Tratamiento para la anemia de células falciformes Andrés Felipe Escobar González, MD1 Diana Carolina Vásquez Pino, MD2
El tratamiento a largo plazo de la anemia de células falciformes está basado principalmente en el uso de hidroxicarbamida y la terapia con transfusiones crónicas, ya que son las únicas que han demostrado ser modificadoras de la enfermedad.
Hidroxicarbamida En niños sanos, la producción de hemoglobina fetal (HbF) comienza a disminuir en el período postnatal y la hemoglobina A (HbA) comienza a ser predominante; sin embargo, en niños con anemia de células falciformes, la HbF se reemplaza por hemoglobina S (HbS) en lugar de la HbA luego del nacimiento y es ese cambio el responsable de la polimerización y ciclaje de los glóbulos rojos, con la consecuente presencia de las diferentes manifestaciones clínicas de la enfermedad. El beneficio del tratamiento con hidroxicarbamida es el aumento de la concentración de HbF, con la consecuente disminución en la concentración de HbS en el interior de los eritrocitos. Se ha observado que entre 30% y 40% de glóbulos rojos en un paciente con anemia de células falciformes contienen HbF; estas pueden aumentar a 76% con hidroxicarbamida.
La hidroxicarbamida es un agente antineoplásico y antiviral que inhibe la síntesis de ácido desoxirribonucleico (ADN) a nivel celular. Su principal blanco de acción es la ribonucleótidoreductasa (RNR), una enzima encargada de catalizar la reducción de los difosfatosribonucleósidos a sus desoxirribonucleótidos correspondientes como los precursores de la replicación y reparación del ADN; es así como la hidroxicarbamida genera que las células en fase de proliferación detengan el ciclo celular en la fase S debido a la disminución del desoxirribonucleótido trifosfato. Así mismo, estudios realizados en varios organismos han evidenciado que la hidroxicarbamida también genera estrés oxidativo mediante la producción de radicales libres de oxígeno e induce la detención de la citocinesis en ciertas células mutantes, lo que contribuye con muerte celular y, por tanto, con su efecto terapéutico. La hidroxicarbamida también aumenta la producción de óxido nítrico (NO), que a su vez regula a la alta genes como el BCL11A; este sincroniza la transcripción de la HbF, tiene la capacidad de aumentar el volumen corpuscular medio de los glóbulos rojos (lo que mejora la
1. Hematólogo pediatra del Hospital Pablo Tobón Uribe 2. Pediatra de la Universidad CES
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capacidad de deformación de la célula) y disminuye el conteo de neutrófilos y plaquetas, al igual que la adhesión de las moléculas de expresión (lo que reduce la oclusión vascular y el proceso inflamatorio). Se ha demostrado que el uso a largo plazo de hidroxicarbamida disminuye las complicaciones agudas y crónicas de la anemia de células falciformes, como la frecuencia de los episodios dolorosos, síndrome torácico agudo, los requerimientos de transfusiones sanguíneas y las admisiones hospitalarias. The Pediatric Hydroxyurea Phase 3 Clinical Trial (BABY HUG) fue un estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en el que se evaluaron los efectos de la hidroxicarbamida en niños entre 9 y 18 meses de edad con anemia de células falciformes. El principal objetivo era determinar si el medicamento administrado diariamente podía disminuir 50% o más la lesión esplénica y renal al medirse con métodos radionucleares y, aunque falló en alcanzar dicho objetivo, hubo menor cantidad de eventos clínicos relacionados con la enfermedad en niños que recibieron hidroxicarbamida al compararlos con aquellos que recibieron placebo en cuanto a crisis dolorosas, dactilitis, síndrome torácico agudo, hospitalizaciones y transfusiones. Dentro de los niños incluidos en el estudio, el 54% era asintomático al momento del ingreso a este, y los efectos benéficos de la hidroxicarbamida se encontraron tanto en los niños sintomáticos como en los asintomáticos. Por las razones anteriormente descritas, se considera que la hidroxicarbamida debe ser administrada a todos los niños con anemia de células falciformes, independientemente de la presencia de síntomas. La dosis recomendada es 20 mg/kg/ día, y puede aumentar 5 mg/kg cada 8 semanas hasta una dosis máxima de 35 mg/kg/día. Dentro de los efectos adversos de la hidroxicarbamida, como se mencionó previamente, se encuentra una mielosupresión relativa, con
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disminución en el conteo de leucocitos, principalmente neutrófilos; también monocitos, plaquetas y reticulocitos; cuyo efecto es dependiente de la dosis. Es por ello que mientras un paciente se encuentre recibiendo hidroxicarbamida se debe realizar control de hemoleucograma y reticulocitos, idealmente cada 4 semanas, con una meta de neutrófilos absolutos entre 2000 y 4000 y plaquetas >80 000. En un estudio realizado para evaluar la función inmune en pacientes con anemia de células falciformes y que incluyó a niños del BABY HUG, aunque se encontró que la hidroxicarbamida se asocia con reducciones en los linfocitos absolutos, células T CD4 de memoria y CD8 en comparación con el grupo placebo, los porcentajes y el número absoluto de cada subclase de linfocitos permanecieron en rangos normales, y no se observó inmunodeficiencia clínicamente importante que ocasionara un aumento en las infecciones entre los pacientes tratados con el medicamento. De hecho, de acuerdo con esto, dentro de los efectos adversos en el estudio de BABY HUG se encontró mielosupresión moderada más frecuentemente en el grupo de hidroxicarbamida; sin embargo, la neutropenia grave fue rara, lo que provocó una disminución de la dosis del medicamento (17,5 mg/kg/día) por inmunosupresión excesiva en el 9% de los pacientes, sin asociarse con aumento en la tasa de infecciones en la población estudiada. Otros efectos adversos incluyen síntomas gastrointestinales, cambios en piel y uñas, y úlceras en piernas; y al tener efecto tóxico sobre genes puede causar infertilidad, defectos congénitos y cáncer a largo plazo. En caso de suspensión del medicamento por toxicidad, puede reiniciarse cuando el paciente vuelva a su estado basal y se debe hacer con una dosis más baja que la última usada, que puede ser el 20% de la dosis previa o <5 mg/kg. La respuesta clínica con la hidroxicarbamida puede ser evidente 3 a 6 meses después del
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tratamiento con adherencia adecuada, y siempre debe continuarse durante las hospitalizaciones y enfermedades agudas.
Transfusiones sanguíneas Pueden ser usadas en el contexto de complicaciones agudas, y cuando se realizan de forma crónica han demostrado tener un efecto benéfico en el curso de la enfermedad en cuanto a la prevención primaria y secundaria de los accidentes cerebrovasculares (ACV). Las transfusiones aumentan la concentración de HbA y disminuyen los niveles de HbS a través de la dilución de los glóbulos rojos del donante, lo que genera una disminución en los cambios vasculares, en la oclusión ocasionada por los eritrocitos ciclados y en la viscosidad secundaria a la interacción anormal entre los eritrocitos ciclados con leucocitos, plaquetas, endotelio vascular y factores de coagulación; además, suprime la producción endógena de eritropoyetina y, por tanto, de nuevos glóbulos rojos que contienen HbS. Las transfusiones pueden realizarse mediante 2 técnicas: simple y exanguinotransfusión. La diferencia entre ambas consiste en que en la exanguinotransfusión se realiza remoción del componente sanguíneo del paciente receptor, mientras que dicho proceso no se hace en la simple. Por esta razón, la exanguinotransfusión es de elección, debido a que es más eficaz en la reducción del porcentaje de eritrocitos que contienen HbS, permite la transfusión de volúmenes más altos, ocasiona menos hiperviscosidad que las transfusiones simples y limita el riesgo de sobrecarga con hierro; sin embargo, tiene mayor incidencia de aloinmunización ya que puede requerir múltiples donantes. Las transfusiones agudas están indicadas en ACV, síndrome torácico agudo grave, anemia grave ocasionada por crisis aplásica transitoria secundaria a parvovirus B19 o por secuestro
esplénico, colestasis intrahepática, falla orgánica multisistémica y en niños que van a ser llevados a procedimientos quirúrgicos bajo anestesia general con el objetivo de evitar complicaciones posquirúrgicas. Al momento de indicar una transfusión sanguínea en una situación aguda, se debe tener presente que los eritrocitos falciformes son intrínsecamente más rígidos y viscosos, por lo que un aumento sustancial en el hematócrito (Hto) sin una reducción previa de las células falciformes puede llevar a niveles peligrosos de viscosidad sanguínea. Debido a esto, las transfusiones deben usarse con precaución en pacientes con Hto >25% y se deben evitar transfusiones que aumenten la hemoglobina (Hb) más de 10 g/dL. Los ACV son eventos potencialmente devastadores que ocurren en 10% de niños con anemia de células falciformes; las recurrencias luego de un primer evento son frecuentes, se ha encontrado que hasta el 70% de los pacientes no tratados pueden presentar un segundo evento en los siguientes 2 años, generando progresivamente mayor disfunción neurológica. Es por lo anterior que el Doppler transcraneal está indicado como tamizaje para identificar aquellos niños que tienen riesgo alto de presentar ACV primario, ya que se ha demostrado que una anormalidad en dicho estudio predice un riesgo de ACV de 10%. Para la prevención de un primer evento cerebrovascular, las transfusiones crónicas están indicadas en aquellos niños con velocidad anormal en el Doppler transcraneal (velocidad >200 cm/s) y se ha observado una reducción >70% en ACV primario con esta terapia. De igual forma, los infartos cerebrales silentes, definidos como aquellos que se caracterizan por anormalidades en la resonancia magnética cerebral, sin historia ni hallazgos al examen neurológico de ACV, pueden afectar hasta 22% de niños con anemia de células falciformes y están asociados con la recurrencia de ACV
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y disfunción neurocognitiva. Estudios han demostrado que las transfusiones crónicas en estos casos reducen el riesgo relativo en 58% de presentar infartos recurrentes. Por todo lo anterior, los niños con alto riesgo de ACV determinado por el Doppler transcraneal deben recibir transfusiones crónicas para disminuir el riesgo de ACV y, además, porque puede conferir algunas ventajas adicionales al disminuir las tasas de síndrome torácico agudo y crisis dolorosas. Sin embargo, no hay certeza acerca del momento en el que se deben suspender las transfusiones en estos niños cuando se han normalizado las velocidades en el Doppler, por lo que no existe una recomendación sobre la duración de dicha terapia. Aunque la principal indicación de las transfusiones crónicas es la prevención de ACV, también pueden usarse en niños con síndrome torácico frecuente, crisis vaso-oclusivas con dolor intenso a repetición y en secuestro esplénico recurrente mientras se puede realizar esplenectomía. Se debe tener presente que el objetivo de las transfusiones preventivas es mantener una HbS <30% de la Hb total y, simultáneamente, alcanzar una concentración de Hb que tenga mayor capacidad de transporte de oxígeno sin llegar a la hiperviscosidad.
los factores que aumentan la tasa de aloinmunización se encuentran el número de transfusiones recibidas, mayor edad del receptor y la transfusión que se realiza durante un evento inflamatorio como las crisis vaso-oclusivas. La sobrecarga de hierro se presenta en el 33% de los pacientes que reciben transfusiones de forma crónica, siendo los principales afectados el hígado, corazón y órganos endocrinos; y se ha observado que los pacientes con sobrecarga de hierro tienen mayor incidencia de dolor, falla orgánica y muerte en comparación con los que no la presentan. En cada unidad de sangre se encuentran entre 200 y 250 mg de hierro, por lo que luego de 20 transfusiones, se incrementan los niveles de ferritina a 1000 µg/L. Es por esto que se deben realizar estudios para cuantificar la sobrecarga de hierro en pacientes con terapia transfusional crónica. La ferritina sérica es un estimado de los depósitos de hierro; sin embargo, se puede elevar por inflamación, la que es frecuente en la enfermedad, por lo que no es un método muy fiable. La biopsia hepática es la prueba estándar para cuantificar la cantidad de hierro, pero tiene la limitación de ser invasiva, por lo que puede utilizarse la resonancia hepática para la medición de la concentración de hierro a nivel hepático.
Dentro de las complicaciones de las transfusiones se encuentran la hiperviscosidad, aloinmunización, sobrecarga de hierro, hemólisis aguda o retardada, reacciones alérgicas y lesión pulmonar.
En los pacientes que reciben transfusiones crónicas, se recomienda realizar evaluación para sobrecarga de hierro cada 1 a 2 años con biopsia hepática o resonancia, medición de ferritina sérica cada 3 meses, tamizaje para hepatitis B y C, y VIH anualmente.
La presencia de aloinmunización tiene una variación importante según diferentes series, que pueden ser desde el 1%-6% hasta el 30%85%. Su causa es una respuesta inmunológica del receptor contra los antígenos extraños del donante, lo que ocasiona destrucción prematura de los glóbulos rojos. Los aloanticuerpos más frecuentes que se desarrollan son contra los antígenos del sistema Rh (llamados C y E) y grupos menores como Kell y Lewis. Dentro de
La terapia con quelantes del hierro debe considerarse cuando la concentración de hierro en el hígado es >7 mg de hierro/g de peso seco, ya sea medido por biopsia o resonancia, cuya meta es una concentración de ferritina sérica <1000 ng/mL y una concentración hepática <3 mg/g de peso seco. De igual forma, se recomienda quelación para transfusiones acumulativas de 120 mL/kg o más de 20 transfusiones con ferritina sérica >1000 µg/L.
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Los quelantes disponibles son la deferoxamina, deferiprona y deferasirox; estos se unen al hierro y aumentando su excreción. La deferoxamina se administra por vía subcutánea o intravenosa con excreción de hierro en orina y heces, la deferiprona se administra vía oral y tiene riesgo de agranulocitosis y el deferasirox remueve el hierro por el tracto gastrointestinal.
Prevención de infecciones En pacientes con anemia de células falciformes, la asplenia funcional puede presentarse tempranamente, por lo que los individuos con esa condición tengan riesgo de infecciones por gérmenes encapsulados. En niños menores de 5 años, se debe tener un esquema de inmunizaciones completo y hacer profilaxis con penicilina para prevenir infecciones. Se debe vacunar contra Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae B hepatitis B e influenza, además de las vacunas estándar (2). La penicilina profiláctica diaria ha demostrado reducir en un 84% el riesgo de enfermedad neumocócica invasiva, por lo que se recomienda mínimo hasta los 5 años de edad (3). De la misma manera, la vacuna heptavalente conjugada (7 serotipos) contra neumococo ha disminuido hasta en un 70% la enfermedad neumocócica invasiva; sin embargo, en los últimos años ha aumentado la infección por serotipos como el 19 A, incluido en la vacuna conjugada de 13 serotipos (PCV13), razón por la que los niños con la enfermedad deben recibir vacunación con PCV13 y al menos 2 dosis de la vacuna polisacárida contra neumococo (23 serotipos) administrando la primera dosis a los 2 años de edad (3).
Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas Aunque las transfusiones de eritrocitos y la hidroxicarbamida juegan un papel importante
en el tratamiento de la enfermedad de células falciformes, su principal impacto es la reducción de la morbimortalidad. El único tratamiento con potencial de curación para esta patología es el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas, pero este procedimiento es una intervención agresiva con grandes riesgos y barreras para su uso, por lo que siempre se debe medir el balance riesgo-beneficio. Los ensayos pediátricos que utilizan hermanos con antígenos leucocitarios humanos (HLA) idénticos como donantes muestran resultados prometedores. Por su parte, los otros tipos de trasplantes de donantes no relacionados han tenido auge por las dificultados de encontrar donante relacionado histoidéntico. Aunque los datos para trasplante de médula ósea (HSCT) en adultos con enfermedad de células falciformes son más limitados, 2 series que evaluaron pacientes mayores de 16 años mostraron buenos resultados con una supervivencia global libre de enfermedad del 93% y 97%, con un tiempo de seguimiento de 3,4 años en ambos estudios. A pesar de estos resultados, el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped y la falla de injerto es relativamente alto, y se deben evaluar los riesgos con respecto al gran beneficio de curación para su uso en pacientes con enfermedad falciforme. Nuevos estudios liderados por el Centro para la Investigación Internacional de Trasplantes de Sangre y Médula Ósea están considerando el creciente papel de los regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida con el fin de disminuir efectos secundarios del acondicionamiento y el uso de trasplante haploidéntico, ya que es más disponible y tiene un menor costo. Los trasplantes de células progenitoras en pacientes con enfermedad falciforme deben realizarse en centros con experiencia.
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Lecturas recomendadas 1. Yawn BP, Buchanan GR, Afenyi-Annan AN, et al. Management of sickle cell disease: summary of the 2014 evidence-based report by expert panel members. JAMA. 2014;312(10):1033-48. 2. Azar S, Wong TE. Sickle cell disease: a brief update. Med Clin North Am. 2017;101(2):375-93. 3. McCavit TL. Sickle cell disease. Pediatr Rev. 2012;33(5):195-204. 4. Singh A, Xu YJ. The Cell Killing Mechanisms of Hydroxyurea. Genes (Basel). 2016;7(11). 5. Ferrone FA. Sickle cell disease: Its molecular mechanism and the one drug that treats it. Int J Biol Macromol. 2016;93(Pt A):1168-1173. 6. Rees DC, Williams TN, Gladwin MT. Sickle-cell disease. Lancet. 2010;376(9757):2018-31.
8. Wang WC, Ware RE, Miller ST, et al. Hydroxycarbamide in very young children with sickle-cell anaemia: a multicentre, randomised, controlled trial (BABY HUG). Lancet. 2011;377(9778):1663-72. 9. Lederman HM, Connolly MA, Kalpatthi R, et al. Immunologic effects of hydroxyurea in sickle cell anemia. Pediatrics. 2014;134(4):686-95. 10. Thornburg CD, Files BA, Luo Z, et al. Impact of hydroxyurea on clinical events in the BABY HUG trial. Blood. 2012;120(22):4304-10. 11. Inati A, Mansour AG, Sabbouh T, et al. Transfusion therapy in children with sickle cell disease. J Pediatr Hematol Oncol. 2017;39(2):126-32. 12. Estcourt LJ, Fortin PM, Hopewell S, et al. Blood transfusion for preventing primary and secondary stroke in people with sickle cell disease. Cochrane Database Syst Rev. 2017;1:CD003146.
respuestas
7. Meier ER, Rampersad A. Pediatric sickle cell disease: past successes and future challenges. Pediatr Res. 2017;81(1-2):249-58.
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Clave de respuestas Volumen 16 NĂşmero 4
1: C
7: C
13: B
19: A
25: A
2: D
8: B
14: C
20: B
26: B
3: E
9: D
15: C
21: B
27: D
4: C
10: B
16: E
22: C
28: D
5: A
11: B
17: B
23: D
6: C
12: A
18: C
24: D
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32 Dentro de los beneficios de la hidroxicarbamida en el tratamiento de la anemia de células falciformes se encuentran los siguientes, excepto: a. Aumenta la producción de óxido nítrico. b. Disminuye la frecuencia de las crisis dolorosas. c. Aumenta la concentración de HbF. d. No ha demostrado beneficio en los niños con anemia de células falciformes asintomáticos.
Examen consultado
33. ¿Cuándo se debe considerar disminuir la dosis de hidroxicarbamida? a. Plaquetas entre 100 000 y 150 000 μL. b. Leucocitos <2000 μL. c. Neutrófilos <2000 μL. d. Cuando se presenten síntomas gastrointestinales.
34. ¿Cuál es el principal objetivo de las transfusiones crónicas? a. Mejorar los niveles de Hb. b. Hacer prevención primaria y secundaria de ACV. c. Tratar la anemia grave por crisis aplásica. d. Tratar las crisis vaso-oclusivas recurrentes.
35. ¿Cuándo se debe considerar el uso de quelantes de hierro en un paciente con transfusiones sanguíneas crónicas? a. Si la concentración de hierro en hígado es de 7 mg/g de peso seco. b. Si lleva más de 2 años recibiendo las transfusiones. c. Si la ferrita sérica es >1500 ng/mL. d. Si los niveles séricos de hierro son elevados.
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36. En cuanto a la prevención de infecciones, es cierto que: a. Los niños deben recibir vacuna contra neumococo de 23 serotipos desde el nacimiento. b. Deben recibir vacunación con vacuna contra neumococo de 13 serotipos. c. La penicilina no tiene ningún beneficio.
37. En cuanto al trasplante de células progenitoras hematopoyéticas, no es cierto que: a. Los trasplantes de donante haploidéntico no tienen beneficio. b. El trasplante es la única intervención curativa de la enfermedad. c. Los trasplantes de donante histoidéntico son los ideales. d. El riesgo de enfermedad injerto contra huésped es alto.
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Examen consultado
d. No es necesario que reciban vacunación contra influenza.