Vacunación en pacientes con enfermedad de células falciformes Luis Felipe Hurtado Guerra, MD1 Claudia Beltrán Arroyave, MD2 Carlos Aguirre Muñoz, MD3
Generalidades La enfermedad de células falciformes es un trastorno autosómico recesivo que ocurre por una mutación en un gen que codifica la hemoglobina B, formando hemoglobina S (HbS). Resulta de una mutación sin sentido (GAG a GTG), en la que hay sustitución del aminoácido glutamina por valina. Cuando la hemoglobina S se expone a hipoxemia, a hipotermia o a acidosis, entre otros factores, se polimeriza. En esta forma causa lesión de los eritrocitos, aumenta su densidad, disminuye su deformabilidad, aumenta su adhesividad y acorta su vida media. Además, se ha demostrado que los ciclos repetidos de polimerización y despolimerización de los glóbulos rojos inducen cambios en la membrana eritrocitaria, aumentando su adhesión al endotelio. Las manifestaciones clínicas de la anemia de células falciformes son universales, pero la gravedad está influenciada en gran parte por el fenotipo de hemoglobina falciforme (p. ej.,
hemoglobina SS [HbSS] frente a hemoglobina C falciforme [HbSC]). Como principio general, los pacientes homocigotos para HbS (HbSS) y β0-talasemia falciforme tienen manifestaciones más graves que una HbSC y HbS-β+-talasemia (HbSB+), exceptuando la retinopatía, que ocurre más frecuentemente en HbSC.
Complicaciones agudas •• Infección. •• Anemia grave. •• Fenómenos vasculares oclusivos (crisis dolorosa, accidente cerebrovascular [ACV], síndrome torácico agudo, priapismo, entre otros).
Complicaciones crónicas •• •• •• •• ••
Dolor crónico. Anemia. Déficit neurológico y crisis convulsivas. Falla renal crónica e hipertensión. Hepatotoxicidad (por medicación o sobrecarga férrica transfusional).
1. Residente de segundo año de pediatría. Universidad de Antioquia 2. Pediatra especialista en enfermedades infecciosas. Profesora de la Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia 3. Pediatra, virólogo. Profesor de la Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia
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•• Retinopatía proliferativa. •• Osteomielitis y úlceras crónicas.
Problema La infección es una de las principales causas de morbimortalidad en la enfermedad de células falciformes. Los mecanismos incluyen asplenia funcional, disminución de la perfusión tisular, presencia de catéteres implantables (p. ej., transfusiones crónicas) e hipoventilación. Los infartos esplénicos a repetición conducen al paciente a una asplenia funcional, típicamente entre los 2 y 4 años de edad, lo que incrementa el riesgo de infección por bacterias encapsuladas (1); sin embargo, el hipoesplenismo funcional se puede ver tan temprano como a los 4 meses de edad. Las infecciones virales (parvovirus, Zika, influenza) tienden a ser más virulentas en estos niños posiblemente por inducción de ciclaje de los glóbulos rojos y mayor respuesta inflamatoria (2).
Manifestaciones clínicas infecciosas Las infecciones bacterianas más comunes incluyen bacteriemia, meningitis, osteomielitis e infecciones pulmonares (neumonía y síndrome torácico agudo). Los organismos más frecuentemente encontrados son (3): •• Bacteriemia: por microorganismos encapsulados, especialmente Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae tipo b. Otros agentes implicados son Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Salmonella Typhi y Neisseria meningitidis. •• Meningitis: por microorganismos encapsulados como en la bacteriemia. La meningitis se presenta frecuentemente en el contexto de una bacteriemia y debe ser distinguida de otros eventos como enfermedad cerebrovascular isquémica o hemorrágica.
•• Neumonía y síndrome torácico agudo: el diagnóstico de síndrome torácico agudo es clínico y requiere la evidencia de una nueva opacidad en la radiografía de tórax que comprometa al menos un segmento pulmonar, diferente de una atelectasia; además, debe tener uno o más de los siguientes: -- Dolor torácico -- Temperatura >38,5 °C -- Taquipnea, sibilancias, tos o dificultad respiratoria -- Hipoxemia •• La causa puede ser determinada en más del 40% de los casos, siendo las principales el infarto pulmonar (16%), seguido de embolismo graso, con o sin infección. Con respecto a la etiología, se debe resaltar que, en la población pediátrica, particularmente en los menores de 9 años, la etiología infecciosa tiende a ser más alta, llegando incluso al 35%. Los microorganismos principales son: Mycoplasma pneumoniae (9%), Chlamydia pneumoniae (9%), Legionella (3%) y virus respiratorios (11%); mientras que los encapsulados en este contexto son menos comunes.
Prevención de las infecciones Las 2 medidas principales para prevenir la infección en niños con enfermedad de células falciformes son la vacunación para todos los pacientes y la profilaxis con penicilina para los menores de 5 años (4). Esta segunda estrategia no se considera en este artículo. Se debe educar a los padres para el reconocimiento temprano de infecciones que pueden presentarse solo con fiebre, por lo que ante este hallazgo se debe insistir en la consulta médica para la realización de un examen físico completo, hemocultivos e iniciar tratamiento con antibióticos empíricos contra los microorganismos más frecuentes hasta descartar o confirmar la infección bacteriana.
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Inmunización Es una de las piedras angulares en la prevención de infección en la enfermedad de células falciformes. Los niños afectados deben recibir el esquema de vacunación completo recomendado según la edad, con consideraciones especiales para S. pneumoniae, virus de influenza, y N. meningitidis. Como la vacunación contra H. influenzae tipo b se incluye rutinariamente en el programa ampliado de inmunizaciones (PAI), no se hace mención aparte sobre esta, pero se recalca la importancia de contar con el esquema completo.
Enfermedad neumocócica La vacunación ha mostrado impacto en la incidencia de enfermedad neumocócica en niños con enfermedad de células falciformes (5). Para cumplir este propósito, en los Estados Unidos de América (EUA) se dispone de la vacuna conjugada de 13 serotipos (PCV13) y la vacuna no conjugada de polisacáridos u oligosacáridos de 23 serotipos de neumococo (PPSV23). El PAI colombiano aplica una vacuna de 10 serotipos conjugados; las vacunas PCV13 y PPSV23 están disponibles para pacientes con circunstancias especiales o con factores de riesgo de enfermedad grave por neumococo. La administración de la PCV13 se puede iniciar desde las 6 semanas de edad e induce una respuesta inmunológica efectiva durante los 2 primeros años de vida. La PPSV23 no induce una respuesta inmunogénica en menores de 2 años de edad, ya que el sistema inmune la procesa a esta edad sin participación de los linfocitos T, por lo que los títulos de inmunoglobulina G (IgG) que induce son bajos, efímeros y de baja afinidad, y no genera inmunidad de memoria. Según las guías de la Asociación Americana de Pediatría (AAP) en 2012 y los Centros de Control y Prevención de Enfermedades (CDC) en 2010, las recomendaciones con respecto a las vacunas son (6, 7):
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•• La vacuna conjugada (PCV13) se administra en 4 dosis antes de los 24 meses de edad, en el mismo esquema que se les da a todos los niños. Las primeras 3 dosis se administran a los 2, 4 y 6 meses de edad. Se deben aplicar con un intervalo mínimo de 4 semanas; la cuarta dosis se puede administrar a los 12 a 15 meses de edad, pero al menos 2 meses después de la tercera dosis. •• La vacuna PPSV23 se administra en 2 dosis: la primera a los 24 meses de edad (al menos 2 meses después de la última dosis de PCV13), la segunda dosis de PPSV23 se aplica 5 años después de la primera. En Colombia se administran 3 dosis de la vacuna conjugada de 10 serotipos, así: a los 2, 4 y 12 meses.
Reatrapamiento En pacientes menores de 5 años quienes no han recibido el esquema completo de vacunación, según lo expuesto, se recomiendan dosis de recaptura. El tiempo y número de aplicaciones depende del número total de dosis PCV13 o PPSV23 que el niño haya recibido durante los primeros 5 años. Para niños con anemia de células falciformes, el esquema de reatrapamiento, según los CDC y la AAP en los diferentes escenarios, es el siguiente (8, 9): •• Pacientes entre 24 meses y 71 meses (antes de los 6 años), que recibieron 3 dosis de PCV13 antes de los 24 meses deben recibir 1 dosis de PCV13, una dosis de PPSV23 a los 2 meses y luego cada 5 años. •• Pacientes entre 24-71 meses que recibieron menos de 3 dosis antes de los 24 meses de edad deben recibir 2 dosis de PCV13 separadas por un intervalo de 8 semanas para luego recibir la vacuna PPSV23. •• Niños entre los 6 y 18 años que no hayan recibido ninguna vacuna contra neumococo deben recibir 1 dosis de PCV13 seguida por la vacunación con PPSV23.
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•• Si el niño recibió la vacuna de PPSV23 antes de la aplicación de la PCV13, deberá esperar un año antes de la aplicación de esta vacuna. Como en Colombia la vacuna incluida en el PAI es la de 10 serotipos, se propone que si el paciente recibió el esquema completo (3 dosis), se debe aplicar 1 dosis de PCV13 y después de los 2 años iniciar el esquema con PPSV23.
Esplenectomía electiva
temporada de la gripe 2016-2017, el Advisory Comittee on Inmmunization Practice (ACIP) y la AAP desaconsejaron su uso debido a la falta de eficacia durante y después de la temporada de influenza de 2013-2014 en los EUA. Se recomienda la vacunación anual contra influenza para todos los individuos con enfermedad de células falciformes, iniciando desde los 6 meses de edad. Estos pacientes deben recibir la vacuna IIV en vez del LAIV.
Las guías no son muy enfáticas con respecto al momento de practicar la esplenectomía electiva para pacientes con secuestro esplénico agudo. En cualquier caso que se programe una cirugía electiva a un niño con anemia de células falciformes, la recomendación es administrar PCV13 en esquema completo al menos 2 semanas antes de la esplenectomía, si las condiciones del paciente lo permiten.
La inmunización universal de toda la población mayor de 6 meses tiene el potencial de reducir la incidencia de la enfermedad y sus complicaciones asociadas, y disminuir el número de días de ausencia al trabajo y actividades académicas. Su única contraindicación es la reacción alérgica grave a la vacuna.
Influenza
La enfermedad meningocócica es una de las infecciones más devastadoras, con altas tasas de mortalidad y secuelas. Tiene 2 formas principales de presentación: meningococemia con o sin meningitis, ambas con rápida evolución y elevada mortalidad. La enfermedad meningocócica causa unos 500 000 casos de enfermedad invasora y alrededor de 50 000 muertes anuales. Solo el 10% de los casos no tienen factores de riesgo. Además de la asplenia funcional o anatómica debida a la enfermedad de células falciformes, otros factores de riesgo son la edad menor a 12 meses, el estatus socioeconómico bajo, el uso de drogas ilícitas por vía intravenosa, el déficit de fracciones terminales del complemento (C5-C9, properdina, factor H y D) y la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
En la mayoría de las personas sanas, la infección por el virus de la influenza es una enfermedad autolimitada y sin complicaciones, pero ciertos grupos poblacionales como los niños con anemia de células falciformes tienen riesgo incrementado de adquirir una forma grave de la enfermedad. Se ha considerado la vacuna como la mejor medida de prevención contra este agente. En el momento se tienen aprobados para este propósito 2 tipos de vacunas: la influenza inactivada (IIV) y el virus vivo atenuado (LAIV). Las IIV son preparaciones inactivadas de subviriones (split product) derivados de cultivos en huevos de gallina embrionados. Estas vacunas causan menos reacciones adversas y se prefieren para su uso en niños menores de 12 años. La LAIV4 (FluMist™) es una vacuna tetravalente que se administra por vía nasal. Está autorizado para su uso en personas sanas no embarazadas de 2 a 49 años de edad. Sin embargo, para la
Meningococo
En Latinoamérica se reportaron 5599 casos de enfermedad meningocócica de 2006 a 2011. El serogrupo B predomina en la región andina (Colombia, Venezuela, Perú, Ecuador y Bolivia), causante del 70% de los casos; seguido por los
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serogrupos C y Y, con un 15% cada uno. En Colombia, de los 274 casos reportados de 2003 a 2012, el 70% fue por el Serogrupo B. Hay varias vacunas disponibles contra el meningococo: •• Vacuna de polisacáridos tetravalente, no conjugada (A, C, W, Y) Menomune™/MPSV4 disponible desde hace décadas solo para mayores de 2 años. •• Vacuna tetravalente conjugada con toxoide diftérico Menactra™-MenACWY-DT, disponible en los EUA desde 2005 y CRM197/ Menveo™, aprobada desde 2010. •• Vacuna tetravalente conjugada con toxoide tetánico MenACWY-TT. •• Combinación de serogrupos C y el Y con H. influenzae tipo b (MenHibrix™, HibMenCY) aprobado en 2012 para niños de 6 semanas a 18 meses. •• Vacuna contra el serogrupo B (Trumenba™, MenB-FHbp, Bexsero™) aprobadas por la Food and Drug Administration (FDA) para personas de 10 a 25 años de edad.
enfermedad de células falciformes. Se administra una serie de 2 dosis de la tetravalente conjugada (MCV4, Menactra™ o Menveo™) con un intervalo de 2 meses, empezando desde los 2-10 años; posteriormente, se aplicará un refuerzo cada 5 años. Por una parte, los pacientes que van a recibir Menactra™ deben completar el esquema con PCV13, respetando un intervalo de mínimo 4 semanas entre la vacunación con PCV13 y la primera dosis de Menactra. Por otra parte, el Menveo™ o MenHibrix™ se pueden aplicar antes o después de la PCV13. En EUA, los pacientes mayores de 10 años reciben el serogrupo B. Su eficacia en niños asplénicos no se ha demostrado claramente, pero se recomienda su aplicación por el alto riesgo de enfermedad invasiva por este agente en este grupo de pacientes.
Variante de síndromes falciformes HbSC
En diferentes países se han adoptado políticas variables basadas en las tasas locales de la enfermedad, los recursos disponibles y la interpretación de los datos sobre la eficacia de la vacuna y la rentabilidad. En Colombia, aún no se incluye ninguna de estas vacunas en el PAI ya que la prevalencia es baja y la distribución de los serogrupos es cambiante, con predominio del serogrupo B (alrededor del 60% de los aislamientos), seguido por los serogrupos C y W (el 40% restante). Se recomienda vacunar a todos los pacientes asplénicos, incluyendo a los pacientes con
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Los pacientes con enfermedad de células falciformes con hemoglobina SC tienen menos probabilidad de desarrollar enfermedad por infección bacteriana invasiva que los que tienen HbSS, pues mantienen cierto grado de función esplénica. Además, los pacientes con bacteriemia desarrollan menos sepsis o choque séptico. Aun así, estos pacientes se deben instruir también acerca de la importancia de la fiebre y el esquema de vacunación similar. Lo único para considerar es que, a diferencia de la HbSS o HbSB0, a estos pacientes no se les da penicilina profiláctica.
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Lecturas recomendadas 1. Rogers ZR, Wang WC, Luo Z, et al. Biomarkers of splenic function in infants with sickle cell anemia: baseline data from the BABY HUG Trial. Blood. 2011;117(9):2614. 2. Wong WY, Powars DR, Chan L, et al. Polysaccharide encapsulated bacterial infection in sickle cell anemia: thirty year epidemiologic experience. Am J Hematol. 1992;39(3):176-82. 3. Yawn BP, Buchanan GR, Afenyi-Annan, AN et al. Management of sickle cell disease: summary of the 2014 evidence-based report by expert panel members. JAMA. 2014;312(10):1033-48. 4. Halasa NB, Shankar SM, Talbot TR, et al. Incidence of invasive pneumococcal disease among individuals with sickle cell disease before and after the introduction of the pneumococcal conjugate vaccine. Clin Infect Dis. 2007;44(11):1428-33. 5. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Licensure of a 13-valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV13) and recommendations for use among children - Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2010. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2010;59(9):258-61.
DW, et al (editores). Red Book: 2012 Report of the Committee on Infectious Diseases. 29.a edición. Elk Grove Village: American Academy of Pediatrics; 2012. pp. 571-81. 7. Nuorti JP, Whitney CG; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevention of pneumococcal disease among infants and children - use of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine and 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 2010;59(RR-11):1-18. 8. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Use of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine and 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine among children aged 6-18 years with immunocompromising conditions: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2013 Jun 28;62(25):521-4. 9. Ferdinands JM, Olsho LE, Agan AA, et al. Effectiveness of influenza vaccine against life-threatening RT-PCR-confirmed influenza illness in US children, 2010-2012. J Infect Dis. 2014;210(5):674-83.
6. American Academy of Pediatrics. Pneumococcal infection. En: Pickering LK, Baker CJ, Kimberlin
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22. Hay un preescolar de 3 años de edad con anemia de células falciformes (fenotipo SS). Ha recibido esquema de vacunación completo según el PAI. El esquema de vacunación contra neumococo recomendado para este niño es: a. 1 dosis de PCV13 y después PPSV23 (al menos 8 semanas de intervalo); posteriormente, continuar con PPSV23 cada 5 años. b. 2 dosis de PCV13, separadas por 8 semanas; posteriormente, continuar con PSSV23, la primera dosis al menos 8 semanas aparte de la última PCV13 y, finalmente, cada 5 años.
Examen consultado
c. A esta edad, continuar PSSV23 cada 5 años es suficiente.
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23. En ese mismo paciente, la recomendación en cuanto a la vacunación contra meningococo es: a. Se ordena una dosis de la vacuna de serotipo B. b. Se ordenan 2 dosis de la vacuna de 4 serotipos. c. Se ordena una dosis de la vacuna de 4 serotipos. d. No se considera necesario por ser mayor de 2 años.
24. De los siguientes microorganismos los más relacionados con complicación en la enfermedad de células falciformes son: a. Plasmodium falciparum, Leptospira interrogans, Shigella flexneri. b. S. aureus, virus de influenza, M. pneumoniae. c. Streptococcus pnumoniae, H. influenzae, S. typhi.
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25. En cuanto a vacunación contra neumococo, es cierto que: a. En niños mayores de 2 años, se debe aplicar primero la vacuna contra 23 serotipos antes que la vacuna conjugada. b. Si se aplica primero la vacuna conjugada, se debe esperar mínimo 1 año hasta la aplicación de la vacuna de polisacáridos.
26. De las siguientes recomendaciones sobre vacunación en pacientes con anemia de células falciformes, es falso que: a. Se recomienda la aplicación anual de la vacuna de influenza. b. Si el paciente fue llevado a esplenectomía, las vacunas no son eficaces, por lo que no se recomiendan. c. No se recomienda la vacunación universal para meningococo.
Examen consultado
c. Si se aplica primero la vacuna de polisacáridos, se debe esperar mínimo 1 año para aplicar la vacuna conjugada.
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