Enfermedad invasiva por Haemophilus influenzae: una condición re emergente Catalina María Torres Bayona, MD1 Andrea Victoria Restrepo Gouzy, MD2
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INTRODUCCIÓN
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Haemophilus influenzae es una bacteria gramnegativa que habita en la nasofaringe de los niños y hace parte de la flora respiratoria normal, aunque también es la causante de una variedad de infecciones locales y sistémicas. Antes del desarrollo de la vacunación, H. influenzae tipo b (Hib) fue el principal responsable de los casos de meningitis y neumonía bacteriana en menores de 5 años con una alta morbimortalidad. Después de 2 décadas desde la introducción de la vacuna contra el serotipo b, la epidemiología de las infecciones por este germen ha cambiado con una emergencia del dominio de especies de H. influenzae no tipificable y de serotipos no b, además del aumento de cepas productoras de betalactamasas, lo que lleva a un empeoramiento de las tasas de resistencias a antibióticos y a una mayor carga de enfermedad en las edades extremas de la vida (menores de 1 año y en personas de 65 años o más). Con base en los datos estadísticos que indican un aumento en la incidencia de los casos
de enfermedad invasora por H. influenzae, principalmente por serotipos no vacunales, es importante que sea reconocido como un germen que aún es responsable de enfermedades graves en pediatría y debe ser sospechado para su tratamiento oportuno. Este artículo se centra en dar a conocer los datos epidemiológicos más recientes que invitan a la sensibilización de esta entidad reemergente y al planteamiento de nuevas medidas preventivas y de salud pública.
MICROBIOLOGÍA Y PATOGÉNESIS H. influenzae es un cocobacilo gramnegativo, pequeño, no móvil, con propiedades anaerobias y aerobias facultativas. Según la presencia o no de cápsula de polisacáridos, en su estructura se clasifica en tipificable (cepas encapsuladas) y no tipificable (cepas no encapsuladas); a su vez, las cepas tipificables se subdividen según la expresión de una de las 6 cepas antigénicamente y estructuralmente distintas entre ellas (a-f), llamadas también serotipos.
1. Médica general, Fundación Universitaria San Martín, sede Sabaneta. Residente de Pediatría III año, Universidad Pontificia Bolivariana, Medellín 2. Pediatra especialista en enfermedades infecciosas, Hospital Pablo Tobón Uribe, Medellín
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H. influenzae coloniza la nasofaringe humana, siendo este el principal sitio de reservorio en lactantes y niños, especialmente por cepas no tipificables y cepas tipificables con serotipo no b en un 30 % a 90 %, lo cual es favorecido por condiciones externas como hacinamiento, la asistencia al jardín o convivencia con pacientes con enfermedad invasiva. La transmisión se da por medio de gotas o por contacto directo con las secreciones del tracto respiratorio, también puede ocurrir transmisión neonatal por aspiración de líquido amniótico o ante el contacto con secreciones del tracto genital; se ha visto que otro de los sitios de reservorio es el aparato genitourinario, principalmente en adultos. El período de incubación es desconocido. La colonización por una cepa puede persistir por semanas e incluso meses, y la mayoría de las personas permanecen asintomáticas durante este período.
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H. influenzae se comporta como un microorganismo fastidioso, pues requiere de medios de cultivo suplementados con un factor X estable al calor como la hemina y factor V termolábil como la nicotinamida-adenina-di nucleótido (NAD), ambos están disponibles en el agar chocolate, donde los glóbulos rojos se han sometido a calor o a lisis enzimática, causando liberación de hemina y NAD. El aislamiento en hemocultivos se presenta en la mayoría de pacientes con enfermedad invasiva. Aunque H. influenzae clásicamente se trata con aminopenicilinas como amoxicilina o ampicilina, la resistencia reportada a estos agentes es del 40 %-50 %; se sabe que la resistencia está mediada por betalactamasas y disminución de afinidad a proteína ligada a la penicilina (PBP).
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Por su parte, las cepas no tipificables característicamente son menos invasivas, aunque también tienen la capacidad de colonizar la nasofaringe y de resistir a los mecanismos de eliminación del hospedero por medio de adhesinas como las proteínas de membrana externa P2 y P5, las proteínas de alto peso molecular, las proteínas de adhesión (incluida la proteína D), los pili y las proteasas IgA.
Los factores de virulencia mencionados previamente influyen en el proceso de colonización del tracto respiratorio, en la evasión de la respuesta inmune local del hospedero y en su persistencia en las superficies de la mucosa. Luego de la colonización, hay una diseminación dentro del tracto respiratorio a sitios contiguos que resulta en una enfermedad local en el oído medio, los senos paranasales o en los pulmones; en estos casos hay factores anatómicos e inmunológicos del huésped colonizado que llevan al desarrollo de la infección respiratoria. En ocasiones, la bacteria puede penetrar la barrera epitelial por medio de sus lipooligosacáridos que causan ruptura de las uniones estrechas epiteliales, lo que facilita la migración del germen y produce bacteriemia, que en la mayoría de los casos es transitoria, pero en algunos otros puede causar enfermedad invasiva como meningitis, neumonía y sepsis.
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Para las cepas tipificables, el principal factor de virulencia es la presencia de polisacáridos capsulares, los cuales confieren resistencia a la fagocitosis y a la lisis mediada por complemento. Otros factores de virulencia son las proteínas de pared celular no capsulares, que permiten la unión y la adquisición de hierro; la presencia de lipooligosacáridos con su componente lipídico, que favorecen la colonización del epitelio; proteasas de inmunoglobulina A (IgA), que escinden e inactivan la IgA permitiendo la unión de la bacteria a la mucosa; y la proteína D, una fosfodiesterasa asociada con la superficie que causa ciliostasis, la cual interfiere en el aclaramiento mucociliar del hospedero.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO Casi todas las enfermedades invasivas por Hib comienzan con bacteriemia. La manifestación
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más común es meningitis en 45 % a 75 % de los casos, caracterizada por fiebre o hipotermia (principalmente en el recién nacido), emesis, alteración del estado de conciencia o irritabilidad, presencia de signos meníngeos al examen físico (signo de Kernig, Brudzinski, rigidez de nuca), anomalías en pares craneanos e hiperreflexia. La meningitis representa una emergencia clínica pues la mortalidad en casos no tratados es del 100 %, y del 3 %-6 % aun con tratamiento, con alta probabilidad de secuelas neurológicas hasta en el 30 %, como sordera y retraso en neurodesarrollo; se ha identificado disminución en las tasas de hipoacusia neurosensorial con el uso adecuado de dexametasona idealmente iniciada 1 hora antes del antibiótico. Se recomienda el tratamiento empírico con cefalosporinas de tercera generación como ceftriaxona o cefotaxima.
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Otra de las manifestaciones de enfermedad invasiva por Hib es la epiglotitis, que corresponde también a una condición potencialmente fatal, manifestada por fiebre alta, odinofagia, sialorrea, disfagia, estridor y obstrucción de la vía aérea, asociada con bacteriemia en el 90 %. La neumonía, con frecuencia complicada con empiema, necrosis e invasión del pericardio, es otra de las entidades clínicas con alta morbimortalidad. H. influenzae no tipificable corresponde a una de las causas más comunes (junto con Streptococcus pneumoniae, cuya frecuencia de presentación es similar a H. influenzae no tipificable; y menos frecuente, Moraxella catarrhalis) de infecciones localizadas en el tracto respiratorio superior como otitis media aguda (OMA) y sinusitis, relacionándose principalmente con escenarios de presentación clínica persistentes o asociados con falla en el tratamiento, reportándose un aumento progresivo en su presentación entre un 38 % a 57 % desde la introducción de la vacuna contra Hib, esto asociado también con el aumento de especies productoras de betalactamasas.
A pesar de lo anterior, sigue siendo susceptible a dosis regulares de amoxicilina, por lo que la Academia Americana de Pediatría (APP) recomienda dosis de amoxicilina de 90 mg/kg/ día como tratamiento de primera línea por la posibilidad de cubrir neumococo resistente y H. influenzae productora de betalactamasas; si se asocia con conjuntivitis, se recomienda una cobertura extendida con amoxicilina/clavulanato dada la alta asociación con M. catarrhalis. H. influenzae no tipificable es también un patógeno importante en los casos de sepsis neonatal temprana en 2 %-8 % de los casos principalmente en prematuros, con presentación en las primeras horas de vida y una mortalidad cercana al 50 %. Los serotipos no b de H. influenzae son causantes de enfermedades y secuelas similares a Hib, con mayor prevalencia en ciertas poblaciones como las nativas e indígenas de América del Norte y Europa.
EPIDEMIOLOGÍA: ¿POR QUÉ HABLAR DE REEMERGENCIA? Antes de la introducción de la vacuna contra Hib, muchos niños menores de 5 años desarrollaban colonización intermitente de la nasofaringe por esta bacteria en el 50 % de la población y se consideraba la principal causa de meningitis en este grupo etario, con una incidencia de 41 casos por 100 000 niños; responsable además de otras entidades como neumonía, epiglotitis, artritis séptica y pericarditis purulenta. Luego de la introducción de la vacuna conjugada monovalente en 1985 y con el ajuste posterior a vacuna polisacárida conjugada entre 1987 y 1990, la epidemiología de la enfermedad invasiva por H. influenzae ha cambiado drásticamente. En Estados Unidos se informó una disminución de la incidencia de enfermedad invasiva por Hib de aproximadamente 99 % en menores de 5 años, con una tasa de 17 000 a 21 000 casos
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H. influenzae no tipificable es responsable de enfermedad invasiva en todos los grupos etarios, corresponde al 62,5 % en menores de 5 años con una incidencia de 1,26 casos por 100 000 al año, se manifiesta más comúnmente como bacteriemia hasta en el 75 % y causa infección local hasta en un 50 %, con una letalidad de 16 %. Constituye la infección bacteriana de la vía aérea inferior más común en pacientes con bronquitis bacteriana prolongada (o persistente), asociada con el desarrollo de bronquiectasias y enfermedad pulmonar supurativa. A su vez, las cepas encapsuladas tipo no b (a-f) se han convertido en patógenos importantes responsables de enfermedad invasiva con una incidencia de 2,23 por 100 000 casos en los menores de 1 año y 0,47 por 100 000 entre los 1 y 4 años. Específicamente, H. influenzae tipo a (Hia) es un germen responsable de
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Respecto a datos nacionales, la vacuna conjugada para Hib en Colombia se introdujo desde 1998 para los menores de 1 año; para el año 2000 se había alcanzado una cobertura del 50 % con una disminución de los casos de meningitis por Hib en un 50 %, pero con un incremento de las cepas no tipificables en menores de 5 años (asociadas principalmente con neumonía), además de cambios en los patrones de resistencia antimicrobiana similar a los informes mundiales. El reporte de SIREVA de 2014 mostró que el 52,7 % de los casos de enfermedad invasiva por H. influenzae se presentaba en la población menor de 5 años. En los menores de 12 meses, las cepas no tipificables fueron las más frecuentes; y entre los 24 y 59 meses, Hib fue el germen más frecuente, este último causante principalmente de bacteriemia y neumonía. En 2015 se analizaron los datos de vigilancia sobre serotipos y sensibilidad antimicrobiana de los aislamientos invasivos de H. influenzae en menores de 60 meses entre 2002 y 2013, y se identificó que el serotipo predominante fue Hib en 40,5 %, seguido de las cepas no tipificables en 38 % y por serotipos no b en 19,5 % (frecuencia más baja observada en América Latina).
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Soeters y colaboradores, en un estudio publicado en 2018, analizaron los datos de vigilancia epidemiológica en Estados Unidos entre 2009 y 2015, y se encontró una incidencia anual de enfermedad invasiva por H. influenzae de 1,7 casos por 100 000 habitantes, que es más alta en los menores de 1 año (8,45 casos por 100 000), principalmente en el primer mes de vida, en los recién nacidos prematuros o con bajo peso al nacer; y con una incidencia de 2,84 por 100 000 al año en los menores de 5 años, que es más común en poblaciones indígenas; en general, se documentó un aumento significativo de la incidencia en un 16 % (que se duplicó en comparación con los períodos 2002-2008), debido a la presencia de serotipos no b y las cepas no tipificables.
entidades como meningitis, sepsis y neumonía, las cuales pueden tomar un curso grave con alta probabilidad de muerte en 11 % de los casos y secuelas; es especialmente importante en las poblaciones indígenas de América del norte, aunque también se ha reportado en al menos 35 países de todos los continentes incluidos Colombia, Venezuela, Brasil, Argentina, entre otros. Su distribución no refleja el hecho de que la prevalencia de esta infección se centra en regiones con alta población indígena, y específicamente en estos casos, la tasa de enfermedad es similar a la notificada antes de la introducción de la vacuna contra Hib. En la población de América del Norte y Europa, H. influenzae tipo f (Hif) es la causa más común de enfermedad invasiva en adultos, recién nacidos e inmunocomprometidos.
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al año antes de la introducción de la vacuna, a un total de 8 casos reportados en 2015, lográndose mantener desde 2001 por debajo del objetivo planteado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para 2020 de tener una incidencia de 0,27 por cada 100 000, y así mismo se demuestra una disminución en las tasas de colonización a menos del 1 %.
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Para 2016 las cepas no tipificables en Colombia correspondieron al 44 % de los casos de enfermedad invasiva por H. influenzae, superando a Hib en 16 % más. Al evaluar el estimado en el tiempo desde la introducción de la vacuna Hib (1999-2016), se ha logrado demostrar que las cepas no tipificables corresponden al 49 % de los casos y son más prevalentes en departamentos como Antioquia y en ciudades como Bogotá, con un perfil de resistencia a la ampicilina del 9,5 % y a sulfametoxazol del 16,5 % aproximadamente.
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En la actualidad se estima una cobertura mundial con 3 dosis de vacuna contra Hib del 64 %, observándose grandes y preocupantes disparidades entre regiones: en América Latina, la cobertura aproximada es del 90 %, mientras que en países del pacífico occidental y el sudeste asiático es solo del 25 % y 56 %, respectivamente. Dada la heterogeneidad en las tasas de inmunización global, se ha evidenciado un aumento en la incidencia de meningitis por Hib desde el año 2014 principalmente en los menores de 2 años, dado que más de la mitad de los niños con falla vacunal contra Hib presenta concentraciones de anticuerpos por debajo de los considerados para conferir protección a largo plazo, lo que indicaría la necesidad de una dosis de refuerzo después del año de vida, la cual no está incluida en muchos de los esquemas de vacunación a nivel mundial, lo que lleva a una caída en la carga de anticuerpos vacunales entre los 2 y 3 años. Esto también podría explicarse por la disminución en la protección de rebaño y el surgimiento de cepas con mayor virulencia y transmisibilidad. El riesgo de enfermedad por Hib persiste además en niños no vacunados, comunidades cerradas y de recursos escasos, en pacientes con inmunodeficiencias adquiridas como virus de la inmunodeficiencia adquirida (VIH), esplenectomía anatómica o funcional, malignidad, quimioterapia e inmunodeficiencias innatas. Además, dada la creciente y desafortunada presencia de los movimientos antivacunas
a nivel mundial, se han informado casos de enfermedad por Hib: en 2008 se reportaron 5 casos en Minnesota, 3 de los cuales fueron meningitis.
PREVENCIÓN Las vacunas de primera generación contra Hib fueron de un material capsular tipo b purificado: PRP (fosfato de polirribosil ribitol), las cuales no fueron efectivas en los menores de 24 meses. Las vacunas de segunda generación contienen PRP o derivado conjugado con una proteína transportadora inmunogénica, que han mostrado ser efectivas en lactantes. Actualmente están autorizadas 4 vacunas conjugadas: PRP conjugada en forma covalente con toxoide tetánico (PRP-T), PRP conjugada con membrana externa de Neisseria meningitidis (PRP-OMP), PRP conjugada con toxoide diftérico (PRP-D) y PRP conjugada con toxina diftérica atóxica (PRP-HbOC). Las vacunas PRP-OMP y PRP-T están indicadas en menores de 12 meses. Se recomienda la administración de la vacuna desde los 2 meses de edad (aunque la primera dosis puede ser tan temprana como a las 6 semanas de edad), continuando 2 dosis más con un intervalo de 8 semanas entre ellas (mínimo 4 semanas) para PRP-T y 1 dosis más para PRP-OMP. Desde 2009, la APP y el Center for Disease Control and Prevention (CDC) recomiendan que, luego de completar el esquema inicial, se administre una dosis de refuerzo entre los 12 y 15 meses, en la que se puede usar la vacuna monovalente o combinada; este esquema de refuerzo no está establecido en todos los países. En Colombia se cuenta con el esquema de 3 dosis a los 2, 4 y 6 meses sin dosis de refuerzo; existen vacunas combinadas que contienen Hib conjugada. Se ha demostrado que después del esquema inicial de 3 dosis el 95 % de los pacientes desarrolla anticuerpos protectores y que después de la última dosis hay una disminución en la
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Una variedad de otras proteínas de superficie de H. influenzae está en estudio como candidatas a antígenos vacunales. Nuevas vacunas dirigidas a H. influenzae no tipificable se están investigando, aunque la heterogeneidad antigénica puede complicar su desarrollo. Algunos reportes han demostrado la importancia de la vacunación materna en el último trimestre del embarazo con Hib para reducir el riesgo de enfermedad invasiva por este patógeno en los menores de 2 meses, debido a que los anticuerpos atraviesan la placenta y protegen al recién nacido hasta que este recibe la primera dosis de vacuna a los 2 meses (6 semanas) de vida, aunque esto aún no está estandarizado y dependerá de las políticas de salud pública de cada país.
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Aunque algunos aspectos de la epidemiología de la enfermedad invasiva por H. influenzae se han mantenido, luego de la introducción de la vacunación contra Hib y del aumento en las tasas de coberturas se han observado cambios consistentes en su presentación. Una carga considerable de H. influenzae continúa afectando a pacientes de menor edad y a poblaciones susceptibles, y se ha demostrado un aumento en los casos por cepas no tipificables y serotipos no b que pueden ser responsables de enfermedades graves con una alta morbimortalidad principalmente en poblaciones de riesgo, pacientes con antecedente de inmunosupresión o con historia de enfermedad invasiva previa, sin olvidar la alta probabilidad de transmisibilidad prenatal, que produce enfermedad en los prematuros y recién nacidos de bajo peso, esto dado principalmente por cepas no tipificables. En estadísticas mundiales y nacionales actualmente se conoce que la enfermedad debida a cepas no tipificables de H. influenzae tiene la incidencia más alta en comparación con otros serotipos. La enfermedad por Hib en niños aún se observa principalmente ante la ausencia de vacunación o ante un esquema incompleto y, por tanto, siguen siendo casos potencialmente prevenibles que impactan en la salud pública. Con el conocimiento de la carga actual de la enfermedad se ha considerado el desarrollo de nuevas medidas preventivas a favor del desarrollo de nuevas vacunas dirigidas a H. influenzae no tipificables y a otros serotipos que impacten sobre la incidencia de los casos nuevos, aunque la heterogeneidad antigénica puede complicar su desarrollo. Se debe continuar garantizando el cubrimiento con la vacuna contra Hib, la cual tuvo gran impacto en la enfermedad invasiva con una disminución de 99 % de los casos.
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Actualmente, la única vacuna autorizada con posible protección contra cepas no tipificables c es la vacuna antineumocócica pentavalente que contiene la proteína D de H. influenzae, pero no se ha demostrado ampliamente su efectividad en disminuir las tasas de enfermedad invasiva ni en las tasas de colonización. Un estudio reciente demostró que con el uso de la vacuna conjugada antineumocócica 10-valente (PCV10), en comparación con los niños que recibieron otras formas de vacunas como la PCV7 y PCV13 que no contienen la proteína D, se redujeron las tasas de infecciones de vía aérea inferior (principalmente neumonía) por cepas no tipificables de H. influenzae en un 58 % (Odds ratio [OR]: 0,42; intervalo de confianza [IC] 95 %: 0,19-0,93).
CONCLUSIONES
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inmunidad o una maduración incompleta de los anticuerpos de memoria. Con la dosis de refuerzo se ha logrado cubrir el 5 % adicional, lo que disminuye el riesgo de bacteriemia y meningitis por Hib, ya que la carencia de la dosis de refuerzo puede generar caída en la carga de anticuerpos 2-3 años después.
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EXAMEN CONSULTADO 17. Respecto a las características microbiológicas de H. influenzae, señale la respuesta falsa: a. Se clasifica en tipificable y no tipificable según la presencia o no de cápsula; a su vez, los tipificables se subdividen según la expresión de una de las 6 cepas antigénicamente y estructuralmente distintas (a-f). b. La presencia de polisacáridos capsulares confiere resistencia a la fagocitosis y a la lisis mediada por complemento de H. influenzae no tipificable. c. Se comporta como un microorganismo fastidioso que requiere ser cultivado en medios especiales como agar chocolate.
b. La transmisión se da por medio de gotas o por contacto directo con las secreciones del tracto respiratorio. c. La colonización por una cepa puede persistir por semanas e incluso meses, y la mayoría de las personas permanece asintomática durante este período. d. Luego de la colonización, hay una diseminación dentro del tracto respiratorio a sitios contiguos, que resulta en una enfermedad local en el oído medio, senos paranasales o pulmones.
19. En relación con las manifestaciones de la enfermedad invasiva por H. influenzae, señale la respuesta correcta: a. Solo el 50% de las enfermedades invasivas comienza con bacteriemia.
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18. La fisiopatología del proceso de colonización e invasión de H. influenzae tiene características importantes que son propias de este germen. Señale la respuesta incorrecta: a. Requiere inicialmente colonizar la nasofaringe humana, siendo este el principal reservorio en lactantes y niños especialmente por cepas de Hib.
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d. Los lipooligosacáridos bacterianos causan ruptura de las uniones estrechas epiteliales facilitando la migración del germen y la invasión de este.
b. La manifestación clínica más común es la epiglotitis en 45 % a 75 % de los casos. c. La meningitis por H. influenzae representa una emergencia clínica y su mortalidad es del 100 % en casos no tratados y del 3 %-6 % aun en casos que reciben tratamiento. d. H. influenzae no tipificable corresponde a una causa poco común de infecciones respiratorias superiores.
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20. Según la epidemiología de la reemergencia de H. influenzae y la infección invasiva secundaria, elija la respuesta correcta: a. H. influenzae no tipificable es causante de enfermedad en todos los grupos etarios, corresponde al 62,5 % en menores de 5 años, se manifiesta más comúnmente como bacteriemia hasta en el 75 % y causa infección local hasta en un 50 %. b. Infección por Hia constituye la infección bacteriana de la vía aérea inferior más común en pacientes con bronquitis bacteriana prolongada, asociada con el desarrollo de bronquiectasias y enfermedad pulmonar supurativa. c. Hib no corresponde al tipo más frecuente en los datos del SIREVA en Colombia en la población entre los 12 y 59 meses.
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d. H. influenzae no tipificable es el germen más común entre los 24 y 59 meses de edad según datos colombianos.
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21. Son condiciones asociadas con el aumento en las tasas de infección por Hib, excepto: a. Heterogeneidad mundial en las tasas de cobertura vacunal. b. Presencia de comorbilidades como inmunodeficiencias adquiridas (VIH, esplenectomía anatómica o funcional, malignidad, quimioterapia) e inmunodeficiencias innatas. c. Convivencia con pacientes con enfermedad invasiva. d. Uso de vacunas combinadas en un esquema de 3 dosis sin refuerzo.
22. En relación con la vacunación anti H. influenzae, las siguientes afirmaciones son verdaderas, excepto: a. Actualmente se autorizan 4 vacunas conjugadas: PRP -T, PRP-OMP, PRP-D y PRPHbOC. b. Las vacunas PRP-OMP y PRP-T están indicadas en menores de 12 meses. c. La primera dosis se puede administrar tan temprano como a las 6 semanas de vida, continuando 2 dosis más con un intervalo de 8 semanas entre ellas para PRP-T y 1 dosis más para PRP-OMP. d. En Colombia se cuenta con el esquema de 3 dosis a los 2, 4 y 6 meses más una dosis de refuerzo.
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