Vacunas y autoinmunidad by Sociedad Colombiana de Pediatría

Vacunas y autoinmunidad V

Carlos E. Olmos Olmos, MD, MPH Especialista en Alergia e Inmunología Director Unidad de Alergia e Inmunología, Cayre IPS y Fundación Profesor titular de pediatría, Universidad del Rosario/Militar

Martha I. Álvarez Olmos, MD, MPH Infectología Pediátrica, Fundación Cardioinfantil Programa de Especialización en Infectología Pediátrica, Universidad El Bosque

Catalina Gómez Parada, MD Médica de investigación en la Unidad de Alergia e Inmunología, Cayre IPS y Fundación

Objetivo principal Revisar y discutir la posibilidad de establecer una relación de causalidad entre las vacunas y las enfermedades autoinmunes, definiendo quiénes están en riesgo de desarrollar algún tipo de reacción, considerando el riesgo-beneficio, la evaluación y seguimiento adecuado de estos pacientes, para disminuir el impacto sobre los programas de vacunación.

Objetivos específicos • Evaluar el papel de las vacunas como la estrategia más importante en salud pública para la disminución, control y, en algunos casos, erradicación de enfermedades inmunoprevenibles. • Revisar la literatura sobre la seguridad de las vacunas y las reacciones a estas en grupos específicos. • Analizar aspectos básicos de las enfermedades autoinmunes. • Establecer si existe relación de causalidad entre las vacunas y las enfermedades autoinmunes. • Determinar quiénes estarían en riesgo de desarrollar algún tipo de reacción posvacunal para considerar el riesgo-beneficio, la evaluación y seguimiento adecuado de estos pacientes.

• Estudiar el mecanismo de los adyuvantes y otros factores como posibles inductores. • Discutir controversias y coincidencias acerca de las vacunas y enfermedades autoinmunes.

Introducción Las vacunas representan indudablemente uno de los avances más importantes de salud pública del siglo XX. El objetivo de la vacunación es producir una respuesta inmune protectora en el huésped, similar a la infección natural pero sin que este se enferme. La meta de los esquemas ampliados de vacunación es alcanzar una cobertura superior al 90% de la población blanco. Tanto con las vacunas vivas y las sin adyuvantes en el desarrollo inicial como con las vacunas con adyuvantes en la actualidad ha existido la preocupación por la posibilidad de ser potentes estimulantes de la respuesta inmune, aumentando el riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes. Teniendo en cuenta que las enfermedades autoinmunes en países con estudios de frecuencia pueden afectar entre el 5-10% de la población, es muy probable que la mayoría de los individuos que desarrollan autoinmunidad CCAP  Volumen 14 Número 2 

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hayan estado expuestos antes o después a algún tipo de vacuna. Las vacunas inicialmente desarrolladas han estado dirigidas especialmente a grupos pediátricos, que son los de mayor impacto en morbimortalidad. Con el desarrollo de nuevas vacunas dirigidas a adolescentes y adultos, tal como la vacuna contra el virus de papiloma humano (VPH), existe mayor posibilidad de asociaciones coincidenciales entre vacunación y enfermedades autoinmunes. Las reacciones adversas a vacunas siguen siendo una preocupación muy importante para la salud pública, los medios de comunicación y para la comunidad en general. Aunque dichas reacciones son raras, estas pueden ser severas y poner en riesgo los programas de vacunación por la alarma que generan en relación con la seguridad. Las reacciones adversas a vacunas se han considerado como reacciones no predecibles, tal como ocurre, por ejemplo, con las reacciones a medicamentos o con alimentos. Sin embargo, con el apoyo de nuevas tecnologías genéticas y herramientas clínicas, se está intentando determinar la población en riesgo. La mayoría de las personas no presentan reacciones adversas a las vacunas y el impacto en la disminución, control y, en algunos casos, en la eliminación de la carga de muchas enfermedades infecciosas es enorme. Los reportes de enfermedades autoinmunes relacionadas con las vacunas no sobrepasan el 0,1% de todos los vacunados. A pesar del porcentaje muy bajo de ocurrencia y reporte, debemos siempre considerar el riesgo-beneficio con la comunicación adecuada del riesgo, evaluando y siguiendo apropiadamente a estos pacientes. Teniendo en cuenta lo anteriormente expuesto con relación al riesgo que puede existir para los programas de vacunación y debido a que las vacunas son cruciales en la erradicación de

enfermedades inmunoprevenibles, debemos hacer todo el esfuerzo posible por caracterizar clínicamente las reacciones adversas y estudiar y tratar de prevenir estos procesos. Lo complejo en establecer la relación de causalidad entre las vacunas y las enfermedades autoinmunes es que la relación temporal no siempre es aparente, porque pueden existir otras circunstancias que producen un mismo efecto. Hasta el momento no se ha podido demostrar una relación causal entre una vacuna y estas enfermedades, aunque una evidencia fuerte es sugerida entre artritis reactiva y la vacuna de la rubeola. Si tenemos en cuenta que las enfermedades autoinmunes requieren de un ser humano con susceptibilidad genética para su expresión, dentro de lo prevenible estaría la posibilidad de hacer un tamizaje de tipo genético y predeterminar así quién está en riesgo. Esto, sin embargo, es un proceso muy costoso y no es costo-efectivo. Debemos empezar a contemplar este aspecto y tratar de establecer quiénes son los individuos y/o las comunidades en riesgo de desarrollar este tipo de reacciones posvacunales, para poder así seguir garantizando el éxito de los programas de vacunación.

Aspectos básicos de las enfermedades autoinmunes Las enfermedades autoinmunes se producen cuando se pierde la tolerancia del sistema inmune adaptativo e innato a lo propio. Esto se traduce en inducción, activación y proliferación de linfocitos autorreactivos y de autoanticuerpos que todo ser humano tiene. La tolerancia inmunológica consiste en la inactivación o deleción de los linfocitos T autorreactivos ante la exposición específica de antígenos.

¿Cómo se desarrollan las enfermedades autoinmunes? Para el inicio de las enfermedades autoinmunes, se requiere una respuesta inmune anormal

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aberrante, genéticamente preestablecida en la unión a antígenos ambientales. La importancia de los factores ambientales, también llamados antígenos ambientales, se ha demostrado en la alta prevalencia de poblaciones migratorias de adquirir las enfermedades prevalentes del área o de la región geográfica a donde se han trasladado. La influencia genética se ve reflejada en la mayor frecuencia de lupus eritematoso sistémico (LES) y artritis de hasta 50 a 100 veces en familiares del caso índice. La combinación de estos dos elementos, la predisposición genética y el factor ambiental, determinan el desarrollo de las enfermedades autoinmunes. Los agentes infecciosos son considerados los factores ambientales exógenos más frecuentes e importantes en la inducción de enfermedad autoinmune.

¿Cómo pueden las infecciones y/o las vacunas inducir enfermedades autoinmunes? La primera hipótesis de la forma como esto ocurre es la de la activación de linfocitos vecinos. Se cree que la respuesta inflamatoria local generada por la infección induce activación en los linfocitos preexistentes autorreactivos vecinos, con lo que se produce el autoataque. Con esta acción se liberan productos de la destrucción celular que conlleva la liberación de autoantígenos que van a activar a los linfocitos T autorreactivos. Existen infecciones cuya liberación de factores es mucho más patogénica que otras y, por ende, este efecto adyuvante depende de cada factor infeccioso4 (ver figura 1). El otro mecanismo es por destrucción con la liberación de autoantígenos a raíz de la destrucción celular y la producción de evocación de proteínas similares a los tejidos propios, induciendo una respuesta inmune de tipo reacción cruzada contra lo propio o similitud antigénica.

Algunos microorganismos, como el virus de Epstein-Barr o el grupo de los estafilococos, producen superantígenos capaces de inducir una respuesta inmune exagerada y aberrante de tipo policlonal, con lo que se puede disparar una enfermedad autoinmune al despertar linfocitos autorreactivos. Esta actividad policlonal del sistema inmune, por similitud antigénica, puede producir respuestas autoinmunes, como ocurre en el lupus. Estudios de esta condición en adultos han demostrado un aumento significativamente mayor de pacientes expuestos a enfermedad por el virus de Epstein-Barr, comparado con el grupo control. La hipótesis más nueva y convincente de la relación agente infeccioso y/o vacuna y las enfermedades autoinmunes consiste en que los virus inducen la producción de interferón alfa y liberación subsecuente de autoantígenos (ver figura 2). Esto en el individuo genéticamente susceptible puede conducir a romper el equilibrio de la autotolerancia hacia la producción de autoanticuerpos contra el propio DNA o RNA, con la formación consiguiente de complejos inmunes de autoantígenos con autoanticuerpos que inducen la liberación y la liberación interferón-1 ya mencionada, llevando así a la perpetuación y amplificación de la respuesta inmunológica.

Vacunas, infecciones y autoinflamación Las enfermedades autoinflamatorias ocurren en todas las edades, pero principalmente en niños, y se deben al efecto monogénico del sistema inmune regulatorio. Se manifiestan básicamente por inflamaciones sistémicas y orgánicas no controladas que parecen infecciones, sin poder encontrar una causa infecciosa. La mayoría de estos procesos son caracterizados por fiebre periódica. La mutación en los genes reguladores de la respuesta inmune, principalmente la respuesta inmune innata, se asocia entonces con la CCAP  Volumen 14 Número 2 

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producción excesiva de interleuquina-1, produciendo citoquinas proinflamatorias que son disparadas principalmente por microorganismos

que también pueden ser detonados por vacunas y, especialmente, por otros factores, por ejemplo, adyuvantes como el aluminio.

Figura 1. Mecanismos de autoinmunidad inducidos por infección

Virus Virus-specific CD4* T cell

TCR

Autoreactive CD4* T cell

Viral antigen with similarity to self antigen

MHC class II APC

Viral antigen

Self antigen

Cytokines and other inflammatory molecules

Tissue damage

Tissue cell

Virus-specific CD4* T cell

Autoreactive CD4* T cell

Viral PAMP TLR

APC

Bystander activation

Autoreative CD4* T cell Tissue cell

Superantigen

Inflammatory mediators

c Virus-specific CD4* T cell

Autoreative CD4* T cell

APC

Tissue damage

T cell specific for ‘new’ self antigen ‘New’ self antigen

APC

Epitope spreading

Fuente: Münz C, Lünemann JD, Getts MT, Miller SD. Antiviral immune responses: triggers of or triggered by autoimmunity? Nat Rev Immunol 2009;9(4):246-58.

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Figura 2. Mecanismo de producción de autoanticuerpos por INF-α inducido por virus Virus pDC

BcR

INFαR

INFα

Linf B autorreactivo

Endosoma TLR7 RNA

Muerte celular FcγR Autoanticuerpos Inmunocomplejos

Fuente: Herrero MJ. ABC de los toll-like receptors: relación con el desarrollo y progresión de enfermedades autoinmunes. Semin Fund Esp Reumatol 2010;11(4):135-43.

Vacunas y autoinmunidad 1. Vacuna de la hepatitis B Esta vacuna se viene utilizando hace más de 20 años con reacciones adversas mínimas locales y algunos casos de asociación de enfermedades autoinmunes, como Guillain-Barré, y sistémicas, como lupus. Inicialmente, la asociación se hizo con la presencia de timerosal, o sea, el mercurio como preservativo en estos compuestos, aunque ya estos han sido eliminados de la mayoría de vacunas. Otros casos se han asociado a la concentración de levadura Saccharomyces cerevisiae en la vacuna donde es cultivado y, más recientemente, al adyuvante usado en esta vacuna de la hepatitis B a base de sales de aluminio. Muchas de las reacciones autoinmunes asociadas a vacunas de hepatitis B se han presentado con la segunda o tercera dosis en pacientes previamente sanos, por lo que la historia de

reacciones adversas vacunales con la primera y/o experiencia anterior es muy importante. Estas vacunas no están contraindicadas en pacientes con enfermedades autoinmunes, es más, se recomienda administrarlas cuando la enfermedad autoinmune está inactiva.

2. Vacuna de influenza La vacuna de influenza tiene más de 70 años de existencia y ha sido asociada también con casos raros de Guillain-Barré, encefalomielitis diseminada aguda (ADEM, por su sigla en inglés) y polimialgias reumáticas, relacionadas en los últimos años con la presencia de aluminio como adyuvante. Se han reportado casos en países nórdicos de narcolepsia vinculada a la vacuna H1N1 aplicada para la pandemia de influenza. Se ha encontrado en estos pacientes la relación con el HLH de QP0602, frecuente en poblaciones especialmente nórdicas, indicando una asociación genética. CCAP  Volumen 14 Número 2 

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3. Vacuna del papiloma humano El cáncer cervical ha causado miles de muertes prematuras en mujeres, especialmente de niveles socioeconómicos más vulnerables, siendo el virus del papiloma humano (VPH) el causante usual. Igualmente, esta infección es causa variable de otros tipos de cáncer, como el anal, vaginal, de vulva y orofaringe. Los tipos VPH 16 y 18 están relacionados con el 70% de los cánceres de cuello uterino y el 80-90% de otros tumores asociados a VPH en otros sitios anatómicos, mientras los tipos 6 y 11 se vinculan con verrugas genitales y con papilomatosis laríngea. Existen dos tipos de vacunas contra el VPH disponibles en nuestro medio; una es la vacuna bivalente llamada Cervarix®, la cual contiene los antígenos 16 y 18, y es producida por GlaxoSmithKline o GSK, mientras que la vacuna cuadrivalente, llamada Gardasil®, contiene los antígenos 6, 11, 16 y 18, y es producida por Merck. El objetivo principal de estas vacunas es la prevención del cáncer de cuello uterino en mujeres, una de las principales causas de morbilidad y mortalidad materna en el mundo. Los estudios clínicos controlados y aleatorizados de ambas vacunas han mostrado prevenir entre el 90-100% de las nuevas infecciones por tipos 16 y 18, así como de precursores avanzados de cáncer cervical, como CIN-2, CIN-3, y adenocarcinoma in situ en mujeres no infectadas con los tipos 16 y 18 al momento de la vacunación. Más de 144 millones de dosis de vacuna cuadrivalente y más de 41 millones de dosis de la bivalente habían sido distribuidas en 2011 desde su licencia. La seguridad de las dos vacunas ha sido objeto de seguimiento, tanto en la era preclínica como posterior a su comercialización. En estudios basados en población que han investigado eventos adversos específicos y su posible asociación con las vacunas descritas, no se ha demostrado causalidad. Estudios recientes en Dinamarca

y Francia con la vacuna cuadrivalente no han logrado demostrar asociación con enfermedades autoinmunes. Sin embargo, existen algunos reportes de casos de posible asociación con enfermedades autoinmunes específicas, como LES, la mayoría relacionados con susceptibilidad familiar para enfermedades autoinmunes, como también historias de reacciones previas con la primera dosis de la misma vacuna. Se han descrito recientemente cuadros de fallas ováricas prematuras en mujeres jóvenes, en quienes se ha encontrado presencia de autoanticuerpos antitiroideos. Esto podría indicar que, muy probablemente, existía una autoinmunidad subclínica o estaba por desarrollarse una enfermedad autoinmune en la mayoría de estos casos. Además, se han descrito otros síndromes no muy claros de enfermedades autoinmunes y/o ‘like-autoinmune’, como el síndrome ortostático postural y taquicardia, y en algunos de estos pacientes se han detectado autoanticuerpos contra el receptor de acetilcolina, lo que sugiere probablemente un origen autoinmune en este síndrome. Recientemente, se ha venido describiendo una reacción coincidente con la vacuna cuadrivalente conocida como enfermedad psicógena masiva. Esta enfermedad se caracteriza por una constelación de síntomas sugestivos de enfermedad orgánica, pero sin una causa identificada que se observa en grupos de personas con creencias o prejuicios compartidos sobre la causa del síndrome y maximizado por el efecto dominó. La manifestación descrita puede incluir desmayos, precordialgia, fiebre, escalofríos, hipotensión, entre otros. No se sabe si existe o no una susceptibilidad genética específica en estas poblaciones para determinar la respuesta, como ocurre en otras enfermedades autoinmunes e, incluso, en enfermedades como el síndrome autoinmune inespecífico asociado a vacunas (ASIA, por su sigla en inglés), en donde existe la predisposición en los pacientes que

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son HLA-DRB1 positivos, lo que se ha correlacionado con la susceptibilidad de la formación de autoanticuerpos más frecuentemente. Esto implica que siempre debe hacerse una evaluación diagnóstica para determinar si quien está recibiendo la vacuna tiene o no una enfermedad autoinmune de base. En España, se reportaron dos niñas con síncope, mareo, trastorno de consciencia con la segunda dosis de vacuna cuadrivalente, lo que tuvo una alta cobertura mediática. No obstante, dichos casos fueron evaluados y no se encontró en ellos un trastorno orgánico, como tampoco alguna alteración autoinmune.

Enfermedades autoinmunes posvacunales Casos de artritis posvacunales han sido descritos desde muy temprano después de inmunizaciones rutinarias, principalmente en relación con la triple viral y la influenza, así como ocurre luego de infecciones por parvovirus, Mycoplasma e influenza. Su mecanismo al parecer es debido a la similitud molecular que juega un papel disparador. No se ha encontrado una conexión directa, pero existe esta posibilidad. Infecciones gastrointestinales, sobre todo en los pacientes HLA-B27 positivos, se asocian a sacroileítis por estreptococo o Salmonella, los cuales también pueden inducir enfermedades autoinmunes, como la psoriasis cutánea. Exposiciones a virus de la familia herpes producen activación inmune policlonal por similitud antigénica, con aumento en la exposición y con la consiguiente exacerbación o inicio del lupus después de una infección por Epstein-Barr. Varias enfermedades, como parvovirus, varicelas zóster, VIH, estafilococo, estreptococo o Mycoplasma, se han asociado con el desencadenamiento de las enfermedades autoinmunes, como el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos. En algunos pacientes, los anticuerpos

antifosfolípidos pueden ser positivos en forma transitoria y asintomática. Se han descrito casos de dermatomiositis posvacunal luego de vacunas de hepatitis B, rubeola o BCG. Siempre se debe intentar hacer un diagnóstico diferencial en las reacciones locales con miositis macrofágica, una reacción local de tipo granulomatosa causada básicamente por adyuvantes. Los virus se han asociado con el desencadenamiento de estas enfermedades por dermatomiositis. Las reacciones adversas a vacunas pueden ocurrir después de la vacunación y pueden ser desde reacciones locales hasta reacciones sistémicas. Las vacunas se comportarían como disparadores, por su contenido antigénico o su contenido adyuvante, de las enfermedades autoinmunes en individuos predispuestos genéticamente. Se han descrito enfermedades autoinmunes tanto orgánicas como sistémicas con casi todas las vacunas y, por lo tanto, se debe considerar la posibilidad de que algunas vacunas puedan disparar una misma enfermedad autoinmune y, a la vez, una sola vacuna pueda causar manifestaciones de enfermedad autoinmune. La mayoría de los reportes de estas patologías existen solo en relación con enfermedades autoinmunes bien definidas. Sin embargo, con la masificación y mandatoriedad de muchos programas vacunales, se han venido describiendo otras manifestaciones autoinmunes no muy bien definidas que van desde síndrome de fatiga crónica, desórdenes alimentarios o trastornos músculo-esqueléticos, los cuales vienen agrupándose como un síndrome diferente llamado ASIA, el cual se ha asociado principalmente con el componente de adyuvantes de las vacunas. Basado en lo mencionado, se recomienda siempre, cuando se piensa en buscar reacciones adversas en la clínica, no solamente considerar la evaluación de enfermedad autoinmune CCAP  Volumen 14 Número 2 

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clásicamente bien definida, sino en situaciones no muy bien definidas y tratar de caracterizar en lo posible dichas manifestaciones. El síndrome de Guillain-Barré se caracteriza por la formación de autoanticuerpos contra gangliósidos, principalmente con la inducción también de linfocitos T autorreactivos que se aumentan y producen un ataque cruzado hacia la mielina. Se han descrito casos y grupos de casos vinculados temporalmente a casi todas las vacunas, pero especialmente a las de hepatitis B e influenza. Aunque existe un riesgo, el número de casos asociados con las vacunas ha sido un poco mayor con la influenza, lo cual pone sobre aviso que podría estar relacionado con algunos de los adyuvantes. No hay duda de que el riesgo es significativamente menor y, por lo tanto, los beneficios de las vacunas, como la de influenza, sobrepasan este riesgo. La encefalomielitis diseminada aguda o ADEM (por su sigla en inglés) se ha descrito asociada tanto a infecciones recientes como a vacunas. Casos nuevos de corea aguda, sobre todo en niñas previamente sanas, sin historia familiar o personal de enfermedad autoinmune, se han reportado un mes después de la segunda dosis de la vacuna tetravalente del papiloma virus.

Pacientes con enfermedades autoinmunes establecidas y adyuvantes El sistema inmune de los pacientes con enfermedad autoinmune es mucho más susceptible al estímulo inmunológico de las vacunas, y mayor aún si estas contienen adyuvantes, lo que aumenta la posibilidad de eventos adversos a estas como disparadores de crisis o iniciadores de estas enfermedades. Los adyuvantes disparan los autoanticuerpos sobre todo con las vacunas vivas, como fiebre amarilla, BCG, triple viral, que estarían

formalmente contraindicadas en pacientes durante la enfermedad activa o si están inmunosuprimidos, porque se pueden presentar replicaciones virales no controladas. Las vacunas inactivas y recombinantes están indicadas, de acuerdo con múltiples sociedades científicas, en pacientes estables, incluyendo contra neumococo, hepatitis B, virus del papiloma humano y meningococo. La mayoría de vacunas vivas tiene el potencial natural de inducir memoria, a través de la sensibilización e inducción del sistema inmune específico, contra el agente infeccioso inoculado. En contraste, las vacunas inactivas o sintéticas altamente purificadas pierden esta habilidad intrínseca natural y requieren, para lograr este objetivo, adyuvantes o ayudadores. Dentro de ellos existen varios tipos, como la emulsión de aceites, adyuvante de Freund, escualeno, agonistas de los receptores toll-like, como el monofosforil lípido A y combinaciones de estos, así como las sales de aluminio. Estas sustancias van ayudar al agente infeccioso en la educación del sistema inmune y producir una mejor protección, pero, a su vez, generan el riesgo teórico de inducir una respuesta autoinmune. El adyuvante más conocido por mucho tiempo, el más económico y de mayor evidencia de eficacia son las sales de aluminio, que se encuentran en la mayoría de las vacunas inactivas.

Pacientes con enfermedades autoinmunes no bien establecidas y adyuvantes El ASIA es un síndrome que viene vinculándose con los adyuvantes o síndrome autoinmune inespecífico asociado a vacunas que, como lo anotamos antes, traducido del inglés significa síndrome autoinmune autoinflamatorio inducido por adyuvantes. Las manifestaciones clínicas aún no han sido totalmente validadas ni establecidas, pero incluyen síntomas neurológicos, mialgias, miositis, artralgias, fatiga

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crónica, trastornos del sueño, manifestaciones cognoscitivas de la memoria, etc. Aunque, para la gran mayoría de los pacientes, las vacunas no producen enfermedades autoinmunes, existe la posibilidad de que estos adyuvantes en personas susceptibles puedan provocar estas manifestaciones. Hoy en día, se está trabajando en combinaciones de estos adyuvantes que actúan a través de receptores con menor porcentaje de asociación con enfermedades autoinmunes y con efectos aditivos y sinérgicos para estimular la respuesta inmunológica humoral y celular sin efectos secundarios (ver figura 3).

¿Se pueden prevenir las enfermedades autoinmunes asociadas a vacunas? ¿Qué individuos están en riesgo? Estas son algunas de las preguntas más importantes que se vienen planteando los clínicos. Basados en conceptos y estudio de casos previos, se ha continuado observando que algunos individuos que presentan síntomas inespecíficos, como fiebre, mialgias, brotes, artralgias, pueden desarrollar enfermedades mucho más específicas con el tiempo y ante el estímulo de una segunda vacuna. Esto es quizá la historia natural de la enfermedad autoinmune clásica en relación con agentes infecciosos.

Figura 3. Mecanismos moleculares asociados con clase de adyuvantes tipo MF59 A

Antigen MF59®

B Muscle

Lymph node Uptake CCL2 CXCL8 CCL4 CCL5

Differentiation Migration Immune stimulatory environment

Immune amplification loop CCR2

Blood

Protective Ab titers

iDC CD14 ↓ MHCII ↑ CD86 ↑ CD71 ↑ CCR7 ↑

mDC

T T-cell activation T

B-cell activation Ab production

Ab production

Fuente: Van der Laan JW, Gould S, Tanir JY; ILSI HESI Vaccines and Adjuvants Safety Project Committee. Safety of vaccine adjuvants: focus on autoimmunity. Vaccine 2015;33(13):1507-14.

Teniendo en cuenta el comportamiento de estos pacientes específicos, en la actualidad, los individuos en riesgo de desarrollar fenómenos autoinmunes asociados a vacunas se pueden organizar en cinco grupos:

El primer grupo se relaciona con el paciente con historia médica de enfermedad autoinmune previa a vacunas. Aunque se sabe que la eficacia de la vacunación en pacientes con enfermedades autoinmunes puede ser menor, el riesgo de estos CCAP  Volumen 14 Número 2 

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pacientes de adquirir infecciones inmunoprevenibles es mucho mayor que en la población general. Por otro lado, las vacunas pueden inducir e incrementar el riesgo de reacciones adversas autoinmunes, sobre todo las vacunas vivas y vacunas con adyuvantes. Las vacunas vivas están formalmente contraindicadas en estos pacientes y solamente las inactivas están indicadas cuando estos pacientes están estables, o previo al inicio de inmunosupresores. La mayoría de pacientes con enfermedad autoinmune no presentan riesgos significativos de recaídas, siempre y cuando no exista actividad de la enfermedad autoinmune de base y se haya controlado la severidad. No existe en el momento literatura disponible y clara sobre enfermedades autoinmunes no definidas o diferentes a las convencionales. El segundo grupo corresponde a aquellos individuos usualmente retados con una segunda o tercera dosis. Existen reportes de personas con manifestaciones preclínicas muy inespecíficas de enfermedad autoinmune, como fiebre, artralgias, rash, que progresan a una enfermedad autoinmune específica después de una primera dosis de vacuna. Se han descrito casos principalmente con influenza, papiloma virus, probablemente en la forma del cuadro clínico del ASIA, que veremos posteriormente, en donde los adyuvantes juegan un papel muy importante, debido a que estos se acumulan en el organismo muchos años. En estos pacientes, el balance de riesgo-beneficio en cuanto a continuar el esquema con el mismo tipo debe evaluarse. Se recomienda continuar con una vacuna diferente, comunicando los riesgos (véase Precop sobre comunicación de los riesgos y vacunas) o, si esta vacuna es absolutamente necesaria, debe seguirse y tratarse si es necesario. El tercer grupo involucra individuos con historia familiar de autoinmunidad, es decir, aquellos que son susceptibles genéticamente a desarrollar enfermedades autoinmunes. Las enfermedades autoinmunes tienen una base genética, la cual se expresa clínicamente o se

dispara por factores ambientales, incluidas las infecciones, algunas vacunas, así como otros factores que se discutirán posteriormente. El riesgo de infecciones es mucho mayor en personas con enfermedades autoinmunes; por ejemplo, el riesgo para infecciones por el papiloma virus es 14 veces mayor que la población general. Un grupo importante de pacientes con enfermedad autoinmune tiene historia familiar de autoinmunidad, tal como se ha descrito asociado con hepatitis B. En un estudio de la historia natural de 93 pacientes que desarrollaron enfermedades autoinmunes después de la vacuna de hepatitis B, casi la mitad de los pacientes continuó su esquema sin que se presentaran eventos adversos nuevos. En el 21% de estos pacientes que tenían historia familiar positiva, el 53% restante presentaba enfermedad autoinmune sugestiva. También existen descripciones, por ejemplo, de lupus, asociadas a vacuna del virus de papiloma humano, en donde todos tenían historia familiar de enfermedad autoinmune o historia de respuestas adversas a dosis previas de esta misma vacuna cuadrivalente. En los últimos años, se viene identificando una susceptibilidad genética a desarrollar enfermedades autoinmunes con vacunas entre individuos con HLA-DR2 para esclerosis múltiple, HLA-DR3 para lupus o enfermedades serias, como diabetes tipo I, y HLA-DR4 para artritis reumatoide. En familias con deficiencia de inmunoglobulina A o del complemento sérico, las enfermedades autoinmunes son mucho más frecuentes y, finalmente, aquellas familias con enfermedades autoinmunes orgánicas, como tiroiditis, diabetes, han mostrado mayor riesgo de enfermedades autoinmunes y reacciones a vacunas. El paciente o niño que tiene una historia familiar de enfermedad autoinmune puede tener ya la predisposición genética y autoanticuerpos detectables, incluso en la fase preclínica, años atrás antes de desarrollarla clínicamente. Varios autoanticuerpos pueden marcar el desarrollo de las enfermedades autoinmunes en personas sin síntomas: los ANA positivos dependiendo

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del título, los anticuerpos antitiroideos, los anticuerpos anti-DNA. La progresión o evolución de la enfermedad autoinmune a clínica o a sintomática completa depende de los factores ya mencionados. La historia familiar, los títulos de autoanticuerpos y los factores ambientales, como historia de consumo de cigarrillo, factores hormonales en prepúberes, uso de anticonceptivos o terapia hormonal, se conjugan para hacer expresar la enfermedad autoinmune. Adicionalmente, factores nutricionales, como son los bajos niveles de vitamina D, se asocian y aumentan el riesgo. El cuarto grupo corresponde a pacientes con historia de alergias. La mayoría de estudios de vacunas excluye a los pacientes con hipersensibilidad conocida a vacunas y a pacientes con condiciones preexistentes familiares o personales de desarrollar alteraciones o problemas neurológicos. Estas exclusiones no se pueden obviamente hacer en la vida diaria, sobre todo con la aplicación de vacunas mandatorias, por lo que no se puede conocer el riesgo previo en estudios. La vacuna puede producir alergia temprana o tardía al antígeno o por sus componentes (véase Precop sobre vacunas y alergias). Aunque la historia positiva para alergias se considera de riesgo para desarrollar enfermedad autoinmune, la existencia al menos de una susceptibilidad genética para alteración del sistema inmune en la que pueda coexistir tanto alergia como enfermedad autoinmune en el mismo paciente no está muy bien estudiada. El quinto grupo corresponde al sexo femenino. La práctica de los programas de vacunación continúa siendo un modelo fijo para todas las poblaciones y eso es lo que se llama one size fits all. Aun muchos clínicos desconocen las diferencias que existen entre género femenino y masculino para responder inmunológicamente no solamente a infecciones, sino a vacunas. Mientras que el sexo masculino es usualmente más susceptible a infecciones, el riesgo a desarrollar

enfermedades autoinmunes es definitivamente mayor en el sexo femenino, no solo por el efecto hormonal y por genes cromosómicos sexuales, sino también por diferencias en polimorfismos inmunogénicos que hacen que la mujer per se sea mucho más reactiva desde el punto de vista humoral a los factores ambientales. El número de reacciones locales y sistémicas es mayor en el sexo femenino y esta desproporción se ve tanto para enfermedades autoinmunes sistémicas como orgánicas; por ejemplo, en tiroiditis de Hashimoto 50:1, lupus eritematoso 20:1, escleroderma 12:1, enfermedad de Sjögren 9:1 y cirrosis biliar primaria 9:1.

Vacunas personalizadas Las reacciones adversas a vacunas, como hemos visto, representan un riesgo para la falla de vacunación, no por lo frecuente de estas, porque son eventos muy raros, sino porque se producen alarmas a nivel de los medios, quienes son amplificadores de información no bien intencionada, que desvirtúa el verdadero valor de la vacunación. Estas reacciones adversas han sido inicialmente clasificadas como impredecibles. Sin embargo, hoy en día, ya podemos ir haciendo una fenotipificación clínica, como lo hemos expuesto. La nueva tecnología viene determinando y dando luces sobre la predisposición genética en individuos que tienen reacciones adversas a vacunas. Esta predisposición genética podría ser predecible o prevenible; la identificación de individuos en riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes, por ejemplo, como ocurre con la narcolepsia en la vacuna de influenza H1N1 en los que son HLA-DQB1, ha sido importante. Este método de análisis, aunque no todavía clínicamente costo-efectivo, muy pronto será de uso clínico efectivo, ya que los costos están disminuyendo gradualmente y podría ser parte de la proyección en estudios de nuevas vacunas.

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Controversias y coincidencias Establecer la relación causal entre vacunas y enfermedades autoinmunes es lo ideal. No obstante, las variables individuales, ambientales y temporales que ocurren durante el período de ventana de la vacunación dificultan la interpretación. Es muy importante conocer la incidencia de las enfermedades autoinmunes en la población por vacunar, debido a que pueden ocurrir reacciones por solo azar, confundiendo la interpretación de la seguridad de las vacunas. Una posible solución, aunque no siempre muy práctica, es la realizada por Siegrest y colaboradores, quienes decidieron establecer la prevalencia e incidencia de las enfermedades autoinmunes antes de la vacunación masiva para VPH a fin de definir las asociaciones coincidentes. Este grupo tomó una cohorte de 214.896 adolescentes y una de 221.472 adultos con seguimiento de la frecuencia de consultas ambulatorias y admisiones hospitalarias por condiciones autoinmunes para desarrollar un modelo de asociaciones temporales con coberturas del 80%. Es muy importante apreciar que estos esfuerzos pueden ayudar a definir en forma anticipada factores de confusión que afectan la percepción en la seguridad y, de esta forma, evitar la impresión negativa de una vacuna segura. Es importante saber que la probabilidad de detección de estas enfermedades autoinmunes es más baja en estudios clínicos con cohortes limitadas de 200 individuos que en cohortes de 3.000 individuos. El conocer los estimados de enfermedades autoinmunes de una población permite entender la razón de la mayor identificación de individuos con estas condiciones en la fase III o en la etapa posterior a su mercadeo, en donde se busca la asociación que no sería percibida si no existiese el evento de vacunación.

efectos benéficos son incuestionables, siendo considerada la estrategia más costo-efectiva en la medicina preventiva, evitando más muertes que cualquier otra intervención. Por lo tanto, la seguridad de las vacunas es de primordial importancia, dado que, en su mayoría, son aplicadas a individuos sanos en forma profiláctica. Las reacciones adversas de las vacunas son muy raras y se deben seguir administrando de acuerdo con las recomendaciones de cada país. Para la gran mayoría de pacientes e, incluso, para los pacientes con enfermedades autoinmunes, las vacunas inactivas son seguras. Resulta preocupante que muchos clínicos no estén protegiendo a sus pacientes según las guías ampliamente conocidas por sociedades científicas, a pesar de la evidencia de sus beneficios e impacto, esencialmente por falta de conocimiento y mayor discusión a nivel académico. Aunque los reportes de enfermedades autoinmunes no sobrepasan el 0,1% de todos los vacunados y pese a que existe algo de subreporte, debemos evaluar el riesgo de cada persona y balancear el riesgo y los beneficios con la comunicación adecuada de las reacciones, para así definir el seguimiento de cada caso. Los estudios epidemiológicos y de caracterización clínica de casos individuales deben seguirse haciendo de una forma activa, con el fin de determinar tanto los riesgos clínicos como los riesgos genéticos, los factores ambientales, hormonales o familiares.

Resumen

Como las vacunas son cruciales en la erradicación de enfermedades inmunoprevenibles, los esfuerzos para caracterizar clínicamente las reacciones son absolutamente necesarios para el buen desempeño de los programas de vacunación. Se debe continuar estudiando con detenimiento el posible papel de los adyuvantes, con el propósito de elaborar vacunas más seguras.

Las vacunas son componentes esenciales de cualquier programa de salud pública. Los

No hay duda de que debe existir una mayor conciencia de la identificación de reacciones

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adversas y una mejor comunicación de las reacciones adversas al público. Es importante considerar hacer un tamizaje clínico de pacientes con riesgo de reacciones adversas por medio de la historia clínica. El tamizaje

genético será una opción que vendrá en un futuro no muy lejano y podrá plantear hacer una individualización y personalización de las vacunas conforme con las posibilidades poblacionales y de cada país.

Lecturas recomendadas 1. Ahmed SS, Lambert PH. Autoimmune diseases: the role for vaccines. In: Rose N, Mackay I, editors. The autoimmune diseases.5th ed. Elsevier Inc.; 2014. p. 275-82.

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21. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones con respecto a las vacunas es correcta?

A. es uno de los avances más importantes de salud pública del siglo XX B. el objetivo es producir una respuesta inmune protectora en el huésped, similar a la infección natural pero sin que este se enferme C. la mayoría de las personas no presentan reacciones adversas a las vacunas y el impacto en la disminución, control y, en algunos casos, en la erradicación de enfermedades infecciosas es enorme D. aunque las reacciones son raras, estas pueden ser severas y poner en riesgo los programas de vacunación por la alarma que generan en relación con la seguridad E. todas las anteriores

22. Con respecto a las reacciones a vacunas, ¿es cierto que…?

A. se han descrito reacciones a las vacunas en más del 0,1% de los vacunados B. se ha podido demostrar una relación causal entre una vacuna y enfermedades autoinmunes C. las reacciones son raras, pero estas pueden ser severas y poner en riesgo los programas de vacunación por la alarma que generan en relación con la seguridad D. las reacciones preocupan solo a los medios de comunicación

23. ¿Cuáles de los siguientes enunciados sobre las enfermedades autoinmunes son falsos?

A. las enfermedades autoinmunes se producen cuando se pierde la tolerancia del sistema inmune adaptativo e innato a lo propio B. la combinación de la predisposición genética y el factor ambiental determinan el desarrollo de las enfermedades autoinmunes

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C. los agentes infecciosos son considerados los factores ambientales exógenos más frecuentes e importantes en la inducción de enfermedad autoinmune D. principalmente la producción excesiva de interleuquina-1 es la encargada de alterar la respuesta inmune adaptativa

24. Con respecto a la vacuna del VPH, es cierto:

A. existen dos tipos de vacunas contra el VPH disponibles en nuestro medio: Cervarix® (bivalente 16 y 18) y Gardasil® (cuadrivalente 6, 11, 16 y 18) B. el objetivo principal de estas vacunas es la prevención del cáncer de cuello uterino, una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en mujeres de todo el mundo C. los estudios clínicos controlados y aleatorizados de ambas vacunas han mostrado prevenir entre el 90-100% de las nuevas infecciones por tipos 16 y 18, así como precursores avanzados de cáncer cervical, como CIN-2, CIN3, y adenocarconima in situ en mujeres no infectadas con los tipos 16 y 18 al momento de la vacunación D. solo A y B son ciertas E. todas son ciertas

25. ¿Cuál de las siguientes actitudes ayudaría a disminuir el impacto negativo en los programas de vacunas?

A. identificar los individuos con riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes, evaluando las particularidades de cada persona, y balancearlo con los beneficios B. evitar que los medios de comunicación se enteren de algún caso para evitar el miedo en la población C. transmitir a los padres y pacientes una actitud indiferente a las vacunas D. explicar solo los beneficios de las vacunas y masificar los programas de vacunación, ya que estos son inocuos

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