Mononucleosis infecciosa en pediatría by Sociedad Colombiana de Pediatría

Mononucleosis infecciosa en pediatría Diego Gerardo Prado Molina, MD1 María Camila Posada Muñoz, MD2 Shabelly Andrea Tabares Moreno, MD3 Juan Pablo Rojas Hernández, MD, MSc4

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INTRODUCCIÓN

Volumen 18 Número 3

La mononucleosis es una infección sistémica producida, en un 90% de los casos, por el virus de Epstein-Barr (VEB). Esta se caracteriza por un complejo de signos y síntomas que incluyen cansancio, malestar general, fiebre, faringoamigdalitis, exantema, linfadenopatía generalizada y ocasionalmente esplenomegalia. Su nombre fue introducido por Sprunts y Evnas en 1920 cuando describieron la reacción linfocitaria mononuclear atípica que acompaña a la enfermedad. Pocos años después, Paul y Bunnell descubrieron los anticuerpos heterófilos como la base para el diagnóstico serológico. En 1964, Epstein, Achong y Barr identificaron partículas de herpesvirus en tejidos de sarcomas de mandíbula recolectados por Burkitt en África. Hacia 1968, Henle demostró la estrecha asociación epidemiológica que existe entre el virus del Epstein-Barr y el desarrollo de la enfermedad.

El VEB pertenece a la familia de los gammaherpesvirinae. Existen dos tipos diferentes: tipo 1 y tipo 2, siendo el tipo 1 el que se presenta con mayor frecuencia en el mundo. Su tropismo es alto por linfocitos B y se transmite principalmente por contacto directo con secreciones orales y contacto sexual con penetración. En la población infantil suele diseminarse por intercambio de saliva directo, por intermedio de juguetes o a través de besos, ya que el virus puede ser excretado en las secreciones orales hasta 6 meses después de la infección aguda (tabla 1). La infección por el VEB en humanos contribuye al desarrollo de patologías malignas como el carcinoma nasofaríngeo, el linfoma de Burkitt, la enfermedad de Hodgkin y el leiomiosarcoma (tabla 2). Puede ser vista en todas las edades, pero rara vez es reconocible en niños menores de 4 años, en los que suele cursar de manera asintomática, así como también en adultos mayores de 30 años, siendo la población de adolescentes y adultos jóvenes la más afectada.

1. Médico Interno, Universidad Libre, Cali, Colombia 2. Médico Interno, Universidad Libre, Cali, Colombia 3. Médico Interno, Universidad Libre, Cali, Colombia 4. Pediatra Infectólogo. Magíster en Epidemiología, Fundación Clínica Infantil Club Noel, Universidad Libre, Cali, Colombia. Grupo de Investigación en Pediatría, GRINPED

Diego Gerardo Prado Molina, María Camila Posada Muñoz, Shabelly Andrea Tabares Moreno, Juan Pablo Rojas Hernández

Tabla 1. Frecuencia de excreción del VEB Población

Tasa de excreción orofaríngea

Personas seronegativas para VEB

Adultos sanos seropositivos

12%-25%

Con presencia de tumor sólido

27%

Infectados por VIH

50%

Con mononucleosis infecciosa

50%-100%

Pacientes en estado crítico con leucemia o linfoma

74%-92%

VEB: virus de Epstein-Barr;VIH: virus de inmunodeficiencia humana. Modificada: de Bennett JE et al. Mandell, Douglas y Bennett. Enfermedades infecciosas. Principios y práctica. 8.ª edición. Barcelona: Elsevier. 2015. p. 1843-61.

Tabla 2. Enfermedades malignas asociadas con el VEB

Enfermedad linfoproliferativa

90%

Linfoma primario del SNC

100%

Linfoma de Hodgkin

50% dependiendo del subtipo histológico

Carcinoma nasofaríngeo

100% del indiferenciado

Carcinoma gástrico

4%-20% de asociación que presentan todos los tipos de carcinoma gástrico frente al VEB 30%-100% del epidermoide

Linfoma de Burkitt

>95% del endémico 20% del esporádico 40% asociado con VIH

SNC: sistema nervioso central;VEB: virus de Epstein-Barr;VIH: virus de inmunodeficiencia humana. Modificada de: Bennett JE et al. Mandell, Douglas y Bennett. Enfermedades infecciosas. Principios y práctica. 8.ª edición. Barcelona: Elsevier. 2015. p. 1851.

EPIDEMIOLOGÍA La incidencia verdadera de la enfermedad se desconoce. Se ha demostrado que es 30 veces más frecuente en las personas de raza blanca que en las de raza negra, pero se estima que afecta de 20 a 70 por 100 000 personas al año. Entre los adultos jóvenes, la incidencia

aumenta alrededor de 100 casos por 100 000 personas al año. A nivel mundial, la seroprevalencia en adultos es del 90% a 95%. A los 4 años de edad, la seroprevalencia es cercana al 100% en países en vías de desarrollo y entre 25%-50% de los estratos menos favorecidos de países

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Asociación con la VEB

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Enfermedad

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industrializados. A pesar de las altas tasas de exposición en la infancia solo menos del 10% de los niños desarrolla clínica.

PATOGENIA Su etiología está asociada en un 90% con el virus Epstein-Barr, en un 7% al citomegalovirus y en un 1% con toxoplasma gondii y VIH, entre otros menos frecuentes.

Descripción del virus de Epstein-Barr VEB, o virus herpes humano 4, es un herpes virus gamma-1. Al igual que los otros miembros de la familia Herpesviridae. Se compone de un núcleo bicatenario de ADN lineal, rodeado de una capside icosaedrica de 162 capsómeros, un tegumento de proteínas y una envoltura viral con glucoproteínas.

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Ciclo infectivo

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La primoinfección del VEB se produce tras la exposición a las secreciones orales de personas seropositivas a través de un beso, cuando se comparten alimentos o mediante otro contacto íntimo. El VEB tiene, sin duda, un tropismo clínicamente significativo para las células epiteliales e inicia su replicación intracelular hasta ocasionar la lisis de la célula epitelial y la liberación de viriones que van a dirigirse a estructuras cercanas, como glándulas salivales, y lejanas a través del torrente sanguíneo. En mayor proporción invade áreas ricas en tejido linfoide en la orofaringe, lo que muestra un tropismo muy elevado hacia los linfocitos B, y se une al CD21 sobre las células B a través de una glucoproteína de la envoltura viral gp350. Este acople permite que la CD21 comience la transducción de señales importantes para el inicio de la proliferación de los linfocitos B. Otra glucoproteína viral, la gp42, se fija a las moléculas de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), que sirve de

correceptor en la infección de los linfocitos B. Esta glucoproteína gp42 también favorece la infección de los linfocitos B al formar un complejo heterodimérico con las glucoproteínas gH/gL del VEB, ocultando un motivo de gH que es importante para la infección de las células epiteliales. Los linfocitos T atípicos característicos de esta infección son los linfocitos T CD8 maduros, que ejecutan funciones supresoras y citotóxicas en respuesta a los linfocitos B infectados. La respuesta y la proliferación de los linfocitos B y T activados inducen al aumento del tejido linfoideo y producen, así, adenomegalias, al igual que los linfocitos B producen anticuerpos heterófilos o anticuerpos IgM que aglutinan hematíes. La detección de estos anticuerpos es la prueba preferida para la mononucleosis infecciosa (>90% de sensibilidad), particularmente en niños menores de 4 años que tienen menos probabilidades de generar anticuerpos heterófilos con infección primaria por VEB. En niños mayores y adultos, el anticuerpo heterófilo se puede medir en el 50% de los pacientes dentro de la primera semana de la enfermedad y en el 60% a 90% en la segunda y tercera semana. La activación de los linfocitos T CD8 citotóxicos específicos frente a las proteínas de membrana del virus destruyen a las células infectadas, lo que da lugar a una relación de linfocitos T4/ T8 invertida. Es esta reacción la que ocasiona la mayoría de los síntomas característicos de esta infección. En las personas previamente sanas, la mayoría de los linfocitos B infectados se eliminan de forma natural por la defensa inmunológica, pero entre 1 y 50 linfocitos B por millón permanecen infectados de forma quiescente y sirven como reservorio para la infección latente de por vida. El VEB comparte las propiedades de latencia y permanencia de otros miembros de la familia de los herpesvirus. A diferencia de lo que sucede en los herpesvirus alfa (virus del herpes simple y virus de la varicela

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zóster), la excreción de las partículas infecciosas del VEB en la saliva durante los períodos de reactivación de las células infectadas de forma latente es asintomática. Durante este período de latencia se producen proteínas víricas, como los antígenos nucleares determinados por el virus EBNA, las cuales son necesarias para mantener el episoma vírico durante su latencia. En infecciones latentes, la probabilidad de reactivación de la replicación viral es baja, pero puede ser reactivada por procesos de inmunosupresión, lo que también incrementa la presencia del virus en las secreciones orales entre un 60% a un 90%.

FACTORES DE RIESGO

La infección por VEB está asociada con el desarrollo de enfermedades benignas y autolimitadas, como la mononucleosis infecciosa, proliferaciones benignas, como la leucoplasia vellosa oral, y neumonitis intersticial linfoide más frecuentes en adultos y niños con sida. También se ha documentado su asociación con el desarrollo de enfermedades malignas, como se mencionó anteriormente (tabla 2).

El período de incubación del VEB suele ser variable y depende del grupo etario. En niños y jóvenes se da entre 2 a 3 semanas, en adultos jóvenes puede prolongarse hasta 30-50 días, luego de los cuales se hacen evidentes los síntomas clásicos de la mononucleosis infecciosa, que incluyen la triada clásica (fiebre, adenopatías y dolor faríngeo) acompañados de malestar general, cefalea, anorexia, mialgias, escalofríos, náuseas, dolor abdominal (tabla 3) y signos clínicos, como faringitis, linfadenopatías, fiebre, esplenomegalia, hepatomegalia, enantema palatino, ictericia y exantema (tabla 4). La tríada clínica de dolor de faríngeo, fiebre y linfadenopatía es la base semiológica para sospechar de esta entidad infecciosa. La faringitis puede ser moderada o intensa con hipertrofia notable y exudados (figura 1). Este período se denomina prodrómico y puede durar de 1 a 2 semanas desde el inicio de los síntomas. La edad del paciente tiene una gran influencia en la expresión clínica de la infección por VEB. En los niños, la primoinfección suele ser asintomática. Los niños pequeños son más propensos a presentar exantemas, neutropenia y neumonía que las personas con la primoinfección a una edad más avanzada. Las infecciones sintomáticas en los niños muy

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La infección latente se puede activar y pasar a infección lítica mediante la estimulación de los linfocitos B del huésped con determinadas sustancias químicas, ionóforos del calcio y anticuerpos frente a las inmunoglobulinas de superficie. Se ignora cuáles son las señales fisiológicas que reactivan la replicación lítica del VEB, pero se tiene conocimiento que existe un fenómeno estimulador que permite que se expresen dos activadores transcripcionales codificados por VEB: BZLF1 y BRLF1. La expresión de estos genes tempranos inmediatos produce una cascada de acontecimientos que culmina en la formación de productos de los genes tempranos del VEB (antígeno temprano EA), responsables de la replicación viral. La infección lítica produce viriones y puede causar la muerte de la célula huésped.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

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Infección lítica

Entre los factores de riesgo para adquirir la infección por VEB y generar la mononucleosis infecciosa se encuentran la edad (niños en países en vías de desarrollo o adultos jóvenes en países occidentales), el estrato socioeconómico, pacientes trasplantados, pacientes con sida con recuentos muy bajos de CD4+, población del sur de China o niños africanos con translocaciones de c-MYC.

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pequeños son negativas en casi la mitad de los casos. A los 4 años de edad, el 80% de los niños con primoinfección por VEB es positivo con respecto a los anticuerpos heterófilos y se hace más sintomático. Durante el curso de la enfermedad, el 90% de los adolescentes con mononucleosis infecciosa sintomática debería tener anticuerpos heterófilos positivos.

Figura 1. Faringoamigdalitis.

Tabla 3. Síntomas asociados con la mononucleosis infecciosa

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Síntomas Dolor faríngeo

82%

Malestar general

57%

Cefalea

51%

Anorexia

21%

Mialgias

20%

Escalofríos

16%

Náuseas

12%

Dolor abdominal

Modificada de: Mandell et al. Enfermedades infecciosas. Principios y práctica. 8.a edición. Barcelona: Elsevier. 2016. p. 1848.

Tabla 4. Signos asociados con la mononucleosis infecciosa

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Porcentaje de presentación

Signos

Porcentaje de presentación

Linfadenopatías

94%

Faringitis

84%

Fiebre

76%

Esplenomegalia

52%

Hepatomegalia

12%

Enantema palatino

11%

Ictericia

Exantema

10%

Modificada de: Mandell et al. Enfermedades infecciosas. Principios y práctica. 8.a edición. Barcelona: Elsevier. 2016. p. 1848.

Modificada de: Behrman RE et al. Nelson. Tratado de Pediatría. 20.a edición. Barcelona: Elsevier. 2016. p. 1664.

La fiebre está presente en más del 90% de los pacientes con mononucleosis infecciosa. Suele alcanzar su punto máximo después del mediodía, con temperaturas de 38-40 °C. El exantema, que puede ser macular, petequial, escarlatiniforme, urticarial o similar al del eritema multiforme, está presente en alrededor del 5% de los pacientes al cabo de 10-14 días. Las petequias suelen ser múltiples, de 1-2 mm de diámetro y surgen en grupos que duran 3-4 días; por lo general, se observan en la unión del paladar duro con el blando (tabla 4). El uso de betalactámicos durante la primera semana de la enfermedad se ha relacionado con la expresión de un exantema vasculítico morbiliforme. Otro exantema relacionado es el síndrome de Gianotti-Crosti, descrito en infecciones por el virus de la hepatitis B. Estos son pápulas eritematosas de forma simétrica que se ubican en las mejillas y suelen desaparecer al cabo de 15-50 días. Las adenopatías cervicales, a menudo simétricas, aparecen en el 80%-90% de los pacientes. La localización posterior es más común, pero las adenopatías submaxilares y anteriores son también bastante frecuentes. También pueden aparecer a nivel axilar e inguinal. Pocas enfermedades pueden hacer aparecer ganglios epitrocleares. Esta y la sífilis son las más comunes cuando se encuentran. Los ganglios

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En promedio, la duración de la mononucleosis infecciosa aguda es de 16 días, que es mucho más larga que la duración de la mayoría de las enfermedades virales agudas. La recuperación es gradual y puede tomar meses para que el paciente se sienta completamente bien, siendo la fatiga el último síntoma en desaparecer.

CURSO DE LA ENFERMEDAD La mayoría de los cuadros por mononucleosis infecciosa se resuelven de forma espontánea en un período de 2-3 semanas. La faringoamigdalitis suele ser máxima entre el 3-5 días y se resuelve de manera gradual en el transcurso de 7 a 10 días. La fiebre perdura por 10 a 14 días, pero los últimos 5 a 7 días suele haber febrícula que se asocia con poca morbilidad. La postración suele resolverse de forma gradual y a medida que la enfermedad se va resolviendo, los pacientes tienen días de bienestar relativo, alternados con recrudecimiento de los síntomas.

COMPLICACIONES Las complicaciones de la mononucleosis infecciosa aguda pueden afectar diferentes sistemas, como se describe a continuación:

La anemia hemolítica autoinmunitaria se produce en el 0,5%-3% de los pacientes con mononucleosis infecciosa. La mayoría de los casos de anemia hemolítica autoinmunitaria en la mononucleosis infecciosa está mediada por los anticuerpos de dicha especificidad. La hemólisis suele manifestarse clínicamente durante la segunda o tercera semana de la enfermedad y desaparece al cabo de 1-2 meses. La neutropenia se suele observar en la mononucleosis infecciosa no complicada. Suele ser leve y autolimitada, aunque se han descrito muertes asociadas con sepsis o neumonía bacteriana.

Rotura del bazo La rotura esplénica es una complicación poco frecuente, pero grave, de la mononucleosis infecciosa. La infiltración linfocítica de la cápsula, las trabéculas y las paredes vasculares, junto con el aumento rápido del tamaño del bazo, predispone a la rotura de este órgano. La incidencia de rotura es máxima en la segunda o tercera semana de enfermedad, pero puede ser el primer signo de mononucleosis infecciosa. El dolor abdominal no es común en la mononucleosis infecciosa, por lo que la rotura del bazo se debe tener muy en consideración si aparece dolor abdominal.

Inmunológicas El síndrome hemofagocítico (SHF) o histiocitosis hemofagocítica (HLH) es un trastorno inmunológico severo caracterizado por inflamación incontrolada, fallo multiorgánico producido por una activación y proliferación inadecuada de macrófagos junto con linfocitos T que presentan una elevada producción de citocinas proinflamatorias con una intensa actividad fagocítica frente a las células responsables de la hematopoyesis, lo que causa niveles séricos extremadamente altos de ferritina, lactato deshidrogenasa y CD25 soluble.

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La exploración abdominal puede detectar la presencia de hepatomegalia en el 10%-15% de los casos, aunque el dolor leve a la primera percusión sobre el hígado está presente en un mayor número de casos. La ictericia aparece en alrededor del 5% de los pacientes. La esplenomegalia se observa en casi la mitad de los casos durante el curso de la enfermedad. La esplenomegalia suele ser máxima al comienzo de la segunda semana de enfermedad y regresa en los 7-10 días siguientes (tabla 4).

Hematológicas

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son movibles y no duelen espontáneamente, aunque resultan algo dolorosos a la palpación.

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Clínicamente se presenta con fiebre, hepatoesplenomegalia, diátesis hemorrágica, ictericia, edemas, exantema eritematoso, palidez y alteración de la conciencia. Su etiología puede ser primaria (genética) o secundaria (adquirida), esta última puede desencadenarse por agentes virales, bacterianos, fúngicos e incluso infecciones parasitarias. Se ha descrito que aproximadamente el 30% al 40% de todos los casos de SHF está asociado con el VEB.

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Neurológicas

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Las complicaciones neurológicas, las cuales se producen en menos del 1% de los casos, pueden dominar la presentación clínica. La encefalitis que aparece en la mononucleosis infecciosa puede tener un inicio agudo y progresar con rapidez, pero en general se asocia con una recuperación completa. La encefalitis suele manifestarse como cerebelitis, pero también puede ser global y clínicamente puede parecerse a una meningitis aséptica. Tanto en la encefalitis como en la meningitis, los cambios en el líquido cefalorraquídeo son leves. La presión de apertura es normal o está algo elevada. Se puede observar la presencia de pleocitosis de predominio mononuclear, en general, con recuentos celulares mucho menores de 200 mm (tabla 5).

Renal Con frecuencia hay alteración del sedimento urinario con presencia de hematuria microscópica y proteinuria. Se ha propuesto que las manifestaciones renales se atribuyen a nefritis intersticial debido a infiltración renal por linfocitos T activados. También puede ser inducida por rabdomiólisis, aunque no todos los casos de rabdomiólisis se asocian con disfunción renal; sin embargo, la disfunción renal en estos casos es excepcional.

Hepáticas Las manifestaciones hepáticas consisten, sobre todo, en elevación autolimitada de las

concentraciones de enzimas hepáticas, que están presentes en el 80%-90% de los casos de mononucleosis infecciosa. La hepatitis fulminante es infrecuente en la primoinfección por VEB y sugiere una inmunodeficiencia subyacente. En tales casos, la hepatitis parece que se debe a la infiltración del hígado por linfocitos infectados por VEB y células reactivas en lugar de a la infección de los hepatocitos por el virus. Tabla 5. Complicaciones neurológicas de la mononucleosis infecciosa Encefalitis Meningitis Síndrome de Guillain-Barré Neuritis óptica Neuritis retrobulbar Parálisis de nervios craneales Mononeuritis múltiple Neuropatía del plexo braquial Panencefalitis esclerosaste subaguda Mielitis transversa Psicosis Desmielinización Hemiplejía Modificada de: Bennett JE et al. Mandell, Douglas y Bennett. Enfermedades infecciosas. Principios y práctica. 8.ª edición. Barcelona: Elsevier. 2015. p. 1849.

Pulmonares En los primeros estadios se puede encontrar infiltrados intersticiales en un 3% a 5% de los casos, sin embargo, no hay estudios claros y significativos que determinen la relación directa de este hallazgo con la mononucleosis infecciosa. A pesar de esto, se han descrito pocos casos de pacientes con neumonía grave y presencia

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Aproximadamente, el 10% de los adolescentes y adultos jóvenes puede presentar fatiga durante 6 meses o más. Se asocia con trastornos linfoproliferativos en personas inmunocomprometidas. Estos incluyen el síndrome linfoproliferativo ligado a X, en el cual los hombres afectados generalmente mueren de infección aguda por VEB y por síndrome hemofagocítico relacionado con infección. Los receptores de trasplantes pueden adquirir una enfermedad linfoproliferativa asociada con el VEB, que puede ir desde una infección asintomática hasta una mononucleosis infecciosa mortal o un linfoma.

Mortalidad Se puede atribuir a una infección muy agresiva por VEB o por complicaciones de la enfermedad, como las descritas con anterioridad; no obstante, la mortalidad por mononucleosis infecciosa es poco habitual.

AYUDAS DIAGNÓSTICAS La sospecha diagnóstica se basa en la presencia de signos, síntomas clínicos típicos y pruebas de laboratorio no específicas. La confirmación diagnóstica requiere de la realización de pruebas serológicas de laboratorio que involucren la identificación de anticuerpos heterófilos o anticuerpos específicos contra VEB. Existe una prueba de laboratorio que consiste en el cultivo del VEB, pero este requiere de 4 a 6 semanas y se realiza mediante un método tedioso de análisis de transformación celular al cultivar de manera simultánea secreciones orofaríngeas o genitales, sangre periférica (10-30 mL) o tejido tumoral con linfocitos de cordón umbilical humano. Se observa el crecimiento durante 6

Cuadro hemático Es una de las pruebas de laboratorio más utilizadas, la cual nos permite sospechar que estamos frente a un cuadro de mononucleosis infecciosa. En más del 90% de los casos se encuentra leucocitosis entre 10 000-20 000 células/mm3. Sin embargo, es frecuente encontrar cifras más elevadas de leucocitos que pueden llegar a 30 000-50 000 células/mm3, con 2/3 partes de esas células siendo linfocitos. Los linfocitos atípicos corresponden a células maduras que han sido activadas frente a un antígeno. Suelen representar el 20%-40% del total de células. Los linfocitos alcanzan sus valores máximos durante la segunda o tercera semana de la enfermedad. Los monocitos y linfocitos representan el 60%-70% de la cifra total de leucocitos. En un 60%-90% de los casos se observa neutropenia relativa o absoluta, con una cifra total de granulocitos de 2000-3000/ mm3. Suele ser autolimitada y su recuento aumenta de forma gradual después del primer mes tras el inicio de la enfermedad. Es frecuente encontrar trombocitopenia con cifras plaquetarias <140 000/mm3 en un 50% de los casos. Se ha descrito casos de trombocitopenia intensa y hemorragia, sin embargo, suele ser poco común.

Frotis de sangre periférica A través de la historia se ha logrado describir las características celulares que distinguen un cuadro de mononucleosis infecciosa. Hacia 1920, Sprung y Evans documentaron el hallazgo de leucocitosis mononuclear en 6 pacientes e ilustraron las características de estas células. Años después, Downey y McKinley publicaron unas descripciones completas de estos linfocitos atípicos, también conocidos como células de

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Otros

semanas en busca de signos de transformación celular, como proliferación rápida, imágenes mitóticas, vacuolas grandes, morfología granular y agregación celular.

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de VEB. Pese a lo descrito anteriormente, las manifestaciones pulmonares de la mononucleosis infecciosa son poco frecuentes.

Mononucleosis infecciosa en pediatría

Downey o linfocitos T CD8 activados frente a antígenos del VEB. Comparados al microscopio, los linfocitos atípicos son más grandes. Su citoplasma es más vacuolado y basófilo, sus bordes parecen estar enrollados con una tendencia a fluir alrededor de los eritrocitos adyacentes, sus núcleos son mayores colocados en forma excéntrica y su relación núcleo-citoplasma es más bajo. También pueden encontrarse en enfermedades similares, especialmente las causadas por citomegalovirus, en primoinfección por VIH, hepatitis viral, toxoplasmosis, rubeola, parotiditis, roséola y reacciones a fármacos (tabla 6). Tabla 6. Diagnóstico diferencial de la linfocitosis atípica Mononucleosis infecciosa por VEB Mononucleosis infecciosa por citomegalovirus Roséola (virus herpes humano 6)

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Primoinfección por VIH Toxoplasmosis Hepatitis viral aguda Rubéola, sarampión

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Reacción a fármacos (fenitoína, sulfamidas) VEB: virus de Epstein-Barr;VIH: virus de inmunodeficiencia humana. Modificada de: Bennett JE et al. Mandell, Douglas y Bennett. Enfermedades infecciosas. Principios y práctica. 8.ª edición. Barcelona: Elsevier. 2015. p. 1854.

Anticuerpos heterófilos Los anticuerpos heterófilos son anticuerpos IgM que se pueden detectar por la prueba de Paul-Bunnell-Davidsohn para aglutinación de eritrocitos de carnero o de caballo. Estos anticuerpos tienen la propiedad de reaccionar cuando están en contacto con los eritrocitos de carnero o de caballo y producen aglutinación. Esta prueba, llevada a cabo en carneros, suele ser positiva en el 75% de los casos durante la

primera semana y en el 90%-95% de los casos en la segunda semana y suele permanecer positivo durante los primeros 2 años. El método más utilizado es la prueba rápida cualitativa en placa usando eritrocitos de caballo, ya que esta ha demostrado ser más sensible, con un porcentaje menor de falsos positivos (6,7%) con respecto a la prueba realizada con eritrocitos de carnero (12%). La prueba con eritrocitos de caballo detecta anticuerpos heterófilos en un 90% de los casos relacionados con VEB en adolescentes y adultos, pero en un 50% de los casos no se detecta en niños menores de 4 años, ya que los títulos suelen ser más bajos en este grupo etario. Por otro lado, en 5%-10% de los casos de mononucleosis infecciosa no se asocia con VEB, por lo que no son detectables mediante las pruebas de detección de anticuerpos heterófilos. En caso que la prueba de anticuerpos heterófilos sea negativa y se sospecha una infección por VEB, está indicada la prueba de anticuerpos específicos contra el VEB.

Anticuerpos específicos contra VEB La realización de estas pruebas es de utilidad cuando las pruebas de detección de anticuerpos heterófilos son negativas y se sigue sospechando una infección por VEB. También se utilizan para confirmar una infección pasada y determinar la susceptibilidad frente a una infección futura. Por lo general, no suelen requerirse para establecer el diagnóstico de mononucleosis infecciosa, ya que el 90% de los casos es positivo para los anticuerpos heterófilos. Se han caracterizado distintos sistemas de antígenos del VEB, entre ellos se encuentran el EBNA, EA y VCA (tabla 7 y figura 2). La fase aguda de la mononucleosis infecciosa se caracteriza por la respuesta rápida de anticuerpos IgM e IgG frente al VCA en todos los pacientes y una respuesta IgG frente al EA en la mayoría de los pacientes. La respuesta frente al VCA se puede detectar en las primeras 4 semanas y, en ocasiones, hasta 3 meses después. Por otro lado, los anticuerpos frente a EA se suelen detectar durante varios meses, incluso años (tabla 8 y figura 2).

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Tabla 7. Anticuerpos contra VEB Especificidad de anticuerpos

Momento de aparición de la enfermedad

Casos asociados con VEB con anticuerpos (%)

Persistencia

Comentarios

Antígenos de la capside viral (VCA) IgM VCA

En la presentación clínica

100%

4-8 semanas

Alta especificidad y sensibilidad (gran utilidad diagnóstica)

IgG VCA

En la presentación clínica

100%

Toda la vida

Mayor utilidad como herramienta epidemiológica

Anti-EA-D

Máximo 3-4 semanas tras la aparición de síntomas

70%

3-6 meses

Asociado con enfermedad grave y con carcinoma nasofaríngeo

Anti-EA-R

2 semanas o varios meses tras la aparición de síntomas

Bajo

2 meses a >3 años

Detectado en enfermedad inusualmente grave y en linfoma de Burkitt

Antiantígeno nuclear de VEB

3-4 semanas tras la aparición de síntomas

100%

Toda la vida

Ayuda en el diagnóstico de casos con anticuerpos heterófilos negativos

Tabla 8. Interpretación de las pruebas serológicas del VEB en pacientes inmunocompetentes Anticuerpos contra VEB IgM VEB

IgG VEB

Antígeno nuclear de VEB

Negativo

Sin infección

Positivo

Negativo

Infección aguda o no específica

Positivo

Negativo

Infección aguda

Negativo

Positivo

Infección pasada

Negativo

Positivo

Negativo

Infección aguda o pasada

Positivo

Infección primaria tardía o reactivación

Negativo

Positivo

Infección pasada o no específica

Modificada de: Paschale M et al. World J Virol. 2012;1(1):31-43.

Interpretación

41 Volumen 18 Número 3

Modificada de: Bennett JE et al. Mandell, Douglas y Bennett. Enfermedades infecciosas. Principios y práctica. 8.ª edición. Barcelona: Elsevier. 2015. p. 1855.

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Antígenos tempranos

Mononucleosis infecciosa en pediatría

Figura 2. Comportamiento de anticuerpos del VEB en la mononucleosis infecciosa. 1:320

Anticuerpos heterófilos

1:160 Mononucleosis infecciosa

Anticuerpos

1:80 1:40 1:20 1:10 0

IgG-VCA

Antígeno precoz IgM-VCA (≥4 años)

Antígeno nuclear

IgM-VCA (<4 años)

2 Semanas

4 Meses

3 Años

Tiempo transcurrido después del inicio de la clínica

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Modificada de: Behrman RE et al. Nelson. Tratado de Pediatría. 20.a edición. Barcelona: Elsevier. 2016. p. 1666.

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Los anticuerpos contra el componente del EA restringido al citoplasma (EA-R) solo se detectan de forma ocasional en la mononucleosis infecciosa. Están presentes más a menudo en los casos prolongados o atípicos y pueden permanecer detectables hasta 2 años. También se pueden encontrar muy elevados en pacientes con linfoma de Burkitt africano. Los anticuerpos antiEBNA (antígeno nuclear del VEB) son los últimos en aparecer gradualmente entre el tercer y cuarto mes desde el comienzo de la enfermedad y permanecen en niveles bajos durante toda la vida (figura 2). Cuando no se encuentran estos anticuerpos se debe pensar en una infección aguda. Si se logran detectar estos anticuerpos se debe pensar que la infección se produjo de 3 a 4 meses antes. Entre toda esta gama de pruebas específicas se considera de mayor utilidad la detección de anticuerpos IgM contra el VCA debido a su mayor especificidad en el diagnóstico de infección por VEB. Otra prueba que se utiliza es la detección de anticuerpos contra el componente de tinción difusa del EA (EA-D), que por lo general se encuentra de forma transitoria en el 80% de los pacientes durante la fase aguda de la enfermedad. Sin embargo, puede alcanzar títulos muy

elevados en pacientes que han desarrollado carcinoma nasofaríngeo.

Biología molecular Se han realizado estudios que indican que la reacción en cadena de polimerasa (PCR) en tiempo real es sensible y muy útil para definir el estado de la infección, especialmente en pacientes inmunocomprometidos o aquellos en riesgo de desarrollar trastornos relacionados con el VEB. Sin embargo, todavía no existe un consenso sobre el mejor material a utilizar o las unidades de medida o los niveles cuantitativos que requieren intervención o predicción del pronóstico. Esto significa que es necesario tener especial cuidado al comparar los datos. Las unidades de medida incluyen copias por mililitro, copias por microgramo de ADN, copias por 100 000 leucocitos y copias por célula positiva. También se han propuesto otros métodos como LMP2, BKRF1 o BamHI-W (EBNA-1), BNRF1 (proteína de membrana), BXLF1 (timidina cinasa), BZLF1 (ZEBRA), BALF5 (polimerasa de ADN viral) o BHRF-1 (proteína transmembrana). Con respecto a estos métodos, aún hay mucho debate sobre el material que se debe utilizar para buscar el ADN del VEB.

Diego Gerardo Prado Molina, María Camila Posada Muñoz, Shabelly Andrea Tabares Moreno, Juan Pablo Rojas Hernández

La búsqueda de ADN del VEB puede ser más sensible que la serología en las primeras etapas de la enfermedad. Algunos estudios han encontrado que se correlaciona mejor con la clínica de infección aguda que la prueba de avidez de VCA IgG. Sin embargo, en pacientes inmunocompetentes con infección aguda generalmente no es necesario buscar el ADN del VEB, ya que la serología es suficiente, excepto en casos con hallazgos serológicos negativos o dudosos en los que existe una fuerte sospecha clínica de infección. La búsqueda de ADN del VEB es particularmente importante en pacientes inmunocomprometidos

TRATAMIENTO El tratamiento de esta enfermedad es en gran medida de soporte sintomático, ya que más del 95% de los pacientes se recupera sin secuelas y sin haber recibido un tratamiento específico. Se debe controlar la nutrición, ingesta de líquidos, antipiréticos, analgésicos o antiinflamatorios (figura 3).

Antipiréticos Entre los antipiréticos es de preferencia el uso de acetaminofén por sus pocos efectos adversos comparado con otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como la aspirina, que puede aumentar el riesgo de hemorragia esplénica. Generalmente se utiliza acetaminofén por 1 semana, correlacionado con la fiebre, en donde la mayoría de los casos desaparece al cabo de este tiempo, pero se ha informado que puede persistir hasta por 3 semanas, por lo cual se puede prolongar su uso.

Analgésicos El control del dolor es importante durante las primeras etapas de la mononucleosis infecciosa, especialmente en aquellos pacientes con dolor de garganta severo. El tratamiento recomendado para este dolor incluye acetaminofén, otros AINE o pastillas anestésicas para la garganta. Los esteroides solo están indicados para el control y manejo de las complicaciones, como la obstrucción inminente de la vía aérea, anemia autoinmune o trombocitopenia autoinmune.

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Finalmente, incluso cuando se alcanza este nivel, la sangre de un portador sano contiene de 1 a 50 copias de ADN de VEB por millón de glóbulos blancos. La presencia de ADN del VEB en plasma se considera un signo de infección primaria o reactivación. La carga viral se correlaciona con la gravedad de la enfermedad.

con una respuesta humoral incompleta, en pacientes que han recibido transfusiones o inmunoglobulinas que confunden los resultados de las pruebas serológicas, también es útil en pacientes con tumores relacionados con el VEB, excepto en aquellos con tumores cerebrales relacionados con el sida, en los que los niveles en sangre son bajos debido a la barrera hematoencefálica.

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Los viriones producidos durante la infección primaria se diseminan en la sangre periférica, también es posible determinar el ADN libre o fragmentado de VEB proveniente de las células apoptóticas y las células B transformadas durante la fase latente; por tanto, el ADN del VEB puede determinarse en suero o plasma, así como en células mononucleares en sangre periférica (CMSP). En pacientes con infección primaria frecuentemente se detecta en sangre total (CMSP y plasma/suero) dentro de los 14 días del inicio de los síntomas. Después del inicio de una respuesta inmunitaria, la carga viral disminuye lentamente en CMSP, pero rápidamente en plasma/suero y se vuelve indetectable después de 3-4 semanas, mientras que las células de memoria con VEB pueden permanecer latentes durante mucho tiempo en sangre. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que puede haber variaciones individuales debido a las diferencias propias en la cinética. La carga viral puede aumentar después de una disminución inicial y, en algunos casos, puede tomar hasta 1 año o más alcanzar niveles bajos.

Mononucleosis infecciosa en pediatría

Figura 3. Algoritmo de manejo de la mononucleosis infecciosa. Clínica compatible Tríada clásica: -- Fiebre -- Adenopatía -- Faringoamigdalitis

-- Obstrucción de las vías aéreas altas -- Imposibilidad de la deglución -- Afectación grave del estado general

Sí

Pruebas analíticas: -- Serología IgM-IgG capsular para virus Epstein-Barr

Amigdalitis estreptocócica

Sarpullido penicilina

Derivación a hospital

-- Carga viral para virus Epstein-Barr Hemograma Sí

-- Pruebas hepáticas Trombocitopenia Anemia hemolítica

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Curación

Serología positiva

Mononucleosis infecciosa

Serología negativa

Valorar mononucleosis VEB negativa: -- Citomegalovirus -- VIH primoinfección

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-- Herpes virus (HHV-6) -- Toxoplasmosis -- Otros (hepatitis viral aguda, rubéola, brucelosis, reacción a fármacos)

Terapia antiviral Los nucleósidos son la única clase de medicamentos antivirales que se han evaluado para el tratamiento de infecciones por VEB en ensayos clínicos controlados. Estos nucleósidos son inhibidores de la ADN polimerasa. Están inactivos, pero cuando se anabolizan intracelularmente

a la forma activa de trifosfato de nucleósido actúan como sustratos defectuosos para la ADN polimerasa viral, interrumpiendo o terminando la síntesis de la cadena de ADN. La etapa de monofosforilación se lleva a cabo de manera más eficiente por las enzimas codificadas por el virus que por los nucleósidos

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PRONÓSTICO Los síntomas principales duran aproximadamente entre 2 a 4 semanas, seguidos de una recuperación gradual en los 2 meses siguientes al inicio de los síntomas. La linfadenopatía cervical y la fatiga pueden resolverse lentamente y persistir hasta por 6 meses. Es conocida la persistencia ocasional del cansancio durante varios años después de sufrir mononucleosis infecciosa. Actualmente no existen pruebas convincentes que relacionen la infección del VEB ni la reactivación de la infección con el síndrome de fatiga crónica. Algunos estudios sugieren que la severidad inicial de la enfermedad se correlaciona con el desarrollo de fatiga persistente. Otros estudios han encontrado que el género femenino y los trastornos de humor previo a la enfermedad se relacionan con el desarrollo de fatiga persistente.

PREVENCIÓN Entre las medidas de salud pública que existen para prevenir la diseminación del virus se encuentran el posponer la donación de sangre por parte de los pacientes con mononucleosis infecciosa durante mínimo 6 meses después del inicio de la enfermedad. En cuanto a la prevención con vacunas, debido a la asociación del VEB con neoplasias malignas, es muy improbable que una vacuna con virus vivo atenuado sea aceptable. Se han adoptado dos estrategias principales para el desarrollo de la vacuna frente al VEB: la más frecuente consiste en inducir anticuerpos neutralizantes frente al VEB dirigidos contra la glucoproteína viral gp350, que es la porción que se une a los CD21; la segunda estrategia consiste en desarrollar una vacuna con epítopos conocidos VEB para CTL restringidos por el complejo principal de histocompatibilidad clase I. Sin embargo, una vacuna que aplique esta segunda estrategia no había sido diseñada necesariamente para prevenir la primoinfección, sino para mejorar los síntomas de la mononucleosis. Debido a que existe una seroprevalencia positiva de más del 90% en la población, la manera de prevenir infecciones causadas por el VEB en pacientes trasplantados es inmunizándolos varios meses antes del trasplante, lo cual está en discusión sobre si debiera ser realizado con la vacuna subunidad gp350. Además, medicamentos antivirales, como aciclovir, valaciclovir, ganciclovir o valganciclovir, se administran rutinariamente por 3 a 6 meses a pacientes postrasplantados para prevenir infecciones por herpesvirus.

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Valaciclovir es un profármaco de aciclovir, con una biodisponibilidad oral de al menos 50% en comparación con 10% a 20% para el compuesto original; por tanto, tiene el potencial de ejercer una actividad antiVEB in vivo más potente. Odumade y colaboradores realizaron un estudio donde evaluaron valaciclovir (3 g/ día durante 14 días) vs. ningún medicamento antiviral en 20 estudiantes universitarios de la Universidad de Minnesota con mononucleosis infecciosa debido a infección primaria confirmada por laboratorio con VEB. Hubo una reducción significativa en la carga viral en el compartimento oral, pero no en la sangre. El número de síntomas informados y la gravedad de la enfermedad se redujeron significativamente entre los 10 receptores de valaciclovir en comparación con los 10 sujetos control.

La razón por la que algunos pacientes no recuperan su estado de salud previo a la enfermedad no es clara, pero algunos estudios muestran anormalidades en la función de la mitocondria.

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cinasas de la célula huésped, lo que aumenta la actividad de estos compuestos en células infectadas con herpesvirus en comparación con las células no infectadas.

Mononucleosis infecciosa en pediatría

LECTURAS RECOMENDADAS 1. Aronson M, Auwaerter P. Infectious mononucleosis.

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Volumen 18 Número 3

EXAMEN CONSULTADO

13. ¿A cuál familia pertenece el virus Epstein -Barr? a. Gamma herpesviridae b. Adenoviridae c. Papovaviridae d. Parvoviridae 14. ¿Qué porcentaje de niños desencadena la enfermedad y tiene manifestaciones clínicas? a. 50% b. 35% c. 10% d. 5% 15. Los factores de riesgo para adquirir el virus de Epstein-Barr son los siguientes: a. Edad, factores ambientales, inmunosupresión b. Edad, estrato socioeconómico, pacientes trasplantados, paciente con sida c. Edad, diabetes, hipotiroidismo d. Ninguna de las anteriores 16. ¿Frente a qué tipo de células el VEB muestra mayor tropismo? a. Linfocitos T b. Linfocitos B c. Neutrófilos d. Macrófagos 17. ¿Cuáles son las glucoproteínas virales que utiliza el VEB? a. Gp 46-gp50 b. Gp 350-gp42 c. Gp 450-gp42 d. Grp42-gp340

18. ¿Cuál es el período de incubación del VEB en niños y jóvenes? a. De 1 a 2 semanas b. De 2 a 3 meses c. De 2 a 3 semanas d. De 1 año 19. ¿Cuáles de los siguientes signos y síntomas hacen parte de la triada clásica de la mononucleosis infecciosa? a. Faringoamigdalitis, sarpullido cutáneo y náuseas b. Fiebre, escalofríos, petequias en paladar blando c. Fiebre, faringoamigdalitis y adenopatías d. Dolor abdominal, náuseas y diarrea 20. ¿En qué paraclínicos se pueden observar linfocitos atípicos? a. Cuadro hemático b. Frotis de sangre periférica c. A y B son correctas d. Ninguna de las anteriores 21. ¿En qué situación está indicado solicitar el examen de anticuerpos específicos contra VEB? a. Se solicitan como primera línea de paraclínicos b. Cuando las pruebas de detección de anticuerpos heterófilos son negativas y se sigue sospechando de infección por VEB c. Para determinar una infección pasada c. B y C son correctas

22. ¿En qué porcentaje se recuperan los pacientes sin haber recibido tratamiento específico para la mononucleosis infecciosa? a. 75% b. 85% c. 95% d. Ninguna de las anteriores 23. ¿Qué factores contribuyen a la fatiga persistente? a. Sexo femenino b. Sexo masculino c. Severidad inicial de la enfermedad d. A y C son correctas