Síndrome nefrótico congénito by Sociedad Colombiana de Pediatría

Síndrome nefrótico congénito Oskar Andrey Oliveros Andrade, MD1 Jorge Endo, MD2

Introducción

Epidemiología

La enfermedad renal asociada con síndrome nefrótico en el primer año de vida es infrecuente y constituye un grupo heterogéneo de desórdenes. Cuando existe proteinuria en los primeros 3 meses se denomina síndrome nefrótico congénito, cuando es de 4 a 12 meses se clasifica como de tipo infantil y después del año de edad se clasifica como síndrome nefrótico de la niñez. Es importante tener en cuenta esta clasificación dado que el manejo, el abordaje diagnóstico y la evolución es diferente para cada uno de los tipos, y en este artículo se hace referencia al síndrome nefrótico congénito.

La incidencia del síndrome nefrótico en los niños es de 1 a 3 casos por cada 100 000 niños, de los cuales del 2% al 8% corresponde a la presentación congénita y, dentro de esta, la principal forma es la del tipo finlandés, con 1,2 casos por cada 8200-10 000 nacidos vivos.

Definición El síndrome nefrótico congénito es la proteinuria masiva superior a 40 mg/m2/hora o más de 50 mg/kg/día, o índice de proteinuria/creatinuria >2,0, edema e hipoalbuminemia <2,5 g/dL en un paciente menor de 3 meses de edad.

Fisiopatología Es necesario hablar sobre unos aspectos básicos de la fisiología renal, específicamente sobre la barrera de filtración glomerular, para poder entender cómo se desarrolla y porque el manejo de los niños con síndrome nefrótico congénito es diferente al de la niñez. La barrera de filtración glomerular está constituida por 3 estructuras principales: el endotelio fenestrado, la membrana basal glomerular y los pedicelos de los podocitos, los cuales están unidos unos con otros por el diafragma de hendidura (figuras 1 y 2).

1. R esidente de Pediatría. Universidad Libre. Cali, Colombia. Grupo de Investigación en Pediatría, GRINPED COL 0142019 2. Pediatra nefrólogo. Fundación Clínica Infantil Club Noel. Cali, Colombia

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Figura 1. Barrera de filtración glomerular.

Proceso podocitario

Diafragma de hendidura

Tabla 1. Proteínas en distintos niveles de la barrera de filtración glomerular Proteínas podocitarias

Nefrina, podocina

Proteínas de adhesión

Laminina

Proteínas del citoesqueleto

Actinina

Factores de transcripción

Gen del tumor de Wilms

Endotelio Tomado de: Román Ortiz E. Protoc Diagn Ter Pediatr. 2014;1:283-301.

Membrana basal Tomada de: Jalanko H et al. Clinical pediatric nephrology. 3.a edición. CRC Press, Taylor & Francis Group; 2017. p. 353-65.

Figura 2. Barrera de filtración glomerular y localización de algunas proteínas. Señalización

Actinina α

AKT Nefrina

ZO-1

Actina

Nef1

Podocina

CD2AP

Tomado de: Jalanko H et al. Clinical pediatric nephrology. 3.a edición. CRC Press, Taylor & Francis Group; 2017. p. 353-65.

Dentro de esta barrera existen proteínas que van a jugar un rol importante en cada una de estas estructuras y que van a permitir la impermeabilidad de la filtración de proteínas hacia el espacio de Bowman (tabla 1). Normalmente, solo pequeños solutos y agua se filtran por esta barrera al espacio de Bowman. La membrana basal glomerular es una red de proteínas formadas por colágeno tipo 4, laminina y proteoglicanos cargados negativamente. Esta estructura brinda permeabilidad selectiva a los solutos y se mantiene unida al citoesqueleto de los podocitos por medio de la integrina.

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Los podocitos son estructuras incluso más importantes que la membrana basal glomerular para prevenir la proteinuria. Son células especializadas que tienen un cuerpo y procesos primarios, secundarios y terciarios conocidos como pedicelos. El citoesqueleto del cuerpo celular y los principales procesos consisten de microtúbulos y filamentos intermedios, donde la actina es el principal componente del citoesqueleto de los pedicelos. La actina se conecta e interactúa con varias proteínas que mantienen la arquitectura de los pedicelos y responden a señales externas, que modifican las funciones celulares. En el diafragma de hendidura se encuentran otras proteínas. La principal es la nefrina, que pertenece a la familia de las inmunoglobulinas, cuya función es la adhesión celular. Por medio de otras proteínas como la fosfoinositol 3-cinasa y la proteína adaptadora Nck se permite la conexión entre la nefrina y el citoesqueleto de actina, lo que le permite participar en la regulación del citoesqueleto y la morfología podocitaria. También se ha visto que una parte intracelular de la nefrina contiene residuos de tirosina, los cuales pueden ser fosforilados y son importantes en la traducción de señales del diafragma de hendidura al podocito. Otra proteína que actúa como andamiaje es la podocina, que sirve para la organización estructural del diafragma de hendidura y para la traducción de señales hacia el podocito.

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En la figura 3 se puede observar la fotografía de microscopia electrónica a una barrera de filtración glomerular. En la parte A se ven diferentes formas y tamaños de los podocitos, lo cual es anormal; en las partes B, C y D se observan diferentes tamaños de diafragma de hendidura, e incluso no los hay; y en la parte E se ve el diafragma de hendidura normal, el cual debe estar presente en toda la barrera de filtración glomerular.

Etiología Dentro de las causas del síndrome nefrótico congénito se destacan 2 principales grupos: el

primario, cuya causa son mutaciones genéticas; y el secundario, en el que se encuentran causas infecciosas o no infecciosas ni genéticas, de las cuales se hace referencia a continuación.

Causas infecciosas Su característica principal es que al tratar a los pacientes y manejar la causa, el síndrome nefrótico se resuelve. Dentro de estas se destacan las que se presentan en la tabla 2. La sífilis congénita como causa de síndrome nefrótico congénito se documenta con una prevalencia de 2,4% en un estudio de realizado

Figura 3. Barrera de filtración glomerular en fotografía microscópica electrónica. A

500 nm C

100 nm D

100 nm E

100 nm

Tomada de: Patrakka J et al. Kidney Int. 2000;58(3):972-80.

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por Niemsiri y colaboradores en Tailandia. La nefropatía membranosa es un hallazgo común en las biopsias renales, con depósitos inmunes en la región de la membrana basal glomerular. Si el diagnóstico se hace temprano, con el manejo antibiótico dirigido a sífilis, el pronóstico es bueno y curativo. Tabla 2. Causas infecciosas del síndrome nefrótico congénito

Sífilis congénita Toxoplasmosis congénita CMV congénito VIH Rubéola Hepatitis B CMV: citomegalovirus; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. Modificada de: Wang JJ et al. World J Pediatr. 2016;12(2):149-58.

La toxoplasmosis congénita es una causa rara de síndrome nefrótico congénito, se han descrito casos con hallazgos histológicos que a menudo muestran proliferación mesangial con o sin glomeruloesclerosis focal y segmentaria, y progresión a enfermedad renal crónica, por lo que su tamizaje neonatal es importante en el abordaje de este síndrome. Respecto al CMV, se ha documentado en muchos casos la esclerosis mesangial difusa en la histología; sin embargo, responde claramente a la terapia con ganciclovir. También se ha descrito la infección por hepatitis B, rubéola y VIH como causas.

Causas genéticas Corresponden a la gran mayoría de los casos, y desde 1998 se han venido asociando cada

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vez más genes con la patogénesis del síndrome nefrótico congénito. En la tabla 3 se encuentra la relación que existe entre cada una de ellas con la proteína que codifican, el patrón de herencia y la enfermedad asociada, además de la localización dentro de la barrera de filtración. A continuación se describen los genes que se han visto asociados con mayor frecuencia.

NPHS1 El síndrome nefrótico congénito que asocia con este gen en su patogénesis; también se denomina como de tipo finlandés, es la causa más frecuente: entre el 40% y el 80% de los casos según algunos estudios, y obtuvo este nombre dada la alta incidencia en ese país: 1 de cada 8200 nacidos vivos. Se han descrito ya más de 200 mutaciones, incluidas nonsense, missense, frameshifts, deleciones e inserciones. Sin embargo, las más frecuentes y primeramente descritas fueron las formas de Fin minor y Fin mayor (ambas constituyen el 90% de los casos, y los homocigotos para Fin mayor son los más frecuentes), las cuales resultan en un codón de parada y una proteína truncada no expresada en el diafragma de hendidura, lo cual lleva a una fuga de proteínas plasmáticas en la orina. El NPHS1 codifica para la nefrina, una proteína de adhesión celular localizada en el cromosoma 19q13.1 de 1241 residuos de tamaño, perteneciente a la familia de las inmunoglobulinas, cuya parte extracelular se enlaza a la nefrina de un proceso podocitario adyacente y también a otras proteínas ya mencionadas, formando el diafragma de hendidura.

NPHS2 Este gen codifica para la proteína podocina y es causante del 17% al 39% de los casos de síndrome nefrótico congénito. La podocina permite el anclaje de la nefrina al citoesqueleto de actina del diafragma, y de este modo forma el complejo nefrina-podocina-CD2AP del diafragma de

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Tabla 3. Causas genéticas y su relación con la proteína que codifican Proteína

Localización

Gen

Patrón de herencia

Hallazgos histológicos más frecuentes

Nefrina

Diafragma de hendidura

NPHS1

Se describe con mayor frecuencia la expansión del mesangio y dilataciones en el túbulo proximal y distal. Ningún hallazgo histológico es patognomónico. También hay lesión de cambios mínimos

Podocina

Procesos podocitarios

NPHS2

Hallazgo más común pero no exclusivo: esclerosis focal y segmentaria; cambios mínimos

Proteína asociada con CD2

Diafragma de hendidura

CD2AP

AR, AD

Esclerosis focal y segmentaria

Actinina α4

Citoesqueleto podocitario

ACTN2

Esclerosis focal y segmentaria

Cadena pesada de miosina no muscular

Citoesqueleto podocitario

MYH9

Polimorfismo asociado Esclerosis focal y segmentaria con incremento de riesgo para enfermedad renal terminal en etnia negra

Factor de transcripción 1B homeobox

Citoesqueleto podocitario

LMXIB

Apolipoproteína L1

Citoesqueleto podocitario

APOL1

Polimorfismo asociado Esclerosis focal y segmentaria con incremento de riesgo para enfermedad renal terminal en etnia negra

Formina invertida 2

Citoesqueleto podocitario

INF2

Esclerosis focal y segmentaria

Receptor de canal de catión potencial transitorio

Membrana celular del podocito

TRPC6

Esclerosis focal y segmentaria

Laminina B2

Membrana basal glomerular

LMNB2 AR

Esclerosis mesangial difusa (73%); esclerosis focal y segmentaria (14%), cambios mínimos (8%)

Tetraspanina CD151

Membrana celular del podocito

CD151

Esclerosis focal y segmentaria

Fosfolipasa Ce1

Citoplasma del PLCE1/ podocito NPHS3

Esclerosis focal y segmentaria, esclerosis mesangial difusa

Tumor Wilms 1

Núcleo o citoplasma del podocito

Esclerosis focal y segmentaria, cambios mínimos, esclerosis mesangial difusa

WT1

Esclerosis focal y segmentaria

AD: autosómico dominante; AR: autosómico recesivo. Modificada de: Andolino TP et al. Pediatr Rev. 2015;36(3):117-25.

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filtración. Se han descrito más de 100 mutaciones y también se han asociado con resistencia de esteroides; sin embargo, la mutación del NPHS1 tiene un comienzo más temprano y se asocia con peores resultados renales.

WT1 Este gen codifica para un factor de transcripción que regula la expresión de muchos genes a través del enlace a ácido desoxirribonucleico (ADN), y juega un rol durante el desarrollo renal y genital. Ante las mutaciones de este gen, se producen tumores renales y enfermedades glomerulares. Su mutación está asociada con diferentes patologías, entre las que se destacan el síndrome de tumor de Wilms-Aniridia-anomalías GenitourinariasRetraso mental (WAGR), Denys-Drash, Tumor de Wilms, síndrome de Frasier y síndrome nefrótico corticorresistente aislado.

LAMB2 Este gen codifica para las lamininas, proteínas que contribuyen con la estructura de la matriz extracelular y son un pilar fundamental para la función de la membrana basal glomerular en el período posnatal. Su mutación está asociada con el Síndrome de Pierson.

NPHS3 Se ha documentado como una nueva causa de esclerosis mesangial difusa. Sin embargo, se ha visto que las personas con esta mutación pueden tener el fenotipo de un adulto normal, posiblemente debido a otros géneros o factores ambientales. La mutación de estos 5 genes mencionados con anterioridad constituye más del 80% de las causas de síndrome nefrótico congénito primario. En la tabla 3 se resume la relación que existe entre cada afección genética, la proteína que se

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codifica, la localización de la misma, el patrón de herencia y la enfermedad asociada.

Causas no infecciosas ni genéticas Dentro de las causas no infecciosas ni genéticas se destacan (tabla 4) el lupus eritematoso sistémico materno, intoxicación por mercurio, trombosis de venas renales y aloinmunización contra endopeptidasa de podocitos. Esta última se asocia con glomerulonefritis membranosa desarrollada prenatalmente. Tabla 4. Causas no infecciosas ni genéticas del síndrome nefrótico congénito Causas Lupus eritematoso sistémico Envenenamiento por mercurio Trombosis de venas renales Aloinmunización contra endopeptidasa de podocitos (glomerurolonefritis membranosa severa y progresiva) Modificada de: Wang JJ et al. World J Pediatr. 2016;12(2):149-58.

El lupus se ha identificado como causa de síndrome nefrótico en niños entre las 6 semanas y 6 meses, característicamente con elevados títulos de anticuerpos antinucleares, hipocomplementemia, glomerulonefritis proliferativa difusa y pobre respuesta a terapia inmunosupresora en muchos casos. Respecto a la aloinmunización contra la endopeptidasa de podocitos, se ha descrito que el síndrome nefrótico está presente desde el nacimiento, pero la proteinuria disminuye con el tiempo debido a la disminución de los anticuerpos circulantes maternos; sin embargo, pueden quedar con proteinuria persistente e insuficiencia renal crónica.

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Manifestaciones clínicas La expresión clínica de esta patología varía dependiendo de la causa, ya sea primaria o secundaria, al igual que su evolución y patrón histológico. A continuación, se describen las diferentes manifestaciones clínicas y síndromes clínicos asociados con el síndrome nefrótico congénito primario.

NPHS1 El embarazo cursa sin complicaciones, pero la pérdida de proteínas ocurre in utero. Se puede observar elevación de α fetoproteína en el líquido amniótico durante el segundo trimestre de embarazo, que indica la presencia de proteinuria fetal. En el nacimiento, el recién nacido puede ser prematuro, la placenta usualmente pesa más del 25% del peso del niño y el líquido amniótico puede estar teñido de meconio. La proteinuria e hipoalbuminemia severa es, a menudo, evidente inmediatamente después del nacimiento con edema generalizado, distensión abdominal y ensanchamiento de suturas y fontanelas; aunque estas manifestaciones pueden empezar a verse durante el transcurso del primer mes. No tienen malformaciones extrarrenales asociadas, pero puede existir retraso de crecimiento y desarrollo. Se pueden presentar con hipotonía, cambios atróficos leves en el cerebro, e incluso se han documentado casos de parálisis cerebral distónica. Además, se han descrito hallazgos cardíacos encontrados en algunos reportes de caso como estenosis pulmonar leve y estenosis subaórtica. En caso de no recibir tratamiento, los pacientes fallecen por las complicaciones durante el primer año de vida.

NPHS2 La severidad de la proteinuria y los hallazgos clínicos son más variables que con el tipo finlandés. La identificación de la proteinuria es después de unas semanas más del nacimiento, a diferencia de las mutaciones en el NPHS1.

Este tipo de paciente desarrolla enfermedad renal terminal a la edad de más o menos 6 años después del diagnóstico; sin embargo, dentro las mutaciones descritas en el NPHS2 hay unas como la del R138Q y V26OE, en la cual puede ser más temprana la evolución a enfermedad renal terminal. Las manifestaciones no renales son infrecuentes dado que la podocina solo se expresa en el glomérulo. Sin embargo, hay reportes de caso en los que se han descrito anomalías como insuficiencia mitral leve e hipertrofia del ventrículo izquierdo.

WT1 Este gen también se ve implicado en el desarrollo o inducción de formación de tumores, por lo que hay ciertos síndromes asociados. El primero de ellos es el síndrome de Frasier, que se caracteriza por el pseudohermafroditismo masculino (46XY); glomerulopatía, dada por proteinuria que se detecta entre los 2 a 6 años de edad; y gonadoblastomas; pero no tumor de Wilms. El síndrome de Denys-Drash se caracteriza por pseudohermafroditismo masculino, tumor de Wilms y síndrome nefrótico congénito; pueden estar todas las manifestaciones juntas en un hombre o existir nefropatía y genitales ambiguos, o una mujer con nefropatía y tumor de Wilms. La nefropatía puede presentarse desde el nacimiento o en pocos meses, la insuficiencia renal a menudo se observa concomitantemente con el síndrome nefrótico y la progresión a enfermedad renal terminal antes de los 4 años es lo usual. El síndrome de WAGR que traduce tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitourinarias y retardo mental, es otro síndrome asociado con mutación de WT1. Incluso se han reportado casos aislados de síndrome nefrótico congénito detectado al nacimiento o a la edad de 2 y 3 años, sin otras anomalías descritas de las anteriores mencionadas.

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LMNB2 Se describe el síndrome de Pierson que se caracteriza por el síndrome nefrótico congénito, que puede presentarse prenatalmente llevando a enfermedad renal terminal durante las primeras semanas y meses de vida. En cuanto a las manifestaciones oculares, se describe como la más característica la microcoria, anormalidades del cristalino, córnea y retina que causan ceguera. Los que sobreviven a la etapa neonatal pueden desarrollar retraso del desarrollo psicomotor e hipotonía muscular severa.

NPHS3 En un estudio de Gbadegesin y colaboradores, se identificó que la edad de comienzo de la enfermedad es entre 1 a 36 meses y muchos pacientes progresaron muy rápido a enfermedad renal terminal, con una edad de 8 a 60 meses, y esto es una causa frecuente de esclerosis mesangial difusa idiopática; e incluso se describió que esta mutación es una causa poco frecuente de síndrome nefrótico en lactantes o niños mayores con resistencia a esteroides. Adicionalmente, se ha propuesto que sus manifestaciones pueden explicarse no solo por esta mutación, sino que deben existir otras.

LMXB1 Su mutación está asociada con el síndrome de Nail-Patela, que se caracteriza por onicodisplasia con lúnulas triangulares, rótulas hipoplásicas o ausentes, exostosis ilíaca (cuernos ilíacos) y codos displásicos, afectación ocular (glaucoma e hipertensión ocular) y puede existir pérdida auditiva neurosensorial; todo lo anterior se asocia con síndrome nefrótico congénito. Es importante recordar que dentro de las causas secundarias de síndrome nefrótico congénito se destacan las infecciosas e inmunológicas, que ya fueron mencionadas, por lo que siempre en el abordaje diagnóstico de esta patología se

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deben buscar signos clínicos que orienten a sus respectivos diagnósticos.

Patología y genética Es importante mencionar que los hallazgos histopatológicos no son totalmente diagnósticos para las diferentes formas de síndrome nefrótico congénito. El valor de la biopsia renal para distinguir diferentes etiologías de enfermedades genéticas es limitado. En un estudio por Liapis, la enfermedad de cambios mínimos se encontró en pacientes con mutaciones en NPHS1, NPHS2 y WT1; la esclerosis mesangial difusa se encontró en pacientes con mutaciones en WT1, LAMB2 y PLCE1; la esclerosis focal y segmentaria se encontró en mutaciones en NPHS2, CD2AP, WT1 y PLCE1; y al glomerulopatía colapsante en pacientes con mutaciones en COQ2. Por estas razones, los hallazgos patológicos pueden sobreponerse con mutaciones genéticas diferentes. En cuanto a las mutaciones por NPHS1, se describen desde la normalidad hasta esclerosis severa del glomérulo, cuyo principal y más frecuente hallazgo encontrado es las dilataciones microquísticas de los túbulos proximales. En otros estudios se ha documentado que las mutaciones en NPHS2 normalmente muestran lesiones de cambios mínimos en la histología, y la esclerosis focal y segmentaria se presenta en menos de la mitad de los pacientes. En un estudio realizado por Jameela A. Kari desde 1990 al 2009 en el que se intentó realizar una correlación clínico-patológica del síndrome nefrótico congénito e infantil, se obtuvo una muestra de 49 pacientes, 25 niñas, y dentro de los cuales los principales hallazgos histopatológicos fueron 13 glomerulopatías mesangiales proliferativas, 12 esclerosis focales y segmentarias, 11 cambios tipo finlandés, 8 esclerosis mesangiales difusas, 3 enfermedades de cambios mínimos, 1 enfermedad de depósitos densos

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y 1 nefropatía membranosa. La secuenciación genética se realizó solo a 14 pacientes, en quienes se encontró 7 NPSH1, 1 PLCE1, y 1 ITGA3, todos documentados en los primeros 4 meses de edad y requirieron terapia de reemplazo renal; 2 pacientes fallecieron. Ninguno respondió al manejo con inmunosupresores.

Tratamiento

Diagnóstico

Medidas generales

En el abordaje diagnóstico de un paciente con sospecha de síndrome nefrótico congénito se deben realizar exámenes de proteinuria, hipoalbuminemia y anasarca en los primeros 3 meses de vida. A menudo se asocia con hematuria, piuria estéril e hipotensión arterial; y cuando se establece la lesión renal, se encuentra hipertensión arterial; la creatinina inicial a menudo es normal. Es necesario recordar que siempre se puede encontrar peso placentario mayor del 25% del peso del niño y otras malformaciones congénitas asociadas en otros sistemas.

a. Nutrición: se recomienda una dieta con alto aporte calórico (130 kcal/kg/día) y proteína (2-3 g/kg/día). También se recomienda la administración de vitaminas A, D, E y vitaminas hidrosolubles asociadas con suplementación de magnesio y calcio. b. La progresión de la patología puede llevar a pérdida progresiva de la globulina, que enlaza tiroxina con un aumento en la hormona estimulante de la tiroides, por lo que se requiere la terapia hormonal sustitutiva con tiroxina. c. A pesar de la mayor predisposición a las infecciones, no se recomienda profilaxis antibiótica. Solo se administran antibióticos cuando se sospeche una infección. d. La excreción de plasminógeno y antitrombina III produce la síntesis de proteínas de manera compensatoria, resultando en niveles incrementados de macroglobulinas, fibrinógeno, tromboplastina y factores II, V, VII, X y XII, por lo que se recomienda el uso de warfarina, aspirina, o dipiridamol; la primera se debe suspender 5 días antes de realizar un procedimiento vascular o quirúrgico y se debería administrar en ese momento antitrombina III. e. Medidas antiproteinúricas: se ha descrito que la administración de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), principalmente captopril o la indometacina, pueden disminuir la excreción de proteínas; sin embargo, no en todos los pacientes se obtienen los mismos efectos. Incluso se describe la adición de losartán cuando falla el captopril. f. La proteinuria masiva puede llevar a pérdida de transferrina, transcobalamina y eritropoyetina,

Existen algunas alteraciones secundarias a las pérdidas de proteínas como la predisposición de fenómenos trombóticos, hipotiroidismo, inmunosupresión por pérdida de inmunoglobulinas y complemento, hipertensión e hipercolesterolemia. A nivel prenatal es importante mencionar que es posible encontrar elevaciones de la α fetoproteína asociadas con la mutación en NPHS1 y que debe repetirse antes de las 20 semanas. En caso de familias en riesgo, para el diagnóstico prenatal se recomienda realizar estudios genéticos. En 2016 se publicó un artículo en el que se plantea cómo debe ser el abordaje paso a paso cuando hay sospecha de síndrome nefrótico congénito. Se hace referencia siempre a descartar inicialmente las casusas infecciosas y causas no genéticas ni infecciosas antes de evaluar las ayudas diagnósticas que permiten identificar mutaciones genéticas. El algoritmo de la figura 4 resume el abordaje diagnóstico.

En los primeros meses de vida, los objetivos del tratamiento deben enfocarse en controlar el edema, prevenir la progresión a enfermedad renal crónica, prevenir y tratar complicaciones, y optimizar la nutrición para promover el crecimiento y desarrollo.

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Figura 4. Algoritmo de manejo del síndrome nefrótico congénito. Comienzo congénito de síndrome nefrótico

Infecciones congénitas: sífilis, toxoplasmosis, CMV No

Sí

Asociado con lupus materno, aloinmunización

Tratamiento específico

Etiología congénita

Sin efecto

Con efecto

Seguimiento

Historia familiar

Biopsia renal y patología

Fenotipo sistémico

NPHS1

Diagnóstico genético

Sí

Autosómico dominante/esporádico

Autosómico recesivo

WT1 No

Sí Diagnóstico genético

NPHS1 No

Sí Diagnóstico genético

LAMB2 o PLCE1 No Secuenciación de próxima generación Modificada de: Wang JJ et al. World J Pediatr. 2016;12(2):149-58.

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Sí

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por lo que se desarrolla anemia. Se ha intentado suplementar con eritropoyetina, lo cual no ha sido satisfactorio y se ha llevado a realizar transfusiones repetitivas.

Manejo antiedema Si la proteinuria es leve, se recomienda una infusión de albúmina ocasional o no utilizarla. Si la proteinuria es severa, se recomienda el inicio de infusiones de 2 horas 3 veces al día de albúmina por acceso venoso central, junto con bolos de furosemida durante su administración. En el 2015, en un estudio publicado por R. Ben y colaboradores, se demostró que la administración de albúmina en infusión en casa es segura y puede ser realizada. Esto solo corrige la hipoproteinemia de manera transitoria para mejorar el edema.

Manejo específico a. Para los pacientes que padecen síndrome nefrótico congénito secundario, se recomienda siempre tratar la causa del mismo y vigilar su evolución, puesto que si no presenta mejoría, se debe sospechar adicionalmente una etiología genética de base. b. Esteroides e inmunosupresores: no se recomienda la administración de este tipo de medicamentos, dado que la fisiopatología de la proteinuria no es mediada como la de un síndrome nefrótico de la niñez. Sin embargo, se ha reportado que la administración de ciclosporina en pacientes con mutaciones en el gen WT1 mostró una respuesta parcial con disminución de proteinuria, documentándose un efecto directo de la ciclosporina en la

Tabla 5. Tratamiento del síndrome nefrótico congénito Sustitución de proteína parenteral -- Infusiones de albúmina al 20%: dosis de 3-4 g/kg/día cuando la proteinuria es severa, dividida en 1 a 3 infusiones en el día o noche -- Furosemida (0,5 mg/kg) junto con albúmina -- Utilizar catéter venoso central Nutrición -- Dieta hipercalórica (130 kcal/kg/día) -- Suplementación proteica (4 g/kg/día) -- Suplementación lipídica -- Preparación multivitamínica completa -- Suplementación con calcio y magnesio -- Sonda nasogástrica o gastrostomía a menudo son requeridas Medicación -- Anticoagulación (warfarina, infusiones de antitrombina III) -- Sustitución de tiroxina -- Antibióticos parenterales cuando exista sospecha de infección -- Medicamentos antiproteinúricos: los IECA, inhibidores de receptores de angiotensina 2, indometacina Modificada de: Jalanko H, et al. Pediatric nephrology. 7.a edición. Berlin: Springer; 2016. p. 755-70.

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estabilización del citoesqueleto de actina en los podocitos. c. Trasplante renal: sin duda, es el manejo definitivo y lo que se describe en la literatura es la realización de nefrectomía bilateral para evitar la proteinuria. Cuando el paciente tenga 7 kilogramos, se debe realizar diálisis peritoneal. Una vez tenga 9 o más kilogramos se realiza el trasplante con colocación del injerto extraperitoneal. También se describe la realización temprana y preventiva del trasplante con colocación intraperitoneal del injerto; en este caso, los riñones se remueven en la misma operación. Además, se describe también la realización de nefrectomía unilateral para disminuir la proteinuria y poder realizar el trasplante a edades mayores.

a 5 años es cercana al 90% y al injerto es del 80%. Se ha descrito la nefropatía de injerto crónico, que es un problema principal en estos pacientes y provoca trasplantes inevitables nuevamente cuando son adultos jóvenes.

Los resultados del trasplante renal en el síndrome nefrótico congénito son buenos. La supervivencia

Para finalizar, en la tabla 5 se realiza un resumen del manejo.

En el 2014 se publicó un estudio en el que se evidenció que los pacientes trasplantados pueden desarrollar proteinuria severa posteriormente, la causa más probable es la mutación de NPHS1, detectándose anticuerpos antinefrina; y en algunos casos, también los que padecen mutaciones en NPHS2 pueden desarrollar proteinuria. El mejor tratamiento conocido para esto es el uso del micofenolato, ciclofosfamida y plasmaféresis solo o combinado con rituximab.

Lecturas recomendadas 1. Fanni C, Loddo C, Faa G, et al. Congenital nephrotic syndrome. J Pediatr Neonatal Individ Med. 2014;3(2):1-8. 2. Holmberg C, Jalanko H. Congenital nephrotic syndrome and recurrence of proteinuria after renal transplantation. Pediatr Nephrol. 2014;29(12):2309-17. 3. Jalanko H. Congenital nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 2009;24(11):2121-8. 4. Jalanko H, Holmberg C. Congenital nephrotic syndrome. En: Avner ED, Harmon WE, Niaudet P, et al (editores). Pediatric nephrology. 7.a edición. Berlin: Springer; 2016. p. 755-70. 5. Jalanko H, Holmberg C. Nephrotic syndrome in the first year of life. En: Kher KK, Schnaper HW, Greenbaum LA (editores). Clinical pediatric

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nephrology. 3.a edición. CRC Press, Taylor & Francis Group; 2017. p. 353-65. 6. Moodley R, Naicker E, Bhimma R. Congenital nephrotic syndrome: a diagnostic and management dilemma. SAJCH. 2015;9(4):140-1. 7. Reynolds BC, Pickles CW, Lambert HJ, Ognjanovic M, Crosier J, Johnson SA, Tse Y. Domiciliary administration of intravenous albumin in congenital nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 2015;30(11):2045-50. 8. Rheault MN. Nephrotic and nephritic syndrome in the newborn. Clin Perinatol. 2014;41(3):605-18. 9. Wang JJ, Mao JH. The etiology of congenital nephrotic syndrome: current status and challenges. World J Pediatr. 2016;12(2):149-58.

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1. ¿Cuáles son los principales componentes de la barrera de filtración glomerular? a. Podocitos, mácula densa y pedicelos b. Podocitos, endotelio fenestrado y membrana basal glomerular c. Membrana basal glomerular, pedicelos, aparato yuxtaglomerular

Examen consultado

d. Nefrona y podocitos

2. ¿Cuál es la definición de síndrome nefrótico congénito? a. Proteinuria masiva, hipoalbuminemia y edema en niño de 4 a 12 meses b. Proteinuria masiva, hipoalbuminemia y edema en menor de 3 meses c. Proteinuria masiva, hipoalbuminemia y hematuria en menor de 3 meses d. Proteinuria masiva, hipoalbuminemia e hipocomplementemia en menor de 3 meses

3. ¿Cuáles son los principales genes asociados a más del 80% de las causas de síndrome nefrótico congénito primario? a. NPHS1, NPHS2, NPHS3 y sonic hedgehog b. NPHS1, LAMB2, NPHS2 y WT1 c. NPHS1, LAMB2, NPHS2, NPHS3 y WT1 d. NPHS1, LAMB1, NPHS2 y LAMB2

4. ¿Qué es lo característico de las causas infecciosas de síndrome nefrótico congénito? a. Que son muy difíciles de diagnosticar b. Que, al tratar la causa infecciosa, el síndrome nefrótico congénito se resuelve c. Que es lo último que se piensa d. Que todas son de mal pronóstico

Volumen 17 Número 3

Síndrome nefrótico congénito

5. ¿Cómo se puede diferenciar el síndrome nefrótico congénito causado por mutaciones en el NPSHS1 y el NPHS2? a. Por el patrón histológico b. Por las manifestaciones clínicas c. Porque uno afecta a neonatos y el otro no

6. Respecto a los esteroides e inmunosupresores, en síndrome nefrótico congénito se indica: a. Iniciarlos una vez se sospecha la patología b. Dar egreso al paciente con prednisolona a 60 mg/m2/día c. Dar egreso al paciente con prednisolona a 40 mg/m2/día d. No son recomendados en el síndrome nefrótico congénito

7. El tratamiento definitivo para el síndrome nefrótico congénito es: a. Esteroides b. Profilaxis con antibióticos c. Infusiones de albúmina d. Trasplante renal

8. Respecto al trasplante renal: a. Debe realizarse a los 3 años b. Debe realizarse después de un ciclo de esteroides c. No se recomienda por el riesgo de recurrencia d. Se describe en algunos protocolos, realizar después de los 9 kilogramos de peso

Precop SCP

Examen consultado

d. No es posible diferenciarlos ni por manifestaciones clínicas ni histológicamente