Manual Oncologia by Nolver Nolver

CINETICA CELULAR. CRECIMIENTO TUMORAL Para entender mejor el uso de las drogas, deben conocerse las nociones fundamentales de crecimiento y regulación de la proliferación celular. Todo tejido está compuesto de tres poblaciones de células:

1) Células en división permanente, que van de una mitosis a otra pasando por las fases del ciclo celular. Como ejemplo, los hemocitoblastos de la médula ósea son los que constituyen el "Pool" de células en proliferación o división en este tejido. Estas son las células sensibles a la quimioterapia y a la radioterapia.

2) Células que después de completar el ciclo celular al terminar la mitosis, pasan a las etapas de diferenciación celular y no vuelven a dividirse, Ej.: el mielocito que se diferencia a granulocito y sale de la médula ósea, esto constituye el "Pool de células en diferenciación". Poco sensibles a la quimioterapia.

3) Células que después de pasar el ciclo celular no entran en diferenciación celular, ni vuelven nuevamente al ciclo, ésto constituye el llamado "Pool de reserva". Las células quedan en un estado de latencia o adormecimiento denominado fase G0, y de acuerdo a las condiciones ambientales, pueden nuevamente ingresar al ciclo celular. Los tumores sólidos tienen un gran número de células en esta fase del ciclo. En la médula ósea hay un porcentaje de células primitivas hemocitoblastos que no entran al ciclo hasta tanto la disminución de las células más diferenciadas en dicho tejido así lo requieran; son los estímulos ambientales los que hacen entrar a las células de la Fase 00 a la Fase 01.

Crecimiento tisular = Tc x Fracción Crecimiento N° células perdidas/unidad de tiempo

El crecimiento de un tejido dependerá de 3 factores:

A) La duración del ciclo celular (Tc),o sea el intervalo entre una mitosis y otra, mientras más corto el ciclo, más rápido el crecimiento

B) La fracción de crecimiento. Se refiere al grupo de células que constituyen el "Pool de células en división", a mayor número de células en división, más rápido crece un tejido por unidad de tiempo

C) Fracción de células perdidas, que son las células que mueren después de pasar el ciclo celular o que migran a otros tejidos para diferenciarse y no entran más en división. El tiempo de duración del ciclo celular y la fracción de crecimiento (número de células que se producen por unidad de tiempo) y la cantidad de células perdidas, determinan el número de células que se producen por unidad de tiempo, o sea el crecimiento tisular

Ciclo Celular: 

Fase G1 : Es la primera fase del ciclo celular en el que existe crecimiento celular con síntesis de proteínas y de ARN. Es el período que trascurre entre el fin de una mitosis y el inicio de la síntesis de ADN. En esta fase la célula es haploide o n. Tiene una duración de entre 6 y 12 horas y durante este tiempo, la célula dobla su tamaño y masa debido a la continua síntesis de todos sus componentes como resultado de la expresión de los genes que codifican las proteínas responsables de su fenotipo particular.



Fase S: Es la segunda fase del ciclo en la que se produce la replicación o síntesis del ADN, como resultado cada cromosoma se duplica y queda 2

formado por dos cromátidas idénticas. Con la duplicación del ADN, el núcleo contiene el doble de proteínas nucleares y de ADN que al principio. Tiene una duración de unos 6-8 horas. 

Fase G2: Es la segunda fase de crecimiento del ciclo celular en la que continúa la duplicación de proteínas y ARN. En esta fase la célula es diploide o 2n. Al final de este período se observa al microscopio cambios en la estructura celular, y que indican el principio de la división celular. Tiene una duración entre 3 y 4 horas. Termina cuando los cromosomas empiezan a condensarse al inicio de la mitosis

Fase M. Denominada mitosis, y es esta fase donde ocurre la división en dos células hijas. Se divide a su vez en: 1. PROFASE : Se condensan los cromosomas, se desintegran los nucleolos, los centríolos migran a los polos y se duplican, formación del huso acromático y se desorganiza la envoltura nuclear. 2. METAFASE : Los cromosomas condensados migran a la placa ecuatorial de la célula. y se alinean. Cada cromosoma se une a una fibra del huso acromático. 3. ANAFASE: los cromosomas migran hacia los dos polos de la células, distribuyéndose la carga cromosomica duplicada en los extremos de la célula. 4. TELOFASE: Los grupos cromosómicos llegan a los polos, el huso acromático se desorganiza, se reorganizan la envoltura nuclear y el nucleolo, se dispersan los cromosomas y se transforman en cromatina.

Luego viene la propia división citoplasmática, originando las dos células hijas.

CRECIMIENTO TUMORAL Para explicar el crecimiento tumoral, hay' que considerar las diferencias fundamentales entre el crecimiento de las células normales y las células neoplásicas: 1) En los tumores existe un número de células en división, dando origen a la fracción de crecimiento. Así en los tumores sólidos este porcentaje de 3

células en división varía de acuerdo a cada órgano, siendo siempre menor de un 30%.

2) Después de realizarse el ciclo celular hay una proporción de células que se mueren y que se calcula por unidad de tiempo. En los tumores este porcentaje de pérdida es bajo, pero en los tumores de la piel puede llegar basta el 90%, Y aún así el tumor crece, indicando la importancia de los otros factores en el crecimiento.

3) Al terminar el ciclo celular, una porción de las células pasan a un estado de latencia denominado G0, en esta fase son muy poco sensibles a la quimioterapia y radioterapia, y la rapidez con que este grupo de células entra nuevamente a la fase G 1 determina mayor crecimiento tisular. En los tumores, ese flujo permanente de las células de fase G0 a Fase Gl, que no han sido atacadas por los tratamientos empleados (drogas o radiación) son las responsables de las recidivas y recaídas.

4) En los tejidos normales una elevada proporción de células al finalizar el ciclo, pasan a diferenciarse y no se dividen más. En las neoplasias esta salida de células a la diferenciación no ocurre, lo que determina un mayor crecimiento tumoral

5) La duración del ciclo celular en las células normales es variable, de acuerdo a los tejidos, desde 18 horas para los precursores de la médula ósea hasta 220 horas para las células epiteliales bronquiales. Sin embargo, en la mayoría de los tumores. la duración del ciclo celular es más prolongada que la de las células normales donde se está desarrollando el tumor. En un tejido normal, el número de células alcanza una cantidad adecuada después del cual viene un "estado de equilibrio" entre las células que se producen y las que se mueren.

En el cáncer el estado de equilibrio nunca se alcanza, debido a que:

a) La producción, de células está siempre muy por encima de las células que mueren. b) Se ha perdido el mecanismo de control del crecimiento celular, con una alteración de la represión de la motilidad celular, expresado en su capacidad variable de invadir otros tejidos, viajar por vía sanguínea o linfática y colonizar a distancia. Se requieren estas dos condiciones para considerar un tumor como maligno

Un tumor benigno es aquel cuya única alteración se refiere a los mecanismos de proliferación . y mantiene todas las características del tejido de origen.

Por último, el concepto del tiempo de duplicación del tumor es el tiempo en que un tumor duplica su masa y está en relación directa con la fracción de crecimiento o inversa con la fracción de muerte celular.

Los estudios de cinética de células tumorales han demostrado que en 1 cm3 de tumor, existen 109 células. Cualquiera puede pensar que este tumor ha sido diagnosticado precozmente, sin embargo él ha duplicado 30 veces su masa tumoral antes de haber alcanzado ese tamaño, y es el volumen tumoral mínimo que puede ser diagnosticado por métodos clínicos (ver figura 3). En una leucemia, cuando se detecta clínicamente, existen 1010 células (mínimo). Cuando entran en remisión completa, o sea que no hay métodos clínicos parta detectar la enfermedad, sin embargo persisten células leucémicas, de aquí la justificación de la quimioterapia de mantenimiento o inmunoterapia y la radioterapia coadyuvante, para erradicar esta enfermedad oculta y llevar esta población celular lo más cercano a "O" para poder obtener curación. El problema en clínica práctica, es que no hay métodos clínicos ni radiológicos que nos permitan medir esas poblaciones subclínicas. Actualmente con los avances de la biología molecular podemos 5

detectar con una tecnologĂa denominada P.C.R., lo que se denomina Enfermedad Residual MĂnima.

Diagrama Ciclo Celular

Telofase

Fig 3. Curva de crecimiento tumaral según modelo de Gompertz. Relación con tamaño del turnar, síntomas, diagnóstico, tratamiento.

MECANISMO DE ACCION DE LOS MEDICAMENTOS ANTINEOPLASICOS Al administrar un medicamento debemos conocer su farmacocinética que comprende la absorción, distribución en los tejidos, metabolismo intracelular, eliminación de la droga y las vías de excreción.

El efecto citotóxico de la droga representa un balance entre el daño intracelular ocasionado y los mecanismos que posee la célula para reparar ese daño que se traduce en la resistencia celular a ciertas drogas

Así consideraremos el mecanismo de acción de los diferentes grupos de antineoplásicos de acuerdo a su capacidad para actuar en una sola fase del ciclo o en varias fases del ciclo, lo que las clasifica como: 

Fase Específica: Los que ejercen su acción predominantemente sobre una sola fase del ciclo celular.



No Fase Específica: Los que ejercen su acción sobre varias fases del ciclo celular. Se especifican en la Tabla 1 las drogas que pertenecen a cada grupo, en las figuras 2 y 3 se ilustran las drogas y las fases del ciclo celular sobre las cuales actúan.

Los antineoplásicos de acuerdo a su origen químico o biológico y la acción que producen en las células se clasifican en

1. Extractos de plantas 2. Alquilantes 3. Antimetabolitos 4. Antibióticos antitumorales 5. Enzimas 6. Inhibidores de Topoisomerasa 8

Agentes Alquilantes: Los agentes alquilantes se caracterizan por su habilidad para formar uniones covalentes con macromoléculas nucleofílicas, ricas en electrones, tales como las proteínas y los ácidos nucleicos. Los grupos hidroxilos, fosfatos, grupos amino y sulfidrilos son los sitios más frecuentes donde se unen las moléculas al alquilante. El blanco más importante de los agentes alquilantes es la molécula de DNA. Cualquier nitrógeno y oxígeno libre en las bases púricas y pirimidínicas del DNA son sitio para la alquilación. Al fijarse el agente alquilante en la molécula de ADN, simultáneamente en bases que pertenecen a una o y otra cadena, hace entre ellas un puente de que impide su separación durante el proceso de replicación de ADN y la síntesis de ARN queda bloqueada. Los agentes alquilantes son activos a través de todo el ciclo celular, sin embargo las células en fase G1 tardía y S temprana son más sensibles. Se ha descrito que niveles altos de glutation intracelular y glicoproteína pI10 se asocian a resistencia celular a los alquilantes Pertenecen a este grupo de agentes citostáticos: mostaza nitrogenada, ciclofosfamida, tiothepa, clorambucil, ifosfamida, busulfán, clorambucil, melfalán, los derivados de platino, procarbazina, el subgrupo de las nitrosoureas: BCNU, CCNU o lomustine, metil CCNU, estreptozotocina, dacarbazina o DTIC. El mitomycin C, un antibiótico citostático, también actúa como agente alquilante Hoy en día, debido al conocimiento de la relación Dosis-Respuesta suele usarse lo que se denomina escalamiento de dosis en cada ciclo de quimioterapia para obtener mayor efectividad, este aumento de dosis está limitado por la toxicidad

Antimetabolitos Los Antimetabolitos son productos que derivan su nombre de la propiedad que tienen de incidir en el metabolismo celular gracias a que tienen un parecido estructural con substancias o metabolitos normales de la célula. Actúan compitiendo con estos metabolitos uniéndose a las enzimas necesarias para la síntesis de las bases púricas y pirimidínicas de los ácidos nucleicos. Las 9

concentraciones intracelulares de estos antimetabolitos deben ser muy superiores a los metabolitos normales para poder ejercer su efecto y el tiempo de administración prolongado, por lo tanto son más activos en infusiones 1. V. por varias horas. Por no dañar directamente el DNA no son carcinogénicos

Este tipo de drogas se subdivide en :

1. Antagonistas del ácido fólico 2. Antagonistas de las purinas ó MP y ó TG, Azatioprina 3. Antagonistas de la pirimidina Fluoruracilo, Ftorafur

Antagonistas del Ácido Fólico: La estructura química del Metrotrexato es muy similar a los dihidrofolatos, por 10 tanto la droga es capaz de unirse. a la dihidrofolato reductasa (inhibición competitiva) evitando así la producción de ácido formil-tetra-hidrofólico que es el donante fundamental de grupos formilo requeridos para la síntesis de purinas y pirimidinas La Leucovorina no es más que el ácido N' formil tetrahidrofólico y cuando se administra 24 horas posterior al Metrotrexate restablece nuevamente la vía metabólica de la purinas Y pirimidinas, aportando los grupos fórmilo necesarios en la vía metabólica y por ende, revierte los efectos tóxicos El exceso de metrotrexate se une al acido glutámico y es excretado en forma de poliglutamato, el cual también efecto depresor sobre las enzimas requeridas en la síntesis de purinas y también en las enzimas timidilato sintetasa (síntesis de timidina).

.Antagonistas de las purinas (MP y TG) Penetran a la células y son transformadas en nucleótidos activos que se incorporan en forma fraudulenta en el DNA, el cual se fragmenta ya que es inestable, pues los puentes de hidrógeno entre las bases no se efectúan y no puede efectuarse la duplicación 10

La Azathioprina es usado como inmunodepresor por actuar sobre los linfocitos directamente.

Antagonistas de las Pirimidinas: El Fluoruracilo (5FU) es transformado dentro de la célula a Fluor-Uridin-Mono Fosfato (5FdUMF) el cual es un inhibidor de la timidilato sintetasa. Igualmente el 5FU se incorpora en el RNA. Se ha observado que el efecto citotóxico del 5FU se potencia con la administración de folatos (Leucovorina) en altas dosis, por lo tanto el sinergismo de estos dos compuestos ha dado origen a varios esquemas de tratamiento en Cáncer de Colon, Recto e investigándose en Mama. La Citosina Arabinosa de estructura similar a la Citidina con la diferencia en el azúcar que es la arabinosa, se incorpora en el nucleótido ara-CTP que inhibe la DNA polimerasa cuando se está formando la nueva cadena de DNA, la cual se interrumpe cuando llega al ara-CTP.

Antibioticos Antitumorales: Son obtenidos de los productos de fermentación de los cultivos de hongos y bacterias. Tienen mecanismos de acción que difieren de uno a otro, según su estructura química. Las antraciclinas, doxorubicina, daunorubicina, epirubicina y la idarubicina son capaces de actuar en diferentes sitios; se intercalan en la molécula de DNA, se unen a constituyentes de la membrana celular; intervienen en el transporte de electrolitos; su efecto citotóxico está relacionado con la generación de radicales superoxido, H2, y oxígeno libre, que provocan daños a las moléculas DNA y RNA produciendo rupturas de estas macromoléculas, igualmente sobre proteínas y lípidos de las mitocondrias y membrana, produciendo un arresto de las células en la fase G2. La Bleomicina se une a las cadenas del DNA, el cual es fraccionado a diversos niveles; las células más sensibles a su acción son aquellas que se encuentran en fase M y fase G2. La Actinomicina D se obtiene de una bacteria del género Streptomices. Su efecto 11

citotóxico se debe primariamente a su habilidad para unirse a la molécula del DNA, específicamente en las bases guaninas, y en esto se asemeja a los agentes alquilantes. Las células más sensibles a su acción son aquellas que se encuentran en fase S temprana, pero también actúa a todo lo largo del ciclo celular

Enzimas: L-Asparraginasa: Es la única enzima citotóxica en uso clínico para el tratamiento de leucemias agudas y linfomas de alto grado de malignidad. Se prepara a partir de cultivos de E. Cóli y Erwinia Corotovora. Esta enzima cataliza la hidrólisis de la asparragina a ácido aspártico y amoníaco, deprivando las células de aquel aminoácido. Las células tumorales tienen poca cantidad de la enzima asparragina sintetasa, la cual es más abundante en las células normales. La pérdida de ésta resulta en inhibición de la síntesis de proteínas que la contienen y por ende DNA y RNA Sin embargo las proteínas normales ricas en asparragina se ven disminuidas como el fibrinógeno, factor IX y XI, antitrombina III proteína C y S; enzimas fibrinolíticas plasminógeno y a-2 antiplasmina Las proteínas del jugo pancreático, la enzima amilasa puede disminuir en un 7% e igualmente la insulina. Estas proteínas deben controlarse durante el tratamiento para prevenir severa toxicidad de la droga

Productos Naturales: Existe un grupo de medicamentos citostáticos que han sido extraídos de plantas o sintetizados por bacterias, por lo que pueden ser clasificados como productos naturales. Según sea su origen se denominan EXTRACTOS DE PLANTAS O ALCALOIDES y ANTIBIOTICOS (sintetizados por bacterias).

EXTRACTOS DE PLANTAS O ALCALOIDES Los alcaloides son complejos de bases orgánicas que se encuentran en las plantas y poseen actividad farmacológica:

Los Alcaloides derivados de la Vinca Rosea: La vincristina, Vinblastina, Vindesina y Vinorelbina son alcaloides que actúan uniéndose a la tubulina que es la proteína de los microtúbulos. Estos ejercen múltiples funciones para mantener la forma de la célula (son el esqueleto celular) en las fases de mitosis y meiosis, rigen la migración de los cromosomas a los polos celulares, en las células dendríticas son la parte estructural de los axones Estos alcaloides se unen a la tubulina e impiden su polimerización y despolimerización, por lo que se forman cristales en forma de espiral y se pierden las funciones de los microtúbulos. La fase del ciclo celular donde actúan con mayor intensidad es la fase de Mitosis (M. La mayor o menor afinidad de estos 4 compuestos por la tubulina se expresa en la neurotoxicidad de nervios periféricos que presentan, siendo mayor la afinidad la de la Vincristina

Las Podofilotoxinas: Son extractos de raíces del árbol de manzana de Mayo o Planta de Mandrake, el alcaloide Podofilum Peltatum contiene el principio activo podofilotoxina que se une a la tubulina, én sitios diferentes a los de la Vinca y no produce modificación de la estructura del microtúbulo, producen un bloqueo de las cé1ulas en la fase premitótica (fase 02 y fase S), bloquea la enzima topo isomerasa 11 la cual impide la separación de las dos cadenas del DNA, por lo tanto las podofilotoxinas rompen las cadenas del DNA a dosis bajas, también producen aberraciones cromosómicas y efecto mutagénico, ~e ahí su acción carcinogénica, por lo cual deben administrarse con gran cautela en los niños. Producen inhibición del transporte celular de timidina, uridina, adenosina, guanina y por lo tanto de los nucleótidos correspondientes 13

Los Taxanos: Los taxanos constituyen un grupo reciente de drogas con un mecanismo nuevo de acción. El paclitaxel y el docetaxel (derivado de los árboles del Pacífico (California) Taxus brevifolia y de Europa Taxus baccata actúan a nivel de los microtúbulos ocasionando su polimerización y paralizando la célula en la fase M. Su eficacia antimtumoral es amplia, siendo actualmente drogas de gran uso en el tratamiento de carcinoma de mama, pulmón, cabeza y cuello, vejiga urinaria, ovario, cuello uterino y otros.

MISCELÁNEOS: Los nuevos citostáticos: 2-cloro deoxyadenosina (Cladribine), 2 deoxycoformicina (Pentostatín) y 9-b arabinofuranosil-2 fluoroadenina (Fludarabina), actuán inhibiendo por competencia la enzima adenosin deaminasa la cual es indispensable en la vía metabólica de las purinas, el mecanismo de acción es como los antimetabolitos y deben incluirse en este grupo. Esta enzima es muy abundante en los linfocitos T y de allí el uso de estos citostáticos en las neoplasias linfoproliferativas a células T Las Carbarzinas (Dacarbazina y Procarbazina) son activadas en el hígado a cationes tipo metilo, formalhehido e hidróxilo que actúan sobre el DNA en forma similar a los alquilantes, sin embargo no hay resistencia cruzada con ellos, tienen potente efecto sobre los cromosomas de ahí su efecto teratogénico.

La Procarbazina tiene acción inhibitoria moderada sobre la (MAO-l), por lo tanto los alimentos ricos en tiramina (yogurt, vino, queso, cambur, pepinos, hígado de pollo) deben evitarse, ya que su metabolismo está bloqueado parcialmente y el exceso de tiramina puede ocasionar cefalea e hipertensiónarterial por mayor síntesis de adrenalina.

La Mitoxantrona es una antracenediona sintética que se intercala entre las dos cadenas del DNA sin especificidad de bases y altera la estructura espacial de 14

estas moléculas, produce también radicales libre oxidantes que actúan sobre las proteínas intracelulares y de la membrana, actúa sobre varias fases del ciclo G2 y M

características más importante es que no presenta resistencia cruzada con las antraciclinas (Doxorubicina) y puede indicarse en neoplasias que se han hecho resistentes o han llegado a la dosis cardiotóxica de las antraciclinas, ya que la toxicidad miocárdica de la Mitoxantrona es menor. La Hexametilmelamina es de estructura similar a el Trietilenmelamina (TEM) es activa contra tumores que se han hecho resistentes a los alquilantes, inhibe la incorporación de precursores en el DNA y RNA, su mecanismo bioquímico no está claro.

RETINOIDES: Actúan sobre los receptores nucleares a ó y de los mieloblastos y promielocitos de la Leucemia Promielocítica induciendo diferenoiación celular a través de transcripción de genes y producción de proteínas específicas para esta maduración.. En el capítulo VII se especifican mayores detalles sobre los Retinoides.

DIFERENCIACION NITROSOUREAS VINCA ALCALOIDES" VINCRISTINA VlNBLASTINA

VINDESINA

ESTEROIDES ASPARRAGINASA

ANTIMETABOLlTOS

1 ANTIFOLICO (METOTREXATE) 2 ANTIPIRIMIDINA (CITOSINA ARAB FLUORURACILO ANTIPURINAS (MERCAPTOPURINA THIOGUANINA) 4 MISCELANEOS (HIDROXIUREA PROCARBAZINA)

AZACITIDINA) 3

ESTEROIDES

Fig 1. Ciclo celular y sitio de acción de drogas fase específica.

Clasificación de las drogas de acuerdo al sitio de acción en el ciclo celular

1.- Drogas cuya mayor acción es sobre una de las fases en el

ciclo celular. Fase S

Antimetabolitos

Fase G2

Sinteticos Antibioticos

Fase M

Alcaloides

Taxanos Podofilotoxinas Fase G1

Enzima

Citosina arabinosido 5-Fluoruracilo Gemcitabina Fludarabina Mercaptopurina Metotrexato Edatrexate Azathioprina Ftorafur Raltitrized Hidroxiurea Bleomicina Mitramicina Vincristina Vinblastina Vindesina Vinorelbine

Paclitaxel

ARA-C 5 FU GEM FUDR óMP MT ET AZP F- TOR R HYD BlM MYH VCR VBl VDS VR CLI

Docetaxel

DOC

Etoposido Teniposido Asparraginasa

VP1ó VM2ó l-ASP

CLlTAXEL ETONOLVER

2.-Drogas Que actuan sobre varias fases del ciclo celular

Agentes alquilantes

Antibioticos

Nitrosoureas

Mecloretamina Busulfรกn Clorambucil Melfalรกn Ciclofosfamida Thiotepa Ifosfamida Cisplatino Carboplatino

NN2 BUS CHl MPl CY TSPA IFX CDDP CPP

Oxaliplatino

Actinomicina D

ACT

Doxorrubicina

DOX

Epirrubicina

E-DOX

Daunorrubicina

DNR

Idarrubicina

DMDR

Mitomicina C

MMC

BCNU

CCNU

MetilCCNU

M-CCNU

Estreptozotocin

STZ

Inhibidores de ADA

Miscelaneos

(actuan como antimetabolitos)

Dacarbazina

Cladribine

Hexametilmelamina

Pentostatin

Procarbazina

Fludarabina

Mitoxantrona

OPLAT

DOXONOLVER

RIPTAM

MISOSTOL

AII-transretinoico Inhibidores de Topoisomerasa

Irinotecan

(especificos)

Topotecan

ELINATECAN ASOTECAN

CLASIFICACIÓN DEL CANCER Las neoplasias malignas se clasifican según su tejido de origen, por lo que todos los tumores quedan agrupados en la siguiente clasificación:

I-Origen Tejido Epitelial: carcinomas Plano (escamoso): carcinomas epidermoides o escamosos Ejplo: pulmon, cabeza y cuello, cuello uterino. Cilíndrico, generalmente glandular: adenocarcinomas Ejplo: pulmón, colon, estomago, mama. Cúbico, igualmente glandular. Adenocarcinoma o transicionales Ejplo: vejiga urinaria

II Tejido Conjuntivo: sarcomas Sarcomas de tejidos blandos: Tejido adiposo: liposarcomas Cartílago: condrosarcomas Músculo liso: leiomiosarcomas Músculo estriado: rabdomiosarcomas Vasos sanguíneos: hemagiosarcomas. Membranas sinoviales o tendones: sarcoma sinovial

Sarcomas óseos: Osteosarcomas

III Tejido Nervioso Neurona: por no tener mitosis, no dan origen a tumores. Neuroglia ó Microglia: astrocitomas (grado 1 al 4).

Células sanguíneas y tejidos hematopoyéticos Leucemias: agudas o crónicas/linfociticas o mielociticas Linfomas: celulas T ó B

Existen órganos donde se pueden dar varios tipos diferentes de tumor: adenocarcinoma, carcinomas epidermoides, leiomiosarcomas, debido a la presencia de varios tipos de tejido en un mismo órgano, como por ejemplo el estomago, ya que este órgano posee una mucosa cilíndrica (adenocarcinomas), una capa de músculo liso (leiomiosarcomas) y además poseen un extensa presencia de linfocitos (linfomas. 18

CLASIFICACIÓN POR ESTADIOS DE LAS NEOPLASIAS: En vista de diferentes clasificaciones en diferentes paises para el grado de extensión de los tumores, La Unión Internacional Contra el Cáncer y El Comité Americano de Lucha Contra el Cáncer han tratado de establecer un idioma universal para el estadiaje, con el fin de facilitar su análisis y establecer protocolos de investigación con una misma terminología. Esta clasificación de denomina TNM: T: se refiere al tumor primario, y clasifica su extensión según su tamaño (por ejemplo mama), o según su grado de infiltración de estructuras ( ejplo: laringe) N: toma en cuenta la afección de los ganglios regionales al tumor primario (por ejemplo, en los tumores de mama derecha a la presencia de invasión de los ganglios de la axila derecha). M: referido a la presencia de metastasis a distancia.

A continuación un ejemplo con el carcinoma de próstata: Tumor primario (T) •TX: Tumor primario no puede ser evaluado •T0: No hay prueba de tumor primario •T1: Tumor clínicamente no aparente, no palpable ni visible mediante imágenes •T1a: Descubrimiento histológico incidental del tumor en 5% o menos del tejido resecado •T1b: Descubrimiento histológico incidental del tumor en más del 5% del tejido resecado •T1c: Tumor identificado por biopsia de aguja (por ejemplo, a causa de PSA elevada) •T2: Tumor confinado dentro de la próstata •T2a: El tumor afecta una mitad del lóbulo o menos •T2b: El tumor afecta más de la mitad de un lóbulo pero no ambos lóbulos •T2c: El tumor afecta ambos lóbulos •T3: El tumor se extiende a través de la cápsula prostática •T3a: Extensión extracapsular (unilateral o bilateral) •T3b: El tumor invade la(s) vesícula(s) seminal(es) Ganglios regionales (N) NX: Ganglios linfáticos regionales no fueron evaluados 19

N0: No existe metástasis ganglionar linfática regional N1: Metástasis en ganglio(s) linfático(s) regional(es) Metastasis a distancia (M) MX: Metástasis a distancia que no puede ser evaluada (no evaluada por modalidad alguna) M0: No hay metástasis a distancia M1: Metástasis a distancia M1a: Ganglio(s) linfático(s) no regional(es) M1b: Hueso(s) M1c: Otro(s) sitio(s) con enfermedad ósea o sin esta Posteriormente a obtener esta clasificación, se combinan estas tres variantes para la clasificación por estadios, añadiéndole algunas veces el grado histologico (diferenciación celular tumoral): Estadio I: •T1a, N0, M0, •G0Estadio II•T1a, N0, M0, G2, Gleason 3-4 •T1b, N0, M0, cualquier G •T1c, N0, M0, cualquier G •T1, N0, M0, cualquier G •T2, N0, M0, cualquier G Estadio III••T3, N0, M0, cualquier GEstadio IV•T4, N0, M0, cualquier G •Cualquier T, N1, M0, cualquier G •Cualquier T, cualquier N, M1, cualquier G Esta clasificación es pronóstico y para decidir terapéutica.

CLASIFICACIÓN T.N.M PARA CÁNCER DE MAMA TUMOR PRIMARIO: (T) TX: El tumor primario no puede ser evaluado. TO: Sin evidencia de tumor primario. Tis: Carcinoma in situ Tis (DCIS): Carcinoma ductal in situ Tis (LCIS): Carcinoma lobular in situ Tis (Paget): Enfermedades de Paget del pezón sin tumor. T1: Tumor de 2 cm o menos en su dimensión mayor. T1mic: Microinvasión igual o menor a 0,1 cm en su diámetro mayor. T1a: Tumor mayor de 0,1 cm pero no mayor de 0.5 cm en su diámetro mayor. T1b: Tumor mayor de 0,5 cm pero no mayor de 1.0 cm en su diámetro mayor T1c: Tumor mayor de 1.0 cm pero no mayor de 2.0 cm en su diámetro mayor T2 : Tumor mayor a 2.0 cm pero no mayor a 5.0 cm en su diámetro mayor. T3 : Tumor de más de 5.0 cm en su diámetro mayor. T4 : Tumor de cualquier tamaño con extensión directa a: (a) la pared toráxica o (b) la piel solo como se describe a continuación: T4a: Extensión a la pared toráxica, sin incluir el músculo pectoral T4b: Edema (incluyendo piel de naranja) o ulceración de la piel de la mama o nódulos cutáneos satélites de la piel, confinados a la misma mama. 20

T4c: Ambas clasificaciones T4a + T4b T4d: Carcinoma inflamatorio. GANGLIOS LINFATICOS REGIONALES: (N) NX: Los ganglios linfáticos regionales no son evaluables NO: Sin metástasis en los ganglios linfáticos regionales. N1: Metástasis en ganglio(s) linfático(s) axilar(es) homolaterales móviles. N2: Metástasis en ganglio(s) linfático(s) axilar(es) homolaterales fijados entre si o a otras estructuras, o ganglios linfáticos de la mamaria interna clínicamente aparentes en la ausencia de metástasis ganglionares axilares clínicamente aparente *. N2a: Metástasis en ganglio(s) linfático(s) axilar(es) homolaterales fijados entre si o a otras estructuras. N2b: Metástasis en ganglios linfáticos de la mamaria interna clínicamente aparentes, en la ausencia de metástasis ganglionares axilares clínicamente aparente *. N3: Metástasis en ganglio(s) linfático(s) infraclaviculares, homolaterales o metástasis en ganglios linfáticos de la mamaria interna clínicamente aparente *en la presencia de metástasis ganglionares axilares clínicamente evidentes, o metástasis en ganglio (s) supraclavicular (es) homolaterales con o sin afectación ganglionar axilar o mamaria interna. N3a: Metástasis en ganglio(s) linfático(s) infraclavicular (es) homolaterales y ganglio (s) linfático (s) axilar (es). N3b: Metástasis en ganglio(s) linfático(s) de la mamaria interna homolaterales y ganglio (s) linfático (s) axilar (es). N3c: Metástasis en ganglio (s) supraclavicular (es) homolateral (es). GANGLIOS LINFATICOS REGIONALES: (pN, p por patológica, microscopica) † pNX: Los ganglios linfáticos regionales no pueden ser evaluados pN0: Sin metástasis en los ganglios linfáticos regionales histológicamente, sin evaluación adicional para células tumorales aisladas ‡. pN0(i-):Sin metástasis ganglionares regionales, negativos por IHC. pN0(i+):Sin metástasis ganglionares regionales, positivos por IHC. pN0(mol-): Sin metástasis ganglionares regionales, hallazgos moleculares negativos (RT-PCR). pN0(mol+): Sin metástasis ganglionares regionales, hallazgos moleculares positivos (RT-PCR). pN1mi:Micrometástasis (< 0,2 mm, ninguna > de 2,0 mm) pN1: Metástasis en uno a tres ganglios linfáticos axilares/ o ganglios de la mamaria interna con enfermedad microscópica detectada por técnica de ganglio centinela, pero no clínicamente aparente §. pN1a: Metástasis en uno a tres ganglios linfáticos axilares. pN1b: Metástasis en ganglios de la mamaria interna con enfermedad microscópica detectada por técnica de ganglio centinela, pero no clínicamente aparente §. pN1c: Metástasis en uno a tres ganglios linfáticos axilares y ganglios linfáticos en mamaria interna con enfermedad microscópica detectada por la técnica de ganglio centinela, pero no clínicamente aparente § щ . 21

pN2: Metástasis en cuatro a nueve ganglios linfáticos axilares o en ganglio linfáticos de la mamaria interna clínicamente aparentes * en ausencia de metástasis en ganglios linfáticos axilares. pN2a: Metástasis en cuatro a nueve ganglios linfáticos axilares (al menos un depósito tumoral mayor de 2,0 mm) pN2b: Metástasis en ganglios linfáticos de la mamaria interna clínicamente aparentes * en ausencia de metástasis en ganglios linfáticos axilares. pN3: Metástasis en 10 o màs ganglios linfáticos axilares, o en ganglios linfáticos infraclaviculares, o en ganglios linfáticos de la mamaria interna homolaterales clínicamente aparentes * en la presencia de uno o más ganglios linfáticos axilares positivos; o en más de tres ganglios linfáticos axilares con metástasis microscópicas clínicamente negativas en ganglio linfático de la mamaria interna; o en ganglio linfático supraclavicular homolateral pN3a: Metástasis en 10 o màs ganglios linfáticos axilares (al menos un depósito tumoral mayor de 2,0 mm), o metástasis en ganglios linfáticosinfraclaviculares. pN3b: Metástasis clínicamente aparente en ganglios linfáticos de la mamaria interna homolaterales en la presencia de uno o más ganglios linfáticos axilares positivos; o en más de tres ganglios linfáticos axilares y ganglios linfáticos en la mamaria interna con enfermedad microscópica detectable por la técnica de ganglio centinela pero no clínicamente aparente §. pN3c: Metástasis en ganglio linfático supraclavicular homolateral METASTASIS A DISTANCIA: (M) MX: Metástasis a distancia no pueden ser evaluadas MO: Sin metástasis a distancia M1: Metástasis a distancia Abreviaciones: IHC: Inmunohistoquimica; RT-PCR: reacción de cadena de polimerasatranscriptasa reversa. *: “Clínicamente aparente” es definida como detectada por estudios de imágenes (Excluyendo linfocintilografia) o por examen clínico. †: La clasificación esta basada en disección ganglionar axilar con o sin técnica de ganglio centinela. La clasificación basada solamente en técnica de ganglio centinela sin subsecuente disección axliar es designada por ganglio centinela (sn), ejemplo, pN0 (i+)(sn). ‡: Células tumorales aisladas son definidas como celas tumorales solitarias o pequeños grupos celulares no mayores de 0,2 mm, usualmente solo detectadas por inmunohistoquimica o métodos moleculares pero las cuales pueden ser verificadas con coloraciones de hematoxilina/eosina. Células tumorales aisladas usualmente no muestran actividad metastasica (ej, proliferación o reacción estromal). §: “No clínicamente aparente” es definido como no detectado por estudios de imágenes (excluyendo linfocintilografia) o por examen clínico. Щ: Si está asociada con más de tres ganglios linfáticos axilares positivos los ganglios mamarios internos son clasificados como pN3b para reflejar incremento de la masa tumoral. 22

AGRUPAMIENTO POR ESTADIO Estadio 0 I IIA

IIB IIIA

IIIB

IIIC IV

Tis N0 T1* N0 T0 N1 T1* N1 T2 N0 T2 N1 T3 N0 T0 N2 T1* N2 T2 N2 T3 N1 T3 N2 T4 N0 T4 N1 T4 N2 Cualquier T N3 Cualquier T Cualquier N

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

*T1 incluye T1 mic.

Hormonas y cáncer En el proceso de carcinogénesis, la mitosis y el tiempo son dos requisitos indispensables para que una célula cambie su fenotipo normal a canceroso, en un proceso reversible denominado promoción, con una duración desconocida que puede ser de varios años, durante los cuales ocurre la activación de varios protooncogénos e inactivación de genes supresores de tumores.

El concepto de la promoción hormonal tumoral, se hizo evidente con la observación en el laboratorio de la poderosa actividad proliferativa de muchas hormonas sobre sus células blancos, denominadas así por disponer de receptores específicos para que se efectúe la acción de las diferentes hormonas.

El aumento constante y progresivo en la incidencia de los tumores relacionados al medio ambiente endocrino, ha hecho que actualmente en la mayoría de los países desarrollados o en vías de ello estas neoplasias ocupan los primeros puestos en incidencia global y por sexo, incrementándose en forma casi exponencial a partir de los 50 años, tal y como se observó en los estudios de autopsias para cáncer de la próstata pasando de 15-30% en los hombres de 50 años, a casi ó0-70% en los de 80 años, y en la mujer menopáusica el mayor riesgo para cáncer mamario, ovárico y endometrial.

Con la definición de displasia in situ como precursores del cáncer, se hizo evidente que las neoplasias no aparecen bruscamente, sino que necesita un número de años dé la acción de precursores durante un proceso reversible, ésto hizo posible el concepto de la prevención primaria realizándose por una parte a través de medidas generales, induciendo cambios en el estilo de vida, mediante una actividad física moderada, evitando la obesidad y el uso de una alimentación racional rica en vegetales y frutas Y pobre en grasas animales, obteniéndose de esta forma una reducción en el riesgo para la mayoría de los tumores hormonodependientes, aunado a los beneficios adicionales en el sistema cardiovascular; y con medidas específicas induciendo cambios en el medio ambiente endocrino, mediante el empleo de antagonistas a la acción mitótica de las hormonas sobre el tejido epitelial, lo cual ya ha sido avalado por la reducción obtenida en la incidencia del cáncer endometrial y ovárico en un 55 y 45 % respectivamente, en las mujeres que usaron pastillas anticonceptivas por 4 años o más. En la Fig. 1 se hace una recopilación de las hormonas que actúan sobre las glándulas sexuales.

CANCER DE LA GLANDULA PROSTATICA La deprivación androgénica conduce a la involución de la glándula y a la apóptosis de la célula normal y cancerosa, por estar su división celular controlada por la Dibidrotestosterona (DHT), la cual se deriva de la testosterona mediante un proceso metabólico reversible regulado por la enzima 5 alfa-reductasa a nivel 24

celular; al inhibir esta enzima, no se produce DHT. En la figura 2 se presenta el mecanismo de acción de los andrógenos.

Una de las posibilidades terapéuticas sería inhibir a esta enzima para provocar una atrofia de la glándula. En la práctica hay dos modelos de observación clínica que sugieren su posible utilidad.

Los adultos con la afección congénita de hipospadia perineal pseudovaginal, tienen una próstata muy pequeña, con niveles no detectables del antígeno específico prostático, no reportándose en la literatura hiperplasia y cáncer cuando envejecen.

La alta incidencia de cáncer prostático en el afro-americano y la muy baja en el chino y japones, con una diferencia entre ambas etnias hasta de 30 veces el riesgo, poseyendo éstos últimos una menor cantidad de la enzima 5 alfa reductasa, pero sin alteraciones en la libido, potencia, fertilidad, energía y síntomas vasomotores,han conducido a sintetizar drogas destinadas a disminuir o bloquear a la enzima 5 alfa reductasa para disminuir el riesgo de cáncer de próstata.

El Finasteride inhibe esta enzima, pasando los niveles de DHT intraprostáticos de 4 ng/gm de tejido a 0,ó2 ng/gm., con una disminución concomitante de sus niveles séricos, pero sin alterar los de testosterona que por el contrario se elevan en un 10%, observándose una

disminución de la libido, en menos del 5 % , efecto

reversible al suspender la medicación. En la hiperplasia simple de la próstata con el uso de Finasteride se encuentra una reducción del 30% en el volumen de la glándula, con una franca mejoría de los síntomas obstructivos .

El uso de Finasteride en hombres mayores de 55 años con riesgo de carcinoma de próstata ha demostrado en estudios clínicos ser capaz de reducir la incidencia de este carcinoma, comparado con placebo 25

CANCER AVANZADO DE LA PRÓSTATA La terapéutica del cáncer avanzado de la próstata (estadio D2), está dirigida a producir una deprivación de andrógenos sobre la célula tumoral, y se obtiene inhibiendo su síntesis o bloqueando su efecto. Recordemos que los niveles séricos del antígeno específico prostático (PSA) , son proporcionales al volumen tumoral (ó), produciendo 1 gramo de tumor un promedio de 3,5 ng/ml de PSA, y 1 gramo de hiperplasia 0,3 ng/mI, por tanto su determinación seriada nos puede indicar el tiempo de duplicación tumoral, variando de 48 meses y más para tumores menores de 4 mi, a 24 meses o menos en tumores mayores de 4 mI Y en los tumores agresivos con escala de Gleason de ó y más.

En la fig. 3 se resume la fisiología endocrina de la célula prostática y en la figura 4, el mecanismo de acción de los antiandrógenos.

INHIBICION DE LA SÍNTESIS

Orquidectomia: Puede ser médica o quirúrgica, siendo los resultados terapéuticos iguales para ambas modalidades

Agonistas de la LHRH: (Leuprolide, Triptorelina, Gosereline, preferiblemente de depósito). Es la manera más aceptada hoy día para producir una orquidectomía médica. Hay que tomar en cuenta la hiperestimulación tumoral por el aumento de la LH y de la testosterona en las primeras 2 semanas de tratamiento. Es necesario administrar previamente antiandrógenos para evitar un aumento brusco del tumor y prevenimos de una 26

complicación que no tenía porque producirse como expresión de la compresión tumoral. La reversibilidad del efecto y el costo del medicamento hace dificultoso su empleo rutinario. En la fig. 5 se ilustra el mecanismo de acción de los agonistas de LHRH en el tratamiento del Cáncer de Próstata.

Estrógenos: Producen una disminución notoria de la LH hipofisiaria a una dosis de 3 mg diarios, castración química que permanece siempre y cuando mantengamos la dosis; se discute si una sola toma diaria garantiza el bloqueo las 24 horas del día y si dosis menores de 3 mg se pueden utilizar. El protocolo EORTC 30805 sugiere que 1 mg es suficiente, pero la toxicidad por edema y trombosis venosa profunda fue de 13%, siendo las complicaciones cardio-vasculo-pulmonares la causa principal para el poco uso de esta hormona actualmente. Al no demostrarse acción directa sobre la célula tumoral, no tiene sentido añadir estrógenos a pacientes orquidectomizados.

Orquidectomia Quirúrgica: Es actualmente la mejor indicación por la forma simple, directa, segura y económica de producir una deprivación de los andrógenos testiculares; su inconveniente es básicamente psicológico, buscando obviarse mediante el uso de prótesis, realizándola en forma subcapsular.

Bloqueo Global de Síntesis: El Ketoconazole a la dosis de 400 mg VO TID (1200 mg/día), bloquea la síntesis de andrógenos testiculares y suprarrenales, por inhibir a las enzimas 17,20 liasa, 11 beta hidroxilasa; 20,22 desmolasa y la 17 alfa hidroxilasa, cayendo los niveles séricos de testosterona (testicu1ar) de 14,ó (+/- 1,4) nmol/l a 3,7 (+/- 1) nmol/l a las 24 horas. Los niveles de androstenediona y de dehidroepiandrostenediona 27

(suprarrenal), caen más lentamente, y a los 14 días los niveles bajan de 3, l (+ / 0,4) nmol/I a 0,ó4 ( + / - 0.17) nmol para el primero, y de ó,ó (+/- 1) nmol/l, a 2,82 (+/- 0,55 nmol/I para el segundo. La aminoglutetimida tiene efectos similares. El factor limitante para el uso de estos medicamentos son la hepatotoxicidad y el hipoadrenalismo global que se produce.

Antiandrógenos: La orquidectomía sola no garantiza a nivel celular una deprivación total de DHT, a pesar de que los niveles séricos de andrógenos disminuyen en un 90-95 %, persiste la producción suprarrenal de andrógenos que es muy alta, secretándose 4 mg/día de androstenediona y 25 mg/día de DHEA (dihidro epiandrostenediona DHEA sulfato), los cuales son convertidos a DHT sulfato a nivel intracelular, bajando con la orquidectomía la concentración de DHT citoplasmático de 2ng/gr de tejido a 0,9 ng/gr de tejido. La producción diaria de DHT cae de 1,14 mg a 0,82 mg, por tanto los andrógenos suprarrenales son responsables del 40-50% de la DHT intracelular prostática; de manera que la célula prostática sintetiza sus propios andrógenos a partir de precursores inactivos de origen suprarrenal. Este remanente de DHT tiene acción trófica sobre la célula prostática, al comprobarse que niveles tan bajos de 0,4 ng/gr de DHT inducen síntesis proteíca en las células prostáticas.

Para poder producir un bloqueo androgénico total o máximo (B A T), debemos contrarrestar la estimulación tumoral producida por esta fuente extratesticular de DHT, Y en vista de la alta toxicidad de los bloqueadores globales de síntesis, la mejor manera actual es usando antiandrógenos, bloqueando por competencia al receptor citoplasmático de DHT.

Es recomendable previamente a su uso, disminuir la producción de testosterona testicular en forma paralela y mantener la dosis, intervalos y tiempo de administración en forma adecuada. Los estudios experimentales en la próstata 28

ventral de la rata, confirman que el tratamiento combinado de bloqueo testicular+antiandrógeno es más efectivo que cualquiera de los dos en forma aislada.

La Flutamida es un antiandrógeno puro no esteroideo; su vida media no pasa de 8-12 horas. La dosis recomendada es de 250 mg VO tid, preferiblemente fuera de las comidas, siendo su toxicidad digestiva y la ginecomastia sus mayores inconvenientes.

La Nilutamida es otro antiandrógeno puro no esteroideo, su vida media es de 4-5 días, la dosis es de 150-300 mg, una vez al día.

La Bicalutamida es un nuevo antiandrógeno puro no esteroideo con una vida media de ó días, lo que permite una sola dosis diaria, tomando por lo menos una semana para alcanzar este nivel y por tanto no impide los efectos contraproducentes del aumento brusco de testosterona inducidos las primeras dos semanas por el uso de agonistas de LHRH. La dosis es de 50-150 mg diarios.

El Acetato de Ciproterona (Androcur) es un antiandrógeno esteroideo muy cercano a los progestágenos y por tanto, ejerce efectos gestagénicos y glucocorticoideos, por su acción central bajan los niveles de LH, mientras que la Flutamida y Nilutamida los elevan y tienen acción periférica sobre el receptor. La dosis recomendada es de 200-300 mg/día. Se discute si posee efectos androgénicos y por tanto es contraproducente su indicación .

La monoterapia con cualquiera de los antiandrógenos tiene poca aceptación en el manejo del cáncer avanzado de lapróstata y se utilizan especialmente en inducir un bloqueo androgénico total junto con la orquidectomía.

Bloqueo Androgenico Total: Labrie y col, son los que proponen la combinación de orquidectomfa + antiandrógenos y no la orquidectomfa sola. El protocolo 003ó del Intergrupo del Instituto Nacional de Cáncer de U.S.A. (NCI-INT), reporta que el CAT es superior a la orquidectomía + placebo, con un aumento del 19% en el tiempo medio de progresión, 2ó% de aumento en la sobrevida media y 2ó% de mayor respuestas completas y parciales. Los resultados finales del EORTC 30853, encuentrán una diferencia signifIcativa, favoreciendo a la terapia combinada, contradiciendo reportes previos de "no diferencia" a favor de la combinación orquidectomiaantiandrogenos.

Dalesio, en su meta-análisis de 25 trabajos aleatorios con 5425 pacientes, a quienes 2720 se les practicó CAT y 2705, terapia convencional, analiza el tipo de castración y el antiandrógeno utilizado. En 8 trabajos con 1ó88 pacientes se utilizó la Nilutamida, en 9 estudios con 2ó19 pacientes, la FIutamida y en 5 estudios con 934 pacientes, el Acetato de Ciproterona. El DHR, que es la medición del peligro de posibilidad de muerte, muestra una reducción del 6% con Nilutamida, 10% con flutamida y 0% para la Ciproterona.

Actualmente podemos afIrmar en base a los estudios del NCI y EORTC, que el bloqueo total androgénico es el tratamiento que ofrece mejores resultados en pacientes con cáncer metastásico de la próstata, en términos de tiempo de progresión y sobrevida, siempre y cuando usemos los antiandrógenos no esteroideos.

En el cáncer localizado al órgano sin metástasis, la terapia varía desde observación hasta cirugía y radioterapia, estando la puerta abierta al uso de la terapia hormonal neoadyuvante (CA T), tres meses previos a la cirugía, aunque es experimental, los resultados son promisorios. 30

Es importante saber que los cambios histológicos inducidos por la deprivación hormonal (apóptosis) en el tumor, pueden confundir al patólogo, mal inteIpretando una respuesta favorable a la droga con buen pronóstico, con un tumor pobremente diferenciado de mal pronóstico.

CANCER DE ENDOMETRIO La célula endometrial se multiplica estimulada por la acción de los estrógenos, la presencia de progesterona simultánea, reduce e incluso puede detener esta actividad mitótica (antídoto estrogénico) Estas consideraciones afianzan el uso de terapia hormonal en la prevención y en los casos de cáncer endometrial ya establecido..

Los estudios sobre receptores confirman que el endometrio en la mujer menopáusica, retiene su capacidad de responder a la acción proliferativa de los estrógenos, así como también las células tumorales y muy especialmente las de baja virulencia y diploides, que son las que tienen sus receptores y producen tumores bien diferenciados. De manera que podemos hablar de tumores dependientes de baja virulencia muy cercanos al medio ambiente del huésped hasta los de alta virulencia (indiferenciados, grado III) que son prácticamente autónomos, de tumores topográficamente de buen pronóstico, dado por el tamaño de la cavidad uterina (- 8 cms, de buen pronóstico) que nos expresa la cantidad de tumor, y si hay invasión_o no al cuello uterino, lo que permite otras vías de diseminación y la invasión vascular o linfática nos informa sobre su capacidad de diseminación a distancia.

CANCER DE MAMA Las células de la glándula mamaria normal, contienen receptores en su citoplasma para estrógenos (ER), progesterona (PgR), andrógenos (AR), glucocorticoides 31

(GCR) y prolactina (PR) especialmente. Si estos receptores (especialmente ER y PgR) permanecen presentes y funcionales en la célula tumoral, será vulnerable a los cambios en el medio ambiente endocrino. Recientemente han habido importantes avances en el papel de los factores de crecimiento polipeptídicos en el proceso de carcinogénesis en general y mamaria en particular. Hay que mencionar al Factor de Crecimiento Tumoral, la variedad alfa (TGF-alfa) que produce una proteína relacionada con el factor de crecimiento epidérmico (EGF), que promueve la duplicación celular, también se le asocian propiedades angiogénicas, los estrógenos estimulan la producción de TGF-alfa y disminuyen la producción de TGF-beta, cuya acción es la de inhibir la duplicación celular.

La terapia hormonal del cáncer mamario se encuentra dirigida' especialmente a bloquear la acción de los estrógenos sobre la célula tumoral y se realiza sea de manera aditiva con el uso de progesterona y derivados, competitiva con los antiestrógenos, inhibiendo su síntesis con agonistas de la LHRH, e inhibidores de la aromatasa o en forma ablativa con la ooforectomía (quirúrgica, radiante o química.

Terapia Hormonal Preventiva

Aunado a los esfuerzos dirigidos a la detección precoz del cáncer mamario, la prevención primaria se encuentra actualmente bajo intensos estudios, existiendo la presunción de que este objetivo puede hacerse realidad, si nos basamos en la reducción del 35 % de segundos primarios en la mama contralateral en mujeres que usaron Tamoxifén adyuvante en cómparación al grupo control.

El Tamoxifén es un compuesto no esteroideo con acciones complejas y ha sido tradicionalmente clasificado como un antagonista a los estrógenos, al unirse por competencia al receptor citoplasmático y producir cambios en su conformación, alterando la transcripciÓll del RNA, disminuyendo la actividad proliferativa celular, observándose un aumento en la duración e incluso bloqueo de la fase G 1, con el 32

paso de células del pool de alta división al de lenta duplicación. (fase 00).

Los tumores con receptores estrogénicos en su citoplasma son los que mejor responden (40%) y en menor grado en aquellos tumores sin receptores estrogénicos (10%), de manera que su mecanismo de acción antitumoral es por diferentes vías, siendo una de ellas la acción directa sobre los factores de crecimiento polipeptídicos, inhibiendo la producción del factor TGF-alfa, del factor EGF, la proteína C kinasa y del factor de crecimiento 1 parecido a la insulina, todos ellos favorecedores de la división celular y favoreciendo al factor EGF-beta. El Tamoxifén tiene efectos antiangiogénicos directos, además del indirecto al bloquear el efecto angiogénico del TGF-alfa, reduciendo la posibilidad del crecimiento del tumor primario y de las micrometástasis Los niveles séricos de la droga alcanzan su pico entre 4-8 horas de su ingesta, su vida media es de 7 días, necesita 4 semanas para alcanzar concentraciones de la droga estables, persistiendo en plasma hasta ó semanas después de suspenderlo. Por tanto se usa una sola vez al día y si se olvida tomarlo un día, no tiene repercusiones esenciales.

En los múltiples trabajos usando Tamoxifén como adyuvante con miles de participlantes a la dosis standard de 20 mg/día, y por tiempos variables entre 2-5 años, se ha demostrado su baja toxicidad por una parte y efectos positivos sobre el metabolismo lípidico con beneficio protector adicional sobre el sistema cardiovascular, y sobre la densidad mineral ósea con efecto anti-osteoporósico, lo cual sugiere que sobre algunos tejidos tiene acción estrogénica ligera, y como veremos más adelante con efectos adversos sobre el endometrio.

Es en la mujer premenopáusica donde la prevención primaria es más compleja, puesto que el uso de Tamoxifén es muy controversial en mujeres con ovarios funcionantes. Se debe evitar la irradiación de la glándula mamaria, tal y como se desprende de los estudios en las adolescentes con enfermedad de Hodgkin que han sido irradiadas con mayor incidencia de cáncer, lo cual pone una nota de 33

alerta en la irradiación precoz de la mama para procedimientos diagnósticos, ete., no es fácil inducir a la población femenina de que tengan sus hijos a edades tempranas, que la lactancia sea prolongada y menos aún la ooforectomía antes de los 35 años, por tanto, actualmente hay en progreso protocolos clínicos en los cuales se están evaluando el empleo de retinoides, una dieta baja en grasa y el Tamoxifén.

Terapia Hormonal Adyuvante Nos vamos a basar especialmente en la cuarta conferencia internacional sobre terapia adyuvante del cáncer mamario de Sto Galler y en el denominado "overview", que conjuga los resultados a los 10 años de 133 trabajos aleatorios con aproximadamente 75.000 mujeres.

Postmenopausica, RE positivos, ganglios positivos Hay consenso de que estas pacientes deben recibir Tamoxifén a la dosis usual de 20 mgldía y por un tiempo mínimo de 2 años, la tendencia es de emplearlo por 5 años, aunque la controversia entre 2 y 5 años aún no se ha dilucidado ya que hay estudios que comparan 2 vs 5 años, sin observarse diferencias significativas.

Paralelo al efecto beneficioso a nivel del sistema cardiovascular y óseo ya enunciados, tenemos el efecto adverso sobre el endometrio, con una mayor incidencia de cáncer en este órgano, tal y como se desprenden de las observaciones iniciales de los suecos y daneses, hallazgos no reproducidos por el grupo de Escocia y el de Manchester El protocolo NSABP-14 publica este años sus resultados, corrigiendo la falsificación de datos de uno de sus hospitales participantes, con un riesgo anual en las mujeres que recibieron Tamoxifén con cáncer endometrial de 1,2/1000, y un peligro acumulativo a los 5 años de ó,3/1000, no observándose cáncer endometrial en el grupo placebo. Los autores reconocen la baja incidencia de 34

cáncer endometrial en el grupo placebo y al extrapolarlo y comparado al protocolo B-0ó en el cual el grupo placebo era similar, pero con una incidencia anual de cáncer endometrial de 0,7/1000, el riesgo relativo sigue siendo mayor para las que reciben Tamoxifén con 2,3.

En el estudio de la relación riesgo-beneficio para el Tamoxifén, se encuentra que la frecuencia de recurrencia en los primeros 5 años de la cirugía se reduce de 227,8/1000 en el grupo placebo, a 123,5/1000 en el grupo tratado con Tamoxifén, que porcentualmente corresponde a 38 % de reducción, lo que supera con creces el riesgo de cáncer endometrial.

El empleo de quimioterapia añadido al Tamoxifén en este subgrupo es controversial, aunque hay datos que apoyan esta indicación, especialmente cuando

hay

más

ganglios

positivos.

secuencia

Tamoxifén+quimioterapia simultáneas o de quimioterapia y luego Tamoxifén se encuentra en estudio, ya que hay la presunción de que el Tamoxifén restaría beneficios al uso concomitante de quimioterapia y por tanto, su inicio al concluir los ciclos de quimioterapia es más razonable.

Los grupos escandinavo y noruego están comparando el uso secuencial de Tamoxifén 40 mg en ciclos de 2-3 meses, alternando con Megestrol 1ó0 mg cada 2-3 meses por 2 años.

Postmenopausia RE positivos. ganglios negativos Dada la controversia en el manejo de pacientes con ganglios negativos a nivel mundial, la conferencia de 8t Gallen distingue 3 subgrupos en la categoría de ganglios negativos, tanto para las post como para las premenopáusicas.

1. Mínimo Bajo Riesgo: (menos del 10% de recurrencia a los 10 años). Incluyen tumores no invasivos (ca ductal in situ), los invasivos de menos de 1 cm, los tubulares, coloides (mucinosos) y papilares de menos de 2 cm.. En la postmenopáusica la recomendación es observación como tratamiento de elección, permaneciendo bajo estudio el beneficio del Tamoxifén

2. Buen riesgo: (entre 10-15% de recurrencia a los 5 años). Son los tumores invasivos entre 1-2 cms con bajo grado histológico y nuclear; la recomendación en la menopáusica es Tamoxifén

3. Alto riesgo: Que incluye los tumores de más de 1 cm con Re negativos, los de más de 2 cm Re positivos, y los de alto grado nuclear. Se encuentra en estudio el valor de la medición de la fase S por citometría de flujo. Cualquiera de estos 3 parámetros justifica el uso de terapia adyuvante en la práctica clínica,por lo tanto, debe usarse Tamoxifén en la menopáusica.

Postmenopausia RE negativos. ganglios negativos El tratamiento recomendado es la quimioterapia para el subgrupo de alto riesgo, siendo controversial el uso secuencial de Tamoxifén. En mujeres de más de 70 años la recomendación en el subgrupo de alto riesgo no importa el estado de los receptores es Tamoxifén, no se recomienda quimioterapia, aunque se abren las puertas para aquellas que se encuentran en excelentes condiciones de salud

Premenopausia RE positivos, ganglios positivos No hay dudas en relación al uso de la quimioterapia como tratamiento de elección. Las manipulaciones hormonales son controversiales, pues aún persiste la discusión de si el efecto protector de la quimioterapia es por producir una ooforectomía química o si es por su acción directa citotóxica, o por ambas. 36

Es por lo tanto necesario hacer algunas consideraciones sobre el uso de Tamoxifeno y la Ooforectomia adyuvante.

El Tamoxifén, al contrario de la mujer postmenopáusica, puede inducir alteraciones hormonales que pueden contrarrestar el efecto beneficioso del mismo, o incluso ser contraproducente, tal y como se desprende de los estudios en sistemas in vivo, inoculándose en ratones subcutáneamente líneas celulares de cáncer mamario MCF-7 tratadas con Tamoxifén, observándose bajos niveles de Tamoxifén y altos de Estradiol, con el crecimiento de los tumores inoculados

Los estudios sobre el impacto del Tamoxifén en la dinámica endocrina sobre la mujer premenopáusica son limitados; puede producir aumento del tamaño de los ovarios; hasta ahora no hay reportes sobre aumento en la incidencia de cáncer ovárico. Su uso por 'varias semanas aumenta la esteroidogénesis ovárica, pero no altera la ovulación durante su administración contínua, de manera que el riesgo de embarazo persiste, lo que hace dificultoso el diagnóstico por cuanto se han reportado fases intermitentes de amenorrea

Jordan del Wisconsin Comprehensive Center reporta que el uso por largo tiempo (4-72 meses) de los antagonistas puede producir un aumento en los niveles de estrógenos y explica la alta incidencia de respuesta a la ooforectomía en pacientes con recurrencia post Tamoxifén al reportar que en las mujeres premenopáusicas tratadas con Tamoxifén hubo un mayor riesgo de cáncer en la mama opuesta, en comparación con las mujeres que no lo recibieron. Resultados que se discuten por existir otros estudios clínicos que reportan beneficios, pero que pone un alerta en la indicación.

Este posible efecto deletereo se agrava con los resultados del Cancer Research Campain.

Hay que añadir además, el desconocimiento en la mujer premenopáusica, en relación al impacto del Tamoxifén sobre la incidencia de cáncer uterino, colorectal, hepático y ovárico, sobre el sistema cardiovascular, ósea, el cristalino, retina y mácula, tromboflebitis, litiasis vesicular, sobre el sistema inmune y sobre la psiquis (depresión); todas estas consideraciones son extensivas al empleo preventivo. Por esta razón y apoyados en los resultados del "overview" en relación a la ooforectomía, al analizar 12 estudios de ooforectomía adyuvante, haciéndose la salvedad de la dificultad en el análisis, por cuanto en 4 hubo quimioterapia previa y se tomó arbitrariamente los 50 años para definir el status menopáusico. Los resultados observados muestran una reducción en la recurrencia anual de 2ó % + /-ó %, y en muertes de 25%+/-7%, siendo algo mejor el efecto en las mujeres que no recibieron quimioterapia. Al compararse de manera indirecta a la ooforectomía con el Tamoxifén, se encuentran respuestas similares en la reducción de la recurreencia, pero en la de mortalidad la ooforectomía fue superior. Por estas razones se está sustituyendo en muchos ensayos clínicos al Tamoxifén por la ooforectomía con agonistas de la LHRH por 2 años o combinando LHRH agonistas + Tamoxifén. La ooforectomía quirúrgica por laparoscopia tiene muy baja morbi-letalidad

Los beneficios de la ooforectomía y de la quimioterapia son iguales y el uso de quimioterapia + Tamoxifén aunque no se reportan beneficios adicionales, se señala que este aspecto no ha sido debidamente estudiado por cuanto el tiempo de empleo del Tamoxifén en los estudios fué menor de 2 años. Se sospecha que la ooforectomía + quimioterapia debe producir respuestas mejores. Los estudios prospectivos que se están llevando a cabo, con el uso de ooforectomía sola o en combinación con otras manipulaciones hormonales y/o con quimioterapi aportarán respuestas a estas interrogantes actualmente El SWOG en su protocolo en curso -8851 compara quimioterapia con Ciclofosfamida, Adriamicina y Fluoruracilo (CAF) vs CAF seguido de Zoladex por 5 años y CAF seguido de Goserelin (Zoladex) + Tamoxifén por 5 años.

El ECOG en su protocolo en curso E5188 compara CAF con CAF + Goselerin vs CAF + Goselerin + Tamoxifén

Premenopausia RE negativos- ganglios positivos El tratamiento unico es la quimioterapia.

Premenopausia Re positivos, ganglios negativos 1.- Mínimo riesgo: Observación. Se discute el uso de Tamoxifén y de quimioterapia en tumores de menos de 1 cm pero con grado histológico y nuclear altos. Ver comentarios acerca de Tamoxifén en mujeres premenopáusica

2.- Buen riesgo: Observación, quimioterapia o Tamoxifén. No está bien definido

3.- Alto riesgo: Quimioterapia. Se discute el uso de Tamoxifén

Premenopausia RE negativos, ganglios negativos 1) Mínimo riesgo: Observación, se discute si en tumores de menos de 1 cm y con alto grado histológico y nuclear deben recibir quimioterapia

2) Buen riesgo: Observación o quimioterapia

TRATAMIENTO ENDOCRINO DEL CANCER AVANZADO DE LA MAMA En el momento actual, el cáncer avanzado de la mama es una enfermedad incurable, siendo el objetivo prolongar al máximo la vida con la mejor calidad de 39

vida posible y por tanto las maniobras hormonales por su poca toxicidad son consideradas por muchos autores como el mejor tratamiento ante la primera recurrencia. Hay factores que han sido bien estudiados que predicen las posibilidades de respuesta a las maniobras endocrinas

La Edad: Las mujeres postmenopáusicas y especialmente las de ó0 años o más son las que tienen mejor probabilidad de respuesta, las premenopáusicas y especialmente las de menos de 40 años tienen muy pocas probabilidades.

Receptores Hormonales: Las que tienen RE+ y/o PgR+ en su tumor tienen un chance de 50% y más, en comparación a menos del 10% cuando son negativos.

Intervalo Libre de Enfermedad: Si es mayor de un año aumenta la posibilidad de respuesta

El Sitio de las Metastasis: Es quizás uno de los factores más importantes para predecir respuesta, es mejor cuando son óseas, piel, ganglios linfáticos, mama y pleura, y pobre en caso de lesiones hepáticas, linfacíticas y parenquimatosas pulmonares y en el sistema nervioso central

En base a la presencia de factores positivos de predición de respuesta, la ooforeétomía Quirúrgica en la mujer premenopáusica es el tratamiento de elección y el Tamoxifén para la mujer postmenopáusica. En general la duración de la repuesta es de 9-12 meses, aunque a veces es por tiempos relativamente largos. El pasar de una terapia endocrina a otra, por el fracaso de la anterior, no indica que no se obtengan respuestas de hasta el 40 %

En la mujer premenopáusica ante la perspectiva de una nueva cirugía aún por 40

laparoscopia, a veces no es fácil de implementar por la renuencia de muchas pacientes para aceptarla, y por tanto el Tamoxifén en vez de la ooforectomía en el tratamiento inicial está tomando mayor aceptación como la primera manipulación hormonal,

cuando

tumor

tiene

receptores

estrogénicos

positivos

desconocidos. La recurrencia al Tamoxifén no predice necesariamente un fracaso a la ooforectomía y debe ser la siguiente maniobra endocrina a realizar. En la postmenopausia se usaría la progesterona u otros agentes menos utilizados como la Aminoglutetimida

Entre las nuevas concepciones del manejo endocrino del cáncer avanzado, el grupo sueco del Instituto Karolinska considera que el uso secuencial de terapias endocrinas diferentes es mejor que el uso prolongado de una sola droga, puesto que se obtienen nuevas respuestas a veces del 40-50% al cambiar el medicamento. No se conocen con certeza los mecanismos mediante los cuales las células tumorales se hacen resistentes a los tratamientos hormonales o antihormonales y específicamente al Tamoxifén, sospechándose que existen varios mecanismos como son la alteración en el receptor, defectos post receptor, modificaciones paracrinas por sobreproducción de factores de crecimiento por las células del estroma y cambios farmacológicos. Los avances en este campo se han traducido en nuevos conceptos en el uso de las diferentes manipulaciones endocrinas, ejemplo de ello es la experiencia sueca mediante el empleo secuencial del Tamoxifén y la Medroxiprogesterona alternando 2 meses cada una comparando con Tamoxifén solo, reportándose que el tratamiento secuencial produjo un porcentaje de respuesta estadísticamente significativo mayor que el Tamoxifén solo. Por lo que consideran que el uso secuencial de terapias endocrinas diferentes es mejor que el empleo prolongado de un solo medicamento.

Control de la Secreción de Hormonas Sexuales

...... Hipotalamo G. Adrenal

(

! ~

......... ,,)

Antagonistas

HIPOFISISLHRH

FSH

.... .

KE~OCON~_q.L_E- - >

AmlOoglutetlmlda' .

ANDROGENOS SERICOS (DHEA)

Testiculo

..-Orquidectomia

.....

KETOCONAZOLE Amlóoglutetimida

TESTOSTERONA (Dl;iT)

DHT origen adrenal DHEA 5a reductasa . DHT

11.1.1

1'iJ"

ReceptorDHT/

CELULA PROSTATICA

::.

ANDROGENO

TESTICULAR A

ANTIANDRQGENOS

f]utamlda

Clproterona

Fig 3. Fisiología endocrina de la célula prostática.ándrocur

.....

...... I Testosterona entra en la célula TESTOSTERONA

! ...... u.....

.. ~...,~ I\

(!)(!) ~

por difusión.

.....

11 La enzima 5a-reductasa la transforma en DHT.

111 Los receptores citoplasmáticos RC no se pueden unir a la DHT por que están acupados por los antagonistas (Flutamida. Ciproterona. Androcur).

......

(") CD

t= Q)

m .... CD

......

(')

BLOQUEO

o..,

.....

IV No hay activación de la RNApolimerasa y no hay trascripción, por lo tanto no hay sintesis de mRNA. ......

V No hay síntesis de proteinas especificas necesarias para el crecimiento celular.

Membrana celular

Fig 4. Mecanismo de acción de los antiandrógenos. 110

.... .

--Estimulación Inicial

.......

"--

. ..,.

Buserelin

> -

c::F>

///\

Aumnto Secreción

LH y FSH

! Pérdida

Receptores

Supresión

Final

Descenso de Testosterona I

a niveles de castración

Reducción

Secreción

de LH y FSH

Fig 5. Mecanismo de acción de los agonistas de LHRH.

Como se controla la secreción de hormonas sexuales. La secreción de testosterona en el hombre y de estradiol en la mujer esta sometido a un estricto control, en un sistema conocido como eje hipotálamohipofisiario-gonadal. El hipotálamo produce una sustancia, llamada sustancia liberadora de gonadotrofinas (LHRH), que viaje por un sistema venoso que conecta el hipotálamo con la hipófisis. Al llegar esta proteína a la hipófisis, estimula la liberación de FSH y LH (gonadotrofinas) las cuales alcanzan la circulación sistémica, llegan al testículo u ovario, dependiendo del sexo, y estimulan a estos dos últimos a liberar testosterona o estradiol respectivamente. La secreción de la hormona LHRH natural es pulsátil (cada 90 minutos aproximadamente). Posterior a la secreción, llega a la hipófisis, donde es rápidamente degradada por endopeptidasas que rompen la molécula en el aminoácido 6 de la cadena de 10 aminoácidos. Este corto tiempo de acción de la hormona LHRH natural da tiempo a que la célula hipofisiaria internalize sus receptores LHRH, aumente la secreción de LH y FSH y vuelva a extenalizar sus receptores o sintetice nuevos receptores. Por eso, cuando se administran infusiones continuas de LHRH, no puede suceder este fenómeno, se produce un agotamiento de los receptores, y aunque inicialmente aumenta la secreción de FSH y LH, esta va seguida subsecuentemente de una caída abrupta, que se traduce en disminución de los niveles de testosterona o estradiol, según sea el caso, a niveles a de castración quirúrgica. Por esta razón, Cuando se administra un análogo LHRH, como ELIGARD ó DECAPEPTYL, esta sustancia tiene una estabilidad mayor por un cambio en el aminoácido de la posición 6 y en la terminación, lo que le da una vida media mas prolongada, simulando entonces una infusión continua de LHRH, no permitiendo a la célula hipofisiaria externalizar todos sus receptores y sintetizar nuevos para suplir a lo degradados, lo que disminuye el estimulo para la síntesis de LH y FSH, cayendo sus niveles y por consecuencia caen las hormonas gonádicas: testosterona o estradiol, a niveles semejantes a los que produce la ablación quirúrgica de los testículos u ovarios. La única diferencia con este procedimiento s que con los análogos los primeros días 45

hay una elevación de FSH y LH, estradiol o testosterona, seguida de una caída a valores de castración quirúrgica. Entonces el uso de análogos como ELIGARD ó Decapeptyl que produce una caída de los niveles de hormonas sexuales a nivel de castración quirúrgica, lo que evita esta ultima. Además, esta castración es temporal, por lo que al suspender el tratamiento las hormonas sexuales recuperan sus valores fisiológicos. Vienen en presentaciones de deposito, por lo que debe administrarse solo cada 28 días al paciente, asegurando su efecto durante todo este tiempo, a diferencia de los productos de liberación inmediata los cuales deben ser administrados diario. Su uso es para patologías donde se requiera disminuir de manera importante los valores de hormonas sexuales: 

Carcinoma de próstata



Pubertad precoz



Carcinoma de mama



Patologías ginecológicas benignas o Leiomiomatosis o Endometriosis o Ovario poliquistico

Glosario de términos: Carcinoma Temprano: tumores menores de 4 cms de diámetro con ganglios axilares negativos o N1. Carcinoma localmente avanzado:: tumores mayores de 4 cms de diámetro con ganglios axilares negativos o positivos, o cualquier T con N2 y N3, o cualquier T4. Carcinoma avanzado: localmente, o a distancia cuando existen metástasis a distancia (M1): Tratamiento Adyuvante: el que se administra generalmente después de un procedimiento primario, en la mayoría de los casos después de cirugía. Tratamiento neoadyuvante: el que se administra generalmente antes de un procedimiento primario, en la mayoría de los casos antes de cirugía. 46

Tratamiento concurrente: cuando se administran dos modalidades simultaneas, por ejemplo, quimioterapia y radioterapia. Tratamiento secuencial: cuando se administran dos modalidades terap茅uticas en sucesi贸n, es decir, primero una y al terminar esta se inicia la otra, por ejemplo, quimioterapia y al finalizar esta radioterapia. y radioterapia. Tratamiento paliativo: tratamiento que se administra a una enfermedad incurable, cuya intenci贸n es mejorar calidad de vida y disminuir s铆ntomas.