Dengue en pediatría
Juan Diego Galindo Dávila, MD1
Natalia del Pilar Delgado Ortiz, MD2
Iván José Ardila Gómez, MD3
Andrés Felipe Romero Andrade, MD4
INTRODUCCIÓN
El dengue es una infección viral transmitida principalmente por el mosquito Aedes aegypti, aunque también por Aedes albopictus en algunas regiones. Se considera un problema grave de salud pública internacional por la Organización Mundial de la Salud (OMS), y se estima que ocurren aproximadamente 390 millones de infecciones al año en más de 125 países. Además, se espera un aumento en la tasa de infección debido a factores como el cambio climático, factores antropogénicos y condiciones socioeconómicas.
Históricamente, las epidemias de enfermedades similares al dengue se reportaron desde 1779, pero el virus se aisló por primera vez en 1943. En febrero de 2020 se emitió una alerta epidemiológica por un aumento significativo en la tasa de incidencia de dengue. En marzo de 2023, la OMS informó sobre la expansión geográfica de los casos más allá de las áreas históricas de transmisión, con el
80 % de los casos reportados en la región de las Américas. El año 2023 registró la mayor cantidad de casos de dengue en esta región, y la alta transmisión persiste en 2024, con un aumento significativo en la cantidad de casos respecto a años anteriores. Colombia ha sido uno de los países más afectados por el dengue: tiene la tasa de letalidad más alta por casos de dengue en comparación con otras regiones de América, así como la tasa más alta de letalidad por casos graves.
La OMS ha propuesto una clasificación de la enfermedad basada en signos y síntomas clínicos para identificar tempranamente los casos graves. Los signos de alarma incluyen dolor abdominal, vómitos, edemas, sangrado mucoso, hepatomegalia, irritabilidad o hipotensión. Los casos de dengue grave se caracterizan por signos de fuga plasmática, sangrado grave o afectación de órganos como el hígado, cerebro o riñón. En los últimos años se ha reconocido el síndrome hemofagocítico como una complicación potencialmente fatal del dengue, caracterizado por
1. Programa de Pediatría, Facultad de Salud, Universidad Surcolombiana. Neiva, Colombia.
2. Programa de Pediatría, Facultad de Salud, Universidad Surcolombiana. Neiva, Colombia.
3. Programa de Pediatría, Facultad de Salud, Universidad Surcolombiana. Unidad de Cuidado Intensivo Pediátrico, Clínica Uros. Neiva, Colombia.
4. Programa de Pediatría, Facultad de Salud, Universidad Surcolombiana. Infectología pediátrica, Hospital Universitario Hernando Moncaleano Perdomo. Neiva, Colombia.
fiebre persistente, citopenias, hiperferritinemia y disfunción multiorgánica.
INMUNOPATOGENIA
Virus del dengue
Los virus del dengue (DENV) pertenecen al género Flavivirus de la familia Flaviviridae. El genoma es un ácido ribonucleico (ARN) monocatenario de sentido positivo que consta de 11 kilobases de longitud. Este virus se clasifica en 4 serotipos distintos (DENV 1-4), clasificados según sus antígenos de superficie cada serotipo consta además de diferentes genotipos que son filogenéticamente distintos. El genoma está compuesto por un único y largo marco de lectura abierto (ORF) flanqueado por dos regiones no codificantes; dicho genoma codifica tres proteínas estructurales (cápside, membrana y envoltura) y siete proteínas no estructurales
(NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B y NS5). Las proteínas estructurales desempeñan un papel dinámico en la estructura del virión, mientras que las proteínas no estructurales participan en la entrada, replicación, ensamblaje y patogénesis del virus en el huésped ( Tabla 1).
Ciclo replicativo del virus del dengue
Después de la inoculación por parte de un mosquito infectado, el virus inicialmente se replica en las células dendríticas de Langerhans y luego migra a los ganglios linfáticos regionales. La diseminación del virus en el torrente sanguíneo ocurre a través de monocitos y macrófagos circulantes, lo que afecta a órganos sólidos y la médula ósea. Durante la infección, diversas moléculas y receptores en las células del huésped facilitan la unión y entrada del virus, incluidas moléculas como DC-SIGN/LSIGN, glucosaminoglicanos y receptores de manosa. Durante la fase inicial de replicación, el virus
Tabla 1. Funciones de las proteínas estructurales y no estructurales del dengue
Proteína
C Participa en la encapsidación del genoma.
Función
E Media la unión y fusión del virus con la membrana de la célula del huésped y determina el tropismo y virulencia.
M Protege a la proteína E de sufrir una fusión prematura antes de la liberación del virus.
NS1 Participa en la replicación temprana del ARN viral, así como en la defensa viral mediante la inhibición de la activación del complemento.
NS2A Participa en la coordinación del cambio entre el empaquetado y la replicación del ARN y el antagonismo del interferón (IFN).
NS2B Desempeña un papel en la replicación del ARN, se asocia con NS3 para formar el complejo proteasa DENV y es cofactor de la enzima NS3.
NS3 Es multifuncional, realiza actividad enzimática serina proteasa similar a la quimiotripsina, ARN helicasa y ARN trifosfatasa. Participa en la escisión de la poliproteína DENV y en la replicación del ARN.
NS4A Induce alteraciones de la membrana importantes para la replicación del virus.
NS4B Ayuda a la replicación del ARN mediante su interacción directa con NS3 y bloquea la transducción de señales inducida por el interferón.
NS5 Es bifuncional con actividad metiltransferasa y ARN polimerasa dependiente de ARN.
Modificada de: Khan MB, et al. J Infect Public Health. 2023;16(10):1625-42; Harapan H, et al. Viruses. 2020;12(8):829.
se une a receptores celulares y es internalizado mediante endocitosis mediada por clatrina. La proteína E del virus facilita la fusión con la membrana endosómica, liberando su contenido en el citoplasma. Una vez liberado, el genoma viral se replica y se traduce en proteínas estructurales y no estructurales. El ensamblaje viral ocurre en el retículo endoplásmico y, finalmente, los viriones maduros son liberados por las células del huésped (Figura 1).
Transmisión del virus
El dengue se transmite en áreas urbanas y boscosas a través de ciclos de transmisión humano y selvático, respectivamente. En las áreas urbanas, los vectores principales son el A. aegypti y el A. albopictus, mientras que, en ambientes selváticos, los vectores son el Aedes luteocephalus , Aedes furcifer y Aedes taylori. La transmisión vertical del virus entre mosquitos
es crucial para mantener los ciclos de transmisión. Adicionalmente, se han informado vías de transmisión no vectoriales que incluyen transfusiones de hemoderivados, trasplante de órganos, transmisión intraparto y perinatal.
Serotipos, genotipos y linajes del virus del dengue
El DENV se puede clasificar en cuatro serotipos distintos (DENV-1, DENV-2, DENV-3 y DENV-4), que comparten aproximadamente 65 % de similitud; cada serotipo incluye varios genotipos. Un genotipo se define como un grupo de aislados de DENV que no tienen más del 6 % de divergencia en la secuencia de nucleótidos.
A nivel mundial, DENV-1, DENV-2, DENV-3 y DENV-4 se pueden dividir en cinco (I, II, III, IV y V), seis (Asiático I, Asiático II, Cosmopolita, Americano, Americano/Asiático y Sylvatic), cuatro (I, II, III y V) y cuatro (I, II, III, Sylvatic)
Liberación de los viriones
Endosoma Receptores
Fusión virión-endosoma dependiente de
monocistrónico
Retículo endoplasmático rugoso
Tomada de: Viettri M et al. Universitas Medica. 2022;63(3):1-11.
Ensamblaje
Maduración de los viriones
genotipos, respectivamente. La variabilidad de serotipos o genotipos puede inducir respuestas inmunes diferentes e incluso diferir en su capacidad para infectar diferentes células diana y, a su vez, para causar dengue grave. Se ha informado de la introducción de nuevos serotipos, genotipos y linajes en diferentes regiones con un posterior reemplazo de virus endémicos, lo que podría explicar una mayor incidencia de dengue grave dependiente de nuevos linajes responsables de brotes.
Respuesta inmunitaria
La infección por cada uno de los serotipos del virus proporciona memoria inmune homotípica contra el serotipo infectante, pero no induce memoria inmune heterotípica contra los otros serotipos del virus. En consecuencia, la infección posterior con un serotipo diferente al inicial podría asociarse con formas graves de la enfermedad.
La patogénesis de la infección por DENV resulta de una compleja interacción entre el virus, los genes del huésped y la respuesta inmunitaria del mismo. Además, la amplificación dependiente de anticuerpos (ADE) también contribuye a la patogénesis y virulencia de la enfermedad. Esta se desarrolla después de que los anticuerpos de una infección heterotípica previa no logran neutralizar una infección secundaria con un subtipo distinto, incluso después de unirse a las proteínas virales. Luego, las células fagocitan el complejo virus-anticuerpo a través de receptores de fragmentos cristalizables gamma (Fc-γ) y dan como resultado un aumento de la viremia y la patología.
Inmunidad innata
Las células de Langerhans, dérmicas y dendríticas intersticiales son los blancos iniciales de la infección por DENV. Además, monocitos, linfocitos, células de Kupffer, macrófagos alveolares y células endoteliales también pueden ser susceptibles. Los receptores de reconocimiento
de patrones del huésped, como los receptores endosómicos tipo Toll (TLR), el gen I inducible por ácido retinoico (RIG-I) y el gen 5 asociado a la diferenciación del melanoma (MDA5), son responsables de identificar antígenos del DENV después de la inoculación. Estos receptores activan factores transcripcionales, incluidos factores reguladores de interferón (IRF) y el factor nuclear kappa B (NF- κB), que a su vez inducen la producción de interferón (IFN)α /β y citocinas inflamatorias, lo que inicia una respuesta antiviral. Sin embargo, estas citocinas y quimiocinas pueden tener efectos protectores o perjudiciales durante la infección por DENV, de modo que desencadenan una “tormenta” de citocinas inflamatorias que afectan al endotelio y provocan una mayor permeabilidad vascular. Por ejemplo, el aumento del IFN-γ se correlaciona con la supervivencia en pacientes con dengue grave, mientras que el aumento de TNF- α se asocia con mayor gravedad de la enfermedad y trombocitopenia. La interleucina-10 (IL-10) está vinculada con la degradación plaquetaria y la modulación de la coagulación, y el factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF) parece tener un papel perjudicial en casos graves de dengue.
Inmunidad celular
Aunque las células T CD8 tienen funciones críticas en la neutralización de virus, también han sido relacionadas con la patogénesis de la infección por DENV. Las manifestaciones graves del dengue ocurren entre 10 y 20 veces más en pacientes con infección secundaria por DENV, lo que sugiere que la preparación del sistema inmunológico adaptativo para un serotipo de DENV aumenta el riesgo de gravedad durante la infección secundaria con diferentes serotipos.
Además, los síntomas graves, como fuga vascular, coagulopatía y tormenta de citocinas, ocurren de manera prominente cuando la viremia disminuye rápidamente. La infección primaria por DENV induce la activación de células T CD8 vírgenes para diferenciarse en
células T efectoras que eliminarán la infección directamente lisando las células infectadas por el virus o produciendo citocinas.
La identificación de las proteínas estructurales y no estructurales del DENV está mediada por las células T CD4 y CD8, respectivamente. Las células T pueden responder a una infección secundaria causada por un serotipo de DENV diferente según el epítopo reconocido. Por lo general, se desarrolla una respuesta inmunitaria celular sólida en individuos que estuvieron previamente expuestos al mismo serotipo, mientras que se desarrolla una respuesta de células T con reacción cruzada después de una infección secundaria por un serotipo diferente. Durante la infección primaria por DENV, se generan células T homotípicas contra el serotipo infectante de DENV que se correlaciona con una protección de por vida contra ese serotipo. Sin embargo, la infección secundaria por DENV con diferentes serotipos conduce al desarrollo de células T no protectoras con reacción cruzada, lo que resulta en un control viral ineficaz durante la infección heteróloga secundaria y favorece la enfermedad grave del dengue mediante la inducción y la producción excesiva de citocinas inflamatorias. De hecho, la tormenta de citocinas se correlaciona con síntomas graves con altos niveles de citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF), el receptor soluble de TNF 1 (sTNFR1), sTNFR2 e interferón gamma (IFN-γ), y quimiocinas como CXCL8, CXCL9, CXCL10, CXCL11 y CCL5, junto con la citocina antiinflamatoria, la IL-10.
La activación de las respuestas de las células T es uno de los componentes más importantes de la inmunidad específica del DENV. El objetivo principal para las células T CD4 + y CD8 + se encuentra dentro de NS3. Las células T específicas de DENV mejoran la eliminación de DENV al inducir la lisis de las células infectadas y mejorar la producción de una amplia gama de citocinas.
Ahora bien, las células T pueden causar inmunopatología durante la infección por DENV, en un fenómeno llamado pecado antigénico original, que se define como el dominio de las respuestas de las células T montadas contra un serotipo previamente infectante sobre el serotipo infectante actual. Durante una infección primaria se producen células T y células T de memoria con reacción cruzada; tras la infección secundaria con un serotipo heterólogo, las células T CD8 + con alta reactividad cruzada y gran avidez por la infección secundaria por DENV se activan masivamente e inducen una alta producción de citocinas proinflamatorias. Además, se expanden las células T CD8 + con reacción cruzada y baja avidez, y las células T CD8 + con reacción cruzada contra serotipos heterólogos pueden perder su actividad citolítica, lo que puede retrasar la eliminación del DENV, prolongar la activación de las células T CD8 + con reacción cruzada e inducir un alto nivel de citocinas proinflamatorias y otros factores solubles. Juntos, estos factores afectan la permeabilidad vascular, lo que lleva a una mayor incidencia de dengue grave.
Inmunidad humoral
Los principales epítopos de DENV, como objetivos para la respuesta de anticuerpos contra DENV, se encuentran dentro de las proteínas E, NS1 y pre-M. La proteína E induce la producción de anticuerpos que tienen funciones fundamentales en la neutralización del DENV, mientras que la proteína NS1 activa la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y la lisis dependiente del complemento de las células infectadas. La escisión incompleta de la proteína pre-M también induce el anticuerpo específico de la proteína pre-M que tiene una alta reacción cruzada con el serotipo.
La respuesta de anticuerpos al DENV difiere según el estado inmunológico del huésped. Durante una infección primaria, una respuesta primaria de anticuerpos es detectable en el
50 % de los pacientes hospitalizados entre 3 y 5 días después del inicio de la enfermedad y aumenta al 80 % el día 5 y al 99 % el día 10. Los niveles de inmunoglobulina M (IgM) antidengue alcanzan su punto máximo aproximadamente dos semanas después del inicio de los síntomas y luego disminuyen generalmente a niveles indetectables durante 2 a 3 meses.
La inmunoglobulina G (IgG) sérica antidengue generalmente es detectable en títulos bajos al final de la primera semana de la enfermedad, aumenta lentamente a partir de entonces y puede ser detectable durante toda la vida del paciente. Durante una infección secundaria por dengue, los niveles de anticuerpos aumentan rápidamente y, en general, tienen reactividad cruzada con muchos flavivirus. La IgG es el isotipo de inmunoglobulina dominante, que es detectable en niveles elevados incluso en la fase aguda y persiste durante periodos que duran desde 10 meses hasta toda la vida.
Patogénesis
El dengue grave puede ser desencadenado tanto por factores virales como por características del huésped. Se ha observado que ocurre especialmente en personas con infecciones secundarias por una cepa diferente del virus y en recién nacidos de madres inmunes al dengue, cuyos anticuerpos iniciales pueden no ser efectivos contra el virus.
Este fenómeno, conocido como ADE (amplificación dependiente de anticuerpos), se produce cuando los anticuerpos generados durante una infección previa no neutralizan por completo el virus, lo que permite que este se una a células diana a través de receptores específicos y aumente su replicación. El intervalo de tiempo entre infecciones secuenciales es un factor clave, con intervalos más largos asociados a un mayor riesgo de dengue grave en infecciones secundarias. Los anticuerpos neutralizantes, dirigidos principalmente contra la proteína de envoltura del virus, pueden desencadenar
la entrada viral a través de receptores en monocitos y macrófagos, lo que contribuye al ADE y al desarrollo de formas graves de la enfermedad. Este fenómeno puede ocurrir tanto extrínseca como intrínsecamente, con efectos adversos en la respuesta inmunitaria del huésped, lo que favorece la replicación viral y la liberación del virus.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
El dengue es una enfermedad sistémica con diversas presentaciones clínicas, desde infecciones asintomáticas hasta formas graves con complicaciones como coagulopatía, choque y falla de órganos.
La enfermedad puede dividirse en tres fases: febril, crítica y de recuperación o convalecencia. Durante la fase febril, que dura de 2 a 7 días, los pacientes experimentan fiebre alta acompañada de síntomas como osteomialgias, cefalea y erupciones cutáneas. Las manifestaciones mucocutáneas del dengue son variadas e incluyen eritema facial transitorio, erupción petequial, inyección conjuntival y escleral, y una erupción maculopapular o morbiliforme 3-6 días después del inicio de la fiebre, que puede coalescer, pero con áreas de preservación.
En la fase crítica, que generalmente ocurre entre los días 3 y 7 de la enfermedad, se observa un mayor riesgo de fuga capilar y hemorragias con signos de alarma que pueden indicar progresión a enfermedad grave (dolor o sensibilidad abdominal, vómitos persistentes, acumulación de líquido extravascular clínicamente detectable, sangrado mucoso, letargo o inquietud, agrandamiento del hígado y aumento del hematocrito generalmente concurrente con una disminución rápida del recuento de plaquetas).
El dengue grave, que afecta al 2% - 5 % de los pacientes, se caracteriza por complicaciones como choque, sangrado grave y compromiso de órganos. La tasa de letalidad media es del
5 % (rango de 0,01 %-39 %), razón por la que es importante su temprano reconocimiento y adecuado manejo.
Finalmente, la fase de recuperación se caracteriza por la reabsorción gradual del líquido extravascular y la mejoría de los síntomas, aunque pueden persistir algunas molestias (Figura 2).
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico del dengue basado únicamente en los síntomas clínicos no es confiable por su
amplio espectro clínico. Los análisis de laboratorio para confirmar la infección por el virus del dengue pueden incluir la detección del virus, su material genético, antígenos o anticuerpos, o una combinación de estas técnicas. Durante los primeros días de la enfermedad, el virus puede ser detectado en el suero, plasma, células sanguíneas circulantes y otros tejidos durante un periodo de cuatro a cinco días. Durante las etapas iniciales de la enfermedad, se pueden emplear pruebas como el aislamiento viral, la detección de ácido nucleico o antígeno para diagnosticar la infección. Al final de la fase aguda de la enfermedad, los métodos serológicos se convierten en los preferidos para el diagnóstico.
Figura 2. Curso clínico del dengue, hallazgos paraclínicos, detección viral y respuesta inmunitaria.
Fiebre y laboratorios
Temperatura
Hematocrito
Leucocitos
Virus y niveles de anticuerpos
NS1 IgM
Plaquetas
IgG secundaria
IgG primaria
Fase febril (0-7 días)
Fase crítica (1-2 días)
Día de enfermedad
Modificada de: Paz-Bailey G et al. Lancet. 2024;403(10427):667-682.
Fase de recuperación (3-5 días)
Durante la etapa temprana de la infección (menos de cinco días), el dengue puede diagnosticarse mediante aislamiento viral, pruebas de amplificación de ácidos nucleicos (NAAT) para detectar ARN, o mediante la detección de antígenos como NS1. Después de este periodo (más de cinco días después de la infección), el ARN del DENV y los antígenos pueden ya no ser detectables, ya que la viremia disminuye y las respuestas de anticuerpos aumentan. En esta etapa, la detección de anticuerpos específicos mediante pruebas serológicas (detección de IgM o IgG) es apropiada. El antígeno NS1 puede ser detectado en algunos pacientes durante varios días después de la defervescencia (Figura 3).
Aislamiento del virus
El aislamiento del virus del dengue (DENV) es un método específico para confirmar el diagnóstico de la enfermedad. Se pueden usar muestras clínicas como sangre completa, suero, plasma o tejido homogeneizado, especialmente en casos fatales. Después de la inoculación y una fase de incubación, se requiere un ensayo de confirmación como la inmunofluorescencia o la reacción en cadena de la polimerasa con
transcriptasa reversa (RT-PCR). Sin embargo, el proceso presenta limitaciones prácticas, como la necesidad de instalaciones de laboratorio especializadas, un periodo de incubación de al menos siete días y la recolección de muestras durante la fase aguda de la infección. Además, un bajo nivel de viremia de DENV puede dificultar el cultivo del virus.
Pruebas de amplificación de ácidos nucleicos
Las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos se pueden utilizar para diagnosticar el dengue durante la fase aguda de la infección (< 5 días) y pueden detectar el ARN del DENV en una muestra clínica dentro de las 24 a 48 horas posteriores a la infección. Las técnicas incluyen RT-PCR, RT-PCR en tiempo real o métodos de amplificación isotérmica. La sensibilidad de los métodos de RT-PCR varía del 80 % al 100 % y depende de la región del genoma a la que se dirigen los cebadores, el enfoque utilizado para amplificar o detectar los productos de la PCR y el método empleado para la serotipificación. El ensayo de RT-PCR multiplex en tiempo real es más rápido y puede determinar el título viral en
Figura 3. Niveles de antígeno/anticuerpos durante infección primaria y secundaria por dengue.
Infección primaria
Periodo de incubación
Infección secundaria
Periodo de incubación Fiebre Fiebre
Niveles de antígeno/anticuerpos Niveles de antígeno/anticuerpos
Modificada de: Kok BH et al. Virus Res. 2023;324:199018.
una muestra clínica. Sin embargo, esta prueba requiere equipos y reactivos costosos y debe ser realizada por técnicos experimentados.
Detección de antígenos
Ensayos como el enzimunoanálisis de adsorción (ELISA) e inmunocromográficos rápidos dirigidos a NS1 han podido detectar la infección primaria y secundaria por DENV hasta 9 días después del inicio de la enfermedad. En general, los ensayos basados en NS1 son útiles para el diagnóstico tanto de la detección como de la confirmación de la infección por el virus del dengue (DENV). Sin embargo, surgen algunas consideraciones con respecto a estos ensayos. La sensibilidad de las pruebas basadas en NS1 disminuye durante las infecciones secundarias. Además, se observa una menor sensibilidad para DENV-4 y DENV-2 en comparación con DENV-1.
Pruebas serológicas
Las pruebas serológicas como el ensayo de inhibición de la hemaglutinación (HI) y ELISA para detectar IgM e IgG se utilizan más ampliamente para diagnosticar el dengue en los países en desarrollo, ya que son fáciles de realizar y relativamente económicas, y las muestras requeridas son estables a temperatura ambiente. El ensayo de HI se basa en la capacidad de la proteína E para aglutinar glóbulos rojos (RBC). Los anticuerpos anti-DENV presentes en el suero inhiben esta aglutinación y el alcance de esta inhibición se mide en el ensayo de HI, aunque tiene algunas limitaciones que lo hacen poco práctico, tales como que cada serotipo requiere un pH óptimo diferente de los glóbulos rojos y, por tanto, requiere el uso de múltiples tampones de pH; no puede discriminar infecciones entre DENV y otros flavivirus relacionados o entre isotipos de inmunoglobulinas (IgM frente a IgG), y puede requerir un tratamiento previo químico y térmico para eliminar inhibidores inespecíficos en la muestra clínica. Por tanto, este ensayo se ha reemplazado en gran medida por métodos
basados en ELISA para la detección de IgM e IgG específicas del dengue. La sensibilidad y especificidad del ELISA para la detección de IgM, utilizando sueros recolectados cinco días o más después del inicio de la fiebre, es de 90 % y 98 %, respectivamente. La sensibilidad y especificidad de los ensayos basados en IgM están fuertemente influenciadas por la calidad del antígeno utilizado y pueden variar mucho entre los kits disponibles comercialmente.
Otro ensayo de detección de anticuerpos es la prueba neutralizante por reducción de placas (PRNT). Este ensayo mide los anticuerpos neutralizantes que inhiben la infección por DENV y, por tanto, proporciona una mayor especificidad para distinguir los anticuerpos contra el DENV de otros anticuerpos de flavivirus con reacción cruzada. Sin embargo, este ensayo exige mucha mano de obra, tiene un rendimiento bajo y requiere mucho tiempo, razones por las que el PRNT no se utiliza en diagnósticos de rutina. Para superar estas limitaciones, se ha desarrollado una nueva generación de métodos basados en PRNT, como el ensayo de microneutralización puntual inmunoabsorbente ligado a enzimas y la prueba de microneutralización basada en ELISA.
Diagnósticos diferenciales
Numerosas enfermedades, tanto infecciosas como no infecciosas, pueden presentar síntomas similares al dengue y su forma grave. Los exámenes de laboratorio, la información epidemiológica y las manifestaciones clínicas son cruciales para el diagnóstico diferencial en casos de fiebre aguda sin diagnóstico claro. Condiciones como la influenza, sarampión, chikunguña y la mononucleosis pueden confundirse con el dengue debido a síntomas similares como fiebre, cefalea y síntomas generales como astenia y adinamia. Además, otros diagnósticos diferenciales incluyen infecciones por adenovirus, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), malaria, leptospirosis e infecciones bacterianas, entre otros. Es importante
considerar la secuencia y la naturaleza de los signos y síntomas para un diagnóstico preciso, especialmente durante la fase crítica del dengue, en la que pueden surgir complicaciones como extravasación de plasma y choque. La fiebre amarilla, aunque rara, también debe ser considerada, ya que comparte características clínicas y vector con el dengue. En resumen, un enfoque integral basado en la historia clínica y los hallazgos de laboratorio es esencial para diferenciar el dengue de otras enfermedades con presentaciones similares ( Tabla 2).
CLASIFICACIÓN
La clasificación histórica del dengue de la OMS de 1997 (DF, DHF y DSS) se basó en investigaciones en niños tailandeses de los años 1950-60.
En 2009, la OMS emitió una nueva guía que divide los casos en graves y no graves, para un diagnóstico más preciso. Se deben considerar los signos de alarma que reflejan disfunción endotelial. Los casos graves incluyen signos de fuga plasmática, dificultad respiratoria, sangrado grave o afectación de órganos. La clasificación previa dejaba espacio para casos no clasificables, conocidos como inusuales, en pacientes con manifestaciones graves que no cumplían los criterios de choque o hemorragia ( Tabla 3).
TRATAMIENTO
No hay tratamientos específicos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el dengue. Varios candidatos han sido probados en ensayos clínicos. El diagnóstico
Tabla 2. Manifestaciones diferenciales entre dengue, chikunguña y Zika
Certeza en la evidencia Dengue Chikunguña Zika
Alta (hallazgos que la diferencian)
Moderada (hallazgos que probablemente la diferencian)
Trombocitopenia Artralgias Prurito
Aumento progresivo del hematocrito Erupción
Leucopenia
Anorexia o hiporexia
Vómitos Conjuntivitis Erupción
Dolor abdominal Artritis Conjuntivitis
Escalofríos
Hemorragias
Dolor retroocular
Hepatomegalia
Cefalea
Baja (hallazgos que podrían diferenciarla) Diarrea
Mialgias o dolores óseos
Adenopatías Tos Faringitis/odinofagia
Elevación de transaminasas
Prueba de torniquete positiva
Modificada de: Organización Panamericana de la Salud. Rev Panam Salud Publica. 2022;46:e82.
Tabla 3. Clasificación del dengue
Dengue sin signos de alarma Dengue con signos de alarma Dengue grave
Caso probable de dengue Signos de alarma Criterios de gravedad
- Vive en áreas endémicas de dengue o viajó a ellas.
- Presenta fiebre y dos o más de las siguientes manifestaciones:
- náuseas, vómitos
- exantema
- mialgias y artralgias
- petequias o prueba positiva del torniquete
- leucopenia
Confirmado por laboratorio.
- Dolor abdominal intenso y continuo
- Vómito persistente
- Acumulación de líquidos
- Sangrado de mucosas
- Letargia; irritabilidad
- Hepatomegalia mayor de 2 cm
- Laboratorio: aumento del hematocrito junto con una rápida caída de las plaquetas
Escape importante de plasma que lleva a:
- choque (SCD)
- acumulación de fluidos en el pulmón y disnea
- sangrado grave según la evaluación del clínico
- daño orgánico grave
- hígado: AST o ALT mayor o igual a 1000
- SNC: alteraciones sensitivas en el corazón y otros órganos
ALT: alanina-aminotransferasa; AST: aspartato-aminotransferasa; SCD: síndrome de choque por dengue; SNC: sistema nervioso central. Adaptada de: Organización Panamericana de la Salud (OPS) / Organización Mundial de la Salud (OMS). Dengue. Guías de atención para enfermos en la región de las Américas. La Paz: OPS/OMS; 2010. p. 6
se basa en la historia clínica y el examen físico, y se determina la necesidad de hospitalización. Dependiendo de la gravedad, los pacientes pueden ser tratados en casa (Grupo A), hospitalizados (Grupo B) o necesitar tratamiento de emergencia y referencia (Grupo C).
Tratamiento según la gravedad
Grupo A
Los pacientes aptos para el alta pueden mantener una hidratación adecuada con líquidos orales mientras no manifiesten signos de alarma. Se les debe aconsejar reposo en cama, una ingesta frecuente de líquidos, especialmente soluciones orales de rehidratación, y evitar el consumo de bebidas carbonatadas. Se puede administrar paracetamol para la fiebre alta, pero se deben evitar otros antiinflamatorios. La hospitalización durante la fase febril se reserva para aquellos que no pueden mantener la hidratación oral adecuada, lactantes y pacientes con enfermedades subyacentes o riesgo social.
Grupo B
Los pacientes que requieren hospitalización para una observación cercana incluyen aquellos con signos de alarma, condiciones médicas coexistentes que pueden complicar el dengue y circunstancias sociales que dificultan el acceso al cuidado médico. La reposición rápida de líquidos es esencial para prevenir el choque en pacientes con signos de alarma.
El plan de acción para pacientes hospitalizados es el siguiente:
• Evaluar el hematocrito antes de iniciar la terapia intravenosa.
• Administrar soluciones isotónicas como solución salina al 0,9 % o lactato de Ringer a tasas específicas, y se ajustan según la respuesta clínica y los cambios en el hematocrito.
• Comenzar con 5-7 mL/kg/hora durante 1-2 horas, luego reducir a 3-5 mL/kg/hora durante 2-4 horas, y luego reducir a 2-3 mL/ kg/hora o menos según la respuesta clínica.
• Reevaluar el estado clínico y repetir el hematocrito. Si el hematocrito permanece igual o aumenta solo mínimamente, continuar con la misma tasa (2-3 mL/kg/hora) durante otras 2-4 horas.
• Si los signos vitales empeoran y el hematocrito aumenta rápidamente, aumentar la tasa a 5-10 mL/kg/hora durante 1-2 horas.
• Mantener una buena perfusión y producción de orina con el volumen mínimo de líquido intravenoso necesario.
• Administrar el volumen mínimo de líquido intravenoso necesario para mantener una buena perfusión y un gasto urinario de aproximadamente 0,5 mL/kg/hora.
• Reducir gradualmente los líquidos intravenosos cuando disminuya la pérdida de plasma hacia el final de la fase crítica.
• Los líquidos intravenosos generalmente son necesarios solo durante 24-48 horas
Grupo C
Estos pacientes presentan dengue grave y necesitan atención médica urgente debido a su condición crítica. Se debe reponer rápidamente el plasma perdido con soluciones salinas isotónicas, y reservar la transfusión de sangre solo para casos de hemorragias graves confirmadas o sospechas de hemorragias graves acompañadas de hipotensión inexplicada. Se utiliza una estrategia de administración rápida de líquidos, con volúmenes mayores en un tiempo limitado, bajo estrecha supervisión para evitar el edema pulmonar sin incluir glucosa en los líquidos administrados. Durante el choque por dengue, las pérdidas de líquidos suelen ser mayores que los ingresos, lo que complica la evaluación de las necesidades de reanimación. Los objetivos de esta reanimación son mejorar la circulación y la perfusión de los órganos, reflejados en signos como una presión arterial estable, extremidades cálidas, una producción de orina adecuada y una mejoría en la acidosis metabólica.
Vacunas contra el dengue
Debido a la falta de tratamientos antivirales efectivos, la vacunación es clave para prevenir el dengue grave y la muerte. Sin embargo, el desarrollo de una vacuna ha sido desafiante debido a la complejidad de los serotipos del virus del dengue y a las posibles complicaciones relacionadas con la respuesta inmunitaria. Actualmente, hay tres vacunas principales en desarrollo: Dengvaxia, Qdenga y TV003. Estas vacunas son tetravalentes y difieren en la cantidad de dosis y el tiempo requerido para completar la serie, lo que podría afectar su implementación en diferentes entornos. Además, algunas requieren un cribado previo de dengue para determinar la elegibilidad, lo que plantea desafíos logísticos.
Dengvaxia
Esta vacuna se administra en tres dosis con un intervalo de seis meses. Inicialmente recomendada por la OMS en 2016 para personas de 9 años en adelante en áreas altamente endémicas, su eficacia fue evaluada durante un seguimiento de cinco años en ensayos de fase 3. Los resultados mostraron una protección contra el dengue grave en niños con evidencia previa de infección por DENV. Sin embargo, aumentó el riesgo de hospitalización por dengue en aquellos sin infección previa que posteriormente se infectaron. Por tanto, la OMS ajustó las recomendaciones, limitando la administración de la vacuna a niños con evidencia confirmada de infección previa por DENV.
Para niños de 9 a 16 años con evidencia previa de infección por DENV, Dengvaxia demostró una eficacia de aproximadamente el 80 % contra el dengue sintomático, la hospitalización y el dengue grave. La eficacia varió por serotipo: fue más alta para DENV-4 y DENV-3 y más baja para DENV-1 y DENV-2. La necesidad de pruebas de laboratorio antes de la vacunación
plantea un desafío, con requisitos de alta especificidad y sensibilidad. Actualmente, pocas pruebas comerciales cumplen con estos criterios recomendados.
Qdenga
Es una vacuna desarrollada por Takeda, que requiere dos dosis con tres meses de diferencia entre ellas. En niños de 4 a 16 años, demostró una eficacia del 64 % contra el dengue sintomático confirmado virológicamente en aquellos con evidencia previa de infección, y del 54 % en los que no la tenían tres años después de la vacunación. La eficacia contra la hospitalización por dengue fue del 86 % en los seropositivos y del 79 % en los seronegativos. La protección fue variable según el serotipo, con falta de eficacia contra DENV-3 y DENV-4 en los seronegativos. Aunque hubo un aumento potencial del riesgo de hospitalización después de la infección con DENV-3, esto se observó en una cantidad reducida de casos. La Comisión Europea aprobó Qdenga en diciembre de 2022, independientemente del estado serológico, y Alemania comenzó la vacunación en viajeros. En septiembre de 2023,
LECTURAS RECOMENDADAS
1. Bhatt P, Sabeena SP, Varma M, Arunkumar G. Current Understanding of the Pathogenesis of Dengue Virus Infection. Curr Microbiol. 2021;78(1):17-32.
2. Gutiérrez-Barbosa H, Medina-Moreno S, Zapata JC, Chua JV. Dengue Infections in Colombia: Epidemiological Trends of a Hyperendemic Country. Trop Med Infect Dis. 2020;5(4):156.
3. Khan MB, Yang ZS, Lin CY, Hsu MC, Urbina AN, Assavalapsakul W, et al. Dengue overview: An updated systemic review. J Infect Public Health. 2023;16(10):1625-1642.
4. Kok BH, Lim HT, Lim CP, Lai NS, Leow CY, Leow CH. Dengue virus infection - a review of pathogenesis, vaccines, diagnosis and therapy. Virus Res. 2023;324:199018.
el Grupo Asesor Estratégico de Expertos en Inmunización recomendó su introducción en entornos con alta transmisión, especialmente para niños de 6 a 16 años, con la realización de estudios adicionales para evaluar su efectividad y seguridad.
TV003
Es una vacuna desarrollada por los Institutos Nacionales de Salud, que se creó seleccionando componentes específicos de serotipos para garantizar un perfil equilibrado de seguridad e inmunogenicidad. A diferencia de otras vacunas, TV003 se administra en una sola dosis. Durante el seguimiento de 2 años, la eficacia de la vacuna contra cualquier serotipo fue de 73,6 % en los participantes sin evidencia de exposición previa al dengue y de 89,2 % en aquellos con evidencia de exposición previa al dengue. Una sola dosis demostró ser eficaz en niños, adolescentes y adultos en un rango de edad de 2 a 59 años. Sin embargo, la utilidad de una dosis de refuerzo administrada después de un periodo prolongado (> 12 meses) no se conoce actualmente.
5. Lovera D, Martinez de Cuellar C, Araya S, Amarilla S, Gonzalez N, Aguiar C, et al. Clinical Characteristics and Risk Factors of Dengue Shock Syndrome in Children. Pediatr Infect Dis J. 2016;35(12):1294-1299.
6. Paz-Bailey G, Adams LE, Deen J, Anderson KB, Katzelnick LC. Dengue. Lancet. 2024;403(10427):667-682.
7. Thach TQ, Eisa HG, Hmeda AB, Faraj H, Thuan TM, Abdelrahman MM, et al. Predictive markers for the early prognosis of dengue severity: A systematic review and meta-analysis. PLoS Negl Trop Dis. 2021;15(10):e0009808.
8. Torres-Flores JM, Reyes-Sandoval A, Salazar MI. Dengue Vaccines: An Update. BioDrugs. 2022;36(3):325-336.