Virus linfotrópico humano de células t tipo 1 (HTLV-1): una infección olvidada en pediatría Julyeth Fernanda Urbano Arcos, MD1 Juliana Mejía Mertel, MD2 Juan Pablo Rojas Hernández, MD, MSc3
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Eduardo Gotuzzo Herencia, MD, FACP, FIDSA4
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INTRODUCCIÓN
EPIDEMIOLOGÍA
El virus linfotrópico humano de células T tipo 1 (HTLV-1, por sus siglas en inglés) hace parte de la familia de los retrovirus, específicamente del género Deltaretrovirus, catalogado como un potente oncovirus por su patogenicidad.
El HTLV-1 fue descubierto en 1980 y es el primer retrovirus humano en ser identificado. Es de origen africano, pero como resultado de las migraciones humanas se ha diseminado por el resto del mundo. La prevalencia varía sustancialmente entre las diferentes regiones. Se consideran zonas endémicas las regiones intertropicales de África, Japón, Caribe, Irán, Melanesia, Australia y Sudamérica (Chile, Perú, Brasil y Colombia).
El presente artículo tiene como objetivo presentar una revisión de los aspectos clínicos de la infección por HTLV-1 en pediatría, realizando un especial énfasis en información relevante para los médicos en Colombia. Luego de presentar algunos aspectos virológicos y epidemiológicos, trataremos los temas del mecanismo de transmisión y las enfermedades asociadas al virus.
Por otro lado, el HTLV-2 se concentra en poblaciones aisladas en África central y en la región amazónica de Sudamérica. Los usuarios
1. Pediatra infectólogo. Magíster en Epidemiología, Fundación Clínica Infantil Club Noel. Docente, postgrado de Pediatría, Universidad Libre Seccional Cali, Cali, Colombia. Código ORCID: 0000-0003-4704-2171 2. Medicina interna. Enfermedades infecciosas y tropicales. Profesor emérito, Universidad Peruana Cayetano Heredia, Lima, Perú. 3. Residente de Pediatría, Universidad Libre Seccional Cali, Cali, Colombia. Código ORCID: 0000-0001-7143-8454 4. Residente de Pediatría, Universidad Libre Seccional Cali, Cali, Colombia. Código ORCID: 0000-0001-6666-9717
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de drogas inyectables son los más afectados y su prevalencia es poco conocida.
lo son el gag, pol; y genes reguladores como lo son el tax y rex.
Se estima que alrededor de 10 a 20 millones de personas están infectadas de HTLV-1 en todo el mundo. Se presenta mayoritariamente en poblaciones con ascendencia indígena y negra. Su epidemiología es poco conocida; en Sudamérica, uno de los países con mayores estudios al respecto es Perú.
Después de la transmisión, la transcriptasa reversa genera una cadena de ADN proviral a partir del ARN del virus y el provirus se integra en el genoma hospedero por medio de la integrasa viral. La cuantificación del provirus refleja el número de células infectadas por HTLV-1, lo que define la carga proviral. El gen tax desempeña un papel muy importante en la proliferación, además inhibe la apoptosis y permite la transformación de las células infectadas por HTLV-1.
CARACTERÍSTICAS DEL VIRUS Y FISIOPATOLOGÍA El HTLV-1 tiene como principal blanco de infección los linfocitos. El virus infecta a las células de forma prolongada y causa un estado de inmunodeficiencia en su hospedero, de manera similar que el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); sin embargo, no causa destrucción celular. El HTLV-1 se inclina por los linfocitos T CD4+, aunque también tiene la capacidad de afectar a los linfocitos T CD8+, los linfocitos B, las células dendríticas y las células sinoviales. Actúa como inductor de su proliferación. El genoma proviral contiene genes estructurales del virus, como
A su vez, el individuo afectado con HTLV-1 induce la producción de citocinas neurotóxicas, que pueden lesionar lenta y progresivamente los segmentos medulares comprometidos, promoviendo la segunda forma de presentación descrita como mielopatía asociada a HTLV-1 (MAH) o antiguamente conocida como paraparesia espástica tropical (PET). En su mayoría, estas manifestaciones tienen presentaciones en la adultez y son infrecuentes en la infancia. Se ha estudiado y reconocido el proceso fisiopatológico de estas dos enfermedades (MAH y ATLL) asociadas a la infección por HTLV-1; sin embargo, el mecanismo de desarrollo de otras enfermedades se encuentra todavía sin explicación exacta. Se ha propuesto que la vía de infección y el tamaño del inóculo determinan la afección de distintas poblaciones celulares, como también de la respuesta inmunitaria y la constitución genética del huésped como determinantes en el desarrollo de las enfermedades. Por lo tanto, a menor edad en el momento de la exposición inicial, se incrementa el riesgo
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Recientemente otro gen, el HBZ, ha mostrado un papel importante en la transformación celular y en la génesis de la leucemia/linfoma de células T del adulto (ATLL, por sus siglas en inglés), como principal causa de morbimortalidad de la enfermedad.
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En Colombia aún se desconoce la epidemiología real. La prevalencia prima en las zonas costeras del Pacífico y las zonas de asentamiento indígena. Se han realizado dos estudios de seroprevalencia en población colombiana. En 1992, Trujillo y colaboradores reportaron una prevalencia general de HTLV-1 en Tumaco (Nariño, Colombia) del 2,6% (62% población femenina) y del 5,3% para la población mayor de 20 años. Posteriormente, según un estudio publicado en el año 2016, donde se estableció la seroprevalencia del HTLV-1 y 2 en donantes aparentemente sanos del banco de sangre en la Fundación Valle del Lili (Cali, Colombia), entre los años 2008 y 2014, la seroprevalencia fue del 0,24%, con mayor frecuencia en mujeres (61%).
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de desarrollar un mayor número de manifestaciones clínicas.
TRANSMISIÓN La transmisión del HTLV-1 ocurre a través de 3 mecanismos: sexual, vertical y por transfusión.
Contagio sexual Es la vía más común en la población general. El contagio ocurre más frecuentemente en grupos de riesgo para otras enfermedades de transmisión sexual. El uso regular del condón disminuye significativamente la tasa de transmisión sexual de HTLV-1; por lo tanto, es una estrategia efectiva para evitar el contagio.
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Contagio por transfusiones
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La transmisión por transfusiones y contacto con elementos cortopunzantes se estima alrededor del 50%-66% y el riesgo disminuye cuando se mantiene almacenada en los bancos durante más de 1 semana. En Colombia, todavía no se cuenta con el tamizaje universal para HTLV-1 de los donantes como parte de un programa rutinario.
Contagio vertical La transmisión de madre a hijo ocurre en su mayoría por lactancia materna y suele requerir contacto directo entre las células infectadas. En Colombia, aún se desconoce la frecuencia de transmisión durante el parto. Estudios en poblaciones endémicas han mostrado que la transmisión vertical durante la gestación o el parto ocurre en menos del 5%; a través de la lactancia materna, aproximadamente entre el 5,7% y el 37,5% según los factores como la edad materna, la duración de la lactancia y la carga proviral materna, para una total de transmisión vertical mayor del 25%. Por este motivo, la infección por HTLV-1 se considera una contraindicación para la lactancia materna.
Éste último es el mecanismo de transmisión más frecuente en la población pediátrica, por lo que cobra vital importancia identificar y estudiar no solo al paciente enfermo por el HTLV-1, sino a todo su grupo familiar (principalmente a la madre), para conocer el estado de portadores y cortar la transmisión de la enfermedad en este grupo poblacional. Ante la progresión de la enfermedad, en Japón se tamiza el HTLV-1 en gestantes para diferir la administración de la lactancia materna. El impacto de esta política se vio en la población de Okinawa, en donde la prevalencia pasó de ser del 9% en 1968 a 6% en 1996-1998.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS El HTLV-1 es usualmente latente a lo largo de la mayor parte de la vida del ser humano; la mayoría de los pacientes no desarrollan síntomas floridos en estadios tempranos, lo cual perpetúa la infección en poblaciones endémicas. Los síntomas que se presentan desde la infancia son sutiles y sugerentes de incompetencia de los linfocitos T, en diferentes grados. Entre las manifestaciones clínicas cardinales de la enfermedad que merecen especial cuidado y que se pueden encontrar en la población pediátrica se incluyen los síntomas respiratorios superiores recurrentes. Falla en el medro sin otra causa y manifestaciones recurrentes en la piel, como la dermatitis crónica infectiva de difícil manejo. Se estima que las complicaciones de la enfermedad se desarrollan de un 4% a un 10% de los individuos infectados y están en directa relación con el grado de inmunodeficiencia del hospedero y el tiempo de exposición al virus. La dermatitis crónica infectiva se manifiesta por el eczema que se presenta en el cuero cabelludo, los pliegues axilar, inguinal y retroauricular, el oído externo, el pliegue nasogeniano y el cuello, asociada a infecciones cutáneas por Staphylococcus aureus o estreptococos b-hemolíticos.
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Tabla 1. Manifestaciones clínicas de HTLV-1 en población pediátrica Dermatológicas
Sarna noruega Dermatitis crónica infectiva
Psiquiátricas
Depresión
Compromiso nutricional
Desnutrición grave Falla de medro
Autoinmunitarias Uveítis autoinmunitaria Artritis reumatoidea Tiroiditis Polimiositis Infecciones Tuberculosis (comportamiento oportunista) Respiratorias recurrentes asociadas a atelectasias Aspergilosis Estrongiloidiasis recurrente Enfermedad de Hansen o lepra Coinfección con VIH
Se debe resaltar, además, la presencia de sintomatología pulmonar, como tos, disnea, infecciones respiratorias recurrentes y dedos en palillo de tambor. La cronicidad de la afección pulmonar puede manifestarse con la presencia
En un estudio realizado en 2019 en un centro especializado de referencia de la ciudad de Cali (Colombia), se recogieron 8 pacientes con diagnóstico confirmado de HTLV-1 en un período de 2 años. En ninguno de los 8 pacientes se evidenció compromiso neurológico tipo MAH, ni se observaron alteraciones hematológicas compatibles con ATLL. Los hallazgos clínicos reportados fueron: aspergilosis pulmonar, tuberculosis pulmonar, desnutrición, dermatitis infectiva, compromiso pulmonar de tipo intersticial y autoinmunidad (enfermedad de Crohn).
COMPLICACIONES Hasta ahora, las dos complicaciones que mayor morbilidad causan por la infección por HTLV-1 son la leucemia/linfoma de células T del adulto (ATLL) y la mielopatía asociada a HTLV -1 (MAH). La ATLL es una forma de leucemia aguda de pobre respuesta a la quimioterapia, que afecta principalmente a los varones en la sexta y séptima década de la vida, usualmente con curso crónico y devastador, como se observa en la Figura 1. La mielopatía asociada a HTLV-1 (MAH), previamente conocida como paraparesia espástica tropical (PET), se caracteriza por ser una paraparesia crónica progresiva, simétrica, con signos de compromiso piramidal con progresión que limita la movilidad de las extremidades. Usualmente aparecen síntomas genitourinarios tempranos, como dificultad para el inicio de la micción, retención urinaria y, por consiguiente,
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En la Tabla 1 se resumen las manifestaciones clínicas relacionadas con el HTLV-1.
de bronquiectasias, enfermedad pulmonar crónica con daño difuso y progresivo, que puede generar hipertensión pulmonar, y afección significativa de la calidad de vida. En poblaciones australianas con aislamiento de HTLV-1, este ha sido uno de los principales hallazgos clínicos en la población general.
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Es una manifestación sutil que puede pasar desapercibida y suele ser de curso crónico por tener pobre respuesta al tratamiento convencional, dado que el pilar de su manejo es el control de la enfermedad de base. Se ha encontrado asociación entre la presencia de dermatitis infectiva como signo que sobrepone un mayor riesgo a MAH y malignidad futura.
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Figura 1. Paisaje epigenético del desarrollo de ATLL desde la infección por HTLV-1 hasta la acumulación del trastorno de epigenoma. Cuando las células T se infectan con HTLV-1, las enzimas de metilación de histonas EZH1/2 llevan a cabo una metilación de histonas inapropiada. Esta anormalidad epigenética aumenta en extensión y alcance con la transformación maligna de las células T. Inhibidor de EZH1/2 Célula ATL tumoral PRC2 ↑
Infectado por HTLV-1 Célula T normal
EZH2
EZH1
EZH1
PRC2 ↑ Tax
PRC2
EZH2
EZH2
H3K27me3
H3K27me3 ↑ EZH1
OFF
OFF
ON
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Anormalidad epigenética
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infecciones urinarias recurrentes, Cabe anotar que no necesariamente todos los cuadros de MAH se asocian a infección por HTLV-1. En una minoría de pacientes, los síntomas progresan rápidamente y se instauran desde la adultez temprana. Además de la MAH y de la ATLL, dentro del espectro de expresión de la enfermedad se han descrito uveítis asociada a HTLV-1, polimiositis, artritis reumatoidea aguda, tiroiditis e infecciones como tuberculosis, de difícil control, sumadas a un estado de inmunodeficiencia perpetuado por el HTLV-1. La estrongiloidiasis se comporta como patógeno oportunista y es uno de los marcadores que alertan sobre la enfermedad. También se han mencionado condiciones psiquiátricas, compromiso nutricional y coinfección por VIH sin conocer la causa.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico de HTLV-1 es difícil dada su cronicidad y presentación subclínica. Se puede sospechar en pacientes que asisten de manera frecuente por enfermedades o síntomas que
muestran difícil control o pacientes con síntomas recurrentes que obligan a múltiples hospitalizaciones asociadas o no a complicaciones, debido a su inmunodeficiencia progresiva. De acuerdo con la epidemiología, los pacientes de raza afrodescendiente y ascendencia indígena debería considerarse para tamización. El diagnóstico de laboratorio se realiza en dos fases. Primero, se tamiza por medio de detección de anticuerpos específicos IgG e IgM contra el virus HTLV-1 y 2 por técnica de inmunoabsorción ligada a enzimas (ELISA); si esta prueba es reactiva, se realiza una segunda prueba confirmatoria, por medio de Western Blot, que permite diferenciar entre los subtipos de HTLV-1 y HTLV-2. En caso de que cualquiera de estas dos pruebas arroje un resultado indeterminado y se tenga alta sospecha, se debe realizar confirmación con carga proviral para HTLV.
TRATAMIENTO Una de las principales estrategias de control de la enfermedad es reducir su contagio, tamizando
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Debido al limitado conocimiento que aún se tiene de la enfermedad, su tratamiento se restringe al control de las complicaciones derivadas de la infección por HTLV-1, con tratamiento sintomático y rehabilitador. Varios tratamientos contra las principales manifestaciones crónicas como la MAH y la ATLL han sido utilizados. Entre ellos las terapias y la medicación antiinflamatorias, la plasmaféresis, la ciclofosfamida y el interferón y diferentes tipos de quimioterapia. Ninguno hasta ahora ha mostrado cambios significativos en la progresión de la enfermedad. La reducción del nivel viral es una medida ampliamente efectiva en la infección por el VIH con el uso de la terapia antirretroviral. La carga proviral se considera que puede tener impacto en la progresión y velocidad de la enfermedad.
Por lo tanto, se constituye en una estrategia razonable si se considera la fisiopatología de la enfermedad. Actualmente, se adelantan estudios con diferentes antirretrovirales, como los inhibidores de la transcriptasa reversa (zidovudina y lamivudina), y el inhibidor de integrasa raltegravir. No existen indicaciones claramente establecidas y solo se recomienda en casos específicos. Existen terapias emergentes, como el uso de biológicos. El mogamulizumab es un tipo de anticuerpo monoclonal contra el receptor de CC4; es un nuevo medicamento en investigación que ha demostrado reducir la carga proviral, la proliferación espontánea y la producción de citocinas proinflamatorias, y puede ser una alternativa promisoria en el futuro. Específicamente para el paciente pediátrico, no existe ningún tratamiento o recomendación. A pesar de no ser frecuente la presencia de un cuadro florido de MAH, pueden presentarse síntomas sutiles a la realización de un examen neurológico detallado y especializado, por lo que se recomienda la evaluación y seguimiento a largo plazo por neurología pediátrica.
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a las madres para evitar la transmisión vertical, ya que es lo que más se relaciona con las complicaciones por la enfermedad, debido al mayor tiempo de exposición al HTLV-1, por lo que se recomienda tamizar también a las mujeres embarazadas.
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EXAMEN CONSULTADO
16. ¿A qué familia pertenece el virus linfotrópico humano? a. Reoviridae b. Flaviviridae c. Retroviridae d. Hepadnaviridae e. Parvoviridae 17. ¿Qué zona colombiana se ha reconocido como la más ampliamente afectada hasta ahora por el HTLV-1? a. Caribe colombiano b. Los llanos orientales c. Zona amazónica d. Costera pacífica e. Altiplano cundiboyacense 18. ¿Cuáles son las células principalmente afectadas por el HTLV-1? a. Linfocitos T CD4 b. Células natural killer c. Linfocitos B d. Macrófagos e. Células dendríticas 19. ¿Cuáles son los principales genes asociados a la proliferación del virus y al desarrollo de leucemia/linfoma asociado a HTLV-1? a. Gen gag b. Gen pol c. Gen hex d. Gen HBZ e. c y d son ciertas
20. ¿Cuál es la vía más frecuente de transmisión de HTLV-1 en la población pediátrica? a. Vertical con lactancia materna b. Vertical por transmisión placentaria c. Transmisión sexual d. Transmisión por transfusiones e. Transmisión por vectores 21. ¿Qué tipo de infecciones son las más comúnmente asociadas en pacientes con HTLV-1? a. Infecciones que se comportan como oportunistas b. Infecciones por gérmenes encapsulados c. Infecciones por gérmenes no encapsulados d. Infecciones bacterianas graves e. Infecciones gastrointestinales 22. ¿Qué elemento se asocia a un mayor riesgo de transmisibilidad y podría estar relacionado con la rapidez en la progresión y el compromiso en la infección por HTLV-1? a. Extensión del compromiso cutáneo b. Niveles de leucocitos en hemograma c. Coinfección con VIH d. Carga proviral e. Mecanismo de transmisión 23. ¿Cuál es el método diagnóstico definitivo para HTLV-1? a. Detección de anticuerpos con prueba tipo ELISA b. Western Blot c. Biopsia de médula ósea d. Prueba de coloración especial para LCR e. Sospecha clínica