Manual IDENA

Idena – Ibandronato 150 mg

La importancia de ser Ăšnica

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Idena – Ibandronato 150 mg CAPITULO 1. EL HUESO TIPOS DE CELULAS OSEAS REMODELACION OSEA TIPOS DE ESTRUCTURA OSEA METABOLISMO FOSFOCALCICO REGULACION DE LA REMODELACION OSEA

CAPITULO 2. OSTEOPOROSIS OSTEOPOROSIS CONSECUENCIAS PATOLOGICAS DE LA OSTEOPOROSIS TIPOS DE OSTEOPOROSIS FRACTURAS VERTEBRALES FRACTURA DE CADERA FRACTURA DE COLLES FACTORES DE RIESGO PARA OSTEOPOROSIS

CAPITULO 3. DETECCIÓN DE LA OSTEOPOROSIS SINTOMAS DE LA OSTEOPOROSIS PRUEBAS DE LABORATORIO RADIOLOGIA Y DIAGNOSTICO DE LA OSTEOPOROSIS DENSITOMETRÍA OSEA PREVENCION Y TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS

CAPITULO 4. AGENTES TERAPEUTICOS EN LA PREVENCION Y TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS CAPITULO 5. PERFIL DEL PRODUCTO IDENA DESCRIPCION MECANISMO DE ACCION FARMACOCINETICA POBLACIONES ESPECIALES FARMACODINAMIA INDICACIONES CONTRAINDICACIONES ADVERTENCIAS PRECAUCIONES INTERACCIONES EFECTOS ADVERSOS POSOLOGIA

CAPITULO 6. DATOS CLÍNICOS DE IMPORTANCIA POTENCIA DEL IBANDRONATO COMODIDAD POSOLÓGICA Y PREFERENCIA POR LAS PACIENTES EFECTOS SECUNDARIOS

GLOSARIO

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CAPITULO 1. EL HUESO TIPOS DE CELULAS OSEAS Existen tres grandes grupos de células óseas: osteoblastos, osteocitos y osteoclastos. Cada uno de ellos posee ciertas características que las capacitan para jugar diferentes papeles en el metabolismo óseo. La figura 1.1-1 muestra el sitio relativo de las tres clases de células en el tejido óseo.

Figura 1.1-1 Células del tejido óseo

OSTEOBLASTOS Los osteoblastos son las células responsables principalmente de la formación ósea.

Como muestran las Figuras 1.1-1 y 1.1-2, los osteoblastos están ubicados en las superficies de tejidos óseos donde se está desarrollando el hueso nuevo. Los osteoblastos forman una capa contigua de células que, en su estado activo, son de forma cúbica (voluminosas).

Los osteoblastos secretan activamente colágeno y las sales minerales de la matriz ósea.

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Figura 1.1-2 Osteoblastos

OSTEOCITOS Los osteocitos son las células principales del tejido óseo. De hecho son osteoblastos que secretan la matriz y quedan atrapados en él. Cuando los osteoblastos se vuelven osteocitos, su estructura cambia ligeramente, de manera que la función de los osteocitos es mantener la actividad ósea en lugar de su formación.

Una vez que los osteocitos son atrapados, ellos pierden su habilidad de secreción de la matriz. El osteocito también desarrolla largos procesos, los cuales penetran canales estrechos y forman una red de comunicación entre células (vea Figura 1.1-1 y 1.1-3).

La actividad de los osteocitos está dirigida hacia la regulación de los niveles minerales en el tejido óseo. Los largos procesos permiten a cada osteocito recibir señales hormonales que indican la necesidad de trasladar minerales de la matriz circundante.

En general, los osteocitos responden a las necesidades de calcio del cuerpo y actúan para mantener niveles adecuados de calcio en el torrente sanguíneo.

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Figura 1.1-3 Osteocitos

OSTEOCLASTOS Los osteoclastos son bastante diferentes a los osteocitos y a los osteoblastos (Fig. 1.14) Primero que todo, los osteoclastos son derivados de los monocitos que transitan por el torrente sanguíneo. Segundo, los osteoclastos son marcadamente más grandes y tienen varios núcleos. Tercero, la función de los osteoclastos es la resorción de todo hueso en lugar de su formación y crecimiento. Resorción es un proceso fisiológico que resulta la pérdida ósea. Mientras que el tejido óseo se forma en la superficie de los huesos por los osteoblastos, el tejido óseo interno está siendo resorbido por los osteoclastos.

Los osteoclastos se encuentran alrededor de las superficies del hueso en una laguna poco profunda, que ellos crean cuando el hueso es degradado.

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Idena – Ibandronato 150 mg Los osteoclastos secretan dos tipos de sustancias que dividen el tipo óseo: enzimas y ácidos. Las enzimas digieren los componentes orgánicos, como el colágeno; y los ácidos disuelven los minerales inorgánicos. Como resultado de la resorción, se crean pequeñas cavidades en la superficie ósea. Los osteoclastos activos son encontrados, por lo general, en estás depresiones poco profundas, las cuales se conocen como Lagunas de Howship. La muestra la consecuencia de eventos en el proceso de resorción.

Figura 1.1-5 Resorción Ósea

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REMODELACION OSEA Una vez alcanzada la masa ósea máxima, lo cual ocurre hacia el fin de la tercera década de la vida, el mantenimiento de la misma depende de un complejo y equilibrado proceso de remodelación ósea, con sus dos fases fundamentales: la resorción (que dura cerca de 3 semanas por sitio), comandada por los osteoclastos, y la formación (fabricación y depósito de matriz extracelular ósea), llevada a cabo por los osteoblastos y que tarda 3 a 4 meses.

En el hueso en reposo hay una línea de células superficiales que están carentes de función. La activación consiste en la aparición de células derivadas de los monocitos llamadas preosteoclastos que se fijan a la superficie desplazando las células de recubrimiento. Estos precursores se transforman en osteoclastos que comienzan a erosionar el hueso formando una cavidad en la sustancia fundamental. Esta es la fase de reabsorción En la fase de reversión y desencadenada por proteínas y factores de crecimiento reaccionan los osteoblastos cubriendo el hueso socavado con una matriz ósea, la cual experimenta una mineralización, principalmente con calcio y fósforo, luego de 5 a 10 días forman hueso nuevo, restaurándose la pérdida y volviendo el hueso al reposo.

Este mecanismo cíclico es vital ya que permite la liberación de fósforo y calcio por el hueso.

La remodelación ósea permite al hueso viejo o dañado ser reemplazado y ayuda a mantener la fuerza esquelética. Cualquier reducción sustancial en la tasa de remodelación ósea puede aumentar el riesgo de fracturas espontáneas debido a la disminución en la capacidad del esqueleto de repararse a si mismo.

La destrucción y formación del hueso es un proceso activo que está regulado por hormonas. Las sustancias que estimulan la actividad osteoblástica son las siguientes: 

Estrógenos, tiroides, la hormona de crecimiento o somatotropina y los andrógenos



El denominado "stress and strain" (esfuerzo y ejercicio)

La Figura 1.1-6 muestra el ciclo de remodelación ósea. Está ocurre en lugares discretos de la superficie del hueso. Estos sitios son activos de cuatro a ocho meses. Se estima que la remodelación es responsable del reemplazo del 10-30% del esqueleto adulto cada año.

El ciclo empieza en una superficie latente la cual está cubierta por un revestimiento de células planas. Los osteoclastos son activados, y corroen una cavidad.

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Idena – Ibandronato 150 mg Cuando la cavidad (Laguna de Howship o como cortante), alcanza cierta forma y profundidad, la resorción cesa y los macrófagos eliminan restos celulares de la cavidad (etapa de reversión) . Los osteoclastos desaparecen, y existe un intervalo tranquilo durante el cual el fondo irregular de la cavidad es emparejado y una delgada capa de sustancia de cemento es depositada. Después de está etapa, los osteoblastos son atraídos hacia la cavidad (etapa de formación). Los osteoblastos segregan nueva matriz ósea. Después de cinco a 10 días, la matriz experimenta mineralización, principalmente con calcio y fósforo. Cuando la remodelación ósea finaliza el hueso nuevo se parecerá al tejido viejo.

Figura 1.1-6 Remodelación Ósea

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TIPOS DE ESTRUCTURA OSEA Las dos formas básicas del tejido óseo son: el hueso trabecular (esponjoso) y el cortical (compacto). Cada tipo de tejido óseo está constituido de células, las cuales están incrustadas en una matriz de colágeno y sales minerales. Sin embargo, los componentes del hueso trabecular esponjoso están dispuestos de manera diferente y generan propiedades discrepantes.

Hueso Trabecular El hueso trabecular está compuesto con una disposición irregular por placas llamadas trabéculas (vea Figura 1.1-7). En algunos huesos, los espacios entre las trabéculas están llenos de médula ósea roja. La médula contiene células que tienen la importante misión de producir células sanguíneas. Los vasos sanguíneos penetran la superficie del hueso y transportan sangre a las cavidades de la médula.

Fig. 1.1-7 Hueso Trabecular

La trabécula está compuesta de osteocitos, los cuales están rodeados por una matriz de material intercelular. Los osteocitos realizan las actividades celulares diarias que hacen del hueso un tejido viable y funcional. Los osteocitos reciben los nutrientes a través de pequeños canales en la trabécula llamada canalículos. Los productos de desecho son evaluados por la misma vía.

Debido a que el hueso trabecular consiste de una red de espacios, no es tan compacto como el hueso cortical. Sin embargo, el hueso trabecular es fuerte y elástico cuando se somete a fuerzas de la compresión, en los extremos de los huesos y en las articulaciones.

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Hueso Cortical El hueso cortical tiene una estructura compactada y organizada. La unidad básica del hueso cortical es llamada el osteón. Cada osteón tiene apariencia de anillo (vea Figura 1.1-8) y está edificado alrededor de un canal osteónico. Este canal central contiene los vasos sanguíneos y los nervios.

Los anillos de material intercelular, conocidos como la capa concéntrica, rodean los canales osteónicos. Incrustados en este material están las células óseas individuales: los osteocitos. Estas están localizadas en pequeños espacios llamados lagunas y son conectadas a otras células por el canalículo radicular (vea Figura 1.1-8). El canalículo forma intrincadas vías de comunicación a través del hueso. Como un resultado de esto, cada osteocito recibe nutrientes de un vaso sanguíneo.

1 Hueso Cortical 2 Hueso trabecular: se encuentra en el interior del tejido óseo.

3 Cada sistema haversiano tiene un canal central que contiene un paquete neurovascular.

4 Colágeno 5 Canal de Havers 6 Canal de Volkmann 7 Periostio 8 Revestimiento óseo 9 Vasos del periostio 10 Osteoclastos 11 Osteoblasto 12 Osteocitos Figura 1.1-8 Estructura del Hueso. Hueso Cortical Los osteones están distribuidos de tal manera que los canales osteónicos viajen a lo largo del hueso. Los canales transversos (canales de Volkmann) comunican los canales osteónicos como se muestra en la Figura 1.1-8. Además, el hueso trabecular y el hueso cortical se METABOLISMO FOSFOCALCICO encuentran verdaderamente cerca de cada hueso del esqueleto. A pesar de que el hueso puede parecer un material inerte, su estructura interna es extremadamente activa.

El calcio tiene un cometido doble en el organismo; en forma de sales complejas posee

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Idena – Ibandronato 150 mg El calcio tiene un cometido doble en el organismo; en forma de sales complejas posee una función mecánica en el esqueleto, mientras que en su forma iónica tiene diversas funciones metabólicas, entre las que se destacan la transmisión nerviosa, la contracción muscular, mediador de acción de hormonas y participa en la coagulación y la actividad neuromuscular.

El fósforo forma junto con el calcio los cristales de apatita que se depositan sobre la matriz del colágeno, que representa el 85% del fósforo del organismo.

Absorción y Excreción: La mayor fuente de calcio en la dieta es la leche y los productos lácteos, que además contienen fosfatos.

El calcio se absorbe poco en el tracto intestinal porque forma compuestos insolubles; en cambio el fósforo se absorbe fácilmente. La absorción intestinal de calcio es incrementada fundamentalmente por la vitamina D y también por la hormona de crecimiento.

El aporte normal medio de calcio en la dieta es de 1g/d. En un régimen normal se absorben unos 300 mg de lo ingerido. El resto se elimina por las heces.

Aproximadamente 500 mg de calcio se intercambian diariamente en el proceso de formación y destrucción del hueso.

Finalmente, sabemos que 60% del calcio que circula en sangre es filtrado por el riñón; una parte se reabsorbe por el riñón y el resto se elimina por orina, aproximadamente unos 175 mg.

Distribución en los fluidos corporales: La concentración plasmática de calcio es de 9,4 mg/dl (rango entre 9-10).

El calcio está en el organismo de 3 formas: a) 41% combinado con proteínas plasmáticas. b) 9% unido a otras sustancias (citrato, fosfato). c) 50% está libre y es el que llega a los tejidos como el corazón, el sistema nervioso y el hueso.

Metabolismo del hueso: El hueso presenta 2 fases; una orgánica, responsable del 30-35% del peso del esqueleto y una inorgánica, que representa el 65-70% de ese peso.

La matriz orgánica está formada en un 97% por colágeno (proteína fibrosa que garantiza la resistencia a la tracción), mientras que el 3% restante está formado por mucoproteínas, condroitín sulfato y ácido hialurónico.

La fase inorgánica está formada por cristales de hidroxiapatita, compuestos por calcio y fosfato, que se depositan sobre la matriz. Este calcio y fósforo que se deposita en el hueso es el que se intercambia con el calcio y el fósforo de la sangre durante el proceso de remodelación ósea. .

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La Figura 1.1-9 resume el metabolismo del calcio.

REGULACION DE LA REMODELACION OSEA La remodelación ósea es regulada por factores hormonales, nutricionales, metabólicos y mecánicos. A pesar de que es difícil desligar estos factores, empezaremos la discusión sobre regulación estudiando las hormonas que intervienen en el crecimiento y desarrollo óseo.

Hormona Paratiroidea Las glándulas paratiroides secretan la hormona paratiroidea (HPT), también llamada paratormona, una sustancia que causa un incremento en la concentración de calcio en la sangre y una disminución de fósforo en la misma. Por lo general, existen cuatro glándulas paratiroides localizadas en la superficie posterior de la glándula tiroides.

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Idena – Ibandronato 150 mg La glándula tiroides se encuentra justo abajo de la laringe y en frente de la traquea.

La Figura 1.1-10 muestra la localización de estás importantes glándulas.

Figura 1.1-10. Glándulas Paratiroides

Efectos de la Hormona Paratiroidea La hormona paratiroidea actúa directamente en el hueso y riñón e indirectamente en el intestino a través de sus efectos en la vitamina D. La administración de la hormona paratiroidea causa un incremento en el nivel de calcio en la sangre y una disminución de fosfato en la misma, como se muestra en la Figura 1.1-11. Estos efectos son evidentes inmediatamente y se nivelan en dos a cuatro horas.

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Idena – Ibandronato 150 mg La hormona paratiroidea, aparentemente, presenta dos efectos distintos en el hueso.

Uno de ellos es un flujo rápido de calcio fuera del hueso y hacia el torrente sanguíneo vía la activación de células óseas existentes. El segundo efecto es un desarrollo mucho más lento (de días o semanas) de un aumento del número de osteoclastos. Esto genera un incremento en la resorción y la consecuente liberación de calcio. El hiperparatiroidismo promueve la pérdida de hueso cortical e incrementa el riesgo de fracturas.

Mientras tanto, la hormona paratiroidea también aumenta la absorción intestinal tanto de calcio como de fósforo al influir en el metabolismo de la vitamina D. La secreción de esta hormona es regulada por una retroalimentación negativa, mecanismo que opera entre las glándulas y la concentración del calcio en la sangre. En la medida en que la concentración de calcio aumenta, menos hormona paratiroidea es secretada; conforme la concentración de calcio disminuye, más hormona paratiroidea es liberada.

Vitamina D La vitamina D juega un papel importante en la absorción de calcio del intestino, y de este modo intensifica la formación ósea. La vitamina D se puede obtener directamente de la dieta o sintetizar en el cuerpo. Es considerada tanto, una hormona, como una vitamina.

Calcitonina La calcitonina es una hormona producida por la glándula tiroides. De muchas maneras, la calcitonina actúa como un antagonista fisiológico a la hormona paratiroidea, la cual es producida por las glándulas paratiroides cercanas.

El principal sitio de la acción de la calcitonina es el hueso. La calcitonina reduce la concentración de calcio en la sangre de tres maneras: 1. al reducir inmediatamente la resorción ósea y cambiar el balance en favor de La formación ósea.

2. al aumentar la actividad osteoblástica; y 3. al disminuir la formación de nuevos osteoclastos.

La calcitonina terapéutica parece ser beneficiosa en el crecimiento de la masa ósea, posiblemente debido a los efectos globales positivos de la calcitonina en la formación ósea.

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FRACTURAS Una fractura es una ruptura del hueso. Las fracturas pueden ocasionarlas estados de enfermedad así como accidentes. La osteoporosis, a través de la pérdida de masa ósea, lleva a un riesgo elevado de fractura, particularmente de la cadera, vértebras y huesos de la muñeca. La mayoría de las fracturas de cadera y de muñeca están asociadas con caídas así que el trauma también contribuye a fracturas de dichos casos. En contraste, las fracturas vertebrales están asociadas a un trauma mínimo o a ningún trauma. Otros determinantes de riesgo son la edad ósea y la restauración de la microfractura, factores que dependen de la remodelación ósea.

PERDIDA OSEA EN RELACION CON LA EDAD Durante la infancia, el desarrollo esquelético es rápido y sucede conforme la formación ósea, supera la resorción. Durante los primeros años de edad adulta, se alcanza el pico de masa ósea. Esto es seguido por un período de consolidación en el cual la masa ósea se mantiene bastante estable. La pérdida ósea, en relación con la edad, es un fenómeno universal. La pérdida ósea sufre una aceleración durante la menopausia. Los cambios óseos relacionados con la edad, en el adelgazamiento de la trabécula, parecen ocurrir con más frecuencia en los hombres, mientras que existe una mayor pérdida de la conectividad en la estructura trabecular en las mujeres. Este patrón de fragmentación puede predisponer a las mujeres a las más serias consecuencias de la osteoporosis. Si la trabécula es delgada, la remodelación puede todavía ocurrir en la superficie restante. Sin embargo, la perforación de la trabécula reduce el número de unidades disponibles para remodelar. Aún cuando la masa ósea aumente, la fortaleza del sistema no puede ser recuperada.

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CAPÍTULO 2.

OSTEOPOROSIS Introducción La osteoporosis es un problema de salud serio que enfrenta la población mundial envejeciente. La osteoporosis resulta en morbilidad y mortalidad significativas principalmente a través de las fracturas asociadas a la enfermedad.

Definición de la osteoporosis La osteoporosis es una pérdida de la masa ósea asociada a la edad. Una mayor pérdida proporcional de hueso trabecular, que de hueso cortical, produce las complicaciones principales de la enfermedad: las fracturas.

CONSECUENCIAS PATOLOGICAS DE LA OSTEOPOROSIS El hueso trabecular es, metabólicamente, más activo que el hueso cortical. También tiene un área más grande de superficie debido a la red trabecular de placas y espacios óseos.

Dado que la remodelación ósea es un proceso dependiente del área de superficie y que el hueso trabecular tiene una superficie extensa, el hueso trabecular sufre un trastorno más acelerado que el hueso cortical. También es más susceptible a pérdida debido al aumento del recambio. Las vértebras, cuya proporción de hueso trabecular es alta, son el primer sitio que muestra la pérdida ósea de la osteoporosis. La vértebra normal contiene una estructura densa en forma de panal de trabéculas gruesas, donde el hueso osteoporótico tiene menos y más delgadas trabéculas con partida de la continuidad (Vea Figura 2.1-1.)

Figura 2.1-1. Osteoporosis

Vértebras de Normales Vértebraosteoporótico Normal Vértebra Osteoporótica La transición hueso normal a hueso es causada por cambio en la remodelación ósea. Conforme aumenta la edad (sobre todo después de la

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Idena – Ibandronato 150 mg menopausia), la resorción ocurre de manera acelerada. La resorción es llevada a cabo por osteoclastos, que producen una cavidad de erosión o laguna. Los osteoblastos, se trasladan a la cavidad y empiezan a llenar el espacio descubierto. Puede demorarse de tres a cuatro meses el abastecer nuevamente el hueso perdido durante la resorción. Si el proceso de remodelación ósea no se completa, el grosor del hueso trabecular disminuye. Durante la osteoporosis, la resorción extensa perfora las trabéculas, dejando menos superficie en la cual reconstruir.

El pico de la masa ósea se alcanza entre los 35 y los 45 años de edad. Después, la pérdida ósea es una consecuencia universal del envejecimiento. Las mujeres postmenopáusicas alcanzan un menor grado de masa ósea y experimentan un evidente declive después de la menopausia. La diferencia, entre aquellos que sufren de fracturas osteoporóticas y los que no, estriba en la cantidad de masa ósea que tuvieron entre los 35 y los 45 años y la tasa de pérdida ósea posterior, además de otros factores de riesgo (Vea Figura 2.1-2).

Figu ra 2.1-2. Masa Ósea según edad

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TIPOS DE OSTEOPOROSIS La osteoporosis puede catalogarse como una enfermedad de orden primario o secundario. La osteoporosis primaria es diagnosticada después de que otras posibilidades de otras enfermedades han sido descartadas. La osteoporosis secundaria es diagnosticada cuando la condición del paciente se asocia a otras enfermedades o al uso de medicamentos o drogas. La Tabla 2.1-1 enumera otros factores que contribuyen a la osteoporosis secundaria.

Tabla 2.1-1 - Factores que contribuyen a la Osteoporosis Secundaria Trastornos Endocrinos

Condiciones Congénitas

Hipercortisonismo Hipogonadismo Hiperparatiroidismo Hipertiroidismo Síndrome de Cushing Deficiencia de hormona De crecimiento

Osteogénesis imperfecta Hipofosfatasa Homocistinuria Anemia Hemolítica

Dieta Otros Trastornos Sistémicos Artritis reumatoide Diabetes Mieloma múltiple Mastocitosis Ácido renal tubular Leucemia

Síndrome de mala absorción Deficiencia de calcio Escorbuto Inanición

Drogas Glicocorticóides Heparina Alcohol Anticonvulsivantes Metotrexate

La osteoporosis primaria también está clasificada por grupos de edades. La osteoporosis juvenil afecta a niños y niñas antes de la pubertad. La osteoporosis idiopática describe la condición de adultos jóvenes cuando la causa no está vinculada a otra enfermedad. La osteoporosis posmenopáusica ocurre en las mujeres entre 15 a 20 años después de la menopausia. La osteoporosis senil o involutiva es usada para describir la enfermedad en la vejez.

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FRACTURAS VERTEBRALES Las fracturas vertebrales son un componente importante de la osteoporosis. En la primera fase de la osteoporosis, el colapso usualmente ocurre en la región central de la columna vertebral, porque las vértebras torácicas y lumbares soportan buena parte del peso del cuerpo. El espacio entre vértebras toma la forma de pez; por esto el término pescado. (Vea Figura 2.1-3)

Vértebra Fracturada

Forma de “Pez”

Figura 2.1-3. Fractura vertebral

En la medida que la osteoporosis avanza, las vértebras sufren mayor presión y se colapsan del lado anterior de la columna. Esto produce las fracturas en cuña. Conforme continúa el proceso, los lados posteriores de la vértebra pueden también sufrir colapso.

Un colapso vertebral total, o fractura por compresión, es la etapa más severa de la osteoporosis.

Las fracturas vertebrales, por lo general, ocurren espontáneamente o como resultado de un trauma menor, así como toser o levantar peso.

Las fracturas continuas pueden provocar que la caja torácica se incline hacia abajo y hacia la cadera. El resultado de esta progresión es una deformidad que se conoce 19

Idena – Ibandronato 150 mg como joroba de anciana. Como muestra la Figura 2.1-4, la progresión de está enfermedad está acompañada de una perdida significativa de estatura.

Figura 2.1-4. Cambios en la estatura Con cada nueva serie de fracturas vertebrales, puede que los pacientes experimenten mucho dolor. El dolor usualmente sigue un patrón de dos fases. En la fase aguda, se experimenta dolor intenso en el sitio de la fractura debido a la fractura por si misma y daño a los tejidos a su alrededor. Esta etapa, por lo general, dura de una a cuatro semanas hasta que el hueso se adapta a esta forma colapsada. Después de la fase aguda, sigue una fase crónica, la cual puede durar de seis meses a un año.

El dolor es menos intenso, pero persiste debido al espasmo muscular y a una distensión de ligamentos. A pesar de que este patrón de dos fases es común, muchos casos de fracturas vertebrales son sintomáticas.

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FRACTURA DE CADERA La fractura de cadera es una ruptura severa del fémur (Vea Figura 2.1-5). Gran parte de las fracturas ocurren en el cuello, el cual es la parte más débil del hueso. Muchas son el resultado de una caída, pero pueden ocurrir espontáneamente. Las fracturas de cadera son dolorosas y requieren atención médica inmediata y hospitalización y necesita un reemplazo artificial. Por lo tanto, la fractura de cadera está asociada con morbilidad y con mortalidad significativas. Varios estudios indican que del 12 al 40% de todos los pacientes con fracturas de cadera fallecen dentro de los seis meses siguientes a la fractura.

Figura 2.1-5. Fracturas de Cadera

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Fractura de Colles Las fracturas de muñeca son, por lo general, el resultado de una caída con la mano extendida. Una fractura de Colles es la ruptura del extremo inferior del radio en el cual el fragmento inferior del hueso es desplazado posteriormente (Vea Figura 2.1-6).

La mayoría de las fracturas de Colles ocurren en mujeres postmenopáusicas. La mayor incidencia se encuentra en aquellas mujeres entre las edades de 60 a 70.

Las fracturas de muñeca son muy dolorosas y requieren inmovilización con yeso por cuatro a seis semanas.

Figura 2.1-6. Fractura de Colles

FACTORES DE RIESGO PARA LA OSTEOPOROSIS La evidencia actual señala que, ya sea que un individuo desarrolle o no osteoporosis, depende de la masa ósea en la madurez y de la tasa de pérdida de hueso subsecuente. Cualquier persona que viva lo suficiente, eventualmente desarrolla osteoporosis, debido a que la pérdida de hueso es una consecuencia natural del proceso de envejecimiento. La cantidad de masa ósea y la tasa de pérdida de la misma están influidas por muchos factores. (Vea Cuadro 2.1-7)

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Idena – Ibandronato 150 mg Cuadro 2.1-7 - Factores de Riesgo Citados Frecuentemente para la osteoporosis 1.

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3.

4.

Factores genéticos - sexo - antecedentes familiares - raza - estructura ósea pequeña Factores Endocrinos - menopausia - insuficiencia ovárica - exceso de glucocorticoides Factores nutricionales - deficiencia de calcio - exceso de alcohol Factores ambientales - inactividad física - consumo de cigarrillos

Factores Genéticos Los factores genéticos juegan un papel importante en la determinación de la densidad ósea. En estudios con gemelos, se ha demostrado que la densidad ósea de la columna vertebral y cadera son más similares en gemelos idénticos que en gemelos no idénticos. Los factores genéticos pueden también determinar la sensibilidad a la pérdida de hueso postmenopáusica.

Menopausia Los investigadores han demostrado que la insuficiencia gonadal al momento de la menopausia causa pérdida de masa ósea. Además, los estudios han demostrado que la terapia con reemplazo de estrógeno disminuye el riesgo de fracturas osteoporóticas.

Por lo tanto, las mujeres postmenopáusicas están con mayor riesgo de osteoporosis que los hombres en edad comparable. Se ha sugerido que la duración del “efecto menopáusico” es de aproximadamente 25 años.

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Calcio El papel de consumo de calcio como un factor de riesgo en la osteoporosis es controversial. El suplemento de calcio administrado a mujeres postmenopáusicas, ha demostrado usualmente un efecto protector en la tasa de pérdida de hueso cortical; sin embargo, este efecto es menor que lo observado en la terapia con estrógeno. Aunque el calcio por sí mismo no contrarrestará los efectos de la deficiencia del estrógeno menopausica, un consumo razonable de calcio puede eliminar la amenaza de una exacerbación de pérdida de masa ósea debido a diferencia de calcio.

Actividad Física El nivel de actividad física es un factor significativo en el desarrollo de la osteoporosis.

El nivel de actividad física está relacionado con el estilo de vida - rural o urbano, activo o sedentario. Un estilo de vida urbano, caracterizado por la inactividad física, está asociado con la osteoporosis, mientras que un estilo de vida rural, la movilidad y la actividad exterior están asociados con un menor riesgo de fracturas.

Además, estudios ha demostrado que la resorción de hueso está inversamente relacionada con la movilidad. Los pacientes que se recuperan de una fractura de cadera han reducido los niveles de actividad física e incrementado las tasas de resorción de hueso.

El estar postrados en cama también puede inducir niveles bajos de vitamina D que, posteriormente, pueden afectar las glándulas paratiroides e inducir resorción. La vitamina D usualmente se sintetiza bajo la exposición al sol. Es más probable que ocurra una deficiencia de vitamina D en los pacientes ancianos confinados a su casa.

Otros Factores de Riesgo Otros factores de riesgo asociados con la osteoporosis incluyen niveles elevados de consumo de alcohol y el hábito de fumar.

En la mayoría de los estudios se ha encontrado que las personas muy delgadas o de huesos pequeños están asociadas con un mayor riesgo de osteoporosis.

Algunos estudios han asociado el embarazo y la lactancia con un riesgo reducido de fracturas osteoporóticas.

Las mujeres que nunca han tenido un niño pueden tener mayor riesgo de osteoporosis comparado con las mujeres que han tenido al menos un niño.

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CAPITULO 3 DETECCIÓN DE LA OSTEOPOROSIS SINTOMAS DE LA OSTEOPOROSIS Si la osteoporosis es definida solamente con base en una masa ósea baja (sin la presencia de fracturas), puede que no haya síntomas clínicos. Esto hace el proceso de diagnóstico extremadamente desafiante. Una baja masa ósea es el factor determinante más importante del riesgo de producirse una fractura osteoporótica. Por tanto, el diagnóstico de la osteoporosis se centra alrededor de la determinación de individuos en riesgo y la medición de la masa ósea.

Historia Clínica y Examen Físico Una historia clínica completa y un cuidadoso examen físico son la base fundamental de un diagnóstico preciso de la osteoporosis, así como del manejo efectivo de la enfermedad. De la historia clínica, el médico puede tomar en consideración los factores de riesgo y condiciones que se muestran en la Tabla 3.1-1 y los síntomas que se presentan en la Tabla 3.1-2.

La historia farmacológica debe valorarse debido a que una variedad de medicamentos puede afectar en forma adversa la homeostasis esquelética y mineral. Los medicamentos incluyen drogas de prescripción, preparaciones que se pueden adquirir sin receta y suplementos vitamínicos y minerales. La historia familiar es importante, porque un mayor riesgo de osteoporosis está asociado con un antecedente familiar positivo.

Tabla 3.1-1 - Factores de Riesgo y Condiciones Que Predispone de Osteoporosis Estado menopáusico Posmenopáusica Perimenopáusica Premenopáusica con oforectomía Menopausia artificial Menopausia prematura Antecedente familiar positivo Estatura pequeña y bajo peso corporal Consumo o baja absorción de calcio Inactividad Nuliparidad Hábito de fumar

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Idena – Ibandronato 150 mg Consumo elevado de alcohol Enfermedad hepática Terapia con esteroides Cirugía gástrica/intestinal Diabetes Edad avanzada

Tabla 3.1-2 - Signos y Síntomas Presentes Fracturas Colapso vertebral Cuello femoral Antebrazo Cadera Otro Dolor Cualquier mención de dolor Dolor diseminado Dolor articular Dolor de espalda Dolor cervical Otros síntomas Pérdida de estatura

Un examen físico completo, por lo usual incluye (Tabla 3.1-3.):

Tabla 3.1-3 - Componentes del Examen Físico 1. Examinar al paciente completamente desvestido (con bata) 2. Verificar cambios posturales de la presión arterial 3. Examinar la audición y la visión 4. Auscultar el tórax 5. Realizar un examen pélvico en las mujeres 6. Verificar la fuerza muscular; rango de movimiento Articular 7. Examinar los pies, modo de andar, y estabilidad al estar de pie.

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PRUEBAS DE LABORATORIO Las pruebas de laboratorio son utilizadas para evaluar el aumento del recambio óseo observado después de la menopausia. La tasa de formación o resorción de la matriz ósea puede ser evaluada, ya sea midiendo una actividad enzimática proveniente del osteoblasto u osteoclasto, o midiendo los componentes de la matriz ósea liberados a la circulación durante la formación o resorción. Sin embargo, la mayoría de las pruebas convencionales de laboratorio están dentro de rangos normales. Las pruebas de calcio sérico, fósforo y fosfatasa alcalina son normales en la osteoporosis primaria. Se ha enfocado esfuerzos en el desarrollo de marcadores bioquímicos más sensibles del recambio óseo, tales como la osteocalcina, hidroxiprolina y piridinolina.

MARCADORES BIOQUÍMICOS DE OSTEOPOROSIS El estudio de la formación y resorción ósea ha mejorado en los últimos años. La medición convencional de calcio urinario e hidroxiprolina carecen de sensibilidad para detectar pacientes con osteoporosis.

La fosfatasa alcalina ósea aumenta en proporción al tejido óseo nuevo, correlaciona con la actividad osteoblástica y el depósito de Ca2+ en hueso. La osteocalcitonina sérica es una proteína que es sintetizada por osteoblastos y su medición correlaciona con neoformación y reabsorción ósea.

La fosfatasa ácida resistente al tartrato está en desuso por su baja sensibilidad. La pyridinolina también conocida como hidroxil-lisil-pyridinolina se encuentra en muy alta concentración en la colágena del cartílago y del hueso, aunque virtualmente toda la pyridinolina en orina es de hueso.

La pérdida ósea en posmenopáusica está asociada con aumento de la actividad osteoclástica, lo que lleva a una mayor pérdida del hueso trabecular, al contrario la osteoporosis senil, está asociada con una progresiva disminución en la formación de osteoblastos, lo que afecta fundamentalmente el hueso cortical.

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MARCADORES BIOQUIMÍCOS DE FORMACIÓN ÓSEA Fosfatasa alcalina ósea* Osteocalcítonina sérica * Propéptidos séricos de procolágena I (extensión)

C-terminal (PICP)

N-terminal (PINP) * MARCADORES BIOQUÍMICOS DE RESORCIÓN ÓSEA EN PLASMA Fosfatasa ácida resistente al tartrato Telopéptidos C-terminales de colágena Pyridinolina libre (Pyrilink) * y Deoxipyridinolinas (Pyrilink-D) * N y C telopéptidos de colágena tipo I (NTX y CTX)

MARCADORES BIOQUÍMICOS DE RESORCIÓN ÓSEA EN ORINA Relación Ca2+ urinario/creatinina urinaria Pyridinolina libre (Pyrilink) * y Deoxipyridinolina (Pyrilink D) * (collagen crosslinks) Productos del rompimiento de colágena del tipo I

N-telopéptidos (uNTX)

C-telopéptidos (uCTX) * Hidroxiprolina (hidroxiprolina/creatinina) 

de mayor especificidad

El valor predictivo de marcadores bioquímicos debe ser analizado separadamente en fracturas de cadera, vertebrales y otras fracturas osteoporóticas, a causa de la heterogeneidad en la patogénesis y en las anormalidades de recambio óseo.

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Idena – Ibandronato 150 mg Se ha demostrado una correlación estrecha entre osteocalcítonina sérica, PINP sérica, CTX sérica y urinaria y uNTX urinaria con la tasa perdida ósea medida por DXA (Dual Energy X-ray Absorptiometry) en mujeres posmenopáusicas.

En los estudios EPIDOS y ROTTERDAM osteocalcítonina total y fosfatasa alcalina ósea, aunque son buenos marcadores de formación ósea, no fueron predictivos de fracturas. En contraste con el EPIDOS en mujeres que tuvieron fractura de cadera durante los dos años siguientes las mediciones basales de C-telopéptidos urinarios (uCTX) y deoxipyridinolina libre (D-pyrilink) fueron más altos que en las pacientes controles que no se fracturaron. Aumento de CTX y D-Pyr libre sobre el rango normal se observa en 25% de mujeres premenopáusicas y se asocia con incremento en dos veces el riesgo de fracturas de la cadera.

Para predecir el riesgo de fracturas se emplea actualmente una combinación de pruebas, debido a que el solo estudio de densidad mineral ósea procura datos detectables sobre períodos largos de tiempo. En el estudio prospectivo EPIDOS se combinó DXA (dual X-ray absorptiometry) o historia previa de fractura con CTX, esta combinación dio mejores resultados que el solo estudio de BMD (bone mineral density).

En posmenopáusicas, Pyrilink-D aumenta entre 37 y 82% sobre los rangos de referencia (2 -6 nM D-Pyr/nm creatinina). En el estudio de Uebelhart D. et. al., se demostró que los valores de D-pyrilinks retornan a lo normal después de 6 meses de tratamiento para osteoporosis.

Para el caso de osteoporosis posmenopáusica, se recomienda tanto para los estudios predictivos, como para monitorizar el tratamiento, los siguientes marcadores de resorción ósea: 1.- Deoxi-pyridinolina (Pyrilinks-D) (en orina matutina ó de 2 hs) ó 2.- C-telopéptidos urinarios (uCTX)

Calcio y Fósforo Las determinaciones rutinarias de calcio y fósforo en sangre y orina permiten evaluar no sólo el nivel plasmático sino además la tasa de pérdida por orina. El fósforo en la forma del ión de fosfato, el cual circula en la sangre, es filtrado por el riñón y es transportado a través de las membranas plasmáticas.

Fosfatasa alcalina La fosfatasa alcalina sérica (FA) es el marcador más comúnmente utilizado de la formación de hueso. Carece de sensibilidad y especificidad en pacientes con osteoporosis debido a que es producida por el hígado y el tracto intestinal además de los osteoblastos. Los valores frecuentemente son normales en los individuos con osteoporosis, y un aumento moderado de FA puede ser inespecífico.

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RADIOLOGIA Y DIAGNOSTICO DE LA OSTEOPOROSIS La radiografía convencional es de valor limitado en el diagnóstico de la osteoporosis debido a que los cambios inequívocos solo son observados cuando la pérdida de hueso es avanzada o han ocurrido fracturas. En la columna, por ejemplo, más del 50% del hueso puede perderse sin evidencia alguna en la radiografía. Esto se debe al hecho de que sólo el hueso cortical es claramente observado en la radiografía simple, y mucha pérdida de hueso esponjoso puede ocurrir antes de que la pérdida sea visualizada.

Sin embargo, la radiografía es utilizada en la detección de fracturas y la acumulación de información para estudios epidemiológicos. La radiografía es también utilizada para valorar grados de deformidad vertebral asociados con la osteoporosis.

DENSITOMETRÍA OSEA La densitometría ósea tipo DEXA (absorción por rayos "X", de doble energía) es un método común y muy sencillo que detecta el contenido mineral de los huesos; con esta medición se puede saber si un paciente tiene o no osteoporosis o si tiene alto riesgo de sufrir fracturas.

Si una mujer está en edad de la menopausia (de 40 a 45 años), una densitometría ósea le indicará si está propensa a sufrir osteoporosis.

Mide densidad mineral ósea (DMO) en cadera (Fig. 3.1-1) y vértebra. La DMO de la cadera es el mejor preeditor de fracturas de cadera y de otras fracturas. La DMO vertebral es un buen preeditor de fracturas pero sus valores pueden dar falsamente elevados por los cambios secundarios a artrosis que aparecen en la columna. Es la técnica más utilizada en la actualidad. Se puede medir en varias regiones de la cadera pero se recomienda utilizar para la toma de decisiones el T-score del cuello femoral.

Los resultados de las mediciones de la DMO se informan como T-score o Z-score.

Estos puntajes se basan en las mediciones comparadas con una mujer sana de la misma edad (Z-score) o con una mujer joven (T-score).

Estudios prospectivos han demostrado que el riesgo de fractura se incrementa a medida que disminuye la DMO. Esta relación es lineal y no existe un umbral a partir del cual el riesgo se incremente en forma abrupta. El riesgo de fractura de una mujer blanca se puede estimar a partir de su edad y la DMO. No hay estudios prospectivos que demuestren que el rastreo indiscriminado es útil en la población general. Pero se considera útil el rastreo en mujeres con un riesgo incrementado de fracturas ya que en aquellas con un T-score de cadera menor a –2.5 el tratamiento está justificado desde el análisis de costo-efectividad.

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Fig. 3.1-1. Densitometría de Cadera Definición de Osteoporosis utilizando la Densidad Mineral Ósea (DMO) La OMS ha establecido las siguientes definiciones basadas en la DMO en cualquier lugar del esqueleto en mujeres blancas:   

Normal: DMO dentro de 1 Desvío Estándar (DS) de lo correspondiente a un “adulto joven normal” (puntaje T, o T-score encima de -1) Baja masa ósea (osteopenia): DMO entre 1 y 2.5 DS debajo de lo correspondiente a un “adulto joven normal” (T-score entre -1 y -2.5) Osteoporosis: DMO 2.5 DS o más por debajo de lo correspondiente a un “adulto joven normal” (T-score igual o menor de -2.5). Las mujeres de este grupo que han sufrido una o más fracturas se considera que poseen osteoporosis severa o “establecida”.

PREVENCION Y TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS La combinación de los factores - masa ósea inicial menor y una tasa de pérdida de hueso más rápida - producen la alta incidencia de osteoporosis en las mujeres postmenopáusicas. Este hecho ha llevado al desarrollo de estrategias para la prevención de la osteoporosis. Las medidas terapéuticas juegan un papel importante tanto en la prevención como en el tratamiento de la osteoporosis establecida.

La prevención se enfoca en la intervención terapéutica en o inmediatamente después de la menopausia para disminuir o detener la aceleración de la pérdida de hueso que ocurre en los primeros años luego de la menopausia. Durante este período, la tasa de resorción de hueso aumenta más rápidamente que la tasa de formación de hueso, lo que da como resultado un desbalance y una pérdida neta de hueso.

Por lo tanto, la meta de la prevención de la osteoporosis es la restauración de las tasas de resorción y formación a los niveles premenopáusicos.

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Idena – Ibandronato 150 mg El tratamiento de la osteoporosis establecida incluye el tratamiento sintomático de la enfermedad y la terapia para prevenir la pérdida de hueso. El tratamiento sintomático involucra medidas que son tomadas para contrarrestar los signos de la osteoporosis establecida, tales como la fractura. Los huesos osteoporóticos largos responden bien al tratamiento ortopédico estándar, con recuperación completa de la formación de la forma y función. Las fracturas vertebrales cicatrizan bien, pero la deformidad persiste, por lo que el dolor de espalda, pérdida de estatura, cifosis y la lordosis son características crónicas de la osteoporosis. Las fracturas de cadera son una importante excepción. A pesar de las importantes mejorías en las técnicas quirúrgicas, aún existe un 12 - 20% de mortalidad dentro de los primeros tres meses luego de la fractura de cadera. Además, la mayoría de los sobrevivientes no se recuperan hasta su estado funcional prefractura.

El pronóstico es bueno para la osteoporosis posmenopáusica, si el tratamiento es iniciado tempranamente y se mantiene durante años. La deformidad de la columna no es reversible, pero la progresión de la enfermedad frecuentemente puede ser detenida.

En general, la osteoporosis es un trastorno más bien de invalidez en lugar de un trastorno mortal, con la excepción de la fractura de cadera (como se mencionó previamente). Las mediciones periódicas de la masa ósea de un paciente puede alertar al médico de la pérdida de hueso progresiva antes de que ocurran evidencias clínicas.

En la actualidad, el tratamiento de la osteoporosis establecida se considera poco satisfactorio.

El enfoque más efectivo es la evaluación preventiva y tratamiento antes o justo después del inicio de la pérdida de hueso. Las medidas para prevenir la pérdida de hueso parecen ser más efectivas que el tratamiento de la enfermedad clínica, la cual en el presente cuesta billones de dólares alrededor del mundo.

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CAPITULO 4 AGENTES TERAPEUTICOS EN LA PREVENCION Y TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS Calcitonina La calcitonina (CT) es un péptido secretado por la glándula tiroides. Su efecto biológico principal es inhibir la resorción osteoclástica del hueso. Esta propiedad ha llevado al uso de la CT para el tratamiento de la osteoporosis.

En pocos minutos, después de su administración, la CT causa que el osteoclasto reduzca su tamaño y que disminuya su actividad de resorción de hueso. Los efectos de la resorción de hueso en la osteoporosis son más sutiles, y el uso de la CT está siendo evaluada continuamente.

La CT está aprobada para el tratamiento de la osteoporosis en Europa, Japón, y en los Estados Unidos; pero no se ha demostrado una disminución en las fracturas en estudios clínicos aleatorios adecuados.

Productos de Vitamina D Después de la etapa perimenopáusica, el contenido mineral óseo disminuye rápidamente en las mujeres, principalmente debido a la reducción de estrógeno y anormalidades de la secreción paratiroides, secreción de calcitonina y el metabolismo de vitamina D. La vitamina D suprime el aumento de la hormona paratiroidea mediante el aumento de la absorción de calcio intestinal. Como resultado, se suprime la pérdida de hueso. La eficacia de la vitamina D en la osteoporosis puede ser explicada como resultado de la compensación de la deficiencia de vitamina D y la mejoría de la reducción de la absorción de calcio.

Reguladores de Calcio Óseo Bisfosfonatos Los bisfosfonatos fueron desarrollados como análogos del pirofosfato y se encontró que inhiben la resorción ósea mediada por osteoclastos. La eficacia de los bisfosfonatos en el tratamiento de las condiciones caracterizadas por resorción ósea osteoclastíca excesiva ya ha sido establecida.

Ejemplos son: el tratamiento de la enfermedad de Paget del hueso e hipercalcemia asociados con malignidad.

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Idena – Ibandronato 150 mg Todos los bifosfonatos contienen enlace a P-C-P a través de los cuales se absorben al hueso. El resto de su estructura influye sus potencias y las tasas de actividad / toxicidad.

El uso de bifosfonatos para la osteoporosis ha sido evaluado debido al aumento de la resorción ósea osteoclastica observada en está enfermedad. Sin embargo, debido al acoplamiento de la resorción de hueso a la formación ósea, cualquier terapia que disminuya la resorción puede también disminuir la formación, y la supresión de la formación de hueso usualmente no es deseable en los pacientes con osteoporosis.

Para circundar estás consideraciones, se han evaluado dos protocolos. El primer método es la administración intermitente de bisfosfonatos. La liberación de la droga se espera que disminuya la resorción de hueso, y el período libre de medicamento permita a la formación de hueso proceder con su ritmo normal. La administración intermitente también podría prevenir un posible aumento en la incidencia de fracturas. El segundo método involucra la administración continua a bajas dosis, la cual se espera que detenga la resorción a un mayor grado que la formación. Ambos métodos se creen que llevan a un balance óseo positivo.

Calcio Cantidades suficientes de calcio para la función corporal son usualmente obtenidas en la dieta, principalmente de los productos lácteos. En lugares donde los productos lácteos son restringidos, frecuentemente, es necesario suplementar el consumo de calcio. La intención es elevar el consumo total a aproximadamente el valor promedio recomendado, ya sea 1,000 mg para las mujeres PRE y postmenopáusicas, ó 1,500 mg para las mujeres con mayor riesgo de osteoporosis. Con estos consumos, el calcio está virtualmente libre de efectos adversos. Los requerimientos pueden ser diferentes para las mujeres embarazadas y los niños en crecimiento.

En casi todos los tratamientos médicos de la osteoporosis establecida, el calcio es un aditivo obligatorio. El calcio es administrado como fluoruro para evitar defectos de mineralización, tales como la osteomalacia. En el tratamiento con bisfosfonatos o calcitonina, el calcio es agregado para facilitar la mineralización ósea y para mitigar la respuesta paratiroidea. El calcio probablemente contribuye a la prevención del deterioro adicional de la osteoporosis.

El papel del consumo de calcio en la prevención de la osteoporosis es controversial.

Cierta información ha ligado el desarrollo de masa ósea pico con la dieta y las modificaciones en el estilo de vida. Incrementar el consumo de calcio, mediante cambios dietéticos, o el suplemento en los años de adolescencia, ha sido sugerido como un medio para reducir el riesgo de fracturas subsecuentes de cadera. Este tipo de programa de prevención primaria requería de esfuerzos educacionales significativos.

Claramente, se necesita información acerca de la eficacia de dichos esfuerzos. Al menos un estudio (Anderson et al., 1990) ha señalado que un elevado nivel de calcio dietético solo, no es capaz de prevenir la pérdida de hueso.

También ha sido evaluado el tratamiento de las mujeres postmenopáusicas con terapia con altas dosis de calcio. En un estudio por Nilas et al (1984), a tres grupos de mujeres

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Idena – Ibandronato 150 mg postmenopáusicas, se les administró 900, 1,400 y 2,000 mg de calcio por día; las tasas de pérdida de hueso fueron las mismas en todos los grupos. Otros datos han demostrado que la terapia con calcio no es un sustituto efectivo para la terapia con estrógenos, ya que el calcio por si solo no puede prevenir la pérdida de hueso.

Estrógeno La terapia de reemplazo hormonal (TRH), utilizando solo estrógeno o estrógeno más progestágeno, puede prevenir la osteoporosis en las mujeres postmenopáusicas. La TRH es efectiva debido a que regresan las tasas de formación y resorción ósea a los niveles premenopáusicos en donde no ocurre la pérdida de hueso. Por lo tanto, cuanto más temprano es iniciado el tratamiento en el período de deficiencia de estrógeno, más beneficioso será el efecto protector. Evidencia reciente sugiere que la administración de estrógeno en la mujeres de hasta 70 años de edad da como resultado una disminución de la pérdida de hueso.

Varios estudios epidemiológicos han confirmado que el uso del estrógeno reduce el riesgo de fractura en la población femenina de edad avanzada. El riesgo de fractura de cadera parece reducirse en un 50% con cinco años de terapia preventiva. También, se disminuyen las incidencias de fracturas vertebrales y de Colles. Resultados publicados muestran ganancias de un 2 - 3 % en la masa ósea total en un período de 1 - 2 años, con un efecto menor en el hueso cortical. Luego de este período inicial, las tasas de masa ósea parecen disminuir gradualmente.

Es importante observar que la TRH puede no ser apropiada en algunas mujeres, y los riesgos y beneficios de la TRH deben ser considerados antes de iniciar la terapia. Se está evaluando actualmente la relación de la terapia con estrógeno, cáncer y enfermedad cardiovascular.

Las sustancias estrogénicas están disponibles en preparaciones orales, vaginales, parenterales y transdérmicas. Las contraindicaciones principales de la TRH son: antecedentes del paciente de tumor estrógeno-dependiente, principalmente malignidad de mamas, sangrado vaginal no diagnosticado, historia de malignidad endometrial y enfermedad fibroquística de la mama. El estrógeno está aprobado para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica en los Estados Unidos.

Fluoruro Al contrario de los medicamentos descriptos previamente que inhibe la resorción ósea, el fluoruro sódico tiene un efecto directo en la estimulación de la formación de hueso.

Aunque ha sido demostrado que produce aumentos continuos en la densidad ósea vertebral, existen serias preocupaciones acerca del tratamiento con fluoruro.

No ha habido ninguna reducción consistente en la incidencia de fracturas vertebrales, ni un aparente aumento en las fracturas no vertebrales (Ej. cadera), a pesar de un

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Idena – Ibandronato 150 mg aumento continuo de la densidad ósea. Algunos estudios (principalmente americanos) no han mostrado disminución en la tasa de fracturas, mientras que estudios europeos han reportado varios resultados positivos. Los problemas incluyen diferencias en la dosificación, preparación del fluoruro, duración del tratamiento y el uso de suplementos de calcio.

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CAPITULO 5 PERFIL DEL PRODUCTO INDICACIONES TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS. Aunque la pérdida ósea por osteoporosis está relacionada con el aumento de la edad en ambos sexos, empieza más pronto y progresa con mayor rapidez en las mujeres.

La pérdida ósea se acelera después de la menopausia debido a la disminución de los estrógenos, que causa un aumento del recambio óseo en el que la resorción es mayor que la formación de tejido óseo, por lo que hay una pérdida neta de hueso. La baja masa ósea resultante aumenta la predisposición a las fracturas.

Como no hay una definición universalmente aceptada de la osteoporosis, cualquier mujer postmenopáusica a la que se le haya diagnosticado osteoporosis por cualquier medio es una candidata para el tratamiento con IDENA. Los métodos diagnósticos incluyen las mediciones de la densidad mineral ósea (DMO), radiografías, pruebas de laboratorio y la evaluación de los síntomas y de los factores de riesgo. Las pacientes postmenopáusicas con osteoporosis pueden presentar alteraciones (Ej., fracturas de la cadera o vertebrales, disminución de la estatura y osteopenia), o pueden no tener síntomas y descubrirse la osteoporosis en radiografías por otros motivos o en mediciones de la DMO.

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Descripción:

IDENA (Ibandronato) es un bifosfonato que contiene nitrógeno, que inhibe la resorción ósea mediada por osteoclastos.

El nombre químico del ibandronato sódico es 3(N-metil-N-pentil) amino-1hidroxipropano-1,1-ácido difosfónico, sal monosódico, monohidrato.

Su fórmula estructural es:

- Mecanismo de Acción: La acción del ibandronato sobre el tejido óseo se basa en su afinidad por la hidroxiapatita, que es parte de la matriz mineral del hueso. Ibandronato inhibe la actividad osteoclástica y reduce la resorción ósea y el recambio.

En mujeres postmenopáusicas reduce la elevada tasa de recambio (turnover) óseo, llevando, en promedio, a una ganancia neta de la masa ósea.

- Farmacocinética: Absorción: la absorción ocurre en el tracto gastrointestinal alto. La concentración plasmática se incrementa de manera lineal hasta una dosis de 50 mg V.O. y luego de manera no lineal, por encima de esta dosis.

El pico plasmático se produce entre 0,5 a 2 horas (media 1 hora) en ayuno, en mujeres postmenopáusicas.

Su biodisponibilidad oral se reduce con los alimentos y las bebidas. Se recomienda su administración, 1 hora antes de las comidas.

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Distribución: luego de su absorción, el ibandronato se une rápidamente al hueso o es excretado por la orina. Presenta una unión a proteínas del 8599%.

Metabolismo: no existe evidencia que el ibandronato sea metabolizado en humanos.

Eliminación: la fracción de droga que no es removida de la circulación a través de la absorción ósea, es eliminada sin cambios por la orina (aproximadamente 50-60% de la dosis absorbida). La droga no absorbida se elimina por heces.

La vida media de eliminación es de 37-157 horas.

- Poblaciones especiales: Pediatría: no se ha estudiado su farmacocinética en menores de 18 años.

Sexo: el perfil farmacocinético fue similar en hombres y en mujeres.

Geriatría: la única diferencia es la eliminación, relacionada con cambios en la función renal.

Disfunción renal: el clearance renal del ibandronato en pacientes con diversas alteraciones de la función renal, está linealmente relacionado con el clearance de creatinina.

Disfunción hepática: el ibandronato no se metaboliza en el hígado.

- Farmacodinamia: IDENA produce cambios bioquímicos significativos en la inhibición de la resorción ósea, incluyendo el descenso de marcadores bioquímicos de la degradación del colágeno óseo, con los esquemas de dosis diaria y mensual en mujeres postmenopáusicas.

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Un estudio clínico que compara dosis mensual vs. Dosis diaria, demostró una disminución de los marcadores de resorción ósea de un 76% para los pacientes tratados con esquemas de 150 mg/mes, contra un 67% de los pacientes tratados con un esquema de 2,5 mg/día.

- Indicaciones: IDENA está indicado para el tratamiento y la prevención de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas.

Tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas: En estos casos, IDENA incrementa la densidad mineral ósea y reduce la incidencia de fracturas vertebrales.

Prevención de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas: IDENA puede considerarse en mujeres postmenopáusicas con riesgo de desarrollar osteoporosis o en aquellas que desean un mantenimiento de la masa ósea y reducir así el riesgo de fracturas.

- Contraindicaciones:  Hipersensibilidad a la droga o a cualquiera de los componentes.  Hipocalcemia no corregida.

- Advertencia: Al igual que otros bifosfonatos administrados V.O., IDENA puede causar alteraciones gastrointestinales altas como disfagia, esofagitis, úlcera gástrica o esofágica.

- Precauciones: Metabolismo mineral: la hipocalcemia u otras alteraciones del metabolismo óseo, deben ser tratadas antes de iniciar el tratamiento con IDENA. En todos los pacientes es importante un adecuado aporte de calcio y vitamina D.

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Efectos gastrointestinales altos: los bifosfonatos V.O. han sido relacionados con disfagia, esofagitis y úlcera gástrica o esofágica. Esta relación ha sido reportada en su experiencia postmarketing, pero no han sido encontrados en estudios clínicos previos a su aprobación. Por este motivo, se debe advertir al paciente de esta posibilidad.

Insuficiencia renal severa: no se recomienda su uso en estos pacientes (clearance de creatinina ≤ 30 mL/min.).

Osteonecrosis de mandíbula: esta patología ha sido reportada en pacientes tratados con bifosfonatos, generalmente E.V. La mayoría de los casos se han presentados en pacientes con cáncer que se realizaron procedimientos dentarios, pero algunos ocurrieron en mujeres con osteoporosis postmenopáusica. Los factores de riesgo para la osteonecrosis son cáncer, terapias concomitantes (quimioterapia, radioterapia, corticoides) y trastornos comórbidos asociados (anemia, infección).

Dolor músculo-esquelético: la experiencia post-marketing de pacientes en tratamiento con bifosfonatos, ha reportado dolor óseo, articular y/o muscular, severo e incapacitante. La mayoría de los pacientes mejoró la sintomatología luego de suspender la medicación.

- Interacciones: Suplementos cálcicos/Antiácidos: los productos que contienen calcio u otros cationes multivalentes, como aluminio, magnesio, hierro, pueden interferir con la absorción de Ibandronato. Por lo tanto, IDENA debe administrarse por lo menos 60 minutos antes de cualquier producto que contenga dichos cationes.

Antagonistas H2 e inhibidores de la bomba de protones: en un estudio clínico de Ibandronato, sobre más de 3500 pacientes, un 15% utilizó estos agentes antiácidos. Entre estos pacientes, la incidencia de efectos adversos gastrointestinales altos fue similar a los tratados con placebo.

Aspirina/AINEs: en dicho estudio clínico un 62% de los pacientes utilizó aspirina o antiinflamatorios no esteroideos.

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La incidencia de efectos adversos gastrointestinales altos fue similar a los tratados con placebo.

- Carcinogénesis, mutagénesis, fertilidad: Carcinogénesis: en los estudios de carcinogenicidad realizados en animales no se encontró relación del Ibandronato con tumores.

Mutagénesis: no se evidenció mutagénesis en los diversos estudios efectuados.

Fertilidad: los estudios sobre ratas hembra tratadas hasta 14 días previos a la gestación, con dosis 13 veces mayores a la exposición humana recomendada, demostraron una disminución en la fertilidad de dichos animales.

Embarazo: categoría C

- Efectos adversos: En un estudio multicéntrico, doble ciego, comparando ibandronato 2,5 mg/día vs. 150 mg/mes, en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis, el perfil de seguridad de ambos tratamientos fue similar. El porcentaje de pacientes que debió suspender el tratamiento fue de 8,9% para el primer grupo y 7,8% para el segundo.

Existen reportes en la literatura médica que indican que los bifosfonatos podrían estar asociados con inflamación ocular, como uveítis y escleritis.

En algunos casos, estos eventos no se resolvieron hasta que se suspendió la aplicación.

La siguiente tabla, menciona los efectos adversos reportados en más del 2% de los pacientes: 42

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Efectos Adversos Cardiovascular: Hipertensión arterial Gastrointestinal: Dispepsia Nausea Diarrea Constipación Dolor abdominal Músculo esquelético: Artralgia Dolor lumbar Dolor en extremidades Artrosis Mialgia Calambre Infecciones: Influenza Rinofaringitis Bronquitis Infección Urinaria Inf. Respiratoria Alta Sistema Nervioso: Cefalea Mareo Piel: Rash Psiquiatría: Insomnio

2,5 mg/d (n=395)

150 mg/m (n=396)

7,3%

6,3%

7,1% 4,8% 4,1% 2,5% 5,3%

5,6% 5,1% 5,1% 4,0% 7,8%

3,5% 4,3% 1,3% 1,3% 0,8% 2,0%

5,6% 4,5% 4,0% 3,0% 2,0% 1,8%

3,8% 4,3% 3,5% 1,8% 2,0%

4,0% 3,5% 2,5% 2,3% 2,0%

4,1% 1,0%

3,3% 2,3%

1,3%

2,3%

0,8%

2,0%

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- Sobredosis: No existe información específica acerca del tratamiento de sobredosis por IDENA. De todas maneras, la sobredosis puede provocar hipocalcemia, hipofosfatemia y efectos adversos gastrointestinales altos, como dispepsia, esofagitis, gastritis o úlcera. Se debe administrar antiácidos o leche.

Debido al riesgo de irritación esofágica, no se debe inducir el vómito.

- Posología: La dosis recomendada para la prevención o tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica es de 150 mg, una vez por mes, en la misma fecha cada mes.  Para maximizar su absorción, debe administrarse por lo menos 60 minutos antes de la primera comida o bebida del día.  Se debe tomar con abundante agua corriente, ya que el agua mineral puede contener elementos que impidan la absorción correcta de ibandronato  No se debe masticar ni chupar la medicación debido al potencial riesgo de ulceración orofaringe.  La medicación debe tomarse una vez por mes, en la misma fecha de cada mes.  Si se olvida la toma de una dosis y la próxima dosis se administrará en más de 7 días, se debe tomar la medicación a la mañana siguiente de recordarlo.  No se debe administrar 2 comprimidos de 150 mg en la misma semana.  El paciente debe recibir suplemento de calcio o vitamina D, si la ingesta dietaria es insuficiente.

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CAPITULO 6 DATOS CLÍNICOS DE IMPORTANCIA POTENCIA DEL IBANDRONATO El ibandronato es el más potente de los bifosfonatos vía oral disponibles, lo que significa que, se requieren menores dosis relativas para lograr el mismo efecto, con menor potencialidad de efectos secundarios.

El orden de potencia relativa antirresortiva aproximado respecto al etidronato es: etidronato 1x, tiludronato 3x, clodronato 3x, pamidronato 30x, alendronato 1000x, risedronato 3000x, ibandronato 10000x.

COMODIDAD POSOLÓGICA Y PREFERENCIA POR LAS PACIENTES La dosificación mensual permite una mayor adherencia al tratamiento. Se estima que cerca de un 50% de los tratamientos de osteoporosis son abandonados dentro del primer año de haberse iniciado.

En dos estudios realizados donde se evaluaron datos de 11,249 mujeres con osteoporosis se determinó que aquellas que cumplieron con 80% de las dosis indicadas tuvieron un riesgo de fractura 16% y 26% menor en comparación con quienes cumplieron en menor porcentaje.

En el estudio BALTO, donde se evaluó la preferencia de un régimen de alendronato semanal versus ibandronato mensual en 342 pacientes, el 66,1% de las pacientes prefirió el régimen mensual, 26,5% prefirió el semanal y 7,4 no prefirió ninguno de los esquemas de administración.

Los principales motivos de preferencia del régimen mensual de ibandronato fueron las siguientes:    

Facilidad para cumplir a largo plazo La dosificación se asocia con mejor calidad de vida Se toleran mejor los efectos secundarios Produce menor malestar gástrico

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Idena – Ibandronato 150 mg

EFECTOS SECUNDARIOS En los estudios BONE y MOBILE, ibandronato fue bien tolerado. Se incluyeron pacientes con antecedentes de trastornos gastrointestinales y se permitió el uso concomitante de AINEs, lo que permitió evaluar pacientes en un entorno similar a la vida real.

En el estudio BONE los efectos secundarios reportados con mas frecuencia, tanto en la dosis de ibandronato diaria, en la mensual y en placebo fueron: dispepsia (11.4%, 9.0%, y 9.1%, respectivamente), gastroenteritis (5.5%, 6.3%, y 5.5%), y nausea (4.2%, 6.4%, y 6.3%). El porcentaje de abandonos por efectos secundarios en el estudio BONE fue similar (7.5% para ibandronato diario, 7.2% para ibandronato intermitente, y 8.1% para placebo).

La dosis mensual de 150 mg de ibandronato fue bien tolerada en el estudio MOBILE. La incidencia de efectos secundarios gastrointestinales fue similar para la dosis mensual de 150 mg/d y la diaria de 2,5 mg (16.9% versus 18.0%).

GLOSARIO Algodistrofia: Una combinación de dolor y cambios distróficos en el hueso.

Amino-bisfosfonatos: Son una subclase de los bisfosfonatos; grupo de medicamentos que inhiben la resorción ósea mediada por los osteoclastos.

Análogo: Compuesto químico de estructura similar a la de otro, pero que difiere de él en alguno de los componentes de su molécula.

Aparato de Golgi: La organela celular que almacena y empaca productos secretorios

Bisfosfonatos: Una clase de drogas que inhiben la absorción ósea mediada por osteoclastos.

Calcio: Elemento moderadamente resistente, metálico, símbolo Ca, que ioniza en soluciones formando Ca++

Calcitonina: Una hormona de la glándula tiroides, la cual regula el metabolismo del calcio.

Calcitonina:

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Idena – Ibandronato 150 mg Una hormona que disminuye el calcio plasmático y los niveles de fosfato.

Canalículo, pl. / Canalículos: Un conducto o canal pequeño.

Capilares: Vasos sanguíneos microscópicos a través de los cuales distintos materiales son intercambiados entre la sangre y las células.

Cifosis: Incremento anormal hacia atrás en la curvatura de la espina torácica.

Colágeno: La proteína de soporte componente del tejido conectivo.

Deoxipiridinolina: Marcador bioquímico de resorción ósea excretado con la orina.

Densitometría ósea: Determinación de la densidad del hueso mediante la comparación con la de otro material.

Diferencia de vitamina D: Concentraciones bajas de vitamina D, que causan descalcificación ósea y el desarrollo de requismo y osteomalacia.

DXA: Absorciometría con rayos X de doble energía; técnica diagnóstica empleada para medir la densidad mineral ósea.

Endógeno: Producido por su propio organismo.

Endometrio: Membrana mucosa que recubre el interior del útero.

Enfermedad de Paget: Una enfermedad del hueso marcada por episodios repetitivos de aumento de la resorción de hueso seguida por intentos excesivos en la reparación, lo que da como resultado huesos deformados de mayor masa.

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Enzimas: Una sustancia que actúa como un catalizador mediante la promoción de un cambio químico, mientras permanece sin cambio en el proceso.

Eritema multiforme: Erupción cutánea inflamatoria que representa una reacción de la piel secundaria a diversos factores, como infecciones, agentes físicos y embarazado.

Eritema nodoso: Reacción de hipersensibilidad a múltiples agentes, incluyendo infecciones y medicamentos.

Espectrofotometría: El uso de un aparato para estimar la cantidad de materia en solución por la cantidad de luz absorbida al pasar a través de la solución.

Etiología: La causa de una enfermedad.

Flavonoides: Grupo de sustancias que están ampliamente distribuidas en diversas plantas.

Formación ósea: Proceso de colocación de la matriz orgánica de un nuevo hueso.

Fosfatasa alcalina: Una enzima que libera fosfato inorgánico en un medio alcalino (aproximadamente pH 9).

Fósforo: Un elemento no metálico, símbolo P; siempre se presenta de manera combinada, como el fosfato inorgánico en los minerales y como el fosfato orgánico en las células.

Glándulas paratiroides: Cuatro glándulas endocrinas pequeñas incrustadas en la superficie posterior de la glándula tiroides.

Glándulas tiroides: Una glándula endocrina con lóbulos izquierdo y derecho en ambos lados de la tráquea.

Glomérulos: Un pequeño racimo de vasos sanguíneos en el riñón que filtra la sangre.

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Glicocorticóides: Grupo de hormonal de La corteza adrenal.

Hidroxiprolina: Marcador bioquímico de resorción ósea.

Hipercalcemia: Exceso de calcio en la sangre.

Hipercalciuria: Exceso de calcio en la orina.

Hiperazoemia: Exceso de urea y de otras sustancias de desecho nitrogenadas en la sangre, que es uno de los signos de insuficiencia renal.

Hipocalcemia: Concentración anormalmente baja de calcio en la sangre.

Hirsutismo: Exceso de bello en la cara, el pecho, la espalda o el abdomen de las mujeres.

Homeostasis: Condición en la cuál el ambiente interno del cuerpo permanece relativamente constante, dentro de los límites fisiológicos.

Hueso cortical: Hueso cuya sustancia se encuentra densamente almacenada y donde los canales y espacios son estrechos.

Hueso trabecular: Hueso con apariencia de enrejado y con espacios medulares relativamente grande.

Intranasal: Dentro de la nariz.

Ictericia colestática: Ictericia debida a éxtasis biliar.

Joroba de anciana: Protuberancia de la espalda superior causada por un doloroso colapso de las vértebras y hacia afuera curvatura de la columna superior.

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Leucopenia (o leucocitopenia): Número de leucocitos en la sangre menor que la normal.

Lordosis: Incremento anormal hacia adelante en la curvatura de la espina lumbar.

Marcador bioquímico: Una sustancia característica mediante la cuál se puede identificar una enfermedad.

Matriz: La sustancia homogénea intercelular de un tejido.

Mineralización: Depósito de minerales

Mitocondria: Organelas presentes en casi todo el organismo vivo, responsables de generar energía utilizable.

Monocitos: Grandes células blancas sanguíneas, mononucleares.

Nefrolitiasis: Presencia de cálculos renales.

Nuliparidad: La condición de nunca haber dado a luz un infante viable.

Ooforectomia: Remoción quirúrgica de los ovarios.

Osteoblastos: Células formadoras de hueso.

Osteocitos: Una de las muchas células óseas (aplanadas nucleadas).

Osteomalacia: Una condición marcada por ablandamiento de los huesos debido a una mineralización deteriorada.

Osteoporosis: Pérdida de masa ósea asociada a la edad.

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Osteón: La unidad principal del hueso compacto, el cuál consiste de un canal central y de una membrana concéntrica a su alrededor, también conocida como el sistema “haversiano”.

Parenteral: Administrado por inyección.

Perimenopausia: El período alrededor de la menopausia.

Pirofosfato: Un regulador endógeno del metabolismo óseo.

Poliuria: Producción de grandes volúmenes de orina diluida.

Procesos: Extensiones largas, delgadas de citoplasma sobresaliente de la célula.

Pruebas de funcionamiento hepática: Medición de las concentraciones sanguíneas de varias sustancias que están relacionadas con el funcionamiento del hígado.

Resorción: Disolución del tejido

Retroalimentación negativa: El principio que gobierna varios de los sistemas de control; un mecanismo de respuesta en el cual un estímulo inicia acciones que revierten o reducen el estímulo.

Remodelación: Reemplazo de tejido óseo viejo por nuevo.

Testosterona: Hormona sexual masculina producida principalmente por los testículos, pero también, en pequeñas cantidades, por las suprarrenales y los ovarios.

Trabécula: Una fibra de soporte, de tejido conectivo.

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