Boletín pediavoz junio

Junio 2020

Síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico: ¿viejo conocido o nuevo por conocer?

Mónica Patricia Velásquez Méndez Pediatra Reumatóloga Hospital Universitario San Vicente Fundación Unidad Funcional Materno Infantil - Reumatologya S.A Lady Johana Hernández Zapata Pediatra Reumatóloga, Profesora Facultad de Medicina U de A, Pediatra Reumatóloga CUB Reumatologya S.A

SOCIEDAD COLOMBIANA DE PEDIATRÍA

Junta Directiva Nacional 2020-2022 Presidente Dra. Marcela Fama Pereira

Vicepresidente Dr. Mauricio Guerrero Román Secretaria Dra. Ángela Giraldo Mejía

Fiscal Dra. Eliana Zemanate Zúñiga Vocales Dra. Iliana Curiel Arismendy Dr. Luis Abello Gámez Dra. Doris Toro Soto Dra. Julietha Castro Gaona Dr. Iván Villalobos Cano Dr. Blair Ortiz Giraldo Dr. Alberto Esmeral Ojeda

Vocal Rpte. Capítulos Dr. Jürg Niederbacher Velásquez Presidente anterior Dr. Nicolás Ramos Rodríguez Directora Ejecutiva Gloria Zuccardi Subdirector de Publicaciones y Programas de Educación Virtual Óscar Ruiz Sociedad Colombiana de Pediatría Calle 83 No. 16A-44 Of. 701, Bogotá Tels: (1) 6495352 - 7464706/07 Correo electrónico: info@scp.com.co Corrección de estilo Edwin Daniel Algarra Suárez Diseño gráfico Andrea Blanco Impresión Panamericana Formas e Impresos S.A., quien sólo actúa como impresor

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Enfermedad de Kawasaki La Enfermedad de Kawasaki (EK) está clasificada como una vasculitis sistémica que afecta predominantemente vasos de mediano tamaño (1), se puede presentar a cualquier edad, siendo más frecuente entre los 6 meses y 5 años con un pico alrededor de los 18 meses de edad. Tiene una incidencia en menores de 5 años tan alta como 308 casos/100.000 habitantes en Japón e inferior en países como Estados Unidos 19/100.000, Italia 14.7/10.000 e Inglaterra 4.5/100.000 (2, 3,4). En Latinoamérica (Chile) se ha reportado incidencia de 10.4/100.000 (4) y en Colombia la serie más grande en la ciudad de Medellín reportó 125 casos en un periodo de 10 años (2006-2016) (5).

Se puede presentar a cualquier edad, siendo más frecuente entre los 6 meses y 5 años con un pico alrededor de los 18 meses de edad.

La etiología de la EK continúa siendo desconocida, sin embargo, diversos aspectos clínicos y epidemiológicos sugieren una causa infecciosa, donde el agente infeccioso se comportaría como un factor disparador de la enfermedad en una persona genéticamente susceptible, al actuar como un superantígeno que activa de manera no selectiva a las células T, llevando al aumento en la producción de citoquinas y a un proceso inflamatorio secundario (6).

Estudios han descrito la asociación con virus respiratorios como rinovirus, enterovirus, influenza, parainfluenza, adenovirus e incluso con cepas previas de coronavirus causantes del resfriado común (cepas 229E, HKU1, NL63, OC43) (7). Toxinas como las producidas por Staphylococcus aureus o Streptococcus pyogenes, también se han postulado como agentes etiológicos dado la similitud del brote de la EK con la eritrodermia del síndrome de choque tóxico al igual que la eficacia del tratamiento con Inmunoglobulina (IGIV).

La Enfermedad de Kawasaki clásica (EKC) se caracteriza por la presencia de fiebre de más de 5 días de evolución acompañada de al menos cuatro de los siguientes síntomas: cambios en las extremidades (edema, eritema o descamación), exantema polimorfo, conjuntivitis no purulenta bilateral, cambios de los labios y mucosa oral y linfadenopatía cervical unilateral aguda no purulenta de más de 1,5 cm.

Un porcentaje de los pacientes presenta fiebre de más de cinco días de evolución pero menos de las cuatro manifestaciones requeridas para el diagnóstico de la EKC, en estos casos se habla de Enfermedad de Kawasaki incompleta (EKI) que en nuestro estudio de Medellín correspondió al 19.2% de los pacientes (5).

La principal complicación de la EK son los aneurismas de las arterias coronarias que a largo plazo pueden llevar a cardiopatía isquémica, infarto agudo de miocardio y muerte súbita. En algunos pacientes, la EK puede presentarse con disfunción del ventrículo izquierdo, inestabilidad hemodinámica y requerimiento de cuidado intensivo y soporte

vasoactivo (2), situación conocida como Síndrome de Choque por Kawasaki (SCK) que se presenta entre el 5-7% de los casos (8,9), describiéndose con mayor frecuencia en pacientes con EKI. En las series que describen pacientes con SCK, se reporta en mayor porcentaje síntomas gastrointestinales, marcadores inflamatorios en niveles más altos, un riesgo aumentado de aneurismas, regurgitación mitral, disfunción miocárdica y resistencia a la IVIG (9).

Síndrome Inflamatorio Multisistémico en niños y adolescentes Temporalmente relacionado al COVID 19 (MIS–C) A mediados de abril de este año se reportó en Estados Unidos un niño de 6 meses con cuadro clínico sugestivo de EKC, síntomas respiratorios y PCR en hisopado nasofaríngeo positiva para SARS-CoV-2, planteándose la posible asociación del virus con la EK (7). Simultáneamente en el servicio de cuidados intensivos de un hospital al sur del Támesis en Londres, se identificó una serie de pacientes con choque e hiperinflamación que compartían características clínicas similares al SCK y al síndrome de choque tóxico por Estafilococo o Estreptococo (10), generando una alerta nacional que llevó a que el Real Colegio de Pediatría y Salud Infantil del Reino Unido reconociera esta nueva condición denominándola “Síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico temporalmente asociado con COVID-19” (PIMS-TS por sus siglas en inglés) estableciendo unos criterios preliminares (11). Posteriormente la alerta se hace mundial con descripciones en varias partes del mundo y nuevas definiciones por el CDC (12) y la Organización Mundial de la Salud que lo denomina Síndrome Inflamatorio Multisistémico en niños y adolescentes Temporalmente relacionado al COVID-19 (MIS-C por sus siglas en inglés), definiéndolo como: Niños y adolescentes de 0 –19 años con fiebre mayor o igual a tres días, elevación marcada de reactantes de fase aguda (VSG/PCR/procalcitonina) y dos de los siguientes hallazgos: 1. Brote o conjuntivitis no purulenta o inflamación mucocutánea 2. Hipotensión o choque 3. Características de disfunción miocárdica, pericarditis, valvulitis o anormalidades coronarias (incluyendo ecocardiograma o elevación de troponina/ NT-proBNP) 4. Evidencia de coagulopatía (por TP, TPT o dímero D elevado) 5. Síntomas gastrointestinales agudos (diarrea, vómito o dolor abdominal)

Niños y adolescentes de 0 –19 años con fiebre mayor o igual a tres días, elevación marcada de reactantes de fase aguda (VSG/ PCR/procalcitonina En ausencia de otras etiologías infecciosas de inflamación y con evidencia de infección por SARS-CoV-2 (RT-PCR, prueba de antígeno o serología) o probable contacto con pacientes con COVID-19 (13).

Características clínicas del MIS-C reportadas en las diferentes series La primera serie de pacientes con MIS-C fue reportada por un hospital del Reino Unido, que describió un grupo de ocho niños con falla cardíaca, choque, evidencia de respuesta inflamatoria aumentada, síntomas digestivos, respiratorios y manifestaciones similares a la EK (Kawasaki – like). El 80% requirió soporte inotrópico, 50% ventilación mecánica y el 63% presentaba algún marcador positivo para SARS-CoV-2 (10).

En el norte de Italia, investigadores del Hospital de Bérgamo, reportaron un aumento en la incidencia de la EK de más de 30 veces durante los últimos tres meses, en comparación con los cinco años previos. Presentaron 10 niños con promedio de edad de 7.5 años y alta frecuencia de choque (50%), síntomas gastrointestinales (60%), signos meníngeos (40%), marcadores inflamatorios elevados, hiperferritinemia (80%), linfopenia (80%) y trombocitopenia (90%), estos dos hallazgos contrarios a lo esperado en EK clásica (14).

Posteriormente se reportaron dos series francesas, de Toubiana y col (N 17) (15) y Pouletty y col (N 16) (16), en ambas, los pacientes cumplían criterios de EK en asociación con infección por SARS-CoV-2, siendo los más frecuentes la conjuntivitis, el brote y los labios fisurados. En estas series hubo una alta frecuencia de síntomas gastrointestinales (94% y 81% respectivamente), manifestaciones neurológicas (29% y 56%), miocarditis (71% y 44%) con un promedio de fracción eyección del 35%, elevación de la troponina, del fragmento amino terminal del péptido natriurético tipo B (proBNP ) y la presencia de choque (65% y 69%). De 13 pacientes en la serie de Toubiana a quienes se ordenó imagen pulmonar, el 38% presentó hallazgos patológicos (vidrio esmerilado, sombreado irregular, y anormalidades intersticiales). Todos los niños de ambas series tenían evidencia de infección por SARS-CoV-2 ya fuera por serología, PCR (positiva en el 41% y 68%

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respectivamente) o antecedente de contacto estrecho con familiar infectado.

Belhadjer y colaboradores (17) analizaron 35 casos de pacientes pediátricos que fueron hospitalizados por disfunción del ventrículo izquierdo o choque cardiogénico asociado a MIS-C. A diferencia de las series anteriores, en ésta, aunque algunos niños presentaron signos sugestivos de EK como brote, cambios en la mucosa oral, adenopatía cervical y meningismo, ninguno cumplía los criterios para EK. En el 28.5% se encontró una fracción de eyección menor al 30% y un 17% dilatación de las arterias coronarias. El 100% presentó elevación de troponina y de proBNP. Hacia inicios de junio se publicó el primer informe del continente americano (18), específicamente Nueva York, en el cual se describió una serie de 17 pacientes pediátricos con MIS-C, con características de EKC en un 47% y EKI en un 29%, con un promedio de edad de 5 años (1-12 años), un poco inferior al descrito en otros reportes. En este grupo de niños, los síntomas gastrointestinales también fueron frecuentes (88%), al igual que choque que se reportó al debut en un 76%. Aunque los síntomas respiratorios se informaron en un 41%, el 82% de los niños afectados presentaba anormalidades radiológicas, principalmente opacidades intersticiales bilaterales. En cuanto a la evidencia de infección por SARS-Cov-2, en nueve pacientes la serología fue positiva, mientras que en ocho lo estuvo la PCR. Simultáneamente se reportó la serie más grande publicada hasta el momento, en la cual se describió 58 niños procedentes de diferentes centros de Inglaterra (19) con un promedio de edad de 9 años (3 meses -17 años) en la que se encontró una alta prevalencia en raza negra (38%) y asiática (31%), con síntomas similares a otras series siendo los más frecuentes además de fiebre, dolor abdominal (53%), brote (52%) y conjuntivitis (45%). Lo más interesante fue que se reconocieron tres patrones de presentación clínica: el primero consistente en fiebre y signos de inflamación sistémica sin falla orgánica ni criterios de EK (39%), el segundo con choque, miocarditis y arritmias (48%) y el tercero con características de EK y SCK (12%); es de resaltar que el 14% presentó aneurismas coronarios que llamativamente fueron más frecuentes en los pacientes cuyas características correspondían al segundo patrón.

A pesar de la severidad de los síntomas del MIS-C los pacientes tiene buena evolución clínica y se ha descrito una baja mortalidad, en la serie inicial inglesa (10) reportan un adolescente de 14 años que falleció por infarto cerebral y en el muticéntrico inglés (19) la mortalidad informada fue del 2%.

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Se reconocieron tres patrones de presentación clínica: el primero consistente en fiebre y signos de inflamación sistémica sin falla orgánica ni criterios de EK (39%), el segundo con choque, miocarditis y arritmias (48%) y el tercero con características de EK y SCK (12%) Tratamiento Como muchos pacientes cumplen criterios para EKC o EKI y por su semejanza con el choque tóxico el tratamiento más utilizado ha sido la IVIG, en los reportes iniciales inglés, francés e italiano en un 100% y en Norte América 76% y en segundo lugar uso de esteroides 57% (29-80%) con indicaciones de choque, activación macrofágica, presencia de inflamación coronaria o por criterios de Kobayachi de riesgo de refractariedad a IVIG (10, 14, 17, 18). En casos refractarios hay reportes de uso de Anakinra, Infliximab y Tocilizumab (10, 17, 18).

El colegio Americano de Reumatología publica unas recomendaciones de tratamiento donde se propone bajas a moderados dosis de esteroides para el manejo de MIS-C y dosis altas solo en caso de choque con requerimiento de soporte inotrópico. Puede ser considerado uso de Inmunoglobulina 1-2gr/k teniendo en cuenta la posibilidad de sobrecarga de volumen en paciente con disfunción cardiaca. Bajas dosis de aspirina para pacientes con MIS-C y características de EK like con conteo de plaquetas por encima de 80.000 y anticoagulación en pacientes con aneurismas gigantes, trombosis o fracción de eyección menor a 35%. Se recomienda Anakinra ante refractariedad a IVIG (20).

Conclusiones El MIS-C es una entidad de reciente descripción con un espectro sindromático que va desde el niño con fiebre, evidencia de inflamación sistémica, manifestaciones clínicas en piel, mucosas o tracto gastrointestinal, pasando por niños que cumplen criterios para EKC o EKI y en su forma más grave pacientes con inflamación sistémica severa y características de choque y/o activación macrofágica.

Presenta algunas características clínicas diferentes a la EK clásica como son una edad de presentación mayor, alta frecuencia de síntomas gastrointestinales,

compromiso pulmonar, síntomas neurológicos y afección cardiaca más grave, con disfunción ventricular, choque, necesidad de soporte inotrópico y ventilación mecánica en más de la mitad de los casos. Las diferencias entre el MIS-C y la EKC también se extienden a los paraclínicos con presencia de linfopenia, altos porcentajes de trombocitopenia, hiponatremia, hiperferritinemia como probables indicadores de activación macrofágica; elevación de troponina y especialmente proBNP como marcadores de inflamación cardiaca.

Debido a que se trata de un síndrome de reciente descripción, es posible que con los nuevos reportes que se publican día a día en el transcurso de la pandemia, se pueda conocer con mayor profundidad las características clínicas de esta condición y aclarar la relación entre EK, MIS-C y SARS-CoV-2.

Las diferencias entre el MIS-C y la EKC también se extienden a los paraclínicos con presencia de linfopenia, altos porcentajes de trombocitopenia, hiponatremia, hiperferritinemia como probables indicadores de activación macrofágica; elevación de troponina y especialmente proBNP como marcadores de inflamación cardiaca.

Con la evidencia hasta ahora reportada se debe puntualizar que en todos los pacientes con EK deben hospitalizarse en aislamiento y hacerse búsqueda de SARS-CoV-2 tanto con PCR, pero principalmente con serología y en estos pacientes insistirse en la rápida instauración de tratamiento con inmunoglobulina intravenosa como prioridad, independiente del aislamiento viral. Adicionalmente se sugiere realizar laboratorio para detectar marcadores que se han relacionado con choque como: conteo de linfocitos bajo, elevación de troponina, elevación de BNP o proBNP, hipoalbuminemia, elevación de ferritina y deshidrogenasa láctica y, si ello es positivo, estar más alerta a las complicaciones. Al igual estar alerta a los pacientes que ingresen con signos de choque y miocarditis así no cumplan criterios de EK y en quienes tengan un proceso inflamatorio severo sin aislamiento de germen en hemocultivos. Es mandatorio realizar tempranamente ecocardiograma para evaluar la función cardiaca y la presencia de aneurismas en todos los grupos de MIS-C.

Bibliografía 1. Ozen S, Ruperto N, Dillon M et al. EULAR/PReS endorsed consensus criteria for the classification of childhood vasculitides. Ann Rheum Dis 2006; 65:936–941.

2. McCrindle B, Rowley A, Newburger J et al. Diagnosis, Treatment, and Long-Term Management of Kawasaki Disease: A Scientific Statement for Health Professionals From the American Heart Association. Circulation 2017; 135:e927-e999.

3. Holman R, Curns A, Belay E et al. Kawasaki Syndrome Hospitalizations in the United States, 1997 and 2000. Pediatrics 2003; 112:495-501.

4. Gi Beom K. Reality of Kawasaki disease epidemiology. Korean J Pediatr 2019; 62:292-296 5. Montoya M, Siegert M, Eraso R y cols. Enfermedad de Kawasaki década 2006-2016. Análisis descriptivo de los criterios clínicos, paraclínicos y terapeúticos en 125 pacientes en dos centros de referencia de Medellín, Colombia. Rev Colomb Reumatol 2017; 24(Supl Congr):2-91.

6. Son MB and Newburger J. Kawasaki Disease. Pediatrics in Review 2018, 39: 78-90.

7. Jones V, Mills M, Suarez D et al. COVID-19 and Kawasaki Disease: Novel Virus and Novel Case. Hosp Pediatr 2020 Apr 7; hpeds.2020-0123 8. Kanegaye J, Wilder M, Molkara D et al. Recognition of a Kawasaki Disease Shock Syndrome. Pediatrics. 2009; 123: e783–e789.

9. Gámez-González L, Murata C, Muñoz-Ramírez M and Yamazaki-Nakashimada M. Clinical Manifestations Associated With Kawasaki Disease Shock Syndrome in Mexican Children. Eur J Pediatr 2013; 172:337-42.

10. Riphagen S, Gomez X, Gonzalez-Martinez C et al. Hyperinflammatory shock in children during COVID-19 pandemic. Lancet 2020; 395:1607-1608.

11. Royal College of Paediatrics and Child Health Guidance: Paediatric multisystem inflammatory syndrome temporally associated with COVID-19. https://www.rcpch.ac.uk/sites/default/files/2020-05/COVID-19-Paediatric-multisystem-%20inflammatory%20syndrome-20200501.pdf 12. Center for Disease Control and Prevention. (CDC). Case Definition for Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C). https://emergency.cdc.gov/han/2020/han00432.asp 13. World Health Organization (WHO). Multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents temporally related to COVID-19. Scientific Brief. https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/multisystem-inflammatory-syndrome-in-children-and-adolescents-with-covid-19 14. Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A et al. An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: an observational cohort study. Lancet 2020 May 13. doi: 10.1016/ S0140-6736(20)31103-X. 15. Toubiana J, Poirault C, Corsia A. Outbreak of Kawasaki disease in children during COVID-19 pandemic: a prospective observational study in Paris, France. medRxiv 2020.05.10.20097394; doi: https://doi. org/10.1101/2020.05.10.20097394 16. Pouletty M, Borocco C, Ouldali N et al. Paediatric multisystem inflammatory syndrome temporally associated with SARS-CoV-2 mimicking Kawasaki disease (Kawa-Covid-19): a multicenter cohort. Ann Rheum Dis 2020; 0:1-8 17. Belhadjer Z, Méot M, Bajolle F et al. Acute Heart Failure in Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) in the Context of Global SARS-CoV-2 Pandemic. Circulation 2020 May 17. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.120.048360 18. Cheung E, Zachariah P, Gorelik M et al. Multisystem Inflammatory Syndrome Related to Covid-19 in Previously Healthy Children and Adolescent in New York City. JAMA Published online June 8, 2020 di: 10.1001/ jama.2020.10374.

19. Whittaker E, Bamford A, Kenny J et al. Clinical Characteristics of 58 Children With a Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome Temporally Associated With SARS-CoV-2. JAMA. 2020;e2010369. doi:10.1001/ jama.2020.10369.

20. Clinical Guidance for Pediatric Patients with Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Associated with SARS-CoV-2 and Hyperinflammation in COVID-19. June 17, 2020. https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/ACR-COVID-19-Clinical-Guidance-Summary-MIS-C-Hyperinflammation.pdf

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ESPACIO PUBLICITARIO: La Sociedad Colombiana de Pediatría no es autora de este contenido e invita a que cada quien lo evalúe de acuerdo a la mejor evidencia.

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