Sobre la hormona de crecimiento y sus indicaciones by Sociedad Colombiana de Pediatría

Sobre la hormona de crecimiento y sus indicaciones

Oskar Andrey Oliveros Andrade, MD1 Liliana María Mejía, MD2

Introducción En nuestra consulta externa de endocrinología pediátrica, a diario vemos remisiones y dudas sobre las indicaciones de uso de la hormona de crecimiento (GH), por lo que los padres consultan esperanzados y con muchas expectativas sobre poner fin a una talla baja, que, en la mayoría de los casos, es algo idiopático (80 %), donde destacan la talla baja familiar y el retraso de desarrollo constitucional. La suplementación con GH tiene unas indicaciones precisas, efectos adversos y complicaciones importantes. Estas razones motivaron a la realización de este escrito. Para empezar, es importante explicar algunas bases fisiológicas y anatómicas de la GH, para entender su importancia en nuestro organismo y poder desarrollar el tema.

Fisiología El hipotálamo y la hipófisis se encargan de controlar la función de las glándulas endocrinas. el hipotálamo tiene dos grupos de neuronas

importantes: las parvicelulares, ubicadas en los núcleos supraópticos, y las paraventriculares, encargadas de la síntesis de hormonas liberadoras o inhibidoras, que serán transportadas hasta la eminencia media y de allí por el sistema portohipofisiario, para llegar a las células con receptores específicos para estas. Esto estimulará la liberación de hormonas adenohipofisiarias, que, en este caso, son las células somatotrofas, encargadas de la producción de la GH secundaria al estímulo ejercido por la hormona liberadora de la hormona de crecimiento (GHRH) del hipotálamo (figura 1). Las neuronas magnocelulares sintetizan la oxitocina y la vasopresina, que a su vez son transportadas por medio axonal y se almacenan en las vesículas de las terminales nerviosas de la neurohipófisis. La hormona de crecimiento es una molécula polipeptídica de 191 aminoácidos, producida en las células somatotrofas, que corresponden al 35 %-45 % de las células hipofisarias. Su locus está ubicado en el brazo largo del cromosoma humano 17q22-24. Su liberación está regulada por diversas moléculas (tabla 1).

1. ORCID: 0000-0002-6363-1841. Residente de Pediatría, Universidad Libre. Cali, Colombia. 2. Pediatra Endocrinóloga, Fundación Clínica Infantil Club Noel. Cali, Colombia.

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Figura 1. Eje hipotálamo-hipofisario. Tracto supraopticohipofisario Tracto paraventriculohipofisario Ramas anteriores de la arteria hipofisaria Tracto tuberohipofisario

Quiasma óptico Arteria hipofisaria superior (porción intracraneal de la arteria carótida interna)

Rama posterior de la arteria hipofisaria superior

“Ovillo vascular”

Tuber cinereum, eminencia mediana e infundíbulo

Arterias del tallo cortas

Tracto hipotalámico-hipofisario

Arteria trabecular (arteria loral)

Arterias del tallo largas

Parte tuberal

Arteria del eje fibroso Vasos porta cortos Arteria comunicante Rama ascendente de la arteria hipofisaria inferior

Vasos portales largos

Vena

Lóbulo anterior Sinusoides hipofisarios

Vena

Arteria capsular

Lóbulo posterior (neural) Arteria hipofisaria inferior (rama de la porción cavernosa de la arteria carótida interna)

Rama descendente de la arteria hipofisaria inferior Modificada de: Kaiser U, Jalanko H, Holmberg C. Fisiología y evaluación diagnóstica de la hipófisis. En: Melmed S, Polonksy K, Reerd P, Kronenberg H (editores). Williams Tratado de Endocrinología. 13.a edición. España: Elsevier España; 2017. p. 176-232.

Cabe mencionar que el factor de crecimiento semejante a insulina tipo 1 (IGF-1) disminuye la secreción de GH por efecto directo sobre las células y también porque estimula la liberación hipotalámica de somatostatina, que inhibe la transcripción génica de la HG. La estimulación crónica con GHRH desensibiliza la liberación de GH por el agotamiento de la reserva sensible a la GHRH. La secreción de la GH es episódica o por pulsos. El 70 % se produce durante la noche, desencadenada por la aparición del sueño de ondas lentas (figura 2). Su secreción es por episodios separados por valles de secreción basal mínima e indetectable (en un 50 %).

Durante el transcurso de la vida, los niveles de GH cambian, lo que se relaciona con la amplitud del pulso y no con su frecuencia. Están elevados durante la circulación fetal; en la etapa neonatal, disminuyen probablemente por la retroalimentación negativa por el aumento de IGF-1. La producción de GH disminuye y permanece en un nivel estable durante la infancia, y en la pubertad aumenta hasta duplicarse o triplicarse al final de esta. También disminuye de forma exponencial en ambos sexos en la edad adulta y llega a valores de una cuarta parte de los observados al final de la pubertad. Cuando se libera en la circulación sistémica, el 60 % se une a la proteína de unión de hormona

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Tabla 1. Regulación de la liberación de la hormona de crecimiento Estimulación de la liberación de GH

Inhibición de la liberación de GH

GHRH

Somatostatina

Dopamina

IGF-1 (somatomedina C)

Catecolaminas

Vías alfa

Vías beta

Aminoácidos excitadores

Ácidos grasos libres

Hormona tiroidea

Glucosa

Colecistocinina

Depresión

Glucagón

Obesidad

Endorfinas y encefalinas

Estrógenos endovenosos

Ejercicio, traumatismo, estrés (sepsis, choque hipovolémico) Malnutrición Estrógenos orales Sueño GH: hormona de crecimiento; GHRH: hormona liberadora de la hormona de crecimiento; IGF-1: factor de crecimiento semejante a insulina tipo 1. Modificada de: Pombo M, Castro-Feijóo L, Cabanas Rodríguez P. El niño de talla baja. Protoc Diagn Ter Pediatr. 2011;1:236-54.

de crecimiento. Esto le sirve como reservorio para prolongar su vida media. Se estima que, en promedio, su vida media es de 6 a 20 minutos. Los receptores de GH son específicos en las superficies celulares y pertenecen a la superfamilia de la clase 1 del receptor de citocina, expresado en células del hígado, hueso, riñón, tejido adiposo, músculos, ojos, cerebro, corazón y células del sistema inmunitario. En estas células, la GH produce efectos biológicos tales como: lipólisis, oxidación de ácidos grasos,

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fomento de la eliminación de las lipoproteínas de baja densidad y efectos a corto plazo similares a los de la insulina (que dura menos de 2 horas), como captación y utilización de glucosa por las células; sin embargo, ulteriormente sirve como hormona contrarreguladora frente a la hipoglucemia. Fomenta la captación de aminoácidos para la síntesis de proteínas. Se describen, además, los efectos benéficos que tiene la hormona de crecimiento en el endotelio, que mejoran la disfunción de este y el desequilibro del estrés oxidativo; también promueve la neovascularización, lo que incrementa el flujo en tejidos

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Figura 2. Picos de pulsos de hormona de crecimiento en hombres (b) y mujeres (a). 5 GH en plasma (μg/L)

GH en plasma (μg/L)

4 3 2 1 0

Tiempo (h)

GH: hormona de crecimiento. Modificada de: Müller EE, Locatelli V, Cocchi D. Neuroendocrine control of growth hormone secretion. Physiol Rev. 1999;79(2):511-607.

isquémicos durante enfermedad arterial coronaria y falla cardíaca. De igual manera, ayuda a la cicatrización de heridas con el aumento del flujo sanguíneo, factores neurotrópicos y de crecimiento. A nivel cardíaco, permite el crecimiento del miocardio y la función cardíaca durante el desarrollo fetal. A nivel vascular, inhibe la proliferación y migración de células del músculo liso, reduce la adhesión plaquetaria y disminuye la actividad de la lipooxigenasa y el colesterol de baja densidad oxidado. En el riñón, la hormona de crecimiento incrementa la reabsorción del sodio, la concentración de bicarbonato plasmático, la filtración glomerular y el flujo sanguíneo renal.

En el sistema nervioso central, la hormona de crecimiento desempeña un papel importante en el desarrollo, maduración y función cerebral. También se ha venido postulando la idea de que su participación es fundamental en la reparación neuronal después de una lesión. En el sistema nervioso periférico, la GH se ha visto involucrada en la remielinización y reinervación muscular. Es la principal hormona reguladora del crecimiento, por lo que, en algunos pacientes con indicaciones especiales, se realiza su suplementación. Más adelante se discutirá con más precisión.

A nivel gonadal, la GH hace sinergia con las gonadotropinas, lo que potencia el efecto de estas en los testículos; estas hormonas son necesarias para la fertilidad femenina.

Muchos de los efectos de la hormona de crecimiento previamente descritos son mediados por la IGF-1 o somatomedina C, llamada así por su capacidad para unirse con poca afinidad a los receptores de la insulina. Esta se sintetiza en varios tejidos (células cartilaginosas, sistema reproductor e hígado, que es el principal involucrado) y se caracteriza por conservar en su estructura molecular el péptido C. Circula unida a la proteína de transporte, que prolongan su vida media, o libres.

En el músculo esquelético, produce hipertrofia y reduce la masa grasa.

El estímulo para la producción de las somatomedinas incluye la GH y la hormona paratiroidea

En los linfocitos, permite su crecimiento, supervivencia y la producción de citocinas.

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en hueso, y los esteroides sexuales en el sistema reproductor. Al igual que la GH, la IGF-1 es baja al nacer, aumenta en la infancia y pubertad y declina en la tercera década de la vida. En cuanto a sus efectos biológicos, están: formación ósea, síntesis de proteínas, captación de glucosa por el músculo, supervivencia neuronal, síntesis de mielina, inhibición de la degradación de proteínas en el músculo, aumento de la replicación de células de la línea osteoblástica, síntesis de colágeno, que produce condrogénesis y ensanchamiento de las placas cartilaginosas epifisarias, y, ulteriormente, deposición de la matriz ósea, que promueve el crecimiento oseo; todo esto antes de que las epífisis de los huesos largos se fusionen.

Crecimiento El crecimiento es un proceso complejo, que se caracteriza por la hiperplasia e hipertrofia celular y es fundamental en la salud infantil. Es importante mencionar que está influenciado por factores genéticos y por varias hormonas y factores de crecimiento (considerados como factores endógenos), así como también por la calidad y la cantidad de nutrición, el ejercicio y por factores psicosociales (factores exógenos).

El crecimiento está dado por diferentes velocidades en la etapa intrauterina, en la infancia inicial, media y la adolescencia, que termina con la fusión de las placas de crecimiento (tabla 2). El crecimiento no solo depende de la GH, puesto que, como se mencionó con anterioridad, otras hormonas, descritas a continuación, desempeñan también un papel muy importante: •• Hormona tiroidea: es poco importante en el crecimiento fetal, pero muy significativa en la etapa posnatal. Regula la proliferación de condrocitos y estimula la mineralización, la angiogénesis y la maduración ósea. •• Esteroides gonadales: los andrógenos y estrógenos inf luyen en el crecimiento regulando el eje GH/IGF y la maduración de las placas de crecimiento epifisarias, lo que queda evidenciado en la etapa del brote de crecimiento puberal. Finalmente, son los esteroides sexuales los responsables del cierre de las placas epifisiarias, lo que da fin al crecimiento lineal. •• Glucocorticoides: poseen efectos estimuladores e inhibidores en el crecimiento. En concentraciones altas y sostenidas en el tiempo, producen disminución de la secreción de GH e inhiben a producción de IGF-1 en la placa

Tabla 2. Velocidad de crecimiento, desde la gestación hasta la pubertad Fase de lactancia (desde mediados de la gestación hasta los primeros 2 años de vida): • Crecimiento prenatal • Durante la lactancia (primeros 2 años)

• Desde mediados de la gestación, la velocidad de crecimiento es de 2,5 cm por semana y cae a 0,5 cm por semana inmediatamente antes del parto. • Durante los 2 primeros años de vida, la velocidad de crecimiento es de 15 cm por año. • En el primer año, crece de 20 a 25 cm.

Fase de infancia

• La velocidad de crecimiento es de 6 cm por año en la mitad de la infancia.

Fase de pubertad

• Durante la adolescencia, en promedio, es de 9,5 cm por año en el hombre y de 8,3 cm por año en la mujer.

Modificada de: Cooke D, Divall S, Radovick S. Crecimiento normal y alterado en los niños. En: Melmed S, Polonksy K, Reerd P, Kronenberg H (editores). Williams Tratado de Endocrinología. 13.a edición. España: Elsevier España; 2017. p. 964-1073.

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de crecimiento. El déficit de glucocorticoides produce disminución de la producción de GH.

En Colombia, las indicaciones para el uso de la GH son:

De acuerdo con esto y con que el crecimiento está influenciado por varios factores, no podemos asumir que cualquier retraso del crecimiento o en el enfoque de un niño con talla baja se deba solamente a un déficit de la hormona de crecimiento.

•• El retraso en el crecimiento debido a: -- Deficiencia de la hormona del crecimiento -- Disgenesia gonadal (síndrome de Turner) -- Enfermedad renal crónica -- Pequeños para la edad gestacional que no logran recuperar o reatrapar su crecimiento hacia los 2 años -- Síndrome de Prader-Willy

Terapia médica con hormona de crecimiento Inicialmente, hacia 1958, la GH se utilizó en pacientes con talla baja por déficit grave de hormona de crecimiento, y era extraída de la hipófisis de cadáveres; sin embargo, su utilización promovió la aparición de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en niños. En 1985, se empezó a usar la GH recombinante y, desde entonces, han ido apareciendo diferentes indicaciones para su uso (tabla 3). Tabla 3. Indicaciones de tratamiento con GH mundiales

Síndrome de Prader Willy Se ha considerado una práctica segura y efectiva. Dado que la relación causal de problemas respiratorios y mortalidad en pacientes con esta patología, cuando se suplementa con GH, no ha sido demostrada, aunque algunos estudios han reportado casos, antes de iniciar la GH, se recomienda solicitar una polisomnografía por la asociación de obesidad con apneas del sueño.

Síndrome de Turner

La suplementación se inicia a los 4 años. La escoliosis es una preocupación, dado que, al parecer, la suplementación con GH puede empeorar la escoliosis preexistente.

Insuficiencia renal crónica

Falla renal crónica

Déficit de hormona de crecimiento

Síndrome de Prader-Willi Pequeño para edad gestacional que no logra reatrapaje en las curvas de crecimiento hacia los 2 o 4 años Deficiencia de crecimiento debida a alteración en el gen SHOX Talla baja idiopática Síndrome de Noonan Modificada de: Pombo M, Castro-Feijóo L, Cabanas Rodríguez P. El niño de talla baja. Protoc Diagn Ter Pediatr. 2011;1:236-54.

Para iniciar el suplemento con GH en pacientes con enfermedad renal crónica, primero se recomienda mejorar la condición nutricional, controlar la acidosis metabólica, el fósforo y la hormona paratiroidea, para maximizar la acción de la GH y evitar el empeoramiento del hiperparatiroidismo secundario y, a su vez, la aparición de deformidades óseas. En los pacientes con talla baja idiopática, también se ha implementado el uso de la GH en algunos países; sin embargo, en nuestro país, no está aprobada.

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La última indicación dada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el suplemento con GH es el síndrome de Noonan (SN). Se ha identificado la causa molecular de más del 50 % de los casos de SN: las mutaciones en el gen PTPN11 (proteína tirosina fosfatasa no receptora, implicado en la cascada de señalización RAS-proteína-cinasa activada por mitógenos [RAS-MAPK]) Durante muchos años, la predisposición a padecer cáncer y los casos de miocardiopatía hipertrófica de estos pacientes hacían controvertido el uso de la GH. Sin embargo, algunos estudios mostraron una respuesta positiva en los pacientes tratados, que no reportaron problemas de seguridad de importancia, lo que facilitó su aprobación por la FDA en los Estados Unidos. La Agencia Europea de Medicamentos ha rechazado la indicación en SN, hasta que se disponga de más datos de seguridad y eficacia precomercialización.

Administración de la dosis La administración es subcutánea y en la noche. Su dosis y momento de inicio varían dependiendo de la indicación y se modifican de acuerdo con el seguimiento.

Efectos secundarios En cuanto a los efectos secundarios, se describen: hematoma, dolor en el sitio de aplicación, artralgias, mialgias, parestesias, cefaleas, resistencia a la insulina, hipertensión endocraneal benigna (manifiesta por cefalea intensa de varios días de evolución), lipohipertrofia, lipoatrofia, cambio en la coloración y tamaño del nevo (no aumenta el riesgo de malignización), tumores, ginecomastia prepuberal, hipotiroidismo transitorio y deslizamiento de la epífisis femoral.

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Con respecto al tratamiento con GH, hay preocupaciones teóricas sobre el efecto de esta en el desarrollo de tumores; sin embargo, las revisiones recientes y los estudios epidemiológicos demuestran que no hay una evidencia clara causal entre el tratamiento con GH y el desarrollo de tumores. No obstante, un pequeño número de estudios ha reportado que los niños sobrevivientes al cáncer y que recibieron tratamiento con GH presentaban un incremento leve en el riesgo de cáncer de novo y una segunda neoplasia. Por tanto, la recomendación actual indica una resonancia magnética nuclear (RMN) de la silla turca, antes del inicio de la terapia y seguimiento estricto de los pacientes que reciben tratamiento con GH. El suplemento con GH aumenta el riesgo de aparición de segundas neoplasias inducidas por radiación, sobre todo meningiomas. Con respecto a la resistencia a la insulina, los estudios de cohortes internacionales indican que la terapia con GH incrementa la incidencia de diabetes mellitus tipo 2 en niños y adolescentes con factores de riesgo predisponentes, por lo que mientras se esté administrando esta suplementación, se debe monitorizar el estado glucémico.

Contraindicaciones La GH está contraindicada en pacientes con síndromes y enfermedades con riesgo de fragilidad cromosómica, como el síndrome de Down, de Bloom, de Fanconi y neurofibromatosis. También está contraindicada en los pacientes con malignidad activa y en aquellos en quienes no es posible realizar un seguimiento continuo. Debe tenerse precaución a la hora de administrar GH en niños con diagnósticos que predisponen al desarrollo de procesos malignos, tales como síndrome de Denys-Drash, de Frasier,

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de Li-Fraumeni, síndrome tumoral hamartomatoso asociado con PTEN y síndrome de von Hippel-Lindau.

Seguimiento Generalmente, el seguimiento de estos pacientes debe estar a cargo de endocrinología pediátrica. Se recomienda cada 3 a 6 meses, para valorar la efectividad del tratamiento y los efectos secundarios, que serán discutidos más adelante. La efectividad se basa en dos parámetros muy importantes, que son: la velocidad de crecimiento y el incremento en la talla. Se aconseja el estudio de la edad ósea 1 vez al año, medir los niveles de IGF-1, tomar la glucemia periódicamente, medir la hormona estimulante de la tiroides (TSH) y siempre preguntar por los signos y síntomas relacionados con los efectos secundarios que nos pueden alertar sobre alguna complicación.

¿Cuándo descontinuar el manejo con GH? •• Cuando el paciente sea llevado a trasplante renal. •• Cuando exista cierre epifisario de los huesos. •• Desaceleración del crecimiento lineal a < 2 cm por año. •• Cuando la meta de talla adulta haya sido alcanzada. •• Cuando exista pobre adherencia al seguimiento ambulatorio con el tratamiento de GH.

¿Cuándo remitir al endocrinólogo pediatra? •• Talla inferior al potencial genético (hasta 2 desviaciones estándar del promedio de tallas parentales). •• Velocidad de crecimiento anormal, menos de 4 cm en año real, pero dependiendo de la edad. •• Caída sostenida en los percentiles •• Cambios significativos del patrón de crecimiento o maduración. •• Síntomas al examen físico, tales como desproporción corporal o facies dismórficas. •• En crecimiento alterado asociado con malformaciones, defectos de la línea media o varones con hipospadias o criptorquidia. •• Pequeños para la edad gestacional sin reatrapaje. •• Una vez se descarte la presencia de causas nutricionales de talla baja, considere la posibilidad de enfermedades crónicas y tallas bajas genéticas.

Conclusiones La hormona de crecimiento (GH) no debe utilizarse en todos los casos de talla baja, puesto que su etiología es amplia, las indicaciones son muy específicas y no es inocua. Por tanto, a la hora de suplementar con este medicamento, debe seguirse la orientación de un especialista en endocrinología pediátrica y siempre se debe garantizar un seguimiento adecuado.

Lecturas recomendadas 1. Allen DB, Cuttler L. Clinical practice. Short stature in childhood--challenges and choices. N Engl J Med. 2013;368(13):1220-8.

3. Chae HW, Kim DH, Kim HS. Growth hormone treatment and risk of malignancy. Korean J Pediatr. 2015;58(2):41-6.

2. Caicedo D, Díaz O, Devesa P, Devesa J. Growth Hormone (GH) and Cardiovascular System. Int J Mol Sci [Internet]. 2018;19(1).pii:E290.

4. Cooke D, Divall S, Radovick S. Crecimiento normal y alterado en los niños. En: Melmed S, Polonksy K, Reerd P, Kronenberg H (editores). Williams Tratado

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de Endocrinología. 13.a edición. España: Elsevier España; 2017. p. 964-1073. 5. Gravholt CH, Andersen NH, Conway GS, Dekkers OM, Geffner ME, Klein KO, et al. Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome: proceedings from the 2016 Cincinnati International Turner Syndrome Meeting. Eur J Endocrinol. 2017;177(3):G1-70. 6. Grimberg A, Divall SA, Polychronakos C, Allen DB, Cohen LE, Quintos JB, et al. Guidelines for Growth Hormone and Insulin-like Growth Factor-I Treatment in Children and Adolescents: Growth Hormone Deficiency, Idiopathic Short Stature, and Primary Insulin-like Growth Factor-I Deficiency. Horm Res Paediatr. 2016;86(6):361-397. 7. Kaiser U, Jalanko H, Holmberg C. Fisiología y evaluación diagnóstica de la hipófisis. En: Melmed S, Polonksy K, Reerd P, Kronenberg H (editores). Williams Tratado de Endocrinología. 13.a edición. España: Elsevier España; 2017. p. 176-232. 8. Kim SH, Park MJ. Effects of growth hormone on glucose metabolism and insulin resistance in human. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2017;22(3):145-52.

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9. Molina P. Glándula hipófisis anterior. En: Molina P. Fisiología endocrina. 2.a edición. España: McGraw Hill Interamericana; 2007. p. 45-68. 10. Müller EE, Locatelli V, Cocchi D. Neuroendocrine control of growth hormone secretion. Physiol Rev. 1999;79(2):511-607. 11. Pipman V, Alonso G, Escobar ME, Pasqualini T, Keselman A, Arcari E, et al. Actualización. Indicaciones actuales para el uso de la hormona de crecimiento. Arch Argent Pediatr. 2014;112(1):89-95. 12. Pombo M, Castro-Feijóo L, Cabanas Rodríguez P. El niño de talla baja. Protoc Diagn Ter Pediatr. 2011;1:236-54. 13. Souza FM, Collett-Solberg PF. Adverse effects of growth hormone replacement therapy in children. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2011;55(8):559-65. 14. Urqui AC, Lopez Siguero JP, Zubica BE. Tratamiento con hormona de crecimiento en el síndrome de Noonan. Rev Esp Endocrinol Pediatr. 2014;5(1):12-28.

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6. La hormona de crecimiento es producida en: a. Adenohipófisis b. Neurohipófisis c. Eminencia media d. Hipotálamo

Examen consultado

7. La somatomedina C es: a. La precursora de la hormona estimulante de tiroides. b. La prohormona de la GH. c. Una hormona derivada de la insulina. d. Una hormona producida en células diana de la GH, principalmente el hígado.

8. Una de estas opciones es un estímulo para la síntesis de GH: a. Catecolaminas: vía beta b. Hiperglucemia c. Hipoglucemia d. La vigilia

9. Una de estas opciones es un estímulo inhibitorio de la síntesis de GH: a. Sueño b. Hiperglucemia c. Hipoglucemia d. Traumatismo

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10. En nuestra consulta de un niño con talla baja, cuándo se debe administrar la GH: a. Siempre b. Nunca c. Dependiendo de los niveles de insulina

11. Una de estas no es una indicación para iniciar suplemento con GH: a. Déficit de GH b. Pequeño para la edad gestacional que no logra hacer “catch up” c. Con talla baja genética d. Con enfermedad renal crónica

12. La efectividad del tratamiento con suplemento de GH debe ser vigilada con: a. Serie ósea b. Talla y velocidad de crecimiento c. Niveles de péptido C d. Peso para la edad

13. Una de las complicaciones del suplemento con GH es: a. Diabetes

b. Hipertiroidismo c. Hipoplasia mamaria d. Hipoglucemia

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Examen consultado

d. Se administra según las indicaciones especiales