Acerca de la acidosis tubular renal (2a parte)

Acerca de la acidosis tubular renal (2ª parte), Luis Fernando Gómez U., MD Profesor titular de pediatría Director de la Revista Iatreia Facultad de Medicina Universidad de Antioquia

¿sabía usted que... ✓✓… después de las inquietudes trazadas en la columna anterior acerca del ‘sobrediagnóstico’ de la ATR, esta estará dirigida fundamentalmente a revisar algunos de sus aspectos clínicos y fisiopatológicos, imprescindibles para corregir el escenario antes planteado? ✓✓… además, como lo anuncié, también me referiré brevemente al FTT? ✓✓… antes de entrar en materia, tengo que expresar mis agradecimientos al Dr. Juan José Vanegas, profesor de Nefrología Pediátrica en la Universidad de Antioquia, por la revisión de los borradores de estas columnas y por las valiosas observaciones que me hiciera? ✓✓… también tengo que expresar que no acepté todas sus observaciones? ✓✓… así, por ejemplo, a pesar de su gentil sugerencia de no hacerlo, me referiré insistentemente a la nefrocalcinosis como posible manifestación de iatrogenia? ✓✓… retomo el tema de la ATR dándole de nuevo la palabra a Bagga y colaboradores, refiriéndose a las manifestaciones clínicas que pueden llevar a sospechar la ATR: “When should RTA be suspected?

Clinical features that suggest RTA include growth retardation, failure to thrive, polyuria, polydipsia, preference for savory foods and refractory rickets”?

✓✓… como se puede ver, la ATR es mucho más que ser flaco o chiquito, e, incluso, mucho más que cambiar de percentil hacia uno inferior, lo que, como espero haya quedado muy claro, puede ocurrir por simple ‘constitución’, en ausencia de enfermedad o anormalidad? ✓✓… dado que un componente de la ATR es el famoso failure to thrive, y este es tal vez el único ‘hallazgo’ clínico esgrimido en nuestro medio para ‘sospecharla’, es bueno dedicarle otros breves párrafos? ✓✓… el término failure to thrive se ha definido de forma variable a través del tiempo, sin que exista una versión universalmente aceptada (!)?

Bagga A, Sinha A. Evaluation of renal tubular acidosis. Indian J Pediatr 2007;74(7):679-86.

Shields B, Wacogne I, Wright CM. Weight faltering and failure to thrive in infancy and early childhood. BMJ 2012;345:e5931.

Shields B, Wacogne I, Wright CM. Weight faltering and failure to thrive in infancy and early childhood. BMJ 2012;345:e5931; Olsen EM, Petersen J, Skovgaard AM, Weile B, Jørgensen T, Wright CM. Failure to thrive: the prevalence and concurrence of anthropometric criteria in a general infant population. Arch Dis Child 2007;92(2):109-14.

✓✓… una reciente revisión del tema (año 2012), publicada en el BMJ, señala textualmente al respecto: “Weight faltering, or failure to thrive, is a childhood condition that provokes concern about possible neglect, deprivation, and organic illness. However, research over the past 20 years has brought the validity of this concern into question, leading to the proposal that management should be less aggressive”?

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✓✓… me parece que es bueno insistir en aquello de manejo menos agresivo para muchos de los niños que cumplen los tales ‘criterios diagnósticos’ para FTT? ✓✓… para complicar más el asunto, la evaluación de la evolución del crecimiento de un niño estaría altamente influenciada por las curvas que se utilicen? ✓✓… así, por ejemplo, hacia los 12 meses de edad solo el 0,5% de los niños del Reino Unido tendrían un peso por debajo del percentil 2 (P2) de las curvas de la OMS? Shields B, Wacogne I, Wright CM. Weight faltering and failure to thrive in infancy and early childhood. BMJ 2012;345:e5931; Wright C, Lakshman R, Emmett P, Ong KK. Implications of adopting the WHO 2006 Child Growth Standard in the UK: two prospective cohort studies. Arch Dis Child 2008;93(7):566-9.

✓✓… aunque tampoco hay una definición universalmente aceptada para percentil (!), pudiéramos aceptar aquella que dice que es “un punto estimativo de una distribución de frecuencia”?

Silveira A. ¿Qué son los percentiles? [internet]. Disponible en: http://www.mmcc.fmed.edu.uy/2010/CI/PERCENTILES.pdf; Lane DM. Percentiles [internet]. Disponible en: http://onlinestatbook.com/2/introduction/percentiles.html

✓✓… el número que se le asigna a un determinado percentil se refiere al porcentaje de individuos que está por debajo de dicho número?

Silveira A. ¿Qué son los percentiles? [internet]. Disponible en: http://www.mmcc.fmed.edu.uy/2010/CI/PERCENTILES.pdf; Lane DM. Percentiles [internet]. Disponible en: http://onlinestatbook.com/2/introduction/percentiles.html

✓✓… en estas condiciones, mientras el 2% de los niños del Reino Unido estaría por debajo del P2 de las curvas allí utilizadas, solo el 0,5% de los mismos niños estaría por debajo de dicho percentil (P2) con las curvas de la OMS? Wright C, Lakshman R, Emmett P, Ong KK. Implications of adopting the WHO 2006 Child Growth Standard in the UK: two prospective cohort studies. Arch Dis Child 2008;93(7):5669 (citado por Shields B, Wacogne I, Wright CM. Weight faltering and failure to thrive in infancy and early childhood. BMJ 2012;345:e5931).

✓✓… un elemento esencial del FTT es un crecimiento subnormal del peso, por lo que algunos proponen más recientemente utilizar el término weight faltering?

Shields B, Wacogne I, Wright CM. Weight faltering and failure to thrive in infancy and early childhood. BMJ 2012;345:e5931; Olsen EM, Petersen J, Skovgaard AM, Weile B, Jørgensen T, Wright CM. Failure to thrive: the prevalence and concurrence of anthropometric criteria in a general infant population. Arch Dis Child 2007;92(2):109-14.

✓✓… además de que tampoco hay una definición plenamente aceptada para FTT, existen muchas inquietudes sobre el ‘significado práctico’ de dicho término y sobre sus efectos a largo plazo? ✓✓… transcribo a continuación cinco importantes enunciados de un interesante artículo que crea inquietudes en ese sentido, y, en consecuencia, deben ser muy tenidos en cuenta antes de emitir conceptos, muchas veces desatinados y ‘agresivos’, sobre el ‘pobre’ crecimiento de los niños? ✓✓… “Inadequate definition probably leads to labelling normal small or slow-growing children as failing to thrive”?

Spencer NJ. Failure to think about failure to thrive. Arch Dis Child 2007;92(2):95-6.

✓✓… “In the absence of additional clinical signs of abuse, organic disease or severe undernutrition, child health practitioners should be encouraged to adopt a ‘wait-and-see’ approach for infants who are failing to thrive, and avoid inappropriate investigations and referrals”?

Spencer NJ. Failure to think about failure to thrive. Arch Dis Child 2007;92(2):95-6.

✓✓… la historia clínica, el examen físico y el wait-andsee son las principales ‘ayudas diagnósticas’ en medicina? ✓✓… “Infant feeding and thriving are highly emotive aspects of parenting, and child health practitioners should avoid, at all costs, generating unnecessary anxiety and guilt regarding infant weight gain”?

Spencer NJ. Failure to think about failure to thrive. Arch Dis Child 2007;92(2):95-6.

✓✓… a pesar del enunciado anterior, con cuanta frecuencia les generamos ansiedad innecesaria a los padres, y hasta culpabilidad, emitiendo atrevidos conceptos sobre el crecimiento y la salud de los niños? ✓✓… “The search for FTT, as with other conditions, is not neutral and has the potential to do more harm than good”?

Spencer NJ. Failure to think about failure to thrive. Arch Dis Child 2007;92(2):95-6.

✓✓… el ejemplo de la niña que terminó en nefrocalcinosis corrobora la importancia de la sentencia anterior? ✓✓… “Despite its established place in paediatrics and child healthcare, FTT is not a diagnosis and has no universally accepted definition. This does not mean that it should be ignored or abandoned entirely as a clinical

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concept, but its place in clinical practice needs to be fully informed by recognition of its limitations.

Failure to think about FTT will inevitably lead to inappropriate clinical and preventive practice”?

Spencer NJ. Failure to think about failure to thrive. Arch Dis Child 2007;92(2):95-6.

✓✓… en concordancia con los cinco enunciados anteriores, vale la pena recalcar que en < 5% de los niños con FTT se acaba diagnosticando alguna enfermedad orgánica?

Wright CM, Callum J, Birks E, Jarvis S. Effect of community based management of failure to thrive: randomised controlled trial. BMJ 1998;317(7158):571-4.

✓✓… aunque se esgrime la negligencia de los padres como otra posibilidad etiológica del FTT, solo el 5-10% de ellos parecen tener este origen?

Skuse DH, Gill D, Reilly S, Wolke D, Lynch MA. Failure to thrive and the risk of child abuse: a prospective population survey. J Med Screen 1995;2(3):145-9; Wright C, Birks E. Risk factors for failure to thrive: a population-based survey. Child Care Health Dev 2000;26(1):5-16.

✓✓… la posible relación del FTT con posteriores problemas psicosociales o del desarrollo también se ha cuestionado?

Rudolf MC, Logan S. What is the long term outcome for children who fail to thrive? A systematic review. Arch Dis Child 2005;90(9):925-31; Drewett RF, Corbett SS, Wright CM. Physical and emotional development, appetite and body image in adolescents who failed to thrive as infants. J Child Psychol Psychiatry 2006;47(5):524-31.

✓✓… en prácticamente todos los pseudocasos de ATR que he visto, las únicas manifestaciones que llevan a pensar en ATR serían los cambios de percentiles en las curvas de crecimiento, hacia uno inferior obviamente, que, como quedó dicho, con mucha frecuencia pueden ser completamente normales?

Mei Z, Grummer-Strawn LM, Thompson D, Dietz WH. Shifts in percentiles of growth during early childhood: analysis of longitudinal data from the California Child Health and Development Study. Pediatrics 2004;113(6):e617-27.

✓✓… en otros niños, se ha hecho el diagnóstico por el simple hecho de ser ‘flacos’ o ‘chiquitos’, así no hayan cambiado el percentil de crecimiento en dichas variables? ✓✓… para cerrar lo referente al FTT, me parece importante transcribir, con autorización de su autor, un párrafo que hace parte de las observaciones que me enviara el Dr. Juan José Vanegas, pues me parece muy interesante su enunciado sobre el tema (resaltado mío): “Antes que pensar en la

acidosis tubular en pacientes con ‘poca ganancia ponderal o estatural’ así calificados, hay que invitar a nuestros colegas pediatras a utilizar muy bien las tablas y saberlas interpretar. La antropometría de nuestros pacientes no responde a paradigmas; cada individuo que nace tiene una historia propia que construir y su camino no es una ‘línea de la curva’, ni su bienestar dependerá de la misma”? ✓✓… unos pocos casos de ATR de los que he tenido la oportunidad de ver en mi consulta, tal vez tres, finalmente hicieron nefrocalcinosis ‘a pesar del tratamiento’, manifestación que en un principio ‘me hizo dudar de mi duda’ sobre el diagnóstico de ATR, pues en una época pensé que dicha expresión era una inequívoca confirmación del diagnóstico de ATR, sin vislumbrar la posibilidad de que fuera una complicación del tratamiento? ✓✓… como espero que haya quedado claro, con el tiempo pude darme cuenta de que es posible que, más que confirmar la ATR, la nefrocalcinosis podría ser una terrible e inaceptable complicación del ‘tratamiento’ con alcalinizantes, especialmente el bicarbonato? ✓✓… si no estoy equivocado en estas apreciaciones, sería inaplazable la localización de todos los pacientes a quienes se les ha hecho el diagnóstico de ATR para clarificar su diagnóstico y su situación actual? ✓✓… luego de esta sugestiva introducción sobre el FTT, importante por su potencial relación con la ATR, a continuación, dedicaré unos párrafos a la revisión de algunos puntos específicos de tan complejo tema? ✓✓… empecemos por recordar que el término ATR se aplica a un grupo de defectos de la absorción de bicarbonato, de la excreción de hidrogeniones, o de ambos?

Rodríguez Soriano J. Renal tubular acidosis: the clinical entity.

J Am Soc Nephrol 2002;13(8):2160-70.

✓✓… aunque en nuestro medio algunos le atribuyen a Juan Rodríguez Soriano, referenciado en el párrafo anterior, la descripción inicial de estos defectos, el mismo Rodríguez Soriano se la arroga a Lightwood, dando como referencia: Lightwood R. Calcium infarction of the kidneys in infants.

Arch Dis Child 1935;10:205-206? ✓✓… desde el punto de vista clínico, la ATR es mucho más compleja que la sencilla descripción ‘disfuncional’ arriba mencionada?

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Roth KS, Chan JC. Renal tubular acidosis: a new look to an old problem. Clin Pediatr (Phila) 2001;40(10):533-43.

Wilczynski C. Anion gap. Medscape [internet]. Disponible en: http://emedicine.medscape.com/article/2087291-overview

✓✓… Roth y colaboradores dicen al respecto: “Clinically, renal tubular acidosis (RTA) is characterized by a normal anion gap, hyperchloremic metabolic acidosis, and associated failure to thrive secondary to growth failure as well as anorexia. Polyuria and constipation can also be seen, although neither may be apparent in the neonatal period”?

✓✓… para lograr el balance electroquímico, los elementos iónicos del líquido extracelular deben tener una carga neta de cero, lo que equivale a decir que el número de cargas negativas (aniones) debe ser igual al de cargas positivas (cationes)?

Roth KS, Chan JC. Renal tubular acidosis: a new look to an old problem. Clin Pediatr 2001;40(10):533-43.

✓✓… ya había insistido antes en la importancia de dosificar la cloremia para confirmar el diagnóstico de ATR? ✓✓… no sobra mencionar que la filtración glomerular en los pacientes con ATR es normal? ✓✓… también había mencionado que, además del compromiso del crecimiento, usualmente hay otras manifestaciones muy importantes que se deben tener en cuenta para sospechar esta entidad? ✓✓… es esencial advertir, como lo señalan Roth y colaboradores, que la causa más común de acidosis metabólica hiperclorémica en niños es la deshidratación por diarrea?

Roth KS, Chan JC. Renal tubular acidosis: a new look to an old problem. Clin Pediatr 2001;40(10):533-43.

✓✓… desde el punto de vista del laboratorio, el punto de partida para el diagnóstico de ATR, luego de un cuadro clínico bien sugestivo, obviamente, pudiera ser entonces la presencia de acidosis metabólica hiperclorémica, con una brecha aniónica normal?

Roth KS, Chan JC. Renal tubular acidosis: a new look to an old problem. Clin Pediatr 2001;40(10):533-43.

✓✓… los valores normales de pH y gases para diferentes edades se pueden consultar en la revisión del tema por Muñoz-Arizpe y colaboradores?

Muñoz-Arizpe R, Escobar L, Medeiros M. Acidosis tubular renal en niños: conceptos actuales de diagnóstico y tratamiento.

Bol Med Hosp Infant Mex 2013;70(3):178-94.

✓✓… también se pueden consultar los valores normales en la tabla 27-10 del libro de nefrología de D. G. Geary y F. Shaefer?

Bianchetti MG, Bettinelli A. Chapter 27. Differential diagnosis and management of fluid, electrolyte and acid-base disorders.

Section 6: Renal tubular acidosis. En: Geary DG, Shaefer F. Comprehensive pediatric nephrology. Mosby-Elsevier; 2008.

✓✓… la brecha aniónica plasmática es la diferencia que hay entre los cationes y los aniones usualmente medidos en suero?

Huang LH. Pediatric metabolic acidosis. Medscape [internet].

Disponible en: http://emedicine.medscape.com/article/906440overview#showall

✓✓… los aniones que usualmente se miden en el líquido extracelular son el cloro y el bicarbonato, mientras que los no medidos son los fosfatos, los sulfatos y las proteínas? ✓✓… el catión primariamente medido es el sodio, pero hay otros, como el potasio, el magnesio y el calcio? ✓✓… en condiciones usuales, la carga de los aniones no medidos excede la de los cationes no medidos, y ello es lo que se conoce como anion gap? ✓✓… el anion gap se expresa en consecuencia con la siguiente fórmula ‘simplificada’: anion gap = sodio – (cloro + bicarbonato)?

Roth KS, Chan JC. Renal tubular acidosis: a new look to an old problem. Clin Pediatr 2001;40(10):533-43.

✓✓… dadas las fluctuaciones del potasio sérico en algunas enfermedades renales, algunos nefrólogos prefieren otra fórmula más ‘completa’, en la que incluyen la concentración de potasio: anion gap = [Na+] + [K+] - [Cl-] - [HCO3-]?

Global RPH. Common Laboratory (LAB) values - anion gap [internet]. Disponible en: http://www.globalrph.com/anion_ gap_review.htm

✓✓… si tenemos en cuenta que el sodio sérico explica el 90% de los cationes extracelulares, y el cloro y el bicarbonato explican solamente el 85% de los aniones del mismo compartimiento, se puede deducir que en condiciones normales el anion gap será un número positivo?

Global RPH. Common Laboratory (LAB) values - anion gap [internet]. Disponible en: http://www.globalrph.com/anion_ gap_review.htm

✓✓… respecto al valor normal del anion gap dice así Wilczynski en una revisión del tema para Medscape: “The normal value for the serum anion gap is 8-16 mEq/l. However, there are always unmeasurable anions, so an anion gap of less than 11 mEq/l using any of the equations listed in description is considered normal”?

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actualización de Up-to-date sobre la ATR en niños de mayo de 2014?

Wilczynski C. Anion gap. Reference range [internet]. Disponible en: http://emedicine.medscape.com/article/2087291overview#aw2aab6b3

✓✓… respecto a las ecuaciones listadas en la descripción de la referencia anterior, son las antes mencionadas: (Na + K) - (Cl + HCO3); Na - (Cl + HCO3)?

Wilczynski C. Anion gap. Reference range [internet]. Disponible en: http://emedicine.medscape.com/article/2087291overview#aw2aab6b3

✓✓… en consecuencia con lo anterior, dice así sobre los valores de referencia: “The reference range of the anion gap is 3-11 mEq/l”?

Wilczynski C. Anion gap. Reference range. Disponible en: http://emedicine.medscape.com/article/2087291-overview #aw2aab6b3

✓✓… algunos textos advierten sobre la variabilidad de resultados que puede haber de un laboratorio a otro en el cálculo del anion gap, y proponen como ‘valor promedio’ 9 ± 3 mEq/l?

Renal Unit Royal Hospital for Sick Children, Yorkhill Division.

Guidelines in the investigation and management of renal tubular acidosis [internet]. Disponible en: http://www.clinicalguidelines. scot.nhs.uk/Renal%20Unit%20Guidelines/YOR-REN-020%20 Renal%20Tubular%20Guidelines%20Jan%2011.pdf

✓✓… como en una acidosis con anion gap normal no hay aumento de lo aniones no medidos, el cloro reemplaza al bicarbonato depletado para cumplir con la obligada electroneutralidad, y, en consecuencia, se produce hipercloremia?

Huang LH. Pediatric metabolic acidosis. Medscape [internet].

Disponible en: http://emedicine.medscape.com/article/906440overview#showall

✓✓… mientras tanto, las acidosis con anion gap elevado son debidas a un incremento de los aniones sanguíneos no medidos, como ocurre en la intoxicación por aspirina?

Acid-base physiology. 8.6. Metabolic acidosis due to drugs and toxins [internet]. Disponible en: http://www.anaesthesiamcq. com/AcidBaseBook/ab8_6c.php

✓✓… teniendo en cuenta que la principal causa de acidosis hiperclorémica en la práctica pediátrica es la deshidratación por diarrea, ante una lenta resolución de este desorden, a pesar de tratamiento adecuado, se debe tener en cuenta la posibilidad de una ATR?

Roth KS, Chan JC. Renal tubular acidosis: a new look to an old problem. Clin Pediatr 2001;40(10):533-43.

✓✓… para entrar en materia en lo que a la ATR se refiere, me basaré fundamentalmente en la

Mattoo TK. Etiology and clinical manifestations of renal tubular acidosis in infants and children. Up-to-date; literature review current through: Jul 2014. | This topic last updated: May 27, 2014.

✓✓… otra muy buena y reciente revisión es la de las Dras. Medeiros y Escobar, con el Dr. Ricardo Muñoz Arizpe, la cual ya había mencionado en la columna anterior?

Muñoz-Arizpe R, Escobar L, Medeiros M. Acidosis tubular renal en niños: conceptos actuales de diagnóstico y tratamiento.

Bol Med Hosp Infant Mex 2013;70(3):178-94.

✓✓… empiezo por señalar que se reconocen cuatro tipos de ATR, designadas como tipo 1, tipo 2, tipo 3 y tipo 4? ✓✓… la ATR tipo 1, también conocida como distal, es ocasionada por la acumulación de hidrogeniones en el organismo debido a una función defectuosa de dicho túbulo? ✓✓… la ATR tipo 2, también conocida como proximal, es ocasionada por una reducida capacidad de reabsorción de bicarbonato en el respectivo túbulo? ✓✓… la ATR tipo 3 tiene un compromiso mixto: proximal y distal? ✓✓… la tipo 4 se asocia al hipoaldosteronismo? ✓✓… aunque por el sitio afectado sería más lógico que la ATR debida a defectos en el túbulo proximal se llamara tipo 1, esta denominación se aplica a la ATR distal dado que fue la primera en describirse?

Muñoz-Arizpe R, Escobar L, Medeiros M. Acidosis tubular renal en niños: conceptos actuales de diagnóstico y tratamiento.

Bol Med Hosp Infant Mex 2013;70(3):178-94.

✓✓… insistiendo en su rareza, como espero haya quedado claro en la columna anterior, las formas ‘más comunes’ en pediatría son las tipo 1, o distal, y tipo 2, o proximal? ✓✓… la ATR distal, o tipo 1, puede ser de origen genético o adquirida? ✓✓… las formas ‘más comunes’ de ATR tipo 1 (distal) son las de origen genético? ✓✓… las formas genéticas de ATR tipo 1 (distal) incluyen mutación de genes que codifican el intercambiador de cloro-bicarbonato (AE1) o subunidades de la bomba H-ATPasa? ✓✓… hay dos posibles presentaciones para las ATR tipo 1 (distal) de origen genético: dominantes y recesivas?

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✓✓… las formas congénitas dominantes de la ATR tipo 1 (distal) son ocasionadas por mutación del gene SLC4A1, localizado en el cromosoma 17q21-q22, que codifica el intercambiador cloro-bicarbonato (AE1 o banda 3)? ✓✓… las formas congénitas dominantes de la ATR tipo 1 (distal) se manifiestan tardíamente, a menudo en la adolescencia o en la edad adulta, y producen una acidosis más leve que la que se observa en las formas congénitas recesivas tipo 1? ✓✓… un artículo de Bruce y colaboradores, en el que se describen 18 pacientes de 4 familias, sirve para ejemplificar este tipo de ATR? Bruce LJ, Cope DL, Jones GK, Schofield AE, Burley M, Povey S, et al. Familial distal renal tubular acidosis is associated with mutations in the red cell anion exchanger (Band 3, AE1) gene.

J Clin Invest 1997;100(7):1693-707.

✓✓… los 18 pacientes de dicha serie desarrollaron nefrocalcinosis?

Bruce LJ, Cope DL, Jones GK, Schofield AE, Burley M, Povey S, et al. Familial distal renal tubular acidosis is associated with mutations in the red cell anion exchanger (Band 3, AE1) gene.

J Clin Invest 1997;100(7):1693-707.

✓✓… por las edades en las que se está diagnosticando ATR a nuestros ‘pacientes’, usualmente lactantes de poca edad, es poco probable que correspondan a este tipo de presentación [ATR tipo 1 (distal), congénitas, dominantes]? ✓✓… por el contrario, las formas congénitas recesivas de la ATR tipo 1 (distal) usualmente se presentan a edades más tempranas (lactantes), y se caracterizan por manifestaciones clínicas más severas?

Batlle D, Ghanekar H, Jain S, Mitra A. Hereditary distal renal tubular acidosis: new understandings. Annu Rev Med 2001;52:471-84.

✓✓… la presentación genética recesiva de la ATR tipo 1 (distal) usualmente se caracteriza por acidosis hiperclorémica severa (el bicarbonato sérico puede llegar a cifras por debajo de 10 mEq/l), hipocalemia moderada a severa (potasio sérico ≤ 3,0 mEq/l), nefrocalcinosis, vómitos, failure to thrive, raquitismo y, en algunos casos, como lo veremos luego, sordera neurosensorial? ✓✓… las formas de ATR tipo 1 (distal) congénitas recesivas que se manifiestan CON sordera son debidas a la mutación del gene ATP6V1B1, que codifica la subunidad B1 de la H-ATPasa? ✓✓… un paciente con ATR tipo 1 (distal) congénita recesiva CON sordera que no reciba tratamiento tiene un crecimiento muy pobre, y durante la lactancia o la niñez temprana desarrolla acidosis

metabólica severa, raquitismo, nefrocalcinosis y sordera neurosensorial?

Herak-Kramberger CM, Breton S, Brown D, Kraus O, Sabolic I. Distribution of the vacuolar H+ atpase along the rat and human male reproductive tract. Biol Reprod 2001;64(6):1699-707.

✓✓… el tratamiento oportuno de un paciente con ATR tipo 1 (distal) congénita recesiva CON sordera puede evitar el pobre crecimiento, el raquitismo y la nefrocalcinosis, pero no evita la sordera? ✓✓… creo que ninguno de los ‘pacientes’ con diagnóstico de ATR que he tenido la oportunidad de ver encasilla en este tipo de presentación [ATR tipo 1 (distal) genética recesiva CON sordera]? ✓✓… como ya lo dije, una cosa es que tengan el diagnóstico, y otra es que realmente tengan la enfermedad? ✓✓… las formas de ATR tipo 1 (distal) congénitas recesivas SIN sordera son debidas a una mutación del gene ATP6V0A4, localizado en el cromosoma 7q33-q34, que codifica la subunidad a4 de la H-ATPasa? ✓✓… en los pacientes con ATR tipo 1 (distal) congénita recesiva SIN sordera, la severidad de los síntomas es muy similar a los de aquellos con ATR tipo 1 (distal) congénita recesiva CON sordera, pero no desarrollan sordera en la infancia, aunque algunos de los afectados pueden presentarla en forma leve en la adultez?

Stover EH, Borthwick KJ, Bavalia C, Eady N, Fritz DM, Rungroj N, et al. Novel ATP6V1B1 and ATP6V0A4 mutations in autosomal recessive distal renal tubular acidosis with new evidence for hearing loss. J Med Genet 2002;39(11):796-803.

✓✓… por la ausencia de sordera, se podría pensar que los ‘pacientes’ que he visto con diagnóstico de ATR podrían encasillar en esta presentación [tipo 1 (distal) congénita recesiva SIN sordera], aunque, a decir verdad, me quedan serias dudas de que realmente tengan ATR, y, como ya lo expresé, me preocupa que las nefrocalcinosis de algunos de ellos pudieran ser debidas más al ‘tratamiento’ que a la supuesta enfermedad? ✓✓… me quedan serias dudas sobre esta posibilidad, porque en la mayoría de los ‘pacientes’ que he visto la acidosis no es muy severa, o, incluso, me ha parecido discutible, y brillan por su ausencia otras manifestaciones sugestivas de la enfermedad, salvo los casos de nefrocalcinosis, en los que me inquieta su posible origen iatrogénico? ✓✓… es bueno recordar al respecto, como ya quedó dicho, que el tratamiento en estos pacientes tiene

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como objetivo evitar la nefrocalcinosis y otras manifestaciones de la enfermedad? ✓✓… algunas enfermedades de origen genético, como la anemia de células falciformes y el síndrome de Ehlers-Danlos, pueden causar ATR tipo 1 (distal) secundaria? ✓✓… las formas adquiridas de ATR tipo 1 (distal), más raras que las congénitas, pueden ser debidas a medicamentos (ej.: amfotericina y litio), enfermedades autoinmunes (ej.: síndrome de Sjögren) o a uropatías obstructivas? ✓✓… las formas de ATR tipo 2 (proximal), que, como se señaló, hacen parte de las ‘más comunes’, son debidas, como también se indicó, a una disfunción en la capacidad de reabsorber bicarbonato en el túbulo proximal? ✓✓… las formas de ATR tipo 2 (proximal) se pueden presentar como un defecto tubular aislado, o como un componente de un desorden amplio del túbulo proximal, conocido como síndrome de Fanconi? ✓✓… las formas aisladas de ATR tipo 2 (proximal) son muy raras en niños, y pueden ser debidas a un desorden congénito o uno transitorio? ✓✓… las formas transitorias o esporádicas de acidosis tubular renal tipo 2 (proximal) son debidas a una disminución en la capacidad de absorber bicarbonato en el túbulo proximal, sin alguna causa renal evidente o identificable? ✓✓… se piensa que los niños con este tipo de acidosis [tubular renal tipo 2 (proximal) transitoria o esporádica] más allá del período neonatal tienen una inmadurez funcional del intercambiador de sodio-hidrogeniones, que lleva a una reabsorción disminuida del bicarbonato para la edad? ✓✓… la reducida capacidad de reabsorción de bicarbonato en estos pacientes, igual a la del neonato normal, da lugar a unos niveles séricos de bicarbonato persistentemente bajos?

✓✓… estas últimas características de la ATR tipo 2 (proximal) transitoria o esporádica, ausencia de hipercalciuria, neforcalcinosis o urolitiasis, me hacen pensar que tampoco es compatible con el cuadro que se le atribuye a algunos de los niños a quienes se les diagnostica ATR en nuestro medio, pues finalmente hacen nefrocalcinosis ‘a pesar del tratamiento’? ✓✓… tal vez algunos de los casos diagnosticados en nuestro medio, que no hacen nefrocalcinosis, podrían pertenecer a esta presentación [ATR tipo 2 (proximal) transitoria o esporádica], advirtiendo que, como ya se dijo, las formas aisladas de este tipo de ATR (tipo 2) son muy raras? ✓✓… el tratamiento con alcalinizantes, que se puede descontinuar después de algunos años sin recurrencia de los trastornos ácido-básicos, reversa rápidamente sus manifestaciones clínicas, incluyendo el componente de FTT? ✓✓… se podría argumentar que la paciente de mi consulta que finalmente terminó en nefrocalcinosis tenía este tipo de ATR [ATR tipo 2 (proximal) transitoria], y que la normalidad de las pruebas de pH y gases por mí solicitadas fue debida a que por la edad ya había superado el problema? ✓✓… hay que insistir al respecto, como ya se dijo, que los pacientes con este tipo de ATR no presentan hipercalciuria, nefrocalcinosis o urolitiasis? ✓✓… algunos de los niños que he tenido la oportunidad de ver con diagnóstico de ATR no mejoran la curva de peso y talla a pesar del ‘tratamiento’, lo que me hace pensar que tampoco tenían la enfermedad? ✓✓… la ATR tipo 2 (proximal) transitoria o esporádica me hace recordar la tal ‘acidosis metabólica tardía’, diagnosticada con frecuencia en otra época en neonatos que no ganaban buen peso?

Rodríguez-Soriano J. New insights into the pathogenesis of renal tubular acidosis--from functional to molecular studies. Pediatr Nephrol 2000;14(12):1121–36.

✓✓… las formas hereditarias de acidosis tubular proximal (tipo 2) pueden ser dominantes o recesivas? ✓✓… las formas autosómicas recesivas de ATR proximal, o tipo 2, son debidas a una mutación en el gene SLC4A4, que codifica el cotransportador de sodio y bicarbonato (NBC, Na-bicarbonate cotransporter)? ✓✓… se trata de un desorden muy raro, del cual se han reportado casos en Europa y Japón, caracterizados por acidosis metabólica, con hipercloremia e hipokalemia severa, FTT y anormalidades ocu-

✓✓… las manifestaciones clínicas de estos pacientes, taquipnea, FTT, vómito recurrente y dificultades en la alimentación, usualmente aparecen en el primer año de vida? ✓✓… raramente presentan, además, hipocalemia, compromiso óseo y defectos en la concentración de la orina, pero no presentan hipercalciuria, nefrocalcinosis o urolitiasis?

Schwartz GJ, Haycock GB, Edelman CM Jr, Spitzer A. Late metabolic acidosis: a reassessment of the definition. J Pediatr 1979;95(1):102-7.

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lares, como glaucoma, cataratas y queratopatía en bandas?

Igarashi T, Inatomi J, Sekine T, Cha SH, Kanai Y, Kunimi M, et al. Mutations in SLC4A4 cause permanent isolated proximal renal tubular acidosis with ocular abnormalities. Nat Genet 1999;23(3):264-6.

✓✓… estos pacientes también pueden presentar trastornos del esmalte en la dentición permanente, alteraciones cognitivas y psicomotoras, y opacificación de los ganglios basales?

Wisnes A, Monn E, Stokke O, Feyling T. Congenital persistent proximal type renal tubular acidosis in two brothers. Acta Paediatr Scand 1979;68(6):861-8.

✓✓… se han descrito casos raros de formas autosómicas dominantes de ATR tipo 2 (proximal) en dos familias, con varios miembros afectados, quienes presentaban acidosis metabólica y talla baja, sin evidencias de enfermedad ósea o hipercalciuria?

Brenes LG, Brenes JN, Hernandez MM. Familial proximal renal tubular acidosis. A distinct clinical entity. Am J Med 1977;63(2):244-52; Katzir Z, Dinour D, Reznik-Wolf H, Nissenkorn A, Holtzman E. Familial pure proximal renal tubular acidosis--a clinical and genetic study. Nephrol Dial Transplant 2008;23(4):1211-5.

✓✓… obviamente, el cuadro clínico de los niños a quienes entre nosotros se les ha diagnosticado ATR tampoco concuerda con el de la tipo 2 (proximal), autosómica dominante, que parece deberse a una mutación del gene SLC9A3?

Wang T, Yang CL, Abbiati T, Schultheis PJ, Shull GE, Giebisch G, et al. Mechanism of proximal tubule bicarbonate absorption in NHE3 null mice. Am J Physiol 1999;277(2 Pt 2):F298-302.

✓✓… el síndrome de Fanconi, una disfunción generalizada del túbulo proximal, se caracteriza por hipofosfatemia por fosfaturia, glucosuria a pesar de niveles normales de glucemia, aminoaciduria, proteinuria de origen tubular y ATR proximal? ✓✓… la etiología del síndrome de Fanconi incluye causas heredadas y adquiridas? ✓✓… entre las causas genéticas del síndrome de Fanconi, se pueden mencionar: enfermedad de Dent, cistinosis, tirosinemia tipo 1, galactosemia, enfermedad de Wilson, síndrome óculo-cerebral, o de Lowe, intolerancia hereditaria a la fructosa y miopatías mitocondriales? ✓✓… medicamentos, como los aminoglicósidos, la cisplatina, la ifosfamida y el ácido valpróico, y metales pesados, como plomo, mercurio y cadmio, se tienen entre las causas adquiridas del síndrome de Fanconi?

✓✓… de las anteriores consideraciones, se deriva que la edad de presentación del síndrome de Fanconi es variable, dependiendo de su etiología? ✓✓… entre las que se presentan en la infancia, se pueden mencionar la enfermedad de Dent, el síndrome de Lowe y algunas formas de cistinosis? ✓✓… las manifestaciones clínicas del síndrome de Fanconi en niños incluyen FTT, episodios de hipovolemia secundaria a poliuria por alteraciones en la capacidad de concentración de la orina, estreñimiento, debilidad muscular y raquitismo? ✓✓… los hallazgos de laboratorio enseñan, como en el resto de las ATR, acidosis hiperclorémica, pero además hay hipofosfatemia e hipocalemia (moderada a severa)? ✓✓… como se puede ver, la inmensa mayoría de nuestros pacientes a quienes se les ha diagnosticado ATR tampoco parecen corresponder al síndrome de Fanconi? ✓✓… la ATR tipo 3, o ‘mixta’ (proximal y distal), es una rara condición heredada por mecanismo autosómico recesivo que conduce a una deficiencia de la anhidrasa carbónica II? ✓✓… teniendo en cuenta la amplia expresión del gene de la anhidrasa carbónica II, localizado en el cromosoma 8q22, el síndrome clínico que se origina por su deficiencia tiene múltiples manifestaciones clínicas, que incluyen sordera conductiva (por osteopetrosis), deformidad facial y ceguera (por excesivo crecimiento de los huesos de la cara, que puede llegar hasta la compresión del nervio óptico), calcificaciones cerebrales y retardo mental?

Sly WS, Hewett-Emmet D, Whyte MP, Yu YS, Tashian RE. Carbonic anhydrase II deficiency identified as the primary defect in the autosomal recessive syndrome of osteopetrosis with renal tubular acidosis and cerebral calcification. Proc Natl Acad Sci USA 1983;80(9):2752-6; Whyte MP, Murphy WA, Fallon MD, Sly WS, Teitelbaum SL, McAlister WH, et al. Osteopetrosis, renal tubular acidosis and basal ganglia calcification in three sisters. Am J Med 1980;69(1):64-74.

✓✓… además de que se trata de una condición muy rara, la mayoría de los pacientes afectados por la ATR tipo 3, o mixta, son de origen arábico y viven en el norte de África? ✓✓… las características de la ATR tipo 3, o mixta, tampoco ‘cuadran’ con las de la inmensa mayoría de las de nuestros pacientes diagnosticados con ATR? ✓✓… la ATR tipo 4 es una rara condición asociada a una deficiencia de aldosterona, o a la resistencia a su acción en el túbulo renal?

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✓✓… también se ha relacionado con alteraciones del sistema renina-angiotensina?

Muñoz-Arizpe R, Escobar L, Medeiros M. Acidosis tubular renal en niños: conceptos actuales de diagnóstico y tratamiento.

Bol Med Hosp Infant Mex 2013;70(3):178-94.

✓✓… dado que la actividad (mineralocorticoide) de la aldosterona promueve la excreción de potasio y la retención de sodio, entre las principales manifestaciones de la ATR tipo 4 se encuentran hiperpotasemia e hiponatremia, así como una acidosis leve y FTT? ✓✓… los pocos casos de ATR tipo 4 que se ven en pediatría son debidos usualmente a la utilización de medicamentos que alteran la liberación o la función de la aldosterona, como la heparina, los antiinflamatorios no esteroideos, los inhibidores de la angiotensina y de la calcineurina (tacrolimus y ciclosporina), el trimetoprim y diuréticos ahorradores de potasio, como la espironolactona? ✓✓… también se ha descrito acidosis tubular renal por hipoaldosteronismo en pacientes con uropatía obstructiva?

Batlle DC, Arruda JA, Kurtzman NA. Hyperkalemic distal renal tubular acidosis associated with obstructive uropathy. N Engl J Med 1981;304(7):373-80.

✓✓… algunos muy raros desórdenes hereditarios que se acompañan de hipoaldosteronismo en los niños son la insuficiencia suprarrenal congénita, la deficiencia congénita de la sintetasa de la aldosterona y el pseudohipoaldosteronismo distal tipo 2, también conocido como síndrome de Gordon?

Díaz-Thomas A. Pseudohypoaldosteronism. Medscape [internet].

Disponible en: http://emedicine.medscape.com/article/924100overview

✓✓… la inmensa mayoría de los casos diagnosticados como ATR en nuestro medio tampoco parece corresponder a esta categoría (ATR tipo 4)? ✓✓… luego de la breve revisión de las principales características de los diferentes tipos de ATR, no es fácil aceptar la epidemia que de esta condición se ve en nuestro medio? ✓✓… dada la posible iatrogenia derivada del sobrediagnóstico de esta condición, que lleva a tratamientos innecesarios potencialmente dañinos en niños susceptibles, considero que es una obligación localizar a todos estos ‘pacientes’ y definirles muy claramente su situación? ✓✓… para evitar este tipo de situaciones, sería muy bueno recordar permanentemente aquel mandato hipocrático: “Primum nil nocere” o “Primum non nocere”?

✓✓… desafortunadamente, hemos llegado a tales extremos que hace algunos años surgió la noble propuesta de la prevención cuaternaria, diseñada precisa, y paradójicamente, para evitar los daños causados por (los excesos de) la medicina? ✓✓… tuve la oportunidad de referirme a dicho propuesta en una columna anterior?

Gómez LF. Acerca de la medicalización de la vida, de la muerte, de la salud y de la seguridad social, ¿sabía usted que...? Precop;9(4):59-67.

✓✓… creo que vale la pena dedicar toda una columna a tan interesante propuesta, y dejo esta inquietud para desarrollarla más adelante? ✓✓… finalmente, refiero a los lectores a las siguientes revisiones sobre la ATR como lecturas recomendadas: Muñoz-Arizpe A, Escobar L, Medeiros M. Acidosis tubular renal en niños: conceptos actuales de diagnóstico y tratamiento.

Bol Med Hosp Infant Mex 2013;70(3):178-94; Roth KS, Chan JC. Renal tubular acidosis: a new look at an old problem. Clin Pediatr (Phila) 2001;40(10):533-43; Bajpai A, Bagga A, Hari P, Bardia A, Mantan M. Long-term outcome in children with primary distal renal tubular acidosis. Indian Pediatr 2005;42(4);321-8; Ring T, Frische S, Nielsen S. Clinical review: Renal tubular acidosis--a physicochemical approach.

Crit Care 2005;9(6):573-80; Bagga A, Sinha A. Evaluation of renal tubular acidosis. Indian J Pediatr 2007;74(7):679-86; Adedoyin O, Gottlieb B, Frank R, Vento S, Vergara M, Gauthier B, et al. Evaluation of failure to thrive: diagnostic yield of testing for renal tubular acidosis. Pediatrics 2003;112(6 Pt 1);e463; Kurtzman NA. Renal tubular acidosis syndromes. South Med J 2000;93(11):1042-52; Rodríguez Soriano J. Renal tubular acidosis: the clinical entity. J Am Soc Nephrol 2002;13(8):2160-70? Ñapa: dos notas muy interesantes, relacionadas con mis inquietudes sobre los altos precios que tenemos que pagar por las ‘vacunas más nuevas’: 1. Editorial de El Tiempo, 23 de enero de 2015: Vacunas no son para pobres. Urgen medidas globales que fijen reglas nuevas en la comercialización de las vacunas. Disponible en: http:// www.eltiempo.com/opinion/editorial/vacunas-no-son-para-pobres-editorial-el-tiempo/15141139. Algunos apartes de dicho editorial: • “Según el reporte de la ONG (se refiere a Médicos Sin Fronteras [MSF]), que analizó datos de 1.500 fuentes relacionadas con los sistemas de inmunización, entre ellas gobiernos, fabricantes, Unicef, OMS y OPS, en el 2001 un esquema completo de vacunación contra seis enfermedades costaba 0,57 euros; hoy, uno contra doce males bordea los 40 euros, lo que representa un aumento imposible de pagar para los países pobres”; • “No obstante, y a juzgar por lo revelado por MSF, en muchos casos recuperan lo gastado en poco tiempo. Y se cita

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el ejemplo de la vacuna contra el rotavirus; de acuerdo con su productor, su desarrollo requirió invertir entre 300 y 400 millones de euros. Sin embargo, entre el 2010 y el 2013 el biológico logró ganancias cercanas a los 2.600 millones de euros”; • “No es el único caso: en poco tiempo, sostiene la ONG, las vacunas contra el VPH y el neumococo obtuvieron retornos de inversión que superan 16 veces los costos de producción”.

respuestas

2. “En pocos días Obama visitará la India y podría ser un asunto de vida o muerte para millones de personas que viven en pobreza en Asia, África y América Latina. Pero, si actuamos lo suficientemente rápido, podemos asegurarnos de que sigan recibiendo

los medicamentos que necesitan. La India produce medicinas económicas para tratar el VIH, la malaria y el cáncer, pero las grandes farmacéuticas quieren frenarlos, para vender sus productos a precios mucho más elevados. La presión de las farmacéuticas está bien clara para el gobierno de EE. UU., quien ahora está incluso amenazando con imponerle sanciones comerciales a India si no cambia sus leyes de patentes que protegen la salud de la gente por encima del lucro. India está una posición incómoda, mientras se preparan las negociaciones para un tratado de inversión entre ambos países”. Tomado de Frenemos el plan contra los medicamentos ‘baratos’. Disponible en: https://secure. avaaz.org/es/save_cheap_medicines_loc_/?bipmqdb&v=52018

Clave de respuestas Volumen 13 Número 4

1 : A

7 : B

13 : A

19 : D

2 : E

8 : B

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16 : A

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5 : E

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6 : A

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