Fasciculo 1 2014 by Sociedad Colombiana de Pediatría

Nuevos métodos diagnósticos en infectología N

Eduardo López Medina, MD Departamento de Pediatría, División de Infectología, Universidad del Valle Centro de Estudios en Infectología Pediátrica (Cali, Colombia)

En los años 40, la amplia disponibilidad de la penicilina y el posterior descubrimiento de la estreptomicina generaron una dramática reducción en las enfermedades y muertes causadas por infecciones. Sin embargo, las bacterias y otros organismos causantes de enfermedades (virus, hongos y parásitos) tienen una gran habilidad para mutar y adquirir genes de otros organismos a fin de desarrollar resistencia a los antibióticos. Cuando un antibiótico se usa, la presión selectiva que ejerce el medicamento favorece el crecimiento de organismos que son resistentes a la acción de la droga. El extenso uso de los antibióticos ha resultado en mecanismos de resistencia que amenazan en reversar los avances médicos de los últimos 70 años. Los organismos multirresistentes son una amenaza para la sociedad, independiente de la edad, género o estatus socioeconómico de los individuos. Ejemplos de bacterias clínicamente relevantes son aquellas que causan neumonía y meningitis (Streptococcus pneumoniae), infección ósea, de piel, bacteriemia (Staphylococcus aureus), infecciones urinarias (Escherichia coli) e infecciones nosocomiales (Enterococcus, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella spp.). Las infecciones causadas por

bacterias resistentes pueden ser adquiridas en ambientes hospitalarios (ej. infecciones por Gram negativos en unidades de cuidados intensivos), en la comunidad (ej. neumococo adquirido de un compañero de clase) y a través de los alimentos (salmonela adquirida de la carne o huevos). A pesar de que existen ciertas poblaciones con un mayor riesgo de contraer estas infecciones (pacientes hospitalizados), las bacterias resistentes están apareciendo en nuevos contextos. Por ejemplo, las infecciones causadas por estafilococo resistente actualmente ocurren en sujetos previamente sanos que las adquieren en la comunidad. Se ha demostrado el exceso de morbimortalidad en las infecciones causadas por este tipo de organismos, con estancias hospitalarias prolongadas y la necesidad de cuidados intensivos. Así mismo, se ha descrito una mortalidad de hasta el 70% en relación con infecciones causadas por bacterias Gram negativas multirresistentes. También, se ha demostrado que los costos extras atribuibles a estas infecciones oscilan entre 18.000 y 29.000 dólares por paciente, las estadías hospitalarias se extienden entre 6,4 y 12,7 días, y la mortalidad atribuible a la infección resistente es del 6,5%. CCAP  Volumen 13 Número 1 

Nuevos métodos diagnósticos en infectología

Datos como estos muestran que la reducción de la resistencia antibiótica se reflejaría en beneficios significativos en la salud individual y pública y en la economía. Aun cuando no es posible eliminar las infecciones por organismos resistentes, es claro que necesitamos controlar el uso de antibióticos de amplio espectro, mejorar nuestros sistemas de vigilancia, prolongar el uso de los antibióticos disponibles, desarrollar nuevos medicamentos y aprovechar al máximo los métodos diagnósticos para prevenirlas y controlarlas. Una de las intervenciones propuestas para limitar la expansión de este problema es la implementación de programas de uso racional de antibióticos, cuyo objetivo es utilizar el antibiótico correcto, en el momento indicado y por el tiempo adecuado. La implementación de programas para el uso racional de antibióticos de amplio espectro con base en la correcta interpretación de los cultivos y del contexto clínico del paciente ha reportado una reducción en la mortalidad, disminución de los riesgos de diarrea producida por Clostridium difficile y reducción de la estancia hospitalaria y de la resistencia antibiótica. Adicionalmente, existen nuevos métodos diagnósticos que permiten la identificación temprana del organismo causal y la diferenciación entre infecciones causadas por bacterias e infecciones causadas por otros microorganismos. La evidencia clínica, soportando las características operativas de las diferentes pruebas diagnósticas en infectología, es cada vez más abundante; por esto, es importante hacer una revisión sobre los métodos diagnósticos de los que recientemente disponemos o dispondremos en un futuro cercano y analizar su posible repercusión en los estándares de la salud de nuestros pacientes.

Detección molecular de patógenos respiratorios En niños, las enfermedades respiratorias agudas causan gran morbilidad, son responsables de un gran número de hospitalizaciones y,

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especialmente en países en desarrollo, son una causa importante de muerte. Los episodios de fiebre sin foco aparente son un problema común en niños, y frecuentemente requieren atención médica. Las infecciones localizadas, especialmente las infecciones urinarias, corresponden al 5-10% de estos casos, mientras que las infecciones virales son responsables del resto. Desde la implementación de los programas de inmunización contra el Haemophilus influenzae tipo B y el Streptococcus pneumoniae, las infecciones bacterianas sistémicas se han convertido en causas raras de fiebre sin foco. No obstante, la inhabilidad para distinguir pacientes con bacteriemia oculta o infecciones respiratorias bacterianas de aquellos con infecciones virales presiona al personal médico a prescribir antibióticos innecesarios en un alto porcentaje de estos pacientes. El uso de métodos diagnósticos que establezcan la causa de las infecciones respiratorias agudas o de los episodios de fiebre sin foco aparente facilita el uso dirigido de antibióticos, reduce su uso y, potencialmente, limita la expansión de resistencia antibiótica. Adicionalmente, la identificación rápida de infecciones virales permite controlar la transmisión nosocomial de estos patógenos. La reacción en cadena de la polimerasa (RCP) es una tecnología bioquímica en biología molecular utilizada para amplificar una o múltiples copias de una pieza de ácido desoxirribonucleico (ADN), generando miles o millones de copias de una secuencia particular. Fue desarrollada en 1983 y actualmente es una técnica indispensable en laboratorios médicos y de investigación. El método consiste en ciclar la temperatura a la que se expone una secuencia de ADN para separar las cadenas de ácidos nucleicos y permitir la replicación enzimática de la secuencia de interés, empleando fragmentos cortos de ADN complementarios de la región de interés (primers) y una ADN polimerasa. A medida que la reacción progresa, el ADN

Eduardo López Medina

generado se utiliza como fuente de un nuevo ciclo de replicación y se produce una reacción en cadena en la cual la secuencia original de ADN se amplifica exponencialmente. Una de sus principales aplicaciones médicas consiste en la detección e identificación de microorganismos. En los últimos años, este método se ha convertido en una herramienta ampliamente utilizada para la detección de patógenos respiratorios, en parte por su alta sensibilidad, rápido tiempo de respuesta y habilidad para identificar patógenos difíciles o lentos para cultivar. La pandemia de influenza A 2009 H1N1 demostró que estos nuevos métodos moleculares pueden desarrollarse rápidamente para uso clínico y, recientemente, se han creado tecnologías que permiten la detección rápida de múltiples patógenos en un solo test. La aplicación de estos tests rápidos ha demostrado una reducción del tiempo y costos de hospitalización. Un estudio reciente, realizado en un hospital pediátrico (Seattle Children’s Hospital), comparó el panel viral respiratorio FilmArray (Idaho Technologies, Salt Lake City, UT) con un método de detección de organismos utilizando inmunofluorescencia directa (capaz de detectar ocho virus: adenovirus, RSV, metapneumovirus, influenza A, influenza B y parainfluenza 1, 2, 3). El FilmArray permitió la detección de virus que previamente no era posible, reduciendo el tiempo requerido para reportar su presencia y mejorando la calidad del servicio médico. Un metaanálisis, que evaluó el impacto de los tests rápidos para identificación viral en la realización de cultivos, uso de antibióticos y tiempo de observación de salas de emergencia, demostró que estos estudios disminuyen la tasa de obtención de rayos X de tórax y pueden ser útiles para reducir el uso de antibióticos y exámenes de sangre y orina. En la actualidad, existen varias tecnologías multiplex para la detección de patógenos respiratorios (tabla 1, en anexos). Algunos son de baja complejidad que no demandan mucho tiempo de trabajo, mientras que otros permiten el estudio de múltiples pacientes en una sola corrida. Aunque

estos métodos se utilizan diariamente en la gran mayoría de hospitales en países industrializados con claros beneficios, aún es necesario desarrollar estudios clínicos que permitan elucidar detalladamente sus características de trabajo en la práctica diaria y determinar su aplicación clínica ideal. Nuestra meta es identificar la mejor forma de usarlos en forma rutinaria, de modo que se intensifique la evaluación diagnóstica de patógenos respiratorios, se mejore el uso de medicamentos antibióticos y se afecten positivamente las decisiones en el cuidado de los pacientes, con el consecuente mejoramiento en la calidad de la atención médica, logrando así un cuidado médico costo-efectivo.

Detección molecular de infecciones del torrente sanguíneo (ITS) Las ITS (bacteriemia o fungemia) se asocian con resultados clínicos adversos y un incremento del costo en salud. En cerca del 40% de los casos de sepsis severa y shock séptico, se detecta un organismo en el torrente sanguíneo, y las tasas de sobrevida declinan rápidamente cuando la terapia antibiótica adecuada no se inicia en forma temprana. Como consecuencia, los médicos tratantes a menudo utilizamos terapia antimicrobiana de amplio espectro que fomenta la selección y extensión de patógenos resistentes, infecciones micóticas, consumo de costosos medicamentos de última generación (ej. tigeciclina, daptomicina) y el uso de medicamentos asociados con efectos adversos (ej. polimixina). La detección rápida de bacteremias o fungemias, con la detección de la susceptibilidad antibiótica o de marcadores de resistencia, puede alterar las prácticas médicas actuales en el control de infecciones, guiando las decisiones clínicas y reduciendo la sobreprescripción de antibióticos y sus efectos adversos. Existen múltiples técnicas moleculares para la detección de infecciones del torrente sanguíneo. Estas se realizan con la amplificación de ácidos nucleicos a partir de hemocultivos positivos o directamente de muestras de sangre (tablas 2 y 3, en anexos). CCAP  Volumen 13 Número 1 

Nuevos métodos diagnósticos en infectología

Detección de infecciones del torrente sanguíneo basada en cultivos Los hemocultivos aún se consideran el estándar de oro para el diagnóstico de las bacteremias o fungemias, ya que detectan el organismo y determinan su especie y su susceptibilidad antibiótica. Sin embargo, existen inconvenientes que han sido insuperables con esta técnica. Dependiendo de la etiología, los hemocultivos requieren incubaciones de hasta 96 horas y tienen una baja sensibilidad para microorganismos de crecimiento lento, intracelulares, fastidiosos y en pacientes pretratados con antibióticos. Se estima que el valor predictivo positivo de los cultivos es superior al 95%, pero en infecciones del torrente sanguíneo este valor puede caer al 30 o 40%. A pesar de que el tiempo de detección de organismos se ha reducido significativamente con el desarrollo de medios líquidos novedosos, suplementos de crecimiento, agentes que absorben y neutralizan inhibidores del crecimiento, y la introducción de instrumentos que permiten el monitoreo constante, el promedio de positivización es de 15 horas (rango 2,6-127 horas) y el tiempo total para identificación final es de más de 72 horas para bacterias y de más de 60 horas para hongos. El tiempo para la positivización de los cultivos depende de la severidad de la enfermedad, la carga bacteriana o micótica, el sistema usado para obtener y procesar el cultivo, el tiempo entre la obtención y el procesamiento de la muestra, y la presencia de inhibidores (ej. antibióticos). Así, los hemocultivos están lejos de ser un estándar de oro ideal, dado que los resultados son lentos, incompletos y pueden no reflejar toda la evidencia microbiológica.

Detección de ácidos nucleicos (DAN) El objetivo final de esta metodología es ofrecer una detección rápida y sensible del organismo causal, sin las prolongadas esperas de los métodos bacteriológicos tradicionales. Todos los tests comerciales para la DAN se

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basan en procedimientos similares: lisis del patógeno, extracción y purificación de ácidos nucleicos, amplificación a través de RCP y métodos de identificación, como hibridación por Elisa, detección en tiempo real basada en fluorescencia, detección con microensayos o secuenciamiento y reconocimiento por bases de datos. En general, hay dos maneras de detectar infecciones del torrente sanguíneo por medio de DAN: identificación a partir de hemocultivos positivos o identificación directamente en muestras de sangre. DAN basada en hemocultivos positivos

Existen varios métodos para la DAN basada en hemocultivos positivos. Los ensayos que examinan la presencia de patógenos específicos permiten una identificación fenotípica rápida al detectar genes que codifican para marcadores de resistencia, como el gen mecA en estafilococos o los genes van en enterococos. Recientemente, se evaluaron las repercusiones clínicas y económicas de un método que permite la identificación rápida del estafilococo áureo meticilino-resistente a partir de hemocultivos positivos. En comparación con el método estándar, se determinó que, en pacientes en quienes se aplicó este nuevo método y tenían una infección por estafilococo áureo meticilino-sensible, el uso de vancomicina era de 1,7 días menos, la estancia hospitalaria era 6,2 días más corta y los costos de hospitalización eran 21.387 dólares menos. La DAN permite también la búsqueda simultánea de múltiples patógenos, utilizando una amplificación inicial con RCP de una secuencia común, seguida de múltiples estrategias de identificación, como secuenciamiento, análisis del tamaño de fragmentos o hibridación. Uno de los mayores progresos en búsqueda simultánea de múltiples patógenos se obtiene con la identificación basada en proteínas vía técnicas de espectrometría de masas (Maldi-TOF). Este ensayo se desarrolla a partir de colonias obtenidas de frascos de hemocultivos positivos o, incluso, directamente desde alícuotas de las

Eduardo López Medina

botellas de hemocultivos positivos. Además de obtener resultados en forma rápida, este método tiene alta sensibilidad, reduce la carga de trabajo y tiene gran potencial para beneficiar el ejercicio de la medicina y los programas de uso racional de antibióticos. Hasta el momento, no se encuentran publicaciones sobre estudios que demuestren su impacto positivo en la práctica clínica. DAN para identificación directa de patógenos en sangre

Durante los últimos 20 años, se han desarrollado múltiples ensayos por RCP que permiten la detección de patógenos en sangre o LCR sin necesidad de cultivos. Al igual que la DAN basada en hemocultivos positivos, estos métodos pueden realizarse para la detección de organismos específicos o para la búsqueda simultánea de múltiples patógenos. De estos últimos, el SeptiFast es el más estudiado y validado, reportando rangos de sensibilidad entre el 60 y 95%, y de especificidad entre el 74 y 99%, dependiendo del patógeno evaluado y del escenario clínico. Una de las limitaciones de este método es la alta demanda de tiempo, la necesidad de pericia para su realización y el alto costo (150 a 200 euros por test). Adicionalmente, esta metodología no arroja información útil respecto a la susceptibilidad antibiótica. Los estudios que han evaluado esta tecnología en su aplicación clínica concluyen que es útil para complementar los métodos tradicionales basados en cultivos, especialmente en pacientes previamente tratados con antibióticos. Limitaciones de la DAN

Múltiples estudios han evaluado las características microbiológicas de los métodos de detección molecular en infecciones del torrente sanguíneo, sin embargo, no se ha evaluado su aplicación en los diferentes escenarios de la práctica clínica, ni se han efectuado análisis de costo-efectividad. Para la evaluación de

tecnologías basadas en DAN en el contexto clínico del diagnóstico de infección del torrente sanguíneo, es necesario considerar aspectos como la información sobre susceptibilidad antibiótica, la detección de marcadores de resistencia, el tiempo de respuesta, la complejidad técnica, el tiempo, esfuerzo y experiencia requerida para la realización y los costos. Además, es fundamental poder diferenciar entre microorganismos vivos y organismos no viables, considerando el problema de la ADNemia (ADN de microorganismos vivos versus ADN de organismos muertos). Al comparar la DAN con el hemocultivo estándar para el diagnóstico de infección del torrente sanguíneo, es importante considerar el escenario en el que un test por DAN sea positivo en presencia de un hemocultivo negativo. Esto puede presentar un reto en la interpretación, pues puede reflejar tres posibles escenarios: 1) dada la alta sensibilidad de la DAN, es posible detectar ciertos organismos de lento crecimiento o fastidiosos que no se aíslan con el hemocultivo; 2) puede representar ácidos nucleicos circulantes resultantes de patógenos no proliferativos pero con repercusión clínica, especialmente en pacientes pretratados con antibióticos; 3) puede reflejar contaminación (en el caso de algunos estafilococos coagulasa negativo). En conclusión, la rápida detección e identificación de patógenos en sangre es una idea prometedora, dado que nos facilitará el uso temprano de terapias apropiadas y de espectro reducido. Los sujetos que más se beneficiarán de esta tecnología diagnóstica serán aquellos a riesgo de infecciones por bacterias de crecimiento lento, fastidiosas, intracelulares, no cultivables u hongos; por ejemplo, pacientes neutropénicos, trasplantados, críticamente enfermos o pretratados con antibióticos. Existe evidencia que soporta el valor añadido de la DAN como método complementario al método estándar para facilitar la detección temprana de microorganismos en la sangre y de genes de resistencia antibiótica. Esto generará CCAP  Volumen 13 Número 1 

Nuevos métodos diagnósticos en infectología

un gran impacto en los resultados clínicos y de salud pública, al disminuir el tiempo necesario para iniciar terapias antimicrobianas óptimas y de espectro reducido, con la subsecuente reducción en los tiempos de hospitalización, costos, mortalidad y resistencia antibiótica. La era de la biología molecular para el diagnóstico de las enfermedades infecciosas ha comenzado. Es fundamental entender estos

métodos, pues estamos en un período de transición y pronto nuestras decisiones diarias serán tomadas con base en resultados arrojados por esta tecnología. Debemos comprender sus limitaciones y conocer los beneficios asociados a su adecuada aplicación. Hace falta conducir estudios en nuestro medio que nos permitan describir la mejor manera de explotar los beneficios de esta tecnología en nuestra práctica diaria de la pediatría.

Lecturas recomendadas 1. Bauer KA, West JE, Balada-Llasat JM, Pancholi P, Stevenson KB, Goff DA. An antimicrobial stewardship program’s impact with rapid polymerase chain reaction methicillinresistant Staphylococcus aureus/S. aureus blood culture test in patients with S. aureus bacteremia. Clin Infect Dis 2010;51(9):1074-80. 2. Centers for Disease Control and Prevention. Antibiotic and antimicrobial resistance [internet]. [citado 2013 ago 10]. Disponible en: http://www.cdc.gov/drugresistance/index.html 3. Christenson JC, Korgenski K. Laboratory diagnosis of infection due to bacteria, fungi, parasites, and rickettsiae. En: Long S, Pickering L, Prober C. Principles and practice of pediatric infectious diseases. 4a ed. Filadelfia: Saunders; 2012. p. 1373-84. 4. Doan Q, Enarson P, Kissoon N, Klassen TP, Johnson DW. Rapid viral diagnosis for acute febrile respiratory illness in

12  Precop SCP

children in the Emergency Department. Cochrane Database Syst Rev 2012;5:CD006452. 5. Murray PR, Witebsky FG. The clinician and the laboratory. En: Mandell G, Bennett J, Dolin R. Mandell, Douglas, and Bennett’s principles and practice of infectious diseases. 7a ed. Filadelfia: Churchill Livingstone; 2009. p. 233-65. 6. Pasqualini L, Mencacci A, Leli C, Montagna P, Cardaccia A, Cenci E, et al. Diagnostic performance of a multiple real-time PCR assay in patients with suspected sepsis hospitalized in an internal medicine ward. J Clin Microbiol 2012; 50(4):1285-8. 7. Xu M, Qin X, Astion M, Rutledge JC, Simpson J, Jerome KR, et al. Implementation of filmarray respiratory viral panel in a core laboratory improves testing turnaround time and patient care. Am J Clin Pathol 2013;139(1):118-23.

Tiempo requerido para el resultado, horas

RCP: reacción en cadena de la polimerasa

5-6

Sistema completamente integrado en un solo paso

Cuantificación de la carga infecciosa

Complejidad

Moderado

Alta

Número de patógenos detectados

Riesgo de contaminación

> 15

Patógenos detectados

Moderado-alto

Virus y bacterias

Técnica

Rendimiento (procesamiento de múltiples muestras)

RCP Multiplex con hibridación por microensayos

RCP Multiplex con detección por microensayos

Moderado

Moderado-alto

6,5-10

Alta

> 15

Virus

Infiniti (AutoGenomics)

RespFlex (Qiagen)

Característica

Bajo

Moderado

1,5-2

Sí

Baja

2-6

Virus

RCP en tiempo real

Jaguar (BD DiagnosticsGeneOhm)

Bajo

Sí

Baja

> 15

Sí

Bajo

Moderado-alto

5-6

Alta

> 15

Virus

RCP con electroforesis capilar

RCP anidada. La segunda RCP se hace con pares específicos de primers para identificación Virus y bacterias

STAR (PrimeraDx)

FilmArray (BioFire)

Tecnología (desarrollador)

Anexo 1. Tabla 1. Resumen de las nuevas tecnologías para el diagnóstico de patógenos respiratorios

Bajo

Moderado-alto

6-8

Alta

> 15

Virus y bacterias

Espectrometría de masas con ionización por electrospray

PLEX-ID (Abbott Molecular)

Moderado

Moderado-alto

Moderada

> 15

Virus

RCP con identificación por microensayos

PneumoVir (Zeltia Genomica)

Eduardo López Medina

CCAP  Volumen 13 Número 1 

14  Precop SCP Ninguno

S. pneumoniae, Entero., S. grupo AyB

Ninguno

Staph. aureus, SCoN, Entero. faecalis, Entero. faecium, S. pneumoniae, E. coli, Pseudomonas aeruginosa, C. albicans, C. parapsilosis, C. glabrata, C. krusei, C. tropicalis 1,5-3 $/++

> 98%/> 98%

Genes de resistencia antimicrobiana

Patógenos detectados

Tiempo de respuesta, horas

Costo del equipo/ reactivos

Sensibilidad/ especificidada > 98%/> 98%

$$/++

La sensibilidad y especificidad varían dependiendo del patógeno de interés.

72%/> 99%

$$$/+++

2,5

Staph. aureus, Staph. epidermidis, Staph. lugdunensis, S. anginosus, S. agalactiae, S. pyogenes, Entero. faecalis, Entero. faecium, Listeria spp., Micrococcus spp.

mecA, vanA, vanB

RCP multiplex

Nanosphere Verigene BC-GP (Nanosphere)

> 76%/> 96%

$$$/+

< 1-2

Los mismos patógenos detectados en hemocultivos. Existen limitaciones en presencia de bacteriemia polimicrobiana o con organismos relacionados (por ej., S. viridans, S. pneumoniae identificado como S. parasanguinis, Shigella sonnei identificada como E. coli)

Ninguno

Espectrometría de masas

Maldi-TOF (bioMérieux o Bruker Daltonics)

NA/NA

$$$$/++

Los mismos patógenos detectados en hemocultivos. Alta concordancia con el Maldi-TOF

mecA, van

RCP multiplex

PLEX-ID (Abbott)

Tecnología (desarrollador)

> 98%/> 98%

$$$/+++

Staph. aureus (detección de SAMR/SAMS)

SCCmec, mecA

RCP multiplex en tiempo real

Gene Xpert MRSA/MSSA (Cepheid)

S: 95%

$$/++

Entero., Listeria monocytogenes, Staph. aureus, S. agalactiae, S. pyogenes, S. pneumoniae, Enterobacter cloacae complex, E. coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus, Serratia marcescens, Acinetobacter baumannii, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa, C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis

mecA, vanA/B, KPC

RCP multiplex secuenciales

The FilmArray BCID (BioFire)

$: < 35.000 dólares; $$: < 75.000 dólares; $$$: < 200.000 dólares; $$$$: > 200.000 dólares; +: < 10 dólares; ++: 10-50 dólares; +++: > 50 dólares.

ADN: ácido desoxirribonucleico; RCP: reacción en cadena de polimerasa; PNA-FISH: hibridación in situ de ácidos nucleicos péptidos, del inglés peptide nucleic acid-fluorescence in situ hybridization; Elisa: ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas, del inglés enzyme linked immunosorbent assay; Maldi-TOF: tiempo de vuelo de ionización por láser asistida por matriz, del inglés matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight; Staph.: Staphylococcus; Entero.: Enterococcus; C.: cándida; S.: Streptococcus; E.: Escherichia; SCoN: estafilococo coagulasa negativo; SAMR: estafilococo áureo meticilino-resistente; MSSA: estafilococo áureo meticilino-sensible.

Sondas de ADN quemiluminiscente que detectan rRNA

Hibridación basada en fluorescencia

Técnica

2,5

AccuProbe (GenProbe)

PNA-FISH (AdvanDX)

Característica

Anexo 2. Tabla 2. Técnicas moleculares actuales para la detección de infección del torrente sanguíneo partiendo de hemocultivos positivos Nuevos métodos diagnósticos en infectología

6 $$/+++

Ninguno

> 300 patógenos diferentes

8-12 $$$/+++ 82%/86-90%

Genes de resistencia antimicrobiana

Patógenos detectados

Tiempo de respuesta, horas

Costo del equipo/reactivos

Sensibilidad/especificidada

La sensibilidad y especificidad varían dependiendo del patógeno de interés.

60-95%/74-99%a

Staph. aureus, SCoN, S. pneumoniae, S. spp. (S. pyogenes, S. agalactiae, S. mitis), Entero. faecium, Entero. faecalis, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Serratia marcescens, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. glabrata, C. krusei, Aspergillus fumigatus

vanA, VanB, mecA

RCP multiplex en tiempo real

MagicPlex (SeeGene)

ND/ND

$$$$/++

8-12

ND/ND

3-4

Ensayo separado dedicado a hongos

73 Gram positivos (30 Staph. spp., 40 S. spp., 3 Entero. spp.), Pseudomonas aeruginosa, Múltiples patógenos y bioagentes, Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas incluyendo Yersinia pestis y maltofilia, Serratia marcescens, Bacteroides Bacillus anthracis. fragilis, Salmonella typhi, Klebsiella oxytoca, Proteus mirabilis, E. coli, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, C. albicans, Ensayo separado dedicado a virus C. tropicalis, C. parapsilosis, C. glabrata, C. o levaduras/hongos krusei, Aspergillus fumigatus.

mecA, vanA, vanB, vanC, blaKPC

RCP multiplex detectada por espectrometría de masas

PLEX-ID (Abbott)

$: < 35.000 dólares; $$: < 75.000 dólares; $$$: < 200.000 dólares; $$$$: > 200.000 dólares; +: < 10 dólares; ++: 10-50 dólares; +++: > 50 dólares.

RCP: reacción en cadena de polimerasa; Staph.: Staphylococcus; Entero.: enterococcus; C.: cándida; S.: Streptococcus; E.: Escherichia; SCoN: estafilococo coagulasa negativo; ND: no disponible.

RCP multiplex en tiempo real

Técnica mecA

LightCycler SeptiFast (Roche)

SeptiTest (Molzym)

Tecnología (desarrollador) RCP de amplio rango. Identificación por secuenciamiento

Característica

Anexo 3. Tabla 3. Técnicas moleculares actuales para la detección de infección del torrente sanguíneo partiendo directamente de muestras de sangre

Eduardo López Medina

CCAP  Volumen 13 Número 1 

examen consultado

Nuevos métodos diagnósticos en infectología

1. Indique el paciente con un mayor riesgo de desarrollar una infección por gérmenes Gram negativos multirresistentes:

A. aquel con infección adquirida en la comunidad B. aquel con infección adquirida en el ambiente hospitalario, quien ha estado expuesto a terapia antimicótica prolongada con fluconazol C. aquel con infección adquirida en el ambiente hospitalario, quien ha estado expuesto a un curso corto de antibioticoterapia con ampicilina endovenosa D. aquel con infección adquirida en el ambiente hospitalario, quien ha estado expuesto a terapia antibiótica prolongada con cefepime E. aquel con un esquema de vacunación incompleto, quien ingresa con signos de infección diseminada

2. La principal causa de episodios de fiebre sin foco en niños es:

A. infecciones bacterianas sistémicas B. infecciones bacterianas del tracto urinario C. infecciones virales del tracto respiratorio superior D. inmunodeficiencias primarias E. idiopática

16  Precop SCP

examen consultado

Eduardo López Medina

3. Señale la opción correcta:

A. la diferenciación clínica entre infecciones bacterianas e infecciones virales es fácil de realizar B. la diferenciación entre infecciones bacterianas y virales es fácil de efectuar con métodos paraclínicos estándares (hemograma con diferencial, proteína C reactiva, velocidad de sedimentación, radiografías) C. la inhabilidad para distinguir infecciones bacterianas de infecciones virales es una de las causas de las infecciones por gérmenes resistentes, al estimular la prescripción innecesaria de antibióticos D. la identificación rápida de infecciones virales permite controlar la transmisión nosocomial de bacterias multirresistentes E. mediante la reacción en cadena de la polimerasa (RCP), se pueden detectar infecciones virales, al amplificar copias de una pieza de ADN mediante su exposición constante a una temperatura de 65 grados

4. La mayoría de las nuevas tecnologías para el diagnóstico de patógenos respiratorios se basan en:

A. inmunofluorescencia indirecta B. detección de anticuerpos fluorescentes directamente en secreciones respiratorias C. cultivo viral D. reacción en cadena de polimerasa E. detección de inmunoglobulinas en sangre

CCAP  Volumen 13 Número 1 

examen consultado

Nuevos métodos diagnósticos en infectología

5. El estándar de oro actual para la detección de infecciones del torrente sanguíneo es:

A. hemocultivos B. detección de ácidos nucleicos directamente de muestras de sangre C. detección de ácidos nucleicos partiendo de colonias obtenidas de hemocultivos positivos D. detección de antígenos en sangre por métodos moleculares E. Maldi-TOF

6. Los pasos para la detección de ácidos nucleicos en muestras de sangre incluyen los siguientes, excepto:

A. crecimiento de la bacteria en medio sólido B. lisis del patógeno C. extracción y purificación de ácidos nucleicos D. amplificación del ácido nucleico E. métodos de identificación

7. Señale la respuesta correcta respecto al Maldi-TOF:

A. se basa en RCP B. detecta múltiples genes de resistencia C. sirve para detectar virus o bacterias D. se utiliza en colonias que crecen a partir de hemocultivos positivos y tiene un rápido tiempo de respuesta E. tiene una baja especificidad comparado con los hemocultivos

18  Precop SCP

Herramientas diagnósticas, H

de prevención y manejo de d

la sífilis materna y congénita: l

panorama general p

Luis Fernando Mejía Rivera, MD Pediatra e infectólogo Centro Médico Imbanaco de Cali Corporación IPS Saludcoop Universidad Libre de Cali

Perspectiva general de la enfermedad La sífilis es una infección de transmisión sexual (ITS), curable con tratamiento antimicrobiano adecuado, considerada como un problema grave de salud pública en países en desarrollo y reemergente en países desarrollados al afectar a más de 12 millones de personas en el mundo. Se estima que más de 2 millones de mujeres embarazadas se infectan con sífilis cada año en el planeta, y un número significativo de casos (692.100 a 1,53 millones) no reciben tratamiento. Los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC, por su sigla en inglés) calculan que 55.400 personas en los Estados Unidos contraen nuevas infecciones de sífilis al año. En 2011, hubo 45.042 nuevos casos de sífilis reportados, en comparación con unos 48.298

nuevos diagnósticos de infección por el VIH y 321.849 casos de gonorrea. De los nuevos casos de sífilis, 13.970 fueron de sífilis primaria y secundaria, las fases más tempranas y más infecciosas de esta enfermedad. En 2011, el 72% de sífilis primaria y secundaria se presentó en hombres que tienen relaciones sexuales con hombres. También, hubo 360 informes de niños con sífilis congénita en este año1. Cuando ocurre en la mujer embarazada, fácilmente se transmite al feto, ocasionando, hasta en un 81% de los casos, complicaciones que incluyen muerte fetal o neonatal temprana, prematurez, bajo peso o infección congénita2,3. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima alrededor de 420.000 abortos y mortinatos al año a nivel mundial. Su transmisión vertical es prevenible si la madre es diagnosticada y tratada oportunamente. Si todas las gestantes fueran tamizadas para sífilis, y las positivas CCAP  Volumen 13 Número 1 

Herramientas diagnósticas, de prevención y manejo de la sífilis materna y congénita: panorama general

fuesen tratadas con al menos una dosis de penicilina, más del 97% de los neonatos evitarían la infección13. Es por esto por lo que los casos de sífilis congénita en nuestro país son inaceptablemente elevados, y reflejan serios problemas en la atención prenatal de la gestante. La transmisión al feto se estima entre el 60 y 90% cuando la madre se encuentra en fase de sífilis activa no tratada, el 10-40% durante sífilis latente y el 2% de riesgo luego de dos años de enfermedad14,17. En las últimas décadas, el incremento de la infección en la población general de países no desarrollados ha permanecido estable o registra incrementos significativos, particularmente en ciertos grupos poblacionales más vulnerables. Los grupos de mayor riesgo son: fármaco-dependientes, poblaciones con acceso limitado a la consulta médica, grupos con iniciación sexual muy temprana, bajo nivel educativo, ciudades con prostitución creciente en edades jóvenes y bajo nivel socioeconómico, y pacientes VIH positivos. En estos últimos, la enfermedad presenta mayor virulencia y dificultad para ser tratada, y se la considera además un facilitador de la transmisión y adquisición del VIH, en razón del paralelismo epidemiológico de ambas afecciones –Joint United Nations Programme on HIV/AIDS. Consultation on STD interventions for preventing HIV: what is the evidence? Geneva; 2000 (Unaids/03.04e)–. En Colombia, la sífilis congénita y gestacional es de notificación obligatoria, y las cifras reportadas por el Sistema de Vigilancia en Salud Pública (Sivigila) son unas de las más altas en Latinoamérica y el Caribe. La prevalencia de sífilis gestacional en el país es del 1,6% (siete veces mayor a la prevalencia de VIH en mujeres embarazadas, 0,22%). En 2011, Colombia reportó 2,9 casos de sífilis congénita/1.000 nacidos vivos (Sivigila. Vigilancia rutinaria. 2012. Disponible en: http://ww.ins.gov.co/lineas-deaccion/subdirección-vigilancia/sivigila/paginas/vigilancia-rutinaria.aspx), un valor que es casi seis veces mayor a la meta estipulada por

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la Organización Panamericana de Salud (OPS) en su Plan de Eliminación de Sífilis Congénita (objetivo = alcanzar cifras menores a 0,5 casos de sífilis congénita/1.000 nacidos vivos, incluidos los mortinatos). Para llegar a esta meta, se requiere que más del 95% de las gestantes infectadas sean detectadas y tratadas, logrando reducir la prevalencia de sífilis durante la gestación a menos del 1,0%. El litoral pacífico colombiano aporta al país un número significativo de casos cada año, siendo el puerto de Buenaventura, en el Valle del Cauca, una de las zonas más afectadas, con un reporte en el año de 2010 de 141 casos de sífilis congénita, de los cuales nueve terminaron en desenlace fatal11. La OMS, en sitios con limitaciones para el acceso a los métodos diagnósticos, recomienda el manejo sindromático de enfermedades con úlceras genitales (genital ulcer disease, GUD) para cobertura de tratamiento para sífilis y chancroide, documentándose una relativa significativa caída en la prevalencia de sífilis primaria entre pacientes con GUD en países donde el manejo sindromático fue implementado4. Sin embargo, la mayoría de los individuos infectados con sífilis no tienen síntomas clínicos. Los recién nacidos de madres infectadas están en riesgo de adquirir la infección in utero, resultando en seria morbimortalidad perinatal. La sífilis congénita puede ser prevenida si la infección en la madre es detectada y tratada al momento del segundo trimestre. Los análisis de screening para prevención de la sífilis congénita se han convertido en el foco principal de los programas de control de esta enfermedad. Las tasas de sífilis primaria y secundaria aumentaron significativamente en la pasada década, generando renovación en su atención, diagnóstico y tratamiento. Los hombres que tienen sexo con otros hombres se han visto particularmente afectados, como también la coinfección con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH); no obstante, los incrementos de estas tasas también se notan en mujeres, así

Luis Fernando Mejía Rivera

como en todas las categorías etarias e identidades étnicas. Simultáneamente, la presencia de sífilis congénita también se ha elevado, requiriendo atención especial y acentuando de nuevo la necesidad del cuidado temprano y continuado prenatal, y la búsqueda de sífilis en todas las mujeres embarazadas5. Entre los factores que contribuyen a la persistencia de la sífilis congénita como problema de salud pública, cabe destacar las barreras de acceso a los servicios del control prenatal o su acceso tardío, falla en la capacitación al personal, dificultad en la administración y seguimiento del tratamiento a la gestante y su pareja, y el estigma y la discriminación relacionados con las ITS. Existen subregistros acerca de la evolución de los títulos serológicos de las pruebas no treponémicas que permiten la determinación de la efectividad del tratamiento o la estimación de sus fallas durante la gestación6.

Definiciones y características de la enfermedad La sífilis es una infección sistémica que compromete múltiples órganos, con predominio del tejido cerebral y el sistema fagocítico-mononuclear (SFM), particularmente en el feto infectado, y que ocurre en diferentes estados en el tiempo en ausencia de tratamiento adecuado. Hace parte del grupo de infecciones de transmisión sexual (ITS) y es causada por una bacteria móvil, alargada, de pequeño tamaño, Gram negativa, de la familia Espiroqueta (filo Spirochaetes, clase Spirochaetes, orden Spirochaetales), emparentada con bacterias del género Borrelia y la familia Leptospiraceae, el Treponema pallidum, descubierta en 1905 (Schaudinn y Hoffmann), que no es cultivable in vitro y la cual tiene particular importancia clínica durante el embarazo por el alto riesgo de infección transplacentaria del feto. El ser humano es el único reservorio u hospedero natural de esta bacteria y su transmisión ocurre exclusivamente por vías sexual, transplacentaria (aumentando a medida que transcurre el embarazo y disminuyendo

con la progresión de la sífilis materna) y perinatal, por presencia de lesiones primarias de chancro sifilítico en el canal de parto o en los pezones durante la lactancia, si bien la bacteria no se transmite a través de la leche materna. La transmisión también puede ocurrir en cualquier etapa del embarazo, pero el riesgo mayor de infección fetal se presenta durante la etapa tardía de este. La sífilis se transmite generalmente al feto cuando la embarazada tiene una enfermedad activa (RPR 1:8 o mayor) con una evolución de menos de cinco años, sin tratamiento adecuado. La infección congénita se asocia con resultados adversos severos en el producto, incluyendo17: • • • • • • • • •

Abortos espontáneos (29,2%). Muerte perinatal (13,3%). Hidrops fetal no inmune. Parto pretérmino (25%). Bajo peso al nacer y retardo del crecimiento intrauterino. Anormalidades congénitas. Sífilis congénita activa en el neonato (22%). Secuelas a largo término en los que sobreviven, tales como sordera y alteraciones neurológicas. Puede llevar a muerte intrauterina en el 30%, a muerte neonatal en el 10% y a trastorno neonatal en el 40%.

El hablar de sífilis temprana siempre se refiere a las fases primaria (‘chancro’ sifilítico en el sitio de inoculación), secundaria (diseminación con presencia de lesiones dérmicas generalizadas y mucosas) y temprana latente de la infección (duración de la infección < 1 año). Estos son los estados de la sífilis que ocurren típicamente en los primeros años después de adquirir la infección y están clásicamente asociados con transmisión sexual. La sífilis latente se define como una infección asintomática, con serología positiva y examen físico negativo. Una persona puede reinfectarse en múltiples ocasiones durante su vida sexual activa y cada uno de los episodios infecciosos puede tener una historia natural similar, si bien la susceptibilidad a la reinfección por sífilis se reduce inmediatamente CCAP  Volumen 13 Número 1 

Herramientas diagnósticas, de prevención y manejo de la sífilis materna y congénita: panorama general

después de un episodio de esta infección que ha sido tratado adecuadamente; cualquier inmunidad adquirida es de corto plazo. La sífilis gestacional (SG) es aquella que se diagnostica durante la gestación, el aborto reciente o el puerperio inmediato, y se puede encontrar en cualquiera de las fases de la enfermedad (úlceras genitales o lesiones compatibles con sífilis secundaria) o con pruebas treponémicas (incluidas pruebas treponémicas rápidas) o no treponémicas positivas o reactivas, en quien no ha recibido tratamiento adecuado para sífilis durante la presente gestación o fue reinfectada o no recibió tratamiento adecuado (definición de la OPS en 2007). Se hace confirmación de caso de sífilis gestacional en toda mujer embarazada, puérpera o con aborto reciente con prueba no treponémica reactiva mayor o igual 1:8 diluciones o en menor dilución con prueba treponémica positiva. Cuando la madre es infectada en las primeras semanas de gestación, se produce un daño fetal severo y un pequeño porcentaje termina en aborto espontáneo; si se infecta después de la semana 16 de gestación, esta evoluciona hacia el aborto en el 25%, mortinato en el 25% o infección congénita en cerca del 50% de los casos y solo un pequeño porcentaje de los niños nacerá sano; la infección de las madres al final de la gestación se traduce en una amplia transmisión a los fetos, el 60% de los cuales nacerán aparentemente sanos. La sífilis congénita (SC) ocurre cuando la madre con sífilis transmite la infección al producto durante la gestación, ya sea por vía hematógena transplacentaria o durante el parto por el contacto del neonato con lesiones en los genitales maternos. Las lesiones clínicas se forman a partir de la semana 16 de gestación cuando el sistema inmunológico se ha desarrollado, aunque el treponema puede pasar a la circulación fetal desde la novena semana. Al menos 2/3 de los neonatos de mujeres con sífilis no tratadas resultan infectados. Se estima que, de todas las gestantes con sífilis no tratada, solo el 20% llegará al término de la gestación y el neonato será

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normal7. En el caso del recién nacido, debido a que la infección se realiza por vía hematógena transplacentaria, la enfermedad no presenta el período primario, comenzando en el secundario. De los niños con sífilis congénita temprana, entre el 60 y 78% son asintomáticos al nacer y 2/3 tendrán síntomas entre las 3 y 8 semanas. Un caso probable de sífilis congénita se refiere a todo aborto, recién nacido vivo o muerto de mujer con evidencia clínica o con pruebas no treponémicas o treponémicas positivas o reactivas durante la gestación, parto o puerperio no tratada o tratada inadecuadamente con uno o más de los siguientes factores: • Haber tenido otra ITS durante la gestación. • No haber tenido seguimiento serológico después del tratamiento o que haya sido inapropiado. • No haber tratado a los contactos. • Haber presentado respuesta serológica deficiente que certifique la respuesta terapéutica. • Recién nacido con uno de los siguientes requisitos: – Resultado serológico (VDRL/RPR) reactivo hasta el título 1:4. – Criterios clínicos, de laboratorio y radiológicos de sífilis en el recién nacido. – Títulos de VDRL cuatro veces mayores en el niño que en la madre o lo que equivale a un cambio en dos o más diluciones de los títulos maternos. – IgM específica reactiva.

Caso confirmado A: – Caso probable a quien en el seguimiento se detectó aumento en dos o más diluciones de título inicial menor que 1:8. Recién nacido con una de las siguientes condiciones: • Prueba sifilítica reactiva en LCR. • Identificación del T. pallidum por microscopia de campo oscuro, fluorescencia directa u otra tinción especial que permita su identificación en lesiones del neonato, la placenta, el cordón umbilical o el material de autopsia. – Recién nacido con las siguientes condiciones: pruebas treponémicas y no treponémicas reactivas; evidencia clínica de sífilis: presencia de

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hepatoesplenomegalia (71%), fiebre (42%), falla del crecimiento (33%), lesiones cutáneo-mucosas (68%) (pénfigo sifilítico consistente en erupción descamativa y bulosa; erupción macular rosadocobrizo con descamación fina que no toma el tronco anterior; pápulas y placas infiltrativas de color rojizo en región peribocal, miembros, palmas, plantas, perianales y perigenitales; paroniquia; alopecia; condiloma lata), linfadenopatías (14%), osteocondritis y periostitis dolorosas (78%), epifisitis (generalmente del radio, fémur, húmero y fíbula), bandas radiolúcidas en huesos, rinitis mucopurulenta (14%), pseudoparálisis, anormalidades del sistema nervioso central (neurosífilis = 23%) (leptomeningitis e hidrocefalia, accidente cerebrovascular, enfermedad meningovascular crónica, hipopituitarismo), anormalidades oftalmológicas (corioretinitis, glaucoma, uveítis), ictericia o anemia, hemolisis autoinmune, neumonitis (17%), pseudoparálisis (15%), ascitis (9%)8,18. • Hollier, en el caso de sífilis fetal intrauterina confirmada en una pequeña muestra de 24 fetos, encontró hepatomegalia en el 66%, asociada a ascitis en el 12% de ellos. Las transaminasas hepáticas estaban elevadas en el 88% de los estudios de cordocentesis intrauterina, anemia en el 26%, trombocitopenia en el 35%. Concluyen que las transaminasas se elevan en la infección temprana y las alteraciones hematológicas son manifestaciones tardías de la enfermedad. Esta hipótesis necesita ser confirmada con estudios que incluyan un número mayor de casos18. • Caso confirmado B: recién nacido con signos y síntomas compatibles con sífilis congénita a quien no se le pudo realizar seguimiento ni pruebas de laboratorio. • Caso compatible: recién nacido asintomático clasificado como caso probable a quien no se le pudo realizar seguimiento ni pruebas de laboratorio.

Gust analizó 14.627 casos de sífilis congénita reportados en los Estados Unidos entre 19921998. De ellos, 182 nacieron vivos y murieron posteriormente (1,2%). La mortalidad se produjo en el 91,8% de los casos antes de los 28 días y en todos antes de los tres meses de vida. El

89% de los que fallecieron tenían menos de 37 semanas de gestación y el 87% pesaba menos de 2.500 g al nacer. En el 87,4% de los casos, las madres no fueron tratadas o el tratamiento fue inadecuado. En los restantes casos, el tratamiento se realizó en forma adecuada pero los títulos no descendieron cuatro veces al nacimiento20.

Herramientas diagnósticas Existe un amplio rango de herramientas diagnósticas disponibles (tabla 1), teniendo en cuenta que la respuesta inmune está mediada tanto por inmunidad de tipo celular como humoral por inmunoglobulinas IgG, IgM e IgA.

Identificación de ‘Treponema pallidum’ La identificación directa de T. pallidum no es usada rutinariamente porque la mayoría de las personas con sífilis son asintomáticas. La identificación de treponemas es posible solamente en personas con presencia de lesiones de sífilis primaria y secundaria (figura 1). No es posible cultivar T. pallidum en el laboratorio; la técnica consiste en microscopia de campo oscuro en extendidos de material húmedo extraído de las lesiones. Los treponemas tienen características morfológicas y motilidad particulares. La microscopia en campo oscuro tiene una sensibilidad entre el 74-86% y una especificidad cercana al 97%, pero la confiabilidad de los resultados depende de la experiencia del técnico que lleva a cabo el análisis. El test en microscopia para detección de anticuerpos por fluorescencia directa (direct fluorescent antibody-T. pallidum testing, DFA-TP) utiliza anticuerpos conjugados con fluoresceína para exponer al microorganismo en secciones de tejido o lesiones, no requiere de organismos móviles y es una prueba más sensible y específica que la técnica de microscopia en campo oscuro, pero es técnicamente más demandante y costosa9. Las técnicas de amplificación de bases de ácidos nucleicos, así como las de reacción en CCAP  Volumen 13 Número 1 

Herramientas diagnósticas, de prevención y manejo de la sífilis materna y congénita: panorama general

cadena de polimerasa (PCR), las cuales pueden detectar cantidades tan pequeñas como 10 treponemas en muestras de lesiones, tejido placentario y otros tejidos o líquidos corporales, han mejorado enormemente la sensibilidad de los métodos de detección directa. Existen múltiples ensayos disponibles de PCR, los cuales detectan simultáneamente T. pallidum, virus herpes simple tipo 2 y Haemophilus ducreyi, y han sido usados para determinar el diagnóstico etiológico en pacientes con GUD, al igual que para validar los algoritmos en el manejo sindromático9.

limitaciones, por sus requerimientos técnicos y por exposición de dichos infantes a antimicrobianos antes de la obtención de las muestras, que tornan negativas dichas pruebas. En general, la mayor parte de los recién nacidos con infección por T. pallidum a nivel del sistema nervioso central pueden ser identificados por medio del examen físico, pruebas de laboratorio convencionales y estudios radiográficos. Sin embargo, la identificación de todos estos infantes requiere el empleo de pruebas adicionales, incluyendo igM-immunoblotting en suero y PCR12.

La sensibilidad para PCR-T. pallidum (polymerase chain reaction-Treponema pallidum), en estudios seleccionados para revisión sistemática, resulta más alta en el análisis de muestras de úlceras primarias genitales o anales (78,4%; 95% CI: 68,2-86,0) y en sangre de recién nacidos con sífilis congénita (83%; 55,0-95,2), en tanto que las especificidades para todos los estudios revisados está alrededor del ~95%, excepto para la medición en sangre. Los valores reunidos mostraron que PCR-T. pallidum es más eficiente para confirmar que para excluir la etiología de sífilis, principalmente en lesiones de la piel, siendo un instrumento útil para el diagnóstico en úlceras, especialmente cuando la serología es aún negativa y en ajustes médicos en zonas con alto predominio de sífilis10.

Pruebas serológicas para ‘screening’ y detección de casos

Los métodos de detección directa para confirmación de sífilis congénita también son de utilidad en programas de vigilancia de la enfermedad. En un recién nacido sintomático o producto de una madre infectada que no ha sido tratada adecuadamente, el diagnóstico de sífilis congénita puede ser confirmado utilizando técnicas de microscopia o moleculares para la identificación de T. pallidum en lesiones, úlceras, secreciones nasofaríngeas, líquido cefalorraquídeo, sangre de cordón umbilical, tejido placentario u otros tejidos corporales. Si bien las espiroquetas pueden ser visualizadas en valoraciones del líquido cefalorraquídeo en recién nacidos infectados, estas tienen

24  Precop SCP

Las pruebas serológicas continúan siendo los métodos de elección para el diagnóstico de sífilis. La infección por T. pallidum produce diferentes patrones de respuesta serológica (figura 1). En el Reino Unido, se hacen pruebas prenatales universales para sífilis, demostrando oportunidad de tipo costo-efectivo, incluso con prevalencias reportadas de 0,06 por 1.000 nacidos vivos (año 2000). Los anticuerpos contra antígenos fosfolípidos en la superficie del treponema producen reacciones cruzadas con antígenos tipo cardiolipina en mamíferos. Pruebas serológicas de floculación (grado de precipitación) para detectar estos anticuerpos fosfolípidos han sido desarrolladas como pruebas screening no específicas, tales como la prueba rapid plasma reagin (RPR) y la venereal diseases research laboratory (VDRL). Estas pruebas son simples, rápidas, económicas y han mostrado excelente sensibilidad, especialmente en fases tempranas de la infección. Las mayores desventajas son que estas no pueden ser utilizadas en sangre completa; requieren una centrífuga o microscopios para su procesamiento; y pueden producir resultados falsos positivos. En mujeres embarazadas, un 28% de resultados RPR positivos pueden ser falsos positivos biológicos. Pueden ocurrir

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resultados falso negativos cuando estos anticuerpos se encuentran en exceso (conocido como el fenómeno de prozona). Pueden presentarse

reacciones cruzadas con otras infecciones treponémicas, incluyendo pian (Treponema pertenue) o pinta (Treponema carateum).

Todas las pruebas no treponémicas pueden presentar fenómenos de prozona –RPR falsos negativos– como ausencia de reacción inmune cuando las muestras son fuertemente reactivas debido a exceso de anticuerpos, por lo que es conveniente titularlas siempre. Esto es especialmente cierto cuando la prueba se realiza con muestra no diluida y con un procedimiento incorrecto (como dispersar el antígeno sobre la muestra no extendida en el círculo de reacción). La temperatura de los reactivos es igualmente importante en relación con la sensibilidad. También puede obtenerse un resultado negativo en las fases muy tempranas del período primario, incluso cuando la visualización de las treponemas es positiva; otro problema que podemos encontrar es el fenómeno de prozona, que consiste en un resultado negativo o positivo débil que se observa hasta en un 2% de los infectados, especialmente en la fase de sífilis primaria tardía o la infección secundaria. Para solventar esas situaciones, hay que efectuar diluciones séricas mayores cuando existe sospecha fundada, como ocurre en las mujeres embarazadas, usuarios de drogas por vía parenteral o pacientes con otras enfermedades de transmisión sexual. Si hay sospecha clínica de infección secundaria, se deben prescribir al laboratorio pruebas con muestras que deberán diluir el suero por lo menos a la dilución de 1:16 para descartar el fenómeno de prozona.

En pruebas screening, no treponémicas –ARP, VDRL, RPR–, se logra positividad luego de un mes de enfermedad, en tanto que la prueba treponémica FTA-ABS eleva sus niveles más tempranamente. Las pruebas no treponémicas pueden ser del tipo cualitativas o cuantitativas. Los títulos para las pruebas RPR y VDRL aumentan en pacientes con infección aguda, reinfección o reactivaciones de infecciones pasadas que no fueron adecuadamente tratados. Alrededor del 72-84% de los pacientes con sífilis primaria o secundaria muestran descensos hasta cuatro veces en los títulos de RPR o VDRL seis meses después de haber completado un tratamiento apropiado. Las tasas de serorreversión dependen de los títulos pretratamiento y del estado de la enfermedad. Individuos con su primer episodio de infección tienen mayor probabilidad de serorrevertir que aquellos en quienes la infección repite. Las pruebas no treponémicas son, por lo tanto, útiles no solamente en la identificación de infección activa, sino también en la monitorización de la efectividad a los tratamientos (figura 1). Las pruebas treponémicas, como la pruebas de haemagglutination para T. pallidum (TPHA), el test de aglutinación de partículas T. pallidum (TPPA) y la prueba de absorción de anticuerpos

treponémicos por fluorescencia (FTA-ABS), son utilizadas para confirmar tests screening positivos. La prueba de microhemaglutinación (MHA-TP), la cual también puede ser usada para confirmar tests positivos, no está disponible fácilmente a nivel comercial. Los tests treponémicos son más costosos, requieren equipamiento y experiencia técnica, y, por lo tanto, están disponibles en laboratorios de referencia. La prueba Western Blot (immunoblotting) ha sido propuesta como una alternativa a la FTA-ABS como confirmatoria, es más sensible que la FTA-ABS pero menos sensible que la TPPA. Las tasas de falsos positivos son ligeramente menores en las pruebas treponémicas respecto a las no treponémicas. Las pruebas treponémicas no se usan generalmente para screening, porque no muestran ser tan sensibles como las no treponémicas en las primeras 2-3 semanas de un estado primario de sífilis. Los anticuerpos treponémicos usualmente persisten a lo largo de la vida, produciendo que estas pruebas tengan menor utilidad como confirmatorias en zonas donde la prevalencia de la infección es alta; tampoco son útiles para la monitorización en la efectividad de un tratamiento. Las pruebas treponémicas se informan positivas o negativas, no se negativizan con el tratamiento y no se relacionan con la actividad de la enfermedad. CCAP  Volumen 13 Número 1 

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US$0,40

Requiere organismos vivos. La especificidad se compromete por la presencia de detritus o formas treponémicas endógenas

Costo promedio estimado

Comentarios

No requiere organismos vivos

No distingue entre las subespecies pallidum y pertenue La mayoría de reactivos RPR requieren refrigeración

US$0,50

Mínima complejidad

Rotador

Laboratorio local

Fácil

93-98% Fácil

94-98%

84-98%

Test rápido

Los reactivos requieren refrigeración

US$0,50

Mínima complejidad

Microscopio de luz

US$3,00 Permite altos rendimientos como screening, pero no distingue entre infección activa y tratada en el pasado

La mayoría de los tests son estables a temperatura ambiente por más de seis meses. Los tests no distinguen entre infección activa e infección pasada tratada

Moderada complejidad

Test confirmatorio. No distingue entre infección activa y tratada en el pasado

US$3,00

Especializado

Incubador

Laboratorio referencia

Laboratorio intermedio, laboratorio referencia Incubador

Complejo

98-100%

85-100%

TPHA-TPPA

Moderado

97-100%

82-100%

EIA

US$0,55-3,00

Mínima complejidad

Ninguno particular

Laboratorio local Laboratorio local

Fácil

98%

78-100%

VDRL

RPR 86-100%

Test treponémicos

Test no treponémicos

Test confirmatorio. No distingue entre infección activa y tratada en el pasado

US$3,00

Especializado

Microscopio de fluorescencia

Laboratorio referencia

Complejo

94-100%

70-100%

FTA-ABS

Fuente: adaptada de Peeling RW, Ye H. Bulletin World Health Organization 2004;82(6).

DFA-TP: direct fluorescent antibody-Treponema pallidum testing; PCR: polymerase chain reaction; RPR: rapid plasma regain test; VDRL: venereal diseases rearch laboratory test; EIA: enzyme immunoassay; TPHA-TPPA: T. pallidum haemagglutination assay-T. pallidum particle agglutination test; FTA-ABS: fluorescent treponemal antibody absorption test.

Especializado

Entrenamiento necesario US$14,00

Especializado

Moderada complejidad

Microscopio de luz con condensador de campo oscuro

Equipo requerido

US$3,00

Equipo especializado

Microscopio de fluorescencia

Laboratorio local

Dónde usar

Facilidad de uso Laboratorio referencia

99%

Laboratorio intermedio, laboratorio referencia

89-100%

85-97%

Especificidad

91%

Complejo

73-100%

74-86%

Sensibilidad

Detección de DNA (PCR)

Moderado

Detección de antígeno (DFA-TP)

Microscopia campo oscuro

Criterio

Fácil

Screening

Para pacientes que presentan una úlcera o lesión

Tabla 1. Comparación entre los tests de sífilis Herramientas diagnósticas, de prevención y manejo de la sífilis materna y congénita: panorama general

Luis Fernando Mejía Rivera

Figura 1. Patrones comunes de reactividad serológica en pacientes con sífilis FTA-Abs

% de pacientes con pruebas positivas

100

TPHA 80

60 No tratados

IgMa

VDRL / RPR 20 Tratados

Semanas

Momento de infección

20 Años

Tiempo Posinfección Lesión primaria Primaria

Lesión secundaria Secundaria

Latente (asintomática)

Terciaria

IgM por ELISA o FTA-Abs 195 o Inmmunoblot

WHO 04.69

Fuente: adaptada de Peeling RW, Ye H. Bulletin World Health Organization 2004;82(6).

La prueba VDRL, que mide anticuerpos contra antígenos de la membrana celular modificada del Treponema, puede informar resultados falsos positivos debido a enfermedades autoinmunes, exantemas virales, vacunaciones y drogas intravenosas, en cuyos casos los títulos son 1:4 o menores. La RPR (reaginas rápidas en plasma) es un ensayo más económico, más fácil de realizar y de leer. Los títulos suelen ser una dilución mayor que los de la VDRL. Los títulos de RPR de 1:8 o mayores son considerados signos de actividad de la enfermedad o contagio reciente.

Pruebas serológicas para sífilis congénita Muchos recién nacidos se muestran asintomáticos al momento de nacer. El serodiagnóstico de sífilis congénita en menores de 15 meses de edad puede confundirse por la transferencia pasiva de inmunoglobulina G (IgG) de la placenta al feto y este no se recomienda en menores nacidos de madres seropositivas (tabla 2). Recién nacidos de madres con sífilis no tratada deben ser tratados a pesar de sus resultados en las pruebas. Recién nacidos de madres con pruebas treponémicas y no treponémicas reactivas CCAP  Volumen 13 Número 1 

Herramientas diagnósticas, de prevención y manejo de la sífilis materna y congénita: panorama general

deben ser evaluados con el mismo test cuantitativo no treponémico que se utilizó en su madre, preferiblemente tomado en el mismo momento. Títulos de RPR en el recién nacido que son cuatro veces más altos que los de su madre sugieren marcadamente la presencia de sífilis congénita, y el menor debe ser tratado apropiadamente. Sin embargo, estudios de sueros pareados de madres y menores infectados pueden mostrar que menos del 30% de los niños tienen títulos mayores que los de sus madres. La sífilis congénita puede no ser excluida en recién nacidos que no tienen incrementos de los títulos cuatro veces mayores en la prueba RPR, ya que los tratados tempranamente en el curso de la enfermedad pueden no desarrollar niveles suficientemente altos de anticuerpos para su detección. Anticuerpos del tipo inmunoglobulina M (IgM) pueden ser detectados en más del 80% de los niños sintomáticos, pero datos en su sensibilidad son limitados. El factor reumatoide en sueros fetales puede causar resultados falsos positivos, especialmente con la prueba FTAABS IgM. Utilizando técnicas immunoblot para determinar la respuesta IgM, producen mayores sensibilidades que la 19S (IgM) FTA-ABS o enzimo-inmunoensayos (EIAs), pero sus resultados deben ser interpretados con precaución, porque la respuesta IgM toma tiempo para desarrollarse en recién nacidos y puede estar disminuida con tratamientos tempranos, un resultado IgM negativo puede no ser utilizado para excluir la infección congénita.

Serodiagnóstico de sífilis en mujeres embarazadas Pruebas de screening prenatal utilizando tests no treponémicos son factibles y económicas en la mayoría de países en desarrollo. En mujeres gestantes, las pruebas no treponémicas son propensas a dar resultados falsos positivos tanto que los resultados deben ser confirmados con pruebas treponémicas. Resultados falsos positivos se asocian usualmente con títulos bajos. De allí que, en zonas con alta prevalencia donde

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hay limitaciones para acceder a tests confirmatorios, una mujer con títulos no treponémicos >/=8 debe ser tratada. No obstante, dada la morbilidad importante y la mortalidad potencial asociadas con la infección congénita y la falta de pruebas RPR cuantitativas en muchos escenarios, todas las mujeres embarazadas con resultados positivos en una prueba treponémica o no treponémica deben ser tratadas inmediatamente. El riesgo asociado con la sífilis no tratada en embarazadas por mucho sobrepasa el riesgo de ‘sobretratamientos’ de madres con resultados falsos positivos. Diferentes guías en los Estados Unidos y Europa recomiendan screening prenatal durante el primero y el tercer trimestre y al momento del parto12,13. Por una variedad de razones, el screening prenatal generalmente ocurre mucho menos en países en desarrollo. En madres que han sido tratadas, un poco menos del cuádruple en los títulos no treponémicos sugieren que el tratamiento ha fallado o la madre ha sido reinfectada. Lamentablemente, para la mayor parte de las mujeres que son diagnosticadas durante el screening prenatal, hay tiempo a menudo insuficiente para la confirmación del éxito en el tratamiento, representado en una disminución del cuádruple en sus títulos antes del parto.

Serodiagnóstico de sífilis en madres VIH-infectadas La interpretación de los resultados en las pruebas serológicas es complicada en pacientes que están también infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No existen suficientes datos para determinar si las pruebas serológicas para sífilis en mujeres embarazadas o neonatos funcionan adecuadamente si la mujer está infectada tanto con sífilis como con VIH. Las alteraciones en la funcionalidad de los linfocitos B en pacientes VIH pueden resultar en resultados biológicos RPR falsos positivos o en niveles IgM séricos elevados, especialmente en sujetos usuarios de drogas inyectables. Pruebas serológicas falsamente negativas han sido también reportadas.

Microscopia de campo oscuro; DFA-TP; EIA-IgM; RPR o VDRL cuantitativa RPR o VDRL cuantitativa

Ninguna

RPR o VDRL cuantitativas; EIA-IgM; pruebas rápidas treponémicas

RPR o VDRL; pruebas rápidas treponémicas

Ninguna

Microscopia de campo oscuro; DFA-TP; EIA-IgM; RPR o VDRL cuantitativa; pruebas rápidas treponémicas

RPR o VDRL; pruebas rápidas treponémicas

Laboratorios regionales

Laboratorios de baja complejidad

RPR o VDRL cuantitativa

Microscopia de campo oscuro; EIA-IgM; RPR o VDRL cuantitativa

RPR o VDRL; EIA; TPHA-TPPA o FTA-ABS

Pruebas moleculares; RPR o VDRL; TPHA-TPPA o FTA-ABS

Laboratorios de referencia

RPR o VDRL; pruebas rápidas treponémicas

Microscopia de campo oscuro; DFA-TP; RPR o VDRL; pruebas rápidas treponémicas; EIA-IgM

RPR o VDRL; pruebas rápidas treponémicas

Microscopia en campo oscuro; DFA-TP; RPR o VDRL; pruebas rápidas treponémicas; EIA-IgM

Sitios centinelas

RPR o VDRL cuantitativas

Pruebas moleculares; EIAIgM; RPR o VDRL cuantitativa

RPR o VDRL; EIA; TPHATPPA o FTA-ABS

Pruebas moleculares; RPR o VDRL; TPHA-TPPA o FTAABS

Laboratorios de referencia

Fuente: adaptada de Peeling RW, Ye H. Bulletin World Health Organization 2004;82(6).

El serodiagnóstico de un recién nacido de una madre infectada que es reactiva para las pruebas treponémicas no se recomienda por la transferencia pasiva de anticuerpos IgG a través de la placenta; la sospecha de sífilis congénita puede ser confirmada por títulos de RPR en el recién nacido >/= veces mayores que los títulos maternos. Sin embargo, un resultado negativo no excluye la presencia de sífilis en el menor. EIA-IgM no es una prueba recomendada en recién nacidos asintomáticos debido a su baja sensibilidad.

La falta de test de sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de la sífilis congénita significa que todos los recién nacidos de madres con sífilis deberían ser tratados a pesar de los resultados en las pruebas.

DFA-TP: direct fluorescent antibody-Treponema pallidum testing; PCR: polymerase chain reaction; RPR: rapid plasma regain test; VDRL: venereal diseases research laboratory test; EIA: enzyme immunoassay; TPHA-TPPA: T. pallidum haemagglutination assay-T. pallidum particle agglutination test; FTA-ABS: fluorescent treponemal antibody absorption test.

Asintomática**

Sintomática

Sífilis congénita*

Asintomática

Sintomática

Sífilis materna

Test para vigilancia

Test para el diagnóstico o screening

Tabla 2. Herramientas para la prevención y el control de la sífilis materna y congénita en diferentes escenarios

Luis Fernando Mejía Rivera

CCAP  Volumen 13 Número 1 

Herramientas diagnósticas, de prevención y manejo de la sífilis materna y congénita: panorama general

Las pruebas no treponémicas son útiles para detectar la infección por sífilis (pasada o presente), evaluar la efectividad del tratamiento y, en pacientes con historia de tratamiento previo para la sífilis, sirven para determinar la posibilidad de reinfección. El resultado cuantitativo de las pruebas no treponémicas (ej., títulos) usualmente aumentará en la infección temprana, llegará a su pico en la etapa secundaria y disminuirá poco a poco con el tiempo, incluso en la ausencia de tratamiento. La RPR y VDRL son pruebas clínicamente equivalentes; sin embargo, el título de un paciente se debe evaluar en el tiempo utilizando siempre el mismo tipo de prueba, si es posible analizada por el mismo laboratorio, a fin de evitar variaciones cuantitativas entre ellas; por ejemplo, en algunos casos, los títulos de la RPR pueden resultar un poco más elevados que los VDRL para una misma muestra.

Una visión hacia el futuro La iniciativa para el diagnóstico de enfermedades de transmisión sexual (SDI, por su sigla en inglés) de la Unicef/UNDP/World Bank/ WHO-Programa Especial para la Investigación y la Educación en Enfermedades Tropicales, recientemente ha iniciado un programa para el desarrollo, evaluación y aplicación de pruebas que incluyen criterios enmarcados en el acrónimo Assured (en inglés): affordable (económico), sensitive (sensible), specific (específico), user-friendly (uso amigable), es decir, puede ser realizado en pocos pasos simples y con mínimo entrenamiento, rapid and robust (rápido y sólido), equipment-free (libre de equipos) y deliverable to developing countries (aplicable en países en desarrollo). Las enfermedades de transmisión sexual se enfocan en pruebas orientadas por la iniciativa Assured que son más apropiadas para detección de sífilis, clamidia genital e infecciones por gonococo en escenarios de cuidado médico primario en países en desarrollo. Pruebas prometedoras están siendo seleccionadas para

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futuras evaluaciones, utilizando, por ejemplo, sangre completa. El desarrollo de pruebas rápidas que puedan distinguir entre infección activa o tratada, y que idealmente empleen especímenes tomados de métodos no invasivos, como saliva u orina, se convierten en una prioridad urgente.

Manejo de la sífilis congénita Existen diversas variables que influyen en la decisión del tratamiento neonatal: documentación de sífilis en la madre, tratamiento materno adecuado, evidencia clínica, paraclínica o radiológica de sífilis neonatal, y comparación de los títulos serológicos de la madre y el recién nacido, idealmente usando una misma prueba no treponémica. El CDC de Atlanta, en el año 2006, propone cuatro escenarios para la evaluación y manejo del recién nacido con sífilis congénita. Las mujeres embarazadas que resultan seropositivas para la sífilis deben ser consideradas infectadas a menos que tengan un historia de tratamiento adecuado bien documentado y las pruebas serológicas secuenciales hayan disminuido apropiadamente después de la terapia. Ningún recién nacido debe ser dado de alta del hospital antes de que se hayan revisado los resultados de la serología realizada durante el parto en la madre y el neonato.

La penicilina es el único esquema recomendado por la CDC para el tratamiento de la sífilis durante el embarazo, así como para la prevención de la sífilis en el recién nacido. Las mujeres tratadas para la sífilis durante el embarazo deben ser cuidadosamente monitoreadas usando los títulos serológicos (ej., mensualmente en mujeres con riesgo alto de reinfección o en áreas geográficas con alta prevalencia de sífilis); además, se debe prestar atención especial al manejo de las parejas sexuales de una mujer tratada para sífilis durante el embarazo para prevenir la reinfección.

Luis Fernando Mejía Rivera

Los estudios clínicos sugieren que la primera dosis de penicilina trata al feto en el 95% de los casos y las subsiguientes dosis a la madre17.

Manejo de los resultados positivos de las pruebas no treponémicas durante el embarazo

La eficacia del tratamiento depende de la edad gestacional en la cual se realiza. Las guías actuales del CDC y de la OMS para tratamiento materno recomiendan una única dosis de penicilina benzatínica para el tratamiento de la sífilis temprana y, en el caso de enfermedad con más de un año de duración o si se desconoce su evolución, tres dosis en forma semanal. Se considera respuesta apropiada al tratamiento el descenso de cuatro veces los títulos luego de tres meses en sífilis primaria o secundaria y seis meses en el caso de latente temprana17.

Para asegurar el diagnóstico y manejo óptimos de los niños nacidos de madres con serología reactiva para la sífilis durante el embarazo, se sugiere lo siguiente (el esquema de decisiones describe la evaluación y manejo basado en las pautas de la CDC-2002): • Examen físico completo de la madre y el hijo. • Debe considerarse qué tan adecuado y oportuno fue cualquier tratamiento recibido por la madre (antes del embarazo, durante el embarazo, > 4 semanas antes del parto, o en las 4 semanas finales del embarazo).

Tabla 3. Estado de infección en el neonato

Cambios serológicos esperados*

Recién nacido no infectado

Para el tercer mes: disminución en el título no treponémico.

Pruebas serológicas reactivas debido a la transferencia pasiva de anticuerpos maternos.

Para el sexto mes: pruebas no treponémicas revierten a no reactivas.

Recién nacido infectado pero tratado adecuadamente

Para el sexto mes: pruebas no treponémicas revierten a no reactivas.

Después de 15-18 meses: pruebas no treponémicas no reactivas. Para el tercer mes: disminución en el título treponémico.

Infección congénita persistente Se necesita reevaluar y posiblemente repetir el tratamiento con 10 días de penicilina parenteral. *

Después de 15-18 meses: prueba serológica treponémica permanece reactiva. Después de 6-12 meses: no hay disminución (o hay un aumento) en el título no treponémico; o A los 18 meses: las pruebas no treponémicas permanecen reactivas.

La respuesta serológica después del tratamiento puede ser más lenta en los niños tratados después del período neonatal.

• Evaluación de laboratorio con microscopia de campo oscuro o pruebas de anticuerpos fluorescentes en cualquier lesión de piel o fluido anormal, tal como secreción nasal. • Debe considerarse el tipo de tratamiento materno (penicilina benzatínica vs. tratamiento sin penicilina).

• Debe considerarse la respuesta serológica materna al tratamiento (se debe descartar la falla terapéutica en la madre). • Deberá realizarse la prueba no treponémica cuantitativa (RPR o VDRL) en ambos, la madre y el neonato, durante el parto.

CCAP  Volumen 13 Número 1 

Herramientas diagnósticas, de prevención y manejo de la sífilis materna y congénita: panorama general

Seguimiento después del tratamiento Todos los recién nacidos serorreactivos o los recién nacidos de madres serorreactivas al momento del parto deben ser objeto de un examen de seguimiento y pruebas serológicas no treponémicas cada 2-3 meses, hasta que los títulos de estas disminuyan a dos diluciones (cuatro veces) o se reviertan a no reactivos. El examen del LCR deberá repetirse cada seis meses en aquellos recién nacidos que presentaron un LCR anormal inicialmente hasta que los resultados del LCR se normalicen. Una VDRL reactiva en el LCR o resultados anormales en el LCR que no pueden atribuirse a otra causa requieren retratamiento, debido a la posibilidad de neurosífilis. En los niños no infectados nacidos de madres infectadas (o nacidos de madres con historia de sífilis previamente tratada), la RPR debe revertirse a no reactiva a los seis meses. En los niños infectados, la RPR puede tomar hasta los 12 meses de vida para revertirse a no reactiva; el FTA generalmente permanece reactivo después del tratamiento (aun después de los 15 meses de edad).

Recién nacidos y neurosífilis Es difícil llevar a cabo el diagnóstico de compromiso del SNC y la indicación de realización de punción lumbar es discutida en los recién nacidos asintomáticos. La incidencia de neurosífilis en recién nacidos sintomáticos varía entre el 22 y 66%17. Se observan casos de VDRL en LCR y análisis citoquímicos falsamente negativos. También, se reportan casos de VDRL en LCR falsamente positivos. En 92 recién nacidos con diagnóstico presuntivo de sífilis, se practicaron 74 punciones lumbares con un caso de neurosífilis. La madre tenía títulos de 1:16; en el cordón los títulos fueron 1:1; en sangre periférica, 1:32, y el recién

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nacido era sintomático. Con estos hallazgos, los autores proponen reconsiderar la realización de PL en recién nacidos asintomáticos. Beeram no encontró diferencia en celularidad y proteínas en el estudio citoquímico de una población con diagnóstico presuntivo de sífilis y de un grupo control evaluado por riesgo de infección inespecífica. Solo 2 de 329 pacientes asintomáticos (0,6%) tuvieron VDLR positivo, los cuales tenían indicación de tratamiento por la historia materna de sífilis no tratada o tratamiento inadecuado19. Los recién nacidos con neurosífilis son generalmente sintomáticos. En los casos que no presentaron síntomas, la valoración paraclínica estuvo alterada. Las embarazadas en estos casos tuvieron títulos de RPR o VDRL iguales o mayores a 1:8, el tratamiento se efectuó en el último mes o no se utilizó penicilina.

Conclusiones El principio primordial de la prevención y eliminación de la sífilis congénita es la detección y el tratamiento de la infección gestacional para prevenir la transmisión de la madre al hijo, y, en tal sentido, es necesario diseñar un enfoque nacional unificado enfocando la atención al tamizaje, diagnóstico y tratamiento adecuado de la mujer embarazada, y no esperar al diagnóstico y tratamiento de recién nacidos infectados. Entre muchos factores que intervienen en la persistencia de la sífilis gestacional y la sífilis congénita en nuestro medio, se encuentran identificados el acceso tardío al control prenatal, el desconocimiento de la población sobre el impacto de la enfermedad en el feto y el neonato, la pobre vigilancia del cumplimiento de los esquemas de tratamiento y de los contactos sexuales, y la falta de seguimiento clínico institucional con actividades de retroalimentación interinstitucional entre las diferentes entidades de salud nacional.

CCAP  Volumen 13 Número 1 

Escenario 2 Madre no tratada, tratada inadecuadamente o sin registro de tratamiento o madre tratada con eritromicina (macrólidos) u otro diferente a penicilina o madre tratada en las últimas 4 semanas del parto. Reportar: al Sivigila como caso de sífilis congénita.

Escenario 4 Madre cuyo tratamiento fue adecuado antes del embarazo y los títulos maternos permanecieron bajos y estables antes y durante el embarazo y al parto (VDRL </=1:2; RPR </=1:4). Madre sin evidencia de reinfección o recaída.

Seguimiento: Clínico y serológico = 3, 6, 12 meses. Si la prueba no treponémica inicial es reactiva, el seguimiento se hace hasta que sea no reactiva o disminuya 4 veces. Con compromisos de SNC: realizar análisis en LCR: cada 6 meses hasta que se torne negativo.

Tratamiento: Penicilina benzatínica 50.000 UI/kg/dosis IM (DU).

No requiere exámenes fuera del VDRL.

Escenario 3 Madre tratada durante el embarazo con tratamiento adecuado según el estado y antes de las últimas 4 semanas del embarazo y madre sin evidencia de reinfección o recaída.

Fuente: basada en Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2006.

Si se pierde más de un día de tratamiento, deberá reiniciarse completo.

Tratamiento: (recomendado para nuestro medio) Penicilina G cristalina 100.000 150.000 UI/kg/día, administrado 50.000 UI/kg/dosis IV cada 12 horas los primeros 7 días de vida y luego 50.000 UI/kg/ dosis IV cada 8 horas hasta completar 10 días.

Exámenes VDRL en LCR, conteo de leucocitos y proteínas. Hemoleucograma y recuento plaquetario. Radiografía de huesos largos. De acuerdo a la clínica = radiografía de tórax, pruebas de función hepática, ecografía de cráneo, evaluación oftalmológica y potenciales auditivos.

Escenario 1 Exámen físico anormal consistente con sífilis congénita: títulos séricos no treponémicos >4 veces los maternos (2 diluciones) o microscopia de campo oscuro o flulorescencia de AC positivos en líquidos corporales o secreciones. Reportar al Sivigila como caso de sífilis congénita.

Una prueba no treponémica positiva (RPR o VDRL) con una prueba treponémica no reactiva representan una reacción biológica falsamente positiva sin riesgo de infección para el feto.

Neonato con exámen físico normal + títulos no treponémicos iguales o </=4 veces los maternos (incluso no reactivos).

Recién nacido de madre con prueba no treponémica reactiva (VDRL o RPR)

Figura 2. Escenarios de tratamiento para sífilis congénita

Luis Fernando Mejía Rivera

Herramientas diagnósticas, de prevención y manejo de la sífilis materna y congénita: panorama general

La combinación de los datos clínicos de cada recién nacido junto con los de la madre permiten situar un escenario terapéutico correspondiente y, en consecuencia, optimizar el tratamiento antimicrobiano para cada caso, llevando a disminuir estancias hospitalarias, costos para el sistema de salud y para sus usuarios, con una adecuada curación de la enfermedad; adicionalmente, se deben fortalecer las actividades de notificación obligatoria de los casos de

sífilis congénita y sífilis gestacional, para lograr un conocimiento amplio de los factores demográficos asociados y de las dificultades que se presenten en el diagnóstico, tratamiento y seguimiento, y en la implementación de políticas de salud pública encaminadas a la eliminación de la enfermedad de la sífilis congénita. El tratamiento de la sífilis congénita con penicilina es efectivo, de fácil realización y bajo costo.

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Transmisión materno-fetal del VIH-sida T

Pío López, MD Departamento de Pediatría Infectología Pediátrica Universidad del Valle

Alexandra Sierra García, MD Fellow en Infectología Pediátrica Departamento de Pediatría Universidad del Valle

Introducción Hasta hace pocos años, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) era invariablemente una enfermedad progresiva y mortal, y el médico se convertía en un espectador de su historia natural, interviniendo sin éxito en la mayoría de las ocasiones para tratar las infecciones oportunistas resultado de las fallas del sistema inmunológico y de las escasas herramientas disponibles. Desde 1996, con los avances significativos en el conocimiento de la enfermedad y su terapia antirretroviral, se evidenció un giro en las perspectivas de muchos pacientes; se desarrolla día a día un mejor conocimiento del virus y existen nuevos y mejores medicamentos que han aumentado la disponibilidad terapéutica; los niveles de carga viral pueden ser monitorizados, permitiendo a los médicos adoptar con rapidez una terapia. Estos avances han hecho posible tratar eficazmente la infección por el VIH y mejorar la

salud y la supervivencia de pacientes que hasta hace pocos años estaban condenados a morir tempranamente. Lamentablemente, la investigación en niños con infección por VIH no va al mismo ritmo que la desarrollada en adultos. El ofrecimiento de muchos medicamentos en presentaciones pediátricas tarda mucho y no existen estudios de farmacocinética específicos para las diferentes edades; es necesario que la industria farmacéutica haga su mayor esfuerzo para garantizar que todos los medicamentos aprobados en adultos sean ofrecidos simultáneamente para su uso en pediatría. Con el impacto de la epidemia del VIH-sida a nivel mundial, los esfuerzos y avances para abordarla incluyen un mejoramiento en el acceso a los programas de diagnóstico, tratamiento y prevención, tanto a nivel del país como de la región, así como un mejoramiento metodológico en la recolección y el cálculo de los datos CCAP  Volumen 13 Número 1 

Transmisión materno-fetal del VIH-sida

estadísticos, que actualmente demuestran una tendencia en la reducción del número de nuevas infecciones, las cuales, a su vez, provienen de una disminución en los comportamientos de riesgo. En la actualidad, los niños y las niñas constituyen el eje de las estrategias y las acciones destinadas a prevenir y hacer frente a las consecuencias de la epidemia. Según algunas estimaciones, todos los días nacen más de 1.000 bebés con VIH, y muchos mueren antes de cumplir los dos años si no reciben medicamentos. Un alto número de madres siguen perdiendo la vida. Los adolescentes siguen infectándose con el VIH, bien porque carecen de los conocimientos necesarios para protegerse, o bien porque no tienen acceso a los servicios de prevención, y los que se infectaron al nacer luchan por conciliar su incipiente adultez con su condición de portadores del virus. A finales de 2011, 34 millones de personas (31,4-35,9 millones) vivían con el VIH en todo el mundo. Se calcula que el 0,8% de los adultos de edades comprendidas entre los 15 y 49 años son seropositivos, pero la morbilidad de la epidemia sigue variando considerablemente entre países y regiones. África subsahariana sigue siendo la región más afectada: prácticamente 1 de cada 20 adultos (un 4,9%) vive con el VIH, lo que representa el 69% de las personas seropositivas de todo el mundo. Aunque la prevalencia regional de la infección es casi 25 veces superior en África subsahariana que en Asia, casi cinco millones de personas viven con el virus en Asia meridional, sudoriental y oriental. Después de África subsahariana, las regiones más afectadas son el Caribe, Europa oriental y Asia central, donde en 2011 el 1% de los adultos vivía con el VIH. El reporte global de la epidemia del sida 2012 del Programa Conjunto de las Naciones Unidas sobre el VIH-sida (Onusida) reveló los siguientes datos:

36  Precop SCP

Un total de 34 millones (31,4-35,9 millones) de personas vivía con el VIH. • Adultos: 30,7 millones (29,2-32,6 millones). • Mujeres: 16,7 millones (14,8-17,2 millones). • Menores de 15 años: 3,35 millones (1,6-3,4 millones). Las nuevas infecciones para el año 2011 fueron 2,5 millones (2,3-2,8 millones): • Adultos: 2,2 millones (2,0-2,4 millones). • Menores de 15 años: 330.000 (230.000 -510.000). Las defunciones y la distribución por edad en el último año fueron 1,7 millones (1,6-2,1 millones): • Adultos: 1,5 millones (1,4-1,8 millones). • Menores de 15 años: 230.000 (150.000 -360.000). Personas que cumplen los requisitos para recibir tratamiento antirretroviral: 14,8 millones. Personas en tratamiento para el VIH: 8 millones.

América Latina y el Caribe Epidemia estable en América Latina La epidemia del VIH en América Latina ha cambiado poco en los recientes años. Se mantiene estable y su transmisión sigue produciéndose en poblaciones de mayor riesgo de exposición, entre ellas, personas dedicadas a la prostitución y hombres que tienen relaciones sexuales con hombres sin protección; situación que es un factor importante en las epidemias de Bolivia, Chile, Ecuador y Perú, y en la mayoría de países de América Central. Si bien es cierto que las actividades de prevención en la región se han enfocado en estas poblaciones en mayor riesgo, la prevalencia en otras poblaciones minoritarias, al igual que en el resto del mundo, ha aumentado

Pío López, Alexandra Sierra García

ligeramente, como es el caso de usuarios de drogas intravenosas y personas privadas de la libertad. • En 2011, cerca de 1,4 millones (1,1-1,7 millones) de personas vivían con el VIH en América Latina, en comparación a los 1,2 millones (970.000-1,5 millones) en 2001. • En América Latina, alrededor de 83.000 (51.000-140.000) personas contrajeron el VIH en 2011, comparado con la cifra de 93.000 (67.000-120.000) en 2001. • El número de personas que murieron por causas relacionadas con el sida cayó en un 10% entre los años 2005 y 2011, desde 60.000 (36.000-93 000) a 54.000 (32.000-81.000). • El número de niños que contrajeron el VIH cayó un 24% en América Latina y un 32% en el Caribe desde 2009 a 2011. La gran mayoría de los casos nuevos pediátricos de VIH-sida son debidos a la transmisión materno-infantil de la infección. Ninguna otra intervención contra esta epidemia ha sido tan exitosa como las estrategias para su prevención. Aunque no son claramente conocidos los mecanismos exactos de transmisión del virus durante la gestación, sí se tiene información de ciertos factores asociados y, de igual manera, se emplean diferentes estrategias para prevenir su transmisión.

VIH en el embarazo, con especial énfasis en aquellos productos de gestaciones de madres seropositivas sin control prenatal, ausencia de terapia antirretroviral durante la gestación o con presencia de factores de riesgo obstétrico y/o viral. Un niño se considera infectado in utero si los resultados de los exámenes virológicos (PCR para VIH RNA o DNA) son positivos en las primeras 48 horas de nacido, lográndose identificar cerca del 40% de los niños positivos con esta prueba. No se debe usar la sangre de cordón umbilical para su diagnóstico, puesto que podría estar contaminada con sangre materna, que alteraría los resultados virológicos. Pese a que los países de ingresos bajos y medios han mantenido durante muchos años una cobertura casi universal de medicamentos antirretrovíricos para mujeres embarazadas, solo el Caribe ha alcanzado niveles similares, de un 79% (67-97%). En América Latina, la cobertura de regímenes antirretrovíricos para prevenir la transmisión materno-infantil en 2011 fue del 56% (37-75%).

Si no se realiza ninguna intervención, la transmisión natural del VIH de madre a hijo se calcula en un 25% (13-43%); la infección puede llevarse a cabo durante la gestación, el parto o la lactancia materna, siendo el momento del parto la situación que más aporta transmisión vertical, con un 60-70% de los casos, seguido de la lactancia y la transmisión intrauterina, en un 30-40 y 10%, respectivamente.

La patogénesis en el caso de la infección intrauterina no está bien comprendida, pero parece ser secundaria a diversos procesos, como microtransfusiones de sangre materna que terminarían en la circulación fetal o infección secuencial de las diferentes capas placentarias, al igual que se asocia al paso transplacentario del virus en condiciones como corioamnionitis, infección de células trofoblásticas que expresan receptores CD4. Es importante mencionar que los factores de riesgo de mayor peso en el proceso de transmisión intrauterina están definidos con la presencia de altas cargas virales de VIH en la madre y el inicio tardío, después de la semana 28, de la terapia antirretroviral en la gestante.

Según distintos modelos de estudio, la transmisión durante la gestación es más frecuente en el último trimestre del embarazo. Se debe tamizar para transmisión intrauterina a todos los hijos de madres sin examen serológico para

En cuanto a la transmisión intraparto, es la forma que más aporta infección vertical del VIH. Se conoce que los partos por vía vaginal ofrecen mayor riesgo de infección, debido a aspiración de secreciones vaginales; además, es sabido que CCAP  Volumen 13 Número 1 

Transmisión materno-fetal del VIH-sida

el VIH presenta una compartimentalización en ciertos fluidos, representando niveles de carga viral distintos a los encontrados en sangre materna. Adicionalmente, con la infección de células de placenta, contacto con sangre materna e infección ascendente del tracto vaginal, se explicaría el riesgo aumentado de transmisión cuando la membranas uterinas se rompen más de cuatro horas antes del parto y también con la relación de mayor probabilidad de infección del primer gemelo en nacer. En países en vía de desarrollo, se ha asociado la deficiencia de vitamina A con un mayor riesgo de infección para el recién nacido, muy probablemente como resultado de la reducción en las funciones antimicrobianas de las células epiteliales en el aparato gastrointestinal. Después del parto, la siguiente fuente de infección puede ser la lactancia materna, particularmente en las mujeres que se han infectado posnatalmente y que infortunadamente representan un fracaso en la estrategia de la prevención perinatal en una madre con diagnóstico negativo durante el embarazo. La transmisión por la leche materna posee un papel primordial que ha sido claramente demostrado y se calcula en un 27% (IC 95%: 6-61%), cifra que se incrementa al 29% en madres que han adquirido la infección posnatalmente (IC 95%: 16-42%). El mayor riesgo de transmisión se da en aquella madre con infección recientemente adquirida, debido a la elevada carga viral del síndrome retroviral agudo materno; sin embargo, el riesgo existe mientras se presente exposición a la leche materna (75% para los primeros seis meses de edad). Se asocian adicionalmente a esta ruta de transmisión factores como la presencia de macrófagos infectados por virus con tropismo por correceptores CCR5 en el calostro y en leche temprana, la ausencia de IgM anti-VIH e IgA en este líquido, y la compartimentalización del VIH entre la sangre y la leche materna que no hace posible su predicción por las viremias plasmáticas, a pesar de una adecuada administración de terapia antirretroviral.

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Finalmente, factores ambientales tales como el tabaquismo, el alcoholismo, el abuso de sustancias psicoactivas y otros factores socioculturales pueden afectar la incidencia de transmisión al recién nacido al verse implicada la capacidad de compromiso de la gestante con la toma adecuada y responsable de sus medicamentos.

Reglas básicas por seguir para evitar la transmisión materno-fetal del VIH En toda gestación seropositiva, el médico debe asumir ciertas acciones para disminuir la transmisión materno-fetal del VIH, así: 1. Consejería sobre la importancia del tamizaje para infección por VIH a toda gestante en etapas tempranas de embarazo. 2. Toda gestante con VIH tiene indicación de recibir terapia antirretroviral independientemente de su carga viral, incluyendo uno o más antirretrovirales que atraviesen la barrera placentaria adecuadamente, iniciando idealmente después de la semana 12 si es de recién diagnóstico o antes de la semana 28, ya que es más efectiva que aquella que se administra después de la semana 36. En ausencia de un control prenatal apropiado o ante una prueba rápida positiva, debe iniciarse tratamiento antirretroviral lo más pronto posible y efectuar la prueba confirmatoria posteriormente. 3. Durante su embarazo, se administrarán antirretrovirales, igual que a la mujer no embarazada, basados en los criterios inmunológicos y clínicos, evitando el uso de medicamentos con potencial de teratogenicidad en el primer trimestre, como el efavirenz (EFV). 4. Evaluación del grado de inmunodeficiencia existente: a) Carga viral inicial, luego entre las 2 y 6 semanas después de iniciar o cambiar esquema antirretroviral, bimensualmente hasta alcanzar la indetectabilidad y entre las semanas 34-36 para planear el modo de parto.

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b) CD4 trimestral. Los CD4 iniciales permitirán planificar la continuidad de la terapia antirretroviral por necesidad de la salud materna. Los posteriores recuentos de CD4 valorarán la efectividad de la terapia en curso. 5. Los regímenes en combinación de la terapia antirretroviral son más efectivos que los basados en monoterapia para reducir la transmisión vertical. 6. Siempre que sea posible, se recomienda el uso de zidovudina (AZT) como parte del esquema de tratamiento materno, excepto si existe resistencia documentada o intolerancia. 7. Valorar la necesidad de profilaxis contra infecciones oportunistas. 8. Conocer la historia de antirretrovirales previos y su toxicidad, e intolerancia presentada en sus esquemas. 9. Tener información de las pruebas de resistencias a antirretrovirales previas. Se realizarán estas pruebas en caso de detectarse carga viral positiva. 10. Tamizaje para hepatitis B y C. 11. Ultrasonido para valorar la edad gestacional obstétrica y la anatomía y bienestar fetal. 12. Educación a favor de disminuir los factores de riesgo materno, como el suspender el consumo de cigarrillo, alcohol y demás sustancias psicoactivas, tratamiento de infecciones del tracto genital y uso de preservativos mientras esté en embarazo. 13. Educación, refuerzo y vigilancia de la adherencia a la terapia antirretroviral, bajo una comunicación cordial, clara y amable, donde queden establecidos los beneficios y riesgos de la terapia para la madre y el feto. La decisión final sobre el esquema por utilizar debe recaer sobre la paciente, con un adecuado asesoramiento e información provista por un especialista en el tratamiento de la infección por VIH. 14. La administración de la profilaxis intraparto y posparto muestra efectividad si se hace en forma conjunta, mientras que, si se efectúa solo la parte intraparto sin intervención en

el neonato, no se demuestra ningún impacto en la transmisión vertical. 15. Toda mujer con infección por VIH debe recibir AZT intravenoso intraparto independientemente de su esquema anteparto, para reducir la transmisión vertical. Para mujeres con resistencia al AZT y que su esquema anteparto no lo incluya, deben recibirlo, exceptuando a aquellas con hipersensibilidad documentada al AZT. La zidovudina se administra en infusión continua durante el trabajo de parto o en el preoperatorio de su cesárea, al menos tres horas antes de la evacuación a una dosis de carga inicial de 2 mg/kg intravenosa que será administrada en una hora y luego continuar en infusión continua de 1 mg/ kg/h. Además, si previamente venía tomando otros antirretrovirales en combinación con AZT, los otros componentes deben ser administrados por vía oral mientras dure la profilaxis. 16. La nevirapina puede ser parte de la terapia antirretroviral combinada si el recuento de CD4 maternos iniciales es menor de 250 células; en caso contrario, podrá ser utilizada solo si los beneficios superan a los riesgos. 17. La cesárea se considera como el procedimiento de elección en la semana 38, especialmente cuando la última carga viral de la semana 36 sea igual o mayor de 1.000 copias/ml. En la paciente que durante el embarazo ha recibido terapia altamente efectiva y llega al parto con carga viral indetectable, no existe suficiente información si la cesárea le ofrecería algún beneficio, sin embargo, se ha documentado entre el 1,2 y 1,5% de transmisión por parto vaginal en mujeres con terapia antirretroviral; además, el riesgo de transmisión aumenta si el trabajo de parto se llegase a complicar. Todas estas razones llevan a que se discuta con la paciente tanto los riesgos como los beneficios de la cesárea, así como la morbilidad asociada al procedimiento. Si ocurre ruptura de membranas previa a CCAP  Volumen 13 Número 1 

Transmisión materno-fetal del VIH-sida

la semana 37, la decisión de cesárea debe estar basada en la edad gestacional, carga viral, tratamiento antirretroviral actual y evidencia de infección obstétrica, en conjunto con el neonatólogo. 18. Educación acerca de la suspensión de la lactancia materna siempre que sea posible, evitando alimentación mixta. 19. Brindar consejería sobre planificación familiar y prevención de otras ETS. Debido a la falta de datos en humanos, podría ser útil tener presente la clasificación FDA de los agentes antirretrovirales según su riesgo potencial. Es importante señalar que estos datos surgen en su mayoría de estudios preclínicos in vitro y en modelos animales, cuyo valor predictivo sobre los efectos en humanos es desconocido.

Intervención no farmacológica La cesárea electiva ha sido usada como una aproximación no farmacológica para reducir la transmisión materno-fetal. Debido a que durante las contracciones uterinas se presentan microtransfusiones de aproximadamente 3 ml de sangre de la madre al feto, se recomienda practicar cesárea electiva antes del inicio del trabajo de parto, cuyos beneficios han sido claramente demostrados en diferentes estudios. En un modelo de análisis multivariante, el riesgo de transmisión fue cinco veces menor en caso de cesárea electiva que en caso de cesárea emergente o de parto vaginal. Los resultados de este y otros estudios son coherentes con la observación de que la mayoría de los casos de transmisión vertical ocurren periparto tras la exposición del feto a la sangre de la madre y a las secreciones vaginales, o por exposición a la sangre materna debido a microheridas en la placenta durante el preparto. Por lo tanto, la cesárea realizada antes del inicio del preparto y de la ruptura de membranas puede proporcionar un beneficio claro al disminuir los riesgos de exposición a los fluidos maternos infectados.

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Complicaciones obstétricas Las mujeres infectadas por el VIH tienen un riesgo aumentado de aborto espontáneo que se asocia directamente con el estadio de la enfermedad e inversamente con el número de CD4 y el tiempo de progresión de la infección. La introducción de terapia antirretroviral altamente efectiva se asocia en estudios europeos a un incremento de la prematuridad. La cohorte suiza describe un aumento de la prematuridad en mujeres tratadas con terapia antirretroviral tanto si esta incluye inhibidores de la proteasa (IP) como si no (OR 2,7 y 2,3, respectivamente). El Grupo Colaborativo Europeo, a su vez, también encuentra asociación entre prematuridad y tratamiento antirretroviral, aun después de ajustarlo por número de CD4 y uso de drogas ilegales. El mismo grupo, en un estudio reciente, encuentra una mayor asociación con prematuridad grave (< 34 semanas) cuando el tratamiento se inicia antes del embarazo, siendo el OR igual a 4,41. Las cohortes americanas, sin embargo, no hallan diferencia entre las mujeres tratadas con zidovudina sola y las tratadas con antirretrovirales en el estudio PACTG 185. Tampoco en el WITS (Women and Infants Transmission Study) se encuentran diferencias entre mujeres tratadas, ya sea con zidovudina sola o con terapias combinadas con o sin IP. En un reciente estudio comparativo entre dos cohortes europeas y una norteamericana, se asoció el uso de TAR con un aumentado riesgo de parto prematuro en los grupos europeos, pero no en el norteamericano. Al evaluar compartidamente los datos de las 19.585 pacientes participantes en la revisión, la heterogeneidad del riesgo de parto pretérmino entre los grupos desapareció cuando se analizó TAR combinado versus terapia dual en la gestante, demostrando que existe un RR de 1,5 de parto prematuro con el uso de TAR. El Grupo Colaborativo Europeo reportó que en 11 países europeos con 36 hospitales

Pío López, Alexandra Sierra García

participantes en el estudio, la preeclampsia es la complicación del embarazo más frecuentemente observada en mujeres con terapia antirretroviral combinada; igualmente, encuentra un incremento de la tasa de anormalidades congénitas y fetos muertos por los hospitales analizados. En contraste, el grupo de Toumala en la cohorte WITS reporta un descenso del número de muertes intrauterinas en mujeres tratadas con antirretrovirales.

Desinfección vaginal y transmisión materno-fetal Se ha planteado la posibilidad de que la desinfección del área vaginal de embarazadas infectadas por VIH reduciría la posibilidad de que sus hijos adquirieran la infección. No se encontraron evidencias por los autores de múltiples estudios comparativos controlados que hicieron uso de la desinfección vaginal versus placebo o ninguna intervención en la tasa de transmisión intraparto del VIH al neonato, ni se asociaron eventos adversos en caso de intervención en la madre o en su recién nacido que se relacionaran con cambios en la morbilidad o mortalidad de los dos actores del caso. Los autores del metaanálisis concluyen que, debido al bajo costo y a la simplicidad de la intervención, se necesitarían estudios aleatorizados a mayor escala poblacional para poder asociar algún beneficio de esta pauta profiláctica.

Pautas generales del uso de antirretrovirales en la gestante VIH según recomendaciones internacionales y nacionales La Organización Mundial de la Salud (OMS), en sus recomendaciones en Medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de las gestantes y la prevención de la infección por VIH en niños, en su versión 2010, establece dos escenarios de intervención terapéutica para las gestantes según la necesidad o no de terapia antirretroviral por su salud basados en el recuento de CD4 o el estadio clínico OMS con un régimen triple

de medicamentos o la opción de monoterapia desde la semana 14 con AZT. Por otra parte, las guías del Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos en la versión de mayo de 2010 de las Recomendaciones para el uso de drogas antirretrovirales en la gestante infectada por VIH aclaran que las recomendaciones de su panel son de administrar terapia antirretroviral combinada anteparto, ya que estos regímenes son más efectivos que las monoterapias en la reducción de la transmisión perinatal. Además, el uso de monodosis de nevirapina intraparto no es aconsejable, puesto que no se ha encontrado mayor beneficio en la prevención de la transmisión si se ha administrado un régimen completo antenatalmente, generando el riesgo de resistencias a este medicamento y a su grupo en la madre para su posterior tratamiento antirretroviral. El inicio de la terapia en gestantes positivas que requieren de tratamiento por su propia salud debe ser inmediato, incluyendo aquellas gestantes que se diagnostican durante el primer trimestre evitando el uso de efavirenz. Estos esquemas deben ser iniciados siempre que sea posible según los resultados de pruebas de resistencia realizados en el momento del diagnóstico. Para aquellas que no inician terapia por su salud, se aconseja que podría considerarse iniciar profilaxis después del primer trimestre; de igual forma, consideran controversial el uso de monoterapia con AZT para aquellas pacientes con cargas virales menores de 1.000 copias. Los medicamentos recomendados como primera línea por estas guías son la combinación de AZT, 3TC y LPV/r o NVP; los regímenes alternativos podrían incluir opciones como ABC, didanosina (ddI), atazanavir/ritonavir (ATV/r), indinavir/ ritonavir (IDV/r), saquinavir/ritonavir (SQV/r) y nelfinavir (NFV). A pesar de que se han publicado y se llevan a cabo estudios con intervenciones terapéuticas anteparto e intraparto con diversas monoterapias o terapias duales en evaluaciones de CCAP  Volumen 13 Número 1 

Transmisión materno-fetal del VIH-sida

costo-beneficio, las combinaciones de medicamentos antirretrovirales durante la gestación han demostrado ser más útiles que los regímenes de monoterapia en la reducción de la transmisión materno-infantil y, por lo tanto, deben ser el estándar de tratamiento en estas situaciones. Si bien es cierto que la OMS considera el uso de monoterapia antenatal en casos muy seleccionados, es bien sabido que esta recomendación está sugerida para escenarios donde el acceso de las gestantes a los antirretrovirales es limitado por recursos clínicos, políticas de salud o costos de la intervención. Afortunadamente, en nuestro país, donde disponemos de acceso a antirretrovirales para las gestantes por un plan nacional de salud pública dentro del marco de la “Estrategia de prevención de la transmisión materno-infantil del VIH”, la monoterapia no es considerada una opción terapéutica independiente de la necesidad de administrar terapia por salud materna.

Resumen de las recomendaciones de manejo, según los diferentes escenarios clínicos, para disminuir la transmisión materno-fetal Mujer embarazada VIH positiva, que recibe tratamiento antirretroviral:

• Continuar tratamiento antirretroviral. • Evitar el uso de efavirenz y otras drogas potencialmente teratogénicas, especialmente durante el primer trimestre. • Evitar combinaciones con conocidos efectos negativos sobre la salud materna (d4T+ddI). • Obtener examen de resistencia antes de iniciar terapia (siempre que sea posible). • Si la mujer requiere tratamiento, los medicamentos no deberían suspenderse en el primer mes. • Continuar tratamiento antirretroviral intraparto (AZT en infusión continua durante el trabajo de parto, mientras otros antirretrovirales pueden ser administrados oralmente). • Programar cesárea a la semana 38 si la carga viral permanece mayor a 1.000 copias.

42  Precop SCP

• Recién nacido: AZT por seis semanas iniciando en las primeras 12 horas de vida. Mujer embarazada VIH positiva, sin tratamiento antirretroviral con indicación para recibirlo:

• Examen de resistencia antirretroviral es recomendado antes del inicio de la terapia (siempre que sea posible). • AZT debe ser parte del esquema (a menos que haya contraindicación clara). • Nevirapina puede ser parte del tratamiento si los CD4 son menores de 250. Si los CD4 son mayores de 250, solo podrá ser empleada si los beneficios superan los riesgos. • Si existe indicación de iniciar tratamiento antirretroviral triple, este debe ser iniciado aun en el primer trimestre. • Continuar tratamiento antirretroviral intraparto (AZT en infusión continua durante el trabajo de parto, mientras otros antirretrovirales pueden ser administrados oralmente). • Programar cesárea a la semana 38 si la carga viral permanece mayor a 1.000 copias. • Recién nacido: AZT por seis semanas iniciando en las primeras 12 horas de vida. Mujer embarazada VIH positiva, quien ha recibido tratamiento antirretroviral en embarazos anteriores pero en el momento del embarazo no la requiere y no la recibe:

• Obtener historia anterior. • Obtener examen de resistencia antes de iniciar terapia (siempre que sea posible). • Iniciar tratamiento antirretroviral triple, preferiblemente basado en el examen de resistencia (siempre que sea posible). • Evitar el uso de efavirenz y otras drogas potencialmente teratogénicas, especialmente durante el primer trimestre. • Evitar combinaciones con conocidos efectos negativos sobre la salud materna (d4T+ddI). • Continuar tratamiento antirretroviral intraparto (AZT en infusión continua durante el trabajo de parto, mientras otros antirretrovirales pueden ser administrados oralmente).

Pío López, Alexandra Sierra García

• Evaluar la necesidad de continuar tratamiento antirretroviral posparto. Si no hay indicación para continuar tratamiento antirretroviral posparto, se deben descontinuar los no análogos de nucleósidos siete días antes de suspender los análogos de nucleósidos. • Programar cesárea a la semana 38 si la carga viral permanece mayor a 1.000 copias. • Recién nacido: AZT por seis semanas iniciando en las primeras 12 horas de vida. Mujer VIH positiva en trabajo de parto sin tratamiento antirretroviral:

durante el trabajo de parto, mientras otros antirretrovirales pueden ser administrados oralmente). • Si la madre tiene menos de 400 copias en el momento del parto, no se requiere la administración de AZT intraparto. • Programar cesárea en la semana 38 si la carga viral permanece superior a 1.000 copias. • Recién nacido: AZT por seis semanas iniciando en las primeras 12 horas de vida.

Vía de nacimiento

• AZT en infusión continua durante el trabajo de parto o AZT en infusión continúa. No se recomienda la administración de nevirapina a la madre. • Recién nacido: zidovudina dada por seis semanas, combinada con tres dosis de nevirapina en la primera semana de vida (al nacimiento, a las 48 horas de la primera dosis y a las 96 horas de la segunda dosis). • Evaluar la necesidad de tratamiento materno posparto.

Madre infectada, que recibe terapia antirretroviral con carga viral indetectable:

Mujer VIH positiva sin tratamiento y quien no lo requiere. Madres con cargas virales menores de 1.000 copias:

• Iniciar administración de AZT intravenoso. • Si el nacimiento es inminente, se permitirá el parto vaginal, considerándose el empleo de oxitocina. • Si se espera un trabajo de parto prolongado, se puede considerar operación cesárea. El riesgo de transmisión vertical se incrementa si el tiempo de ruptura de membranas es mayor de cuatro horas.

• Obtener examen de resistencia antes de iniciar terapia (siempre que sea posible). • El tratamiento antirretroviral combinado es recomendado como profilaxis. • Se puede considerar retardar el inicio de la terapia triple hasta el segundo trimestre del embarazo. • Evitar el uso de efavirenz y otras drogas potencialmente teratogénicas, especialmente durante el primer trimestre. • Evitar combinaciones con conocidos efectos negativos sobre la salud materna (d4T+ddI). • Se recomienda, mientras sea posible, el uso de AZT como parte del esquema de tratamiento. • Continuar el tratamiento antirretroviral intraparto (AZT en infusión continua

• En este caso, el beneficio de la cesárea electiva no es claro, ya que el peligro de transmisión vertical, en parto vaginal, con carga viral indetectable es menor del 2%. Madre infectada, quien había escogido nacimiento por cesárea pero inicia trabajo de parto:

Cuidados del neonato expuesto Los niños nacidos de la madre VIH positiva requieren: 1. Profilaxis antirretroviral (PAR) para prevenir la infección por VIH. 2. Evaluación paraclínica para monitorizar la toxicidad de la PAR. 3. Pruebas virológicas (carga viral de ARN por PCR o ADN proviral) para identificar CCAP  Volumen 13 Número 1 

Transmisión materno-fetal del VIH-sida

la presencia o ausencia de la infección VIH en el lactante. 4. Proveer recomendaciones de opciones de alimentación a la leche materna, como son las fórmulas infantiles maternizadas, si el suministro de esta es asegurado. 5. Seguimiento para instaurar la terapia profiláctica a fin de prevenir neumonía por Pneumocystis jirovecii. 6. Formular el esquema de inmunización acorde a su edad y condición virológica. 7. Evaluar el desarrollo psicomotor que va adquiriendo el recién nacido. 8. Identificar otras patologías, incluyendo infecciones o toxicidad por medicamentos. 9. Tamizaje a familiares con riesgo de VIH. 10. Soporte y consejo para padres y cuidadores. 11. Educación de alto nivel con respecto a la enfermedad, opciones, cuidados generales y específicos, y, según los posibles desenlaces, acompañamiento continuo y grupo de apoyo.

La profilaxis consiste en zidovudina (AZT), cuyas dosis son:

La prevención del VIH perinatal definitivamente requiere de la coordinación de los profesionales que atienden a la madre y al neonato. Si la madre carece de tamizaje previo, debe realizarse una prueba rápida, que, en caso de ser positiva, debe corroborarse con una prueba confirmatoria. El inicio de la profilaxis en el recién nacido no debería esperar el resultado de la prueba confirmatoria. De igual forma, la zidovudina intraparto/neonatal es recomendada, independiente de la resistencia antirretroviral.

• Neonatos hijos de madres que solo recibieron medicamentos intraparto. • Neonatos hijos de madres que no recibieron intervención farmacológica ante o intraparto. • Neonatos hijos de madres con infección VIH resistente.

44  Precop SCP

• Dosis AZT para recién nacido a término: 4 mg/kg vía oral cada 12 horas por las primeras seis semanas de vida. Si es el caso de administración intravenosa, la dosis es de 1,5 mg/kg cada 6 horas. • Dosis AZT para recién nacido prematuro < 35 semanas: 2 mg/kg vía oral cada 12 horas (o 1,5 mg/kg cada 12 horas), incrementando a 2 mg/kg cada 8 horas a las dos semanas de vida si el recién nacido es mayor de 30 semanas de gestación al nacimiento o a las cuatro semanas de edad si es menor de 30 semanas de gestación al nacimiento. En circunstancias especiales en el recién nacido, se puede considerar utilizar otros medicamentos antirretrovirales, además de la zidovudina, como profilaxis en conjunto con el experto en VIH-sida. Tales situaciones podrían ser:

En caso de ser necesario por las situaciones anteriormente nombradas, se recomienda el uso de lamivudina (3TC) a dosis de 2 mg/kg/dosis cada 12 horas por una semana.

Pío López, Alexandra Sierra García

Tabla 1. Cuidados del niño expuesto a VIH (0-6 meses) Edad Neonato

4 semanas

6 semanas

Historia clínica completa Valorar riesgo de otras infecciones asociadas

2 meses

Si se confirma diagnóstico, iniciar TAR. 6 semanas

PCR ARN o ADN VIH

Hemograma y perfil metabólico

Inmunizaciones

Crecimiento y desarrollo

Leche de fórmula

X X

Lactato sérico

6 meses

Profilaxis para P. jirovecii*

Tamizaje familiar

4 meses

Profilaxis antirretroviral

Prueba rápida**

3 meses

Si hay síntomas clínicos de causa desconocida. X

Si es de reciente diagnóstico.

Se inicia entre 4 a 6 semanas y se suspende cuando se descarta la infección por VIH; si el lactante está infectado, debe mantenerse la profilaxis.

Si el VIH materno es desconocido, si es (+) debe confirmarse con prueba definitiva.

Lecturas recomendadas 1. UNAIDS. Report on the global AIDS epidemic 2012 [internet]. Disponible en: www.unaids.org. 2. Recommendations for use of antiretroviral drugs in pregnant HIV-1-infected women for maternal health and interventions to reduce perinatal HIV transmission in the United States. 7/31/2012. 3. Connor EM, Sperling RS, Gelber R, Kiselev P, Scott G, O’Sullivan MJ, et al. Reduction of maternal-infant transmission of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment. Pediatric AIDS Clinical Trials Group Protocol 076 Study Group. N Engl J Med 1994;331(18):11 73-80. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed /7935654 4. Whitmore SK, Taylor AW, Espinoza L, Shouse RL, Lampe MA, Nesheim S. Correlates of mother-to-child transmission of HIV in the United States and Puerto Rico. Pediatrics 2012;129(1):e74-81. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/22144694 5. Nielsen-Saines K, Watts DH, Veloso VG, Bryson YJ, Joao EC, Pilotto JH, et al. Three postpartum antiretroviral regimens to prevent intrapartum HIV infection. N Engl J Med 2012;366 (25):2368-79. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/27716975

6. López P, Velásquez G; Comité de Infección VIH-sida - ACIN. Guía de manejo de mujeres embarazadas con infección por VIH. Infectio 1998;2:118-26. 7. Beltrán S, López P, Sierra A. Recomendaciones para el abordaje diagnóstico y tratamiento del niño con VIH-sida. Cali: Editorial Catorce; 2011. 8. Cohen MS, Chen YQ, McCauley M, Gamble T, Hosseinipour MC, Kumarasamy N, et al. Prevention of HIV-1 infection with early antiretroviral therapy. N Engl J Med 2011; 365(6):493-505. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/21767103 9. Cressey TR, Stek A, Capparelli E, Bowonwatanuwong C, Prommas S, Sirivatanapa P, et al. Efavirenz pharmacokinetics during the third trimester of pregnancy and postpartum. J Acquir Immune Defic Syndr 2012;59(3):245-52. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22083071 10. Van Damme L, Corneli A, Ahmed K, Agot K, Lombaard J, Kapiga S, et al. Preexposure prophylaxis for HIV infection among African women. N Engl J Med 2012;367(5):41122. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22 784040

CCAP  Volumen 13 Número 1 

Maltrato infantil. Conocimientos M

básicos de una patología b

médico-social-legal vigente m

Arturo Loredo Abdalá, MD Coordinador e investigador Centro de Estudios Avanzados sobre Maltrato Infantil-Prevención Instituto Nacional de Pediatría (México)

Abigaíl Casas Muñoz, MD Investigadora Centro de Estudios Avanzados sobre Maltrato Infantil-Prevención

Daniella Alejandra Monroy Llaguno, MD Pasante del servicio social Facultad de Medicina UNAM

Resumen Actualmente, los pediatras, los médicos familiares y generales, así como los internos y los pasantes en servicio social de las facultades de medicina, se enfrentan a un cambio en la epidemiología de las enfermedades en pediatría y a la disponibilidad de exámenes de laboratorio y gabinete. Un problema médico que afrontarán cotidianamente es el maltrato infantil (MI). En este ensayo, se enfatiza la necesidad de entenderlo como un problema médico-social-legal. Se presenta la definición empleada en el Instituto Nacional de Pediatría de México (INP), la denominación actual del MI de acuerdo con el

46  Precop SCP

CIE-10; las diversas modalidades de este y el diagnóstico diferencial; las características de los tres elementos básicos para su desarrollo, así como las estrategias requeridas para su atención integral, y algunas conclusiones básicas. Palabras clave: maltrato infantil, abuso físico, abuso sexual, abuso psicológico, atención integral.

Abstract Currently, pediatricians, family and general practitioners as well as interns and physisians doing their social service in the Faculty of Medicine are facing a change in the epidemiology of pediatric diseases and the availability of laboratory and imagin tests.

Arturo Loredo Abdalá, Abigaíl Casas Muñoz, Daniella Alejandra Monroy Llaguno

A medical problem they will face daily, is child abuse (ChA). This article emphasizes the need to understand it as a medical, social and legal problem. We present a definition used in the National Institute of Pediatrics, the current name of ChA according to ICD-10, the variants of this problem, the differential diagnosis, the characteristics of the three basic elements for its development as well as the strategies required to comprehensive care and basic conclusions. Key words: child abuse, fisical abuse, sexual abuse, psichologycal abuse, comprehensive care.

Introducción El accionar social, económico, cultural y profesional que se observa en este siglo XXI en la mayoría de los países latinoamericanos es tan vertiginoso que ha ocasionado la generación de acciones que funcionan en pro de la humanidad, así como otras que se han convertido en serias amenazas de ella. Dentro del campo médico, los pediatras, los médicos familiares y los futuros médicos de casi todo el mundo se enfrentan a un buen número de situaciones clínicas relativamente novedosas. Estos cambios se caracterizan por la disminución de una gran cantidad de enfermedades pediátricas, por un aumento en la sobrevida de este grupo etario y por la exposición de esta población a nuevas experiencias, lo que conlleva a la emergencia de nuevos problemas, habitualmente médico-sociales1. Evidentemente, estos cambios se deben al éxito que ha tenido la humanidad al lograr un gran número de estrategias de sanidad para beneficio de la población, como son el disponer de agua potable entubada, drenaje, luz eléctrica y vías de comunicación. Así mismo, dispone de la medicina preventiva, actividad ejemplificada por la vacunación de la población pediátrica, con indiscutible éxito en todo el mundo. Ello ha permitido erradicar

y/o controlar enfermedades como la poliomielitis, el sarampión, la tos ferina, la parotiditis, enfermedades diarreicas causadas por el rotavirus y las meningoencefalitis secundarias al Haemophilus influenzae2. Todos estos fenómenos han provocado un descenso notable de la tasa de mortalidad infantil; sin embargo, ahora este grupo etario es actor principal de otras situaciones que ocupan los primeros lugares de morbimortalidad, como son los accidentes, los diversos tipos de cáncer, las adicciones lícitas e ilícitas, el embarazo adolescente, el sobrepeso y la obesidad infantil, la adquisición de enfermedades por transmisión sexual y las diferentes formas de violencia infantil que ocurren en el hogar, en la escuela, en la comunidad y en la sociedad en general. Como contraparte y casi simultáneamente a estas variaciones en el campo pediátrico, el médico tiene la posibilidad de considerar y disponer de avances notables en el laboratorio, como son el tamiz metabólico ampliado, la PCR, los medios de cultivo bacteriano y viral más sofisticados; los estudios en genética, en medicina genómica y proteómica; y los de gabinete, como la tomografía, la resonancia magnética y la tomografía por emisión de positrones. La casi totalidad de estas modificaciones obligan a un cambio de paradigma en el accionar del futuro médico. Es decir, este tendrá que reenfocar sus objetivos en el servicio social, en el internado y, posteriormente, en su quehacer como médico general y como pediatra. Para ello, deberá prepararse mejor en las patologías arriba señaladas, con el objetivo de sospechar, diagnosticar y canalizar a los pacientes, en tiempo y forma, adecuadamente. Pero también deberá intervenir en las estrategias de prevención, y todo ello es porque alrededor del 40% de la población es menor de 18 años3-4. Una de las grandes calamidades de la humanidad es la reemergencia de la violencia contra las niñas, niños y adolescentes, situación que en CCAP  Volumen 13 Número 1 

Maltrato infantil. Conocimientos básicos de una patología médico-social-legal vigente

el ambiente médico pediátrico se conoce como maltrato infantil (MI)5-10. Esta patología ha sido aceptada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como un problema de salud pública mundial, debido al daño físico y emocional que genera en la víctima; al económico y emocional, en la familia; y al social y económico, en la comunidad11. Así mismo, también debe ser entendido como un problema médico-social-legal. Esta última consideración es básica para todo médico, ya que, durante su intervención en estos casos, debe conocer y aplicar los lineamientos legales que esta patología demanda. Un grave problema para el entendimiento y aceptación del MI es que en casi todos los países del mundo existe un subregistro de casos. Ello debido a diversas razones, como porque no se sospecha el problema, no se diagnostica correctamente, no se denuncia, no se le da un seguimiento parcial y no se registra adecuadamente. Todo como consecuencia de que el médico, entre otros profesionales, no conoce sus diferentes modalidades, no utiliza los criterios internacionales para su registro y no cuenta con centros de atención integral de esta patología, por señalar algunas dificultades. Para poder resolver la mayoría de estas situaciones, en el Instituto Nacional de Pediatría de México se fundó la Clínica de Atención Integral al Niño Maltratado (CAINM-INP), que, a través de casi 16 años continuos, ha estudiado los aspectos clínicos, sociales, epidemiológicos y básicos de este problema12-14. De esta manera y considerando que seguramente los futuros médicos, al igual que los médicos generales y un buen número de pediatras, no han tenido la oportunidad de ver, atender o canalizar algún niño víctima de esta problemática, queremos presentar las siguientes consideraciones clínicas, sociales y jurídicas, que son el resultado de un accionar interdisciplinario e interinstitucional continuo, durante 16 años.

48  Precop SCP

Para fines didácticos de este ensayo, se hará una descripción numerada de las consideraciones más importantes y útiles para el médico y el personal paramédico que enfrenta este problema médico-social-legal. 1. El término adecuado para la denominación y registro correcto del maltrato infantil, de acuerdo con la clasificación internacional de las enfermedades (CIE-10) es MALTRATO INFANTIL15. 2. Existen cuatro modalidades básicas, las cuales se deben registrar como: a) Abuso físico b) Abuso sexual c) Abuso psicológico d) Negligencia

3. Hay otras formas poco conocidas, tales como: a) b) c) d)

Síndrome de Munchausen por poder Abuso fetal Ritualismo satánico Maltrato étnico

4. Hay otras formas poco consideradas, como: a) Niños trabajadores b) Niños migrantes c) Bullying d) Síndrome de alienación parental e) Niños en situación de guerra f) Otros

5. De la información anterior, se desprende la noción de que: a) Aproximadamente el 10% de cualquier población pediátrica puede ser víctima de alguna forma de maltrato. b) Uno de cada 100 niños maltratados es atendido. c) El 55-85% de los adultos maltratadores fueron agredidos durante su niñez14.

6. Un grave problema es poder precisar, entender y aplicar una definición que sea clara y corta. En CAINM-INP, se ha desarrollado una que abarca nueve aspectos fundamentales del problema: “Toda agresión u omisión intencional física, sexual, psicológica o negligente, dentro o fuera

Arturo Loredo Abdalá, Abigaíl Casas Muñoz, Daniella Alejandra Monroy Llaguno

del hogar contra una persona de la menor edad, antes o después de nacer, que afecte su integridad biopsicosocial. Realizada habitual u ocasionalmente por una persona, institución o sociedad, en función de su superioridad física, intelectual o económica”16. 7. El profesional o el grupo especializado en el tema que atiende a un niño con la sospecha de ser víctima de alguna forma de MI debe descartar las siguientes condiciones, las que, en un momento dado, pueden ocasionar o probablemente explicar algunos signos y síntomas compatibles con MI, a saber: a) Accidentes b) Estrategia disciplinaria c) Estrategia educativa d) Pobreza e) Ignorancia f) ‘Usos y costumbres de la población’ g) Algunas enfermedades pediátricas

Un diagnóstico erróneo puede ocasionar que una persona inocente quede detenida legalmente y que ella y su familia sufran estigmatización social y/o familiar. 8. Tenemos la firme convicción de que el diagnóstico preciso lo debe establecer un grupo de profesionales enterados y preparados en esta problemática: a) Por tal razón, hemos propuesto que dicho equipo sea coordinado por un médico pediatra especializado en el tema. El trabajador social, el profesional de salud mental (psiquiatra o psicólogo), el abogado y otros profesionales del área paramédica, como enfermeras, nutriólogos, odontopediatras, deben ser parte de este. De esta manera, se garantiza que la intervención será INTERDISCIPLINARIA. b) Al mismo tiempo, este grupo de profesionales deberá desarrollar una acción INTERINSTITUCIONAL; es decir, debe interactuar con otros profesionales que representan instituciones gubernamentales, como la agencia del ministerio público, la

procuraduría de cada entidad federativa, el DIF nacional o estatal, o sus equivalentes en otros países latinoamericanos, así como con algunas ONG.

9. Para que exista MI, se requiere la concatenación de tres elementos básicos, a saber: un menor ‘especial’, ‘un adulto agresor’ y un factor ‘detonante’9,10,14. La existencia de uno o dos de los elementos antes mencionados pone al menor en situación de riesgo o de alto riesgo para ser víctima de MI. Para que se hable de esta patología, es indispensable que los tres elementos señalados estén presentes ante un niño con un cuadro clínico compatible. Ello nos obliga a conocer las características básicas de cada uno de los tres elementos. 1. Los aspectos básicos del niño son los siguientes: a) Edad. Cualquier niño puede ser víctima de cualquier forma de MI. Sin embargo, entre mas pequeño, la agresión predominante es el AF, podrá ser más frecuente y más grave. Un ejemplo es el síndrome del niño sacudido17. b) Género. En términos generales, no existe un sexo predominantemente agredido; no obstante, cuando se habla de abuso sexual, este se observa más frecuentemente en mujeres. c) Lugar en la progenie. Se ha podido observar en CAINM-INP que, si el niño agredido es el primer hijo, habitualmente es varón; si es el tercero, generalmente es mujer. d) La existencia de una malformación congénita, un padecimiento pediátrico crónico o un daño neurológico de severidad variable son condiciones que tienen un riesgo del 12-14% para que el niño sea víctima de alguna forma de maltrato. Sin embargo, este porcentaje disminuye cuando se ha establecido un vínculo o apego adecuado entre el niño y su familia con el médico o la institución hospitalaria. CCAP  Volumen 13 Número 1 

Maltrato infantil. Conocimientos básicos de una patología médico-social-legal vigente

e) Se debe investigar si, durante el embarazo o al nacimiento, el producto fue no deseado, planeado o aceptado por uno o ambos progenitores. Ello conlleva un riesgo no especificado, para ser maltratado, cuando llegue a su hogar.

2. Del agresor se pueden establecer los siguientes hechos: a) Cualquier miembro de la familia puede ser el agresor. La madre habitualmente causa abuso físico. b) El padre, el abuelo, un hermano mayor o un primo pueden agredir sexualmente a una niña. c) El padrastro habitualmente abusa sexualmente; la madrastra, físicamente.

3. El factor detonante es variable y puede ser: a) El agresor está o queda desempleado, súbita o crónicamente. b) Puede tener el antecedente de haber sufrido alguna modalidad de maltrato, en algún momento de su niñez. c) El adulto agresor puede tener adicción de alguna sustancia lícita (alcohol, tabaco) o ilícita (cocaína, marihuana, anfetaminas, otras).

Como ya se mencionó, el médico o el equipo especializado para la atención integral del MI debe considerar el mayor número de elementos para precisar correctamente el diagnóstico. De no hacerlo, se corre el riego de pasar por alto esta patología, que en un inicio pudo haber causado alguna lesión física, discapacidad de grado y severidad variable o alguna alteración emocional, pero, al persistir, puede llevar al menor a la muerte.

50  Precop SCP

Finalmente, como ya se señaló, es pertinente recordar que, si se establece incorrectamente el diagnóstico de MI, tenemos que aceptar que el niño, la familia y el posible adulto maltratador pueden ser víctimas de estigmatización, cuyas consecuencias emocionales, laborales y legales pueden ser muy serias.

Conclusiones Actualmente, el médico se enfrenta a un sinnúmero de cambios en su quehacer profesional. Estos giran alrededor de la modificación sustancial que ha ocurrido sobre las enfermedades y padecimientos que se presentan en la niñez y en la adolescencia. La sobrevida de este grupo etario, los avances en la ciencia, la tecnología y la economía han propiciado una modificación importante del paradigma profesional tradicional. Estos cambios no solo deben interesar a los pediatras, también a los médicos generales, los médicos familiares y a los futuros médicos que se encuentran en el servicio social o en el internado, quienes deben considerarlos, tomando en cuenta que el 40% de la población nacional es menor de 18 años. El MI es una patología que está incrementándose en todo el mundo. Para establecer la sospecha diagnóstica y el tratamiento integral de MI, se requiere un trabajo interdisciplinario e interinstitucional de alto nivel y con un compromiso profesional y ético de todos los integrantes de este equipo de trabajo, sin ninguna restricción profesional y ética18-20.

Arturo Loredo Abdalá, Abigaíl Casas Muñoz, Daniella Alejandra Monroy Llaguno

Lecturas recomendadas 1. Lozano R. El peso de la enfermedad en México: avances y desafíos. En: Frenk J. Observatorio de la Salud: necesidades, servicios y políticas. México: Fundación Mexicana para la Salud; 1997.

12. Loredo Abdalá A, Trejo HJ, Bustos VV, Sánchez VA, Moreno FMI. Maltrato al menor: ruta de abordaje en un centro hospitalario de la Ciudad de México. Acta Pediatr Méx 1998; 19:205-10.

13. Loredo Abdalá A. Maltrato al menor: consideraciones clínicas sobre maltrato físico, agresión sexual y deprivación emocional. Gac Méd Méx 1999;135:611-20.

Secretaría de Salud. Informe nacional sobre violencia y salud. México D.F.: SSA; 2006.

3. U.S. Department of Health and Human Services. Administration on children youth and families. Child maltreatment 2006. Washington D.C.: U.S. Goberment Printing Office, 2008. 4. Unicef. Informe anual México 2010. México: Unicef; 2010. 5. Unicef. A league table of child maltreatment deaths in rich nations. Innocenti Report Card Nº 5. Florence: Unicef, Innocenti Research Centre; 2003. 6. Concha-Eastman A, Benguigui Y. Bibliografía sobre abuso o maltrato infantil. 2a ed. Washington, D.C.: OPS; 2007. 7. Santana-Tavira R, Sánchez R, Herrera E. El maltrato infantil: un problema mundial. Salud Pública Mex 1998;40:58-65. 8. Kumate RJ. El ombudsman de los niños. Bol Méd Hosp Infant Méx 2001;58:889-901. 9. Loredo-Abdalá A, Reynés-Manzur JN, Carbajal-Rodríguez L. El niño maltratado: una realidad actual en México. Acta Pediatr Méx 1984;5:28-37. 10. Loredo-Abdalá A, Reynés-Manzur JN, Martínez SC. El maltrato al menor: una realidad creciente en México. Bol Méd Hosp Infant Méx 1986;43:425-34. 11. McMenemy MC. Who recognizes child abuse a major problem. Lancet 1999;353:1340.

14. Loredo Abdalá A. Maltrato en niños y adolescentes. México: Editores de Textos Mexicanos; 2004. 15. Organización Panamericana de la Salud. Clasificación estadística internacional de enfermedades y problemas relacionados con la salud. 10ª revisión CIE-10. Washington D.C.; 2008. 16. Perea-Martínez A, Loredo-Abdalá A, Trejo-Hernández J, Báez-Medina V, Martín-Martín V, Monroy-Villafuerte A, Venteño Jaramillo A. El maltrato al menor: propuesta de una definición integral. Bol Méd Hosp Infant Méx 2001;58:251-8. 17. Loredo-Abdalá A, Trejo-Hernández J, Melquíades Parra I. Síndrome del niño sacudido. Forma extrema del abuso físico infantil. Acta Pediatr Méx 2011;32:177-9. 18. Dubowitz H, Bennett S. Physical abuse and neglect of children. Lancet 2007;369(9576): 1891-9. 19. Gilbert R, Windom CS, Browne K, Fergusson D, Webb E, Janson S. Burden and consequences of child maltreatment in high-income countries. Lancet 2009;373(9657):68-81. 20. Gilbert R, Kemp A, Thoburn J, Sidebotham P, Radford L, Glaser D, et al. Recognising and responding to child maltreatment. Lancet 2009;373(9658):167-80.

CCAP  Volumen 13 Número 1 

Estreñimiento y alimentación complementaria E

Wilson Daza Carreño, MD Gastroenterólogo y nutriólogo pediatra Profesor asociado posgrado de Pediatría Director Subespecialidad Gastroenterología Pediátrica Universidad El Bosque Director IPS Gastronutriped (Bogotá, Colombia)

Silvana Dadán Nutricionista dietista Magíster en Nutrición Clínica Especialista en Grasas Profesora asociada posgrados de Pediatría y Gastroenterología Pediátrica Universidad El Bosque Subdirectora IPS Gastronutriped (Bogotá, Colombia)

Verónica Morales, MD RIII de Pediatría (rotación de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica) Universidad El Bosque

El presente artículo es inédito, no ha sido publicado, presentado previamente o impreso en ningún otro medio o revista.

En la literatura, es escaso el material relacionado con la aparición de ‘estreñimiento’ o, al menos, cambios en la consistencia de las deposiciones asociados con el inicio de la alimentación complementaria, es decir, con el inicio de los alimentos diferentes a leche materna o fórmulas lácteas. Por lo anterior y ante la observación práctica de dichos aspectos, el siguiente documento tiene como objetivo mostrar la experiencia de una IPS de referencia en Bogotá, la Unidad de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (Gastronutriped GNP).

El estreñimiento se define como “la disminución en la frecuencia del hábito intestinal asociado o no a cambios en la consistencia de las deposiciones, con heces duras, caprinas o cilíndricas que requieren mayor esfuerzo por parte del paciente y pueden o no estar asociadas a dolor anal y sangrado rectal, entre otros síntomas”.

A modo de introducción, se expondrá brevemente la definición, diagnóstico y tratamiento

En la población pediátrica, la distribución de la patología resulta más bien homogénea

52  Precop SCP

del estreñimiento, y, posteriormente, se mostrará la casuística de la GNP.

Definición y epidemiología

Wilson Daza Carreño, Silvana Dadán, Verónica Morales

en términos de género, aunque puede ser más frecuente en el masculino en la edad preescolar. La prevalencia es variable, entre el 0,3 y el 28% de los niños. En general, el 5% de las consultas pediátricas y el 25% de las consultas de gastroenterología pediátrica corresponden a estreñimiento. En Colombia, no existen datos precisos respecto a la prevalencia del estreñimiento; sin embargo, en Gastronutriped, es la primera causa de consulta de gastroenterología pediátrica, con un 28%.

Clasificación El estreñimiento, tal como puede observarse en la figura 1, puede ser funcional o de origen orgánico. En pediatría, el 95% de los casos responden a causas medioambientales o relacionadas con los hábitos, tales como la alimentación y la actividad física. Figura 1. Clasificación del estreñimiento

Funcional

• 95%. • No hay causa anatómica o bioquímica. • Más frecuente en: lactantes, preescolares y escolares.

Orgánico

• 5%. • Origen: malformaciones, alteraciones metabólicas o bioquímicas. • Más frecuente en: neonatos.

que se conocen como ‘criterios de Roma’, cuya última versión corresponde a los Roma III, como se muestra en las tablas 1, 2 y 3. Tabla 1. Criterios de Roma III para el diagnóstico de disquezia infantil Disquezia infantil (G6) 1) Al menos 10 minutos de pujo, irritabilidad y llanto antes de la deposición, que es normal. 2) Sin otra patología asociada. Para el diagnóstico, debe cumplir con los dos criterios. Fuente: adaptada de Hyman PE, Milla PJ, Benninga MA, Davidson GP, Fleisher DF, Taminiau J. Childhood functional gastrointestinal disorders: neonate/toddler. Gastroenterology 2006;130(5):1519-26.

Diquezia: los síntomas son causados por la incapacidad para relajar el piso pélvico durante la defecación, por inmadurez neurológica del paciente (tabla 1). Tabla 2. Criterios de Roma III para el diagnóstico de estreñimiento crónico funcional en niños menores de cuatro años de edad Estreñimiento crónico funcional (G7) menores de cuatro años 1) Deposiciones con una frecuencia menor o igual a dos veces por semana. 2) Al menos un episodio a la semana de incontinencia fecal, posterior al control de esfínteres.

Fuente: elaborada por los autores, basados en Di Lorenzo C. Pediatric anorectal disorders. Gastroenterol Clin North Am 2001;30(1):269-87. Y Constipation Guideline Committee of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Evaluation and treatment of constipation in infants and children: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;43(3):e1-13.

Diagnóstico Los criterios diagnósticos fueron establecidos por un grupo multinacional de expertos, como parte de los criterios para el diagnóstico de desórdenes gastrointestinales funcionales

3) Historia de retención fecal (danza fecal). 4) Historia de dolor al momento de la evacuación. 5) Presencia de materia fecal en el recto. 6) Historia de deposiciones de gran tamaño, que pueden tapar el inodoro. Para hacer el diagnóstico en niños menores de cuatro años de edad, deben cumplirse al menos dos de los criterios. Fuente: adaptada de Rasquin A, Di Lorenzo C, Forbes D, Guiraldes E, Hyams JS, Staiano A, et al. Childhood functional gastrointestinal disorders: child/adolescent. Gastroenterology 2006;130(5):1527-37. Y Hyman PE, Milla PJ, Benninga MA, Davidson GP, Fleisher DF, Taminiau J. Childhood functional gastrointestinal disorders: neonate/ toddler. Gastroenterology 2006;130(5):1519-26.

CCAP  Volumen 13 Número 1 

Estreñimiento y alimentación complementaria

El diagnóstico del estreñimiento es netamente clínico. En concordancia con ello, los criterios de Roma III son clínicos (tal como se puede observar en las tablas 1, 2 y 3), es decir, no incluyen estudios adicionales. Por otro lado, durante la anamnesis y el examen físico, el pediatra debe estar abierto a signos y síntomas que sugieran un origen orgánico del estreñimiento y, por lo tanto, buscarlos para confirmar o descartar esa posibilidad.

siete categorías, donde los grupos 1, 2 y 3 son francamente sugestivos de estreñimiento, los grupos 4 y 5 señalan deposiciones normales y los grupos 6 y 7 sugieren deposiciones laxas y/o hasta diarrea. Figura 2. Escala de Bristol Tipo 1

Trozos duros, separados, como nueces

Tabla 3. Criterios de Roma III para el diagnóstico de estreñimiento crónico funcional en niños mayores de cuatro años de edad

Tipo 2

Con forma de salchicha, pero grumosa

Tipo 3

Con forma de salchicha, pero con grietas

Estreñimiento crónico funcional (H3a) mayores de cuatro años

Tipo 4

Con forma de salchicha, como serpiente lisa y suave

Tipo 5

Bolas suaves con bordes definidos

Tipo 6

Trozos suaves con los bordes desiguales

Tipo 7

Acuosa, sin trozos sólidos. Totalmente líquida

1) Deposiciones con una frecuencia menor o igual a dos veces por semana. 2) Al menos un episodio a la semana de incontinencia fecal posterior al adecuado control de esfínteres. 3) Historia de retención fecal (danza fecal). 4) Historia de dolor al momento de la evacuación. 5) Presencia de materia fecal en el recto. 6) Historia de deposiciones de gran tamaño que pueden tapar el inodoro. Para hacer el diagnóstico en niños mayores de cuatro años, deben cumplirse al menos dos de los criterios, por lo menos una vez a la semana, en un período de dos meses. Fuente: adaptada de Rasquin A, Di Lorenzo C, Forbes D, Guiraldes E, Hyams JS, Staiano A, et al. Childhood functional gastrointestinal disorders: child/adolescent. Gastroenterology 2006;130(5):1527-37. Y Hyman PE, Milla PJ, Benninga MA, Davidson GP, Fleisher DF, Taminiau J. Childhood functional gastrointestinal disorders: neonate/ toddler. Gastroenterology 2006;130(5):1519-26.

Ayudas diagnósticas Para identificar el tipo y las características de la deposición del niño/a, una de las ayudas más relevantes es la implementación de la escala de Bristol (figura 2). Esta escala fue desarrollada en la Universidad de Bristol, por los doctores Heaton y Lewis, y se publicó en 1997. Esta tabla permite la identificación ‘visual’ y objetiva del aspecto de la deposición; la clasifica en

54  Precop SCP

Los tipos 4 y 5 son considerados normales Fuente: adaptado de Heaton KW, Lewis SJ. Stool form scale as a useful guide to intestinal transit time. Scand J Gastroenterol 1997;32(9):920-4.

Estreñimiento y alimentación complementaria En el paciente pediátrico, se han descrito tres períodos críticos para la aparición del estreñimiento. El primero se asocia, precisamente, con la introducción de alimentos diferentes a la leche (alimentación complementaria); el segundo, cuando el paciente se está entrenando para el control de esfínteres; y el tercero, cuando ingresa al colegio. Uno de los factores detonantes del estreñimiento es el tipo de alimentos que se ofrece a los niños, particularmente cuando son altamente procesados y bajos en fibra, sumados a baja ingesta y/u oferta de líquidos, especialmente agua.

Wilson Daza Carreño, Silvana Dadán, Verónica Morales

Si bien la deficiencia de fibra en la dieta es uno de los factores de riesgo para el estreñimiento crónico en la infancia, se ha demostrado que la sola adición de fibra como única intervención no mejora el estreñimiento. Por lo anterior, se enfatiza que, para prevenirlo, debe implementarse una dieta balanceada, que, además de incluir vegetales y frutas, asegure suficiente ingesta de líquidos, acorde con los requerimientos para la edad y género.

Tratamiento El tratamiento tiene varios pilares, básicamente el médico y el nutricional. En todos los casos, es importante el apoyo de la familia, del colegio y de todos los agentes que intervengan en la vida del niño. Cuando el estreñimiento es orgánico, en principio, se orientará a corregir la causa de base. Cuando el estreñimiento crónico es funcional, la estrategia es modificar el estilo de vida, y este cambio define el éxito del tratamiento. El tratamiento médico incluye la desimpactación, ya sea por vía oral o rectal, y, posteriormente, el mantenimiento con laxantes durante un período que usualmente varía entre 3 y 6 meses. Tabla 4. Recomendaciones de ingesta de agua, según Instituto de Medicina de los Estados Unidos, 2005 Edad

Requerimientos de agua como tal

0-6 meses

700 ml total líquidos/día

7-12 meses

600 ml/día

1-3 años

900 ml/día

4-8 años

1.200 ml/día

9-13 años

1.800 ml/día niños 1.600 ml/día niñas

14-18 años

2.600 ml/día niños 1.800 ml/día niñas

Fuente: adaptada de Dietary reference intakes for water, potassium, sodium chloride and sulfate. Washington DC: The National Academy Press.

Por otro lado, en cuanto a la alimentación, la meta es alcanzar una dieta balanceada, que cubra los requerimientos nutricionales del paciente, con bajo contenido en alimentos constipantes o predisponentes al estreñimiento, rica en alimentos fuente de fibra, como vegetales, frutas, cereales integrales, y una adecuada ingesta de agua. Al respecto, el Instituto de Medicina de los Estados Unidos propone cubrir las necesidades de agua acorde con la edad y el género (ver tabla 4). Para los menores de seis meses, la leche materna y/o la fórmula infantil cubren sus requerimientos completos de líquidos y de agua como tal.

Experiencia Gastronutriped Tabla 5. Criterios de inclusión de pacientes con diagnóstico de estreñimiento posterior al inicio de la alimentación complementaria - GNP 2008-2013 Criterios de inclusión Pacientes de la base de historias de la GNP, vistos entre julio de 2008 a marzo de 2013, que se alimentaban con leche materna exclusiva, leche materna + fórmula infantil o fórmula infantil exclusiva, quienes hayan iniciado la complementaria bajo recomendaciones de la GNP independientemente de su diagnóstico de base (sanos y no sanos). Pacientes provistos por la base de datos de nutrición clínica según parámetro ‘alimentación complementaria’, que no se encontraron en la búsqueda bajo esa premisa, en la base de datos de pacientes de la GNP. Pacientes que al iniciar la dieta complementaria tienen por lo menos un control posterior. Estreñimiento: dificultad en la evacuación con llanto o irritabilidad, pujo excesivo, meteorismo, heces entre Bristol 1 y 3, rectorragia. Que los pacientes cumplieran dos o más de los criterios enumerados, independiente de la duración de tiempo en que los presentaran. Fuente: elaborada por los autores.

Con el fin de estudiar la incidencia de cambios en el tipo de deposición en pacientes de la GNP a quienes se les inició la alimentación complementaria, se realizó un estudio de cohorte retroprospectivo, extrayendo los datos de la base de historias clínicas electrónicas, según CCAP  Volumen 13 Número 1 

Estreñimiento y alimentación complementaria

criterios de inclusión (tabla 5) y criterios de exclusión (tabla 6). Los pacientes recibieron los lineamientos de la alimentación bajo la directriz del mismo nutricionista clínico y conforme con protocolos establecidos internacionalmente. Así mismo, fueron evaluados en sus consultas posteriores por el mismo equipo (gastroenterólogo pediatra y nutricionista clínica). Tabla 6. Criterios de exclusión de pacientes con diagnóstico de estreñimiento posterior al inicio de la alimentación complementaria - GNP 2008-2013 Criterios de exclusión Pacientes con directrices iniciales de alimentación complementaria externas a la GNP. Pacientes que inician alimentación complementaria en la GNP, pero no vuelven a control. Pacientes mayores a 12 meses de edad. Fuente: elaborada por los autores.

Se revisaron 973 historias clínicas de primera vez en la GNP, obteniéndose 51 pacientes que cumplían con los criterios de inclusión. Se extrajeron los datos pertinentes de las historias clínicas respectivas y se consignaron en tablas de variables, para su posterior análisis, acorde con los objetivos del estudio.

Resultados Los 51 pacientes incluidos en el estudio se distribuyeron según su diagnóstico gastroenterológico en: 59% alergia alimentaria, 18% enfermedad por reflujo gastroesofágico, 8% reflujo gastroesofágico, 6% fibrosis quística y el 9% restante fueron lactantes sanos o con trastornos gastrointestinales tales como disquezia, intestino corto y atresia intestinal/esofágica corregida. El 47% de los pacientes fueron de género femenino y el 53%, de género masculino. La edad media de comienzo de la alimentación complementaria fue a los 5,8 meses; las carnes (carne roja-pollo-pavo) fueron los primeros alimentos probados en el 50% de los

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pacientes, en concordancia con la recomendación de los lineamientos de la Academia Americana de Pediatría, para el inicio de la alimentación complementaria. A pesar de que la indicación en la GNP es iniciar la alimentación complementaria con carnes y/o con cereales infantiles, como primeros alimentos, en la muestra analizada, no hubo pacientes que iniciaran su alimentación complementaria con cereales infantiles. Resultó complicado (por la forma de plasmar la información, ya que se preguntan alimentos probados y los papás los enumeran sin indicar orden de introducción) definir cuál había sido el segundo alimento probado. Lo anterior porque, independiente de los lineamientos y orientación que se les da en la GNP, los padres y la familia son quienes, en última instancia, deciden cómo implementar la alimentación. Estos pacientes tuvieron un seguimiento promedio de ocho consultas de gastroenterología y nutrición pediátricas, posteriores al inicio de la alimentación complementaria, durante un período de nueve meses en promedio. De los pacientes estudiados, solo el 5,9% (3/51) recibió lactancia materna exclusiva antes de iniciar la alimentación complementaria; al resto se le administró lactancia materna mixta (junto a fórmula infantil) y fórmula infantil exclusiva. Las características de las deposiciones de los pacientes previo al inicio de la complementaria y acorde con la escala de Bristol se distribuyeron de la siguiente manera: Bristol 1 (2%), Bristol 4 (14%), Bristol 5 (18%), Bristol 6 (53%), Bristol 7 (14%). Esto muestra un predominio de heces laxas, en la mayoría de pacientes, al momento de iniciar la alimentación complementaria (tabla 6). Posterior al inicio de la alimentación complementaria, las heces se distribuyeron de la siguiente forma: Bristol 1 (6%), Bristol 2 (8%), Bristol 3 (18%), Bristol 4 (46%), Bristol 5 (8%), Bristol 6 (12%) y Bristol 7 (2%). Es decir, el 86% de los pacientes presentaron deposiciones

Wilson Daza Carreño, Silvana Dadán, Verónica Morales

con consistencia más sólida (Bristol 1 a 5) y el 32% de ellos, con heces duras, entre Bristol 1 y 3 (tabla 7). En cuanto a ‘cambios’ en la consistencia de la deposición o dificultad para la evacuación, pujo, entre otras, se observaron en el 31,8% de los pacientes (16/51), principalmente en los primeros dos meses posteriores al inicio de la alimentación complementaria, pareciendo el período más crítico para su aparición. Tabla 7. Distribución de los pacientes según la clasificación de sus deposiciones antes y después de iniciar la alimentación complementaria, según escala de Bristol GNP 2008-2013 Características de las deposiciones según escala de Bristol

Antes de iniciar la alimentación complementaria (N - %)

Posterior al inicio de la alimentación complementaria (N - %)

1 (2)

3 (6)

0 (0)

4 (8)

0 (0)

9 (18)

7 (14)

23(46)

9 (18)

4 (8)

27 (53)

6 (12)

7 (14)

1 (2)

Fuente: elaborada por los autores.

De los pacientes que presentaron cambios negativos en el hábito intestinal, el 42,9% (7/16) requirió el uso de lactulosa o hidróxido de magnesio como laxante para el control del estreñimiento, suspendiéndose en la siguiente cita médica cuando se había logrado normalizar la consistencia de la deposición y se habían incluido alimentos fuente de fibra insoluble. Dentro de las indicaciones de nutrición clínica, se encuentra la ingesta diaria de agua. Sin embargo, como algunos padres no tuvieron claridad respecto de la cantidad de agua que administraban a diario, fue imposible recabar este dato en todos los pacientes. Se obtuvo solo

en 18 pacientes, en los que se observó un consumo promedio de 5,2 onzas de agua/día (3,8 a 6,6 onzas, 95% índice de confianza), versus un ‘ideal’ de alrededor de 20 onzas (según recomendaciones). Por lo anterior, dada la carencia de información, es imposible concluir que la ingesta insuficiente de agua podría ser responsable del cambio en las deposiciones en todos los pacientes con alteración en su hábito intestinal. En esta cohorte, los cambios en las deposiciones predominaron en los pacientes de género masculino, distribución epidemiológica similar a la reportada en la literatura. El 3,7% de los casos tenía estreñimiento previo al inicio de la dieta complementaria. Esta proporción ascendió al 34,6% posterior al inicio. El 100% de los pacientes de género femenino no tenía estreñimiento antes de comenzar con complementaria; luego de empezarla, se presentó en el 31,8% del grupo.

Conclusiones La alimentación complementaria es un período de ‘oportunidad’ para colaborar con la programación en salud, pero también de ‘riesgo’ para la gestación de algunas entidades, especialmente de tipo funcional, como lo es el estreñimiento. Por lo tanto, los controles de pediatría son esenciales durante todo el primer año de vida, pero, de manera particular, cuando se inicia la complementaria, especialmente en los dos meses subsiguientes, tal como se observó en el estudio de la GNP. En estos controles, se puede detectar el cambio en las características de las deposiciones y, con la consecuente modificación en la alimentación, pueden prevenirse síntomas de mayor complejidad y/o complicaciones del estreñimiento propiamente dicho. Ello siempre y cuando las alteraciones respondan a un estreñimiento funcional. En la práctica, una de las recomendaciones más importantes es fomentar el consumo de agua CCAP  Volumen 13 Número 1 

Estreñimiento y alimentación complementaria

cuando el lactante comienza su alimentación complementaria. Igualmente, educar a los profesionales de la salud, particularmente pediatras, médicos, residentes de pediatría y estudiantes en formación, para motivar a la familia a brindar agua al bebé después de los seis meses de vida, cuando comienza la alimentación diferente a la leche, para

cubrir los requerimientos de líquidos en el niño/a, según las recomendaciones establecidas. Se necesitan más estudios, que incluyan mayor número de pacientes, para poder establecer si existe o no asociación entre el inicio de la alimentación complementaria y el estreñimiento.

Lecturas recomendadas 1. Agostoni C, Decsi T, Fewtrell M, Goulet O, Kolacek S, et al.; ESPGHAN Comittee on Nutrition. Complementary feeding: a commentary by the ESPGHAN Comittee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008;46(1):99-110. 2. Dadán S, Daza W. La alimentación complementaria. En: Leal F, editor. Plata Rueda. El pediatra eficiente. 7ª ed. Bogotá: Editorial Médica Panamericana; 2013. p. 221-7. 3. Daza W, Dadán S. Estreñimiento. En: Leal F, editor. Plata Rueda. El pediatra eficiente. 7ª ed. Bogotá: Editorial Médica Panamericana; 2013. p. 436-53. 4. Hyams JS. Diet and gastrointestinal disease. Curr Opin Pediatr 2002;14(5):567-9.

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5. Van den Berg MM, Benninga MA, Di Lorenzo C. Epidemiology of childhood constipation: a systematic review. Am J Gastroenterol 2006;101(10):2401-9. 6. Roma E, Adamidis D, Nikolara R, Constantopoulos A, Messaritakis J. Diet and chronic constipation in children: the role of fiber. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999;28(2):169-74. 7. Thiessen PN. Recurrent abdominal pain. Pediatr Rev 2002; 23(2):39-46. 8. Thompson WG, Longstreth GF, Drossman DA, Heaton KW, Irvine EJ, Müller-Lissner SA. Functional bowel disorders and functional abdominal pain. Gut 1999;45 Suppl 2:II43-7.

examen consultado

Wilson Daza Carreño, Silvana Dadán, Verónica Morales

8. El estreñimiento, en general, se presenta en:

A. el 2% de las consultas pediátricas B. el 4% de las consultas pediátricas C. el 5% de las consultas pediátricas D. el 10% de las consultas pediátricas E. el 25% de las consultas pediátricas

9. El estreñimiento crónico funcional es el más frecuente en pediatría y corresponde al:

A. 50% de los casos B. 70% de los casos C. 80% de los casos D. 95% de los casos E. ninguno de los anteriores

10. El término disquezia es sinónimo de ‘estreñimiento funcional’:

A. falso

11. Dentro de los criterios de Roma III para el diagnóstico de estreñimiento crónico funcional, están:

A. dos o menos evacuaciones a la semana

B. verdadero

B. retención de heces C. heces de gran tamaño que tapan el inodoro D. dolor con la deposición E. todos los anteriores

12. Los requerimientos de agua como tal para un lactante entre 6 y 12 meses de edad, propuestos por el Instituto de Medicina de los Estados Unidos, son:

A. 400 ml al día B. 600 ml al día C. 700 ml al día D. 1.000 ml al día E. no se recomienda ofrecer agua ‘extra’

CCAP  Volumen 13 Número 1 

Acerca de las vacunas (5ª parte), 1ª sobre ‘Neisseria meningitidis’, Luis Fernando Gómez Uribe, MD Profesor titular de pediatría Director de la Revista Iatreia Facultad de Medicina Universidad de Antioquia

¿sabía usted que... … continuando mis reflexiones y opiniones sobre las vacunas, en esta ocasión iniciaré las referentes a Neisseria meningitidis (Nm)?

adolescentes, con una alta tasa de fatalidad y morbilidad a pesar de un adecuado tratamiento médico?

… como sucedió en ocasiones anteriores, me resultó material suficiente para dedicarle más de una columna, pues es imposible ser muy breve en la revisión de un tema como este, que, además de sugestivo, es bastante complejo?

Shepard CW, Ortega-Sanchez IR, Scott RD 2nd, Rosenstein NE; ABCs Team. Cost-effectiveness of conjugate meningococcal vaccination strategies in the United States. Pediatrics 2005;115(5): 1220-32.

… se trata además de un tema sobre el cual creo estamos poco informados y, posiblemente, como se verá, hasta muy mal ‘informados’, de tal forma que tendré que dedicar mínimo dos columnas a tan complicado asunto? … en esta primera columna acerca de Nm, revisaré unas bases generales sobre la bacteria y la enfermedad, que serán de mucha utilidad para las dos columnas siguientes? … en consecuencia con lo anterior, las posibilidades de que esta primera columna sobre Nm sea seductora o sugestiva no son muchas? … espero que la(s) columna(s) siguientes cumpla(n) con esas expectativas, pues tendré la oportunidad de referirme de manera más específica a las vacunas, tema central de estas reflexiones, y a algunas de las ‘argucias’ utilizadas para promocionarlas, tema central de mis preocupaciones? … Nm, alias meningococo, es una causa importante de meningitis y septicemia en niños y

60  Precop SCP

… la mayor importancia que se le da a la enfermedad por Nm parece estar dada, sin embargo, más por miedo a su gravedad que por su frecuencia? … al respecto, dicen Gray y colaboradores, en Inglaterra y Gales: “Although meningococcal disease is a relatively rare infection, the presentation and high case fatality continue to keep the disease prominent in the public perception”? Gray SJ, Trotter CL, Ramsay ME, Guiver M, Fox AJ, Borrow R, et al. Epidemiology of meningococcal disease in England and Wales 1993/94 to 2003/04: contribution and experiences of the Meningococcal Reference Unit. J Med Microbiol 2006;55(Pt 7):887-96.

… ajustándose a ello, me da la impresión de que, para justificar las vacunas contra Nm en nuestro medio, influye más el miedo que la epidemiología? … se estima que Nm produce globalmente cerca de 500.000 casos de enfermedad y 50.000 muertes cada año?

Wilder-Smith A. Meningococcal vaccine in travelers. Curr Opin Infect Dis 2007;20(5):454-60.

… el que mueran 50.000 de los 500.000 casos anuales que ocurren en el mundo nos habla de la gravedad de la enfermedad causada por Nm?

Luis Fernando Gómez Uribe

… 50.000 muertes anuales corresponden a unas 137 muertes diarias por Nm en todo el mundo? … hay que advertir, sin embargo, que muy buena parte de los casos y muertes por Nm ocurre en países africanos, especialmente en aquellos que hacen parte del ‘cinturón de la meningitis’? … así, por ejemplo, mientras en la década de los 90 se presentaron 10.000 casos de enfermedad por Nm en el Reino Unido y 22.000 en los Estados Unidos, en África ocurrieron 700.000?

Steinhoff MC. Meningococcal disease: global problem, local solutions [internet]. Disponible en: http://ocw.jhsph.edu/courses/ EpiInfectiousDisease/PDFs/EID_lec16_Steinhoff.pdf

… mientras en la misma década Nm produjo 1.000 muertes en el Reino Unido y 2.000 en los Estados Unidos, generó 100.000 en África?

Steinhoff MC. Meningococcal disease: global problem, local solutions [internet]. Disponible en: http://ocw.jhsph.edu/courses/ EpiInfectiousDisease/PDFs/EID_lec16_Steinhoff.pdf

… la situación de estos países es tan preocupante que el 30% de las muertes por todas las causas de los niños menores de cinco años de todo el mundo en el año 2012 se dieron en las regiones occidental y central de África? Unicef Committing to Child Survival. A promise renewed progress report 2013, citado en You D, Wardlaw T, Newby H, Anthony D, Rogers K. Renewing the promise of survival for children. Lancet 2013;382(9897):1002-4.

… como ya se había mencionado, Nm, H. influenzae B (Hib) y S. pneumoniae son los principales agentes etiológicos de la bacteriemia oculta, y causan cerca del 75% de las meningitis bacterianas?

Diaz Romero J, Outschoorn IM. Current status of meningococcal group B vaccine candidates: capsular or noncapsular? Clin Microbiol Rev 1994;7(4):559-75.

… estas tres bacterias comparten además una característica muy importante: tienen una cápsula de polisacáridos que juega un papel fundamental en su patogénesis, pues es un importante factor de virulencia y desempeña función antifagocítica? Blackwell CC, Jonsdottir K, Weir DM, Hanson MF, Cartwright KA, Stewart J, et al. Blood group, secretor status and susceptibility to bacterial meningitis. FEMS Microbiol Immunol 1989;1(67):351-6; Diaz Romero J, Outschoorn IM. Current status of meningococcal group B vaccine candidates: capsular or noncapsular? Clin Microbiol Rev 1994;7(4):559-75; Todar K. Pathogenic Neisseriae: gonorrhea, neonatal ophthalmia and meningococcal meningitis [internet]. Disponible en: http://textbookofbacteriology.net/neisseria_5.html

… como ya lo vimos con Hib y S, pneumoniae, y lo veremos con Nm, el polisacárido de la cápsula también tiene gran importancia para el desarrollo de las respectivas vacunas?

… más adelante, me volveré a referir a esta cápsula y a su importancia para la clasificación de Nm por serogrupos y para la producción de vacunas? … Nm pertenece a la familia Neisseriaceae, propuesta en 1879 por Albert Neisser cuando describió el agente etiológico de la gonorrea en exudados de pacientes con uretritis o con oftalmia neonatal? Joklik W, Willet H, Zinsser AB. Microbiología. 18a ed. México: Editorial Médica Panamericana; 1991.

… según The National Center for Biotechnology Information (NCBI), el género Neisseria está compuesto por siete especies: N. cinerea, N. elongata, N. gonorrhoeae, N. lactamica, N. meningitidis, N. mucosa y N. sicca? The National Center for Biotechnology Information (NCBI). Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/

… Neisseria lactamica es un frecuente comensal del tracto respiratorio superior de lactantes y niños pequeños, dato de importancia porque parece que la colonización nasofaríngea con esta, e incluso con otras bacterias no patógenas, puede inducir algún grado de inmunidad cruzada contra Nm? Li Y, Zhang Q, Winterbotham M, Moewe E, Gorringe A, Tang CM. Immunization with live Neisseria lactamica protects mice against meningococcal challenge and can elicit serum bactericidal antibodies. Infect Immun [internet] 2006;74(11):634855. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC1695536/#__ffn_sectitle; Li Y, Zhang Q, Winterbotham M, Moewe E, Gorringe A, Tang CM. Immunization with live Neisseria lactamica protects mice against meningococcal challenge and can elicit serum bactericidal antibodies. Infect Immun 2006;74(11):6348-55.

… se ha demostrado, por ejemplo, que la colonización de la nasofaringe de ratones con N. lactamica les induce inmunidad cruzada contra Nm? Li Y, Zhang Q, Winterbotham M, Moewe E, Gorringe A, Tang CM. Immunization with live Neisseria lactamica protects mice against meningococcal challenge and can elicit serum bactericidal antibodies. Infect Immun 2006;74(11):6348-55.

… también se ha demostrado que la colonización (experimental) de la nasofaringe en humanos con N. lactamica induce alguna protección cruzada contra Nm? Evans CM, Pratt CB, Matheson M, Vaughan TE, Findlow J, Borrow R, et al. Nasopharyngeal colonization by Neisseria lactamica and induction of protective immunity against Neisseria meningitidis. Clin Infect Dis [internet] 2011;52(1):70-7. Disponible en: http://cid.oxfordjournals.org/content/52/1/70.full. pdf+html

… el ser humano es el único reservorio para Nm y N. gonorrhoeae? Meningococcal disease epidemiology and prevention of vaccine-preventable disease. In: The Pink Book. Course Textbook.

CCAP  Volumen 13 Número 1 

Acerca de las vacunas (5ª parte), 1ª sobre ‘Neisseria meningitidis’

12th edition, second printing. 2012; Muto KA. Topics in Neisseriaceae. In: The Manual Merk.

Feigen RD, Cherry JD. Textbook of Pediatrics Infectious Diseases. 3th ed. 1992.

… Nm tiene una membrana interna (citoplasmática) y otra externa, separadas por una pared celular?

… los serogrupos B y C tiene cada uno 20 serotipos, mientras que el A tiene solo 2?

… la membrana externa contiene varias estructuras que, además de otras funciones, lo facultan para interactuar con las células del huésped?

Wedege E, Caugant DA, Froholm LO, Zollinger WD. Characterization of serogroup A and B strains of Neisseria meningitidis with serotype 4 and 21 monoclonal antibodies and by multilocus enzyme electrophoresis. J Clin Microbiol 1991;29(7):1486-92.

Meningococcal disease epidemiology and prevention of vaccine-preventable disease. In: The Pink Book. Course Textbook. 12th edition, second printing. 2012. Disponible en: http://www. cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/downloads/mening.pdf

… la OMP clase 1, que es la misma porina A y está presente en casi todas las cepas de Nm, determina a su vez los llamados subtipos?

… la membrana externa del Nm está rodeada de una cápsula de polisacárido, a la que ya nos referimos, que, según su estructura, permite clasificarlo en los diferentes serogrupos?

Feavers IM, Suker J, McKenna AJ, Heath AB, Maiden MC. Molecular analysis of the serotyping antigens of Neisseria meningitidis. Infect Immun 1992;60(9):3620-9; Stephens DS. Biology and pathogenesis of the evolutionarily successful, obligate human bacterium Neisseria meningitidis. Vaccine 2009;27 Suppl 2:B71-7.

… se han descrito 13 polisacáridos capsulares química y antigénicamente diferentes? … se han identificado hasta el presente 13 serogrupos de Nm: A, B, C, D, 29E, H, Y, K, L, W-135, X, Y, Z?

Ashton FE, Ryan A, Diena B, Jennings HJ. A new serogroup (L) of Neisseria meningitidis. J Clin Microbiol 1983;17(5):722-7; Tiesjema RH, Pas BJ, De Graaf PA, Verhagen EP, Smid P, Beuvery EC, et al. Isolation and partial characterization of meningococcal group H, I and K polysaccharides. Med Trop 1983;43:133-7; Davis BD, Dulbecco R, Eisen HN, Ginsberg HS. The Neisseriae. In: Gotschlich, editor. Microbiology. 3th ed. New York: Harper; 1980. p. 635-44.

… la membrana externa está compuesta de fosfolípidos, proteínas de membrana externa (outer membrane proteine, OMP) y lipopolisacáridos (LPS)? Maza CA. Towards an improved Neisseria meningitidis B vaccine: vesicular PorA formulations [tesis de grado]. 2003.

… dicha membrana (externa) contiene 3-5 OMP subdivididas en cinco clases estructurales? … todas las cepas de Nm tienen una de las proteínas clase 2 o clase 3, pero nunca tiene las dos simultáneamente, por lo que estas se agrupan en una sola, como clase 2/3? Munkley A, Tinsley CR, Virji M, Heckels JE. Blocking of bactericidal killing of Neisseria meningitidis by antibodies directed against class 4 outer membrane protein. Microb Pathog 1991;11(6):447-52; Hitchcock PJ. Unified nomenclature for pathogenic Neisseria species. Clin Microbiol Rev 1989;2 Suppl:S64-5.

… las OMP clase 2/3 también se conocen como porina B? Stephens DS. Biology and pathogenesis of the evolutionarily successful, obligate human bacterium Neisseria meningitidis. Vaccine 2009;27 Suppl 2:B71-7.

… los diferentes serogrupos comprenden a su vez los llamados serotipos, definidos precisamente por la respectiva OMP?

62  Precop SCP

… aunque pareciera que todo esto solo sirve para enredar el asunto, es bueno advertir que hace mucho tiempo se demostró que anticuerpos monoclonales contra la OMP clase 1 de Nm son altamente bactericidas y que brindan protección pasiva in vivo en ratas de poca edad? Saukkonen K, Leinonen M, Abdillahi H, Poolman JT. Comparative evaluation of potential components for group B meningococcal vaccine by passive protection in the infant rat and in vitro bactericidal assay. Vaccine 1989;7(4):325-8.

… la porina A se ha propuesto entonces, obviamente, como candidata para la elaboración de vacunas contra Nm en humanos? Maza CA. Towards an improved Neisseria meningitidis B vaccine: vesicular PorA formulations [tesis de grado]. 2003.

… se han descrito unos 16 subtipos debido a las diferencias existentes en esta proteína? … para ‘enredar’ aún más el asunto, los lipopolisacáridos (LPS) de la membrana externa definen el inmunotipo? … se han descrito 12-13 inmunotipos según la composición de los respectivos LPS? … debido a la ausencia del antígeno O en Nm, los LPS son referidos también como lipooligosacáridos (LOS)? Maza CA. Towards an improved Neisseria meningitidis B vaccine: vesicular PorA formulations [tesis de grado]. 2003.

… me llamó mucho la atención esta frase de Fernando Savater que trae la tesis de la doctora Maza, referencia de la cita anterior: “Es mejor saber después de haber pensado y discutido, que aceptar los saberes que nadie discute para no tener que pensar”? … creo que el ejercicio realizado durante la revisión del tema de las vacunas para estas columnas

Luis Fernando Gómez Uribe

equivale en muy buena medida a poner en práctica la sentencia de Savater?

… dicha sentencia podría completarse incluso en la siguiente forma: “Es mejor saber después de haber estudiado, pensado y discutido, que aceptar los saberes que nadie discute para no tener que pensar o estudiar”? … el serogrupo B de Nm posee la mayor diversidad genética, mientras que el A es mucho más ‘homogéneo’?

Diaz Romero J, Outschoorn IM. Current status of meningococcal group B vaccine candidates: capsular or noncapsular? Clin Microbiol Rev 1994;7(4):559-75.

… la amplia variación de los antígenos de superficie entre las diversas cepas de Nm constituye el principal obstáculo para el desarrollo de nuevas vacunas? Panatto D, Amicizia D, Lai PL, Gasparini R. Neisseria meningitidis B vaccines. Expert Rev Vaccines 2011;10(9): 1337-51.

… mientras el componente olisacárido de los LPS es muy útil como antígeno para la elaboración de vacunas, el lipídico tiene el inconveniente de ser inductor de choque séptico? Steeghs L, Kuipers B, Hamstra HJ, Kersten G, van Alphen L, van der Ley P. Immunogenicity of outer membrane proteins in a lipopolysaccharide-deficient mutant of Neisseria meningitidis: influence of adjuvants on the immune response. Infect Immun 1999;67(10):4988-93.

… la utilización de dosis altas de LPS en una vacuna sería inconveniente por este aspecto? … la denominación de las diferentes cepas se hace enunciando, primero, el serogrupo; luego, el serotipo; y, finalmente, el subtipo? … la cepa B:15:P1.3, por ejemplo, corresponde al serogrupo B, por el respectivo polisacárido; serotipo 15, por la OMP; y subtipo 3, según la proteína de clase 1? … un sistema de tipificación basado en polimorfismos de varios genes constitutivos (multilocus sequence typing, MLST) se considera como el gold standard para la tipificación molecular, y ha servido para identificar algunos linajes de Nm ‘hipervirulentos’? Maiden MC, Bygraves JA, Feil E, Morelli G, Russell JE, Urwin R, et al. Multilocus sequence typing: a portable approach to the identification of clones within populations of pathogenic microorganisms. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95(6):3140-5.

… se ha añadido entonces el genotipo al final de la denominación de los Nm, dado por la secuencia genómica (ST)?

Maiden MC, Bygraves JA, Feil E, Morelli G, Russell JE, Urwin R, et al. Multilocus sequence typing: a portable approach to the identification of clones within populations of pathogenic microorganisms. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95(6):3140-5.

… según esto, la denominación de la cepa antes mencionada podría completarse así: B:15:P1. 3:ST-11, en donde ST-11 correspondería a la secuencia genómica? … de todo lo anterior, se deduce fácilmente que la clasificación completa de Nm es bastante compleja y se presta para una gran variedad de posibilidades, aun entre un mismo serogrupo? … es muy probable que este tipo de asuntos ofrezca alguna dificultad a la hora de desarrollar una vacuna contra Nm, al mismo tiempo que podría influir en la diversa patogenicidad de diferentes cepas? Omer H, Rose G, Jolley KA, Zahar JR, Maiden MC, Benstley SD, et al. Genotypic and phenotypic modifications of Neisseria meningitidis after an accidental human passage. PLos One [internet] 2011;6(2):e17145. Disponible en: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3046118/

… algunas cepas, a menudo aquellas que causan portadores nasales asintomáticos, no tienen cápsula y, en consecuencia, ni son agrupables, ni son patógenas? Hummell DS, Mocca LF, Frasch CE, Winkelstein JA, Jean-Baptiste HJ, Canas JA, et al. Meningitis caused by a nonencapsulated strain of Neisseria meningitidis in twin infants with a C6 deficiency. J Infect Dis 1987;155(4):815-8; Caugant DA, Høiby EA, Magnus P, Scheel O, Hoel T, Bjune G, et al. Asymptomatic carriage of Neisseria meningitidis in a randomly sampled population. J Clin Microbiol 1994;32(2):323-30; Panatto D, Amicizia D, Lai PL, Gasparini R. Neisseria meningitidis B vaccines. Expert Rev Vaccines 2011;10(9):1337-51.

… se ha demostrado que las cepas sin cápsula son fácilmente eliminadas por el suero humano normal y no son capaces de producir enfermedad sistémica? Diaz Romero J, Outschoorn M. Current status of meningococcal group B vaccine candidates: capsular or noncapsular? Clin Microbiol Rev 1994;7(4):559-75.

… es llamativo, sin embargo, que algunas evidencias apuntan a que el polisacárido capsular impide la fusión de Nm a las células de la mucosa, de tal manera que la ausencia de dicha cápsula ayudaría a la colonización de la nasofaringe? Stephens DS, Spellman PA, Swartley JS. Effect of the (alpha 2-->8)-linked polysialic acid capsule on adherence of Neisseria meningitidis to human mucosal cells. J Infect Dis 1993;167(2):475-9; Virji M, Makepeace K, Ferguson DJ, Achtman M, Sarkari J, Moxon ER. Expression of the Opc protein correlates with invasion of epithelial and endothelial cells by Neisseria meningitidis. Mol Microbiol 1992;6(19):2785-95.

… en condiciones no epidémicas, Nm coloniza la nasofaringe del 10-25% de la población general? CCAP  Volumen 13 Número 1 

Acerca de las vacunas (5ª parte), 1ª sobre ‘Neisseria meningitidis’

Gold R, Goldschneider I, Lepow ML, Draper TF, Randolph M. Carriage of Neisseria meningitidis and Neisseria lactamica in infants and children. J Infect Dis 1978;137(2):112-21; Caugant DA, Kristiansen BE, Frøholm LO, Bovre K, Selander RK. Clonal diversity of Neisseria meningitidis from a population of asymptomatic carriers. Infect Immun 1988;56(8):2060-8; Caugant DA, Høiby EA, Magnus P, Scheel O, Hoel T, Bjune G, et al. Asymptomatic carriage of Neisseria meningitidis in a randomly sampled population. J Clin Microbiol 1994;32(2):323-30.

… es muy importante señalar que, cuando hablamos de portadores, los adolescentes conforman un grupo muy importante? Meningococcal disease epidemiology and prevention of vaccine-preventable disease. In: The Pink Book. Course Textbook. 12th edition, second printing. 2012; Panatto D, Amicizia D, Lai PL, Gasparini R. Neisseria meningitidis B vaccines. Expert Rev Vaccines 2011;10(9):1337-51; Trotter CL, Gay NJ, Edmunds WJ. Dynamic models of meningococcal carriage, disease, and the impact of serogroup C conjugate vaccination. Am J Epidemiol 2005;162(1):89-100.

… como era de esperar, durante las epidemias y los brotes de Nm se incrementa el porcentaje de portadores?

Cartwright KA, Stuart JM, Jones DM, Noah ND. The Stonehouse survey: nasopharingeal carriage of meningococci and Neisseria lactamica. Epidemiol Infect 1987;99 (3):591-601.

… tal porcentaje también se incrementa en condiciones de hacinamiento?

Cartwright KA, Stuart JM, Jones DM, Noah ND. The Stonehouse survey: nasopharingeal carriage of meningococci and Neisseria lactamica. Epidemiol Infect 1987;99 (3):591-601.

… el estado de portador de Nm es un proceso natural de inmunización que induce la producción de anticuerpos protectores?

Goldschneider I, Gotschlich EC, Artenstein MS. Human immunity to the meningococcus. II. Development of natural immunity. J Exp Med 1969;129(6):1327-48.

… existe evidencia sustancial sobre el importante papel que juega el sistema de complemento en la prevención de la enfermedad invasiva ocasionada por Nm? Densen P. Interaction of complement with Neisseriia meningitidis and Neisseria gonorrhoeae. Clin Microbiol Rev 1989;2 Suppl:S11-7; Densen P. Complement deficiencies and meningococcal disease. Clin Exp Immunol 1991;86 Suppl 1:57-62; Figueroa JE, Densen P. Infectious diseases associated with complement deficiencies. Clin Microbiol Rev 1991;4(3):359-95.

… en estas condiciones, las personas con deficiencias persistentes (congénitas) de factores de la vía común del complemento tienen un riesgo hasta 10.000 veces mayor de adquirir enfermedad por Nm y pueden presentar además enfermedad recurrente? Figueroa JE, Densen P. Infectious diseases associated with complement deficiencies. Clin Microbiol Rev 1991;4(3):359-95; Platonov AE, Beloborodov VB, Vershinina IV. Meningococcal disease in patients with late complement component deficiency: studies in the U.S.S.R. Medicine (Baltimore) 1993;72(6):374-92.

64  Precop SCP

… cerca del 5-10% de las personas que adquieren enfermedad por tan temible germen tienen deficiencia hereditaria del complemento? Figueroa JE, Densen P. Infectious diseases associated with complement deficiencies. Clin Microbiol Rev 1991;4(3): 359-95.

… se ha descrito, no obstante, enfermedad invasiva, incluso por cepas no encapsuladas, en personas previamente sanas (inmunocompetentes)?

Hoang LM, Thomas E, Tyler S, Pollard AJ, Stephens G, Gustafson L, et al. Rapid and fatal meningococcal disease due to a strain of Neisseria meningitidis containing the capsule null locus. Clin Infect Dis 2005;40(5):e38-42.

… cerca del 60% de los pacientes con deficiencia de properdina (factor D, de la vía alterna del complemento), o con deficiencia de los componentes de la vía terminal del complemento, desarrolla enfermedad por Nm en la adolescencia? Diaz Romero J, Outschoorn M. Current status of meningococcal group B vaccine candidates: capsular or noncapsular? Clin Microbiol Rev 1994;7(4):559-75.

… la efectividad de una vacuna contra Nm exige la inducción de la producción de anticuerpos bactericidas dependientes del complemento y, como lo veremos más adelante, su persistencia en el tiempo? Diaz Romero J, Outschoorn M. Current status of meningococcal group B vaccine candidates: capsular or noncapsular? Clin Microbiol Rev 1994;7(4):559-75.

… cerca del 95% de las enfermedades invasivas ocasionadas por Nm son debidas a 1 de 5 serogrupos: A, B, C, Y y W-135? Wang LY, Frasch CE. Development of a Neisseria meningitidis group B serotype 2b protein vaccine and evaluation in a mouse model. Infect Immun 1984;46(2):408-14.

… en términos generales, los serogrupos A, B, C y Y explican entre el 50 y 70% de los casos de enfermedad por Nm? Diaz Romero J, Outschoorn M. Current status of meningococcal group B vaccine candidates: capsular or noncapsular? Clin Microbiol Rev 1994;7(4):559-75.

… en muchos países, incluido Colombia, como lo veremos más en detalle en el próximo número, el solo serogrupo B explica actualmente más del 60% de los casos de enfermedad por Nm, especialmente en los menores de cinco años, que son los más afectados por este germen? … a pesar de un incremento del serogrupo Y en Colombia alrededor del año 2006, el serogrupo B recuperó su predominio prontamente, el cual sigue vigente “en el momento en los últimos años”?

Luis Fernando Gómez Uribe

… dado que algunos aseguran (año 2012) que “en Colombia la prevalencia del Y se aumentó a ser el más frecuente en el momento en los últimos años…”, en el próximo número dedicaré parte de mis reflexiones a este aspecto? Torres C. Meningitis por meningococo: de la ciencia básica a la inmunoprevención. Disponible en: http://www.youtube.com/ watch?v=ZeW9Q-BX8v4 (minuto 46:38).

… los serogrupos X, Z y 29-E raramente producen enfermedad, y los pacientes afectados por estos serogrupos usualmente padecen de alguna forma de inmunodeficiencia? Diaz Romero J, Outschoorn M. Current status of meningococcal group B vaccine candidates: capsular or noncapsular? Clin Microbiol Rev 1994;7(4):559-75.

… la importancia de cada serogrupo puede variar, no obstante, dependiendo de la localización geográfica?

Meningococcal disease epidemiology and prevention of vaccinepreventable disease. In: The Pink Book. Course Textbook. 12th edition, second printing. 2012.

… las razones para las diferencias en la distribución de los distintos serogrupos a través del planeta no se conocen exactamente, pero se relacionan muy posiblemente con la inmunidad de los individuos en cada región, con variaciones en la patogenicidad de diferentes serogrupos y con factores ambientales? Harrison LH. Epidemiological profile of meningococcal disease in the United States. Clin Infect Dis 2010;50 Suppl 2:S37-44.

… la edad, el bajo nivel socioeconómico, el hacinamiento y algunos factores comportamentales, como la exposición (activa o pasiva) al humo de cigarrillo, los besos, y la asistencia a bares y discotecas, intervienen definitivamente en la epidemiología de Nm? Harrison LH, Trotter CL, Ramsay ME. Global epidemiology of meningococcal disease. Vaccine 2009;27 Suppl 2:B51-63; Harrison LH. Epidemiological profile of meningococcal disease in the United States. Clin Infect Dis 2010;50 Suppl 2:S37-44; Fischer M, Hedberg K, Cardosi P, Plikaytis BD, Hoesly FC, Steingart KR, et al. Tobacco smoke as a risk factor for meningococcal disease. Pediatr Infect Dis J 1997;16(10):979-83; Coen PG, Tully J, Stuart JM, Ashby D, Viner RM, Booy R. Is it exposure to cigarette smoke or to smokers which increases the risk of meningococcal disease in teenagers? Int J Epidemiol 2006;35(2):330-6; Cookson ST, Corrales JL, Lotero JO, Regueira M, Binsztein N, Reeves MW, et al. Disco fever: epidemic meningococcal disease in northeastern Argentina associated with disco patronage. J Infect Dis 1998;178(1):266-9.

… debido muy posiblemente a las diferencias regionales de dichos factores, el serogrupo A es una causa frecuente de enfermedad en el África subsahariana y en China, pero es poco común

en los Estados Unidos y en los países latinoamericanos en general? Achtman M. Clonal properties of meningococci from epidemic meningitis. Trans R Soc Trop Med Hyg 1991;85 Suppl 1:24-31; Wang JF, Caugant DA, Li X, Hu X, Poolman JT, Crowe BA, et al. Clonal and antigenic analysis of serogroup A Neisseria meningitidis with particular reference to epidemiological features of epidemic meningitis in the People’s Republic of China. Infect Immun 1992;60(12):5267-82; Meningococcal disease epidemiology and prevention of vaccine-preventable disease. In: The Pink Book. Course Textbook. 12th edition, second printing. 2012.

… como lo veremos más adelante, además de la rareza de la enfermedad invasiva por todos los serogrupos de Nm, el A es muy poco frecuente en Colombia? … por el contrario, el serogrupo Y, que ocupa el tercer lugar en frecuencia en varios países de las Américas, entre los cuales se encuentra Colombia, como lo veremos luego, no se ha aislado en África? … el dato referente al no aislamiento del serogrupo Y en África lo encontré en una de las muchas consultas que hice, pero no logré localizar de nuevo el artículo para legitimar dicha afirmación con la referencia respectiva? … puede haber además cambios periódicos en la distribución de los diferentes serogrupos en una misma región geográfica, asunto que puede dificultar la toma de decisiones respecto a la vacunación? … así, por ejemplo, los casos de enfermedad ocasionados por el serogrupo Y en los Estados Unidos pasaron del 2% en el período 1989-1991 al 37% en el período 1997-2002? … como se verá más adelante, este tipo de cambios también se ha dado en Colombia? … la proporción en que se presentan los diferentes serogrupos también puede variar según el grupo de edad? … la enfermedad invasiva por Nm es mucho más frecuente en los menores de un año de edad, seguidos de los adolescentes, quienes presentan un pico más pequeño de enfermedad? Panatto D, Amicizia D, Lai PL, Gasparini R. Neisseria meningitidis B vaccines. Expert Rev Vaccines 2011;10 (9):1337-51; Kaplan SL, Schutze GE, Leake JA, Barson WJ, Halasa NB, Byington CL, et al. Multicenter surveillance of invasive meningococcal infections in children. Pediatrics 2006;118(4):e979-84; Judelsohn R, Marshall GS. The Burden of Infant Meningococcal Disease in the United States. J Pedriatic Infect Dis Soc 2012;1(1):64-73.

… otro grupo de edad que presenta un pico de enfermedad por Nm es el de los ≥ 65 años? CCAP  Volumen 13 Número 1 

Acerca de las vacunas (5ª parte), 1ª sobre ‘Neisseria meningitidis’

Prevention and control of meningococcal disease recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 2013;62(2).

desde mucho antes de iniciar la aplicación de las vacunas conjugadas?

… en este grupo, ≥ 65 años de edad, que tiene además una alta tasa de fatalidad (23,8%), cerca del 65% de los casos fueron producidos por el serogrupo Y y el 43% de ellos correspondían a neumonía bacteriémica?

… fue de tal magnitud este fenómeno que la incidencia anual de enfermedad por Nm disminuyó ‘espontáneamente’ un 64%, pasando de 0,92 casos/100.000 habitantes en 1998 a 0,33 casos/100.000 en 2007?

Cohn AC, MacNeil JR, Harrison LH, Hatcher C, Theodore J, Schmidt M, et al. Changes in Neisseria meningitidis disease epidemiology in the United States, 1998-2007: implications for prevention of meningococcal disease. Clin Infect Dis 2010;50(2):184-91.

… algunos autores aseguran que el serogrupo Y es una causa muy importante de neumonía, especialmente en los ancianos?

Poland GA. Prevention of meningococcal disease: current use of polysaccharide and conjugate vaccines. Clin Infect Dis 2010;50 Suppl 2:S45-53.

… la frecuencia de enfermedad por Nm en los Estados Unidos ha descendido ‘espontáneamente’ a partir del año 1998, hasta tal punto que la incidencia de los serogrupos C y Y, que representan la mayoría de los casos debidos a serogrupos ‘vacunoprevenibles’, había alcanzado sus más bajos niveles históricos hacia el año 2007? Cohn AC, MacNeil JR, Harrison LH, Hatcher C, Theodore J, Schmidt M, et al. Changes in Neisseria meningitidis disease epidemiology in the United States, 1998-2007: implications for prevention of meningococcal disease. Clin Infect Dis [internet] 2010:50(2):184-91. Disponible en: http://cid.oxfordjournals.org/ content/50/2/184.full.pdf+html

… cuando digo ‘espontáneamente’, es bueno señalar que la combinación de factores del germen, del huésped y del ambiente (disminución del hacinamiento y de la exposición al cigarrillo, por ejemplo) pueden haber tenido alguna influencia en la presentación de tal fenómeno? Cohn AC, MacNeil JR, Harrison LH, Hatcher C, Theodore J, Schmidt M, et al. Changes in Neisseria meningitidis disease epidemiology in the United States, 1998-2007: implications for prevention of meningococcal disease. Clin Infect Dis [internet] 2010;50(2):184-91. Disponible en: http://cid.oxfordjournals.org/content/50/2/184.full.pdf+html; Fischer M, Hedberg K, Cardosi P, Plikaytis BD, Hoesly FC, Steingart KR, et al. Tobacco smoke as a risk factor for meningococcal disease. Pediatr Infect Dis J 1997;16(10):979-83; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Cigarette use among high school students: United States, 1991-2007. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2008;57(25):686-8; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). State-speciﬁc prevalence and trends in adult cigarette smoking--United States, 1998-2007. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2009;58(9):221-6.

… con el término ‘espontáneamente’ quiero expresar, en todo caso, que no fue debido al efecto de una vacuna en particular, pues, como se puede ver por la fecha de inicio de dicho fenómeno (1998), esta tendencia se viene presentando

66  Precop SCP

… por el contrario, adelantando un poco el tema, en el período 2006-2007, después de la introducción en los Estados Unidos de la vacuna conjugada tetravalente contra los serogrupos A, C, Y, W-135, también conocida como MCV4-D, o MenACYW-D, y comercialmente como Menactra®, no hubo disminución significativa de la enfermedad producida por los serogrupos C y Y en aquellos con edades entre los 11-19 años, grupo que venía siendo vacunado desde el año 2005, comparado con el período previo a la vacuna (2004-2005)? Cohn AC, MacNeil JR, Harrison LH, Hatcher C, Theodore J, Schmidt M, et al. Changes in Neisseria meningitidis disease epidemiology in the United States, 1998-2007: implications for prevention of meningococcal disease. Clin Infect Disease [internet] 2010;50(2):184-91. Disponible en: http://cid.oxfordjournals.org/content/50/2/184.full.pdf+html; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Vaccination coverage among adolescents aged 13-17 years - United States, 2007. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2008;57(40):1100-3.

… MCV4 se refiere a que es una vacuna (V) contra meningococo (M), con 4 polisacáridos (4) conjugados (C)? … MenACYW se refiere a que se trata de una vacuna contra meningococo (Men) de los serogrupos A, C, Y y W135 (ACYW)? … más adelante, me referiré a la D del final de esta última denominación para dicha vacuna? … la no disminución de casos por los serogrupos C y Y antes anotada pudo deberse a la baja cobertura que en aquel momento se tenía con dicho preparado en ese grupo de edad en ese país: el 11,4% en adolescentes entre los 13 y 17 años de edad en el año 2006 y el 32,4% en el año 2007? Cohn AC, MacNeil JR, Harrison LH, Hatcher C, Theodore J, Schmidt M, et al. Changes in Neisseria meningitidis disease epidemiology in the United States, 1998-2007: implications for prevention of meningococcal disease. Clin Infect Dis [internet] 2010;50(2):184-91. Disponible en: http://cid.oxfordjournals.org/content/50/2/184.full.pdf+html; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Vaccination coverage among

Luis Fernando Gómez Uribe

adolescents aged 13-17 years - United States, 2007. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2008;57(40):1100-3.

… el hecho más interesante, sin embargo, fue que SÍ hubo disminución notoria de la enfermedad producida por el serogrupo B, no incluido en ninguna de las vacunas entonces disponibles? … al respecto dice así el MMWR: “For unknown reasons, incidence has declined since the peak of disease in the late 1990s, and approximately 8001,200 cases are reported annually in the United States. This decline began before implementation of routine use of meningococcal vaccines in adolescents and have occurred in all serogroups (…). Even before routine use of a meningococcal conjugate vaccine in adolescents was recommended in 2005, the overall annual incidence of meningococcal disease had decreased 64%, from 1.1 cases per 100,000 population in 1996 to 0.4 cases per 100,000 population in 2005. Since 2005, declines have occurred among all age groups and in all vaccine-containing serogroups. In addition, incidence of disease attributable to serogroup B, a serogroup not included in the vaccine, declined for reasons that are not known”? Prevention and control of meningococcal disease recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 2013;62(2).

… los datos anteriores nos dan una idea de la caprichosa y voluble epidemiología de Nm, escenario que dificulta, definitivamente, la toma de decisiones sobre la vacunación? … este tipo de situaciones pueden prestarse además para interpretaciones inadecuadas sobre la relación de causalidad entre la vacunación y la disminución de la enfermedad, y podría decirse, a raíz de lo ocurrido con el serogrupo B en los Estados Unidos arriba señalado, que “no todos los cambios epidemiológicos (positivos) que ocurren después de una vacuna son debidos a la vacuna”? … la situación anterior es especialmente importante en el caso de Nm dada la baja frecuencia de la enfermedad invasiva por este germen, escenario que dificulta estudiar la eficacia clínica de las respectivas vacunas, como lo veremos más adelante? … Nm se adhiere a la mucosa de la nasofaringe de los portadores colonizados, en la cual se multiplica, y desde allí se transmite por medio de gotas de aerosol o por secreciones a otras personas?

Meningococcal disease epidemiology and prevention of vaccine-preventable disease. In: The Pink Book. Course Textbook. 12th edition, second printing. 2012.

… hay que señalar, sin embargo, que, en un porcentaje muy pequeño de los colonizados (< 1%), Nm penetra a las células de la mucosa para llegar hasta el torrente sanguíneo? Meningococcal disease epidemiology and prevention of vaccine-preventable disease. In: The Pink Book. Course Textbook. 12th edition, second printing. 2012.

… en estas circunstancias, como en los casos de Hib y S. pneumoniae, se habla también, como lo hicimos con Hib y S. pneumoniae, de bacteriemia ‘oculta’ por Nm? … por ello indiqué en la segunda columna dedicada a las vacunas que, antes de hablar de las ‘nuevas vacunas’, era muy importante revisar primero el asunto de la bacteriemia oculta? … a pesar de que, cuando tenemos meningococos en la sangre, como ocurre en la bacteriemia oculta, pudiéramos hablar de ‘meningococcemia’, es importante advertir que dicho estado de bacteriemia es bien diferente del cuadro clínico que comúnmente conocemos como ‘meningococcemia’, a secas? … más adelante, me referiré a las implicaciones que tiene esta diferenciación? … afortunadamente, como ya lo pudimos ver en columnas anteriores, la bacteriemia oculta por Nm es supremamente rara, especialmente si se tiene en cuenta, como ya también se mencionó, que en cerca del 50% de los pacientes con esta condición dicha bacteria logra cruzar la barrera hematoencefálica, causando la temible meningitis? Meningococcal disease epidemiology and prevention of vaccine-preventable disease. In: The Pink Book. Course Textbook. 12th edition, second printing. 2012.

… la enfermedad invasiva más frecuentemente producida por Nm es la temible meningitis?

Meningococcal disease epidemiology and prevention of vaccinepreventable disease. In: The Pink Book. Course Textbook. 12th edition, second printing. 2012; Hsuan HR, Chen HL, Chu SM. Clinical spectrum of meningococcal infection in infants younger than six months of age. Chang Gung Med J 2006;29(1):107-13; Kaplan SL, Schutze GE, Leake JA, Barson WJ, Halasa NB, Byington CL, et al. Multicenter surveillance of invasive meningococcal infections in children. Pediatrics 2006;118(4):e979-84.

… la palabra meningitis causa, indiscutiblemente, mucho temor a pacientes y médicos? … Nm se puede aislar de la sangre en cerca del 75% de los pacientes con meningitis por este germen, CCAP  Volumen 13 Número 1 

Acerca de las vacunas (5ª parte), 1ª sobre ‘Neisseria meningitidis’

pudiéndose hablar en estas circunstancias de meningitis con bacteriemia o, como ya se insinuó, de meningitis con ‘meningococcemia’?

… es bueno advertir al respecto que la meningitis por Nm es producida principalmente, y de manera prácticamente exclusiva, por vía hematógena? … usualmente hablamos de ‘meningococcemia’, tal vez de manera errónea, para referirnos a un cuadro clínico con mayor letalidad que la meningitis, pero que explica solamente un 5-20% de los casos de enfermedad invasiva por Nm? Meningococcal disease epidemiology and prevention of vaccine-preventable disease. In: The Pink Book. Course Textbook. 12th edition, second printing. 2012; Todar K. Meningococcal meningitis. The microbial world. Lectures in microbiology by Kenneth Todar, PhD. University of Wisconsin-Madison, Department of Bacteriology [internet]. Disponible en: http://textbookofbacteriology.net/themicrobialworld/meningitis.html

… teniendo en cuenta los datos anteriores sobre la frecuencia de la meningitis y la meningococcemia, me llama la atención que, en una conferencia sobre la meningitis por Nm, dictada el año 2012, se mencionó que “más de la mitad de los casos (de enfermedad causados por Nm) son ‘meningococcemias”?

Torres C. Meningitis por meningococo: de la ciencia básica a la inmunoprevención. Disponible en: http://www.youtube.com/ watch?v=ZeW9Q-BX8v4 (minuto 45:01).

… a pesar de lo dicho sobre la preponderancia de los casos de ‘meningococcemia’ en dicha conferencia, buena parte de la literatura habla de un predominio evidente de los casos de meningitis, que se caracterizan por menor letalidad que aquella? Meningococcal disease epidemiology and prevention of vaccine-preventable disease. In: The Pink Book: Course Textbook. 12th edition, second printing. 2012; Todar K. Meningococcal meningitis. The microbial world. Lectures in microbiology by Kenneth Todar, PhD. University of Wisconsin-Madison, Department of Bacteriology [internet]. Disponible en: http://textbookofbacteriology.net/themicrobialworld/meningitis.html

… decía entonces el doctor Torres en la citada conferencia: “…y ustedes pueden ver la tasa por 100.000 habitantes, y ustedes dicen, bueno, estamos como bien porque ahí está en 0,30,22:100.000, sí, pero eso es en toda la población, este es el número y la tasa de incidencia por vigilancia pasiva, acuérdense que estos casos son los casos en que simplemente un doctor hizo el diagnóstico de meningitis, la meningococcemia no se reporta y ya hemos hablado que más de la mitad de los casos son meningococcemias, y reportó una meningitis y encontraron

68  Precop SCP

un meningococo en el cultivo; en cuántos de esos la bacteria se muere, en cuántos de esos no se encuentra, en cuántos de esos no se alcanza a tomar el LCR, en cuántos de esos no se piensa ni siquiera en meningococo…”? Torres C. Enfermedad meningocócica: de la ciencia básica a la inmunoprevención [internet]. Disponible en: http://www.youtube.com/watch?v=ZeW9Q-BX8v4 (minuto 44:38).

… además de lo señalado sobre la ‘meningococcemia’, me da la impresión de que el contenido del párrafo anterior quiere darnos a entender, o, mejor aún, quiere hacernos creer, que la enfermedad invasiva ocasionada por Nm es mucho más común de lo que muchos pensamos que sea, y, en consecuencia, que ‘no es tan rara como parece’? … la otra posibilidad es la de infundir miedo, pues, como ya lo mencioné, la letalidad y las secuelas de la llamada ‘meningococcemia’, a secas, hacen que esta sea mucho más conmovedora y dramática que la meningitis? … la afirmación del doctor Torres acerca de la mayor frecuencia de ‘meningococcemia’ que de meningitis está basada en los datos de 126 pacientes de una unidad pediátrica, presentados en una conferencia dictada por el doctor Hugo Paganini? Torres C. Enfermedad meningocócica: de la ciencia básica a la inmunoprevención [internet]. Disponible en: http://www.youtube.com/watch?v=ZeW9Q-BX8v4

… según se puede ver en la diapositiva respectiva, el 48% de los casos del doctor Paganini fueron meningitis y el 40%, ‘meningococcemias’, el 72% de las cuales cursaron con meningitis? … dice así el doctor Torres refiriéndose específicamente a dichos datos: “Ustedes lo que pueden ver es que la mitad de los pacientes al menos se presentaban en forma de meningitis, y la otra mitad, más o menos, en forma de meningococcemia, o sea de la sepsis, de la bacteriemia, que en muchos casos se acompañaba también de meningitis”? Torres C. Enfermedad meningocócica: de la ciencia básica a la inmunoprevención [internet]. Disponible en: http://www.youtube.com/watch?v=ZeW9Q-BX8v4 (minuto 17:18).

… los datos de la serie de Paganini muestran, no obstante, que la mayoría de los casos (48%) fueron meningitis y que el 40% fueron ‘meningococcemias’? … aunque ello sería ‘lo de menos’, según lo veremos luego, es bueno insistir que, a pesar de lo dicho

Luis Fernando Gómez Uribe

por el doctor Torres, incluso en dicha serie hubo más casos de meningitis (48%) que de menigococcemia (40%), y que el 40%, sin el ‘más o menos’ de la conferencia, no corresponde a ‘la otra mitad’, y mucho menos a ‘más de la mitad’?

… también hay que decir que ‘sepsis’, ‘bacteriemia’ y ‘meningococcemia’, como lo vengo anunciando, son condiciones que se pueden tener como iguales, como lo da a entender la aseveración del doctor Torres (“…en forma de meningococcemia, o sea de la sepsis, de la bacteriemia”), pero son bien distintas? … desafortunadamente, no pude encontrar la publicación de la serie de casos del doctor Paganini para esclarecer a qué se refería específicamente cuando hablaba de ‘meningococcemia’, pues, como lo veremos a continuación, dicho término se puede prestar para enormes confusiones, y por ello advertía que ‘lo de menos’ era la forma soslayada en que se reseñaron los porcentajes en la citada conferencia? … estas confusiones son debidas a que el término ‘meningococcemia’, a secas, puede significar simplemente meningococos en sangre, como ya lo mencioné y lo revisaremos luego, y, en consecuencia, sería sinónimo de bacteriemia por Nm? … existen algunas publicaciones que contradicen, sin embargo, la afirmación del doctor Torres, en el sentido de que lo que llamamos ‘meningococcemia’ con el mismo significado utilizado en la mencionada conferencia explica ‘más de la mitad’ de los casos de enfermedad por Nm, salvo que entre ellas se incluyan las bacteriemias sin focalización o sin otras manifestaciones clínicas específicas? … como ya se mencionó, hasta en un 75% de los casos de meningitis hay concomitancia de bacteriemia, sin que se presente el cuadro clínico que usualmente conocemos como ‘meningococcemia’?

Meningococcal sepsis (bloodstream infection or meningococcemia) occurs without meningitis in 5% to 20% of invasive meningococcal infections. This condition is characterized by abrupt onset of fever and a petechial or purpuric rash, often associated with hypotension, shock, acute adrenal hemorrhage, and multiorgan failure”?

Meningococcal disease epidemiology and prevention of vaccinepreventable disease. In: The Pink Book. Course Textbook. 12th edition, second printing. 2012.

… como se puede ver en la cita anterior, el Pink Book se refiere a las expresiones ‘sepsis meningocócica’ (meningococcal sepsis), ‘infección sanguínea’ (bloodstream infection) o ‘meningococcemia’ (meningococcemia), como si fueran sinónimos, para referirse al cuadro clínico caracterizado por “…abrupt onset of fever and a petechial or purpuric rash, often associated with hypotension, shock, acute adrenal hemorrhage, and multiorgan failure”, que es al que parece referirse el doctor Torres en su conferencia con el nombre de meningococcemia? … con frecuencia utilizamos la palabra meningococcemia, tal vez de manera imprecisa, para referirnos al cuadro clínico descrito como meningococcal sepsis por el Pink Book, pero etimológicamente dicho término expresa meramente la presencia de Nm en sangre, y, en ese sentido, sería equivalente a bacteriemia por Nm, pero no es completamente equivalente al concepto que encierra la expresión meningococcal sepsis, utilizada en el Pink Book para referirse al cuadro clínico descrito en las dos citas anteriores? … según el DRAE, bacteriemia es “presencia de bacterias patógenas en la sangre”, mientras que sepsis o septicemia es “afección generalizada producida por la presencia en la sangre de microorganismos patógenos o de sus toxinas”?

… como se dijo, los mismo datos de Paganini nos enseñan que es más frecuente la meningitis que la ‘meningococcemia’?

… hablar de sepsis meningocócica, como lo hace de todas formas el Pink Book, establece entonces gran diferencia con la expresión bacteriemia meningocócica?

… ya cite, además, el Pink Book de los CDC, que, aunque usa los términos en cuestión de manera sinónima, dice al respecto textualmente: “Meningitis is the most common presentation of invasive meningococcal disease and results from hematogenous dissemination of the organism (…).

… como quedó claro cuando hablamos de bacteriemia oculta por S. pneumoniae, hay autores que consideran que la mera presencia de dicha bacteria en la sangre no se puede considerar como una enfermedad, sino como una condición, entre otras cosas, autolimitada con mucha frecuencia? CCAP  Volumen 13 Número 1 

Acerca de las vacunas (5ª parte), 1ª sobre ‘Neisseria meningitidis’

… volviendo al cuestionado punto de la conferencia del doctor Torres, también cité ya a Keneth Todar, profesor de microbiología en las universidades de Texas, Alaska y Wisconsin desde 1969, quien es autor, entre otros, del Todar’s Online Textbook of Microbiology? … dice así textualmente el doctor Todar: “Fulminant meningococcemia occurs in 5 to 15% of patients with meningococcal disease and has a high mortality rate. It begins abruptly with sudden high fever, chills, myalgias, weakness, nausea, vomiting, and headache...”?

… además de dar un porcentaje muy bajo para el cuadro clínico que usualmente llamamos ‘meningococcemia’, el apellido ‘fulminante’ que le da el doctor Todar (‘fulminant meningococcemia’) establece una gran diferencia con el término ‘meningococcemia’, utilizado ‘a secas’ para referirse al mismo cuadro clínico? … en un estudio multicéntrico de vigilancia de la enfermedad ocasionada por Nm en niños, en el que participaron investigadores de 10 hospitales pediátricos de los Estados Unidos, se identificaron 159 casos entre enero de 2001 y marzo de 2005, 112 de los cuales (70%) correspondieron a meningitis, seguidos de 43 casos (27%) de bacteriemia sin meningitis, 30 de los cuales (18,86% de los 159) fueron ‘bacteriemias agudas’; 7 (4,4% de los 159), bacteriemias fulminantes; y 6 (3,77%), ‘bacteriemias ocultas’? Kaplan SL, Schutze GE, Leake JA, Barson WJ, Halasa NB, Byington CL, et al. Multicenter surveillance of invasive meningococcal infections in children. Pediatrics 2006;118(4):e979-84.

… dice así textualmente el estudio: “Meningitis was the most common manifestation of invasive meningococcal infection, accounting for 112 (70%) cases. (Table 1) Forty-three (27%) children had bacteremia alone (acute: 30; fulminant: 7; and occult: 6). Four children had pneumonia; 1 fatal case was complicated by empyema. One patient had septic arthritis”?

fulminante’, ‘bacteriemia fulminante’ o ‘sepsis menigocócica’, para referirse al cuadro clínico caracterizado por “erupción hemorrágica, hipotensión y depresión cardíaca, además de una rápida progresión de las petequias y de las lesiones purpúricas”, que es el cuadro al que usualmente nos referimos, ‘a secas’ y de manera vaga además, como ‘meningococcemia’? Javid MH. Meningococcemia [internet]. Disponible en: http:// emedicine.medscape.com/article/221473-overview

… otros hablan de ‘septicemia meningocócica fulminante’ para referirse a “una forma extrema de sepsis y coagulopatía inducida por endotoxinas, caracterizada clínicamente por lesiones dermatológicas hemorrágicas y compromiso de la circulación en un paciente febril”? Bierre A, Ovstebo R, Kierulf P, Halvorsen S, Brandtzaeg P. Fulminant meningococcal septicemia: dissociation between plasma thrombopoietin levels and platelet counts. Clin Infect Dis 2000;30(4):643-7.

… si utilizamos el término ‘meningococcemia’ para referirnos al cuadro clásico descrito arriba por Todar, el Pink Book, Javid y Bierre, que corresponde a la llamada sepsis por Nm o ‘meningococcemia fulminante’, o ‘septicemia meningocócica fulminante’, o ‘bacteriemia fulminante’, ilustrado con lujo de detalles con los dramáticos casos presentados en la citada conferencia, creo que NO se puede aceptar que “…más de la mitad de los casos son meningococcemias”? … si lo utilizamos para incluir en él, como realmente lo es, a la bacteriemia sin focalización o sin otros cuadros clínicos asociados, como la que acompaña a un gran porcentaje de las meningitis, se pudiera aceptar que “explica más de la mitad de los casos”, pero las implicaciones serían mucho menos dramáticas? … como se puede ver por las notas anteriores, es mucho más claro saber a qué nos referimos cuando hablamos de meningitis por Nm que cuando hablamos simplemente de ‘menigococcemia’?

… la clasificación de los diferentes tipos de ‘bacteriemias’ en el estudio anterior (en agudas, fulminantes, ocultas o crónicas) fue ‘a discreción de los investigadores’?

… con toda razón, algunos autores indican que “el término meningococcemia significa exclusivamente presencia de N. meningitidis en sangre, y, sin embargo, se ha utilizado a menudo para denominar las formas más graves de la infección meningocócica”?

… hay que advertir entonces que algunos autores utilizan el término ‘meningococcemia

Castellanos-Ortega A, Gandarillas-González MA, Teja-Barbero JL, Ortiz-Melón F, Obeso-González T, Prieto-Valderrey F, et al. Definiciones de sepsis en la infección meningocócica infantil

70  Precop SCP

Luis Fernando Gómez Uribe

grave. Una revisión de 80 casos. Anales Españoles de Pediatría 1996;44(3):219-24.

… otros autores han propuesto en consecuencia no emplear el término ‘meningococcemia’ para referirse solamente a las formas más graves o fulminantes, puesto que existen formas banales de la enfermedad que cursan solamente con bacteriemia (o ‘meningococcemia’)? Sullivan TD, LaScoela LJ Jr. Neisseria meningitidis bacteremia in children: quantitation of bacteremia and sponteneous clinical recovery without antibiotic therapy. Pediatrics 1987;80(1):63-7.

… en estas condiciones, las diferencias en el pronóstico de los casos de ‘meningitis por Nm con sepsis’ que se dan en distintas series parecen ser debidas muy probablemente a las diferencias en las definiciones de sepsis, bacteriemia o ‘meningococcemia’ utilizadas?

… es bueno advertir que el estudio de la doctora Cohn solo incluye pacientes a quienes “se les aisló Nm de un sitio corporal normalmente estéril”, de tal manera que no incluye los llamados ‘casos probables’ o ‘dudosos’, condición que lo hace ‘muy específico’, pero puede subestimar el número de casos de enfermad? … en una revisión del tema, V. Machanda, S. Gupta y P. Bhalla dicen textualmente: “Meningeal infection, resulting from haematogenous spread, occurs in about 50 to 55% percent of patients and is similar to other forms of acute purulent meningitis. N. meningitidis can be isolated from the bloodstream in up to 75% of patients, but meningococcaemia, occurs in only 5 to 20% of patients”?

Castellanos-Ortega A, Gandarillas-González MA, Teja-Barbero JL, Ortiz-Melón F, Obeso-González T, Prieto-Valderrey F, et al. Definiciones de sepsis en la infección meningocócica infantil grave. Una revisión de 80 casos. Anales Españoles de Pediatría 1996;44(3):219-24.

… según la serie de la doctora Amanda Cohn y colaboradores, fruto de un estudio sobre los cambios de la epidemiología de la enfermedad por Nm en los Estados Unidos en el período 1998-2007, en la que se reportaron un total de 2.262 casos, la clasificación por síndromes clínicos, con datos disponibles para el 92,1% de los casos, arrojó los siguientes resultados: “Meningitis was the most frequent clinical syndrome, reported in 1.115 cases (50.2%), followed by bacteremia in 832 (37.5%), pneumonia in 204 (9.2%), and septic arthritis in 45 (2.0%)”? Cohn AC, MacNeil JR, Harrison LH, Hatcher C, Theodore J, Schmidt M, et al. Changes in Neisseria meningitidis disease epidemiology in the United States, 1998-2007: implications for prevention of meningococcal disease. Clin Infect Dis 2010;50(2):184-91.

… la definición de los diferentes síndromes en este estudio se hizo en la siguiente forma: “The following hierarchical definition was used to classify a single syndrome for cases: a patient was defined as having meningitis if a clinical diagnosis of meningitis had been entered into the patient’s medical record or if N. meningitidis was isolated from cerebrospinal fluid, pneumonia if pneumonia was entered into the patient’s medical record and N. meningitidis was isolated from blood or pleural fluid, septic arthritis if N. meningitidis was isolated from joint fluid, and isolated bacteremia if N. meningitidis was isolated from blood and no localizing clinical syndrome was described”?

Machanda V, Gupta S, Bhalla P. Meningococcal disease: history, epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis, antimicrobial susceptibility and prevention. Indian J Med Microbiol [internet] 2006;24(1): 7-19. Disponible en: http://www. ijmm.org/article.asp?issn= 0255-0857;year=2006;volume=24; issue=1;spage=7;epage=19;aulast=Manchanda#ref22

… como se puede ver en esta última referencia, el aislamiento en sangre de N. meningitidis es bastante frecuente (75%), pero el dramático cuadro clínico al que usualmente llamamos ‘meningococcemia’, con el 5-20%, está lejos de explicar “…más de la mitad de los casos”? … establecer la distinción entre los distintos tipos de ‘invasión’ por Nm al torrente sanguíneo tiene definitivamente mucha importancia, pues, a diferencia de lo que ocurre con las ‘sepsis’ o ‘formas fulminantes’, que denominamos clásica y simplemente como ‘meningococcemia’, la letalidad de la ‘bacteriemia oculta’ por Nm sin focalización, que, como advierten CastellanosOrtega y colaboradores, es una ‘meningococcemia’, es prácticamente del 0%, y sus síntomas, fiebre y malestar general se resuelven de manera espontánea en la mitad de los casos en unos pocos días?

Todar K. Meningococcal meningitis. The microbial world. Lectures in microbiology by Kenneth Todar, PhD. University of Wisconsin-Madison, Department of Bacteriology [internet]. Disponible en: http://textbookofbacteriology.net/themicrobialworld/meningitis.html; Steinhoff MC. Meningococcal disease: global problem, local solutions [internet]. Disponible en: http:// ocw.jhsph.edu/courses/EpiInfectiousDisease/PDFs/EID_lec16_ Steinhoff.pdf; Sullivan TD, LaScoela LJ Jr. Neisseria meningitidis bacteremia in children: quantitation of bacteremia and sponteneous clinical recovery without antibiotic therapy. Pediatrics 1987;80(1):63-7.

… dejar de establecer claramente dichas diferencias se presta, como se puede ver, para ‘sumar peras con manzanas’? CCAP  Volumen 13 Número 1 

Acerca de las vacunas (5ª parte), 1ª sobre ‘Neisseria meningitidis’

… un párrafo del capítulo sobre enfermedad meningocócica, del VPD (vaccine-preventable diseases) Surveillance Manual (5th ed. 2011), escrito por Jessica MacNeil y Amanda Cohn, también nos puede ayudar a dilucidar un poco este asunto? MacNeil J, Cohn A. Chapter 8: Meningococcal disease. In: VPD Surveillance Manual. 5th ed. [internet]. 2011. Disponible en: http://www.cdc.gov/vaccines/pubs/surv-manual/ chpt08-mening.pdf

… dicen así las doctoras MacNeil y Cohn: “The common clinical manifestations of invasive meningococcal disease include meningitis, bacteremia, and pneumonia. Meningitis is observed in approximately 50% of invasive cases and is characterized by abrupt onset of fever, headache, and stiff neck. Sometimes these clinical features are accompanied by nausea, vomiting, photophobia, and altered mental status. In infants, symptoms may have a slower onset, signs may be nonspecific, and neck stiffness may be absent. Approximately 40% of meningococcal disease cases present as bacteremia. A portion of these cases will present as meningococcemia, the most severe manifestation of meningococcal bacteremia”? MacNeil J, Cohn A. Chapter 8: Meningococcal disease. In: VPD Surveillance Manual. 5th ed. 2011.

… como se puede ver en dicha cita, la meningitis explica el 50% de los casos de enfermedad por Nm, la bacteriemia el 40%, pero lo que conocemos clásicamente como ‘meningococcemia’, que correspondería a la presentación más grave de las bacteriemias, como lo advierten MacNeil y Cohn, explica solamente una porción de las ‘bacteriemias’? … en cuanto a la ‘meningococcemia crónica’, es bueno advertir que no siempre es fácil hacer el diagnóstico? Parmentier L, Garzoni C, Antille C, Kaiser L, Ninet B, Borradori L. Value of a novel Neisseria meningitidis--specific polymerase chain reaction assay in skin biopsy specimens as a diagnostic tool in chronic meningococcemia. Arch Dermatol 2008;144(6):770-3.

… la mayoría de los casos de bacteriemia crónica por Nm ocurre en adultos, de tal manera que solamente un 10% de ellos corresponde a menores de 18 años de edad? Ploysangam T, Sheth AP. Chronic meningococcemia in childhood: case report and review of the literature. Pediatr Dermatol 1996;13(6):483-7.

… otras manifestaciones menos frecuentes de Nm son neumonía (5-15%), artritis (2%), otitis media (1%) y epiglotitis (< 1%)?

72  Precop SCP

Meningococcal disease epidemiology and prevention of vaccinepreventable disease. In: The Pink Book. Course Textbook. 12th edition, second printing. 2012.

… en el estudio de Kaplan y colaboradores, ya aludido, también hubo un caso de neumonía y otro de artritis? Kaplan SL, Schutze GE, Leake JA, Barson WJ, Halasa NB, Byington CL, et al. Multicenter surveillance of invasive meningococcal infections in children. Pediatrics 2006; 118(4):e979-84.

… la tasa de fatalidad de los casos de enfermedad invasiva por Nm es del 9-12%, aun con el uso adecuado de antimicrobianos?

Meningococcal disease epidemiology and prevention of vaccinepreventable disease. In: The Pink Book. Course Textbook. 12th edition, second printing. 2012.

… otros factores del huésped, como la asplenia funcional o anatómica, facilitan la infección por Nm?

Meningococcal disease epidemiology and prevention of vaccinepreventable disease. In: The Pink Book. Course Textbook. 12th edition, second printing. 2012.

… es probable que personas afectadas por el VIH también tengan mayor riesgo de enfermar por Nm?

Meningococcal disease epidemiology and prevention of vaccinepreventable disease. In: The Pink Book. Course Textbook. 12th edition, second printing. 2012.

… en los Estados Unidos, los estudiantes del primer año del college que viven en residencias estudiantiles igualmente tienen mayor riesgo de enfermar por Nm?

Neal KR, Nguyen-Van-Tam J, Monk P, O’Brien SJ, Stuart J, Ramsay M. Invasive meningococcal disease among university undergraduates: association with universities providing relatively large amounts of catered hall accomodations. Epidemiol Infect 1999;122(3):351-7; Froeschle JE. Meningococcal disease in college students. Clin Infect Dis 1999;29(1):215-6.

… debido a lo anterior, el ACIP recomendó en el año 2000 que dichos estudiantes consideraran la posibilidad de aplicarse la vacuna cuadrivalente de polisacáridos (MPSV4), aprobada por la FDA desde el año 1981?

Meningococcal disease and college students. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2000;49(RR-7):13-20.

… la sigla MPSV4 se deriva de meningococo (M), vacuna (V) de cuatro polisacáridos (PS)? … adelanto un poco el tema de las vacunas para señalar que, posteriormente, en el año 2005, cuando fue aprobada por la FDA la primera vacuna de Nm conjugada (a toxoide de difteria = MenACWY-D = Menactra®), el ACIP recomendó su aplicación a todos los ‘adolescentes jóvenes’ (11-12 años de edad)?

Luis Fernando Gómez Uribe

Bilukha OO, Rosenstein N; National Center for Infectious Diseases, Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevention and control of meningococcal disease. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2005;54(RR-7):1-21.

… estoy debiendo el origen de la D al final de la sigla MCV4-D y MenACYW-D, y, como se puede inferir de la cita anterior, es debido a la proteína carrier, utilizada para la conjugación con los polisacáridos de Nm, que, en este caso, es toxoide de difteria (D)? … los miembros de la familia de un caso de enfermedad invasiva también tienen mayor riesgo de enfermar? Meningococcal disease epidemiology and prevention of vaccine-preventable disease. In: The Pink Book. Course Textbook. 12th edition, second printing. 2012.

… aunque hablamos de ‘mayor riesgo’ de enfermar para los contactos familiares de un caso índice, tal riesgo, a pesar del contacto estrecho con el enfermo, es realmente bajo, como lo veremos luego? … también corren mayor riesgo los microbiólogos que manipulan aislados de Nm? Meningococcal disease epidemiology and prevention of vaccine-preventable disease. In: The Pink Book. Course Textbook. 12th edition, second printing. 2012.

… la infección accidental por Nm en personal de laboratorio ha sido aprovechada en algunas circunstancias para efectuar complejos estudios que tratan de dilucidar algunos aspectos sobre la patogenicidad de esta bacteria? Omer H, Rose G, Jolley KA, Zahar JR, Maiden MC, Benstley SD, et al. Genotypic and phenotypic modifications of Neisseria meningitidis after an accidental human passage. PLos One [internet] 2011;6(2):e17145. Disponible en: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3046118/

… igualmente hay cierta relación entre la incidencia de la enfermedad por Nm y los ingresos per capita de diferentes países? … así, por ejemplo, en los Estados Unidos, con un ingreso per capita de 25.850, la incidencia es de 1,1:100.000; en el Reino Unido, con un ingreso de 16.561, la incidencia es de 5:100.000; en Egipto, con un ingreso de 1.200, la incidencia es de 8:100.000; y en Benín, país africano que tiene parte de su territorio en el conocido ‘cinturón de la meningitis’, con un ingreso de 380, la incidencia es de 65,9/100.000?

Steinhoff MC. Meningococcal disease: global problem, local solutions [internet]. Disponible en: http://ocw.jhsph.edu/courses/ EpiInfectiousDisease/PDFs/EID_lec16_Steinhoff.pdf

… como ya lo he dicho, cerca del 10% de los adolescentes y adultos son portadores asintomáticos transitorios de Nm, buena parte de ellos por cepas no encapsuladas, no ‘seroagrupables’ y no patogénicas? Meningococcal disease epidemiology and prevention of vaccine-preventable disease. In: The Pink Book. Course Textbook. 12th edition, second printing. 2012; Panatto D, Amicizia D, Lai PL, Gasparini R. Neisseria meningitidis B vaccines. Expert Rev Vaccines 2011;10(9):1337-51.

… algunos autores aseguran que incluso hasta un 25% de los adolescentes es portador de Nm? Trotter CL, Gay NJ, Edmunds WJ. Dynamic models of meningococcal carriage, disease, and the impact of serogroup C conjugate vaccination. Am J Epidemiol 2005;162(1):89-100.

… este dato debe ser tenido muy en cuenta en el momento de tomar decisiones acerca de los grupos de edad que se van a vacunar, especialmente si las vacunas muestran tener ‘efecto rebaño’? … como lo insinúan algunas de las citas precedentes, la comunicabilidad de Nm a partir de un caso de enfermedad es generalmente muy limitada, hasta el punto de que solamente 3-4:1.000 de los contactos caseros de un enfermo por Nm se convierten en ‘casos secundarios’ de enfermedad?

Meningococcal disease epidemiology and prevention of vaccinepreventable disease. In: The Pink Book. Course Textbook. 12th edition, second printing. 2012; Analysis of endemic meningococcal disease by serogroup and evaluation of chemoprophylaxis. J Infect Dis 1976;134(2):201-4.

… hay entonces una palmaria diferencia entre la ‘contagiosidad’ del Nm y la de las enfermedades que se previenen con las vacunas ‘más viejas’, como el sarampión, la viruela, la parálisis infantil, la difteria, la tos ferina? … mientras los casos secundarios eran la regla en estas enfermedades, causando frecuentes brotes y hasta epidemias, la ocurrencia de varios casos secundarios, incluso en los contactos caseros de un mismo caso de enfermedad por Nm, es muy poco probable? Meningococcal disease epidemiology and prevention of vaccine-preventable disease. In: The Pink Book. Course Textbook. 12th edition, second printing. 2012.

… la excepción a esta realidad, como para confirmar la regla, se presenta en el ‘cinturón de la meningitis’? … contrastando con lo que ocurría con otras enfermedades, como el sarampión, se estima que la transmisión secundaria de Nm es solamente de unos 2-4 casos por 1.000 contactos ‘a riesgo’? CCAP  Volumen 13 Número 1 

Acerca de las vacunas (5ª parte), 1ª sobre ‘Neisseria meningitidis’

Meningococcal disease epidemiology and prevention of vaccine-preventable disease. In: The Pink Book. Course Textbook. 12th edition, second printing. 2012.

… a pesar de lo anterior, en algunas ocasiones, se genera una histeria tal con la ocurrencia de uno o unos pocos casos, que se escasean las vacunas y los medicamentos utilizados para profilaxis en los contactos, pues el pánico que generan lleva a que se empleen de manera completamente irracional? … esta situación llevó a Santiago Cervera, médico consejero de salud del gobierno de Navarra (España), a preguntarse si las vacunas contra Nm eran más bien unas vacunas contra la histeria? Cervera S. ¿Vacuna contra la histeria? El País (España) [internet]. 1997 sep 13. Disponible en: http://elpais.com/diario/1997/09/13/sociedad/874101604_850215.html

… de todas formas, visto el problema desde otro ángulo, es bueno señalar que el riesgo de los contactos puede ser 500-800 veces más alto que el de la población general?

… como todos lo sabemos, la quimioprofilaxis oportuna y adecuada es una muy buena herramienta preventiva en estos casos? … inicialmente pudiera ser incluso más importante que la vacunación, pues la evolución de la enfermad es mucho más rápida que la respuesta de anticuerpos luego de la inmunización, aun en pacientes que reciben una dosis de refuerzo de vacunas conjugada, y, por el correr del tiempo, ya no tenían anticuerpos bactericidas circulantes? … dado que no tocaré el tema de la quimioprofilaxis, quienes estén interesados en ese tema pueden revisarlo, entre muchas otras referencias, en Prevention and control of meningococcal disease. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2005;54(RR-7):1-21? … es bueno indicar que ‘el personal de la salud’ que atiende un caso primario de enfermedad por Nm no se encuentra entre las personas de riesgo obligadas a quimioprofilaxis, salvo que hayan tenido contacto con secreciones orales del paciente a través de resucitación boca-boca, intubación endotraqueal o manejo de tubo endotraqueal?

74  Precop SCP

… como ya se mencionó, la mayor frecuencia de enfermedad por Nm se presenta en los menores de dos años de edad, y, de manera muy especial, entre los 3 y 12 meses, pero también se observa un ‘pico’ de enfermedad, aunque más pequeño, entre adolescentes y adultos jóvenes? Rosenstein NE, Perkins BA, Stephens DS, Lefkowitz L, Cartter ML, Danila R, et al. The changing epidemiology of meningococcal disease in the United States, 1992-1996. J Infect Dis 1999;180(6):1894-901; Panatto D, Amicizia D, Lai PL, Gasparini R. Neisseria meningitidis B vaccines. Expert Rev Vaccines 2011;10(9):1337-51; Bilukha OO, Rosenstein N; National Center for Infectious Diseases, Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevention and control of meningococcal disease. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2005;54(RR7):1-21; American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases. Prevention and control of meningococcal disease: recommendations for the use of meningococcal vaccines in pediatric patients. Pediatrics 2005;116(2):496-505.

… una publicación de 1999 nos confirma la mayor frecuencia en los menores de un año en Colombia en los siguientes términos: “El grupo de edad principalmente afectado es el de menores de un año, con tasas de tres a cinco veces superiores a las del grupo de uno a cuatro años de edad. En el quinquenio 1991-95, la tasa para los menores de un año giró alrededor del 6,0 (5,13-6,27) por 100.000, superior a la registrada en años anteriores a 1991, la cual varió desde 3,44-4,97 por 100.000”? Espinal CA, Espinoza G, Upegui G. Epidemiología de la enfermedad meningocócica en Colombia. Infectio 1999;3:74-87.

… es bueno anotar que, según dicha investigación, las tasas de incidencia global para meningitis por Nm en Colombia, entre los años 19951998, osciló entre 0,6:100.000 (año 1998) y 0,8:100.000 (años 1996 y 1997)? Espinal CA, Espinoza G, Upegui G. Epidemiología de la enfermedad meningocócica en Colombia. Infectio 1999;3:74-87.

… cuando se compara la tasa que enseñan Espinal y colaboradores con otras más recientes, da la impresión de que la incidencia de la meningitis por Nm ha rebajado en Colombia? … así, por ejemplo, conforme con el documento Informe del evento meningitis bacteriana, hasta el período epidemiológico VII del año 2013, en el que “se establecen las tasas nacionales y departamentales por 100.000 habitantes para cada uno de los agentes etiológicos”, en el caso que nos ocupa, “la tasa de incidencia de

Luis Fernando Gómez Uribe

meningitis por Neisseria meningitidis a nivel nacional para la población general fue de 0,08 por cada 100.000 habitantes”? Pinzón Gutiérrez C. Informe del evento meningitis bacteriana, hasta el período epidemiológico VII del año 2013. Instituto Nacional de Salud. Vigilancia y Control en Salud Pública.

… como se puede ver, hay una notoria diferencia entre las tasas de 1995-1998 (0,6-0,8:100.000) y las de la cita de Pinzón del año 2012-2013 (0,08:100.000), señalando que es muy probable que en los datos más recientes haya menos posibilidades del tan trillado ‘subregistro’? … incluso las tasas para meningitis dadas por el doctor Torres para la población general entre los años 2005-2011 (total 0,32:100.000, con oscilaciones entre 0,25:100.000 en el año 2005 y 0,45:100.000 en el año 2008) son inferiores a la tasa de meningitis para la población general reseñada en el trabajo del doctor Espinal y colaboradores, año 1999, que, como dijimos, era entre 0,6:100.000 y 0,8:100.000? Torres C. Enfermedad meningocócica: de la ciencia básica a la inmunoprevención [internet]. Disponible en: http://www.youtube.com/watch?v=ZeW9Q-BX8v4 (minuto 44:40 aprox.).

… aunque la diferencia por tasas pareciera ser muy poca, es bueno aclarar que 0,45:100.000 es el 43,75% menor que 0,8:100.000, y ello, obviamente, tiene grandes implicaciones? … si la incidencia de Nm ha bajado de verdad en Colombia, ello ocurrió, sin duda alguna, de manera ‘espontánea’, como ya dijimos que también ocurrió en los Estados Unidos, pues este escenario no fue debido a la aplicación de una vacuna? … según la referencia de Pinzón, “la tasa de incidencia para menores de 5 años fue de 0,3 por cada 100.000 menores, donde las cinco entidades territoriales con casos confirmados en menores de 5 años superaron la tasa de incidencia nacional en este grupo de edad, excepto Valle”? Pinzón Gutiérrez C. Informe del evento meningitis bacteriana, hasta el período epidemiológico VII del año 2013. Instituto Nacional de Salud. Vigilancia y Control en Salud Pública.

… con respecto a la tasa para menores de cinco años, también me llama la atención la notoria diferencia entre la que señala Pinzón (0,3:100.000), que, como se puede ver, es de un informe con datos de 2012-2013, y la que menciona el doctor Torres (1:100.000) en su conferencia del año 2012?

… dice al respecto el doctor Torres, refiriéndose a casos de meningitis: “… pero si ustedes miran en esta diapositiva, ya por quinquenios de edad, entonces cuando miren el menor de cinco años que es la primera barra en esta diapositiva, ya la incidencia en el menor de cinco años es 1:100.000, o sea, lo que la OMS llama enfermedad endémica, y si lo miramos en menores de dos años, ya es 1,9:100.000, y menores de cinco años 1:100.000, o sea que las cifras ya no son tan lejanas a las de otras partes, así que no podemos decir que la enfermedad no existe…”? Torres C. Enfermedad meningocócica: de la ciencia básica a la inmunoprevención [internet]. Disponible en: http://www.youtube.com/watch?v=ZeW9Q-BX8v4 (minuto 45:33).

… la diferencia de tales tasas (1:100.000 vs. 0,3:100.000) para la misma enfermedad (meningitis) en el mismo grupo etario (< 5 años), por la misma época (años 2012-2013), es tan notoria que no me parece fácil explicarla? … lo menos que se puede pensar de datos tan discordantes, para no especular sobre asuntos ‘más fastidiosos’, es que no tenemos cifras muy confiables sobre la magnitud del problema de enfermedad ocasionada por Nm, y, como lo decía para S. pneumoniae, “si no sabemos de dónde venimos, no sabemos para dónde vamos, y mucho menos adónde llegamos”? … durante las epidemias y los brotes suele ocurrir un incremento de casos en niños mayores y adolescentes? WHO. Meningococcal meningitis [internet]. Disponible en: http://www.who.int/biologicals/vaccines/Meningococcal_Meningitis/en/

… parece que la baja frecuencia de enfermedad por Nm en menores de tres meses de edad sea debida al paso transplacentario de anticuerpos maternos al bebé, pero la protección conferida por este mecanismo podría ser menor en los niños prematuros? Van den Berg JP, Westerbeek EA, Berbers GA, van Gageldonk PG, van der Klis FR, van Elbur RM. Transplacental transport of IgG antibodies specific for pertussis, diphtheria, tetanus, haemophilus influenzae type b, and Neisseria meningitidis serogroup C is lower in preterm compared with term infants. Pediatric Infect Dis J 2010;29(9):801-5; Navarro-Alonso JA. La inmunización activa frente a Neisseria meningitidis serogrupo B. Enferm Infecc Microbiol Clin 2003;21(9):513-9; Köhler CA. Guía práctica de enfermedades y vacunas. Enfermedad a meningococo [internet]. Disponible en: http://www.vacunacion. com.ar/enfermedades-y-vacunas/a-meningococo.html

CCAP  Volumen 13 Número 1 

Acerca de las vacunas (5ª parte), 1ª sobre ‘Neisseria meningitidis’

… para no alargarme mucho, termino por ahora esta parte de la revisión sobre Nm y sus vacunas, dejando pendiente material muy interesante para los próximos números? … la duración de la protección de las vacunas conjugadas contra Nm será tema por tratar entonces? … también revisaré en aquel momento, de forma más detallada, los datos de Colombia contenidos en los informes de Sireva desde el año 2000 hasta el año 2012?

respuestas

… me referiré allí obviamente, como también lo hice con S. pneumoniae, a otros aspectos sobre

76  Precop SCP

la manera como se ha hecho la promoción de algunas de estas vacunas, pues me parecen muy preocupantes?

… dedicaré, así mismo, algunos párrafos a las vacunas contra el serogrupo B, pero, de modo muy especial, a la nueva vacuna basada en la novedosa tecnología ‘vacunología reversa’? … la vacuna conjugada contra el serogrupo A, MenAfriVac®, producida en India a muy bajo costo, también será tema obligado, pues con ello se demuestra que ‘sí se puede’ (tener precios muchísimo más favorables para estos preparados)?

Clave de respuestas Volumen 12 Número 4

1:C

7:B

13 : D

2:D

8:D

14 : D

3:D

9:E

15 : C

4:D

10 : C

16 : D

5:C

11 : D

17 : D

6:A

12 : D