Manifestaciones cutáneas de micobacterias no tuberculosas by Sociedad Colombiana de Pediatría

Manifestaciones cutáneas de M

micobacterias no tuberculosas m

Catalina Mesa Muñoz, MD Residente de Pediatría, Universidad CES

Claudia Beltrán Arroyave, MD Residente de Infectología pediátrica, Universidad CES Docente, Universidad de Antioquia

Alejandro Díaz Díaz, MD Infectólogo pediatra, Hospital General de Medellín

Introducción Las especies de micobacterias diferentes a Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium leprae son llamadas micobacterias ambientales, oportunistas o atípicas, y se agrupan dentro del término micobacterias no tuberculosas (MNT). Fueron aisladas por primera vez en 1931; sin embargo, fue solo hasta 1950 cuando se les dio la importancia clínica como patógenos en humanos. Se acepta el término micobacteriosis para referirse a las infecciones causadas por este grupo de bacterias. Hasta la fecha, se han descrito más de 160 especies de MNT, de las cuales, más de 40 son consideradas patógenas. Actualmente se asumen como patógenos emergentes. La incidencia ha aumentado debido a la mayor frecuencia de pacientes con inmunodeficiencias congénitas y adquiridas, al uso de medicamentos inmunosupresores, como los esteroides y los

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antagonistas del factor de necrosis tumoral (anti-FNT), a la realización de procedimientos estéticos, como la mesoterapia y la liposucción, al uso de acupuntura, entre otros; por otro lado, también al mayor reconocimiento de estas infecciones por parte de los clínicos así como a la disponibilidad de nuevas técnicas de laboratorio. En niños, son infecciones poco frecuentes y con una presentación clínica inespecífica. La forma más común es la linfadenitis cervical, principalmente en los menores de 5 años de edad. El diagnóstico es un reto para el médico y el tratamiento puede ser complicado debido al alto perfil de resistencia a los medicamentos de primera línea usados para el tratamiento de M. tuberculosis. Por tanto, se debe tener una alta sospecha clínica y conocer los factores de riesgo y las técnicas microbiológicas y moleculares que permitan un enfoque diagnóstico y tratamiento oportunos.

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Etiología Las MNT son bacilos aerobios obligados, inmóviles, no esporulados. La pared celular contiene un alto contenido de lípidos; esto le confiere resistencia especial, por lo que dificulta la permeabilidad del agua o de los agentes microbicidas, además de algunos colorantes usados en el laboratorio. Son resistentes a la decoloración ácido-alcohólica, por lo que se denominan bacilos ácido-alcohol resistentes. Su distribución es ubicua; se encuentran en el agua, en los grifos, en la vegetación, en los animales domésticos, en los animales de sangre fría, en los productos lácteos y en otros alimentos; en los seres humanos, se puede aislar de saliva, piel y heces. Esto representa un reto a la hora de interpretar un cultivo positivo de cualquier muestra, ya que pueden ser contaminantes en el laboratorio o también pueden colonizar los epitelios de forma transitoria. Hasta el momento, no se ha documentado transmisión de persona a persona. La infección resulta por la inhalación, ingestión o penetración percutánea. Las enfermedades de piel y tejidos blandos se presentan tanto en pacientes inmunocompetentes como con inmunosupresión; suelen producirse por la inoculación directa a través de trauma, inyecciones o procedimientos quirúrgicos y estéticos. Aunque todas las MNT pueden causar manifestaciones cutáneas, las más frecuentes son: Mycobacterium ulcerans, Mycobacterium marinum, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonae y Mycobacterium abscessus. De estas, el M. ulcerans es considerada como la tercera micobacteriosis, después de la tuberculosis y la lepra en pacientes inmunocompetentes.

Clasificación En 1959, Ernest Runyon clasificó las micobacterias según su velocidad de crecimiento. Las MNT de crecimiento lento se subdividen de

acuerdo con el tipo de pigmento que producen (tabla 1).

Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas son variables, dependen de la especie, del grado de exposición y del estado inmune del paciente. Por lo general, las lesiones se cronifican por diagnósticos erróneos y tratamiento inicial inadecuado. La enfermedad diseminada es poco frecuente y se presenta principalmente en pacientes con inmunosupresión de tipo celular, como en pacientes con infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH). La principal forma de presentación cutánea, en general, es la celulitis en casi un tercio de los pacientes. También se pueden encontrar pápulas, pústulas, placas queratósicas y nódulos; pueden estar acompañadas de supuración, úlceras con seno de drenaje y lesiones que se extienden hasta los canales de drenaje linfático por diseminación linfocutánea, que forma una distribución lineal esporotricoide. La M. marinum es la principal causante de este patrón, que es casi exclusivo de niños menores de 5 años de edad. El antecedente de trauma, cirugía o manipulación de acuarios y peces se encuentra en un 60% de los pacientes, lo que aumenta la sospecha clínica. En infecciones por M. ulcerans, la lesión se presenta usualmente como única y asintomática; es conocida como úlcera de Buruli. Clínicamente presenta tres estadios: el preulcerativo, que inicia como una pápula o nódulo móvil, subcutáneo, no doloroso. Ulteriormente aparece una úlcera no dolorosa; de manera frecuente se expande hasta medir 15 o más centímetros de diámetro, lo que puede llevar al compromiso de los tejidos profundos y la deformidad de la extremidad. Finalmente aparece la curación, cuando la lesión se resuelve de forma espontánea, proceso que puede durar de meses a años y produce

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Tabla 1. Micobacterias no tuberculosas que causan enfermedades cutáneas: clasificación de Runyon Grupo Crecimiento lento

Velocidad de crecimiento

Patógeno

2-3 semanas

Grupo I Fotocromógenas (forman pigmento amarillo luego de la exposición a la luz)

Mycobacterium kansasii M. marinum Mycobacterium simiae

Grupo II Escotocromógenas (forman pigmento amarillo sin la exposición a la luz)

Mycobacterium scrofulaceum Mycobacterium szulgai Mycobacterium gordonae Mycobacterium xenopi

Grupo III No pigmentadoras

Mycobacterium avium Mycobacterium intracellulare M. ulcerans Mycobacterium haemophilum Mycobacterium malmoense Mycobacterium terrae Mycobacterium genavense Mycobacterium bovis Mycobacterium nonchromogenicum

Crecimiento rápido

Menor de 7 días

Grupo IV

Usualmente 3-5 días

No cultivable

M. fortuitum M. chelonae M. abscessus Mycobacterium sgmematis Mycobacterium immunogenum Mycobacterium goodii Mycobacterium wolinskyi Mycobacterium cosmeticum Mycobacterium mucogenicum M. leprae

Fuente: modificada de: Leão SC, Martin A, Meija MGI, et al. Practical handbook for the phenotypic and genotypic identification of mycobacteria; 2004.

cicatrices extensas que dejan deformaciones y contracturas en las extremidades. La M. haemophilum también produce lesiones ulceradas en la piel y se asocia con la presencia de tatuajes o maquillaje permanente. Estas infecciones pueden complicarse con osteomielitis y sinovitis. En niños es más común la linfadenitis cervicofacial. Las lesiones por M. marinum inician como una pápula o pústula en las extremidades, la cual adquiere un color azul púrpura, que evoluciona lentamente hacia absceso con supuración, nódulo

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verrugoso o hacia la ulceración y la formación de una escara. La lesión puede ser dolorosa. Un tercio de los pacientes tiene compromiso de tendones y estructuras óseas. En cuanto a las MNT de crecimiento rápido, M. abscessus, M. chelonae y M. fortuitum pertenecen al complejo fortuitum. Estas pueden formar biopelícula en dispositivos vasculares y tienen la capacidad de colonizar soluciones desinfectantes. En la literatura médica mundial, son las principales MNT en infecciones secundarias a trauma cutáneo por punciones, inyecciones, mesoterapia, acupuntura, “piercing”,

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tatuajes, implantes, prótesis, arreglo de uñas; existen casos reportados de lesiones en piel y bacteriemia asociada con el catéter intravascular.

Diagnóstico Las lesiones cutáneas sospechosas requieren de biopsia del tejido para la realización de tinción ácido-alcohol resistente, cultivo de micobacterias, estudio histológico y pruebas moleculares que confirman la infección. Como pueden tratarse de agentes contaminantes, es muy importante la sospecha clínica, la cual combina los antecedentes personales, la historia de trauma, los factores de riesgo, la negatividad de estudios microbiológicos habituales y el tratamiento antimicrobiano recibido previamente sin haber logrado la curación. Los métodos bioquímicos para el análisis de las características fenotípicas, como la velocidad de crecimiento, la producción de pigmento, la actividad de ciertas enzimas y la utilización de algunos sustratos, son útiles para la identificación de la especie. En medio de cultivo líquido, el crecimiento se puede obtener en 8-14 días y en medio sólido, en 3-4 semanas, aunque algunas especies requieren de un tiempo mayor. Solo en el 25% de las muestras de biopsia de tejidos se logra la identificación del bacilo. Por tanto, el cultivo negativo no necesariamente descarta la enfermedad y debe recurrirse a otras ayudas diagnósticas. Las técnicas de diagnóstico molecular (reacción en cadena de la polimerasa [PCR]) pueden realizarse en diferentes muestras (líquidos corporales, tejido). Por ejemplo, el análisis de restricción de productos de PCR (PRA) genera un patrón de restricción para cada MNT, lo cual permite la diferenciación entre especies de un complejo y la determinación del subtipo de cada especie. Es un método rápido, sensible y específico.

Los hallazgos histopatológicos más frecuentes son inflamación granulomatosa en casi la mitad de las muestras, seguida de necrosis de caseificación. Existen métodos indirectos que podrían aportar en el proceso diagnóstico. La prueba de tuberculina puede ser reactiva en pacientes con infecciones por MNT. Esto se debe a que el reactivo utilizado se obtiene de un cultivo de M. tuberculosis con más de 200 antígenos, algunos de los cuales son compartidos por especies de MNT; por tanto, se presenta una reacción cruzada. Se debe interpretar el resultado con base en la historia clínica y los factores de riesgo, especialmente en países como el nuestro, en donde la tuberculosis es una enfermedad endémica y la presencia de una tuberculina reactiva sería más indicativa de una tuberculosis que de una infección por MNT. Por otro lado, la prueba de liberación de interferón gamma (IGRA, por sus siglas en inglés) es más específica para tuberculosis, y aunque la prueba también podría ser positiva en presencia de Mycobacterium gastri, Mycobacterium kansasii, M. marinum, Mycobacterium riyadhense y M. szulgai, puede utilizarse en el diagnóstico diferencial en pacientes con lesión cutánea, prueba de tuberculina positiva y granulomas en el estudio anatomopatológico, pero sin aislamiento o identificación del germen. Si la prueba es negativa, se puede considerar que la infección es secundaria a una micobacteria no tuberculosa. En cuanto a los diagnósticos diferenciales, la infección por M. tuberculosis siempre debe ser descartada por ser la más prevalente. En este caso, el antecedente epidemiológico puede ser la clave diagnóstica. En los casos de linfadenitis cervical que no mejora al tratamiento para piógenos, debe considerarse toxoplasmosis, infección por citomegalovirus o por virus Epstein-Barr, así como otras infecciones bacterianas, como la enfermedad por arañazo del gato, producida por CCAP  Volumen 15 Número 3 

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Bartonella henselae, o la actinomicosis, causada por Actinomyces israelii; esta última se caracteriza igualmente por presentar trayectos fistulosos y es de difícil identificación en el laboratorio. Las infecciones subcutáneas por hongos, como el Sporothrix schenckii, tienen una presentación clínica similar con las MNT que causan lesiones de distribución esporotricoide, por lo cual deben incluirse tinciones y cultivos específicos para hongos en las muestras obtenidas de biopsias. Por su evolución crónica, el carcinoma escamocelular hace parte de los diagnósticos diferenciales, especialmente en adultos.

Tratamiento Hasta la fecha, no existen recomendaciones claramente establecidas en relación con el tratamiento de elección y la duración de la terapia. Como regla general, se recomienda la combinación de medicamentos activos contra la micobacteria aislada. La monoterapia está relacionada con la aparición de resistencia bacteriana. Es muy importante realizar pruebas de sensibilidad, ya que algunas MNT presentan una mayor resistencia a los antituberculosos convencionales. En pacientes con lesiones extensas y gran compromiso de tejidos o estructuras profundas, se recomienda complementar con cirugía. Como las micobacterias son capaces de producir biopelícula, se debe retirar el material o cuerpo extraño presente para lograr una curación definitiva. Se conoce un patrón de resistencia elevado de M. fortuitum frente a los macrólidos y de M. abscessus y M. chelonae a las quinolonas.

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En la tabla 2 se presentan las recomendaciones de tratamiento según la MNT aislada. Debido a que muchos centros asistenciales no cuentan con métodos para la identificación de la especie, y cuando están disponibles pueden tardar hasta 4 semanas, algunos autores recomiendan el tratamiento empírico inicial mínimo con dos antibióticos. En general, la combinación de amikacina y ciprofloxacina es una buena elección porque la mayoría de las MNT son sensibles a alguno de estos dos medicamentos. Otra aproximación terapéutica se basa en la velocidad de crecimiento de la micobacteria: para las de crecimiento rápido (menos de 7 días) se recomienda usar macrólidos, quinolonas y amikacina, y para aquellas de crecimiento lento, adicionar un medicamento antituberculoso de primera línea. La duración del tratamiento puede extenderse hasta 2 años y dependerá de la extensión de la lesión, de la especie y de la resección quirúrgica.

Conclusión Las infecciones cutáneas por MNT son poco comunes en niños; sin embargo, se consideran emergentes debido al incremento de la población en riesgo. El diagnóstico clínico puede ser difícil debido a que los síntomas iniciales son inespecíficos y pueden producir una amplia variedad de lesiones. Por tanto, se requiere de una alta sospecha clínica por parte del médico pediatra que permita realizar los estudios diagnósticos adecuados y brindar el tratamiento de forma correcta y oportuna con el fin de evitar la aparición de posibles complicaciones y secuelas que afectarán la calidad de vida del paciente.

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Tabla 2. Tratamiento de las infecciones por MNT según especie Micobacteria no tuberculosa M. ulcerans

Tratamiento Elección: manejo quirúrgico. Adicione rifampicina + estreptomicina Alternativo: rifampicina + ciprofloxacina Duración: 2 meses

M. marinum

2 agentes: claritromicina o azitromicina + rifampicina o rifabutina. En lesiones profundas, adicione un tercer medicamento: etambutol o ciprofloxacina Alternativas: TMP-SMX, moxifloxacina, linezolid, doxiciclina o amikacina Puede requerir manejo quirúrgico Duración: 6-9 meses. Si se realiza cirugía: 1-2 meses

M. fortuitum

Amikacina + cefoxitina durante 2 a 6 semanas, seguidas de combinación de 2 agentes: TMPSMX o doxiciclina, ciprofloxacina, levofloxacina o moxifloxacina + claritromicina o azitromicina Duración: 6 a 12 meses. 3 meses, si hubo tratamiento quirúrgico

M. chelonae

Claritromicina-azitromicina combinada con linezolid, doxiciclina, amikacina, o ciprofloxacina. En fracaso terapéutico: tigeciclina Duración: 6 meses

M. abscessus

Claritromicina-azitromicina combinadas con cefoxitina, linezolid, doxiciclina, amikacina o ciprofloxacina Duración: 6 meses. Si hay tratamiento quirúrgico, puede tratarse con monoterapia con claritromicina durante 6 meses

M. haemophilum

Claritromicina + rifabutina Alternativas: ciprofloxacina + claritromicina Requiere escisión quirúrgica

TMP-SMX: trimetoprim-sulfametoxazol.

Lecturas recomendadas 1. Alcaide F, Esteban J. Infecciones cutáneas y de partes blandas por micobacterias no tuberculosas. Enfer Infecc Microbiol Clin. 2010;28(Supl 1):46-50. 2. Altet Gómez N. Micobacterias no tuberculosas: una infección emergente. An Pediatr. 2009;71:185-8. 3. Baquero-Artigao F. Infección pediátrica por micobacterias no tuberculosas. An Pediatr. 2005;62:458-66. 4. Bolognia J, Jorizzo JL, Schaffer JV. Dermatology. Elsevier Saunders; 2012. 5. Brown-Elliott BA, Nash KA, Wallace RJ. Antimicrobial susceptibility testing, drug resistance mechanisms, and therapy of infections with nontuberculous mycobacteria. Clin Microbiol Rev. 2012;25(3):545-82. 6. Deichmueller CMC, Emmanouil K, Welkoborsky H-J. Atypical mycobacteriosis in children: a diagnostic and therapeutic

challenge. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2015;272(9):242531. 7. Gnatta JR, Kurebayashi LFS, Silva MJP. Atypical mycobacterias associated to acupuncuture: an integrative review. Rev Lat Am Enfermagem. 2013;21(1):450-8. 8. González S. Identificación de micobacterias no tuberculosas: comparación de métodos bioquímicos y moleculares. Rev Soc Ven Microbiol. 2008;28:96-104. 9. Lee WJ, Kang SM, Sung H, et al. Non-tuberculous mycobacterial infections of the skin: A retrospective study of 29 cases: Non-tuberculous mycobacterial skin infections. J Dermatol. 2010;37(11):965-72. 10. Solar M. Micobacterias atípicas. Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt; Universidad Peruana Cayetano Heredia.

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6. Paciente de 3 años de edad, previamente sano, quien presenta celulitis en el pie luego de trauma al caminar descalzo en la playa. Inicialmente manejado con cefalosporinas de primera generación sin mejoría. Ahora consulta por lesión dolorosa, nodular con eritema y secreción purulenta en el tercio medio de la planta del pie, no asociada con fiebre. No tiene contacto epidemiológico con personas enfermas ni antecedentes personales de importancia. En relación con este paciente, es cierto que:

a. Las infecciones por MNT solo se producen por inhalación o ingestión, por lo cual no es probable esta etiología en este niño

7. Aunque todas las micobacterias no tuberculosas pueden causar manifestaciones en la piel y los tejidos blandos, las más frecuentes son:

a. M. marinum, M. fortuitum, M. xenopi y M. avium complex

b. Se debe dar nuevamente tratamiento antimicrobiano antes de pensar en una infección por una MNT c. Las micobacteriosis solo se presentan en pacientes con inmunosupresión d. El antecedente de trauma en presencia de agua de mar aumenta la sospecha diagnóstica de infección por una MNT como M. marinum e. La transmisión solo resulta por el contacto con agua o animales contaminados

b. M. ulcerans, M. marinum, M. fortuitum, M. chelonae y M. abscessus c. M. gordonae, M. chelonae, M. abscessus y M. bovis d. M. ulcerans, M. marinum, M, cosmeticum y M. leprae e. M. fortuitum, M. chelonae y M. abscessus

8. Es considerada la tercera micobacteriosis, después de la tuberculosis y la lepra, en pacientes inmunocompetentes:

a. M. abscessus b. M. marinum c. M. xenopi d. M. scrofulaceum e. M. ulcerans

9. Con respecto al diagnóstico de micobacterias no tuberculosas:

a. La prueba de tuberculina siempre da resultados positivos b. Ante una prueba de liberación de interferón gamma positiva se puede considerar que se trata de una MNT c. En general, se requiere de biopsia para la realización de tinción ácido-alcohol resistente, cultivo, histología y técnicas moleculares como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)

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d. El estudio histopatológico es el único medio específico para el diagnóstico e. La presentación clínica permite diferenciar el tipo de MNT 10. En el tratamiento de las manifestaciones cutáneas de las MNT:

a. La monoterapia es el tratamiento de elección b. Con frecuencia se requiere el manejo farmacológico y quirúrgico c. No es necesario el retiro de materiales y cuerpos extraños, porque son microrganismos que no forman biopelículas d. El tratamiento de primera línea son las quinolonas e. El tratamiento de primera línea son los macrólidos

11. Paciente de 5 años de edad que consulta por absceso cervical derecho de 6 x 4 cm supurativo, sin antecedentes patológicos de importancia ni otros síntomas asociados. El papá tiene una venta de acuarios. Se inicia tratamiento empírico con cefalosporina IV, y se realiza drenaje de la lesión. Del laboratorio informan presencia de BAAR en la tinción de ZN. Ante este resultado, solicita prueba de tuberculina, la cual es negativa. La conducta apropiada en este paciente sería:

a. Inicie el tratamiento empírico para M. tuberculosis b. Solicite radiografía de tórax, prueba molecular para M. tuberculosis y cultivos para micobacterias. Si se descarta la enfermedad tuberculosa, piense en la presencia de infección por MNT c. Inicie tratamiento empírico con amikacina y ciprofloxacina pensando en una infección por MNT, probablemente M. marinum, por el antecedente de manipulación de acuarios d. Espere el reporte del cultivo para micobacterias. Si este es negativo, es poco probable la presencia de una infección por este tipo de microorganismos e. Inicie tratamiento empírico con medicamentos antituberculosos de primera línea y adicione un aminoglucósido o quinolona para tener cubrimiento tanto de MNT como de M. tuberculosis hasta tener resultado de cultivos

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