Abordaje diagnóstico y terapéutico del síndrome de Morquio en pediatría Cristina Muñoz Otero, MD1 Laura Bonett Daza, MD2
En 1900, las características fenotípicas de un grupo de pacientes despertaron la curiosidad del científico británico Jhon Thomson, quien inicialmente describió este síndrome; sin embargo, solo hasta 1929, el médico uruguayo Luis Morquio reportó los primeros casos y describió alteraciones radiológicas previas a la aparición de signos y síntomas clínicos. A su vez, en Inglaterra, el radiólogo Brailsford describía pacientes similares, por tanto, es usual encontrar esta patología como síndrome de Morquio-Brailsford para referirse a pacientes
con talla baja, alteraciones musculoesqueléticas, opacidades corneales e inteligencia normal. Las prevalencias más altas a nivel mundial se han descrito en individuos irlandeses y francocanadienses. El síndrome de Morquio es una enfermedad de herencia autosómica-recesiva que ocurre por depósito lisosomal. Existen dos variantes: el tipo A es la forma más habitual y severa, causada por deficiencia de la enzima N-acetilgalactosamina 6-sulfatasa (galactosa6-sulfatasa) (figura 1); y el tipo B es la forma leve, causada por alteraciones de la β-galactosidasa.
6 CH2OH
Queratán sulfato
5
OH 4
O
H O
H 3
H H
2
H 1 H
O
OH
CH2OSO3 O H OH
1. Pediatra Internista, Hospital Infantil de México. Profesor, Universidad del Norte 2. Residente, primer año Pediatría, Universidad del Norte
H H
H
NHCOCH3
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Figura 1. N-acetilgalactosamina 6-sulfatasa.
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INTRODUCCIÓN
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Este trastorno presenta una incidencia de 1 en 640 000 nacidos vivos a nivel mundial, con algunas variaciones de acuerdo con la etnia. Al nacimiento son sanos y completamente asintomáticos, sin embargo, durante los primeros años de vida presentan alteraciones musculoesqueléticas que hacen sospechar esta entidad.
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INCIDENCIA EN COLOMBIA
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Los mucopolisacáridos tipo IV son los más frecuentes en Colombia, aunque no se cuenta con cifras estimadas sobre su incidencia. A pesar de su poca incidencia, estudios actuales apuntan a que puede ser uno de los países con más casos reportados. Se estima cerca de 0,68 casos por 100 000 nacidos vivos. De hecho, se han descubierto esculturas precolombinas y grabados indígenas en el suroccidente colombiano de aproximadamente 2000 años de antigüedad, cuyos rasgos fenotípicos son característicos de esta patología, lo que propone que la existencia de esta alteración se remonte a épocas prehispánicas. Existen mutaciones o deleciones en el gen que codifican la enzima N-acetilgalactosamina-6-sulfatasa (GALNS). En Colombia se identificaron las mutaciones p.G301C, p.S162F y p.F69V en pacientes de Caldas y las mutaciones p.A75G y pR386C en pacientes del departamento de Boyacá (Saboya y Chiquinquirá), algunos casos son únicos en Latinoamérica.
MUCOPOLISACÁRIDOS Son cadenas largas de moléculas de glucosa complejas no ramificadas de heteropolisacáridos, compuestas generalmente por una unidad repetitiva de disacárido unidas a proteínas, que se sitúan en la superficie de las células y la matriz extracelular, lo que aporta viscosidad, indispensable para la construcción del tejido conectivo, huesos, cartílago, tendones, córnea y piel.
¿CÓMO SE TRASMITE LA ENFERMEDAD? Este trastorno tiene un patrón de herencia autosómico recesivo, es decir, el individuo hereda copias del gen mutado de ambos padres que, a su vez, son portadores de este, pero son sanos, es decir, no presentan manifestaciones clínicas de la enfermedad. Una pareja que ha tenido un hijo con esta afección tendrá un riesgo de 25% de tener otro hijo con este trastorno (figura 2). Sin embargo, el afectado tiene un riesgo muy disminuido de tener descendencia enferma. Es fundamental tener en cuenta las mutaciones de Novo, que explican su aparición abrupta en familias sin antecedentes conocidos y que puede estar asociado con factores sociales y culturales como la endogamia, comunidades cerradas y religiones, que favorecen la unión de heterocigóticos sanos con descendencia afectada, con una probabilidad más alta que en una población habitual.
Figura 2. Compatibilidad del tipo sanguíneo. R R Portador
Portador
R r
R r
R r R r r r
Sano
25%
Portador 50% Portador
Enfermo
25%
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Los mucopolisacáridos constantemente experimentan un proceso de renovación que involucra la producción y eliminación de estos. Para este propósito es indispensable la acción de enzimas que contribuyen al descomponer las moléculas de gran tamaño, como el sulfato de queratán, en partículas más pequeñas para facilitar su eliminación. Cuando la actividad de las enzimas N-acetilgalactosamina 6-sulfatasa y β-galactosidasa se encuentra alterada, disminuida u omitida, todo el queratán sulfato sin degradar se deposita en los lisosomas que se encuentran en la economía corporal. Los glucosaminoglicanos en sí carecen de propiedades tóxicas, no obstante, la cantidad y el efecto de almacenarlo durante tanto tiempo ocasiona complicaciones físicas progresivas.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Los síntomas se hacen evidentes en los primeros tres años de vida (tabla 1). El 100% de los pacientes cursa con anormalidades esqueléticas, tales como talla baja, pectus carinatum, genu valgo (figuras 3 y 4) y alteraciones de la marcha, poco
más de la mitad padece escoliosis, que puede provocar tardíamente regurgitación aórtica, lo que causa problemas respiratorios, responsables de la mayoría de las muertes. La estatura final no supera los 100 centímetros y, a diferencia de otras mucopolisacaridosis, su inteligencia está conservada. Luego de la segunda década de vida, la mayoría puede experimentar sordera neurosensorial.
Cabeza, cara y cuello Cabeza grande, los rasgos faciales son toscos, boca grande, mandíbula prominente, puente nasal aplanado y nariz pequeña. La frente es prominente, presentan cuello acortado y su cabello tiene una textura normal. Los dientes suelen ser de color gris amarillento, están espaciados y el esmalte es débil. Los pacientes con síndrome de Morquio pueden tener ausencia o hipoplasia de las apófisis odontoides, por lo cual, la médula espinal está escasamente protegida, lo que provoca una mielopatía cervical, cuyo primer síntoma puede ser la hemiparesia de las extremidades o incluso fatiga con el ejercicio físico moderado.
Tabla 1. Manifestaciones más frecuentes del síndrome de Morquio según el grupo etario
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Manifestaciones más frecuentes
0-1 años
Signos secundarios a hidrocefalia Opacidad corneal Luxación de cadera Cifoescoliosis Otitis crónica Apnea obstructiva del sueño
1-6 años
Consecuencias de deformidad torácica y vertebral Insuficiencia y dilatación aórtica Sobrecarga cardíaca derecha por hipertensión pulmonar
>6 años
Consecuencias de las malformaciones esqueléticas severas. Se recomienda: -- Fusión cervical quirúrgica -- Manejo ortopédico de la escoliosis -- Osteotomía para corregir el genu valgum -- Fisioterapia
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Grupo etario
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FISIOPATOLOGÍA
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Figura 4. Paciente con talla baja y genu valgo.
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Figura 3. Paciente con talla baja y pectus carinatum.
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Tórax Presenta forma de campana. Las costillas se ensanchan en la parte inferior. Las vértebras están aplanadas y pueden comprimir la espina dorsal, puede haber cifosis o escoliosis. El esternón mantiene su crecimiento normal, pero, debido a que está unido a la columna, se dobla patológicamente hacia afuera en forma de pico, lo que causa dificultad respiratoria.
Sistema respiratorio Algunos casos pueden cursar con falla respiratoria, dado por el depósito de glucosaminoglicanos en las células pulmonares y vías respiratorias, lo que impide que el tórax se expanda correctamente. Se pueden presentar
complicaciones en los senos paranasales, como infecciones respiratorias, ronquidos e incluso apnea obstructiva del sueño.
Sistema cardiovascular Es frecuente que estos pacientes desarrollen problemas valvulares en el corazón y grandes vasos, como la aorta, que pueden progresar lentamente sin causar sintomatología. También pueden cursar con taquicardia, agitación y dolores torácicos.
Extremidades Las alteraciones esqueléticas son macroscópicas. Los huesos largos de los brazos y de las piernas son característicamente más cortos y
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Abdomen Se encuentra visiblemente agrandado debido a la postura. Los músculos de la pared abdominal suelen ser débiles y puede haber crecimiento anormal del hígado y el bazo. Con frecuencia presentan hernias umbilicales e inguinales.
Sistema nervioso central A nivel ocular pueden presentar opacidad corneal debido a la acumulación de mucopolisacáridos, que eventualmente pueden disminuir la agudeza visual. Algunos pacientes pueden presentar intolerancia a la luz brillante. Es usual algún grado de pérdida auditiva, por lo que son importantes las revisiones periódicas. Suelen tener una inteligencia estándar, pero se debe evaluar la afectación psicológica debido al progresivo deterioro de su anatomía ósea y de funciones. De aquí la importancia del consejo por parte de psicólogos, psiquiatras y trabajadores sociales para fortalecer redes de apoyo y mecanismos de inclusión social y familiar que resultan de inestimable valor para estos pacientes.
Del primero al sexto año de vida son mucho más notorias las deformidades torácicas y vertebrales, por lo que estos pacientes requieren de la intervención de un grupo interdisciplinario de especialistas compuesto por ortopedista, neumólogo, otorrinolaringólogo y cirujano para un abordaje eficiente de sus necesidades terapéuticas. La insuficiencia y la dilatación aórtica pueden presentarse a partir del año, así como la sobrecarga del corazón derecho por hipertensión pulmonar, por lo que se deben incluir valoraciones periódicas con cardiología pediátrica.
DIAGNÓSTICO Las manifestaciones clínicas suelen ser de mucha utilidad para establecer la primera impresión diagnóstica. En ellos se debe determinar los niveles de glucosaminoglicanos en la orina. El hallazgo de queratán sulfato en orina confirma la enfermedad. El examen definitivo se realiza al medir la actividad enzimática de los leucocitos en sangre o de los fibroblastos mediante un cultivo de la piel del paciente. Algunas ayudas diagnósticas recomendadas son la ecocardiografía, pruebas genéticas y audiometría.
Detección de glicosoaminoglicanos o cualitativas, como la cromatografía en capa fina o electroforesis uni o bidireccional. Se pueden medir los niveles de GAG en sangre u orina, siendo esta última la más frecuente. La prueba de cloruro de cetilpiridinio es una prueba turbidimétrica en donde la interacción entre los GAG con sales de amonio genera un
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Las rodillas crecen anormalmente, colisionan entre sí y presentan genu valgum, mientras que los tobillos muestran deformidades. Los huesos de los arcos de los pies tienen a debilitarse, lo que condiciona el pie plano. Los dedos de los pies son deformes. Los hombros están subluxados parcialmente hacia abajo, lo que causa dificultades para las actividades cotidianas.
En los lactantes menores es importante realizar durante los controles clínicos el tamizaje para la detección de alteraciones como la hidrocefalia, inestabilidad e hipoplasia de la articulación atlantoaxoidea; opacidad corneal, luxación de cadera y cifoescoliosis, debido al depósito patológico de mucopolisacáridos; otitis crónica, debido a la estrechez del conducto; y apnea obstructiva del sueño, ocasionada por la deformidad del tórax y la columna.
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gruesos, lo que llega a causar compresión de los nervios por el movimiento anormal de los huesos. Es normal hallar hiperlaxitud de las articulaciones asociada con luxaciones, frecuentes principalmente de cadera y rodillas. Puede haber alteraciones de la marcha y algunos casos de artritis severa. Las muñecas y las manos suelen ser agrandadas y curvas, ya que los huesos no se desarrollan completamente y los ligamentos son muy laxos. Esto conlleva a una considerable pérdida de fuerza en las manos.
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precipitado, lo que permite su cuantificación. La prueba de la albúmina ácida consiste en la formación de turbidez lechosa en medio de ácido ante la presencia de glucosaminoglicanos. La prueba de azul de dimetiletil se basa en la formación de complejos entre el dimetiletil y el GAG, que genera una absorción espectrofotométrica a 553 nm1, además de ser accesible y rápida. Esta prueba presenta una sensibilidad y especificidad superior al 90%. También se emplea para el diagnóstico de MPS la prueba de ELISA, en donde anticuerpos dirigidos contra epítopes específicos del queratán sulfato determinan específicamente su presencia en sangre y orina. Su valor varía con la edad y se ha visto una correlación entre la concentración de queratán sulfato y la gravedad de la enfermedad. Este método resulta muy útil en aquellos casos donde los exámenes paraclínicos diagnósticos no son concluyentes, pero hay serios indicios clínicos de la enfermedad.
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Determinación enzimática
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El diagnóstico enzimático suele ser confirmatorio. La determinación en papel de filtro permite medir mediante fluorescencia la actividad enzimática deficiente o con actividad disminuida en muestras de sangre seca. Es fundamental corroborar esto con una determinación enzimática en leucocitos de sangre periférica.
Secuenciación de genes El método más usado es la reacción en cadena de la polimerasa, pero existen otros métodos que usan la digestión enzimática para rastrear mutaciones puntuales, tales como el polimorfismo conformacional de simple cadena y el sistema de amplificación refractaria de mutación específica. En cuanto al diagnóstico prenatal es posible realizar análisis como la amniocentesis o estudios de las vellosidades coriónicas para detectar precozmente estas alteraciones. Después de
haberse identificado la mutación en un individuo de la familia se recomienda que todos los integrantes se realicen estudios y reciban consejería genética para ulteriores embarazos.
TRATAMIENTO Hoy por hoy no existe una terapia específica para esta patología. El manejo suele ser sintomático a través del tratamiento del dolor e infecciones, así como correcciones quirúrgicas que permitan optimizar la calidad de vida de estos pacientes. Algunas de las alternativas descritas pueden ser: •• Trasplante de médula: sus efectos sobre las anormalidades esqueléticas y oculares no son significativos, por tanto, no se recomienda •• Terapia de reemplazo enzimático: el tratamiento ya ha sido aprobado en Norteamérica y Europa. Se administra el fármaco por vía endovenosa semanalmente y actúa sobre el corazón, pulmón e hígado •• Terapia génica: se basa en una intervención quirúrgica en la que se introduce un vector viral por vía endovenosa en el torrente sanguíneo y se distribuye por todo el cuerpo, lo que produce la enzima carencial. Hasta el momento resulta una opción asequible. Las alteraciones óseas a nivel vertebral se pueden corregir mediante una cirugía de fusión cervical. La intervención es dolorosa y son necesarios cuidados posquirúrgicos durante al menos 1 mes, el pronóstico es excelente. Los deportes de impacto y de inmersión deben evitarse al máximo. A nivel abdominal, las hernias suelen ser recurrentes y se deben corregir quirúrgicamente, aunque las hernias umbilicales no son intervenidas a menos que causen molestias significativas. A nivel nutricional no se han descritos beneficios de restricciones alimentarias, ya que ninguna garantiza que no se acumule el sulfato de queratán, por tanto, pueden tener una dieta normal. Todos estos pacientes requieren sesiones de terapia física
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para fortalecer sus articulaciones, especialmente luego de una cirugía.
PRONÓSTICO Tanto la esperanza de vida como el pronóstico dependen del nivel de afectación. Los casos
severos no sobreviven a la tercera década de la vida, sin embargo, los menos afectados pueden vivir hasta los 50 y 60 años de edad gracias a las medidas paliativas que han disminuido considerablemente la mortalidad. Debido a que este trastorno no altera sus habilidades intelectuales pueden culminar estudios, realizar actividades extracurriculares y tener una vida productiva.
LECTURAS RECOMENDADAS 1. Aguirre M, Reyes Y, Ramírez M, et al. Enfoque diagnóstico inicial del paciente con talla baja. Protocolo
y terapéutico. A propósito de un caso. Rev Venez Endocrinol Metab. 2016;14(3).
del Servicio de Endocrinología del Instituto Autónomo Hospital Universitario de Los Andes. Rev Venez Endocrinol Metab. 2013;11:168-79.
5. Pachajoa H, Ruiz-Botero F, Hernández-Amariz M, et al. Síndrome de Morquio: nueva mutación del gen GALNS en dos hermanos del sur-occidente colom-
2. Bouzidi H, Khedhiri S, Laradi S, et al. Mucopolysaccharidosis IVA (Morquio a syndrome): clinical, bio-
biano. Análisis clínico, molecular y bioinformático. Rev Mex Pediatr. 2016;83(3):85-92.
logical and therapeutic aspects. Ann Biol Clin. 2007. 6. Suarez Obando F, Zarante Montoya I. Aspectos Universitas Medica. 2007;48(2):166-74.
4. Hung S, Hernández G, Briceño Y, et al. Síndrome de
7. Tapiero Rodríguez SM. Determinación de caracterís-
Morquio como causa infrecuente de talla baja des-
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proporcionada. Enfoque fisiopatológico, diagnóstico
con síndrome de Morquio A. Tesis de la Universidad
Precop SCP
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clínicos y manejo integral del síndrome de Morquio.
Nacional de Colombia. 2016.
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3. Correa Garzón LN. Mucopolisacaridosis. Precop
EXAMEN CONSULTADO
6. ¿En qué etapa de la vida se hacen evidentes las primeras manifestaciones físicas del síndrome de Morquio?: a. En la adolescencia b. Antes de los 5 años c. Período neonatal d. Antes de pubertad e. Una vez alcanzada la madurez sexual 7. El patrón de herencia de la enfermedad es: a, Autosómico recesivo b. Autosómica dominante c. Recesivo ligado al cromosoma X d. Dominante ligado al cromosoma Y e. Recesivo ligado al cromosoma Y 8. La principal enzima deficiente en este trastorno es: a. Glucosa 6-fosfato-deshidrogenasa b. N-acetilgalactosamina-6-sulfatasa c. Galactosidasa d. Peroxidada e. Endonucleasa 9. El glucosaminoglicano almacenado en esta patología es: a. Heparán sulfato b. Sulfato de queratán c. Condroitín sulfato d. Ácido hialurónico e. Proteoglicanos
10. ¿Cuál de las siguientes características fenotípicas está presente en todos los pacientes con síndrome de Morquio?: a. Raquitismo b. Macroglosia c. Opacidades corneales d. Talla baja e. Genu valgo 11. ¿Cuál de los siguientes exámenes paraclínicos es útil para el diagnóstico de esta enfermedad?: a. Uroanálisis b. Ecocardiograma c. Radiografía de huesos largos d. Sedimentos urinarios e. Audiometría 12. ¿Cuál es la expectativa de vida máxima de un paciente con síndrome de Morquio?: a. Primera infancia b. 20 años c. 50-60 años d. Sexta década de la vida e. Hasta la adolescencia f. Hasta la pubertad