Síndrome neuropsiquiátrico autoinmune en pediatría by Sociedad Colombiana de Pediatría

Síndrome neuropsiquiátrico S

autoinmune en pediatría a

Mónica Trujillo Valencia, MD Infectóloga Pediatra, Hospital “Pablo Tobón Uribe”

Clemencia Pérez Betancur, MD Residente de Pediatría, segundo año, Universidad CES

Introducción El primer acercamiento a lo que hoy conocemos como síndrome neuropsiquiátrico autoinmune en pediatría (PANS, por sus siglas en inglés) data del año de 1980, momento en el que investigadores del Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos observaron a un grupo de niños con trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), que tuvieron un inicio repentino de sus síntomas psiquiátricos, típicamente, después de la infección con una variedad de agentes, como Streptococcus pyogenes, virus de la varicela-zóster y Mycoplasma pneumoniae. Las investigaciones ulteriores llevaron a la descripción de un subgrupo de pacientes con TOC, cuyos síntomas fueron desencadenados por las infecciones por S. pyogenes, a los que etiquetaron como “trastorno pediátrico, neuropsiquiátrico autoinmune asociado con infecciones estreptocócicas”, y que, después, denominaron PANDAS. Con el transcurrir de los años, se han documentado casos de etiología homogénea

(medicamentos, anormalidades metabólicas, autoinmunidad, entre otros). Además, se han propuesto otros agentes infecciosos diferentes al S. pyogenes como entes causales, como el M. pneumoniae, el virus de Epstein-Barr, la influenza y la Borrelia burgdorferi. Por esta razón, en 2012, se adjudicó el término “síndrome neuropsiquiátrico de comienzo agudo” (PANS), para definir a todos aquellos trastornos neuropsiquiátricos de aparición abrupta, cuyas características se citan en la tabla 1. Otras definiciones incluyen la infección pediátrica desencadenante de trastornos neuropsiquiátricos autoinmunes (PITANDS) (tabla 2) y los síntomas neuropsiquiátricos agudos infantiles (CANS).

Epidemiología Poco se sabe acerca de la incidencia y la prevalencia del PANS en la población general. Lo que más ha sido estudiado es la asociación entre la aparición de síndrome neuropsiquiátrico de comienzo agudo y la infección por estreptococo

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del grupo A, que se presenta más en los hombres que en las mujeres, con una relación de 2:1, y que la edad de usual de inicio son los 7,3 años. A pesar de que sea una condición poco frecuente, algunos investigadores sugieren que puede representar más del 10 % de los TOC y de los trastornos de tics.

Fisiopatología La hipótesis actual sobre la fisiopatología del PANDAS/PANS se basa en lo que actualmente se conoce del PANDAS. El pilar ha sido el mimetismo molecular, ya que los anticuerpos

para estreptococo del grupo A (GAS) pueden dirigirse a las proteínas cerebrales, lo que produce la presentación clínica del PANS. Se ha visto que los niños con PANDAS tienen niveles más altos de anticuerpos, que activan la proteína dependiente de calcio-calmodulina cinasa II (CaMKII), en comparación con los niños con TOC, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TADH) y síndrome de Tourette (ST), además de controles sanos. Se cree que los anticuerpos dirigidos contra el estreptococo del grupo A pueden bloquear o estimular directamente a los receptores de

Tabla 1. Criterios para definir el PANS Aparición abrupta y dramática de trastorno obsesivo-compulsivo o restricción en la ingesta de alimentos Presencia concurrente de síntomas neuropsiquiátricos adicionales y por lo menos dos de los siguientes: -- Ansiedad -- Labilidad emocional o depresión -- Irritabilidad, agresión o comportamientos oposicionistas -- Regresión conductual (de desarrollo) -- Deterioro en el desempeño escolar (relacionado con el déficit de atención/trastorno de hiperactividad, alteración en la memoria, cambios cognitivos) -- Anomalías sensoriales o motoras -- Signos y síntomas somáticos, incluidos los trastornos del sueño, enuresis Los síntomas no son explicados por una alteración neurológica o trastorno médico, tal como corea de Sydenham, lupus o síndrome de Tourette

Tabla 2. Criterios para definir la PITANDS Inicio en edad pediátrico (entre los 3 años y el inicio de la pubertad) En algún momento, el paciente cumplió los criterios de TOC o trastorno tic Comienzo súbito/patrón de síntomas recurrentes, exacerbaciones y remisiones Los síntomas no ocurren, exclusivamente, durante el estrés o la enfermedad. Si no se tratan, duran 4 semanas Durante las exacerbaciones de TOC o tic, la mayoría de los pacientes mostrarán alteraciones neurológicas; con frecuencia, alteración en los movimientos (por ejemplo, corea) Evidencia de una infección previa o concomitante (por ejemplo, cultivo de garganta positivo, hallazgos serológicos estreptocócicos o antecedentes de faringitis, sinusitis y resfriado común) Los pacientes pueden o no seguir teniendo síntomas entre los episodios TOC: trastorno obsesivo-compulsivo.

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los ganglios basales, o, por medio de complejos inmunes, desencadenar una respuesta inflamatoria a nivel de los ganglios basales. Los anticuerpos de reactividad cruzada pueden interferir con las señales neuronales, lo que aumenta la producción de CaMKII en los ganglios basales, que, a su vez, lleva a la disregulación de la dopamina y, ulteriormente, a la presentación clínica característica del PANDAS. La fisiopatología del PANS es, probablemente, similar a la del PANDAS. Se han encontrado anticuerpos antiganglios basales utilizando ensayos de inmunoabsorción enzimática (ELISA) y de Western blot en pacientes que cumplieron con los criterios para PANDAS. Además, modelos animales también han proporcionado pruebas convincentes de que estos anticuerpos pueden desempeñar un papel en la fisiopatología de los casos de PANDAS.

Patogénesis Se han documentado exacerbación de tics después de un resfriado común, lo que sugiere que otros agentes infecciosos diferentes al S. pyogenes pueden desencadenar el PANS. El PANDAS es un trastorno neuropsiquiátrico asociado con la infección por estreptococo. Se caracteriza por un inicio agudo (24-38 horas) de TOC y tics. Los síntomas neuropsiquiátricos tienden a aparecer de 10 a 14 días después de haber tenido una infección por GAS. Lo clásico de la enfermedad es tener períodos de recaída/ remisión, con brotes de síntomas que ocurren meses o años después de la aparición inicial. El M. pneumoniae es un patógeno importante que causa trastornos del sistema nervioso durante o después de una infección del tracto respiratorio. El mecanismo patogénico exacto sigue siendo desconocido. Se han postulado teorías que podría explicar el compromiso del sistema nervioso central (SNC), como la neurotoxicidad, la invasión directa del SNC, los mecanismos autoinmunes, entre otros. Aunque

la meningoencefalitis y la encefalomielitis aguda diseminada son complicaciones relativamente infrecuentes, particularmente las infecciones por M. pneumoniae han sido consideradas como posible etiología del ST, además de PANS. Se han documentado casos anecdóticos de pacientes que después de haber tenido infección por M. pneumoniae presentan sintomatología similar a los criterios establecidos para PANS, como es el caso clínico reportado por Ercan y colaboradores, en 2008, de un niño de 5,5 años que repentinamente desarrolló síntomas de enfermedad obsesivo-compulsiva durante una neumonía por M. pneumoniae, y que después del tratamiento con claritromicina oral, todos los síntomas de la enfermedad obsesivo-compulsiva desaparecieron. Muller y colaboradores reportaron dos casos de pacientes que experimentaron exacerbación de tics después de la infección por M. pneumoniae, que fueron tratados con éxito con eritromicina durante 4 semanas. Además, realizaron un estudio en 29 pacientes con ST entre los 6 y los 60 años, en quienes el 59 % de estos, en comparación con el 3 % de controles sanos, presentaron títulos de anticuerpos IgA, IgM e IgG cuantitativos positivos frente a M. pneumoniae, lo que lo postula como posible agente causal. Por otro lado, en períodos epidémicos de influenza, incluida la de tipo H1N1, Se han encontrado casos de pacientes que cumplen los criterios clínicos de PANS. Otro de los gérmenes que ha sido propuesto como causante de PANS es el virus del EpsteinBarr, dado los casos reportados en los que dicha infección precede la aparición de trastornos neuropsiquiátricos. La B. burgdorferi (enfermedad de Lyme) ha sido investigada como un posible desencadenante de PANS. Los síntomas neuropsiquiátricos de la enfermedad de Lyme comparten algunas características similares a los de aquellos pacientes con PANS, como, por ejemplo, distractibilidad, CCAP  Volumen 16 Número 4 

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disminución en el rendimiento escolar, irritabilidad, depresión, insomnio e hipersensibilidad a la luz y a los sonidos. Se deben considerar las pruebas diagnósticas de enfermedad de Lyme en niños con PANS, que tengan historia de síntomas compatibles con enfermedad de Lyme y que residan o hayan visitado lugares en donde la B. burgdorferi sea prevalente.

Presentación clínica Es muy importante tener en cuenta los criterios citado en la tabla 1; sin embargo, además, es típico de estos pacientes: • Cambios en el estado de ánimo: labilidad emocional, cambios en la personalidad, trastornos del sueño, ansiedad de separación, comportamiento regresivo, cambios en el rendimiento escolar, hiperactividad, impulsividad, falta de atención y comportamiento oposicionista. • Obsesiones comunes de agresión y contaminación, con compulsiones, que incluyen lavado, limpieza y comprobación. • Alteración sensorial: hipersensibilidad a la luz y al sonido, anorexia y rechazo a los alimentos por sus texturas; incluso pueden cursar con alucinaciones olfatorias y negativa a usar ropa o zapatos porque se sienten “demasiado apretados”. • Durante las exacerbaciones, es frecuente encontrar labilidad emocional, disminución en el rendimiento escolar, cambio en la personalidad, temores, rituales e inquietud. • Además, de los síntomas establecidos, también está la polaquiuria de etiología psicogénica.

los síntomas psiquiátrico y comportamentales asociados con PANS, incluidos no solo los síntomas obsesivo-compulsivos, sino también la labilidad emocional, los trastornos en el comportamiento, la ansiedad, los tics, el TADH, la psicosis y los trastornos en el neurodesarollo. Durante el episodio agudo de PANS, los niños parecen estar hiperalerta y los padres notan una mirada aterrorizada, ansiedad y posible alteración de la memoria. A menudo, son conscientes de sus pensamientos y acciones no deseadas y pueden sentirse avergonzados por ellos. • Laboratorios generales: - Hemoleucograma completo - Proteína C-reactiva (PCR)/velocidad de sedimentación globular (VSG) - Uroanálisis - Cultivo de garganta/antiestreptolisina O/Anti-DNAasaB

• Los siguientes considerados:

laboratorios

deben

ser

- Anticuerpos antineuronales séricos: pueden ayudar a guiar el diagnóstico a favor o en contra del PANS. Anticuerpos antitubulina, antigangliósidos y antidopamina mediante ELISA, así como ensayos para medir la señalización de CaMKII. - Si hay marcadores inflamatorios elevados, fatiga, rash y dolor articular, se deben solicitar ANAS; si los ANAS son positivos, proceda a realizar abordaje para lupus. La tasa de positividad de ANAS en PANS/PANDAS es mayor en comparación con la población pediátrica normal. - Anticuerpos antifosfolípidos: se deben considerar si el paciente tiene corea, petequias, migraña, accidente cerebrovascular (ACV), trombosis o trombocitopenia.

Diagnóstico

- Ceruloplasmina para descartar enfermedad de Wilson.

Todos los pacientes con PANS deben recibir un abordaje individualizado; sin embargo, se recomienda:

- Electroencefalograma.

• Obtener una historia clínica completa: énfasis en las enfermedades recientes, factores exposicionales, presencia de fiebre, antecedentes de dolor articular, erupciones cutáneas, eritema marginado, entre otros, • Examen físico centrado en el estado mental y evaluación psiquiátrica: se deben evaluar todos

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- Resonancia magnética. - Algunos reportes indican que ciertos pacientes con ST, TOC y PANDAS tienen una mayor tendencia a desarrollar infecciones o a mostrar disfunción inmune. Los estudios preliminares destacan la disminución de las inmunoglobulinas IgM, IgG, e IgA, así como la disminución también del recuento de células T reguladoras; por tanto, se deben considerar estudios para inmunidad en pacientes con infecciones a repetición.

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Durante la evaluación de los niños con PANS, es particularmente importante considerar las explicaciones médicas alternativas para los síntomas neuropsiquiátricos y nunca olvidar individualizar el abordaje de cada paciente.

Tratamiento Mucho de lo que a continuación se hablará del tratamiento es extrapolado de lo que se ha investigado en el PANDAS. La penicilina, las cefalosporinas y la amoxicilina, que son todos tratamientos apropiados para las infecciones por GAS, están correlacionadas con la remisión de síntomas de TOC en PANDAS. La azitromicina es otro tratamiento aprobado para M. pneumoniae, B. burgdorferi y GAS, los desencadenantes más implicados en el PANS, y están correlacionadas con mejoría de los síntomas neuropsiquiátricos en las primeras 2 a 6 semanas de inicio del tratamiento. En un pequeño estudio piloto realizado con cefdinir (14 mg/kg), los niños con síntomas neuropsiquiátricos recientes presentaron mejorías en TOC y tics; sin embargo, todavía faltan más estudios. La respuesta a los antibióticos puede ocurrir tan rápidamente como en las primeras 24 a 48 horas, aunque, usualmente, la respuesta se presenta hasta después de 14 días de tratamiento. Algunos síntomas, tales como tics y trastornos del estado de ánimo, pueden responder más rápidamente que el TOC o el déficit de atención; sin embargo, esto varía considerablemente de un paciente al otro. Se han postulado otros tratamientos para el PANDAS, tales como plasmaféresis e inmunoglobulinas intravenosas (IVIG). Actualmente se necesitan más investigaciones para establecer qué pacientes son los mejores candidatos para

estas terapias y cuánto debe ser el tiempo de tratamiento. Estas modalidades de tratamiento se reservan, generalmente, para casos severos y resistentes a otras terapias. Otros tratamientos que se encuentran en investigación son los antiinflamatorios no esteroideos (AINES). Por el momento, no se recomienda el uso de esteroides. Muchos niños presentarán síntomas residuales que deben ser abordados. El PANDAS es una condición que afecta a múltiples dominios, incluido el emocional, el cognitivo y el neurológico. Deben emplearse las múltiples modalidades de tratamiento para mejorar los síntomas a corto y a largo plazo. Por tanto, esto pacientes deben recibir los mismos medicamentos que los pacientes con TOC o ST, como, por ejemplo, guanfacina, aripiprazol y fluoxetina, en dosis iniciales más bajas que las típicas, y terapias como la cognitiva conductual.

Conclusión El síndrome neuropsiquiátrico autoinmune en pediatría (PANS) sigue siendo una entidad clínica poco conocida, en la que se postula una reacción inmunológica cruzada que produce anticuerpos contra proteínas cerebrales y que puede estar desencadenada por agentes infecciosos tales como el estreptococo del grupo A y otros agentes, como el Mycoplasma pneumoniae, la influenza, el virus de EpsteinBarr y la Borrelia burgdorferi. Todavía faltan más estudios en cuanto al diagnóstico y tratamiento, que permitan mejorar el pronóstico de los pacientes; sin embrago, siempre debe considerarse esta posibilidad en aquellos pacientes que presenten aparición abrupta y dramática de trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) o de síntomas neuropsiquiátricos no explicado por otra patología médica o neurológica. El diagnóstico depende de un alto índice de sospecha.

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Lecturas recomendadas 1. Caruso JM, Tung GA, Gascon GG, et al. Persistent preceding focal neurologic deficits in children with chronic EpsteinBarr virus encephalitis. J Child Neurol. 2000;15:791-6.

7. Müller N, Riedel M, Blendinger C, et al. Mycoplasma pneumoniae infection and Tourette’s syndrome. Psy Res. 2004;129:119-25.

2. Chang K, Frankovich J, Cooperstock M, et al. Clinical evaluation of youth with pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome (PANS): recommendations from the 2013 PANS Consensus Conference. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2015;25(1):3-13.

8. Murphy T, Gerardi D, Leckman J. Pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome. Psychiatr Clin N Am. 2014;37:353-74.

3. Ercan TE, Ercan G, Severge B, et al. Mycoplasma pneumoniae infection and obsessive-compulsive disease: a case report. J Child Neurol. 2008;23:338-40. 4. Fallon BA, Kochevar JM, Gaito A, et al. The underdiagnosis of neuropsychiatric Lyme disease in children and adults. Psychiatr Clin North Am. 1998;21:693-703, viii. 5. Frankovich J, Thienemann M, Pearlstein J, et al. Multidisciplinary clinic dedicated to treating youth with pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome: presenting characteristics of the first 47 consecutive patients. J Child Adolesc Psychopharm. 2015;25(1):38-47. 6. Hornig M. The role of microbes and autoimmunity in the pathogenesis of neuropsychiatric illness. Curr Opin Rheumatol. 2013;25:488-795.

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9. Murphy T, Patel P, McGuire J, et al. Characterization of the pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome phenotype. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2015;25(1):14-25. 10. Murphy TK, Parker Athill EC, Lewin AB, et al. Cefdinir for new onset pediatric neuropsychiatric disorders: a pilot randomized trial. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2015;25(1):57-64. 11. Shulman S. Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococci (PANDAS): update. Curr Opin Pediatr. 2009;21:127-30. 12. Swedo S, Seidlitz J, Kovacevic tion of pediatric autoimmune associated with streptococcal community settings. J Child 2015;25(1):26-30.

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19. Cuál de los siguientes no es un criterio para PANS:

a. Aparición progresiva de trastorno obsesivo-compulsivo o restricción en la ingesta de alimentos b. Deterioro en el desempeño escolar (relacionado con déficit de atención/ trastorno de hiperactividad, alteración en la memoria y cambios cognitivos) c. Evidencia de una infección previa o concomitante (por ejemplo, cultivo de garganta positivo, hallazgos serológicos estreptocócicos o antecedentes de faringitis, sinusitis y resfriado común d. Regresión conductual (de desarrollo) e. Los síntomas no se explican mejor por una alteración neurológica o trastorno médico, tal como corea de Sydenham, lupus y síndrome de Tourette

20. De los agentes etiológicos en PANS, ¿cuál no corresponde?:

a. Mycoplasma pneumoniae b. Haemophilus influenzae c. Borrelia burgdorferi d. Streptococcus pyogenes e. Babesia

21. En cuanto a la fisiopatología del PANS, es cierto que:

a. Se conoce con exactitud su mecanismo fisiopatológico b. Se ha visto que los niños con PANDAS tienen niveles más altos de anticuerpos que activan la proteína dependiente de calcio-calmodulina cinasa c. Existen anticuerpos contra las neuronas espejo d. Hay disminución en la cantidad de neuronas presentes en la circunvolución frontal inferior y en el lóbulo parietal e. Los ganglios basales no están involucrados en su fisiopatología

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22. Con respecto al tratamiento en PANS, señale la afirmación incorrecta:

a. Se han utilizado tratamientos antibióticos como la penicilina, las cefalosporinas y la amoxicilina, que son todos tratamientos apropiados para las infecciones por estreptococo del grupo A (GAS) b. Algunos síntomas, tales como tics y trastornos del estado de ánimo, pueden responder más rápidamente que el TOC o el déficit de atención c. En todos los pacientes con PANS, el uso de plasmaféresis e IVIG ha demostrado ser el mejor tratamiento d. No se recomienda el uso de rutina de AINES y esteroides en el tratamiento del PANS e. La respuesta a los antibióticos puede ocurrir tan rápidamente como en las primeras 24 a 48 horas, pero, usualmente, la respuesta tarda hasta después de 14 días de tratamiento

23. Con respecto al PANS, señale la incorrecta:

a. El término PANS fue introducido en el 2012 para explicar todos aquellos trastornos neuropsiquiátricos de aparición abrupta caracterizados por síntomas obsesivos compulsivos/tics, entre otros, y cuya etiología es homogénea (infecciosa, medicamentosa, anormalidades metabólicas, autoinmunidad) b. A pesar de que es una condición poco frecuente, algunos investigadores sugieren que puede representar más del 10 % de los TOC c. Se cree que, así como en el PANDAS, los anticuerpos de reactividad cruzada pueden interferir con las señales neuronales, lo que aumenta la producción de CaMKII en los ganglios basales, y que, a su vez, lleva a la disregulación de la dopamina y, ulteriormente, a la presentación clínica característica d. No hacen parte de la presentación clínica: los tics, la hipersensibilidad a la luz y al sonido, la anorexia y el rechazo a los alimentos por sus texturas e. En los laboratorios iniciales, se debe solicitar hemoleucograma completo f. PCR/VSG, uroanálisis, cultivo de garganta/ antiestreptolisina O/Anti-DNAasaB

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