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Obesidade e Homeostase de Zinco: Algumas Evidências Científicas e Alguns Mecanismos Envolvidos
Obesity and Zinc Homeostasis: Some Scientific Evidence and Some Mechanisms Involved matéria de capa
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RESUMO: A obesidade é definida como um acúmulo anormal ou excessivo de gordura corporal, e pode evoluir com desordens nos níveis de vários micronutrientes, a exemplo do zinco, que desempenha papel fundamental como um componente estrutural, catalítico e de sinalização em inúmeros processos fisiológicos. O objetivo do estudo foi levantar evidências sobre a relação entre a obesidade e mecanismos envolvidos na homeostase do zinco. Estudo exploratório realizado por meio de uma revisão narrativa, construída com artigos publicados nas principais bases de dados na área de saúde, no período de maio a junho de 2021. As evidências mostraram concentrações plasmáticas reduzidas de zinco na obesidade, mesmo com a ingestão adequada do mineral. Tanto a deficiência sérica do micronutriente como as grandes quantidades em tecidos específicos podem resultar na desregulação de mecanismos relacionados a adipogênese. A deficiência de zinco contribui para a formação de adipócitos hipertróficos com baixo potencial de diferenciação, bem como reduz a secreção de adipocitocinas anti-inflamatórias.
ABSTRACT: Obesity is defined as an abnormal or excessive accumulation of body fat, and it can evolve with disorders in the levels of several micronutrients, an example of zinc, which plays a fundamental role as a structural, catalytic and signaling component in numerous physiological processes. The aim of the study was to raise evidence on the relationship between obesity and the mechanism involved in zinc homeostasis. Exploratory study carried out through a narrative review, built with articles published in the main databases in the health area, from May to June 2021. Plasma technical tests reduced zinc in obesity, even with adequate mineral intake. Both serum micronutrient deficiency and large amounts in specific tissues can result in dysregulation of components related to adipogenesis. Zinc deficiency contributes to the formation of hypertrophic adipocytes with low differentiation potential, as well as reduces the secretion of anti-inflammatory adipocytokines.
................. Introdução ...................
A obesidade, que integra o grupo de doenças crônicas não transmissíveis (DCNT), é definida pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como um acúmulo anormal ou excessivo de gordura corporal que pode atingir graus capazes de afetar a saúde (OMS, 2000). Nos últimos anos, a tendência crescente da prevalência de obesidade por todos os continentes, a elevou a categoria de epidemia mundial, que teve como consequência um aumento significativo dos custos no âmbito da saúde pública (PURNELL et al., 2018).
Além disso, está associada a um grande número de outras DCNT, incluindo dislipidemias, doenças cardiovasculares, diabetes mellitus tipo 2, doença hepática gordurosa não alcoólica e alguns tipos de câncer (OMS,2000). Também é importante pontuar que, indivíduos obesos além de estarem mais suscetíveis a estas DCNT, também são mais vulneráveis à discriminação em suas vidas pessoais, baixa autoestima e depressão (HALES et al., 2017). Assim como outras DCNT, a epidemiologia da obesidade tem etiologia complexa e multifatorial, envolvendo fatores genéticos, ambientais e comportamentais, como inadequações no consumo alimentar, com a adoção de dietas desequilibradas, a longo prazo, que aliado à adoção de um estilo de vida sedentária, contribuem para o desenvolvimento da obesidade e complicações associadas (MAYORAL et al., 2020). Nesse sentido, dados epidemiológicos recentes indicam que a causa primária para a obesidade global reside em mudanças ambientais e comportamentais, visto que o aumento da obesidade ocorreu num período de tempo demasiadamente curto, para que houvesse alterações genéticas nas populações (HILL; PETERS, 1998). Desse modo, a epidemia global de obesidade está relacionada a uma ingestão de energia desequilibrada como principal fator do ganho de peso, bem como da qualidade alimentar, que afeta o equilíbrio energético através de mecanismos complexos (BHUPATHIRAJU; HU, 2019; HEINDEL; BLUMBERG, 2019). Com o consumo de dietas inadequadas, há crescente ingestão de alimentos energeticamente densos, porém baixos em micronutrientes, podendo resultar, além do aumento de peso, na deficiência de nutrientes importantes à saúde. Assim, alguns estudos sugerem que níveis deficientes de alguns micronutrientes podem estar associados ao aumento da deposição de gordura no corpo. Nesse sentido, os níveis de zinco (Zn) circulantes reduzidos estão associados a um aumento da prevalência de obesidade e suas condições de comorbidade (KIMURA; KAMBE, 2016). O Zn desempenha um papel fundamental como um componente estrutural, catalítico e de sinalização que funciona em inúmeros processos fisiológicos. Nessa perspectiva, este nutriente é essencial para todos os organismos vivos e necessário para a estrutura e função de inúmeras proteínas, onde 10% de todas as proteínas humanas têm o potencial de ligação ao zinco (FUKUNAKA et al., 2017).
Além disso, o Zn também tem importantes funções quanto à expressão de citocinas, ativação de enzimas antioxidantes e supressão da resposta inflamatória, desempenhadas por uma série de proteínas com papéis críticos no metabolismo e homeostase do referido mineral, controlando o seu influxo e efluxo nos compartimentos celulares. As principais proteínas envolvidas nestes processos são metalotioneína (MT) e transportadores de Zn (ZIP e ZnT). Estas proteínas regulam várias funções celulares, bem como modulam a atuação de Zn como um efeito de sinalizador intra e extracelular, onde alterações que resultem na disfunção da sinalização de Zn, podem levar a distúrbios fisiológicos (FUKUNAKA et al., 2017; VIVEK et al., 2020). A deficiência de Zn, por consequência da obesidade, pode resultar da ingestão inadequada em relação à massa corporal e/ou por decorrência de alterações no metabolismo desse mineral em indivíduos obesos. Dentro deste contexto, o estudo teve como objetivo levantar evidencias sobre a relação entre a obesidade e mecanismos envolvidos na homeostase do zinco.
................ Metodologia ...................
O estudo foi desenvolvido por meio de uma revisão bibliográfica do tipo narrativa, realizada nos meses de maio a junho de 2021, com a pesquisa de artigos científicos publicados, nas bases de dados da área de saúde: Pubmed, Science Direct e Scopus. A busca foi realizada utilizando-se como descritores isolados e combinados: “obesity”, “zinc”, “homeostasis”, “adipose tissue”. Foram incluídos no estudo artigos em inglês e português disponíveis na íntegra e que apresentaram abordagens relevantes para o tema proposto. Foram excluídos aqueles artigos que se repetiam nas bases de dados analisadas, bem como, mediante leitura do resumo ou artigo completo, os que não estavam condizentes com o tema abordado. Quanto a interpretação de dados, esta foi realizada a luz da literatura cientifica disponível, reafirmando que os resultados encontrados atendiam aos objetivos propostos nesse estudo
......... Resultados e Discussão ..........
O Zn é um dos oligoelementos de maior relevância no organismo e desempenha três papéis biológicos principais, o catalítico, o estrutural e o regulatório. É
essencial para a estrutura e função de várias proteínas e componentes celulares e desempenha um papel importante na fisiologia humana desde o seu envolvimento na função adequada do sistema imunológico ao seu papel no crescimento, proliferação e apoptose celular, bem como na atividade de numerosas proteínas de ligação ao mineral (CHASAPIS et al., 2011). Nos mamíferos, o Zn possui controle de sua homeostase, por proteínas transportadoras, responsáveis pelo influxo e efluxo celular do mineral, pelas vesículas retentoras do mineral (zincossomos) e por sua ligação a proteínas como a CRIP (proteína intestinal rica em cisteína) e a MT (KAMBE et al., 2015; MARET, 2011; HARRIS, 2002; HEMPE, COUSINS, 2019), que é uma proteína frequentemente encontrada no interior das células, exercendo papel citoprotetor. Além disso, envolve-se, de forma ativa, neutralizando radicais livres e na desintoxicação de metais pesados, como também tem atuação fundamental no controle homeostático das concentrações intracelulares de Zn (BLINDAUER; LESZCZYSZYN, 2010). A MT, por sua vez, pode ligar-se até 15% do Zn2+ celular e liberá-lo durante o estresse oxidativo. As proteínas responsáveis pelo transporte de Zn fazem parte de duas famílias, ZnT(SLC30) e ZIP(SLC39), sendo o primeiro encarregado por transportar o mineral do citoplasma para fora da célula (efluxo) ou para vesículas intracelulares e o segundo faz o sentido inverso, ou seja, pelo influxo do Zn (KAMBE et al., 2015; MARET, 2011). Evidências tem apontado que algumas desordens na homeostase do Zn, têm sido verificadas em muitas doenças, como diabetes mellitus (JANSEN et al., 2012), câncer (HOGSTRAND et al.,2009), doença autoimune (KAWASAKI et al.,2011) e doença cardiovascular (FOSTER; SAMMAN, 2010). Em algumas pesquisas foi evidenciado que indivíduos obesos apresentam baixas concentrações do mineral no plasma, eritrócitos e soro, e que
está relacionado a alterações no metabolismo do tecido adiposo desses indivíduos acometidos com a obesidade (KONUKOGLU et al.,2004). Estados de deficiência de Zn também podem estar associados à resistência à insulina, hiperglicemia e tolerância à glicose diminuída, condições frequentemente observadas em obesos (ZAKY et al., 2013).
Estudos tem mostrado concentrações plasmáticas reduzidas de Zn na obesidade, mesmo com a ingestão adequada desse mineral. Por outro lado, observa-se que os níveis de Zn aumentam em tecidos como o adiposo, hepático e entérico, sugerindo uma redistribuição de Zn na obesidade. Isso pode ocorrer por meio da expressão genética da MT e da proteína de zincoining ZIP-14, em que ambos “sequestram” Zn plasmático nesses tecidos, resultando na manifestação do quadro de hipozincemia na obesidade (SEVERO et al., 2020; MORAIS et al., 2019). Tanto a deficiência sérica de Zn quanto o acúmulo de grandes quantidades do mineral em tecidos específicos, podem resultar na desregulação de mecanismos relacionados a adipogênese, especialmente através de transportadores de Zn (TROCHE et al., 2016; MORAIS et al., 2019). Esses transportadores são responsáveis pela regulação da homeostase intracelular, onde quatorze transportadores são responsáveis pelo influxo de Zn (SLC39a; ZIP1-14) e dez transportadores pelo efluxo de Zn (SLC30a; ZnT1-10) foram identificados, até agora, em humanos. Assim, uma expressão alterada desses transportadores significa em mudança na concentração de pico-molar e distribuição de Zn intracelular livre (MAXEL et al., 2017).
Os transportadores de Zn - ZnT1, ZIP14 apresentam uma regulação inversa no tecido adiposo subcutâneo na obesidade. A ZIP14 é um membro da subfamília LIV1 que se localizam na membrana plasmática e facilita o transporte de Zn para a célula, enquanto ZnT1 é o principal transportador do efluxo de Zn na membrana celular. A expressão de ZnT1 mostrou correlação positiva e significativa com o índice de massa corporal- IMC e a porcentagem de gordura corporal (MAXEL et al., 2017). Por outro lado, a expressão ZIP14 no tecido adiposo é reversivelmente desregulada pela obesidade e inversamente correlacionada com marcadores clínicos dessa doença metabólica, ou seja, a expressão ZIP14 é significativamente reduzida em indivíduos obesos em comparação com indivíduos não obesos, e é aumentada significativamente após a perda de peso (FUKUNAKA et al., 2018; SEVERO et al., 2020). A baixa regulação do ZIP14, de forma paralela, por uma regulação crescente do ZnT1 resulta em uma condição de deficiência citoplasmática de Zn dentro de adipócitos na obesidade, e isso faz com que o tecido adiposo atue como se estivesse experimentando uma deficiência de Zn, com potenciais efeitos de redução na expressão PPARG, RBP4 e GLUT4, uma vez que esses sinalizadores/ transportadores dependem dos níveis séricos de Zn que se encontram reduzidos nessa condição. Dessa forma, o Zn citoplasmático livre participa da diferenciação celular regulando diferentes vias de sinalização e fatores de transcrição (TROCHE et al., 2016; MAXEL et al., 2017). Assim, a presença de Zn no tecido no interior dos adipócitos deve-se principalmente à superexpressão de suas proteínas de transporte, como o ZIP14. Este transportador parece favorecer a adipogênese, visto que durante a expansão celular mitótica, em condições normais, os níveis de Zn e MT intracelulares são rapidamente aumentados, indicando a presença determinante de ZIP14. Nesse sentido, o aumento da expressão do gene ZIP14 é induzida no decurso dos estágios iniciais da diferenciação de adipócitos (FUKUNAKA et al., 2018; TROCHE et al., 2016; SEVERO et al., 2020). Além disso, estudos com pré-adipócitos 3T3-L1 confirmam que o ZIP14 está associado à diferenciação dessas células, onde a ausência ou redução da expressão desta proteína, apresenta adipócitos hipertróficos com baixo potencial de diferenciação em tecidos adiposos, além de mobilização do Zn intracelular diminuída (MAXEL et al., 2017). Além disso, experimentos com camundongos mostraram que a eliminação de ZIP14 limita a capacidade das células-tronco mesenquimais em diferenciar e acumular lipídios. Embora isso possa inicialmente parecer contraintuitivo, limita a capacidade de um pré-adipócito para diferenciação e precipita a obesidade hipertrófica em humanos (TROCHE et al., 2016; MAXEL et al., 2017)
A supressão de ZIP14 pode resultar em disponibilidade limitada de Zn intracelular, consequentemente os adipócitos tem capacidade prejudicada em mobilizar o mineral. A desregulação desse transportador também está associada à inflamação e aumento dos níveis de citocinas pró-inflamatórias circulantes (MAXEL et al., 2017; TROCHE et al., 2016). Por outro lado, adipocitocinas anti-inflamatórias como adiponectina e Zn-α2-glicoproteína (ZAG) são afetadas negativamente por alterações no metabolismo do Zn na obesidade. Nesse sentido, indivíduos obesos apresentam baixas concentrações séricas deste micronutriente e ZAG, bem como baixa expressão dos genes que codificam esta proteína (FAN et al., 2010).
Ainda em relação à ZAG, a superexpressão desta proteína, induz a perda de peso, o qual pode ser observado na caquexia do câncer e, a diminuição dessa expressão proteica está associada à obesidade. Nesse contexto, uma redução na secreção de ZAG pode inibir processos mediados por essa adipocitocina, tais como lipólise, redução da lipogênese, bem como a produção da adiponectina (LIU et al., 2020). Além disso, a ZAG aumenta a oxidação lipídica, regulando a expressão genética mitocondrial da proteína de desacoplamento 1 (UCP-1) em tecido adiposo marrom e branco, promovendo termogênese. Nesse sentido, estudos com animais mostram que a ZAG promove o aumento do conteúdo mitocondrial de adipócitos, sendo que esse aumento dos números de mitocôndrias é uma característica importante do browning WAT. Do mesmo modo, o aumento dos níveis de proteína dos marcadores de browning de WAT, UCP1 e Tbx1, bem como os fatores de metabolismo energético PGC1α e CPT1A, também são observados na superexpressão de ZAG (SEVERO et al., 2020; FAN et al. 2020; NASCIMENTO et al., 2018). É oportuno enfatizar que a manutenção das concentrações de Zn plasmático é importante para a atividade de ZAG, tendo em vista que este mineral facilita a vinculação desta adipocitocina para ácidos graxos e receptores β-adrenérgicos, promovendo lipólise. Portanto, doenças como a obesidade, que estão associadas a alterações no metabolismo do Zn e aumentos em sua concentração em tecidos específicos com níveis de plasma reduzidos, parecem contribuir a distúrbios no metabolismo do ZAG (LIU et al., 2020; SEVERO et al., 2020). No que faz referência aos fatores de transcrição relacionados à obesidade, PPARγ e C/EBPα reproduzem os principais fatores de transcrição na diferenciação e função de adipócitos. A ativação desses fatores promove o acúmulo de lipídios induzindo fatores a adipogênicos e lipogênicos, de modo que a regulação de PPARγ e C/ EBPα pode possivelmente levar à redução do acúmulo de lipídios excessivos (FUKUNAKA et al., 2018; PARK et al., 2019).
................ Conclusão ......................
Os níveis de zinco geralmente apresentam-se reduzidos na obesidade, e o quadro de hipozincemia instalado pode ser resultado da desregulação dos transportadores deste elemento-traço no organismo. Neste contexto, a deficiência do mineral contribui para a formação de adipócitos hipertróficos com baixo potencial de diferenciação, bem como reduz a secreção de adipocitocinas anti-inflamatórias. Além disso, a desregulação de mecanismos dependentes de zinco afeta vários processos envolvidos na adipogênese. Esses achados sinalizam para a importância da realização de monitoramento constante dos níveis do referido mineral em indivíduos obesos, com vistas a controlar, de maneira mais efetiva, os distúrbios provocados pela deficiência do referido micronutriente e seus efeitos deletérios na obesidade.
Sobre os autores
Profa. Dra. Regina Márcia Soares Cavalcante - Nutricionista. Mestre em Ciências e Saúde. Doutora em Alimentos e Nutrição pela Universidade Federal do Piauí. Professora Adjunta do Curso de Nutrição da UFPI – CSHNB. Lenilson Joaquim da Costa - Graduando do Curso de Nutrição da UFPI - CSHNB.
PALAVRAS-CHAVE: Obesidade. Zinco. Homeostase. Tecido Adiposo KEYWORDS: Obesity. Zinc. Homeostasis. adipose tissue
RECEBIDO: 19/7/21 – APROVADO: 28/7/21
REFERÊNCIAS
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