Consecuencias neurocognitivas de la anemia de células falciformes

Consecuencias neurocognitivas de la anemia de células falciformes María José Jiménez, MD1 Tatiana Mora, MD2 José Name Guerra, MD3

Introducción La anemia de células falciformes (ACF) es una de las enfermedades crónicas más frecuentes, con consecuencias en múltiples sistemas. Una de las complicaciones más temidas es el compromiso vascular cerebral, cuyos efectos son catastróficos para el individuo que padece la enfermedad. Se reconoce ampliamente el accidente cerebrovascular (ACV) como una entidad frecuente, con estrategias de prevención del mismo claramente establecidas. Recientemente, se ha venido prestando mayor atención a las consecuencias de la vasculopatía cerebral silente que, aunque no genera síntomas tan exacerbados, contribuye de manera significativa con las alteraciones neurocognitivas que presentan estos pacientes.

Origen de las alteraciones cognitivas en los pacientes con ACF Patogénesis de la vasculopatía cerebral No existen datos claros acerca de las causas de la vasculopatía cerebral en los pacientes con ACF, al parecer son múltiples factores los

que interactúan y predisponen a ACV y otros eventos neurológicos. Una de las hipótesis más aceptadas plantea que la vasculopatía cerebral resulta de la inflamación crónica y la adhesión anormal de los glóbulos rojos y los leucocitos, lo que genera una hiperplasia de la íntima con una oclusión progresiva de las grandes arterias cerebrales. En estos pacientes, los reticulocitos, drepanocitos, leucocitos y plaquetas tienen un aumento del potencial de adhesión al endotelio a través de diversos receptores subendoteliales y endoteliales, y de factores plasmáticos. Esta adhesión anormal ocurre en las vénulas postcapilares, donde el estrés de cizallamiento es lo suficientemente bajo como para permitir ese rodamiento y adhesión a la pared vascular.

Estos eventos desencadenan isquemia al enlentecer el flujo en los vasos sanguíneos. Además, hay un daño postisquémico inducido por los episodios recurrentes de vaso-oclusión y reperfusión. También, los glóbulos blancos parecen jugar un papel importante en la fisiopatología de la vasculopatía cerebral. El estado de activación crónica de estas células secundaria a la inflamación propia de la ACF genera una activación aumentada de L-selectina, que se

1. Residente de Pediatría Universidad CES 2. Pediatra de la Universidad CES. Neuróloga Infantil de la Universidad de Antioquia 3. Neurocirujano de la Universidad de Göttingen

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une a diversos ligandos en la célula endotelial.

Específicamente, en el endotelio de la microvasculatura existen diferentes receptores de adhesión, que promueven la adhesión de los glóbulos rojos. Se han estudiado múltiples variantes de la molécula de adhesión endotelial vascular 1 (VCAM1) y se ha encontrado que algunas aumentan el riesgo de eventos vasculares y, por el contrario, que algunas son protectoras para los mismos. Incluso, se ha planteado que los eventos benéficos de la terapia transfusional podrían estar relacionados con la alteración del funcionamiento de la biología del receptor VCAM1. La presencia de diversas citocinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina 1 (IL-1) pueden promover la expresión del mismo.

En pacientes asintomáticos con ACF, la saturación microvascular de oxígeno ha sido reportada como 20%-30% menor comparado con individuos sanos, lo que demuestra cierto grado de hipoxia cerebral persistente en estos pacientes.

Es precisamente esta misma hipoxia la que genera un aumento de la expresión de múltiples receptores de adhesión vascular en el endotelio cerebral. Las concentraciones disminuidas de oxígeno activan el factor de transcripción inducible por hipoxia 1 (HIF1), que produce una expresión en sus genes blancos, los cuales están involucrados con la angiogénesis, inflamación, regulación del tono vasomotor, proliferación celular y apoptosis.

Por una parte, según diversos estudios, la hemoglobina (Hb) baja, la hemólisis acelerada y la ausencia de α-talasemia son predictores independientes de eventos tanto micro como macrovasculares en estos pacientes. Como resultado de la anemia, ocurre la hiperemia, hipervolemia y vasodilatación de la vasculatura cerebral buscando mantener una entrega de oxígeno adecuada, por lo que los mecanismos vasomotores de autorregulación cerebral se encuentran al límite y generan riesgo de isquemia ante cualquier evento que disminuya el flujo sanguíneo o aumente las demandas metabólicas del cerebro.

Por otra parte, la hemólisis activa interfiere con el metabolismo del óxido nítrico: disminuye su cantidad y, por consiguiente, aumenta la resistencia vascular, la inflamación y los factores procoagulantes. La presencia de α-talasemia se relaciona con una mayor deformabilidad del eritrocito, mayor hemoglobina fetal (HbF), menos hemólisis y, por ende, menos anemia. Aunque con menor certeza, lo contrario parece ocurrir con la deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa concomitante, cuya tasa de hemólisis es más acelerada y produce las consecuencias ya mencionadas.

Las características hemodinámicas del flujo sanguíneo cerebral juegan un papel fundamental en la vasculopatía cerebral. Las velocidades altas en la arterial cerebral media y la carótida interna, evidenciadas en el Doppler transcraneal, se relacionan directamente con un aumento de riesgo de ACV. En un principio, se creía que esta aceleración de flujo era secundaria a la hiperemia y a las estenosis ya establecidas; sin embargo, se ha encontrado que esta aceleración está presente incluso antes de que la estenosis se haga evidente. Algunos autores han planteado que el hematócrito bajo, con la menor viscosidad de la sangre que esto implica, genera una disminución en la expresión del óxido nítrico sintasa, afectando así la producción de óxido nítrico y, con esto, la capacidad de regulación del flujo sanguíneo cerebral, además del aumento de la inflamación y coagulación.

La fisiopatología de las alteraciones vasculares cerebrales es compleja y existe aún mucho desconocimiento. A lo largo de los años, el enfoque de la investigación se ha concentrado principalmente en conocer aquellos factores biológicos que predisponen a los eventos en los grandes vasos cerebrales, por las catastróficas consecuencias que traen consigo. Sin embargo, los esfuerzos recientes han reconocido el papel fundamental que juega el daño en la microvasculatura, los infartos silentes, en la calidad de vida y la funcionalidad de estos pacientes.

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ACV clínico Los ACV son una de las consecuencias más devastadoras de la ACF. Las áreas más comúnmente afectadas son los lóbulos frontales y parietales, que son irrigados por la arteria carótida interna, la arteria cerebral anterior y la arteria cerebral media. En estas situaciones, la vasculopatía de las grandes arterias juega un papel fundamental; sin embargo, no explica todos los casos de ACV en estos pacientes.

Sin el tratamiento médico adecuado, aproximadamente el 11% de los menores de 20 años y un 25% de los menores de 45 años tendrá una ACV. Se calcula que el riesgo del mismo se aumenta 333 veces con respecto al riesgo que tiene un niño sin ACF y, si se tiene en cuenta el resultado anormal del Doppler transcraneal, este riesgo puede llegar a ser hasta 3000 veces mayor. Los ACV pueden ser isquémicos o hemorrágicos, los primeros son más frecuentes entre los 2-9 años con un segundo pico después de los 29 años.

Los ACV hemorrágicos son menos frecuentes y ocurren predominantemente entre la edad de 20-29 años, teniendo una alta mortalidad (30%, comparada con una mortalidad del 7% en los casos de ACV isquémico). Parece haber una fuerte correlación entre el genotipo y el riesgo de sufrir un ACV, siendo este más importante en los pacientes con hemoglobina SS (Hb-SS) o HbS-β0-talasemia.

Otros factores que se han asociado con ACV se describen en la tabla 1. Actualmente, el principal método de estratificación de riesgo es el Doppler transcraneal que, por medio del uso de ultrasonido, es capaz de medir la velocidad del flujo sanguíneo en los grandes vasos cerebrales. Aquellos pacientes con valores de velocidad-flujo media ponderada en el tiempo en la arteria carótida interna y la arteria cerebral media (>170 cm/s) tienen un riesgo aumentado de ACV; dicho riesgo es especialmente marcado en los pacientes con velocidades >200 cm/s, en quienes asciende al 40%. Adicionalmente, datos recientes han demostrado que un flujo

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sanguíneo anormalmente lento (<70 cm/s) en las arterias intracraneales principales también tienen un riesgo aumentado de eventos cerebrovasculares.

Tabla 1. Factores de riesgo para eventos vasculares cerebrales Tipo de ACV Isquémico

Factor de riesgo • Episodio previo de isquemia cerebral transitoria • Anemia • Episodio reciente de síndrome torácico agudo • Hipertensión • Presencia de infartos cerebrales silentes • Hipoxemia nocturna

Hemorrágicos

• Anemia • Leucocitosis

Infartos cerebra- • Historia de crisis convulsivas les silentes • Crisis dolorosas frecuentes • Leucocitosis

Estos eventos suelen presentarse con signos clínicos claros, déficit neurológico focal y crisis focales. El déficit motor posterior al evento puede recuperarse, pero el deterioro cognitivo y las crisis epilépticas tienden a persistir en el tiempo. En algunos casos, con afectación menos extensa por compromiso de vasos sanguíneos de menor calibre, pueden presentarse signos neurológicos sutiles. Existe riesgo de recurrencia del evento especialmente durante el primer año.

La terapia transfusional crónica es la primera línea de profilaxis de ACV, con un subgrupo de pacientes que se benefician del tratamiento con hidroxicarbamida.

Algunos individuos con ACF desarrollan el síndrome de moyamoya, que se caracteriza por estenosis bilaterales y oclusión de las arterias alrededor del polígono de Willis, y desarrollo de

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circulación colateral. El síndrome de moyamoya está asociado tanto con la presencia de infartos cerebrales como con hemorragia intracerebral.

Estos pacientes necesitan casi siempre una intervención quirúrgica, ya que pueden tener ACV recurrentes aún con terapia transfusional crónica.

Infartos cerebrales silentes A pesar de las evidentes y devastadoras complicaciones de los ACV clínicos, muchos eventos vasculares pueden pasar completamente desapercibidos. Los infartos silentes se identifican únicamente por medio de neuroimágenes sin estar acompañados de una historia clínica compatible con ACV o isquemia cerebral transitoria. A pesar de que su nombre los describe como silentes, en realidad no lo son porque contribuyen de manera muy importante a las alteraciones neurocognitivas y comportamentales. El enfoque de este tipo de infartos ha ido cambiando a medida que se han encontrado nuevas condiciones y efectos que los caracterizan. Además, es un área de incertidumbre: por su naturaleza asintomática, la verdadera incidencia es desconocida. Se afirma que son la complicación neurológica más frecuente en los pacientes con ACF, presente en aproximadamente 25% de los pacientes menores de 6 años y aproximadamente 33,3% en menores de 14 años.

El método diagnóstico más sensible para la detección de los mismos es la resonancia magnética cerebral. Existe actualmente un intenso debate acerca de la frecuencia y tipo de intervenciones que se deben realizar para la tamización en pacientes con ACF sin y con antecedente de ACV clínico, o alteraciones en las neuroimágenes compatibles con eventos silentes. También es un área de controversia las intervenciones que están realmente justificadas en aquellos pacientes con esta condición. Los costos y la necesidad de sedación en niños pequeños hacen que algunos autores rechacen la tamización con resonancia magnética cerebral en todos los pacientes con ACF; sin embargo, existen algunos centros alrededor del mundo donde si se realiza.

Dadas las dificultades para calcular adecuadamente su frecuencia, es difícil establecer cuáles son los factores de riesgo asociados y existen pocos estudios que los evalúen. Algunos elementos relacionados son los niveles elevados de leucocitos, niveles de Hb <8 mg/dL, hipertensión arterial (HTA) y sexo masculino. Aún no se ha encontrado una relación clara entre los resultados anormales del Doppler transcraneal y la ocurrencia de estos eventos; por tanto, aunque su indicación es clara en la estratificación del riesgo de ACV clínico, no tiene utilidad en el reconocimiento de los pacientes en riesgo de infartos silentes. A pesar de esto, es importante aclarar que el hallazgo de infartos cerebrales silentes aumenta el riesgo de ACV clínico en los pacientes con ACF. A pesar de la ausencia de signos y síntomas localizadores en los infartos cerebrales silentes, se han reconocido unas claras consecuencias neurocognitivas. Estos pacientes tienen un menor coeficiente intelectual (CI) comparado con pacientes sin infartos cerebrales silentes.

Además, se han descrito múltiples áreas en las que estos pacientes tienen dificultades como son la atención selectiva, la memoria de trabajo, la velocidad de procesamiento, el razonamiento abstracto y la compresión verbal. En relación con lo anterior, los niños con infartos cerebrales silentes tienen el doble de probabilidad de tener dificultades académicas que los pacientes que no los presentan. Los déficits cognitivos en estos pacientes se relacionan en magnitud y características con el tamaño y la región cerebral afectada, respectivamente.

A la luz de la evidencia, es clara la necesidad de medidas de tratamiento y prevención para los infartos cerebrales silentes, aunque actualmente no hay ninguna terapia establecida. Los resultados preliminares de diferentes estudios parecen favorecer el uso de terapia transfusional crónica para frenar la progresión del daño neurológico en pacientes con infartos silentes reconocidos.

Además, hay investigaciones en curso que evalúan el posible rol de la hidroxicarbamida y el

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trasplante de médula ósea en la prevención de estos eventos. Actualmente, dada la poca evidencia, el tratamiento para los pacientes que no cumplen los criterios para profilaxis primaria para ACV clínico y se encuentran en riesgo o tienen infartos silentes establecidos se individualiza según las circunstancias específicas.

Causas no biológicas de deterioro cognitivo Es clara la asociación que existe entre los eventos vasculares y el deterioro cognitivo en los pacientes con ACF. Dado que existen niños con ACF sin alteraciones cerebrovasculares que desarrollan dificultades cognitivas, es importante considerar el impacto de otros factores en la cognición de estos pacientes. Es aquí donde juegan un papel importante los factores sociales, económicos y culturales que rodean a esta población. Dicha enfermedad tiene una incidencia elevada en las personas con ascendencia africana, una población que ha sido reconocida a lo largo de la historia como vulnerable.

Datos en Estados Unidos demuestran que el 27% de la población afrodescendiente en ese país vive bajo la línea de pobreza. Algunos datos de algunas ciudades colombianas como Cali muestran que el 36% de este grupo vive bajo la línea de pobreza y probablemente esta cifra sea mucho mayor en otras ciudades y otros departamentos, con el agravante de que vivir bajo la línea de pobreza en Colombia implica carencias mucho más importantes. En los grandes centros de hematología en Estados Unidos se ha demostrado que, efectivamente, el 50% de los pacientes con ACF vive en condición de pobreza. En Colombia, donde el acceso a los servicios de salud es más difícil y las condiciones socioeconómicas de la población son inferiores, no es incorrecto inferir que las condiciones del ambiente pueden ser un factor aún más importante para los diversos desenlaces en los sistemas orgánicos comprometidos en la enfermedad, dentro de estos la condición cognitiva y neuropsicológica.

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En la actualidad, son claros los efectos de la condición socioeconómica en el desarrollo cerebral, con diferencias en las habilidades cognitivas incluidas el lenguaje, la función ejecutiva y la memoria; también es importante el impacto en el CI y en el rendimiento académico. Entonces, la mayoría de los pacientes con ACF debe lidiar con una doble carga, es decir, los efectos biológicos propios de su enfermedad adicionados a unas condiciones de vida ya de por sí difíciles.

Para entender la relación que existe entre los factores sociales y económicos con el desarrollo de habilidades cognitivas, algunos investigadores han evaluado el funcionamiento parental y su comportamiento como posibles mecanismos.

Los padres con bajos ingresos económicos están frecuentemente enfrentados al desempleo, problemas de salud y falta de recursos vitales. Los hogares de familias en estado de pobreza están frecuentemente marcados por el hacinamiento, el ruido y el caos con el estrés psicológico y los posibles síntomas depresivos que esto conlleva.

En muchas oportunidades, estas condiciones generan incapacidad de los padres para tener interacciones adecuadas con sus hijos, las cuales están marcadas por la falta de consistencia, apoyo y sensibilidad hacia las necesidades de los niños, lo que impacta negativamente en su condición cognitiva y sus capacidades sociales.

Adicionalmente, los afroamericanos reportan con frecuencia la exposición a discriminación racial como un estresor significativo, cuya relación con resultados adversos como pobre salud física y mental está claramente establecida.

En contraste, la resiliencia de algunos niños que han crecido en ambientes de alto estrés puede estar relacionada con actitudes parentales que respondan adecuadamente a las necesidades del niño. Las madres que tienen una alta capacidad para responder ante las necesidades de sus hijos tienen mayor probabilidad de desarrollar métodos de enseñanza que se centran en el niño y que estimulan el desarrollo cognitivo, compensando los efectos de la pobreza y el estrés.

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La relación entre los factores maternos y del medio ambiente se ha estudiado específicamente en los pacientes con ACF, con la limitante de que estos estudios se desarrollan generalmente con muestras pequeñas y otras ambigüedades metodológicas. Sus resultados demuestran que la condición materna y sus métodos de crianza impactan diferentes áreas de la condición cognitiva y neuropsicológica. Por una parte, para algunas áreas de funcionamiento no se encontró relación negativa; pero por otra parte, se demostró que el estrés económico y la depresión materna son los factores que más impacto tienen en la función cognitiva de los pacientes con ACF. Tal y como sucede en otras enfermedades crónicas, los pacientes con ACF están expuestos a múltiples hospitalizaciones, muchos días de ausentismo escolar y crisis dolorosas frecuentes que pueden jugar un papel importante en el deterioro cognitivo. Precisamente como consecuencia de la enfermedad, existe alto estrés en el hogar, no solo por la condición de salud del niño, sino también por la carga económica que esto implica.

Consecuencias de la enfermedad en la cognición de los pacientes con ACF Neurodesarrollo Las dificultades cognitivas y motoras en los pacientes con ACF se manifiestan desde temprana edad. Son pocos los estudios que se han enfocado en las alteraciones neurofuncionales de estos pacientes los primeros años de vida.

Por medio de escalas que evalúan el neurodesarrollo, como el índice de desarrollo mental y motor de Bayley, se ha logrado determinar la presencia de un retraso en el neurodesarrollo en aproximadamente 25% de los pacientes con ACF, incluso antes de los 2 años de edad. El principal factor de riesgo asociado es la presencia de crisis dolorosas frecuentes y recientes, lo que denota probablemente mayor severidad de la

enfermedad. Dado que estas crisis representan episodios vaso-oclusivos, estos a su vez pueden estar presentándose en el cerebro en desarrollo.

También es importante la presencia de velocidades aceleradas en el Doppler transcraneal como factor de riesgo para alteraciones en el neurodesarrollo, además de hallazgos patológicos en la resonancia magnética, aún sin signos clínicos. Estos déficits son más pronunciados en pacientes con un menor nivel socioeconómico; sin embargo, son también importantes en niveles socioeconómicos altos. Es preocupante que la mayoría de los pacientes con alteraciones del neurodesarrollo pase desapercibida, aún en el contexto de alta exposición a la atención médica que reciben por su enfermedad. Por tanto, aquellos pacientes diagnosticados con ACF requieren, además de todas las intervenciones necesarias para su enfermedad, una evaluación del desarrollo en cada visita desde que se inicia su seguimiento los primeros años de vida.

Aspectos neuropsicológicos CI El CI es una medida de la función intelectual global y requiere que varias cualidades cognitivas actúen juntas. Múltiples estudios han reportado menores puntajes de CI en los pacientes con ACF y estos se relacionan directamente con el grado de compromiso cerebral. Los pacientes con infartos silentes tienen puntuaciones de CI 6 puntos por debajo en comparación con los pacientes que no los presentan. La alteración es más importante en los pacientes con ACV clínicos, quienes tienen puntuaciones 10 puntos por debajo de los pacientes con infartos cerebrales silentes. Adicional a esto, aun los pacientes con resonancia magnética normal y ACF tienen CI 7 puntos por debajo en comparación con niños sanos.

La escala de inteligencia de Wechsler, usada para determinar el CI, considera inteligencia promedio al puntaje de 90-109, promedio bajo:

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80-89, limítrofe: 70-79, y muy baja: <70 puntos. Teniendo en cuenta los datos de múltiples estudios, en promedio los pacientes con ACV clínicos tienen puntajes de CI de 65,9-76,9. El puntaje promedio de los pacientes con infartos cerebrales silentes es de 70,6-93,12. Todo esto comparado con el grupo de individuos sanos, en quienes el CI estaba entre 88-108,9.

Se han estudiado los factores biológicos asociados con una disminución en el CI y se ha encontrado que la severidad de la anemia es un factor importante. También se ha relacionado con la talla baja, probablemente secundaria a un pobre estado nutricional, que genera alteraciones en el desarrollo cerebral.

Atención y función ejecutiva La atención y función ejecutiva son procesos complejos que influencian casi todos los otros dominios cognitivos. Las funciones ejecutivas incluyen la inhibición, la planeación, organización, procesamiento secuencial, toma de decisiones, razonamiento, flexibilidad mental y memoria de trabajo. Los déficits en estas áreas están asociados frecuentemente con la presencia y la severidad de la lesión cerebral. Están presentes en el 53% de los pacientes con infartos silentes, en 13% de los pacientes con ACF, pero sin infarto y rara vez encontrado en los pacientes sanos. La atención sostenida y la memoria de trabajo son especialmente vulnerables en los niños con ACF. El compromiso del circuito frontocortical en estos niños genera dificultades que responden a demandas cognitivas complejas.

Memoria Los déficits en la memoria parecen estar limitados a los pacientes con ACV clínico; dentro de este grupo es más evidente la alteración en la memoria visoespacial que las alteraciones en la memoria verbal. La relación entre la localización de la lesión y las habilidades de memoria muestra que aquellos pacientes con infartos corticales izquierdos tienen mayores déficits en la memoria

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auditiva verbal y visoespacial, mientras que los que tienen infartos corticales derechos tienen déficit únicamente en la memoria visoespacial.

Lenguaje Existen alteraciones en el lenguaje de los pacientes que se correlacionan con el tamaño de las lesiones cerebrales, pero que pueden estar presentes aun sin anormalidades en las neuroimágenes. Un posible factor asociado con las alteraciones en el lenguaje es las dificultades que existen en el procesamiento auditivo.

Comorbilidad psiquiátrica Se ha descrito la presencia de varios tipos de enfermedad mental en los pacientes con ACF, especialmente depresión y ansiedad. Específicamente en la población pediátrica, existen pocos estudios que evalúen la presencia de enfermedad mental. La presencia de síntomas depresivos se ha descrito hasta en el 86% de los pacientes; la ideación suicida podría tener asociación con severidad de la enfermedad, hospitalizaciones y crisis dolorosas frecuentes, se encuentra presente en el 25% de los pacientes en algunos reportes.

Funcionamiento escolar La presencia de déficits cognitivos, los estresores psicosociales propios de la enfermedad y las condiciones familiares y económicas afectan el rendimiento escolar de los pacientes con ACF. Se estima que un 40% de los pacientes han repetido un año escolar en algún momento de sus vidas. Estos pacientes tienen dificultades predominantemente en las áreas de matemáticas y lenguaje. La obtención de malas calificaciones se ha visto asociado con hospitalizaciones frecuentes. Dependiendo del país y el sistema educativo en el que se encuentre el paciente, se ven diferencias en el uso de servicios de educación especial: en Estados Unidos, hasta el 37% de los pacientes con ACF los reciben, en comparación con África, donde esta cifra asciende apenas al 10%.

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Los pacientes con el genotipo Hb-SS expresan mayores dificultades escolares, con el 75% necesitando los servicios de educación especial.

El ausentismo escolar también es prominente y este es más significativo en los pacientes con enfermedad Hb-SS, cuyo promedio de días ausentes es de 30 por año, en comparación con la enfermedad Hb-SC, cuyo promedio es de 20 días por año. El bajo rendimiento académico junto con la carga propia de la enfermedad hace más propensos a los pacientes con ACF a no terminar sus estudios y a no cursar estudios universitarios.

Desempleo En Estados Unidos, se calcula que la tasa de desempleo en pacientes adultos con ACF oscila entre el 28%-52%. Estas cifras están muy por encima de la tasa de desempleo nacional y de la tasa de desempleo en la población afrodescendiente. Para estas personas, el estresor económico de no generar sus propios ingresos empeora las condiciones biológicas de la enfermedad, por disminución de la adherencia a los tratamientos, las citas médicas y la atención tardía de las complicaciones de la enfermedad. Los estudios han relacionado la frecuencia de las crisis vasooclusivas con la incapacidad de mantener un empleo fijo. Un estudio reciente exploró la asociación entre la disfunción cognitiva en adultos con ACF y la tasa de desempleo, y encontró que aquellos pacientes con puntuaciones bajas en diversas pruebas neuropsicológicas se encontraban desempleados más frecuentemente.

El CI promedio del grupo de pacientes desempleados fue de 78.4, comparado con 95,6 del grupo de los pacientes que se encontraban trabajando. En este estudio se encontró una relación importante en el uso de opioides con la tasa de desempleo, esto puede ser un indicador sensible de la frecuencia de episodios dolorosos y la utilización de los servicios de salud. Además, este uso elevado de opioides tiene correlación con diversos déficits neuropsicológicos. Estos resultados tienen importantes implicaciones para

la educación y el entrenamiento vocacional de los pacientes con ACF. El manejo adecuado de los factores de riesgo para deterioro cognitivo y el reconocimiento temprano de los déficits establecidos para poder brindar el apoyo y la terapia adecuada a estos pacientes tendrá un impacto finalmente en la capacidad de mantener un trabajo que satisfaga sus necesidades no solo económicas sino también sociales, de autoestima y autosuficiencia.

La importancia de la evaluación neuropsicológica Debido a la alta incidencia de los déficits anteriormente descritos y su impacto en la calidad de vida, el rendimiento escolar y, finalmente, el funcionamiento en la vida adulta, la realización de la evaluación neuropsicológica por un neuropsicólogo entrenado es una herramienta de gran utilidad. Algunos autores la han propuesto incluso como estrategia de tamización para infartos cerebrales silentes. Lo que sí es claro es el beneficio para orientar los esfuerzos y las intervenciones terapéuticas no farmacológicas y farmacológicas que puedan ayudar a mejorar las áreas del funcionamiento cognitivo comprometidas y el rendimiento académico y social de los pacientes con déficits establecidos.

Tratamiento para los déficits cognitivos, comportamentales y académicos A pesar de que las dificultades cognitivas en los pacientes con ACF no se limitan únicamente a aquellos que han sufrido ACV clínicos, los pocos estudios de rehabilitación cognitiva se han concentrado en esta población. Las investigaciones se han centrado en la rehabilitación de la función de la memoria, con énfasis en la importancia de esta para el desempeño adecuado no solo escolar, sino también en las actividades cotidianas. Aquellos pacientes que recibieron rehabilitación neuropsicológica con estrategias

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de entrenamiento para la memoria mostraron menores dificultades en el aprendizaje, en comparación con aquellos que recibieron únicamente tutorías académicas generales.

Aunque los estudios de la rehabilitación cognitiva de estos pacientes se limitan a las áreas previamente descritas, se puede inferir que las estrategias de rehabilitación neuropsicológica usadas en otros grupos de pacientes puedan ser útiles en los pacientes con ACF, haciendo énfasis, además, en que esta no debe limitarse únicamente a los pacientes con ACV clínico. Dentro del sistema educativo, deben considerarse los servicios de educación especial y apoyos vocacionales desde temprana edad en estos pacientes.

No se ha estudiado la utilidad del tratamiento farmacológico en estos pacientes. El beneficio terapéutico de los medicamentos estimulantes en los pacientes con déficits en la atención se ha demostrado en múltiples poblaciones pediátricas incluyendo niños sanos con trastorno por déficit de atención e hiperactividad, niños con lesiones cerebrales adquiridas y niños con cáncer. Por tanto, podría inferirse que estos medicamentos pueden ser útiles en los pacientes con ACF y déficits en estas áreas; sin embargo, debido a la falta de ensayos clínicos que evalúen su seguridad y eficacia, deben usarse con precaución.

Intervenciones médicas El uso de hidroxicarbamida ha mostrado una reducción de las complicaciones secundarias a la enfermedad dentro del funcionamiento cognitivo;

también ha mostrado resultados positivos con mejores puntuaciones en pruebas neuropsicológicas en los pacientes, lo que tiene relación con una mejor entrega de oxígeno cerebral y una disminución en la actividad de la enfermedad.

Se ha confirmado una disminución clara en la tasa de eventos cerebrovasculares en los pacientes tratados con terapia transfusional crónica, que a su vez se traduce en menor deterioro cognitivo. El trasplante de médula ósea es otra área de intenso estudio y uno de los grandes posibles beneficios que se han planteado es la menor proporción de deterioro cognitivo en estos pacientes.

Conclusiones Las alteraciones neurocognitivas en los pacientes con ACF son frecuentes, aparecen desde temprana edad y son a menudo ignoradas. El grado de vasculopatía cerebral y los marcadores de actividad de la enfermedad se relacionan de manera directa con el deterioro neuropsicológico, pero no son el único determinante de la misma.

Las dificultades psicosociales y económicas a las que se ven enfrentados estos niños contribuyen de manera significativa al bajo rendimiento escolar. La importancia de esto radica en las consecuencias a futuro para la calidad de vida y el funcionamiento integral en la vida adulta, que a su vez tendrá impacto en la severidad de la enfermedad, el uso de los servicios de salud y las complicaciones. Por estas razones, es necesaria la identificación temprana para poder realizar intervenciones tanto médicas como no médicas que impacten a futuro estos desenlaces.

Lecturas recomendadas 1. Berkelhammer LD, Williamson AL, Sanford SD, et al. Neurocognitive sequelae of pediatric sickle cell disease: a review of the literature. Child Neuropsychol. 2007;13(2):120-31.

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2. Connes P, Verlhac S, Bernaudin F. Advances in understanding the pathogenesis of cerebrovascular vasculopathy in sickle cell anaemia. Br J Haematol.

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3. Daly B, Kral MC, Tarazi RA. The role of neuropsychological evaluation in pediatric sickle cell disease.

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17. Acerca de la vasculopatía cerebral, es falso que: a. Resulta de la inflamación crónica y la adhesión anormal de las diferentes células sanguíneas. b. La hipoxia genera expresión de diferentes receptores de adhesión vascular en el endotelio cerebral. c. La adhesión anormal está presente más frecuentemente a nivel de las arterias.

Examen consultado

d. Además del daño isquémico, juega también un papel fundamental la lesión por reperfusión.

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18. Acerca de la incidencia de ACV en los pacientes con ACF, es verdadero que: a. Un paciente con ACF tiene 333 veces más riesgo de sufrir ACV que un niño que no la padece. b. El 5% de los menores de 20 años tendrá ACV en algún momento. c. El resultado anormal del Doppler transcraneal no se relaciona con el riesgo de sufrir ACV. d. Es infrecuente. e. A los 45 años, el 50% de los pacientes han tenido un ACV.

19. Acerca de los infartos cerebrales silentes, es falso que: a. Son infartos que se identifican únicamente por medio de neuroimágenes sin estar acompañados de una historia clínica compatible con ACV o isquemia cerebral transitoria. b. Son la complicación neurológica más frecuente en pacientes con ACF. c. Ocurren en un 25% de los pacientes antes de los 6 años. d. El estudio de elección para su detección es la tomografía de cráneo. e. Contribuyen de manera muy importante con las alteraciones neurocognitivas en los pacientes con ACF.

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20. En cuanto a las alteraciones del neurodesarrollo en los pacientes con ACF, es verdadero que: a. Son infrecuentes. b. Casi siempre se diagnostican tempranamente. c. Se relacionan con la presencia de crisis dolorosas frecuentes. d. Se relacionan únicamente con el nivel socioeconómico.

21. De las siguientes afirmaciones, cuál es falsa: a. Aproximadamente, un 40% de los pacientes con anemia de células ha repetido un año escolar en algún momento de sus vidas. b. El acceso a los servicios de educación especial depende del país y el nivel socioeconómico del paciente. c. El ausentismo escolar es más frecuente en pacientes con enfermedad Hb-SC. d. Las tasas de desempleo en los pacientes con ACF pueden llegan hasta el 50%.

Examen consultado

e. Los pacientes no requieren una evaluación detallada del neurodesarrollo en cada visita.

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