Enfermedades de depósito lisosomal by Sociedad Colombiana de Pediatría

Wílliam Márquez P.

Enfermedades de depósito lisosomal E

Wílliam Márquez P. Médico, MSc

Adriana Linares B. Pediatra oncohematóloga Fundación Hospital La Misericordia Universidad Nacional de Colombia

Las enfermedades de depósito lisosomal (lisosomosis) son un grupo heterogéneo de aproximadamente cincuenta enfermedades, muchas de las cuales tienen su primera manifestación en la niñez.

Si bien son de baja frecuencia cada una de manera individual, como grupo tienen una frecuencia de 1 en 7000 a 8000 nacidos vivos y es posible que durante el ejercicio profesional un pediatra se encuentre con más de una. Con el conocimiento de la historia natural de muchas de estas enfermedades se están reconociendo cada vez más formas atenuadas de ellas, de tal manera que es probable que su frecuencia real sea mayor. Las manifestaciones clínicas son variables y muchas de ellas son de carácter progresivo hacia el deterioro e irreversibles. Muchos de estos pacientes mueren muy temprano, otros llegan a la vida adulta, con expectativa de vida menor y, muchos de ellos, con molestias y discapacidad relacionadas con la extensión y afectación orgánica de la enfermedad. Se debe sospechar una enfermedad de depósito lisosomal especialmente en niños con antecedentes de hídrops fetalis no inmune, retardo de crecimiento intrauterino, retraso del desarrollo, pérdida de ganancias del desarrollo,

hipotonía, visceromegalia, anomalías esqueléticas, aspecto tosco de la cara, signos de deterioro neurológico y muscular, entre otros. Aunque se han hecho grandes avances en las opciones terapéuticas para algunas de estas enfermedades, en la descripción de los distintos fenotipos y en las técnicas de diagnóstico, la detección clínica de signos precoces sigue siendo uno de los retos más grandes para el diagnóstico temprano, antes que se establezcan lesiones irreversibles, especialmente en aquellos pacientes para los cuales se dispone de tratamiento específico. Debido a la gran cantidad de órganos y sistemas afectados en muchas de ellas, es ideal que estos pacientes sean del resorte de grupos multidisciplinarios en los que se puedan evaluar de manera integral y ofrecer las alternativas terapéuticas necesarias para todos los problemas que afectan a estos niños. En las últimas tres décadas se han hecho grandes avances en la comprensión de las lisosomosis y, especialmente, en las opciones CCAP Año 4 Módulo 3

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terapéuticas. Los registros de estas enfermedades son una buena herramienta para el conocimiento de los distintos fenotipos y de las guías de cuidado de estos pacientes.

Caracterización La primera descripción de una enfermedad de depósito lisosomal fue en 1881 por Tay Sachs; sin embargo, solo en 1955 De Duve descubre el lisosoma. En 1965, Hers establece la asociación entre la deficiencia de una enzima y el desarrollo de una enfermedad de depósito lisosomal, la enfermedad de Pompe.

El lisosoma Los lisosomas son pequeñas organelas situadas en el citoplasma celular de todas las células, incluidas leucocitos, eritrocitos y plaquetas. Están rodeados por una membrana en cuyo interior se encuentran enzimas hidrolíticas que llevan a cabo la degradación de una gran cantidad de macromoléculas producidas por el catabolismo celular. El lisosoma es uno de los componentes del sistema vacuolar o endosomalisosoma. También hacen parte del mismo el endosoma temprano (localizado periféricamente) y el endosoma tardío (de localización perinuclear). El sistema endosoma-lisosoma es una cadena para el transporte y la digestión del material obtenido por endocitosis con funciones en el reciclaje y sorting de estas moléculas. El lisosoma se caracteriza por ser un organelo intracelular con membrana, pH bajo y contenido de vesículas con enzimas hidrolíticas en su interior. La membrana del lisosoma contiene una bomba de protones (bomba de protones vacuolar), que transporta las moléculas del interior al citosol. Es en el interior del lisosoma donde se lleva a cabo la degradación de los sustratos. Los lisosomas tienen otras funciones diferentes

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a la canalización de moléculas, como reparación de membranas celulares, mediada por calcio. Las enzimas lisosomales son glucoproteínas que se sintetizan en los pliegues del retículo endoplásmico rugoso. Son trasladadas a la luz del mismo, donde sufren una N-glucolisación y son movidas al aparato de Golgi. Allí adquieren el ligando de manosa 6 fosfato (M6P); para este proceso requieren la acción secuencial de dos enzimas, una fosfotransferasa y una diesterasa. Solo aquellas que tienen el ligando de M6P están destinadas al lisosoma; sin este, no podrán entrar al lisosoma y de esta manera la destrucción de los sustratos no se llevará a cabo. No todas las enzimas lisosomales adquieren el ligando de M6P: la glucocerebrosidasa no lo requiere, pero aún no es claro este proceso para ella. El complejo enzima-ligando es transportado al endosoma tardío donde se disocia y el receptor es reciclado y devuelto al aparato de Golgi para transportar una nueva hidrolasa y la enzima es incluida en el lisosoma por un endosoma. En el último paso, dentro del lisosoma, la enzima sufre un proceso de proteolisis, plegamiento y agregación.

Patogénesis Las enfermedades de depósito lisosomal son un grupo de enfermedades en las que se encuentran defectos en múltiples niveles de la síntesis y degradación de las hidrolasas lisosomales: alteraciones de la síntesis y plegamiento, defectos de la activación, defectos en los sustratos y defectos en las proteínas de membrana. Según el concepto expresado, la continua captación lisosomal de material no metabolizado produce hipertrofia de los lisosomas con alteración de la función celular y posible destrucción de las células afectadas.

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Los signos y síntomas de cada una de las enfermedades reflejan, en general, el patrón de distribución de los productos naturales no degradados a causa de la deficiencia enzimática, pero esta acumulación dentro de los macrófagos no explica del todo el crecimiento visceral ni muchas de las manifestaciones. Por ejemplo, en la enfermedad de Fabry la hipertrofia cardíaca puede llevar a gran crecimiento cardíaco, pero menos de 0,5% es material de depósito. La acumulación del material no degradado resulta en alteraciones estructurales visibles con microscopios de luz y electrónico. En algunas enfermedades la acumulación del material de depósito lleva al aumento de citoquinas o al aumento intracelular de óxido nítrico, lo que va a alterar la función del macrófago. En los pacientes con afectación neurológica también se encuentra activación de los macrófagos, que es una de las razones por las cuales hay daño cerebral. Otra alteración notoria es el aumento del calcio intracelular, que va a contribuir a la muerte neuronal, por ejemplo en la enfermedad de Gaucher. La acumulación extralisosomal del material de depósito produce alteraciones de la señalización transmembrana e intracelular, lo que origina alteraciones de la función mitocondrial. Los eventos secundarios a la acumulación del material de depósito pueden no ser susceptibles de mejorar con el tratamiento y esto debe ser tenido en cuenta. La mayoría de estas enfermedades se deben a una alteración enzimática, pero pueden ser causadas por la alteración de más de una vía enzimática; por ejemplo, la enfermedad de Morquio tiene dos defectos enzimáticos y le enfermedad de Sanfilippo cuatro alteraciones.

para manejar el sustrato y la consiguiente acumulación. Se ha demostrado que cambios pequeños en esta actividad residual puede ocasionar alteraciones serias en la tasa de acumulación del sustrato. En general, se considera que a menor actividad residual de la enzima más tempranamente se iniciarán las manifestaciones clínicas y por ende su gravedad (en enfermedad de Gaucher es un poco diferente). En aquellas enfermedades para las cuales hay terapia de reemplazo enzimático disponible, mientras menor actividad residual menos respuesta clínica se obtendrá. Las manifestaciones clínicas no se dan únicamente por el acúmulo del material depositado, sino por interferencias intracelulares e intercelulares, especialmente en los mecanismos de señalización.

Genética En general, todas son autosómicas recesivas salvo dos excepciones, las enfermedades de Hunter y Fabry, que son ligadas con el cromosoma X. Se conocen muchos de los genes que codifican estas enzimas y se han establecido correlaciones genotipo-fenotipo para algunas de ellas, aunque la gran variabilidad fenotípica indica un alto índice de mutaciones.

Clasificación Las lisosomosis se clasifican según el material que se deposita: Esfingolipidosis: Enfermedad de Gaucher Enfermedad de Niemann-Pick tipos A y B Enfermedad de Fabry Enfermedad de Farber Gangliosidosis GM1

La gravedad de estas enfermedades está relacionada con la actividad residual de las enzimas; se considera que existe un umbral para esta actividad residual, por debajo del cual viene la incapacidad

Enfermedad de Sandhoff Enfermedad de Tay Sachs Leucodistrofia metacromática Enfermedad de Krabbe

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Mucopolisacaridosis: Síndrome de Hurler Síndrome Scheie Síndrome de Hunter Síndrome de Sanfilippo (variantes A, B, C y D) Síndrome de Morquio (variantes A y B) Síndrome de Maroteaux-Lammy Síndrome de Sly

Enfermedad por depósito de glucógeno Tipo II (Pompe) Glucoproteinosis: Manosidosis Fucosidosis Sialidosis Aspartilglucasaminuria Enfermedad de Schindler

Defectos múltiples de enzimas: Deficiencia múltiple de sulfatasa Galactosialidosis Mucolipidosis II/III Mucolipidosis IV

Defectos del transporte lisosomal: Cistinosis Enfermedad por depósito de ácido siálico

Otras enfermedades debidas a defectos de proteínas lisosomales Enfermedad de Danon Deficiencia de hialuronidasa

Otras lipidosis: Enfermedad de Niemann-Pick C Enfermedad de Wolman Lipofucsinosis neuronal ceroide

Esta clasificación agrupa las enfermedades por grupos con defecto enzimático similar, no por el tipo de manifestaciones clínicas, por lo cual es necesario aclarar que muchas de ellas pueden tener manifestaciones clínicas muy similares y alteraciones de vías metabólicas muy diferentes.

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Otra posibilidad es tener alterada la misma vía metabólica y un amplio espectro de manifestaciones clínicas, por lo que la correlación genotipo-fenotipo no siempre se da. Una buena aproximación a la sospecha de una enfermedad de depósito lisosomal es tener en cuenta las manifestaciones clínicas según la edad y a partir de ellas establecer las posibilidades diagnósticas. Es frecuente que pacientes con cuadros clínicos atenuados pasen inadvertidos hasta etapas avanzadas de la vida.

Manifestaciones clínicas Las lisosomosis son enfermedades sistémicas progresivas, pero con evolución variable aun dentro de la misma enfermedad. Dado que los lisosomas se encuentran en todas las células excepto en los eritrocitos maduros, es posible que cualquier órgano se pueda afectar por la disfunción de las hidrolasas lisosomales. La mayoría de las enfermedades de depósito lisosomal tienen afectación neurológica, aunque esta afectación no es igual para todas ellas; en algunas se encuentra en todos los pacientes y en otras, solo se da en algunos, con afectación muy grave. Otra afectación es la del tejido mesenquimal, que se encuentra en todas las mucopolisacaridosis, con disostosis múltiple y compresión de médula espinal. El sistema reticuloendotelial se afecta en todas las esfingolipidosis y es el tejido de mejor respuesta al tratamiento. Hay otras manifestaciones clínicas que, aunque son poco usuales, no se deben dejar de lado. Los siguientes son síntomas y signos que sugieren enfermedad de depósito lisosomal:

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Síntomas:

Alteraciones cardíacas:

Edema articular

Miocardiopatía inexplicada (hipertrofia miocárdica)

Crisis episódicas de dolor en extremidades

Enfermedad valvular cardíaca

Acroparestesias

Arritmia

Sensibilidad al frío y al calor Intolerancia al ejercicio

Alteraciones renales:

Voz gruesa

Proteinuria, isostenuria

Infecciones recurrentes como sinusitis, otitis media

Disfunción tubular

y neumonía

Alteraciones cutáneas: Signos:

Angioqueratomas

Macrocefalia

Nódulos subcutáneos

Macroglosia

Ictiosis

Facies tosca

Hipohidrosis

Hirsutismo

Pelo ralo y grueso

Hernia umbilical e inguinal Esplenomegalia, hepatomegalia Hídrops fetalis no inmune

Alteraciones de laboratorio y radiológicas: Proteinuria inexplicada Anemia y trombocitopenia inexplicadas; linfocitos vacuolados Lesión de la sustancia blanca e hidrocefalia obstructiva

La afectación del sistema reticuloendotelial dará citopenias y visceromegalias como manifestaciones típicas. Otras alteraciones son: Alteraciones neurológicas: Retardo mental progresivo

El patrón de iniciación de los signos es de gran utilidad en la comprensión de las lisosomosis (véase tabla).

Diagnóstico por laboratorio El diagnóstico de los pacientes con lisosomosis se puede hacer por hallazgos morfológicos y por estudios bioquímicos.

Estudios morfológicos Los estudios morfológicos, que son presuntivos, se pueden hacer en sangre periférica, médula ósea, bazo, hígado y piel.

Pérdida de habilidades adquiridas Demencia progresiva Convulsiones, mioclonías Hipotonía, debilidad, distonía Hipertonía, espasticidad Neuropatía periférica

Anomalías del comportamiento y psicosis Alteraciones oftalmológicas: Opacidad corneal Cataratas Manchas rojo cereza

En sangre periférica es común encontrar linfocitos vacuolados y granulaciones en los neutrófilos, pero no son características patognomónicas ni ayudan a diferenciar una enfermedad de otra. En muestras de médula ósea y bazo obtenidas por punción de pacientes con muchas de las lisosomosis se pueden ver las células espumosas, que son macrófagos cargados de lípidos. Estas células se pueden reconocer con facilidad en fresco, y en estudios histológicos.

Degeneración macular Atrofia óptica Oftalmoplejia, parálisis de núcleos oculares Estrabismo

En pacientes con enfermedad de Gaucher se puede ver, con las técnicas descritas, la célula de Gaucher, que es distinta de la célula CCAP Año 4 Módulo 3

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Tabla. Relación de la edad de iniciación y los signos en lisosomosis Edad de iniciación

Primer año

Signos

Enfermedad de Niemann-Pick tipo A

Retardo en el desarrollo, hepatoesplenomegalia

Enfermedad de Gaucher tipo 2

Falta de medro, hepatoesplenomegalia, signos de tallo cerebral

Enfermedad de Farber

Ronquera, vómito, edema articular, linfadenopatía

Gangliosidosis GM! tipo 1

Retardo en el desarrollo, sobresalto notorio, hepatoesplenomegalia

Enfermedad de Hurler

Facies tosca, rigidez articular

Enfermedad de Hunter

Segundo año

Niñez

Adolescencia

Enfermedad de Sanfilippo

Facies tosca, rigidez articular, retardo mental grave

Mucolipidosis II

Facies arrugada desde el nacimiento, hiperplasia gingival, rigidez articular

Mucolipidosis IV

Retardo en el desarrollo, opacidad corneal

Enfermedad de Niemann-Pick tipo B

Hepatoesplenomegalia

Gangliosidosis GM! tipo 2

Retardo en el desarrollo, sobresalto notorio

Enfermedad de Morquio

Enanismo, anormalidades esqueléticas, laxitud articular

Síndrome de Maroteaux-Lamy

Facies tosca, rigidez articular, opacidad corneal

Mucolipidosis III

Rigidez de manos y hombros

Lipofuscinosis neuronal ceroide tipo infantil tardío

Crisis mioclónicas, disminución visual, retardo mental

Enfermedad de Niemann-Pick (forma neuropática crónica)

Tetraparesia, retardo mental, hepatomegalia

Enfermedad de Gaucher tipo 1

Esplenomegalia, anemia, trombocitopenia

Lipofuscinosis neuronal ceroide tipo juvenil

Ceguera, convulsiones, retardo mental

Enfermedad de Gaucher tipo 3

Esplenomegalia, crisis mioclónicas

Galactosialidosis

Opacidad corneal, facies tosca, convulsiones, mancha retiniana rojo cereza

Fuente: elaborada con base en: Kolodny EH, Charria-Ortiz G. Storage diseases of the reticuloendothelial system. En: Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D, Look AT. Nathan and Oski’s Hematology of infancy and childhood. 6ª ed. EUA: WB Saunders; 2003: 1403.

espumosa. Esta célula no es específica, pues también se puede ver ocasionalmente en algunos pacientes con talasemia o leucemia mieloide crónica. Distintas de las dos células mencionadas, se pueden ver histiocitos azul marino en todas las lisosomosis, pero especialmente en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick. En médula ósea y bazo, en pacientes con enfermedad de Hurler o deficiencia múltiple de sulfatasa, se puede observar la anomalía de Alder-Reilly.

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Los estudios histológicos en hígado y piel pueden mostrar las células ya mencionadas, pero estos especímenes no son los ideales para hacer el diagnóstico. Por ejemplo, en pacientes con enfermedad de Gaucher no se han descrito hasta el momento alteraciones en los estudios de piel.

Estudios bioquímicos Para confirmar el diagnóstico de los pacientes con enfermedades de depósito lisosomal es necesario hacer estudios bioquímicos.

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Estos estudios se pueden hacer en muestras de sangre (leucocitos), orina o fibroblastos. Usualmente son pruebas que no están dentro de la rutina de los laboratorios y requieren centros más especializados para su determinación. Para la mayoría de ellas se puede establecer la enzima deficiente o el material que se está acumulando; sin embargo, debe solicitarse la determinación según las manifestaciones clínicas del paciente. Es necesario establecer un diagnóstico temprano, especialmente de aquellas que afectan sistema nervioso central y hueso, dado que son los órganos que van a dar la mayor carga de enfermedad. En las enfermedades de depósito lisosomal algunas proteínas asociadas con la membrana del lisosoma (LAMP-1 y LAMP-2) se pueden encontrar elevadas y la detección de estas puede ser un marcador útil para la detección de este grupo de enfermedades. Se han desarrollado pruebas de inmunocuantificación para la detección de estas proteínas. Los estudios de tamización buscan inicialmente detectar su presencia y, una vez detectadas, establecer un “grupo de riesgo” que debe confirmarse con otras pruebas. Estas pruebas confirmatorias se pueden hacer en gotas de sangre seca obtenidas del recién nacido. Es posible hacer el diagnóstico de deficiencia de muchas de las enzimas lisosomales en muestras de sangre seca en papel de filtro; esta metodología es fácil, rápida y menos costosa que las determinaciones enzimáticas en muestras de sangre fresca. Otra de las ventajas es el transporte, para que se hagan determinaciones lejos de donde se encuentra el paciente. También es posible detectar enfermedades de depósito lisosomal con la técnica de espectrometría de masa. Se han podido detectar

glucolípidos elevados en mucopolisacaridosis, leucodistrofia y enfermedades de Gaucher, Fabry y Krabbe. Existen algoritmos para el diagnóstico de las enfermedades lisosomales (véase figura 1).

Tratamiento Se han obtenido grandes avances en el tratamiento de este grupo de enfermedades, desde la administración exógena de la enzima deficiente hasta el trasplante de médula ósea para intentar conseguir la síntesis de la enzima deficiente. El trasplante de médula ósea se ha llevado a cabo para algunas de estas enfermedades y la mejoría clínica es variable, sin reversión completa del fenotipo en la mayoría de los casos. La terapia de reemplazo enzimático solo esta disponible para algunas de estas enfermedades. Con ella hay gran reversión de las manifestaciones clínicas en algunos pacientes, pero aún hay algunos que no mejoran completamente o que no se benefician de ella, como los pacientes con afectación neurológica en la enfermedad de Gaucher. Otra posibilidad terapéutica es la reducción de sustrato, que se ha desarrollado básicamente para las glucoesfingolipidosis. Un iminoazúcar, el N-butildeoxinojirimicin, es capaz de bloquear la glucosiltransferasa específica para la ceramida, con bloqueo en la síntesis de todos los glucoesfingolípidos basados en glucosilceramida. A continuación se hará una breve descripción de algunas de las lisosomosis: esfingolipidosis, leucodistrofia metacromática, enfermedad de Krabbe, gangliosidosis GM1, enfermedad de Krabbe, enfermedad de Farber, enfermedad de Fabry, mucopolisacaridosis y mucolipidosis. CCAP Año 4 Módulo 3

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Sospecha clínica: Retraso mental Visceromegalias Alteraciones esqueléticas Linfocitos vacuolados Fenotipo similar a Hurler

Investigación en orina

Glucosaminoglicanos

DS + HS

Ácido siálico

KS + CS

MPS III

MPS VI

MPS IV

MPS I MPS III MPS VII Mucolipidosis I, III

Oligosacáridos

Aspartilglucosamina

Oligosacaridosis

Sialidosis Aspartilglucosaminuria

Confirmación diagnóstica: Estudio enzimático Estudio molecular

Figura 1. Algoritmo diagnóstico de las enfermedades lisosomales Fuente: Sociedad Española de Errores Innatos del Metabolismo. Enfermedades lisosomales. Disponible (septiembre 5 de 2005) en: http://www.eimaep.org/ algoritmos/

Esfingolipidosis Las esfingolipidosis son un subgrupo de los trastornos por depósito lisosomal que afectan principalmente al sistema nervioso central, pero también afectan al sistema reticuloendotelial. Pueden o no, asociarse con visceromegalias. En general, se diagnostican por dosificación de la enzima deficiente. En la Enfermedad de Niemann-Pick el diagnóstico se hace por la demostración de alteración de la esterificación del colesterol en cultivos de fibroblastos.

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Leucodistrofia metacromática En la forma juvenil se encuentra ataxia y signos piramidales con hiporreflexia. La tetraplejia espástica y el déficit cognoscitivo aparecen después de los doce años de edad. En el adulto se inicia con demencia, distonía, paresia espástica y algunos pacientes pueden tener atrofia óptica. El diagnóstico se fundamenta en la demostración de la deficiencia de la enzima arilsulfatasa A. El tratamiento es sintomático.

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Enfermedad de Krabbe La forma temprana es la más común. Se inicia antes de los seis meses de edad, con irritabilidad notoria, hiperacusia, hipertonía, retraso del desarrollo psicomotor e hipertermia no asociada con infección. También, con el tiempo, se desarrolla tetraplejia espástica, atrofia óptica y convulsiones tónicas o clónicas. El diagnóstico se basa en la identificación de la disminución o falta de la enzima galactocerebrosidasa en leucocitos o en cultivos de fibroblastos.

Gangliosidosis GM1 Son esfingolipidosis en las cuales los gangliósidos, oligosacáridos y dermatán sulfato son depositados principalmente en el sistema nervioso y en otros órganos. Hay tres subtipos clínicos según grupo edad de presentación: infantil (tipo I), juvenil (tipo II) y del adulto (tipo III). En la forma infantil, desde el nacimiento, el niño presenta facies tosca, similar al fenotipo de Hurler, con disostosis múltiple, mancha rojo cereza, retardo psicomotor con deterioro neurológico progresivo que ocurre antes de los seis meses de vida. Aparecen crisis convulsivas rebeldes al tratamiento y alrededor de los dos años estos niños están sordos y ciegos y mueren usualmente por complicaciones pulmonares. No se ha reportado hídrops fetalis no inmune. En la forma juvenil los pacientes no tienen la apariencia tosca ni la visceromegalia de la forma infantil. Presentan ataxia, convulsiones, deterioro progresivo neurológico y del lenguaje. En la forma adulta aparecen tardíamente signos extrapiramidales como rigidez e hipertonía y trastornos del habla y de la marcha

Todas las gangliosidosis GM1 son causadas por deficiencia de la enzima galactosidasa ß, que se identifica mejor en cultivos de fibroblastos. Los pacientes no tienen tratamiento específico.

Enfermedad de Farber Es causada por la deficiencia de la enzima lisosomal ceramidasa, lo que lleva a la acumulación de ceramida en varios tejidos, especialmente el conectivo. Los pacientes inician sus síntomas y signos con artritis y artralgias asociadas con nódulos periarticulares. Los pacientes cursan con retraso del desarrollo psicomotor, atrofia muscular, hiporreflexia y afectación laríngea que se pone de manifiesto por estridor y disfonía.

Enfermedad de Fabry Es causada por la deficiencia de la enzima galactosidasa α, con acumulación progresiva de globosiltriasilceramida. Para el diagnóstico el método de elección en los hombres es la determinación de la actividad enzimática de la enzima en plasma, leucocitos o células de cultivo. Los métodos para su determinación pueden variar, siendo uno de los más recientes y utilizados el de papel de filtro. En las mujeres los valores de la actividad enzimática se pueden superponer con los de mujeres sanas y por ello no es tan útil. El diagnóstico de la mutación puede ser útil en ellas si se conoce en los varones de la familia.

Mucopolisacaridosis Los pacientes con mucopolisacaridosis tienen excreción aumentada de glucosaminglicanos en orina que se pueden identificar. Para este grupo de enfermedades existen diferentes tipos de pruebas diagnósticas.

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Pruebas cualitativas y semicuantitativas El análisis inicial de los glucosaminoglicanos (GAG) se hace en orina, mediante los métodos de albúmina ácida, en el cual los GAG se precipitan en pH ácido y el método de CPC, en el que los GAG se precipitan en presencia de una sal cuaternaria de amonio. Una vez efectuado este filtro inicial, las muestras positivas se someten a un proceso de extracción para luego hacer electroforesis en gel de agarosa; los GAG se separan, gracias

a su carga y peso molecular, lo que permite la identificación del tipo específico de GAG acumulado en el paciente.

Pruebas cuantitativas Una vez realizado el proceso de selección inicial, se procede a la medición enzimática por método fluorométrico para establecer el diagnóstico definitivo. Esta medición se puede llevar a cabo en leucocitos o fibroblastos. La figura 2 esquematiza el proceso de diagnóstico para las mucopolisacaridosis.

Pruebas cualitativas y semicuantitativas

Albúmina ácida

Negativa

CPC

Positiva

Negativo

Electroforesis de glucosaminoglicanos en orina

Positiva

Determinación de enzima deficiente

Negativa

Descartada mucopolisacaridosis

Figura 2. Esquema del proceso diagnóstico de las mucopolisacaridosis por impresión clínica Fuente: elaborada con base en: Echeverry OY, Barrera LA, Bermúdez M et al. Mucopolisacaridosis IH (síndrome de Hurler). Primeros casos en Colombia. Revista Colombia Médica 1995; 26: 69-92. Disponible (septiembre 16 de 2005) en: http://colombiamedica.univalle.edu.co/VOL26NO3/hurler.html

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Mucolipidosis Las tipos II y III corresponden al grupo de enfermedades lisosomales. Hay deficiencia de N-acetilglicosamina 1-fosfotransferasa. Se encuentran elevadas en el medio extracelular (sangre, plasma, líquido amniótico) todas las

enzimas lisosomales (por incapacidad para su entrada al lisosoma) diez o más veces los valores normales y hay disminución de la actividad enzimática en células como los fibroblastos. Para el diagnóstico de las mucolipidosis también existen algoritmos (véase figura 3).

Dismorfismo

Sí

Al nacer

No Retraso del desarrollo

Más adelante

Aumento marcado de actividad enzimática de enzimas lisosomales

Mucolipidosis II

Mucolipidosis III

Aumento de sialooligosacáridos en orina, deficiencia de sialidasa

Mucolipidosis I Sialidosis II

Mucolipidosis I Sialidosis I

Sí

Cuerpos lamelados en biopsia de piel

Mucolipidosis IV

Figura 3. Algoritmo de diagnóstico para mucolipidosis Fuente: elaborada con base en: Kolodny EH. Mucolipidosis: clinical and genetic aspects. Rev Neurol 1998; 27(156): 337-34

Lecturas recomendadas Kolodny EH, Charria-Ortiz G. Storage diseases of the reticuloendothelial system. En: Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D, Look AT. Nathan and Oski’s Hematology of infancy and childhood. 6ª ed. EUA: WB Saunders; 2003: 1399-1454.

Vellodi A. Lysosomal storage disorders. Br J Haemat 2005; 128(4): 413-431. Wilcox WR. Lysosomal storage disorders: the need of better pediatric recognition and comprehensive care. J Pediatr 2004; 144(5 Suppl): S3– 14

Meikle PJ, Hopwood JJ. Lysosomal storage diseases: emerging therapeutic options require early diagnosis. Eur J Pediatr 2003; 162(Suppl 1): S34-37.

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En cuanto a la epidemiología de las enfermedades de depósito lisosomal es falso que

A. todas son autosómicas recesivas B. su frecuencia general, como grupo, es de 1 en 7000 a 8000 nacidos vivos C. las manifestaciones iniciales pueden presentarse en cualquier momento de la vida D. son de presentación panétnica

En relación con las manifestaciones clínicas de las enfermedades de depósito lisosomal es cierto que

A. ocurren únicamente por efecto del material depositado B. la afectación del sistema nervioso central es por efecto compresivo del material depositado C. se pueden deber a efecto del material de depósito, alteración de los mecanismos de señalización, aumento de calcio intracelular y a efectos de citoquinas D. a una estrecha correlación fenotipogenotipo

En cuanto al diagnóstico de las enfermedades de depósito lisosomal es cierto que

A. solamente se puede hacer estableciendo las mutaciones B. es necesario siempre hacer biopsias tisulares C. se establece mediante el nivel deficiente de la enzima únicamente D. requiere la evaluación de las manifestaciones clínicas para hacer la dosificación del la actividad residual de la enzima o infiltración del material acumulado

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Respecto al tratamiento de las enfermedades de depósito lisosomal es cierto que

A. para todas existe terapia de reemplazo enzimático B. solamente requieren terapia de reemplazo enzimático para el control de todas las manifestaciones clínicas C. la gran mayoría no tiene tratamiento específico y los pacientes van a morir como consecuencia de la enfermedad D. las medidas de soporte no son importantes en la evolución de las manifestaciones clínicas

Respecto a las manifestaciones clínicas de las enfermedades de depósito lisosomal es verdadero que

A. la alteración de una vía metabólica es característica de una sola enfermedad B. la alteración de una vía metabólica puede ser causa de más de una enfermedad C. mientras más tempranas las manifestaciones clínicas menos grave la enfermedad D. las manifestaciones se deben exclusivamente al material acumulado en el órgano afectado

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