Enfoque del niño con proteinuria by Sociedad Colombiana de Pediatría

Enfoque del niño con proteinuria Diana María Gómez Flórez, MD1 Richard Baquero Rodríguez, MD2

Introducción La proteinuria es un hallazgo de laboratorio común en los niños, puede ser transitoria o persistente, representar una condición benigna o anunciar la presencia de una enfermedad renal subyacente. La evaluación cuidadosa para llegar a un diagnóstico o descartarlo es importante, ya que la proteinuria se considera un factor de riesgo independiente para la progresión de la enfermedad renal crónica (ERC) en los niños, independientemente de su origen. El desafío para médicos generales, pediatras y nefrólogos es lograr separar las formas benignas de proteinuria de aquellas que tienen relevancia clínica y los esfuerzos deben dirigirse a preservar la función renal.

Definición De forma general, se define proteinuria como la presencia de una cantidad anormal de proteínas en la orina, pero se debe tener en cuenta que, según el método diagnóstico empleado, se establece el punto de corte de la siguiente manera: •• Cualitativo: con la tirilla de orina, se define proteinuria como la presencia de 1 + de

proteínas en 2 de 3 muestras recogidas por micción espontánea si la densidad de la orina es ≤1015, o 2 + si la densidad de la orina >1015. •• Semicuantitativo: con la relación proteínas/ creatinina (P/C) en orina ocasional, se define proteinuria como una relación P/C >0,2 en niños mayores de 2 años y >0,5 en niños de 6 meses a 2 años. Se considera proteinuria en rango nefrótico una relación P/C >2. •• Cuantitativo: con la proteinuria en orina de 24 horas, se define proteinuria como una excreción >100 mg/m2/día o >4 mg/m2/hora. Se considera rango nefrótico una proteinuria >40 mg/m2/hora.

Epidemiología La proteinuria se puede encontrar hasta en el 10% de las muestras de orina ocasional de los niños escolares, pero este valor llega a 0,1% al repetir la medición. La prevalencia incrementa con la edad, con un pico durante la adolescencia y con predilección por el sexo femenino.

Fisiopatología La membrana basal glomerular proporciona una barrera de carga física y eléctrica para el paso

1. Residente de Pediatría, Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia 2. M édico cirujano y pediatra, Universidad del Norte. Pediatra nefrólogo, Universidad de Antioquia. Nefrólogo, Hospital Universitario San Vicente Fundación. Medellín, Colombia

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de la mayoría de las proteínas plasmáticas. En condiciones normales, el ultrafiltrado producido por el glomérulo permite el paso de una pequeña cantidad de proteínas, de las cuales la mayoría se reabsorben en los túbulos, dejando una cantidad mínima en la orina; el 50% de estas está representado por la albúmina, y el resto se divide entre la proteína de Tamm-Horsfall (uromodulina), una proteína producida por células del asa ascendente de Henle y el túbulo contorneado distal; y otras proteínas plasmáticas como inmunoglobulina G (IgG), microglobulina β2 y algunos aminoácidos. Se acepta en los adultos la presencia de hasta 150 mg/m2/día de proteínas, en los niños se acepta hasta 100 mg/m2/día; sin embargo, este valor varía con la edad, ya que la cantidad relativa de excreción de proteínas es más alta en los recién nacidos y, posteriormente, disminuye hasta la adolescencia tardía. En la tabla 1 se puede consultar el valor normal de excreción de proteínas en orina de 24 horas según la edad. Tabla 1. Excreción normal de proteínas en orina de 24 horas según la edad Edad

Proteínas en orina (mg)

Prematuros

14-69

A término

15-68

1 mes a 2 años

17-85

2 a 4 años

20-121

4 a 10 años

26-194

10 a 16 años

29-238

presencia de proteínas en la orina: proteinuria glomerular, proteinuria tubular, proteinuria por rebosamiento y aumento en la secreción.

Proteinuria glomerular (aumento en la filtración glomerular) En el glomérulo normal, la filtración de las proteínas depende de la integridad de la pared capilar glomerular. Esta estructura está formada por células endoteliales que recubren los bucles capilares, la membrana basal glomerular y las células epiteliales. La pared capilar glomerular contiene poros que permiten el paso de moléculas pequeñas, pero restringen el paso de las más grandes como la albúmina (peso molecular igual a 67 kDa); además, la carga negativa de las células endoteliales y la membrana basal glomerular limitan el paso de ciertas proteínas. Cuando la proteinuria es de origen glomerular, generalmente se debe a una mayor permeabilidad de la membrana basal glomerular, causada por defectos estructurales de la membrana, pérdida de sus cargas negativas o daño directo, por ejemplo, por complejos inmunes. La proteinuria combinada o no con otras anomalías urinarias como la hematuria se debe estudiar más a fondo.

Modificada de: Silverstein, DM et al. Estados Unidos: World Scientific; 2012.

Las causas pueden ser anatómicas o funcionales. Cuando la proteinuria glomerular está constituida fundamentalmente por albúmina (más del 85%), se denomina proteinuria selectiva e implica una lesión glomerular menor, pues solo está afectada la electronegatividad de la barrera glomerular. La proteinuria no selectiva contiene mayor proporción de proteínas de mayor peso molecular, especialmente inmunoglobulinas (Ig), e indica afectación estructural de la barrera glomerular.

Cuando alguno de los pasos de este proceso de filtración/reabsorción se altera, el resultado será la excreción anormal de proteínas. Se reconocen 4 mecanismos fundamentales que llevan a la

El síndrome nefrótico es la principal enfermedad que produce proteinuria en pediatría. Se caracteriza por proteinuria masiva, definida por una relación P/C >2 mg/mg (>200 mg/mmol), o

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>40 mg/m2/h, lo que resulta en hipoalbuminemia (<3 g/dL), edema e hiperlipidemia. La enfermedad con cambios mínimos es, por mucho, la causa más frecuente de síndrome nefrótico en niños. Sin embargo, la presencia de hematuria, hipertensión o insuficiencia renal asociada, antecedentes positivos de infecciones, vasculitis, medicamentos, tumores malignos o antecedentes familiares de ERC sugieren otro diagnóstico, como glomeruloesclerosis segmentaria focal o diferentes tipos de glomerulonefritis. En ausencia de síndrome nefrótico, se debe tener en cuenta que, para muchos pacientes con ERC temprana, la proteinuria glomerular puede ser el único signo de daño renal.

Proteinuria tubular La mayoría de las proteínas de bajo peso molecular como la microglobulina β2, la proteína de unión al retinol, la insulina y la hormona paratiroidea (PM por debajo de 40 kDa) se filtran en el glomérulo y luego se reabsorben en el túbulo proximal. Las lesiones en el túbulo proximal o la incapacidad de reabsorber las proteínas pueden producir proteinuria tubular. Algunas enfermedades tubulares con proteinuria de bajo peso molecular aislada se manifiestan durante la infancia: •• Enfermedad de Dent: representa el sello distintivo de la proteinuria tubular. Es una tubulopatía proximal recesiva heterogénea ligada a X, que se caracteriza por proteinuria, hipercalciuria, nefrolitiasis y nefrocalcinosis. Los varones jóvenes afectados también pueden tener aminoaciduria, glucosuria, aumento del potasio urinario, pérdida de fosfatos y raquitismo. En dos tercios de los pacientes, la enfermedad es causada por la inactivación del gen CLCN5 (intercambiador de protones del cloruro endosomal), mientras que el tercio restante tiene mutaciones del gen OCRL1 (fosfatidilinositol 4,5 bifosfonato

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[PIP2] 5-fosfatasa). La presentación clínica suele ser insidiosa. El diagnóstico precoz de la enfermedad de Dent es indispensable porque progresa a ERC entre la tercera y quinta década de vida. A pesar de que se observa albuminuria leve en la mayoría de los pacientes con enfermedad de Dent, algunos casos presentan una albúmina macroscópica y una glomeruloesclerosis focal. En raras ocasiones, las portadoras pueden exhibir un fenotipo parcial. •• Síndrome de Lowe o síndrome oculocerebrorrenal: es un trastorno multisistémico caracterizado por anomalías que afectan el ojo, el sistema nervioso central (SNC) y el riñón. Es una enfermedad ligada a X causada por mutaciones del gen OCRL1. Los pacientes presentan cataratas bilaterales congénitas, hipotonía, proteinuria tubular desde el nacimiento y desarrollo de tubulopatía tipo Fanconi en las siguientes semanas o meses. •• Enfermedad de Fabry: es una glucoesfingolipidosis ligada a X causada por la síntesis deficiente de la enzima α-galactosidasa A y la acumulación lisosómica de globotriaosilceramida. Se trata de una enfermedad sistémica y heterogénea compleja con compromiso gastrointestinal, neurológico y renal, que progresa a insuficiencia renal. La enfermedad renal manifiesta predomina en varones jóvenes, pero la microalbuminuria, la proteinuria y la reducción en la tasa de filtración glomerular (TFG) pueden ocurrir en adolescentes y en niños pequeños. La afectación renal requiere una intervención inmediata con terapia de reemplazo de enzimas, la cual es muy eficaz, o con medicamentos antiproteinúricos. Siempre se debe sospechar ante microalbuminuria en niños con acroparestesia neuropática, síntomas gastrointestinales o hiperhidrosis, con el fin de realizar un diagnóstico y tratamiento tempranos. Otros ejemplos incluyen las tubulopatías como el síndrome de Fanconi y los nefrotóxicos (aminoglucósidos y metales pesados).

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Proteinuria por rebosamiento El desarrollo de proteinuria de rebosamiento se produce cuando hay un aumento de la concentración plasmática de ciertas proteínas de bajo peso molecular que sobrepasa la capacidad de reabsorción de los túbulos proximales. Es infrecuente en niños. Los ejemplos incluyen mieloma múltiple, leucemia, hemoglobinuria y mioglobinuria. Con el uso de transfusiones múltiples de albúmina o sangre total, la concentración de albúmina en plasma puede aumentar lo suficiente como para causar albuminuria. Con el tiempo, la proteinuria de rebosamiento persistente podría dañar el túbulo proximal, lo que perpetúa la presencia de proteínas en la orina.

Aumento en la secreción El cuarto mecanismo de proteinuria incluye el aumento de la excreción de proteínas tisulares

en la orina. En los recién nacidos se puede ver proteinuria por el aumento en la producción de la proteína Tamm-Horsfall (uromodulina) por parte de las células epiteliales en la rama ascendente del asa de Henle, esta proteína parece desempeñar un papel en la prevención de infecciones del tracto urinario y la formación de cálculos renales. La proteinuria observada en las infecciones del tracto urinario, la nefropatía por analgésicos o la inflamación de las glándulas sexuales accesorias son otros ejemplos de proteinuria secretora.

Etiología En la tabla 2 se resumen las principales etiologías de la proteinuria. Las causas en los niños se pueden agrupar en 3 grandes categorías para facilitar su estudio: la proteinuria transitoria o funcional, la persistente y la ortostática.

Tabla 2. Etiología de la proteinuria en niños Transitoria o funcional

Persistente o patológica Tubular

Glomerular

-- Fiebre

Primarias:

-- Convulsiones

-- Aislada, familiar o esporádica

-- Infecciones

-- Enfermedad de Dent

-- Síndrome nefrótico idiopático y congénito (fenotipo finlandés o esclerosis mesangial)

-- Deshidratación

-- Síndrome de Fanconi, cistinosis, síndrome de Lowe, enfermedad de Wilson

-- Glomeruloesclerosis focal y segmentaria

-- Mitocondriopatías

-- Síndrome de Alport

-- Estrés -- ICC -- Hipotermia -- Ortostática o postural

-- Enfermedad renal poliquística Secundarias: -- Nefrotóxicos: -- Metales pesados -- Productos herbales -- Aminoglucósidos -- Nefritis tubulointersticial -- Necrosis tubular aguda

-- Nefropatía por IgA -- Glomerulonefritis membranoproliferativa -- Enfermedad de membrana basal delgada Secundarias: -- Glomerulonefritis postinfecciosa -- Enfermedades sistémicas (LES, PHS) -- Diabetes mellitus -- Amiloidosis -- Infecciones: VHB, VHC, VIH

-- Uropatía obstructiva ICC: insuficiencia cardíaca congestiva; IgA: inmunoglobulina A; LES: lupus eritematoso sistémico; PHS: púrpura de Shonlein-Henoch; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. Modificada de: de Lucas Collantes C et al. Protoc Diagn Ter Pediatr. 2014;1:69-79.

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Transitoria o funcional Se refiere al hallazgo aislado de proteínas en la orina que no se mantiene en el tiempo. Hasta en el 50% de los niños, la proteinuria puede ser transitoria. Este hallazgo puede acompañar varias condiciones patológicas como la fiebre, las convulsiones, la cirugía abdominal o la ICC; o no patológicas como el ejercicio vigoroso, la exposición al frío, la deshidratación y el estrés. En algunos casos es idiopática. La proteinuria transitoria se disipa después de que se resuelve el evento incitador.

Proteinuria persistente o patológica Se define como el hallazgo de proteínas en al menos 2 muestras de orina ocasional. Puede ser de origen tubulointersticial o, más comúnmente, glomerular. La albúmina y la IgG en la orina son los indicadores habituales de las enfermedades glomerulares. Las enfermedades glomerulares pueden tener características nefróticas (proteinuria intensa, edemas, hipoalbuminemia e hiperlipidemia) y nefríticas (hematuria, hipertensión, oliguria y sedimento activo); la distinción de estas características puede ayudar a reducir el diagnóstico diferencial. Las enfermedades tubulointersticiales generalmente involucran proteínas de bajo peso molecular. La proteinuria asociada con trastornos tubulares renales es generalmente leve. La proteinuria tubular rara vez presenta un dilema diagnóstico porque la enfermedad subyacente normalmente se detecta antes de la proteinuria.

la mayoría de las enfermedades renales, y es una vía común final para todas las formas de enfermedad renal terminal.

Ortostática o postural La proteinuria ortostática hace referencia a la presencia de proteínas en orina solo cuando el paciente está de pie. Es la causa más frecuente de proteinuria en niños, especialmente en varones adolescentes, generalmente benigna y sin relevancia clínica. Para su diagnóstico se debe recoger la primera orina de la mañana, luego que el paciente estuvo en decúbito toda la noche, en la cual la proteinuria debe ser negativa; y se confirma con un aumento en la excreción de proteínas en la orina, que puede ser 10 veces mayor (1000 mg/24 h), luego de 4 a 6 horas de mantener la posición vertical. Generalmente, no se asocia con hematuria ni hipertensión, ni hipoalbuminemia, ni edema, ni alteración de la función renal. La causa de la proteinuria ortostática no está clara; sin embargo, se ha sugerido la compresión anatómica de la vena renal izquierda como posible etiología.

Diagnóstico de proteinuria El primer paso en el diagnóstico es definir si es o no una verdadera proteinuria (figura 1); para esto se deben descartar falsos positivos y negativos, descartar factores que afectan la excreción normal de proteínas y, finalmente, determinar si es una proteinuria transitoria, persistente u ortostática, y para esto existen varias herramientas.

Cintilla de orina En ambas categorías, las causas pueden ser primarias, derivadas intrínsecamente del tejido renal; o secundarias, principalmente a enfermedades sistémicas. Una mención especial merece la nefritis intersticial, que incluye una variedad de procesos patológicos implicados en la progresión de

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Detecta proteínas en una muestra aislada de orina, principalmente albúmina, pero no otras proteínas urinarias (Bence-Jones, las Ig, proteínas de bajo peso molecular). Algunos factores como la concentración urinaria, el pH, inmersión por tiempo prolongado, piuria o bacteriuria pueden alterar los resultados. En la zona de reacción

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Figura 1. Algoritmo de diagnóstico de la proteinuria. Cintilla en orina reactiva (descartar falsos +)

Falsos + ausentes Comprobar situaciones que alteren la hemodinámica (ejercicio, fiebre, entre otras)

Falsos + presentes

Repetir cintilla en orina Presentes Reevaluar al paciente, repetir cuando la situación se resuelva

Ausentes Repetir la cintilla (1.ª orina de la mañana) y hacer relación P/C si es >1 +

Proteinuria persistente

No persistente o sedimento normal o relación P/C <0,2

Sedimento en orina anormal Relación P/C >0,2

Descartar ortostatismo y reevaluar en 1 año

Evaluación diagnóstica: -- Fármacos, historia familiar, examen físico (con PA), bioquímica sanguínea (creatinina, BUN, electrólitos, colesterol, albúmina) -- Considerar: -- Ecografía renal, Complemento C3/ C4, ANA, proteinograma, AELO, las Ig, serología de VHB, VHC y VIH. -- Ante hallazgos positivos, remitir a nefrología AELO: antiestreptolisina O; ANA: anticuerpos antinucleares; BUN: nitrógeno ureico sanguíneo; PA: presión arterial; P/C: índice de proteína en orina ocasional; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. Modificada de: de Lucas Collantes C et al. Protoc Diagn Ter Pediatr. 2014;1:69-79.

de la cintilla hay una mezcla tampón y un indicador que cambia de color amarillo a verde en presencia de proteínas en la orina, aunque el pH se mantenga constante. Estos cambios cromáticos pueden detectarse con el lector de cintillas o leídos por el bacteriólogo mediante una tabla de comparación para determinar la presencia de proteínas en la orina. La reacción es particularmente sensible a la albúmina, y es positiva a partir de concentraciones de albúmina

mayores de 6 mg/dL. El uroanálisis por cintilla presenta una sensibilidad y especificidad mayor del 99% para detectar la albuminuria. Para su interpretación se utiliza un sistema de cruces, en el que el número de cruces determina el valor de la proteinuria de la siguiente manera: •• Negativo: <10 mg/dL (normal) •• Trazas o indicios 15-<30 mg/dL (normal)

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•• •• •• ••

1 + 30 mg/dL 2 + 100 mg/dL 3 + 300 mg/dL 4 + 1000 mg/dL

a floculante, que se correlaciona con niveles de proteína de 0 a más de 500 mg/dL.

En la tabla 3 se enumeran las causas de falsos positivos y negativos para tener en cuenta al momento de interpretar los resultados.

Se consideran falsos positivos cuando hay hematuria macroscópica, orina concentrada, orina con contraste yodado, cefalosporinas o penicilinas. La orina altamente alcalina puede dar como resultado una prueba falso negativo.

Prueba turbidométrica

Proteínas en orina de 24 horas

Esta prueba es útil para la detección de proteínas de pequeño y gran peso molecular. Un ejemplo es la prueba de ácido sulfosalicílico. 8 gotas de ácido sulfosalicílico se agregan a 10 mL de orina, la orina se visualiza por la presencia de un precipitado. Puede variar de precipitado claro

El uso de una recolección de orina cronometrada (generalmente durante 24 horas) sigue siendo el método más preciso para medir la excreción de proteína en la orina, pero puede resultar un reto la recolección en lactantes y preescolares (tabla 4).

Tabla 3. Falsos positivos y negativos en la determinación de proteinuria Falsos positivos

Falsos negativos

-- Orina muy concentrada

-- Orina muy diluida

-- pH >8

-- pH <4,5

-- Hematuria macroscópica

-- Proteinuria de bajo peso molecular

-- Piuria -- Bacteriuria -- Toma de orina para el análisis directamente del chorro miccional -- Amonios cuaternarios y detergentes -- Fenazopiridina -- Contrastes yodados -- Contaminación con clorhexidina o cloruro de benzalconio Modificada de: de Lucas Collantes C et al. Protoc Diagn Ter Pediatr. 2014;1:69-79.

Tabla 4. Instrucciones para la recolección de las proteínas en orina de 24 horas Recolección de la orina 1. Establezca una hora de inicio, generalmente las 8:00 a.m. 2. A esta hora el niño debe realizar la primera micción, y esta orina debe descartarse. 3. A partir de este momento, la orina se debe guardar en un recipiente libre de conservantes cada vez que el niño orine. 4. La orina se continúa recogiendo hasta la primera orina del día siguiente. 5. La muestra debe almacenarse en el refrigerador hasta que se lleve al laboratorio. 6. Se aconseja marcar el recipiente con la hora de inicio y de finalización de la recolección. Modificada de: Christian MT et al. Paediatr Child Health. 2004;14(7):547-55.

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La integridad de la recolección se valida con la medición de la excreción urinaria de creatinina, que debe ser de 15-20 mg/kg/24 horas para que la recolección de orina se considere completa. Recolectar la orina de 24 horas en niños podría presentar un desafío significativo. Una alternativa es medir la proporción de proteína/creatinina en una muestra de orina ocasional.

Relación proteinuria/creatinuria (P/C) en orina ocasional Es un método confiable para detectar la proteinuria, evita los problemas de cumplimiento relacionados con la recolección de orina durante las 24 horas y es de elección en pacientes sin control de esfínteres. En primer lugar, se miden las concentraciones de proteína y creatinina, y luego se calcula la relación. Se recomienda realizar esta prueba con una muestra de orina ocasional, preferiblemente la primera del día. Una relación P/C <0,2 mg/mg de creatinina es normal en niños >2 años, mientras que en niños <2 años se considera normal una relación P/C <0,5. La relación P/C se correlaciona bien con la cantidad de proteína excretada durante 24 horas y puede estimarse multiplicando la proporción por 0,63, cuyo resultado es el reflejo de la excreción de proteínas en gramos/m2/día.

Electroforesis de proteínas en orina Por este método se puede determinar la proteinuria tubular. Se han usado 3 marcadores (tabla 5): microglobulina β2, microglobulina α1 y proteína de unión al retinol, que usualmente se reabsorben en el túbulo proximal. Las concentraciones elevadas de estas sustancias pueden indicar injuria tubular. Esta prueba se realiza con una muestra de orina ocasional.

Microalbuminuria El término microalbuminuria debería evitarse y sustituirse por albuminuria. Esta prueba no es detectable por las tiras convencionales. Se

define como la presencia de albúmina en la orina por encima de los niveles normales (tabla 6), pero por debajo de los rangos detectables por la cintilla urinaria. Es válida su determinación en la primera orina de la mañana. Se considera un marcador funcional precoz de hiperfiltración glomerular, potencialmente reversible, asociado con la progresión de la enfermedad renal, el síndrome metabólico y la enfermedad cardiovascular; aunque el valor pronóstico real en pediatría aún tiene incógnitas. Se trata de una herramienta accesible y económica que los pediatras generales deberían incorporar a la práctica clínica, y realizar su medición cuantificada en pacientes diabéticos, hipertensos, obesos y aquellos con alteración estructural o funcional renal conocida o posible. Se considera un valor normal <30 mg/g de creatinina en la primera orina de la mañana. En pediatría, es útil en el abordaje inicial. Tabla 5. Marcadores de proteinuria tubular Marcador en orina

Valor normal

Microglobulina β2

<120 µg/L

Microglobulina α1

<7 mg/g de creatinina (015 años) <13 mg/g de creatinina (>15 años)

Proteína de unión a <400 µg/L retinol Modificada de: Silverstein, DM et al. Estados Unidos: World Scientific; 2012.

Tabla 6. Rangos de albuminuria mg/día/ 1,73 m2

µg/mg de creatinina

<30

Microalbuminuria

30-300

Macroalbuminuria

>300

Albuminuria Normal

Modificada de: González Rodríguez JD et al. An Pediatr Contin. 2011;9(6):392-6.

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Estos hallazgos permiten clasificar la gravedad de la proteinuria como se presenta en la tabla 7. Tabla 7. Rangos de proteinuria Proteinuria

Normal

mg/m2/ mg/m2/ hora día <4

<100

Relación P/C

<0,2 (>2 años) >0,5 (<2 años)

Leve

4-20

0,2-1 (>2 años) 0,5-1 (<2 años)

Moderada

20-40

Grave o nefrótica

>40

1-2 >1000

Govantes JM, Sánchez-Moreno A. Proteinuria. En: Asociación Española de Pediatría. Protocolos Diagnósticos Terapéuticos de la AEP: Nefrología Pediátrica. España; 2008. p. 147-53.

Abordaje del paciente con proteinuria Historia clínica El primer componente en la evaluación de un niño con proteinuria es la obtención de una historia clínica adecuada. Los siguientes aspectos en la historia ayudan a determinar la presencia de enfermedad renal o una enfermedad sistémica con afectación renal: •• Duración de la proteinuria. •• Infecciones recientes (a menudo asociadas con enfermedad renal). •• Aumento de peso (por ejemplo, edemas). •• Hematuria macroscópica. •• Cambios en la producción y aspecto de la orina. •• Disuria. •• Lesiones cutáneas. •• Dolor o edema en las articulaciones (por ejemplo, enfermedad sistémica). •• Dolor abdominal. •• Historial de crecimiento.

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•• El uso de medicamentos como antibióticos, sin agentes antiinflamatorios esteroideos o quimioterapéuticos que podrían causar nefritis intersticial. •• Un historial de infecciones recurrentes del tracto urinario podría conducir a proteinuria debido a cicatrización renal o reflujo. La revisión de la historia familiar debe incluir: antecedentes de cualquier enfermedad renal (en particular, afecciones hereditarias como el síndrome de Alport o glomeruloesclerosis focal y segmentaria, hipertensión o familiares que requieren diálisis o que han recibido un trasplante de riñón).

Examen físico La historia detallada es seguida por un examen físico completo. Se debe incluir lo siguiente en el examen físico inicial: •• Los signos vitales (que incluyen talla, peso y presión arterial), la talla baja y la hipertensión se pueden observar en pacientes con insuficiencia renal crónica. •• Evidencia de edema (síndrome nefrótico). •• Lesiones cutáneas o anomalías esqueléticas (observadas en enfermedades sistémicas como el LES). •• Palpación del abdomen, con especial atención a la hipersensibilidad, visceromegalias y evaluación del tamaño renal cuando sean palpables (especialmente en recién nacidos, que podría indicar la presencia de uropatía obstructiva). •• La auscultación ayuda a detectar la presencia de edema pulmonar y anomalías en ruidos cardíacos (serositis de algunas enfermedades sistémicas). •• En el examen de cabeza y cuello, los senos paranasales deben inspeccionarse para detectar la presencia de sinusitis o pólipos nasales que podrían estar presentes en pacientes con granulomatosis con poliangitis. •• Otras consideraciones importantes en el momento de un examen completo son la

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evaluación de la discapacidad auditiva y visual (tubulopatías o enfermedad de Alport).

Estudios diagnósticos adicionales Los niños con proteinuria persistente (relación P/C >1) o proteinuria combinada con hematuria deben remitirse al pediatra nefrólogo para una evaluación adicional (figura 2). Los estudios adicionales que se deben considerar en la evaluación inicial incluyen: •• Panel metabólico completo y un conteo sanguíneo completo. •• La elevación del nitrógeno ureico o de la creatinina sérica sugiere alteración de la función renal. Análisis adicionales de sangre deben considerarse cuando lo indique la historia, el examen físico o los resultados iniciales de laboratorio.

•• Niveles séricos de complemento C3 y C4, los ANA y estudios de imágenes como ultrasonido renal para descartar la presencia de enfermedad glomerular o malformación estructural aguda o crónica. •• La presencia de riñones pequeños y ecogénicos es compatible con la presencia de lesión renal crónica. •• El estudio de elección para detectar cicatrices renales es la gammagrafía con ácido dimercaptosuccínico (gammagrafía renal con DMSA). •• Si hay antecedentes de infección estreptocócica, se debe considerar medir los AELO (en especial en infecciones orofaríngeas). La prueba de estreptozima mide 5 anticuerpos estreptocócicos diferentes. Puede dar un resultado positivo en un 95% con faringitis estreptocócica y en un 80% de pacientes con celulitis. La glomerulonefritis aguda postinfecciosa se presenta con mayor frecuencia con hematuria y alguna evidencia de insuficiencia

Figura 2. Estudios diagnósticos adicionales en proteinuria persistente.

Proteínas en orina de 24 horas Química sanguínea C3/C4, ANA, Ig, AELO Serologías virales Sedimento, urocultivo Ecografía renal

Proteinuria >6 meses o >1 g/día o asociada con hematuria y/o HTA

Filtración glomerular baja C3 bajo

Disfunción tubular

Biopsia renal

Biopsia renal según evolución

Estudios de imagen y considerar biopsia renal

<1 año o >10 años Biopsia renal

Síndrome nefrótico

>1 año a <10 años Iniciar esteroides

HTA: hipertensión arterial. Modificada de: de Lucas Collantes C et al. Protoc Diagn Ter Pediatr. 2014;1:69-79.

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renal; pero en casos raros puede presentarse con una proteinuria de rango nefrótico. Esta condición suele ser autolimitada, aunque en la mayoría de los casos debe considerarse la derivación a un nefrólogo pediátrico. •• Estudio de infecciones: se deben descartar VHB, VHC y el VIH en función de los datos clínicos y en el contexto de hipocomplementemia en ausencia de patología autoinmune (lupus).

Biopsia renal La biopsia renal no está indicada de forma rutinaria en el estudio de niños con proteinuria, está indicada en: •• Pacientes asintomáticos: -- Si presentan proteinuria >500 mg/m2/día o >0,5 mg/mg durante 6-12 meses. -- Proteinuria significativa persistente con un sedimento activo. -- Si hay signos de progresión de enfermedad renal. •• Pacientes sintomáticos: -- Si hay signos y síntomas sugestivos de vasculitis. -- Hematuria macroscópica persistente. -- Asociación con HTA. -- Hipocomplementemia. -- Insuficiencia renal con TFG deprimida (<60 mL/minuto/1,73 m2 por más de 3 meses). Una vez realizado el abordaje inicial, la posibilidad de llegar al diagnóstico etiológico es mayor. En la tabla 8 se ofrecen algunas claves en el diagnóstico de las principales patologías en las que la proteinuria es una de sus manifestaciones clínicas.

Tratamiento Los pacientes con proteinuria transitoria no requieren una evaluación extensa o seguimiento una vez que se resuelve la proteinuria.

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La proteinuria ortostática tiene un buen pronóstico. Los estudios en pacientes adultos con proteinuria ortostática demuestran una función renal estable con un seguimiento a largo plazo. En presencia persistente, el seguimiento dependerá del grado de proteinuria: •• Si la proteinuria total es <1 g en 24 horas o la proporción de proteína a creatinina en la orina es <1, se considera adecuado evaluar 2 veces al año con relación P/C en la orina. El desarrollo de hipertensión, edema, hematuria macroscópica, aumento de la proteinuria o aumentos en el BUN o en la creatinina sérica justifican la realización de la biopsia renal. •• Para los pacientes con proteinuria tubular documentada, el plan de manejo previamente delineado es válido. Se recomienda suspender nefrotóxicos o aquellos medicamentos o sustancias que puedan causar daño tubulointersticial. •• Para los pacientes con proteinuria de rango nefrótico (relación P/C >2), se debe considerar la derivación a un pediatra nefrólogo para la evaluación y manejo del síndrome nefrótico. •• En niños <6 años sin factores de riesgo para una forma secundaria de síndrome nefrótico, el síndrome nefrótico por enfermedad de cambios mínimos es lo más probable. Para estos pacientes, se recomienda manejo con corticosteroides. El tratamiento posterior se define por la respuesta inicial a los esteroides y el desarrollo de recaídas o dependencia a esteroides. •• En niños mayores (particularmente en adolescentes), la enfermedad de cambios mínimos es una etiología menos probable para el síndrome nefrótico. Debe considerarse una biopsia renal en las etapas tempranas del tratamiento para descartar enfermedades como la glomeruloesclerosis focal y segmentaria, nefropatía membranosa y glomerulonefritis membranoproliferativa, o descartar enfermedades sistémicas como LES.

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Tabla 8. Claves clínicas para el diagnóstico de proteinuria persistente en la población pediátrica Causa de proteinuria

Características clínicas

Resultados de laboratorio

Glomerular Adaptación a la pérdida Historia de reflujo vesicoureteral o Elevados niveles de creatinina sérica o de nefronas infección recurrente del tracto urinario nitrógeno ureico en sangre Síndrome de Alport

Hipoacusia, disminución de la visión, Eritrocitos en el análisis de orina hematuria macroscópica, antecedentes familiares de la condición

Enfermedades del colágeno o vasculitis PHS

Implacable, palpable, púrpura en área Eritrocitos, leucocitos o cilindros dependiente de la gravedad, artritis, celulares en el análisis de orina dolor abdominal, hematuria

LES

Fiebre recurrente, eritema malar, artritis, hematuria, falla de medro, compromiso multisistémico

Resultados positivos de ANA, pancitopenia, niveles disminuidos de C3 y C4

Diabetes mellitus

Poliuria, polidipsia, pérdida de peso

Nivel elevado de glucosa en sangre en ayunas y niveles de A1C, glucosuria

Síndrome nefrótico congénito

Edad menor de 3 meses, prematuridad, bajo peso al nacer, placentomegalia, edema en el nacimiento o durante la primera semana de vida

Nivel elevado de α-fetoproteína en el líquido amniótico, proteinuria de rango nefrótico, hipoalbuminemia, hiperlipidemia

Glomeruloesclerosis segmentaria focal

Características nefróticas o nefríticas, historial de infección por el VIH

Proteinuria, hipoalbuminemia, hiperlipidemia, trombocitosis, complemento normal, VIH +

Nefropatía por IgA

>10 años, características nefríticas, infección reciente del tracto respiratorio superior, hematuria microscópica/macroscópica

Hematuria, IgA elevada, C3 y C4 normales

Glomerulonefritis membranoproliferativa

Características nefróticas o nefríticas, historia de VHB crónica o VHC, puede estar asociado con infecciones, enfermedades reumatológicas y tumores malignos

Hematuria, disminución del nivel de C3, generalmente nivel normal de C4, serología positiva para hepatitis, posiblemente hallazgos de laboratorio nefróticos

Glomerulopatías

Proliferación mesangial Características nefróticas, hematuria

Rango nefrótico: proteinuria, hipoalbuminemia, hiperlipidemia, trombocitosis, niveles de complemento normales

Volumen 17 Número 3

Enfoque del niño con proteinuria

Tabla 8. Claves clínicas para el diagnóstico de proteinuria persistente en la población pediátrica (Continuación) Causa de proteinuria

Características clínicas

Resultados de laboratorio

Glomerulopatías Glomerulopatía de cambio mínimo

La forma más común de síndrome nefrótico, generalmente la edad del menor de 6 años, puede estar asociada con infecciones, enfermedades reumatológicas y tumores malignos

Rango nefrótico: proteinuria, hipoalbuminemia, hiperlipidemia, trombocitosis, niveles de complemento normales

Glomerulonefritis postestreptocócica

Faringitis reciente o infección de la piel, características nefríticas

Hallazgos positivos del frotis faríngeo, los AELO, C3 y C4 bajos, eritrocitos dismórficos o cilindros hemáticos en el análisis de orina

Malignidades

Pérdida de peso, caquexia

Hallazgos anormales de laboratorio según la causa subyacente

La historia de los medicamentos incluye aminoglucósidos, cisplatino, anfotericina B o AINE; historia del uso de medios de radiocontraste

Aumento en BUN y creatinina, cilindros granulares, cilindros de células epiteliales tubulares renales en el análisis de orina

Infección

Tubulointersticial Necrosis tubular aguda

Nefritis Uso reciente de los AINE, penicilina, tubulointersticial aguda cefalosporinas, quinolonas, sulfonamidas, cimetidina (tagamet), alopurinol; malestar inespecífico, fiebre, erupción

Aumento agudo del nivel de creatinina sérica, eosinofilia, cilindros leucocitarios en el análisis de orina

Poliquistosis renal

Hematuria, hipertensión, insuficiencia Eritrocitos en orina, BUN y creatinina renal, nefromegalia, antecedentes elevados familiares

Proximal renal tubular acidosis

Cistinosis: discapacidad visual, síndrome de Fanconi, trastorno tiroideo, hepatoesplenomegalia, pubertad retrasada

Cistinosis: nivel elevado de cistina leucocitaria

Síndrome de Fanconi y síndrome de Lowe: orina ácida, glucosuria, Síndrome de Fanconi: insuficiencia de aminoaciduria crecimiento, poliuria, polidipsia Enfermedad de Wilson: disminución Síndrome de Lowe: cataratas, del nivel de ceruloplasmina en suero, síndrome de Fanconi, hipotonía enzimas hepáticas elevadas Enfermedad de Wilson: anillos de Kayser-Fleisher (lámpara de hendidura), disfunción hepática o cirrosis

Precop SCP

Diana María Gómez Flórez, Richard Baquero Rodríguez

Tabla 8. Claves clínicas para el diagnóstico de proteinuria persistente en la población pediátrica (Continuación) Causa de proteinuria

Características clínicas

Resultados de laboratorio

Tubulointersticial Pielonefritis

Fiebre, escalofríos, flanco y Leucocitos en el análisis de orina, sensibilidad costovertebral, hematuria, resultados positivos de cultivo de síntomas urinarios irritativos orina

Toxinas

Cobre: antecedentes de exposición (por ejemplo, contenedores de alimentos)

Nivel elevado de la toxina

Plomo: antecedentes de exposición, estreñimiento, línea de plomo a lo largo de la margen de la encía, deterioro cognitivo o del comportamiento Mercurio: antecedentes de exposición (por ejemplo, relleno de amalgama dental, dieta, como el consumo de mariscos contaminados), puede tener deterioro cognitivo o síndrome de tipo nefrótico AINE: antiinflamatorios no esteroideos. Modificada de: Leung AK et al. Am Fam Physician. 2017;95(4):248-54.

El tratamiento de la proteinuria persistente debe dirigirse a la causa subyacente. No hay evidencia de que el tratamiento precoz con prednisona reduzca la prevalencia de proteinuria persistente 12 meses después del inicio de la PHS. El tratamiento estándar del síndrome nefrótico idiopático comprende 6 semanas de prednisona a dosis de 60 mg/m 2/día (máximo 60 mg/día), seguido de otras 6 semanas en una dosis de 40 mg/m 2 interdiario (máximo 40 mg interdiario). No hay beneficio con el aumento en la duración de la prednisona después de 2 o 3 meses. Si la terapia con esteroides es ineficaz o si los efectos adversos son intolerables, el tratamiento de segunda línea (p. ej. ciclofosfamida, micofenolato, ciclosporina o tacrolimus) puede ser necesario. En el síndrome nefrótico dependiente de esteroides y otros inmunosupresores de segunda línea,

se pueden intentar modificadores biológicos, como el rituximab. En pacientes con disfunción renal, se puede considerar renoprotección con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA; el más utilizado es enalapril en dosis entre 0,2 y 0,6 mg/kg/día) o bloqueante del receptor de la angiotensina II (el más utilizado es el losartán en dosis entre 0,4 y 1 mg/kg/día), los cuales pueden disminuir la proteinuria y retrasar la progresión de la enfermedad renal. No existe evidencia alguna sobre beneficios con la restricción de la actividad física y el uso de suplementos proteicos. La restricción de sal debe considerarse especialmente en proteinuria en rango nefrótico.

Volumen 17 Número 3

Enfoque del niño con proteinuria

Conclusiones La proteinuria es un hallazgo frecuente en los niños, la mayoría de las veces se debe a causas benignas. Por medio de una historia clínica detallada y de un buen examen físico, el clínico debe estar en la capacidad de realizar el abordaje inicial adecuado que le permita llegar a la causa etiológica. No se debe olvidar que la proteinuria es un factor de riesgo independiente para la progresión de enfermedad renal y, además, un factor de riesgo para otras condiciones patológicas como la enfermedad coronaria.

Preservar la función renal siempre debe ser el objetivo fundamental. Se debe recordar cuándo referir al pediatra nefrólogo para profundizar los estudios. Los falsos positivos y negativos pueden ser un factor distractor frecuente en los niños y deben estar claros al momento del abordaje inicial. Siempre que el curso de la proteinuria no sea el usual y que se acompañe de síntomas o signos atípicos o de hallazgos de laboratorio puntuales, se debe considerar la biopsia para realizar un diagnóstico específico.

Lecturas recomendadas 1. Bensman A, Dunand O. Proteinuria, hematuria y anomalías de la coloración de la orina. EMCPediatría. 2012;47(4):1-7. 2. Brandt JR, Jacobs A, Raissy HH, et al. Orthostatic proteinuria and the spectrum of diurnal variability of urinary protein excretion in healthy children. Pediatr Nephrol. 2010;25(6):1131-7. 3. D’Amico G, Bazzi C. Pathophysiology of proteinuria. Kidney Int. 2003;63(3):809-25. 4. de Lucas Collantes C, Izquierdo García E. Proteinuria. Protoc Diagn Ter Pediatr. 2014;1:69-79. 5. González Rodríguez JD, Cabrera Sevilla JE. Del laboratorio a la clínica. Albuminuria. An Pediatr Contin. 2011;9(6):392-6. 6. Hogg RJ, Portman RJ, Milliner D, et al. Evaluation and management of proteinuria and nephrotic syndrome in children: recommendations from a pediatric nephrology panel established at the National Kidney Foundation conference on proteinuria, albuminuria, risk, assessment,

Precop SCP

detection, and elimination (PARADE). Pediatrics. 2000;105(6):1242-9. 7. Leung AK, Robson WL. Evaluating the child with proteinuria. J R Soc Promot Health. 2000;120(1):16-22. 8. Leung AK, Wong AH, Barg SS. Proteinuria in children: evaluation and differential diagnosis. Am Fam Physician. 2017;95(4):248-54. 9. Nadal Lizabe I, Clerigué Arrieta N, Del Moral Aldaz JM, et al. Proteinuria. En: Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría. Tomo III. España: Asociación Española de Pediatría; 2001. p. 209-13. 10. Lunn A, Forbes TA. Haematuria and proteinuria in childhood. Paediatr Child Health (United Kingdom). 2016;26(8):321-7. 11. Pais P, Avner ED. Introducción al niño con proteinuria. En: Kliegman R, Stanton B, St. Geme J, Schor N. Nelson Tratado de pediatría. 20.a edición. España: Elsevier; 2017.

Diana María Gómez Flórez, Richard Baquero Rodríguez

12. Pais P, Avner ED. Proteinuria permanente. En: Kliegman R, Stanton B, St. Geme J, Schor N. Nelson Tratado de pediatría. 20.a edición. España: Elsevier; 2017.

13. Silverstein, DM, Symons JM, Alon US. Pediatric nephrology: a handbook for training health care providers. Estados Unidos: World Scientific; 2012.

Volumen 17 Número 3

Enfoque del niño con proteinuria

27. En un paciente de 3 años, ¿cuál de los siguientes hallazgos se considera proteinuria? a. Trazas en la cintilla en orina b. Relación proteinuria/creatinuria 0,4 c. Proteínas en orina de 24 horas de 3 mg/m2/hora

Examen consultado

d. Microglobulina β2 de 92 µg/L

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28. ¿Qué se considera proteinuria en rango nefrótico? a. Cintilla en orina con 2 + b. Proteínas en orina de 24 horas 44 mg/m2/hora c. Relación proteinuria/creatinuria de 1 d. Proteínas en orina de 24 horas 850 mg/día

29. ¿Cuál es la causa más frecuente de proteinuria en los niños? a. Proteinuria ortostática b. Síndrome nefrítico c. Enfermedad de Dent d. Nefropatía por IgA

Diana María Gómez Flórez, Richard Baquero Rodríguez

30. ¿La cintilla en orina sirve en el diagnóstico de la proteinuria tubular? a. Verdadero

31. ¿Cuál es la prueba de elección en el paciente sin control de esfínteres para el diagnóstico de proteinuria? a. Cintilla en orina ocasional b. Proteínas en orina de 24 horas c. Relación P/C en orina ocasional d. Biopsia renal

32. ¿Cuál de las siguientes intervenciones ayuda a preservar la función renal en el paciente con proteinuria? a. Suspender la actividad física b. Administrar suplementos proteicos c. Usar esteroides en todos los pacientes con proteinuria d. Usar los IECA en pacientes con proteinuria persistente

Examen consultado

b. Falso

Volumen 17 Número 3

Enfoque del niĂąo con proteinuria

Clave de respuestas

respuestas

Volumen 17 NĂşmero 2

1: A

7: D

13: A

19: C

25: B

2: A

8: C

14: C

20: B

26: B

3: C

9: B

15: D

21: C

27: B

4: C

10: D

16: A

22: A

28: C

5: C

11: C

17: D

23: B

29: E

6: A

12: B

18: D

24: C

30: A

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