentes ensayos, en comparación con el placebo. La rápida respuesta a los síntomas de ansiedad/agitación es particularmente importante, teniendo en cuenta que los síntomas de ansiedad son muy comunes en la depresión. El alivio de este tipo de síntomas en forma temprana, puede aumentar la adherencia al tratamiento del paciente, al igual que el pronóstico relacionado con su recuperación.  Efectos sobre la función sexual Aproximadamente la mitad de los pacientes con depresión mayor padecen algún tipo de disfunción sexual. Además, muchas drogas psicotrópicas, entre las que se incluyen especialmente a los ISRS, se asocian a una variedad de síntomas que afectan la actividad sexual. La incidencia de disfunciones sexuales asociadas al empleo de ISRS, ocurre en un número importante de pacientes (50 % ó más), con ciertas discrepancias en la frecuencia de aparición, probablemente debido a que las personas afectadas no refieren espontáneamente problemas sexuales, y deben ser interrogados directamente acerca de ello.33 Una amplia gama de estrategias existen para manejar las disfunciones sexuales inducidas por antidepresivos, incluyendo la espera, la reducción de la dosis, la suspensión temporaria de la medicación, el uso de farmacoterapia coadyuvante, o el cambio de antidepresivo. Dentro de esta última estrategia, los antidepresivos con menor 19

prevalencia de eventos adversos sexuales son el bupropión, la nefazodona y Comenter.25,74,76,77 En esta última droga, el bloqueo de los receptores 5-HT2 y 5-HT3, se postula como el responsable de la menor incidencia de efectos sexuales adversos.33,34 En un estudio que incluyó a 19 pacientes (12 mujeres y 7 hombres) con disfunciones sexuales en la etapa de remisión del trastorno depresivo mayor, en tratamiento con ISRS, se cambió la droga a Comenter (7,5 – 45 mg/día) durante 6 semanas.24 Como resultado se observó que 11 pacientes (58%) recuperaron una función sexual normal, y otros 2 (11 %) informaron una mejoría en la función sexual.

El funcionamiento sexual se evaluó semanalmente con la Escala de Experiencias Sexuales de Arizona (ASEX). Todos los pacientes mantuvieron su respuesta antidepresiva (medida con la HAM-D), luego de las 6 semanas de tratamiento con Comenter.  Otras indicaciones 1. Trastorno de pánico Un estudio abierto con 10 pacientes sugiere que Comenter (dosis: 7,5 – 30 mg/día) podría ser considerada igual o superior a los ISRS como tratamiento de primera línea en el pánico, especialmente cuando existe preocupación significativa acerca de los síntomas de activación, y pánico nocturno inducidos por la medicación.

2. Trastorno por estrés postraumático Se administró Comenter (dosis hasta 45 mg/día) a 6 pacientes ambulatorios, con síntomas severos y crónicos de este trastorno, durante 8 semanas. Se halló una mejoría significativa en la mitad de los pacientes.

3. Optimización en el tratamiento de la depresión refractaria En un estudio abierto, 22 pacientes con depresión mayor o distimia, con persistentes síntomas depresivos durante al menos 4 semanas en tratamiento con un antidepresivo habitual, recibieron Comenter en forma adicional (dosis: 15 – 30 mg/día). A las 4 semanas, el 55 % de los pacientes había respondido positivamente, 30% no respondió, y el 15 % abandonaron el tratamiento debido a los efectos adversos.

4. Depresión mayor asociada a Trastorno de ansiedad generalizada Se administró Comenter (dosis: 15 – 45 mg/día) a 10 pacientes con estas patologías asociadas, durante 8 semanas en un estudio abierto. Los pacientes experimentaron una reducción significativa en los síntomas depresivos y ansiosos, desde la primera a la octava semana de tratamiento.

5. Depresión breve recurrente Se reportaron dos pacientes con este trastorno de alta prevalencia en la población general, durante 4 meses, tratados con Comenter (dosis: 30 mg/día). Se observó una marcada reducción en la severidad, duración y frecuencia de los episodios depresivos breves en los dos pacientes.

6. Distima Un estudio abierto con 15 pacientes, de los cuales 11 completaron el tratamiento durante 10 semanas (dosis: 30 – 45 mg/día), sugiere que Comenter puede ser efectiva para mejorar este trastorno, aunque la sedación podría limitar su uso en este tipo de pacientes.

7. Depresión post-menopausia 20

Un estudio abierto con 20 mujeres menopáusicas con depresión mayor (18 resistentes a ISRS), que recibieron Comenter, arrojó una reducción de los síntomas depresivos en el 50 % de las pacientes. Las mejorías principales fueron en el sueño y el apetito, pero también hubo modificaciones en la ansiedad, el insomnio y la sudoración.

8. Acatisia inducida por neurolépticos Un reporte reciente mostró que un paciente de 28 años, con acatisia secundaria a la administración de haloperidol, mejoró notablemente con la administración de Comenter (dosis: 15 mg/día), durante 12 días.

9. Síndrome de colon irritable Un reporte evidenció una sustancial mejoría en una paciente de 35 años con este crónico padecimiento, al recibir Comenter (dosis: 7,5 – 30 mg/día) durante 12 semanas.  Dosificación Se recomienda comenzar el tratamiento con Comenter con una dosis de 15 mg/día, en una sola toma antes de dormir, e ir aumentando gradualmente dependiendo de la respuesta.

Una dosis inicial de 30 mg/día podría disminuir la sedación excesiva que puede observarse al comienzo del tratamiento. El mecanismo subyacente a esto sería una mayor activación noradrenérgica, que neutralizaría de alguna forma el efecto provocado por el bloqueo histaminérgico.

La dosis máxima recomendada es 45 mg/día, en una única toma nocturna, aunque se han utilizado dosis de 60 mg/día en casos refractarios.

Se deben tomar especiales precauciones al aumentar la dosis en pacientes ancianos, o con algún tipo de falla hepática o renal.

Debido a la ausencia de reportes que avalen su uso, no es recomendable la utilización del fármaco durante el embarazo o la lactancia.  Sobredosis Hasta agosto de 2000, 45 casos de sobredosis con Comenter han sido reportados.

Los pacientes que recibieron una sobredosis de Comenter solamente, hasta 1500 mg, experimentaron solo síntomas menores, como somnolencia y mareos, y se recuperaron completamente.

Sólo 5 casos fatales fueron reportados. Todos ocurrieron con sobredosis de Comenter combinadas con alcohol, benzodiazepinas, o un segundo antidepresivo (a menudo un ATC); este dato es consistente con los datos previos en referencia a los ISRS, en los que las fatalidades ocurren casi exclusivamente en pacientes que han ingerido dosis muy elevadas de diferentes combinaciones de medicamentos.  Conclusiones Importantes progresos en el tratamiento de la depresión se han realizado durante los últimos 15 años. Esto se debe principalmente a la introducción de psicofármacos con eficacia similar y tolerabilidad mayor que los antidepresivos tricíclicos. Sin embargo, 21

variaciones en la efectividad, comienzo de acción, y diferentes efectos adversos se observan con las diferentes clases de antidepresivos, lo que se puede explicar por sus mecanismos farmacológicos.

Existe evidencia considerable que indica que los nuevos antidepresivos duales como Comenter, actuando sobre la neurotransmisión serotonérgica y noradrenérgica, pueden ser más efectivos en el tratamiento de la depresión que las drogas que actúan sobre un solo sistema. Comenter puede ser tan eficaz como los ATC, pero con el beneficio agregado de presentar menor incidencia de efectos adversos y mayor seguridad en caso de sobredosis.

Comenter ha demostrado amplia eficacia, buena tolerabilidad, y un rápido comienzo de acción en todos los pacientes deprimidos. Estos son atributos indispensables para un antidepresivo útil y fácil de utilizar, aunque la más efectiva y tolerable de las medicaciones no funciona a menos que el paciente colabore. Así, para alcanzar un óptimo tratamiento a corto y largo plazo, los psiquiatras necesitamos combinar una medicación eficaz y bien tolerada, con una buena alianza médico-paciente.

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