Adenovirus en pediatría

Adenovirus en pediatría Juan Camilo Chávez Ruiz1 Yuly Andrea Muñoz Cortés, MD2 Juan Pablo Rojas Hernández, MD3

Precop SCP

INTRODUCCIÓN

Volumen 18 Número 1

4

Los adenovirus (ADV) son una causa frecuente de múltiples síndromes clínicos en el ser humano. En pediatría se destaca por causar enfermedades de vías respiratorias altas y bajas, faringitis, cistitis y cuadros de gastroenteritis.

Los ADV son virus que se agrupan dentro del género Mastadenovirus, son virus de doble cadena de ácido desoxirribonucleico (ADN) sin envoltura, se agrupan en 7 serogrupos según su característica de hemaglutinación (A-G). Según su serogrupo tienen tropismo por sistemas específicos, como se muestra en la tabla 1. Presenta una partícula compleja formada por varias proteínas virales, se compone de 3 proteínas capsídicas principales: hexón, pentón y fibra (figura 1).

Su variabilidad antigénica en las proteínas le permite tener diferente tropismo y actuar en órganos diferentes. Debido a su ausencia de envoltura lo hace resistente a los desinfectantes

Figura 1. Estructura morfológica del ADV.

Hexón Hexones peripentonales Pentón

Eje de la fibra Pomo de la fibra

Fibra

Tomado de: Rheey EG, et al. Enfermedades infecciosas. Principios y práctica. 8.a edición. España: Elsevier; 2016. p. 1879.

lipídicos, lo cual le da una importancia significativa al momento de prevenir su transmisión.

Los brotes de ADV se dan principalmente en poblaciones hacinadas y en pacientes con inmunodeficiencias, los cuales pueden generar

1. Estudiante de Medicina, Universidad Libre Seccional Cali, Colombia. ORCID: 0000-0002-9416-3366.

2. Residente de Pediatría, Universidad Libre Seccional Cali, Colombia. Grupo de Investigación en Pediatría, GRINPED COL 0142019. ORCID: 0000-0003-2874-2877.

3. Pediatra Infectólogo, Fundación Clínica Infantil Club Noel, Cali, Colombia. Docente Universidad Libre Seccional Cali, Colombia. Grupo de Investigación en Pediatría, GRINPED COL 0142019. ORCID: 0000-0003-4704-2171.

Precop Vol18n1.indb 4

22/03/2019 9:07:11

Juan Camilo Chávez Ruiz, Yuly Andrea Muñoz Cortés, Juan Pablo Rojas Hernández

Tabla 1. Sistemas afectados por serotipos de ADV Serogrupo

Serotipo

Sistema afectado

A

12, 18, 31

Digestivo

B

3, 7, 11, 14, 16, 21, 34, 35, 50, 55

Respiratorio, renal, hepático

C

1, 2, 5, 6, 57

Respiratorio, renal

D

8-10, 13, 15, 17, 19, 20, 22-30, 32, 33, 36-39, 42-49, 51, 53, 54, 56, Ocular 58-60

E

4

Respiratorio

F

40, 41

Digestivo

G

52

Digestivo

cerrados. la transmisión del ADV puede ocurrir a través de gotitas de aerosol, vía fecal-oral y por contacto. Los serotipos asociados con cada síndrome clínico se muestran en la tabla 2.

EPIDEMIOLOGÍA

El ADV humano se transmite mediante la inhalación de aerosoles, por secreciones que tienen contacto con la conjuntiva y por vía fecal-oral. Este es el principal mecanismo de transmisión en niños. Los mecanismos específicos de la fisiopatogenia aún no se conocen claramente; se conoce que el ADV se une a receptores de la superficie celular, el receptor celular primario para la mayoría de los ADV es el receptor del virus Coxsackie B-ADV, este receptor es un componente de las uniones celulares estrechas epiteliales y se expresa en ciertos órganos como el hígado y el pulmón, lo que puede explicar los síndromes clínicos concretos conocidos por ciertos serogrupos de este virus. También se conoce que se unen a la proteína transmembrana CD46, CD80 y CD86, que facilitan al ADV la unión e internalización del virus en las células huésped.

Las infecciones por ADV se presentan a nivel global y no tienen un pico estacional en el que aumente su incidencia. Causan entre el 5 % y el 8 % de las enfermedades febriles en la población pediátrica; la mayoría de pacientes que se les ha logrado identificar el virus se ha descrito por debajo de los 10 años de edad y la seroprevalencia en adultos se ha demostrado en casi un 90 % ya que han tenido alguna vez en la vida contacto con el virus. Las infecciones por ADV son frecuentes en jardines, guarderías o lugares donde hay una gran cantidad de niños. Aunque se han descrito infecciones nosocomiales por el virus, se relacionan con pacientes inmunosuprimidos por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o trasplantados. Las epidemias del virus se describen a nivel mundial en lugares o entornos

Precop Vol18n1.indb 5

FISIOPATOGENIA

5 Volumen 18 Número 1

enfermedades graves. En la actualidad no se dispone de un tratamiento específico para las infecciones causadas por este virus, aunque se cuenta con vacunas para los serotipos 4 y 7; sin embargo, solo se utilizan en poblaciones de riesgo especiales.

Precop SCP

Adaptado y modificado de: Weinberg JB et al. Nelson. Tratado de pediatría. 20.ª edición. España: Elsevier; 2016. p. 1688.

22/03/2019 9:07:11

Adenovirus en pediatría

Tabla 2. Enfermedades asociadas con el serotipo causal Serotipo causal

Población susceptible

Resultado

1-7

Lactantes, niños

Faringitis

3, 7

Niños

Fiebre faringoconjuntival

1-3, 21, 56

Lactantes, niños

Neumonía

1-4, 7

Niños

Conjuntivitis

8, 11, 19, 37, 53, 54

Adultos, niños

Queratoconjuntivitis epidémica

1, 2, 5, 11, 31, 34, 35, 40

Recién nacidos, huéspedes inmunodeprimidos

Enfermedad diseminada

1, 2, 4, 5

Niños

Invaginación intestinal

7, 11, 21

Niños

Cistitis hemorrágica

2, 6, 7, 12, 32

Niños, huéspedes inmunodeprimidos

Meningoencefalitis

7, 21

Niños

Miocarditis

Precop SCP

Adaptado y modificado de: Rheey EG et al. Enfermedades infecciosas. Principios y práctica. 8.a edición. España: Elsevier; 2016. p. 1878-84.

Volumen 18 Número 1

6

Precop Vol18n1.indb 6

El ADV se internaliza por endocitosis. La acidificación del endosoma induce cambios estructurales en la cápside del virus, que sufre cambios conformacionales y se libera en el citoplasma, lo que facilita la translocación del genoma viral al núcleo celular. La transcripción de ácido ribonucleico (ARN) mensajero viral y la replicación genómica se producen en el núcleo, donde también se unen las partículas de la progenie del virión. La activación de la transcripción viral conduce a la expresión de las proteínas tempranas, que dan lugar a una desregulación del ciclo celular y a la modulación de la respuesta inmunitaria antiviral del huésped. La lisis de la célula libera nuevas partículas infecciosas ocasionando daños en la mucosa epitelial, desprendimiento de restos celulares e inflamación. Además, induce la respuesta de neutrófilos, macrófagos y linfocitos citolíticos naturales en el foco de la infección e induce la liberación de citocinas que generan los síntomas según el órgano diana afectado.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS La forma de presentación o manifestación clínica se da por el serotipo que está ocasionando la infección, el estado inmunológico y la edad. En la población infantil las enfermedades más prevalentes ocasionadas por ADV son las gastrointestinales y de vías respiratorias, generalmente ocasionadas por los serotipos 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7. La mayoría de las infecciones es autolimitada, aunque en ciertos casos, como en pacientes inmunocomprometidos o en recién nacidos, puede ocasionar enfermedades graves (tabla 3).

Como se mencionó anteriormente, dependiendo del serotipo del ADV, su tropismo ocasionará diferentes síndromes clínicos. En la tabla 2 se indican las enfermedades que predominan en la población pediátrica asociada con el serotipo causal.

22/03/2019 9:07:11

Juan Camilo Chávez Ruiz, Yuly Andrea Muñoz Cortés, Juan Pablo Rojas Hernández

Manifestaciones gastrointestinales

Malestar general

Emesis

Tos

Fiebre

Rinorrea

Diarrea acuosa

Fiebre

Hipersensibilidad abdominal

Odinofagia

Dolor abdominal

Adenopatías Adaptado de: Rheey EG et al. Enfermedades infecciosas. Principios y práctica. 8.a edición. España: Elsevier; 2016. p. 1878-84.

ENFERMEDADES RESPIRATORIAS En la población pediátrica ocasionan cerca del 5 % de las infecciones de las vías respiratorias superiores y el 10 % de las neumonías. La primoinfección en lactantes menores puede manifestarse como bronquiolitis o neumonía. Esta última puede manifestarse con características más típicas de enfermedad bacteriana como son infiltrados lobulares, alzas térmicas y derrames.

Lo más común en la población infantil en la vía respiratoria superior se presenta como una faringitis acompañada de rinorrea. La amigdalitis exudativa y las adenopatías cervicales también se asocian con infecciones por este virus. Se ha descrito que ciertos serotipos del virus pueden ocasionar neumonías complicadas y bronquiectasias mortales, generalmente en lactantes. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son fiebre, dolor de garganta, tos, disfonía y rinorrea. Radiológicamente se pueden evidenciar opacidades bilaterales en vidrio esmerilado.

Precop Vol18n1.indb 7

Los serotipos 2, 3, 8, 31, 40 y 41 se han asociado con enfermedades gastrointestinales específicamente a cuadros de EDA. Dentro de las complicaciones digestivas, los serotipos 40 y 41 se han asociado con adenitis mesentérica, que en algunos casos evoluciona clínicamente a invaginación intestinal. En pacientes con trasplante hepático se ha descrito hepatitis por ADV, la tasa de hepatitis fue del 3 %-10 % y causó a menudo la pérdida del injerto y el fallecimiento. En estos niños se realizaron biopsias con inmunohistoquímica, en las que se encontraron grandes áreas de necrosis coagulativa en el hígado. Aunque en pacientes inmunocompetentes la hepatitis por ADV es infrecuente, puede ser progresiva y llevar a una hepatopatía fulminante; se debe hacer un diagnóstico diferencial con herpes virus simplex, que también puede ocasionar hepatitis. Se debe prestar mucha atención a pacientes con enzimas hepáticas elevadas y en población pediátrica ya que suelen presentar una clínica más grave por la primoinfección y en menores de 1 año por presentar su sistema inmunológico inmaduro.

En pacientes inmunocomprometidos se debe estar atento a la reactivación del virus y especialmente dentro de los antecedentes del paciente: si se encuentra trasplante hepático, trasplante de células hematopoyéticas o de medula ósea. La clínica no suele ser específica ya que no se presenta usualmente ictericia o hepatomegalia. En algunos pacientes mediante la tomografía de abdomen se han evidenciado lesiones hipodensas a nivel del hígado, y la ecografía de abdomen suele ser normal. El diagnóstico definitivo se hace mediante la identificación del virus y biopsia hepática. La hepatitis suele relacionarse con el serotipo 5.

ENFERMEDADES GASTROINTESTINALES

ENFERMEDADES OCULARES

En población infantil cerca del 5 % de las enfermedades diarreicas agudas (EDA) se deben a

La fiebre faringoconjuntival es un síndrome que consiste en fiebre, faringitis, conjuntivitis

Precop SCP

Manifestaciones de vías respiratorias

los ADV, generalmente son autolimitadas y se manifiestan con síntomas como fiebre y vómito.

7 Volumen 18 Número 1

Tabla 3. Manifestaciones clínicas

22/03/2019 9:07:12

Adenovirus en pediatría

no purulenta y linfadenopatías cervicales y preauriculares. Es causada por los serotipos 3 y 7, generalmente la conjuntivitis es bilateral. La enfermedad es autolimitada y leve, no requiere tratamiento. También se ha asociado con queratoconjuntivitis adenovírica (QCA).

Dentro de las manifestaciones clínicas se presenta conjuntivitis folicular unilateral o bilateral, además de infiltrados corneales subepiteliales, que son dolorosos y causan visión borrosa. La QCA presenta linfadenopatías preauriculares, aunque también es una enfermedad autolimitada; en ciertos casos se ha necesitado iniciar un tratamiento específico para el virus ya que su morbilidad es alta y suele ser muy contagiosa en población preescolar.

Precop SCP

ENFERMEDADES DEL SISTEMA GENITOURINARIO

Volumen 18 Número 1

8

Precop Vol18n1.indb 8

En los niños puede ocasionar hematuria macroscópica con una duración media de 3 días, sin fiebre, puede continuar luego con hematuria microscópica y la disuria durante algunas semanas con pruebas de función renal dentro de rangos normales. Esto se denomina cistitis hemorrágica y se asocia con los serotipos 11, 25 y 34. En algunos casos también se ha asociado con los serotipos 19 y 37 en pacientes con uretritis no gonocócica.

OTRAS COMPLICACIONES Se han descrito complicaciones como la meningitis y meningoencefalitis, asociadas con el serotipo 7 en neumonías graves. En los pacientes sometidos a tratamientos con quimioterapia o con inmunodeficiencia con manifestaciones clínicas de meningitis también se debe descartar infección por ADV. Otra de las complicaciones que se ha descrito en niños es la miocarditis identificada por detección de virus por reacción en cadena de la polimerasa (PCR).

DIAGNÓSTICO Los métodos diagnósticos para confirmar la infección por ADV en la actualidad son el cultivo viral, los antígenos específicos para ADV, serologías de inmunoglobulina M (IgM) e inmunoglobulina G (IgG) para ADV, y la detección del virus por PCR. Las muestras para análisis se pueden tomar a partir de frotis nasofaríngeos, raspado conjuntival, heces o hisopos rectales, orina, líquido cefalorraquídeo (LCR) y tejidos (tabla 4).

La mayoría de serotipos crece entre los 2-7 días en cultivo, por lo que es muy útil en pacientes graves que requieren identificación temprana del agente causal. La PCR permite un diagnóstico rápido, sensible y específico en pacientes con clínica grave, en los que se requiere un diagnóstico rápido para dar un manejo oportuno.

La serología identifica anticuerpos frente a los antígenos comunes del virus, pero no se utiliza de modo rutinario. También se puede diagnosticar infección por ADV mediante la toma de biopsia de tejidos afectados con técnicas de inmunohistoquímica o análisis de material genómico por PCR.

TRATAMIENTO Las infecciones por ADV en su mayoría son autolimitadas y no requieren manejo. Además, no se han realizado los suficientes estudios en los que algún tratamiento antiviral específico demuestre un beneficio clínico evidente.

En ciertos pacientes con conjuntivitis grave y niños inmunodeprimidos con enfermedades graves se ha encontrado que el cidofovir tiene una buena actividad in vitro contra los ADV, pero no hay estudios que respalden la utilización de este antiviral como tratamiento de primera línea en infecciones por ADV. El cidofovir además es nefrotóxico, por lo que solo se debe usar en pacientes en estado crítico.

22/03/2019 9:07:12

Juan Camilo Chávez Ruiz, Yuly Andrea Muñoz Cortés, Juan Pablo Rojas Hernández

Tabla 4. Ayudas diagnósticas Método

Resultado

PCR

Encuentra material genético específico del virus (sensibilidad del 96 % y especificidad del 100 %).

Serología IgG e IgM

Identifica anticuerpos frente a los antígenos del virus.

Cultivo

Aísla el serotipo y crece entre los 2-7 días.

Biopsia-inmunohistoquímica

Se encuentran células con pequeñas inclusiones eosinófilas.

Elisa

Se hace análisis de inmunoabsorción mediante enzimas, se utiliza para detectar los ADV 40 y 41 en heces.

no ha logrado evidenciar mejoría significativa.

Otro antiviral que se encuentra en estudio como tratamiento de ADV es el brincidofovir, pero no se encuentra actualmente en el mercado. Se debe también considerar el uso de antivirales en pacientes con insuficiencia renal crónica o aguda, en la tabla 5 se indican las dosis a utilizar y las contraindicaciones a tener en cuenta.

Tabla 5. Medicamentos a utilizar en el paciente inmunodeprimido y con enfermedad grave Antiviral Cidofovir

Dosis

Contraindicación

-- Con función renal normal: 5 mg/kg/dosis vía intravenosa 1 Insuficiencia renal: vez a la semana hasta PCR negativo.

-- Con función renal alterada: 1 mg/kg/dosis vía intravenosa 3 -- Proteinuria >100 mg/dL veces por semana hasta que la PCR sea negativa.

-- Creatinina >1,5 mg/dL

Ganciclovir -- Con función renal normal: 5 mg/kg/dosis divido en 2 dosis -- Neutropenia grave por 6 semanas.

-- Trombocitopenia severa -- Con función renal alterada: 2,5 mg/kg/dosis divido en 2 dosis por 6 semanas.

9 Volumen 18 Número 1

En la actualidad se están desarrollando estudios en Europa, donde se evalúa la utilización de cidofovir en pacientes adultos con infecciones por ADV. Otros medicamentos en los que se han descrito actividad in vitro son la vidarabina y el ganciclovir. En pacientes inmunodeprimidos con poca respuesta a los antivirales se ha utilizado tratamiento con inmunoglobulinas, pero su uso

Precop SCP

Tomado de: Weinberg JB et al. Nelson Tratado de pediatría. 20.a edición. España: Elsevier; 2016. p. 1688.

Vidarabina -- Con función renal normal: 10-15 mg/kg/día vía intravenosa. -- Insuficiencia renal -- Hipersensibilidad al medicamento Adaptado de: Rheey EG et al. Enfermedades infecciosas. Principios y práctica. 8.a edición. España: Elsevier; 2016. p. 1883; Johns Hopkins Hospital, Engorn B, Flerlage J. The Harriet Lane Handbook. 20.a edición. Estados Unidos: Elsevier; 2015.

Precop Vol18n1.indb 9

22/03/2019 9:07:12

Adenovirus en pediatría

PREVENCIÓN

países industrializados, en las fuerzas militares se cuenta con una vacuna para los serotipos 4 y 7. En la actualidad no se cuenta con una vacuna comercial para prevenir enfermedades causadas por ADV.

Para evitar la propagación del virus se deben tomar ciertas medidas como el lavado de manos frecuente y el uso de tapabocas en pacientes con enfermedades respiratorias por ADV. A los pacientes con diagnóstico de ADV confirmado por pruebas de laboratorio se les debe colocar aislamiento de contacto y por gotas. En algunos

En la figura 2 se presenta el algoritmo de manejo para los pacientes con ADV.

Figura 2. Algoritmo de manejo para pacientes con ADV. Paciente con sospecha de infección por ADV Clínica del paciente: fiebre, malestar general, tos, diarrea, adenopatías, dolor abdominal, rinorrea

Precop SCP

Diagnóstico

Volumen 18 Número 1

10

Realizar cualquiera: PCR, serología IgG e IgM, ELISA, cultivo viral, biopsia con inmunohistoquímica

Negativa

Positiva

Condición clínica del paciente

Diagnóstico diferencial con otras enfermedades febriles

Inmunocompetente

No cursa con enfermedad grave; hacer vigilancia hasta autolimitación del cuadro

Cursa con enfermedad grave o mala evolución clínica

Inmunosuprimido

Cursando con enfermedad grave

Tratamiento: tabla 5

Tomado de: Rheey EG et al. Enfermedades infecciosas. Principios y práctica. 8.a edición. España: Elsevier; 2016. p. 1883; Johns Hopkins Hospital, Engorn B, Flerlage J. The Harriet Lane Handbook. 20.a edición. Estados Unidos: Elsevier; 2015.

Precop Vol18n1.indb 10

22/03/2019 9:07:12

Juan Camilo Chávez Ruiz, Yuly Andrea Muñoz Cortés, Juan Pablo Rojas Hernández

LECTURAS RECOMENDADAS 1. Rhee EG, Barouch DH. Adenovirus. En: Bennett

6. Ronan BA, Agrwal N, Carey EJ, et al. Fulminant

JE, Dolin R, Blaser MJ (editores). Enfermedades

hepatitis due to human adenovirus. Infection.

infecciosas. Principios y práctica. 8.a edición. España:

2014;42(1):105-11.

Elsevier; 2016. p. 1688-9.

7. Schaberg KB, Kambham N, Sibley RK, et al. Adeno2. Mensa Pueyo J, Reverté FM. Infecciones causadas por

virus Hepatitis: Clinicopathologic Analysis of 12

adenovirus. En: Rozman C, Cardellach F (editores).

Consecutive Cases From a Single Institution. Am J

Medicina interna. 18. a edición. España: Elsevier;

Surg Pathol. 2017;41(6):810-9.

2016. p. 2311-2.

8. Schwartz KL, Richardson SE, MacGregor D, et al.

3. Bhumbra N, Wroblewski ME. Adenovirus. Pediatr Rev. 2010;31(4):173-4.

Adenovirus-Associated Central Nervous System Disease in Children. J Pediatr. 2019;205:130-7.

4. Jain S, Williams DJ, Arnold SR, et al. Community-

9. Straussberg R, Harel L, Levy Y, et al. A syndrome of

acquired pneumonia requiring hospitalization among

transient encephalopathy associated with adenovirus

U.S. children. N Engl J Med. 2015;372(9):835-45.

infection. Pediatrics. 2001;107(5):E69.

10. Weinberg JB, Williams JV. Adenovirus. En: Klieg-

clinical presentation and respiratory sequelae of

man RM, Stanton BMD, St. Geme J, et al (editores).

adenovirus pneumonia in children in Kuala Lumpur,

Nelson. Tratado de pediatría. 20.ª edición. España:

Malaysia. PLoS One. 2018;13(10):e0205795.

Elsevier; 2016. p. 1888-9.

Precop SCP

5. Lim LM, Woo YY, de Bruyne JA, et al. Epidemiology,

Volumen 18 Número 1

11

Precop Vol18n1.indb 11

22/03/2019 9:07:12

Adenovirus en pediatría

EXAMEN CONSULTADO

1. El adenovirus se clasifica en 7 grupos según: a. Número de proteínas b. Su interacción con receptores c. Características de hemaglutinación d. Su tropismo e. Síntomas clínicos

2. Los principales serotipos que afectan a las vías respiratorias son: a. Serotipos 4 y 7 b. Serotipos 22 y 23 c. Serotipos 1-7 Precop SCP

d. Serotipos 11 y 21

12

e. Serotipos 24 y 26

3. Dentro de la clínica producida por adenovirus en el sistema genitourinario, cuál no se presenta: a. Hematuria macroscópica

Volumen 18 Número 1

b. Fiebre c. Disuria d. Proteinuria e. Uretritis no gonocócica

4. ¿Cuáles son las complicaciones descritas por adenovirus? a. Meningitis y miocarditis b. Empiema c. Glaucoma d. Sordera e. Cistitis crónica

Precop Vol18n1.indb 12

22/03/2019 9:07:12

Juan Camilo Chávez Ruiz, Yuly Andrea Muñoz Cortés, Juan Pablo Rojas Hernández

5. ¿Cuál de los siguientes métodos de laboratorio no se utiliza como diagnóstico de adenovirus? a. PCR b. Cultivo c. Serología para IgM e IgG d. Biopsia para estudios histopatológicos e. Extendido de sangre periférica

6. El antiviral utilizado comúnmente en las complicaciones por adenovirus es: a. Aciclovir b. Ganciclovir d. Vidarabina e. Zidovudina

Precop SCP

c. Cidofovir

Volumen 18 Número 1

13

Precop Vol18n1.indb 13

22/03/2019 9:07:12