Fasciculo 2 2008 by Sociedad Colombiana de Pediatría

Luis Fernando Gómez Uribe

El laboratorio en E

endocrinología pediátrica e

María Victoria Urueña Zuccardi

Endocrinóloga pediatra Asociación Colombiana de Endocrinología Pediátrica (ACEP)

Gladys Laverde de Arbeláez

Bacterióloga Directora Científica Laboratorio de Investigación Hormonal (LIH)

Nayive Gil Ochoa

Bacterióloga Coordinadora Sección Endocrinología LIH

Introducción Basados en que las pruebas bioquímicas constituyen el pilar fundamental para el diagnóstico y seguimiento de las enfermedades endocrinas, los adelantos científicos y tecnológicos de los últimos años han capacitado mucho más al laboratorio para ser un efectivo colaborador en la labor del médico tratante en la prevención, diagnóstico, tratamiento, seguimiento y vigilancia de estas patologías. Tradicionalmente las herramientas del laboratorio para el diagnóstico de las enfermedades endocrinas se basan en la reacción antígenoanticuerpo, utilizando diversos marcadores y métodos de detección. Es necesario el respaldo de un laboratorio de alta calidad, oportunidad y racionalidad lógicocientífica, para lograr un diagnóstico preciso, un manejo efectivo y un costo razonable de las patologías endocrinas. Desde el descubrimiento de los anticuerpos contra la insulina en el suero de los diabéticos y la consiguiente aplicación de dichos anticuerpos como reactivos analítico-específicos, nacen

los inmunoensayos (IE), que se definen como un conjunto de técnicas analíticas que usan anticuerpos para la determinación selectiva de ciertos componentes de interés presentes en muestras biológicas. Estos ensayos son altamente selectivos, de bajos límites de detección, y pueden ser adaptados para la determinación de muchos compuestos de interés clínico, hormonas, enzimas, proteínas, drogas y agentes infecciosos. Por su alta selectividad los IE pueden ser usados en muestras de orina o sangre y constituyen los métodos de elección para múltiples aplicaciones endocrinológicas. Actualmente, la mayoría de los ensayos hormonales se realizan por métodos automáticos o manuales que utilizan anticuerpos monoclonales específicos. La metodología continúa evolucionando a medida que se establecen normas de calidad y se desarrollan nuevas tecnologías e instrumentos. Muchos de los utilizados por el laboratorio actual pueden ser considerados “dispositivos inteligentes”, puesto que poseen la capacidad de comunicarse y “hablar” con otros computadores. CCAP  Volumen 7 Número 2 

El laboratorio en endocrinología pediátrica

Adicionalmente, permiten establecer servicios como el manejo del control de calidad en línea, en tiempo real, desarrollando un enorme potencial de la eficiencia del laboratorio. La automatización ha logrado que los métodos sean más sensibles, específicos, precisos y reproducibles. Los avances en el campo de la biología molecular han permitido el conocimiento etiológico y, por lo tanto, la fisiopatología de muchas enfermedades hasta ahora calificadas como idiopáticas. Como ejemplos de defectos moleculares en patologías endocrinas se han descrito: la demostración de una deleción del gen codificador para la GH, posteriormente la descripción de los déficits múltiples hipofisarios debidos a anomalías de los genes Pit-1, PROP-1, cuadros de resistencia parcial a la GH y el papel del gen SHOX en la baja talla del síndrome de Turner. La generalización del uso de microarrays (biochips) que permiten analizar rápidamente la composición de secuencias de ADN o ARN va a facilitar enormemente, no solo el conocimiento de la composición génica y sus alteraciones, sino la expresión del mensaje genético, la interacción génica, la significación de los polimorfismos, la relación genotipo-fenotipo, la tolerancia individual y efectividad de los tratamientos (farmacogenómica). Avances que van a ampliar los conocimientos diagnósticos y las posibilidades preventivas y terapéuticas. La exploración y la valoración del estado de las diferentes hormonas en los individuos, desde el nacimiento hasta la edad adulta, requieren la comparación de los resultados con rangos de referencia que correspondan con la edad, sexo y estadio puberal, cuando la hormona varía en función de ellos. Por ejemplo, los neonatos y niños prematuros presentan función inmadura en los sistemas pulmonar, hepático y renal, y los rangos de referencia son específicos, por consiguiente los niños no se deben considerar como adultos en miniatura.

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Factores que influyen en los análisis hormonales Factores preanalíticos: Los efectos fisiológicos y los métodos de recolección y manipulación de las muestras pueden influenciar la medición de los niveles hormonales. Los factores fisiológicos más importantes que se deben considerar son:

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Edad. Estrés emocional y físico. Ejercicio y cambios posturales. Ritmo circadiano. Variabilidad intraindividual en la secreción hormonal. Secreción hormonal episódica. Medicamentos. Enfermedades de base.

Recolección de las muestras: Recolección en los tubos apropiados y bajo condiciones adecuadas (por ejemplo: ACTH en tubo con EDTA y a temperatura de refri-

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geración). Identificación correcta. Separación. Verificación de la calidad de la muestra (hemólisis, lipemia, ictericia). Almacenamiento y estabilidad. Evitar procesos de congelación y descongelación que puedan alterar la calidad.

Factores analíticos:

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Métodos (sensibilidad, especificidad, precisión, reproducibilidad). Procedimientos (estandarización, seguimiento, verificación de controles de calidad internos y externos). Errores aleatorios y sistemáticos. Variabilidad intraensayo e interensayo. Interferentes presentes en la muestra (anticuerpos heterófilos, anticuerpos tipo factor reumatoideo).

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Factores posanalíticos:

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Transcripción errada de resultados (resultado, unidades de medida, método). Validación analítica inadecuada de resultados. Equivocación en la entrega del resultado. Interpretación inadecuada de los resultados por parte del médico tratante.

En muchas de las determinaciones hormonales, los niveles en sangre o urinarios de hormonas basales son limítrofes, por lo tanto, es necesario usar las pruebas de estímulo o supresión para confirmar si existe o no trastorno endocrino. Las pruebas dinámicas valoran el eje global entre hipotálamo, hipófisis y el órgano blanco, y se basan en el principio de retroalimentación (positiva o negativa). Cuando hay exceso de hormona (hiperfunción), se intenta supresión, y en deficiencia de la hormona (hipofunción) se intenta estimulación, determinando la hormona respectiva.

Con relación a las condiciones del paciente:

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El paciente debe estar clínicamente bien (no procesos infecciosos, virales, fiebre, etc.). Pesar y medir al paciente el día de la prueba. Nombre - edad - sexo - hora - día. Datos sobre diagnóstico clínico. Anotar medicamentos y alimentos que puedan interferir con la prueba o los métodos utilizados. Cuando sea indispensable el ayuno, la recomendación es: en niños pequeños de 4 a 6 horas; en niños mayores y adultos de 8 a 12 horas.

Evaluación de la función de crecimiento La hormona de crecimiento (GH, por su sigla en inglés) se secreta en forma pulsátil y predominantemente durante la fase profunda de sueño, por lo que su determinación basal no es de mucha utilidad, haciéndose necesario recurrir a las pruebas dinámicas. Las pruebas se clasifican en: fisiológicas: ejercicio, sueño; y

farmacológicas: clonidina, insulina, glucagón, arginina, L-dopa y mediciones de IGF-1, IGFBP3. Los niveles de IGF-1 y IGFBP-3 varían con la edad y el sexo, aumentan durante la pubertad y luego disminuyen. Todas las pruebas deben realizarse en ayunas, debido a que la mayoría de los estímulos pueden ser bloqueados en presencia de hiperglicemia o de ácidos grasos libres, y se deberá colocar un catéter endovenoso para poder tomar las muestras múltiples.

Las pruebas de estímulo más usadas en nuestro medio son: Estímulo

Dosificación

Muestras

Ejercicio

Durante 20 minutos

0-20 y 40 minutos

Clonidina

5 µg/kg o 0,15 mg por m2 V.O.

0-60-90 minutos

Insulina regular (acción rápida)

0,05-0,1 UI/kg V.I.

0-15-30-45-6090-120 minutos

Glucagón

0,1 mg/kg IM o SC

0-30-60-90-120 minutos

Ejercicio El ejercicio libera hormona de crecimiento en forma aguda. Es un método fisiológico aceptable para analizar la secreción de GH. Los mecanismos adrenérgicos juegan papel importante en la liberación de GH por este estímulo. El período de latencia entre la iniciación del ejercicio y el pico máximo de GH observado varía con el nivel de ejercicio del paciente, debe ser continuo, intenso y estandarizado (correr, montar bicicleta) por 20 minutos. El pico máximo se observa entre los 1520 minutos después de iniciada la prueba.

Clonidina El clorhidrato de clonidina (catapresán) es un antihipertensor, agonista de los receptores alfa 2 adrenérgicos, produce liberación de GH mediante secreción de GHRH e inhibición de la somatostatina. La respuesta de GH es CCAP  Volumen 7 Número 2 

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dosisdependiente, es considerablemente más alta que para otros estímulos. La clonidina produce efectos secundarios como somnolencia, debilidad y disminución de la tensión arterial.

Insulina La hipoglicemia inducida por la insulina libera GH como respuesta de hormona contrarreguladora y por bloqueo de los receptores alfa adrenérgicos. Se requiere una disminución de por lo menos el 50% de los niveles de glucosa basal para un apropiado estímulo de secreción de GH, usualmente por debajo de 40 mg/dl. Aunque el nadir de la glucosa se observa después de 15 a 30 minutos de iniciada la prueba, los niveles máximos de GH se observan después de 60. Pueden presentarse síntomas de hipoglicemia como nerviosismo, sudoración, taquicardia, etc., por lo que se debe practicar bajo estricta vigilancia médica y tener a la mano dextrosa entre el 10 y 50% y un corticoide, en caso de hipoglicemia severa. Esta prueba también sirve para medir la integridad del eje hipofiso adrenal. El fundamento consiste en que el estrés resultante de la hipoglicemia conlleva a una descarga hipotalámica y, por consiguiente, a la liberación de las hormonas contrarreguladoras como la GH, ACTH/cortisol y PRL. Se espera que se doblen los niveles basales de cortisol, o un pico máximo hasta 20 µg/dl (552 nmol/L).

Glucagón El glucagón ejerce un efecto de estimulación por la vía de los receptores alfa adrenérgicos, estimula la liberación de GH a través de la secreción endógena de insulina que responde a los niveles de glucosa sérica elevados. Esta prueba es la mejor elección para lactantes y niños pequeños, presenta menos riesgos que la realizada con insulina. Se detecta hiperglicemia

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entre los 15 y 60 minutos y una hipoglicemia posterior entre los 90 y 120. Como efectos secundarios a la administración de glucagón se pueden presentar náuseas, vómito y dolor abdominal.

Interpretación En cualquiera de las pruebas de estímulo para la hormona de crecimiento, se considera una respuesta normal cuando se encuentra un valor superior a 10 ng/ml en cualquiera de los tiempos incluido el valor basal. Deficiencia parcial, cuando los valores están entre 7-10 ng/ml. Respuesta anormal, valores menores a 5 ng/ml; es importante tener en cuenta que una sola prueba de estimulación con respuesta negativa no puede ser considerada diagnóstico de deficiencia de GH. La respuesta menor de 10 ng/ml en dos pruebas de secreción puede ser la base del diagnóstico de insuficiencia o déficit de GH. Se habla de déficit total si la respuesta es inferior a 5 ng/ml.

Evaluación de la función pancreática Las mediciones más útiles son la concentración plasmática de glucosa y la prueba de tolerancia oral a la glucosa. Un nuevo punto de corte de 100 mg/dl en glucosa en ayunas es considerado como normal, entre 100 y 126 mg/dl es glicemia de ayuno inadecuada. La glicemia en ayuno ≥ a 126 mg/dl y una glicemia posprandial ≥ 200 mg/dl hacen un diagnóstico provisional de diabetes mellitus, y debe ser confirmado con una muestra en un día diferente. Si la segunda muestra en ayunas se encuentra por debajo de 126 mg/dl, pero existe una alta sospecha de diabetes, se debe proceder a practicar una prueba de tolerancia oral a la glucosa. Para la prueba se requiere un ayuno de 10-16 horas, se administra 1,75 g de glucosa/kg, con una dosis máxima de 75 g. Tomar muestras a

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los 30, 60 y 120 minutos. Se pueden medir los niveles de insulina simultáneamente. Niveles de glucosa en el test de tolerancia oral

mg/dl

Ayuno

60-100

30-60 minutos

110-170

90 minutos

100-140

120 minutos

70-120

Evaluación de la función suprarrenal La función de la suprarrenal se realiza midiendo ACTH, glucocorticoides, mineralocorticoides y andrógenos suprarrenales, tanto en sangre como en orina. El cortisol matutino o AM es la determinación básica para la medición de los glucocorticoides, también el cortisol libre urinario es de gran utilidad. La prueba de estimulación con ACTH es la más utilizada. El propósito de esta es evaluar la capacidad de la suprarrenal para secretar cantidades normales de hormonas esteroideas, principalmente cortisol, y estudiar la insuficiencia adrenal primaria o secundaria. La otra indicación es el análisis de la hiperplasia suprarrenal congénita, midiendo la 17 hidroxiprogesterona (17OHP), que identifica defectos en la biosíntesis enzimática por aumento del esteroide precursor: androstenediona-T-DHEAS y 11 deoxicortisol. En la prueba de ACTH corta se deben tomar muestras basales y aplicar dosis V.I. de tetracosactrin, synacthen o cortrosyn, que son análogos del ACTH, a razón de 250 µg por m2 de superficie corporal o 36 µg/kg (0,25 mg V.I.) y posteriormente tomar muestra a los 60 minutos. No se observan efectos secundarios; se debe tomar en horas de la mañana debido a la variación por el ritmo circadiano con que se producen algunos de los esteroides adrenales.

Se considera respuesta normal una elevación del cortisol de por lo menos 7-10 µg/dl (193-276 nmol/L) por encima del valor basal, o un valor de cortisol en la prueba mayor de 18-20 µg/dl, (495-550 nmol/L) con un máximo nivel a los 60 minutos. Una respuesta normal excluye una insuficiencia suprarrenal. En general, las concentraciones de 17 hidroxiprogesterona se elevan cuatro veces después de la inyección de ACTH, pero menores de 7 ng/ml. Niveles por encima de 40 ng/ml indican una deficiencia de 21 hidroxilasa. Respuestas de 17 hidroxiprogesterona por encima de 10 ng/ml se consideran sugerentes de una hiperplasia suprarrenal tardía o de formas heterocigotos de la enfermedad. En respuestas entre 10-15 ng/ml sin mayores hallazgos clínicos se recomienda confirmar con biología molecular.

Evaluación de la función gonadal La función endocrina testicular se evalúa midiendo las concentraciones basales de testosterona, dihidrotestosterona, androstenediona, LH y FSH. La función endocrina ovárica se evalúa con la medición de la progesterona y estrógenos como la estrona y el 17-β estradiol, LH y FSH. La prueba con estímulo de LHRH evalúa el eje hipotálamo-hipófisis-gónada, mide la reserva hipofisiaria de LH y FSH. Existe gran variedad de análogos sintéticos de la GnRH actualmente como son: deslorelin, buserelin, nafarelin, histrelin, luteoliberina, acetato de leuprolide y gonadorelina.

Procedimiento No requiere ayuno. Tomar muestra de sangre basal para LH, FSH, estradiol y testosterona (según sexo), tiempo 0 minutos. Aplicar 100 µg de LHRH o 2,5 µg/kg en bolo V.I. hasta máximo 100 µg. Posteriormente tomar muestras de sangre CCAP  Volumen 7 Número 2 

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a los 30 y 60 minutos, en estos tiempos la estimulación es máxima; actualmente es más sensible la prueba de estimulación con un análogo de la GnRH más potente, como el acetato de leuprolide, que permite la dosificación de estradiol en niñas y testosterona en niños a las 8 y 24 horas. Es útil en la evaluación de niños con pubertad precoz central o con pubertad retardada. La respuesta varía con la edad, sexo y estadio puberal. En niños prepúberes los niveles de LH y FSH son generalmente menores de 2 mUI/ml. El aumento de las dos gonadotrofinas suele ser similar. Respuestas por debajo de 5 mUI/ml generalmente se asocian a hipogonadismo o a ausencia de inicio de pubertad. Respuestas por encima de 50 mUI/ml generalmente se asocian a hipergonadismo. Otra utilidad de la prueba de LHRH es el monitoreo del tratamiento con análogos de GNRH en pubertad precoz. Durante el tratamiento se repite la prueba a los tres primeros meses y luego cada año para evaluar la supresión del eje hipotálamo-hipófisis-gónada.

Evaluación de la función tiroidea La función tiroidea se evalúa con la determinación de TSH, T4 libre y T3 libre. En el recién nacido las concentraciones son altas y van disminuyendo hacia el primer año de vida. La sensibilidad de los ensayos de TSH han permitido medir concentraciones menores de 0,1 uUI/ml y, por lo tanto, la utilidad de la prueba de TRH ha quedado restringida en el estudio de la enfermedad tiroidea. Esta prueba permite establecer el nivel de alteración del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides. Su principal uso es en el diagnóstico diferencial de los tumores de la pituitaria productores de TSH y en la resistencia a la hormona tiroidea; igualmente permite diferenciar entre el hipotiroidismo secundario o hipofisiario del terciario o hipotalámico. Algunos autores lo han

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considerado importante cuando los valores de TSH se encuentran en el límite superior de la normalidad o ligeramente altos. La hormona liberadora de tirotropina (TRH, por su sigla en inglés) es un tripéptido (protirelina), secretado por el hipotálamo que estimula la secreción de TSH por la pituitaria anterior; la TRH también puede estimular la liberación de prolactina. Presentación disponible en ampollas de 200 µg/ml. No es necesario el ayuno. Tomar muestra de sangre basal, T: 0 minutos, inyectar TRH 200 µg o 5-7 µg/kg máximo 200 µg, y en niños menores de dos años, 100 µg V.I. en un período de 15 a 30 segundos; tomar muestras para TSH a los 30 y 60 minutos. La TSH se libera posaplicación de la TRH, alcanzando niveles 5 a 10 veces por encima de los niveles basales. La prolactina debe aumentar de 3 a 5 veces los niveles basales, con un pico entre los 15 a 30 minutos. En el hipotiroidismo secundario los niveles de TSH no se elevan normalmente. La TRH puede producir elevación en la tensión arterial, por lo tanto, está contraindicada en pacientes hipertensos y con enfermedades cardiovasculares. Los efectos colaterales incluyen náuseas, vómito ocasional, rubor facial, urgencia urinaria, en especial cuando la TRH se inyecta rápidamente. Para la interpretación de las pruebas, es importante que el médico conozca la sensibilidad clínica, es decir, que puede existir patología y la prueba ser negativa (falsos negativos), y la ausencia de patología y positividad de la prueba (falsos positivos), para saber sus limitaciones. Estos hechos son muy importantes, ya que, para un diagnóstico final, debe considerarse una serie de datos (clínicos, analíticos, radiológicos, etc.), y resulta fundamental la interrelación médico-laboratorio con el fin de que se pueda llegar a decisiones más rápidas y eficaces que beneficien al paciente.

María Victoria Urueña Zuccardi - Gladys Laverde de Arbeláez Luis Fernando - Nayive Gómez Gil Ochoa Uribe

Lecturas recomendadas 1. Audí L, Granada ML. Tratado de endocrinología pediátrica. Valores de referencia en endocrinología pediátrica. 3ª ed. España; 2002. p. 1381-410.

7. Ropelato MG. Métodos de exploración de la función suprarrenal. En: Tratado de endocrinología pediátrica. 3ª ed. España; 2002. p. 929-42.

2. Beas F.Endocrinología del niño y el adolescente. 2ª ed. Santiago de Chile: Editorial Mediterráneo Ltda.; 2002.

8. Rosenfeld RG, Cohen P. Disorders of growth hormone/ insulin-like growth factor secretion and action. En: Pediatric endocrinology. 2ª ed. Pittsburgh, Pennsylvania; 2002. p. 22127 y 254-60.

3. Ibáñez L, Ferrer Á, Rodríguez-Hierro F. Aparición precoz de signos puberales en la niña. En: Endocrinología del niño y el adolescente. 2ª ed. Santiago de Chile; 2002. p. 160-70. 4. Iñiguez G, Boric MA. Endocrinología del niño y el adolescente. El laboratorio de endocrinología pediátrica. 2ª ed. Santiago de Chile; 2002. p. 437-60. 5. Mauras N, Walton P, Nicar M, Welch S, Rogol AD. Growth hormone stimulation testing in both short and normal statured children: use of an inmunofunctional assay. Pediatr Res 2000;48(5):614-8.

9. Saenger P, Stene M, Mantilla P. Principles of endocrine laboratory examination. En: Pediatric endocrinology. 2ª ed. Pittsburgh, Pennsylvania; 2002. p. 757-70. 10. Sperling MA. Pediatric endocrinology. 2a ed. Pittsburgh, Pennsylvania: Saunders; 2002. 11. Vicens Calvet E. Tratado de métodos de exploración de la secreción hormonal adenohipofisiaria. En: Endocrinología pediátrica. 3ª ed. España; 2002. p. 403-09.

6. Pombo M y cols. Tratado de endocrinología pediátrica. 3a ed. España: McGraw-Hill Interamericana; 2002.

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examen consultado

El laboratorio en endocrinología pediátrica

1. ¿Cuáles son las herramientas del laboratorio para el diagnóstico de las enfermedades endocrinas?:

A. antígenos y anticuerpos B. reacción antígeno-anticuerpo, utilización de diversos marcadores y métodos de detección C. reacción antígeno-anticuerpo y métodos de detección D. implementación de nuevas tecnologías E. reacción antígeno-anticuerpo y utilización de diversos marcadores

2. La valoración de las diferentes hormonas en los individuos requiere la comparación de los resultados con rangos de referencia que se basen en:

A. ritmo circadiano B. madurez de los sistemas C. edad, sexo y estadio puberal D. edad, ritmo circadiano, estrés físico E. raza, edad, ritmo circadiano

3. Son factores preanalíticos que afectan las determinaciones hormonales:

A. variabilidad intra e interensayo B. error en la transcripción de resultados C. errores aleatorios y sistemáticos D. edad, medicamentos, ejercicio, enfermedades de base E. solo la congelación y descongelación repetitiva de muestras

4. Se hace necesario realizar pruebas dinámicas hormonales porque:

A. el paciente quiere que se le practiquen B. el médico las ordena C. los valores basales son limítrofes y por sí solos no ayudan al médico a definir si existe o no un trastorno endocrino D. son de ayuda diagnóstica E. para saber si los medicamentos que el paciente toma interfieren en los análisis hormonales

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examen consultado

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5. Para realizar las pruebas dinámicas se deben llenar los siguientes datos excepto:

A. edad B. medicamentos C. posible diagnóstico D. ayuno para pruebas de estímulo para GH E. curva de crecimiento

6. ¿Cuál de los siguientes tests de estímulo para la hormona de crecimiento es el más indicado en niños pequeños?:

A. ejercicio B. G C. glucagón D. insulina E. clonidina F. L-dopa

7. ¿Cuál es la medición hormonal básica de los glucocorticoides?:

A. cortisol libre urinario B. cortisol AM-PM C. cortisol AM D. aldosterona E. androstediona

8. El test de LHRH mide la reserva hipofisiaria de:

A. TSH B. LH C. FSH D. a y b E. b y c

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Programa Nacional de P

Tamizaje y Diagnóstico Genético j

Teresa Ortiz Picón, MD Endocrinóloga pediatra y de la adolescencia Laboratorio de Investigación Hormonal Asesora programa Genetics Plux Hospital Militar Central - Universidad Militar Nueva Granada

Introducción Cuando hablamos de tamizaje neonatal en Colombia solo tenemos presente el hipotiroidismo congénito, entidad que fue aprobada para tamizaje por la Resolución 412, Decreto 1544 del 2000 y Resolución 3384 del 29 de diciembre del 2000 del Ministerio de la Salud; se reglamentó la obligatoriedad del tamizaje para todos los recién nacidos vivos, el cual debería realizarse en sangre de cordón; sin embargo, son muchas las entidades que pueden diagnosticarse por tamizaje y evitar en el recién nacido serios problemas que conllevan a un altísimo costo económico y social, teniendo en cuenta que en la mayoría de los trastornos metabólicos las consecuencias clínicas se desarrollan en el período neonatal.

Generalidades La fenilcetonuria (FCU) es el primer trastorno metabólico que se supo se beneficiaría con un tratamiento temprano al eliminar de la dieta la fenilalanina; luego el desafío fue cómo diagnosticarla en los lactantes antes de presentar el daño neurológico. La historia nos relata lo siguiente:

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En 1934, la FCU es descubierta por el Dr. Asbjorn Folling de Noruega (test cloruro férrico).

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En 1939, George Jervis encuentra que esta es una enfermedad heredada y asociada con elevación de fenilalanina. En 1953, Horst Bickel (alemán) instaura la dieta baja en fenilalanina como tratamiento de la entidad. En 1960, el Dr. Robert Guthrie vence el desafío al desarrollar un ensayo sencillo de inhibición bacteriana para la fenilalanina que solo requería de una pequeña cantidad de sangre total para ser analizada en papel de filtro.

Hacia mediados de la década de los 60, muchos Estados en USA inician programas para la detección de la FCU y es en Massachussetts donde se inicia el tamizaje y luego, en 1973, 43 Estados adoptan la medida.

El éxito de la detección de la FCU condujo a investigar otros trastornos metabólicos, como la galactosemia, enfermedad de la orina de jarabe de arce y homocistinuria (todas similares en principio a la FCU), para que fueran tamizados en la misma muestra de papel de filtro, luego se agregó la prueba para hipotiroidismo congénito; en Quebec y Pittsburgh optimizando el tamizaje hacia el año 1974. Han transcurrido cuatro décadas de tamizaje: 1963-2008, desde el inicio con la fenilcetonuria;

Luis Fernando Teresa Ortiz Gómez Picón,Uribe MD

la expansión mínima en los primeros 30 años pasó de solo 5-7 “nuevas pruebas” disponibles en los 70 y 80, aun con un avance tan importante como la espectrometría de masa tandem, validado en 1990, que ofrece un nuevo panel con 30 enfermedades en un test y diagnostica actualmente aproximadamente 80 entidades.

3. Proteína plasmática asociada al embarazo (Papp-a) y subunidad beta libre de la gonadotrofina coriónica humana (beta hCGlibre).

1 de 800 RN o 5.000 de 4,1 millones nace con una condición letal.

¿Qué es el tamizaje? Es la identificación entre individuos aparentemente sanos de aquellos que están en riesgo de sufrir una enfermedad o desorden metabólico que justifica la aplicación de una prueba diagnóstica para tomar medidas de acción preventiva. La cifras referentes a las muertes neonatales son muy preocupantes: 10,6 millones de niños mueren cada año (OMS, 2005). Los recién nacidos (RN) corren el mayor riesgo; de todas las muertes infantiles que se producen al año, cuatro millones ocurren entre los RN; más de 10.000 RN mueren en un día (Lawn et al., 2004). El 99% de estas muertes ocurre en países de ingresos medios/bajos y en las zonas más vulnerables. La mortalidad neonatal representa el 40-70% de la mortalidad infantil. El riesgo de morir el primer día de vida es del 60%, y de todas las muertes neonatales, ¾ ocurren la primera semana de vida.

1.000.000 de RN mueren el primer día. ¿Dónde está la medicina preventiva? Entre las semanas 10 a 14 de gestación (tres meses), es posible la evaluación del embarazo utilizando múltiples marcadores. Los más utilizados en la actualidad son: 1. Edad materna. 2. Translucencia nucal (TN).

¿Qué es error innato del metabolismo? El error innato del metabolismo (EIM) se define como un defecto enzimático en el metabolismo de aminoácidos, carbohidratos, ácidos grasos, o en el metabolismo energético mitocondrial. Una enzima es una sustancia que induce o acelera una reacción química sin sufrir ninguna alteración/modificación por sí misma.

Epidemiología

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40 x 100.000 RN: EIM (Canadá). 24 x 100.000 RN: acidemias orgánicas, acidosis láctica, galactosemia y ciclo de la urea. 8 x 100.000 RN: enfermedad lisosomal. 3 x 100.000 RN: enfermedad mitocondrial. 3-4 x 100.000 RN: enfermedad peroxisomal. 2-3 x 100.000 RN: depósito del glucógeno.

British Columbia (1969-96).

¿Cuándo se sospecha? Debe sospecharse cuando existe historia familiar de muertes no explicadas:

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Afección de múltiples órganos y sistemas. Malformaciones. Alteraciones neurológicas. Falla en el crecimiento.

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Programa Nacional de Tamizaje y Diagnóstico Genético

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Síndrome convulsivo.

Infección severa o frecuente. Hepatomegalia/cardiomegalia.

Clínica Se encuentran formas atenuadas en niños mayores y adolescentes y los signos son:

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Vómito, signo frecuente en lactante, manejado como reflujo gastroesofágico e hipertrofia pilórica. Dismorfismo facial. Anomalías múltiples, no excluyen enfermedad metabólica.

Las más frecuentes que se pueden diagnosticar bajo estas circunstancias son: – Aciduria glutárica tipo II. – Enfermedades peroxisomales: Zellweger, acidemia pipecólica. – Hijos de madre con fenilcetonuria.

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Deterioro con acidosis láctica: deficiencia energética: desorden en la fosforilación oxidativa: oxphos. Compromiso hepático: galactosemia, fructosuria, tirosinemia. Falla cardíaca o arritmia: FAO-oxphos. Hipoglucemia: glucogenosis, hiperinsulinismo, FAO. Crisis aisladas: déficit de piridoxina, ácido folínico, serina y déficit del transportador de glucosa. Madre con síndrome de Hellp: defecto oxidación ácidos grasos: FAO.

Evolución clínica En los casos severos se presenta vómito, anorexia, respiración profunda y rápida, trastorno de conciencia: letargia, coma y muerte.

– Acidosis láctica.

Los factores de riesgo en un RN para padecer un EIM son los antecedentes de consanguinidad parental, muerte neonatal en hermanos y varones, familiares con enfermedades neurológicas, preferencias dietéticas en hermanos. Debe sospechar un EIM cuando un niño presenta alteraciones en la orina, cambios en el olor corporal, anemia inexplicada, pérdida auditiva, alteraciones oculares, alteraciones cutáneas. Los RN pueden tener un intervalo de 24-48 horas asintomático, rechazo a la alimentación, olor peculiar, disfunción del tallo cerebral, hipertensión endocraneana, respiración anormal y mioclonus al estímulo.

Presentación neonatal El RN presenta:

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Deterioro neurológico en jarabe de arce, acidosis metilmalónica, propiónica y UCED (defectos enzimáticos, ciclo de la urea).

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En la FCU no tratada, el 50% de los niños tiene un coeficiente intelectual (CI) < 35; el 45% tienen CI entre 35-67 y el 5%, > 67, llevándolos a retardo mental, convulsiones hipopigmentación y rash.

¿Por qué el tamizaje neonatal?

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La detección temprana servirá para prevenir la evolución de la enfermedad y/o minimizar las consecuencias adversas de estas patologías. En muchos casos, con la posibilidad de instaurar manejos tempranos, se evitan complicaciones y manejos costosos posteriores.

Las recomendaciones del Colegio Americano de Genética Médica incluyen dos pasos: 1. Hacer un estudio que evalúe características de 84 desórdenes (calidad del test, seguimiento y manejo). 2. Establecer basados en la evidencia y opinión de expertos la sobrevida.

Luis Fernando Teresa Ortiz Gómez Picón,Uribe MD

Recién nacidos “normales” al nacimiento que con un manejo adecuado y temprano pueden tener un desarrollo normal. Incidencia x enfermedades específicas

Glucosa 6 fosfato deshidrogenasa

1/1.000

Hemoglobinopatías

1/2.000

Hipotiroidismo congénito

1/4.000

Fenilcetonuria

1/13.000

Def. desh. cad. med. ACYL-COA

1/15.000

Hiperplasia adrenal congénita

1/16.000

Acidemia glutárica tipo I

1/30.000

Galactosemia

1/45.000

Acidemia metilmalónica

1/50.000

Acidemia propiónica

1/50.000

Otros desórdenes de AA

1/50.000

Otros des. oxidac. ácidos grasos

1/50.000

Otros desórdenes de ácidos orgánicos

1/50.000

Deficiencia de biotinidasa

1/80.000

Acidemia isovalérica

1/100.000

Requisitos para el tamizaje neonatal 1. Evitar causar daños graves e irreversibles. 2. Carecer de signos clínicos en período neonatal. 3. Poseer un tratamiento efectivo ante la instalación precoz. 4. Tener una incidencia suficientemente alta para justificar su investigación.

5. Existir un conocimiento acabado del curso clínico de la enfermedad. 6. Contar con métodos bioquímicos de diagnóstico y confirmación sensibles, específicos, sencillos y de bajo costo. 7. Disponer de un sistema adecuado de recolección, transporte y almacenamiento de muestras.

Los componentes para un tamizaje neonatal exitosos son la educación para profesionales y padres, el seguimiento de resultados alterados, la prueba confirmatoria, el manejo médico y seguimiento periódico y el sistema de calidad, pues estos factores permiten el éxito y la seguridad para la detección neonatal de EIM, constituyendo así una de las más contundentes herramientas que se ha desarrollado en la profilaxis y prevención en la pediátrica moderna.

Toma de la muestra El tiempo ideal de colección de la muestra es durante las primeras 24-48 horas del RN, especialmente de los críticamente enfermos. El sitio ideal de colección de la misma es en el hospital, pero, si el RN ha sido dado de alta, existe la alternativa de tomarla en casa. Es esencial obtener la muestra antes de transfundir al bebé. En caso de transfusión, deberá esperarse 14 días para recolectarla. El reporte en línea debe hacerse a través de la internet. La tecnología es especial, debe tener códigos de seguridad, permitir la búsqueda e impresión de resultados individuales, que estén disponibles en un promedio de 48 horas luego del ingreso de la muestra al laboratorio.

CCAP  Volumen 7 Número 2 

Programa Nacional de Tamizaje y Diagnóstico Genético

Lecturas recomendadas 1. Serving the family from birth to the medical home. A report from the Newborn Screening Task Force convened in Washington DC, May 10-11, 1999. Pediatrics 2000;106(2 Pt 2):383-427.

6. Waisbren SE, Read CY, Ampola M, Brewster TG, Demmer L, Greenstein R, et al. Newborn screening compared to clinical identification of biochemical genetic disorders. J Inherit Metab Dis 2002;25(7):599-600.

2. Albers S, Waisbren SE, Ampola MG, Brewster TG, Burke LW, Demmer LA, et al. New England Consortium: a model for medical evaluation of expanded newborn screening with tandem mass spectrometry. J Inherit Metab Dis 2001;24(2):303-4.

7. Wilcken B, Wiley V, Hammond J, Carpenter K. Screening newborns for inborn errors of metabolism by tandem mass spectrometry. N Engl J Med 2003;348(23):2304-12.

3. Filiano JJ, Bellimer SG, Kunz PL. Tandem mass spectrometry and newborn screening: pilot data and review. Pediatr Neurol 2002;26(3):201-4. 4. Schoen EJ, Baker JC, Colby CJ, To TT. Cost-benefit analysis of universal tandem mass spectrometry for newborn screening. Pediatrics 2002;110(4):781-6. 5. Insinga RP, Laessig RH, Hoffman GL. Newborn screening with tandem mass spectrometry: examining its cost-effectiveness in the Wisconsin Newborn Screening Panel. J Pediatr 2002;141(4):524-31.

18  Precop SCP

8. American Academy of Pediatrics Newborn Screening Authoring Committee. Newborn screening expands: recommendations for pediatricians and medical homes– implications for the system. Pediatrics 2008;121(1):192217. 9. Clarke J. A clinical guide to inherited metabolic diseases. 3ª ed. 2006.

Luis Fernando Gómez Uribe

Hipotiroidismo congénito, una responsabilidad de todos H

Teresa Ortiz Picón, MD Endocrinóloga pediatra y de la adolescencia Departamento de Pediatría Hospital Militar Central Asesora científica Laboratorio de Investigación Hormonal (LIH)

Gladys Laverde de Arbeláez Bacterióloga Directora Científica LIH

Definición Es un desorden congénito del metabolismo de la glándula tiroidea, caracterizado por una baja producción de las hormonas tiroideas, de la hormona estimulante del tiroides o de la hormona estimulante de la tirotropina (TSH o TRH respectivamente). Las manifestaciones clínicas no están presentes en la mayoría de los casos y solo pueden ser detectadas tardíamente cuando ya se han presentado secuelas irreversibles en el desarrollo psicomotor del niño. El hipotiroidismo congénito (HC) es una de las causas más comunes de retardo mental prevenible; su incidencia es de 1/4.000 recién nacidos, sin embargo, esta varía de acuerdo con los grupos étnicos estudiados. En Colombia, para el año 2005, según informe reportado por el Instituto Nacional de Salud (INS), la incidencia es de 1/3.755. La edad de inicio es desde recién nacido, manifestándose más en el lactante menor. La identificación precoz del HC y la instauración temprana antes del primer mes de vida del reemplazo con hormonas tiroideas, así como

el seguimiento a largo plazo de los pacientes, ha permitido prevenir las secuelas irreversibles de esta patología.

Causas • Anomalías del desarrollo embrionario de la glándula tiroides: es la causa más frecuente en niños, puede ser por ausencia completa de la glándula o atireosis, o un defecto en la migración del tejido tiroideo llamado ectopia tiroidea. • Defecto en la síntesis y acción de hormonas tiroideas: sus mecanismos y principales características están resumidos en la tabla 1. Se trata de una afección hereditaria de transmisión autosómica recesiva. • Déficit de TSH aislado o asociado a otras deficiencias hipofisiarias: el hipotiroidismo por TSH debe sospecharse cuando existen niveles hormonales tiroideos bajos, asociados a niveles de TSH bajos o normales. Las deficiencias aisladas de TSH son extremadamente raras y generalmente están asociadas a otras deficiencias hipofisiarias. CCAP  Volumen 7 Número 2 

Hipotiroidismo congénito, una responsabilidad de todos

• Antitiroideos de síntesis y yoduro: administrados a una mujer embarazada atraviesan la placenta y pueden ocasionar al recién nacido la formación de un bocio con cuadro clínico de hipotiroidismo, que regresa habitualmente durante las primeras semanas de vida. • Cretinismo endémico: se encuentra en las regiones donde existe bocio endémico: es ocasionado por una insuficiencia perinatal de la glándula tiroides, donde juega un papel muy importante el estado funcional de la glándula materna. Dos factores de gran relevancia son la carencia de yodo y la presencia de sustancias bociógenas en la alimentación; son responsables de la reducción de la actividad tiroidea, tanto en la madre como en el feto y en el recién nacido. • Resistencia periférica a las hormonas tiroideas: se caracteriza por la presencia simultánea de niveles elevados de T3, T4 y TSH, no suprimibles con la administración de hormonas tiroideas (ver tabla 1).

Hallazgos clínicos • Neurológicos: hipotonía generalizada, no lloran (bebé juicioso), retardo en el desarrollo psicomotor, letargia, desinterés y somnolencia. • Respiratorios: apnea, respiración nasal, síndrome de dificultad respiratoria y obstrucción nasal.

• Cardiovasculares: cardiomegalia, soplos y bradicardia. • Gastrointestinales: constipación, retardo en la dentición, dificultad para la alimentación, peso alto al nacer, abdomen globoso, macroglosia, inapetencia, ictericia prolongada y hernia umbilical. • Cutáneas: carotinemia, piel gruesa y seca, cabello quebradizo y escaso, hipotermia, piel moteada, voz ronca, edema superficial de genitales y de extremidades, cabello de implantación baja y mixedema. • Músculo-esqueléticas: peso normal para talla disminuida, perímetro cefálico normal o aumentado, dedos cortos y anchos, pseudohipertrofia, extremidades y cuello corto.

Reseña histórica Entre 1998 y el 2000, el avance más significativo para la salud pública en Colombia fue haber iniciado el Programa de Tamizaje Neonatal del Hipotiroidismo Congénito en todo el país, aprobado mediante la Resolución 412-Decreto 1544 del 2000 y la Resolución 3384 del 29 de diciembre del 2000 del Ministerio de Salud, acciones de obligatorio cumplimiento en todos los recién nacidos vivos para el diagnóstico de HC, a través de la medición de TSH neonatal

Tabla 1. Defectos hereditarios en la síntesis y en la acción de las hormonas tiroideas

Anomalías

Mecanismo del déficit

T4-T3

TSH

Defectos de captación de yoduros.

Desconocido.

Disminuidas.

Aumentada.

Defecto de la conversión de yoduro a yodo.

En la actividad de peroxidasa.

Normal o disminuidas.

Normal o disminuida.

Defecto de la deiodación de yodotirosinas.

En deyoidasa.

Normal o disminuidas.

Normal o disminuida.

Defecto de la unión de yodotirosinas.

Desconocido.

Normal o disminuidas.

Normal o elevada.

Defecto de síntesis de tiroglobulina.

Desconocido.

Disminuidas.

Elevada.

Resistencia periférica a la tiroxina.

Disminución de afinidad de receptores.

Elevadas.

Normal o Elevada

Ausencia de respuesta a TSH.

Desconocido.

Disminuidas.

Elevada.

20  Precop SCP

Teresa Ortiz Picón, MD - Luis Gladys Fernando LaverdeGómez de Arbeláez Uribe

en sangre del extremo placentario del cordón umbilical, que hace parte de la atención integral del parto. Es el programa bandera tanto del Ministerio de la Protección Social como del INS en la prevención de la discapacidad. Simultáneamente con el tamizaje neonatal se inició un Programa de Evaluación Externa del Desempeño (2001). El laboratorio de tamizaje desempeña un rol fundamental dentro de los programas de tamizaje neonatal. La ausencia de síntomas específicos en las enfermedades congénitas tamizadas impide el diagnóstico clínico al pediatra o neonatólogo, debiendo recurrirse a la determinación de marcadores bioquímicos para posibilitar su detección precoz. El protocolo de la Red Nacional de Laboratorios, publicado por el INS para tamizaje neonatal de HC, vigilancia por laboratorio, ha permitido estandarizar la técnica y las metodologías. Las actividades de un programa de HC están divididas en tres fases:

• Fase preanalítica Involucra actividades de divulgación, educación al equipo de salud y a los padres sobre el programa, entrenamiento al personal en la toma adecuada de la muestra de cordón umbilical –o talón en los casos en que sea imposible la toma de muestra del cordón–, en papel de filtro y asegurando la calidad en lo referente al secado y conservación antes del envío de las muestras al laboratorio de procesamiento. Las muestras catalogadas como mal tomadas o inaceptables son aquellas cuya aplicación en el papel filtro no asegura una distribución uniforme, se han coagulado, son insuficientes o excesivas o están diluidas. De la calidad de la muestra depende la exactitud de los valores del TSH y el origen de falsos positivos o negativos en la tamización.

Toma de muestra en sangre de cordón umbilical

1. Aliste los elementos que va a utilizar (papel de filtro SS 903, jeringa, pinza). 2. Diligencie todos los datos de la tarjeta antes de tomar la muestra, son importantes para la ubicación del paciente (en casos de requerir ser llamados y por reportes para vigilancia epidemiológica). 3. Corte del cordón 25 cm de longitud aproximadamente. 4. Coloque la ligadura en forma que evite la pérdida de la sangre contenida en el cordón. 5. Corte el extremo proximal del cordón ya ligado. 6. Haga un asa con el cordón, limpie con una gasa sin soluciones yodadas, extraiga 2-3 ml de sangre antes de 20 minutos. 7. Deje caer libremente una gota en cada círculo, no toque el papel de filtro con la mano o cualquier solución. 8. Verifique que cada gota traspase el papel de filtro. 9. Deje secar la muestra en lugar fresco, superficie plana, evitando cualquier contacto durante tres horas. 10. No apile las muestras ni las exponga a luz solar directa. Guarde cada muestra en un sobre de papel, y refrigere, proteja de la humedad, en lo posible con bolsa desecante hasta el momento del procesamiento. Toma de muestra en sangre de talón

1. Caliente el talón durante 2 ó 3 minutos en agua tibia a 41°C, ropa térmica o masaje. CCAP  Volumen 7 Número 2 

Hipotiroidismo congénito, una responsabilidad de todos

2. Limpie el área con gasa impregnada en alcohol y seque con otra gasa. 3. Seleccione cualquiera de las áreas laterales del talón en el pie del niño y puncione. 4. Limpie la primera gota de sangre con la gasa estéril y deje que se forme una nueva gota de sangre. 5. Deje caer libremente una gota de sangre sobre cada círculo de la tarjeta, no toque el papel de filtro con la mano o con cualquier solución. 6. El secado y almacenamiento serán igual a la muestra de cordón.

• Fase analítica Comienza con el manejo de la muestra en el laboratorio, vigilando el recibo y registro, identificando las muestras mal tomadas con el objetivo de iniciar la búsqueda del recién nacido para nuevas tomas, procesamiento de la muestra por la metodología seleccionada y que cumpla con los requisitos de calidad (control de calidad interno y externo), alta especificidad, sensibilidad, exactitud y reproducibilidad. Caso negativo TSH < 20 µUI/ml, en sangre del cordón.

con los requisitos de validación correcta, unidades de medida, método, coordinación del seguimiento de los resultados anormales y la interpretación clínica adecuada por parte del médico. Caso positivo verdadero es cuando al retamizar, tomando muestra de sangre venosa para la obtención de suero, se confirma el hallazgo bioquímico típico del HC, caracterizado por la elevación de TSH y el bajo nivel de T4L. Caso positivo falso se considera cuando al retamizar son normales los resultados de TSH y T4L, lo que descarta el hipotiroidismo. Es importante tener presente que pueden presentarse casos falsos negativos que pasan como normales al tamizaje pero que desarrollan la enfermedad. Tener presente los efectos de la edad cronológica sobre los rangos de referencia de los ensayos tiroideos en neonatos y niños. El eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo madura durante la infancia hasta el final de la pubertad; las concentraciones de TSH y T4L son elevadas en niños la primera semana de vida y durante el primer año. En el niño prematuro el patrón de respuesta es menos marcado y se relaciona inversamente con la inmadurez. Los valores de referencia deben ser ajustados por edad para todos los ensayos (tabla 2). Tabla 2. Valores de referencia

Caso probable TSH > 20 µUI/ml de sangre de cordón o 15 µUI/ml de sangre de talón. Ante la sospecha clínica, se requiere confirmación por laboratorio del HC, con estudio en suero de TSH y T4L.

• Fase posanalítica Responsabilidad del laboratorio en la entrega oportuna de los resultados, asegurándose de que los mismos queden reportados en la historia clínica y notificando los casos positivos a la Red Nacional de Laboratorios del INS, cumpliendo

22  Precop SCP

Edad

Rangos de TSH mUI/l - µUI/ml

Rangos de T4L ng/dl

Recién nacidos a término 1,3-20

0,64-1,4

1-30 días niños

0,52-16

0,8-4,1

1-30 días niñas

0,72-13,1

0,8-4,1

Niños 1 mes a 5 años

0,55-7,1

0,6-1,7

Adultos

0,4-4,0

0,8-2,0

La calidad de los programas de tamizaje está garantizada por:

•

La validación de los métodos de medida.

Teresa Ortiz Picón, MD - Luis Gladys Fernando LaverdeGómez de Arbeláez Uribe

• • • • • •

La definición de valores de corte propios mediante estudios poblacionales. La minimización de falsos negativos. El manejo de un nivel controlado de falsos positivos. La detección de una cantidad de casos confirmados significativos desde el punto de vista epidemiológico. La reducción significativa en los costos. La disposición de personal competente capacitado para una apropiada interpretación de los resultados y para una correcta toma de decisiones.

Seguimiento

• •

Equipo de trabajo multidisciplinario entre el laboratorio y los médicos. Actuar en forma conjunta y eficaz.

•

Los laboratorios deberían controlar cuidadosamente la proporción de resultados falsos negativos y positivos, y se debería contar con un endocrinólogo pediatra para los controles de seguimiento que aseguren que se ha realizado un diagnóstico y un tratamiento correctos. Si hay un resultado de laboratorio discordante con la clínica del paciente, se deben repetir las pruebas, y no olvidar que pueden haber resultados falsos negativos, debido a que a veces los programas de tamizaje no pueden detectar a niños con hipotiroidismo congénito.

Los médicos necesitan el respaldo de un laboratorio de alta calidad para un diagnóstico eficiente y un manejo costo-efectivo de los pacientes con problemas tiroideos. Ciertos medicamentos y otros interferentes pueden afectar más del 10% de los resultados

En la práctica clínica se encuentran con frecuencia resultados discordantes, que necesitan ser cuidadosamente interpretados mediante un abordaje conjunto entre el laboratorio que los genera y el médico que maneja al paciente con enfermedad tiroidea supuesta o confirmada.

Algunos pacientes pueden requerir estudios adicionales, como gamagrafía tiroidea, tomografía axial computarizada, mediciones de anticuerpos, que se realizarán de acuerdo con el criterio médico:

El programa de tamizaje debe asegurar que se realice un seguimiento de los neonatos con resultado positivo y disponer de mecanismos de accesibilidad a un diagnóstico experimentado.

Importancia de la colaboración entre el laboratorio y los médicos

•

de laboratorio en general, y los ensayos tiroideos no son la excepción.

• •

Estudios imaginológicos: no se debe practicar gamagrafía tiroidea con radioisótopos a no ser que se haga con I123 (se descarta disgenesia, ectopia o agenesia). Radiografías del esqueleto: se encuentra retardo en edad ósea, ausencia de epífisis distal del fémur y proximal de tibia, epífisis con un punteado escaso y diseminado en los núcleos de osificación, dando un aspecto poroso y fragmentado, deformidad cuneiforme de anzuelo o gancho en las últimas vértebras dorsales y primera y segunda lumbar, vértebras con doble contorno: platispondilia. En el cráneo se encuentra fontanela anterior y posterior aumentada de tamaño, presencia de huesos wormianos, aumento de la silla turca, erosión y adelgazamiento de esta. Ecocardiograma: cardiomegalia moderada, efusión pericárdica. Electrocardiograma: bajo voltaje para ondas P, QRS y T.

Tratamiento El objetivo del tratamiento es obtener lo más rápido posible un estado de eutiroidismo y mantenerlo. La hormonoterapia debe hacerse con la sustitución de tiroxina (T4) a dosis fisiológicas. En el hipotiroidismo neonatal se suministran de 25 a 50 µg diarios durante el primer año de vida; en los demás grupos de edad la dosis es de 3 a 5 µg/kg/día (tabla 3). CCAP  Volumen 7 Número 2 

Hipotiroidismo congénito, una responsabilidad de todos

Tabla 3. Tratamiento

Edad (años)

Tiroxina (µg/kg/día)

0-3 meses

10-15

3-6 meses

8-10

6-12 meses

6-8

1-3 años

4-6

3-10 años

3-4

10-15 años

2-4

> 15 años

2-3

Pronóstico Las secuelas neurológicas constituyen el problema más importante del HC no tratado o tratado tardíamente. En el hombre, el período crítico durante el cual las hormonas tiroideas influyen en el desarrollo del sistema nervioso corresponde a los últimos meses de vida fetal hasta el final del primer año de vida. En el curso

24  Precop SCP

de este período sucede una rápida mielinización, multiplicación de células gliales, desarrollo de axones, arborizaciones dendríticas y del número de sinapsis. Durante esta fase del desarrollo el cerebro es particularmente vulnerable a la falta de hormonas tiroideas. El desarrollo mental y psicomotor de los niños con HC está en función, por lo tanto, del período de tiempo expuesto a la falta de tratamiento.

Conclusiones El compromiso de todos debe ser dar la posibilidad de un tratamiento oportuno y efectivo, que evite las secuelas irreversibles y un seguimiento eficaz, lo cual les brinde a los niños con HC igualdad de oportunidades. Un programa eficiente de tamizaje depende de una estrecha colaboración entre el laboratorio que lo realiza, los pediatras, los endocrinólogos pediatras y todos los demás que participen en el proceso.

Teresa Ortiz Picón, MD - Luis Gladys Fernando LaverdeGómez de Arbeláez Uribe

Lecturas recomendadas 1. Blood Collection on Filter Paper for Neonatal Screening Programs: Approved Standard. Villanova, PA: National Committee for Clinical Laboratory Standards; 1989. NCCLS publication LA4-A. 2. Calaciura F, Motta RM, Miscio G, Fichera G, Leonardi D, Carta A, et al. Subclinical hypothyroidism in early childhood: a frequent outcome of transient neonatal hyperthyrotropinemia. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(7):3209-14. 3. Dussault JH, Morissette J. Higher sensitivity of primary thyrotropin in screening for congenital hypothyroidism: a myth? J Clin Endocrinol Metab 1983;56(4):849-52. 4. Dussault JH, Coulombe P, Laberge C, Letarte J, Guyda H, Khoury K. Preliminary report on a mass screening program for neonatal hypothyroidism. J Pediatr 1975;86(5):670-4. 5. Fisher DA. Disorders of the thyroid in the newborn and infant. In: Sperling MA (editor). Pediatric endocrinology. 2sd ed. 2002. p. 161-85. 6. Fisher DA. Second International Conference on Neonatal Thyroid Screening: progress report. J Pediatr 1983;102(5):6534. 7. Germak JA, Foley TP Jr. Longitudinal assessment of Lthyroxine therapy for congenital hypothyroidism. J Pediatr 1990;117(2 Pt 1):211-9. 8. Hanna CE, Krainz PL, Skeels MR, Miyahira RS, Sesser DE, LaFranchi SH. Detection of congenital hypopituitary hypothyroidism: ten-year experience in the Northwest Regional Screening Program. J Pediatr 1986;109(6):959-64. 9. Heyerdahl S, Kase BF, Lie SO. Intellectual development in children with congenital hypothyroidism in relation to recommended thyroxine treatment. J Pediatr 1991;118(6):850-7. 10. Holtzman C, Slazyk WE, Cordero JF, Hannon WH. Descriptive epidemiology of missed cases of phenylketonuria and congenital hypothyroidism. Pediatrics 1986;78(4):5538. 11. Instituto Nacional de Salud. Tamizaje neonatal de hipotiroidismo congénito. Vigilancia por laboratorio. Bogotá; diciembre del 2004.

12. LaFranchi SH, Hanna CE, Krainz PL, Skeels MR, Miyahira RS, Sesser DE. Screening for congenital hypothyroidism with specimen collection at two time periods: results of the Northwest Regional Screening Program. Pediatrics 1985;76(5):734-40. 13. Marrero-González N, Rodríguez C. Hipotiroidismo congénito: historia e impacto del tamizaje. Rev Biomed 2000;11(4):283-92. 14. Muir A, Daneman D, Daneman A, Ehrlich R. Thyroid scanning, ultrasound, and serum thyroglobulin in determining the origin of congenital hypothyroidism. Am J Dis Child 1988;142(2):214-6. 15. Characteristics of infantile hypothyroidism discovered on neonatal screening. J Pediatr 1984;104(4):539-44. 16. Rapaport R. Congenital hypothyroidism: expanding the spectrum. J Pediatr 2000;136(1):10-2. 17. American Academy of Pediatrics, Rose SR; Section on Endocrinology and Committee on Genetics, American Thyroid Association, Brown RS; Public Health Committee, Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, Foley T, Kaplowitz PB, Kaye CI, Sundararajan S, Varma SK. Update of newborn screening and therapy for congenital hypothyroidism. Pediatrics 2006;117(6):2290-303. 18. Sánchez JA. Biosíntesis, secreción y metabolismo de las hormonas tiroideas. En: Pombo M, et al. Tratado de endocrinología pediátrica. 2ª ed. Ediciones Díaz de Santos S. A., España, 1997. p. 523-33. 19. Van Vliet G, Polak M. Thyroid disorders in infancy. In: Lifshitz F (editor). Pediatric endocrinology. 5th ed. 2sd vol. New York: Informa Healthcare; 2007. p. 391-404. 20. Vliet GV, Delange F. Goiter and thyroiditis. In: Bertrand J, Rappaport R, Sizonenko P (editors). Pediatric endocrinology. 2sd ed. 1993. p. 270-6. 21. Zakarija M, McKenzie JM, Eidson MS. Transient neonatal hypothyroidism: characterization of maternal antibodies to the thyrotropin receptor. J Clin Endocrinol Metab 1990;70(5):1239-46.

CCAP  Volumen 7 Número 2 

examen consultado

Hipotiroidismo congénito, una responsabilidad de todos

9. El hipotiroidismo congénito de etiología primaria es un desorden de la glándula tiroidea caracterizado por:

A. baja producción de TSH B. baja producción de hormonas tiroideas T3 y T4 C. elevación de la TSH D. a y b E. b y c

10. La causa más frecuente de hipotiroidismo congénito es:

A. déficit de TSH aislado o asociado a otras deficiencias hipofisiarias B. defecto en la síntesis y acción de hormonas tiroideas C. antitiroideos de síntesis y yoduro D. resistencia periférica a las hormonas tiroideas E. anomalías del desarrollo embrionario de la glándula tiroides

11. La Resolución 412-Decreto 1544 del 2000 determinó que el tamizaje neonatal para hipotiroidismo congénito es una acción de obligatorio cumplimiento para:

A. todos los recién nacidos vivos de Colombia midiendo TSH neonatal B. solo para los recién nacidos cubiertos por el plan obligatorio de salud (POS) C. los recién nacidos en las zonas de alto riesgo D. todos los recién nacidos midiendo TSH únicamente en sangre de cordón umbilical E. los recién nacidos que presenten signos clínicos

12. ¿Qué garantiza la calidad de los programas de tamizaje?

A. métodos de baja sensibilidad y especificidad B. minimización de falsos negativos C. detección de un porcentaje alto de falsos positivos D. disponer de personal competente en todas las etapas del programa E. b y c F. b y d

26  Precop SCP

examen consultado

Teresa Ortiz Picón, MD - Luis Gladys Fernando LaverdeGómez de Arbeláez Uribe

13. Identifique cuáles de los siguientes errores no corresponden a la fase preanalítica:

A. divulgación y educación al equipo de salud B. entrenamiento al personal sobre la toma adecuada de la muestra C. identificación de los datos completos (nombre, direcciones, etc.) del formato D. control de calidad en la metodología para el análisis de la TSH E. calidad en lo referente al secado y conservación de la muestra

14. Los casos positivos verdaderos de hipotiroidismo congénito se confirman por:

A. valor de TSH neonatal > 20 µUI/ml B. valor de T4 total elevado C. TSH elevado y T4 libre elevado D. T4 libre disminuido y TSH elevado E. solamente reconfirmación con TSH neonatal en papel de filtro

15. En el tratamiento la dosis de tiroxina (T4) para niños de 0-3 meses es:

A. 3 a 5 µg/kg/día B. 3 a 5 µg/día C. 6 a 8 µg/kg/día D. 10 a 15 µg/kg/día E. 10 a 15 mg/kg/día

16. Recién nacido a término con peso de 4.000 g, fontanela amplia e hipotermia, en quien desea descartar hipotiroidismo congénito. ¿Cuál de las pruebas practicaría a continuación, teniendo en cuenta que no se hizo tamizaje neonatal y no dispone de un laboratorio clínico especializado?

A. radiografía de cráneo B. radiografía de rodillas C. carpograma D. huesos largos E. cuadro hemático

CCAP  Volumen 7 Número 2 

Enfoque del paciente con talla baja en pediatría E

Kenny Yelena del Toro Endocrinóloga pediatra Unidad de Medicina Especializada (Barranquilla)

Paola Durán Endocrinóloga pediatra Coordinadora del Servicio de Endocrinología Pediátrica Fundación Cardio-Infantil IC Centro de Endocrinología Pediátrica para Niños y Adolescentes (Endoped - Bogotá)

Mauricio Llano García Servicio de Endocrinología Pediátrica Universidad El Bosque Centro de Endocrinología Pediátrica para Niños y Adolescentes (Endoped - Bogotá)

Introducción El crecimiento y desarrollo de un individuo es un fenómeno continuo que se inicia en el momento de la concepción y culmina al final de la pubertad, período durante el cual se alcanza la madurez en sus aspectos físico, psicosocial y reproductivo. La evaluación del crecimiento de los niños representa un indicador sensible de su estado de salud y permite medir el impacto de las enfermedades y de otros factores psicosociales y medioambientales que afectan su desarrollo, permite, además, adecuadamente instaurada, una detección temprana de eventos prevenibles. Cualquier desviación de los parámetros normales constituye una alarma ante la aparición de algún trastorno, ya sea congénito o adquirido. Por este motivo es parte de la rutina pediátrica efectuar un seguimiento rutinario y concienzudo de las dinámicas de crecimiento y

28  Precop SCP

logros maduracionales en cada niño, debiendo estas quedar registradas para su seguimiento adecuado y oportuno. Los métodos para evaluar este crecimiento son sencillos, confiables y de bajo costo. Esta valoración requiere de la disponibilidad de normas de antropometría y de gráficos normales que puedan ser usados como referencia. Para valorar el crecimiento de un niño y observar si es adecuado, se realiza seguimiento en forma seriada. Ello pretende detectar tempranamente cualquier alteración en el crecimiento o desarrollo, ver si existe una causa responsable y si esta debe ser tratada. Según las características del trastorno estatural y su dinámica, se deberá decidir si se toma una conducta expectante o si se programa una valoración sistemática en un período de tiempo adecuado (generalmente no inferior a tres

Kenny Yelena del Toro - Paola Durán Luis Fernando - MauricioGómez Llano García Uribe

meses, usualmente de seis meses) o si, por el contrario, la clínica lo amerita, conviene solicitar exámenes o derivar directamente al especialista (endocrinólogo pediatra) para efectuar estudios en busca de patologías específicas. El objetivo de este artículo es revisar los criterios frente a los retrasos y trastornos de crecimiento que se puedan encontrar en la práctica diaria. Se hace un breve repaso de las características del crecimiento y de la valoración del mismo, así como la clasificación de la talla baja. Son tres los principales parámetros que se deben tener en cuenta para realizar la evaluación del crecimiento de un niño: el peso, la talla y velocidad del crecimiento. La información obtenida debe ser comparada con tablas de referencia, definiendo de esta manera la situación de normalidad o sus desviaciones anormales. Los valores normales de estas variables han sido reflejados en curvas especiales mediante las cuales puede realizarse un correcto seguimiento de los niños. Para ello, deben realizarse mediciones en forma seriada y graficar estos datos en las curvas. Esto es muy importante, ya que las mediciones aisladas de la estatura son de escaso valor.

Bases fisiológicas del crecimiento El crecimiento longitudinal es un proceso complejo, continuo pero no lineal, determinado por factores genéticos, modulado por factores permisivos y reguladores.

•

Factores genéticos: un gran número de factores genéticos determinan la capacidad y el potencial máximo de crecimiento. Usualmente el potencial genético es determinado aparentemente en igual medida por ambos padres. Dos tipos distintos de genes influyen en la talla del niño: los que modulan la maduración, el tiempo

de la pubertad y el momento de finalizar el crecimiento, y otro grupo que determina la talla definitiva. La talla es un carácter de herencia poligénica; en los cromosomas sexuales se encuentran genes que codifican la regulación del crecimiento y desarrollo y que explican las diferencias de crecimiento y maduración entre ambos sexos. También estos pueden explicar las diferencias de talla entre personas sanas, lo que permite establecer las variantes de la normalidad, siendo responsables de las diferencias de talla en los distintos grupos étnicos. Existen genes en todos los cromosomas que intervienen en el crecimiento, donde usualmente las alteraciones cromosómicas están asociadas a trastornos de crecimiento. Los genes del crecimiento localizados en el cromosoma X son especialmente importantes; estos se encuentran preferentemente en los brazos cortos ya que en la deleción de los mismos la afección de la talla es muy importante, en tanto que cuando la alteración es de los brazos largos la afección no es tan grave.

•

Factores permisivos: los cuales permiten que la información genética se exprese adecuadamente y se alcance la talla determinada genéticamente. Entre ellos destaca, por su importancia, el aporte de oxígeno y nutrientes y la normalidad de todas las estructuras que intervienen en el proceso de digestión-absorción y metabolismo. Además de la nutrición, también afectan al crecimiento el estado socioeconómico, los factores climáticos, culturales y la situación afectiva.

•

Factores reguladores por hormonas y factores de crecimiento: estos últimos actúan a nivel local por un mecanismo autocrinoparacrino siendo los más conocidos los IGF-I y II, el factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF), el derivado de las plaquetas (PDGF), el transformador b (TGF-b) y las proteínas morfógenas del hueso (BMP). Además, está regulado CCAP  Volumen 7 Número 2 

Enfoque del paciente con talla baja en pediatría

por diversas hormonas, principalmente la GH, el IGF-I, las hormonas tiroideas, los esteroides sexuales y la insulina. Durante la etapa fetal la velocidad de crecimiento es verdaderamente asombrosa y no tiene comparación con la alcanzada en etapas posteriores. La más rápida durante la vida se alcanza durante el segundo trimestre de la gestación, momento a partir del cual el crecimiento tiende a disminuir uniformemente. Los mecanismos que regulan el crecimiento fetal son diferentes de los que intervienen en el período posnatal. La velocidad de crecimiento fetal está íntimamente relacionada con el flujo sanguíneo uterino, la nutrición proporcionada por la madre, el estado de salud materna, y en su regulación intervienen múltiples hormonas como la insulina, el lactógeno placentario, y otros factores en estudio. En esta etapa hay una menor correlación con factores genéticos y con otras hormonas que posteriormente son muy importantes en la regulación del crecimiento. En la primera etapa de la vida posnatal hasta aproximadamente los dos años de edad, la hormona de crecimiento (GH) y sus productos, las somatomedinas o factores similares de la insulina, conjuntamente con las hormonas tiroideas tienen menos relevancia que en edades posteriores; las fallas congénitas de estas hormonas se empiezan a observar pasadas estas edades. Las etapas preescolar y escolar se caracterizan por una desaceleración de la velocidad de crecimiento, encontrándose esta entre los 4 a 6 cm por año, y en ella los factores genéticos interactúan con la nutrición y factores hormonales, principalmente con la hormona de crecimiento y la hormona tiroidea. Durante la pubertad, la velocidad de crecimiento se vuelve a incrementar y ahora son las hormonas sexuales las que influyen decisivamente en su regulación.

30  Precop SCP

Manifestaciones clínicas Definición de talla baja. Se define como talla baja a aquella en que los niños se encuentran por debajo de la distribución de normalidad, es decir, el percentil 3-5, sin embargo, niños situados por debajo del percentil 10 deberán ser vigilados especialmente.

Clasificación de talla baja (TB): TB no patológica

• •

Familiar. Constitucional.

TB patológica

•

Proporcional – Prenatal: retardo en el crecimiento intrauterino, malformaciones genéticas. – Posnatal: factores endógenos. – Enfermedad orgánica (hormonal y no hormonal).

•

Desproporcional – Displasias esqueléticas. – Cromosomopatías.

Diagnóstico La Academia Americana de Pediatría recomienda que los niños asistan al pediatra cuando están recién nacidos, al mes, a los 2, 4, 6, 9, 12, 15, 18 meses y a los 2 años. Luego una vez al año hasta que terminen su crecimiento y desarrollo.

Metodología diagnóstica en el hipocrecimiento Historia clínica Hay que hacer una anamnesis personal y familiar exhaustiva a fin de descartar toda incidencia referente al crecimiento. La toma de datos debe ser detallada, el pediatra cuenta con varias herramientas para la valoración del niño con talla baja.

Kenny Yelena del Toro - Paola Durán Luis Fernando - MauricioGómez Llano García Uribe

En la historia clínica se deben hacer preguntas básicas sobre: – El peso y talla del niño al nacer. Los niños que nacen pequeños para la edad gestacional tendrán una programación genética diferente. Esto hace que puedan o no recuperar la talla en la vida extrauterina. Aproximadamente el 10% de ellos no recuperan su talla a su carril genético y deben ser estudiados.

Otros niños parecen pequeños con respecto a los compañeros de su edad pero en realidad tienen menor maduración y crecerán en forma más tardía pero llegando a una talla adulta adecuada. Los niños con este patrón de crecimiento se denominan “maduradores lentos” y probablemente en su familia haya historia de varios “maduradores lentos”. Esta categoría es observada en varones más frecuentemente.

1. ¿Ha sido siempre el más pequeño de su salón?

Se pregunta acerca de cada uno de los sistemas del niño, ya que una falla en cualquiera puede verse reflejada en falla del crecimiento.

2. ¿Comparado con sus compañeros o hermanos pareciera no crecer a la misma velocidad?

Examen físico

3. ¿No ha cambiado de talla de zapatos en el último año?

Incluye exploración pediátrica completa, comenzando por una inspección general para percatarse del estado de higiene, presencia de hematomas o cicatrices que puedan hacer sospechar la posibilidad de una atención deficiente, malos tratos, etc., que orientaría hacia un diagnóstico de hipocrecimiento por deprivación afectiva.

– Cómo ha venido creciendo. Para esto se pueden formular los siguientes interrogantes:

4. ¿Le parece que no ha crecido más de 4 cm en el año? 5. ¿Aún le queda buena la ropa del año pasado? 6. ¿Alguna vez su pediatra le ha manifestado que no lo ve crecer adecuadamente, que se encuentra fuera de la curva de crecimiento o que de repente de detuvo y cambió de carril? 7. ¿Cree que su hijo tiene un desarrollo sexual prematuro (< 8 años en niñas y 9 años en niños) o tardío (> 13 años en niñas y 14 años en niños) además de su problema de talla?

– Talla y peso de los padres (si los padres están presentes es adecuado medirlos también) y abuelos. Se calcula la talla medio parental, que se obtiene con el promedio de la talla de los padres más 6,5 cm si es hombre, -6,5 cm si es mujer (de esta manera se corrige la talla del padre del sexo opuesto), el cual da al médico un rango hacia el cual se proyecta el paciente pero no su talla final. Igualmente se tiene en cuenta el desarrollo puberal de los padres y familiares en primer grado. Los niños con padres de baja estatura probablemente se encontrarán en la parte baja de la curva pero con una velocidad de crecimiento normal.

Considerar el estado de nutrición y la presencia de signos carenciales (craneotabes, color y aspecto de las mucosas, fragilidad de uñas y cabello, etc.). Observación del fenotipo. Búsqueda de signos de dismorfogénesis, aunque sean pequeñas anomalías en cara, orejas, manos y pies, que puedan orientar a veces a un síndrome concreto (síndrome de Turner, síndrome de Noonan, síndrome de Silver Russell). La presencia de anomalías en la línea media, como paladar hendido, labio leporino o incisivo central único, hacen sospechar la existencia de un hipopituitarismo.

Antropometría Los parámetros antropométricos son los indicadores de crecimiento más importantes en la práctica clínica.

CCAP  Volumen 7 Número 2 

Enfoque del paciente con talla baja en pediatría

El examen físico es esencial. Deberá ser completo. Se debe pesar y tallar el niño en cada una de las visitas. Es importante determinar las proporciones corporales en niños que así lo ameriten (acortamientos segmentarios visibles a la inspección) del paciente como también la evaluación del estadio puberal. Para evaluar el estado de desarrollo puberal, se utilizan las tablas diseñadas por Tanner, quien dividió en cinco grados el desarrollo mamario, el de vello púbico y genital. Estas tablas son usadas universalmente y permiten una evaluación objetiva de la progresión puberal. La talla y el peso se grafican en las curvas de crecimiento y desarrollo. Hay curvas específicas para cada sexo y edad. Es importante hacer el seguimiento del crecimiento en el gráfico, ya que es un instrumento esencial en la valoración del mismo. Tener en cuenta que la talla de un niño acostado es superior a la talla de pie. La talla del paciente acostado se aproxima a dos centímetros de diferencia. En general los niños menores de dos años se medirán acostados y de ahí adelante parados. Los parámetros clínicos más importantes son el peso y la talla.

• •

Peso. Es el parámetro que más tempranamente se altera en situaciones de nutrición inadecuada. Se valora en relación con la edad y talla del paciente. Índice de masa corporal/edad (IMC). Relación entre el peso expresado en kilogramos sobre el cuadrado de la talla expresada en metros. Sobrepeso. Niños con IMC mayor al 85° percentil. Obesidad. Niños con IMC mayor al 95° percentil.

Permite considerar tanto la edad cronológica como la talla alcanzada por el niño al analizar el comportamiento de su peso.

32  Precop SCP

Talla Técnicas de medición

•

Posición del sujeto por medir: los niños deben ser colocados en una postura adecuada. En el caso de los de mayor edad deben mantenerse en una posición estándar, que consiste en mantenerlos parados, con los talones unidos y las puntas de los pies en un ángulo de 45º aproximadamente, los brazos descansando relajados a los lados del cuerpo, el tronco erecto y la cabeza en el plano de Frankfort. Este plano queda determinado por una línea imaginaria que une el borde superior del orificio auricular con el borde inferior orbitario y que se mantiene paralela al piso, en un plano horizontal, estando el individuo de pie. Los niños desde el nacimiento hasta la edad de dos años deben medirse en decúbito supino (longitud) y a partir de entonces en bipedestación (talla); ya que es así como se han establecido las gráficas de referencia.8 La diferencia media entre ambas mediciones en un niño de más de 20 meses es de unos 1-2 cm a favor de la talla en decúbito. Un buen equipo antropométrico es importante para que la fiabilidad de la medición sea alta; no obstante, lo es más el cuidado y la técnica con la que se realiza la medición.

•

Talla acostado para niños < 36 meses: los aparatos para medir la longitud constan, en general, de una tabla horizontal graduada y dos soportes perpendiculares a ella, uno fijo para la cabeza y otro móvil para los pies. Para realizar una correcta medición es necesaria la colaboración de dos personas. Se coloca al niño en decúbito supino sobre la tabla, con el eje del cuerpo perpendicular a los soportes y las rodillas y caderas en extensión; uno de los exploradores sujeta la cabeza del niño al soporte de forma que el plano de Frankfurt quede perpendicular a la tabla, mientras, el otro explorador, con una mano extiende las rodillas del niño y con la otra desplaza el soporte móvil hasta ajustarlo a las plantas de los pies, efectuando entonces la lectura.

Kenny Yelena del Toro - Paola Durán Luis Fernando - MauricioGómez Llano García Uribe

Es muy importante tener en cuenta que cuando un niño se mide acostado debe ser graficado en las tablas para talla acostado de lo contrario aparecerá en percentiles superior a los reales. Los niños de 24 a 36 meses pueden ser graficados en curvas de mediciones acostadas o paradas, pero es importante que cada técnica se acople a la curva adecuada.

•

Talla parado para niños mayores a dos años: los instrumentos para medir la talla en bipedestación son similares, pero, en este caso, la tabla graduada es vertical y el soporte móvil es el que se desciende hasta la cabeza. Se coloca al sujeto de pie, con los talones, nalgas y espalda en contacto con la tabla y la cabeza con el plano de Frankfurt perpendicular a esta. Se ordena respirar profundamente al niño al tiempo que el explorador tracciona ligeramente de las apófisis mastoides para conseguir la talla máxima. En el soporte se coloca un peso de aproximadamente 1 kg para mantener el contacto con la cabeza y minimizar el grosor del pelo. Para incrementar la fiabilidad, tanto de la medición de la longitud, como de la talla, se puede utilizar la media de dos o más mediciones consecutivas, recolocando al paciente después de cada una de ellas. Algoritmo de la actuación que se debe seguir ante la talla baja:

Consideraciones finales Para hacer una buena valoración de la talla baja infantil, es necesario:

•

Recoger bien la talla, peso y tallas familiares en condiciones adecuadas, y referirlas a estándares propios.

• •

Conocer la talla del recién nacido y valorar sobre todo la existencia de retraso de crecimiento intrauterino para peso y talla. Valorar la velocidad de crecimiento. Si la velocidad de crecimiento es menor del P25, investigar

• •

causa y controlar la velocidad cada seis meses. Si persiste esta disminución, independientemente del percentil de talla, enviar a consulta especializada.

Establecer una vigilancia estricta en la pubertad.

•

Conocer el componente genético ya que es el más fuerte en la talla, pero no olvidar: nutrición, factores afectivos y pensar siempre en hipotiroidismo (a veces subclínico), descartar enfermedad celíaca oligosintomática y síndrome de Turner en mujeres (por su frecuencia elevada). Hacer un seguimiento en atención primaria con valoración del crecimiento cada seis meses en los niños con talla entre P3-P10 si existe baja talla familiar o RCCD (por antecedentes familiares, velocidad de crecimiento normal).

•

Valorar sin demora en consulta especializada (previa realización de analítica general en atención primaria y enfocar, si se puede, el problema) a los niños con talla < P3 y < P3 para la talla familiar, ya que probablemente tengan algún trastorno.

•

Valorar en consulta especializada los niños con una talla proyectada < talla medio parental y los que tengan una edad ósea retrasada o adelantada (± 1-2 años).

•

Valorar en niñas la talla al inicio de la pubertad, prestando especial atención a las que inicien la pubertad entre los 8-10 años, y que durante su infancia hayan ido por el P3-10-25 y antecedentes de baja talla fetal y menarquia precoz en la madre.

•

Valorar a los niños que a los 14 años no hayan iniciado un desarrollo puberal (diagnóstico diferencial: RCCD E hipogonadismo).

• • •

Identificar tan pronto como sea posible a aquellos que se beneficiarán del tratamiento. Explicar el pronóstico a aquellos que no necesitan tratamiento. Dar consejos prácticos a aquellos que son muy bajos y no pueden ser tratados (apoyo psicológico, ayudar al paciente a desarrollar la práctica de actividades deportivas, de aprendizaje, sociales, etc., que le satisfagan).

CCAP  Volumen 7 Número 2 

Enfoque del paciente con talla baja en pediatría

Criterios de remisión al especialista Los siguientes son los signos relevantes de alarma que el pediatra siempre debe tener en cuenta para remisión (criterios generales de remisión según el Children’s Hospital and Regional Medical Center (Seattle, WA) y guías alemanas de remisión indican que los niños deben ser medidos mínimo 3 veces, con 6 meses de intervalo para definir su remisión).

Criterios:

• •

Talla < percentil 3 o a -2 sds.

Talla inferior al potencial genético (usualmente se considera hasta 2 sds del promedio de tallas parentales).

• •

Velocidad de crecimiento anormal, menos de 4 cm en año real, pero dependiendo de la edad. Cruzar percentiles después de los 18-24 meses (caída centilar sostenida).

34  Precop SCP

• •

Cambios significativos del patrón de crecimiento y/o maduración.

Síntomas al examen físico como desproporción corporal o facies dismórficas. En crecimiento alterado asociado con malformaciones, defectos de la línea media o varones con hipospadias o criptorquidia.

•

Pequeños para la edad gestacional sin reatrapaje.

Los siguientes elementos siempre se deben tener en cuenta para la remisión:

• • • •

Datos previos de tallas y talla de los padres. Curvas de crecimiento. Edad ósea (la radiografía, no la lectura). Todos los exámenes de laboratorio hechos previamente.

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Algoritmo a seguir ante la baja talla BAJA TALLA (<2 DE) - Anamnesis - Explotación completa - Valoración auxológica - Edad ósea Talla entre -2 y-3 DE

Talla < 3 DE

Pruebas complementarias

Velocidad de crecimiento (VC)

> Percentil 25

< Percentil 25

Generales

Específicas

Probable variante normal de talla baja

Positivas

Negativas

Positivas

Controlar VC Cada 6-12 meses

Diagnóstico específico

IGF-1 IGFBP-3

Diagnóstico específico

Normales

Disminuidas

Déficit de GH improbable

Estudio de GH

Lecturas recomendadas 1.

Pombo M. (director Pediatric Endocrinology and Growth Unit. Hospital Clínico Universitario). Tratado de endocrinologia pediátrica. 3ª ed. Santiago de Compostela: Editorial McGraw-Hill.

2. National Health and Nutrition Examination Survey CDC Growth Charts. United States percentile data files with LMS values. In: www.cdc.gov/ 3. National Health and Nutrition Examination Survey. Clinical growth charts clinical growth charts. In: www.cdc.gov/ 4. Unicef. Strategy for improved nutrition of children and women in developing countries. New York: United Nations Children’s Fund; 1990. 5. Norma técnica para la detección temprana de las alteraciones del crecimiento y desarrollo en el menor de 10 años. Resolución 412 del 2000, Colombia. 6. Hall DM. Growth monitoring. Arch Dis Child 2000;82(1):10-5.

7. De Onis M, Wijnhoven TM, Onyango AW. Worldwide practices in child growth monitoring. J Pediatr 2004;144(4):461-5. 8. Hermanussen M, Geiger-Benoit K, Burmeister J, Sippell WG. Periodical changes of short term growth velocity (‘mini growth spurts’) in human growth. Ann Hum Biol 1998;15(2):103-9. 9. Wales JK. A brief history of the study of human growth dynamics. Ann Hum Biol 1998;25(2):175-84. 10. Bishop NJ, King FJ, Lucas A. Linear growth in the early neonatal period. Arch Dis Child 1990;65(7 Spec Nº):707-8. 11. Pozo R, Argente O. Técnicas axiológicas. Madrid: Hospital Universitario Niño Jesús, Sección de Endocrinología. 12. Cole TJ, Freeman JV, Preece MA. British 1990 growth reference centiles for weight, height, body mass index and head circumference fitted by maximum penalized likelihood. Stat Med 1998;17(4):407-29.

CCAP  Volumen 7 Número 2 

examen consultado

Enfoque del paciente con talla baja en pediatría

17. Con respecto a los genes del crecimiento, ¿cuál de los siguientes enunciados es falso?:

B. los genes del crecimiento que están localizados en el cromosoma X son especialmente importantes C. dos tipos distintos de genes influyen en la talla del niño D. los genes del crecimiento de mayor importancia se encuentran en el brazo largo del cromosoma X E. en los cromosomas sexuales se encuentran genes que codifican la regulación del crecimiento

18. Con respecto a la dinámica del crecimiento, es cierto que:

A. la hormona de crecimiento define el crecimiento intrauterino B. las hormonas sexuales influyen en la regulación del crecimiento de forma decisiva C. en la etapa escolar hay una aceleración del crecimiento a 4-6 cm/año D. el crecimiento intrauterino está definido principalmente por factores genéticos

19. La hormona de crecimiento es el factor preponderante para un adecuado crecimiento los primeros dos años de la vida. En la valoración de un paciente con talla baja, ¿cuál de los siguientes es el factor de mayor importancia?:

36  Precop SCP

A. es un carácter de herencia poligénica

A. medida del paciente con estadiómetro B. medida con infantómetro C. medidas seriadas que permitan establecer la velocidad de crecimiento D. unas curvas de crecimiento propias de la población E. el peso

examen consultado

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20. El pediatra debe valorar el crecimiento de un niño con la siguiente frecuencia:

A. anual B. recién nacidos, al mes, a los 2, 4, 6, 9, 12, 15, 18 meses, a los 2 años. Luego una vez al año hasta que terminen su crecimiento y desarrollo C. a partir del tercer mes pueden ser vistos por médicos generales D. a partir del tercer mes pueden ser vistos por jefes de enfermería especialistas en crecimiento y desarrollo E. cuando la madre sienta la necesidad

21. ¿Cuál de los siguientes pacientes considera usted prioritario remitir al endocrinólogo pediatra?

A. varón creciendo en el percentil 25, con adecuada velocidad de crecimiento, prepuberal B. varón creciendo en el percentil 25 con velocidad de crecimiento en el percentil 25 iniciando pubertad a los 10 años C. mujer creciendo persistentemente por debajo del percentil 3, que no ha iniciado pubertad a los 13 años D. mujer creciendo persistentemente en el percentil 10, con adecuada velocidad de crecimiento, iniciando pubertad a los 10 años E. mujer creciendo en el percentil 50 iniciando botón mamario a los 10 años

CCAP  Volumen 7 Número 2 

Pubertad precoz P

Teresa Ortiz Picón, MD Endocrinóloga pediatra y de la adolescencia Universidad Militar Nueva Granada Hospital Militar Central

Álvaro Barrera Prada, MD Endocrinólogo pediatra Universidad de Chile Cúcuta

Mauricio Coll Barrios, MD Endocrinólogo pediatra Servicio de Endocrinología Pediátrica Hospital de la Misericordia

Generalidades El inicio del desarrollo puberal involucra una serie de mecanismos neuroendocrinológicos, los cuales aún no han sido totalmente aclarados. Se han considerado como factores desencadenantes de este proceso causas genéticas, raciales, ambientales, nutricionales y patrones de cambio secular del desarrollo. En la especie humana, el rango normal de inicio de la pubertad abarca un período muy amplio de tiempo, entre 4 a 5 años. Dicho patrón es único en el reino animal, y en ocasiones hace difícil la clasificación de casos normales y anormales. Teniendo en cuenta lo anterior, es indispensable que los límites de edad normales para la pubertad sean revisados periódicamente, y se determinen rangos normales de acuerdo con cada región (gráfica 1).

Gráfica 1 White A. USA/NCHS 1973 Tanner & Davies 1985

10.9*

12.7*

USA/PROS 1997

10.0”

12.9”

USA/NHANES 2001

9.7*

12.5*

Black A., USA/PROS 1997

8.9”

12.2”

12.8”

13.3”

Finland 1993 Sweden 1996

10.8*

13.2*

Denmark 1998

11.2*

13.0”

UK 1993

11.2*

13.0*

Germany 1996

10.8*

13.5*

Netherlands 2000

10.7*

13.2* 13.1*

Belgium 1985 Switzerland 1983

12.6”

France 2001

12.0*

Italy 1995 Spain 2002

10.7”

12.6”

Greece 1999

10.6”

12.3”

Well-off, Hong Kong 1997

9.8*

12.4*

Japan 1992

12.6*

India 1998

12.1”

Thailand 1997

12.5”

38  Precop SCP

“ mean * median

12.5”

Chile 2000

12.6*

10.4*

Venezuela 2000

13.2”

Cameroon 1999

10.4”

South Africa 1990

Es muy importante que el pediatra se familiarice con la valoración del estado de desarrollo puberal de sus pacientes, y permanezca alerta, no solamente en la edad de inicio puberal, sino con respecto a la velocidad de progresión de dichos cambios.

13.4*

10.9*

13.2” 9

Edad Menarquia

14 B2

En la pubertad precoz central (PPC) existe una activación prematura del eje hipotálamo-hipófisisgonadal (HHG) que incrementa la producción de

Teresa Ortiz Picón, MD - Álvaro Barrera Prada, MDLuis - Mauricio Fernando CollGómez Barrios,Uribe MD

esteroides sexuales, los que a su vez estimulan la velocidad del crecimiento, el avance en la edad ósea y la aparición de los caracteres sexuales secundarios en ambos sexos. Sin tratamiento esta condición produce un adelanto de los eventos puberales y una fusión prematura de la placa de crecimiento con deterioro variable de la estatura final. La PPC muestra características clínicas muy variables, tanto en la edad de comienzo como en la rapidez de los cambios observados, pudiendo corresponder clínicamente a pubertad precoz de evolución lenta o rápidamente progresiva, y siendo el tratamiento más necesario en esta última. La PPC debe distinguirse de la pubertad precoz periférica, que es independiente de gonadotropinas, en la cual, al menos inicialmente, no ocurre activación del eje HHG. De acuerdo con la aparición de cada uno de los caracteres sexuales en distintas épocas de la vida, se pueden definir los límites para pubertad precoz de la siguiente manera:

En niños:

• •

Testículos de 4 cc o mayor de 2,5 cm de longitud antes de los 9 años.

Formas combinadas de pubertad precoz central y periférica también pueden presentarse.

•

Pubertad precoz central: aparición de caracteres sexuales secundarios que sigue una progresión normal, desarrollo testicular en el varón y desarrollo mamario en la mujer, junto a un aumento de la velocidad de crecimiento antes de los 8 años de edad en la mujer y de los 9 en el varón. También se considera pubertad precoz femenina el presentar menarquia antes de los 9 años. En la mujer el primer signo puberal es el desarrollo mamario en más del 90% de los casos y en el varón, el crecimiento testicular. El desarrollo del vello pubiano puede ser el primer signo puberal en las mujeres, aunque al igual que en los varones puede tratarse solo de una adrenarquia aislada. La PPC resulta de una temprana activación del eje HHG. Los niños con pubertad precoz verdadera tienen una incidencia mayor que las niñas de lesiones orgánicas del sistema nervioso central.

Vello púbico en estadio P2 antes de los 9 años.

En niñas:

• • •

Nódulo mamario o M2 antes de los 8 años.

En las niñas la etiología es desconocida en un 80 al 90% de los casos; en cambio en niños, hasta en un 50% de los casos se encuentra una causa orgánica subyacente.

Vello púbico o P3 antes de los 8,5 años. Menarquia antes de los 9,5 años.

Clasificación y etiología de la pubertad precoz La pubertad precoz puede ser clasificada en dos categorías: a) Central, completa, o pubertad precoz gonadotropino-dependiente. b) Periférica, incompleta, o pubertad precoz gonadotropino-independiente.

Dentro de las entidades que producen PPC, el hamartoma hipotalámico es la causa más frecuente. Se caracteriza por inicio temprano de la pubertad; generalmente las manifestaciones se presentan antes de los tres años, es muy rara su asociación con crisis gelásticas (risa) o crisis convulsivas. Los hamartomas son malformaciones benignas del cerebro formadas por desorganización neuronal pero con células normales y elementos gliales. Generalmente estas lesiones se desarrollan en el piso del tercer ventrículo CCAP  Volumen 7 Número 2 

Pubertad precoz

en el hipotálamo y pueden contener neuronas secretantes de GnRH o TGFα (factor de crecimiento transformador) secretado por células astrogliales. El TGFα es un factor trófico que activa las neuronas productoras de GnRH. Otras causas menos frecuentes de PPC incluyen el hipotiroidismo de larga data y los trastornos a nivel del sistema nervioso central como hidrocefalia, neurofibromas y tumores como los pinealomas, o la irradiación cerebral. La definición de PPC ha sido cuestionada a raíz de los resultados de estudios epidemiológicos que, examinando una población de más de 17.000 niñas de diferentes estados norteamericanos, describen una mayor incidencia de tejido mamario y/o vello pubiano en niñas menores, demostrando que el 48% de las niñas de raza negra y el 15% de las blancas tienen vello pubiano y/o botón mamario antes de los 8 años. En ellas la edad promedio de inicio del desarrollo mamario fue de 9,9 años en niñas blancas y 8,8 en niñas negras. A pesar de que este trabajo ha sido muy valorado por el gran número de pacientes de diferentes lugares y etnias que incluyó, tiene reparos metodológicos como el sesgo de reclutar población que asiste espontáneamente a consulta pediátrica. Es posible que muchas lo hayan hecho precisamente por el desarrollo mamario temprano; además no realizan estudio etiológico ni seguimiento de los casos, por lo que muchos de ellos podrían corresponder solo a telarquias transitorias. Una prueba de esto es que la menarquia en esta población ocurrió en promedio a los 12,8 años, sensiblemente similar a décadas anteriores. Una posible explicación a este fenómeno se puede encontrar en la alta incidencia de obesidad de la población norteamericana, factor que, como se sabe, puede estar involucrado en el desarrollo precoz, a través de un aumento de los niveles de leptina. Así se confirma en un estudio realizado en la misma población, el

40  Precop SCP

cual demuestra inequívocamente una relación entre el desarrollo precoz y el índice de masa corporal de estas pacientes. Por todo lo señalado, creemos que los nuevos criterios adoptados para la población femenina en Norteamérica no son universalmente aplicables en este momento, así que no se justifica cambiar las edades límite previamente señaladas.

•

Telarquia precoz (TP): es el crecimiento uni o bilateral de las glándulas mamarias femeninas antes de los 8 años, en ausencia de otros signos puberales como vello pubiano, crecimiento acelerado o adelanto significativo de la edad ósea. La mayoría de los casos de TP se presentan antes de los 2 años de vida, y en algunos se trata de una persistencia del brote mamario neonatal; sin embargo, cuando la TP se inicia después de los 2 años de vida y cuando el volumen mamario es superior al grado 2 de Tanner, preocupa su posible evolución hacia una PPC. Los casos de TP aislada no deben tratarse con ningún medicamento y solo deben ser controlados observando la evolución del desarrollo puberal y los incrementos de estatura a intervalos regulares cada 4-6 meses, hasta que inicien su pubertad normal.

•

Pubarquia precoz (PP) o adrenarquia precoz: es la aparición de vello genital en ausencia de otros signos puberales, antes de los 8 años en la mujer o de los 9 en el varón. Puede ir asociada a vello axilar y/u olor axilar y/o aumento de actividad de las glándulas sebáceas de la cara. Suele acompañarse de discreto aumento de la velocidad de crecimiento y de la edad ósea. La PP puede ser idiopática, también denominada “adrenarquia fisiológica”, que corresponde a la mayor parte de los casos, o ser el primer signo de una condición patológica como hiperplasia suprarrenal no clásica, uso inadvertido de andrógenos, tumores virilizantes o productores de gonadotropina coriónica (solo en varones) o de una PPC.

Teresa Ortiz Picón, MD - Álvaro Barrera Prada, MDLuis - Mauricio Fernando CollGómez Barrios,Uribe MD

Diagnóstico 1. Clínica: son de gran importancia la edad de inicio, la aceleración de la edad ósea y de la velocidad de crecimiento. En la mayoría de los casos se hace necesario el seguimiento clínico para verificar la progresión de las características sexuales. 2. Niveles hormonales: los niveles basales de LH y FSH no son muy útiles para establecer el diagnóstico de PPC, aunque podrían servir como referencia para identificación de algunos casos de pubertad precoz. Su interpretación depende del método utilizado y del laboratorio donde se efectúan. Un valor de LH por radioinmunoensayo (RIA) superior a 12 UI/l en varones o mayor a 10 UI/l en mujeres pesquisa cerca del 90% de los casos. Los niveles basales de esteroides sexuales resultan de mayor utilidad en varones. Una concentración plasmática de testosterona matinal superior a 27 ng/dl sugiere activación puberal. En niñas, un nivel de estradiol superior a 15 ng/ml es sugerente de pubertad. 3. Test dinámico con análogos (GnRH o LHRH): el test consiste en determinar los niveles básales y posestímulo de LH, FSH, estradiol y testosterona; se realiza mediante la aplicación de un análogo de GnRH por vía IV a dosis de 100 µg/m2; y toma de muestras de LH y FSH, a los 30 y 60 minutos, para compararlas con los niveles basales. En caso de elevar la LH basal en 4 a 6 veces o duplicar la FSH basal, se considera que el paciente se encuentra en la etapa puberal. Utilizando método ICMA, un pico de LH superior a 5 UI/l es indicador de pubertad en ambos sexos. Estudios en niñas normales utilizando RIA han sugerido, como puntos de corte para el diagnóstico de pubertad precoz, una relación LH/FSH igual o superior a 0,7 en la mujer y > 2,6 en varones. Con los métodos ultrasensibles la relación disminuye, y LH/FSH superior a 0,3 (ICMA) o a 0,35 (IFMA) en mujeres tiene un 100% de especificidad para el diagnóstico de PPC.

En varones, establecer un punto de corte para el índice LH/FSH resulta más discutible. Se prefiere como criterio el aumento de LH con respecto al valor basal. Un aumento neto de LH de 25 UI/l (RIA) es indicador de PPC en varones. En algunos pacientes con manifestaciones clínicas de pubertad muy incipientes se pueden medir los esteroides sexuales a las 8 y 24 horas para evaluar el incremento posterior al test de estímulo con GnRH.

Imaginología

•

Edad ósea: esta debe ser realizada a partir de la radiografía de los huesos de la mano izquierda, informada por un radiólogo infantil y revisada siempre por el endocrinólogo infantil. El informe puede utilizar diferentes métodos, siendo los más usados el de Greulich y Pyle y el de Tanner. En los casos de PPC la edad ósea está adelantada, salvo en etapas muy iniciales del proceso. En los casos en los cuales el conjunto de exámenes señalados y el contexto clínico establecen el diagnóstico de PPC, debe realizarse estudio de imágenes cerebrales con especial atención a la región hipotálamo-hipofisiaria, en particular la tomografía axial computarizada (TAC) y resonancia nuclear magnética (RNM) de silla turca y cerebro. Aproximadamente el 50% de los varones y el 15% de las mujeres presentan una causa neurogénica o tumoral de su pubertad precoz. En los varones existe una incidencia superior al 50% de causas neurogénicas.

•

Ecografía pelviana: debe ser realizado por un radiólogo infantil utilizando un transductor apropiado. El largo uterino, así como su morfología, son los parámetros más importantes del ultrasonido. El incremento de la relación cuerpocuello, una longitud uterina mayor de 4 cm y la presencia de línea endometrial son evidencias de que estas estructuras han estado sometidas al estímulo estrogénico. La determinación del volumen y la morfología ovárica también es útil. Ovarios mayores a 2 ml de volumen sugieren que la pubertad se ha iniciado. CCAP  Volumen 7 Número 2 

Pubertad precoz

Criterios diagnósticos: a) Edad ósea mayor que la edad cronológica. b) Edad talla mayor que edad cronológica. c) Test de GnRH reactivo. d) Estradiol mayor de 15 pg/ml en mujeres, testosterona mayor de 27 ng/ml en varones. e) Volumen ovárico mayor de 2 cc.

Tratamiento de la pubertad precoz verdadera Lo primero que hay que señalar es que no todos los casos de PPC deben ser tratados, en especial las PPC lentamente progresivas, en las cuales no se compromete la talla final y la menarquia se presenta a una edad normal. Como se ha mencionado previamente, la pubertad precoz central representa un heterogéneo grupo de pacientes, de manera que no resulta fácil establecer consensos e indicaciones generalizadas a todos los casos. Hay muchas variables por considerar como la edad de comienzo, la edad ósea, la velocidad de evolución de los cambios puberales y el impacto psicológico de la pubertad en el paciente y su familia. Por ello la decisión terapéutica es esencialmente individual y debe ser tomada en conjunto entre el paciente y su familia, con la asesoría del endocrinólogo infantil.

1. Objetivos del tratamiento a) Frenar la aparición de caracteres sexuales secundarios. b) Retardar el cierre epifisiario.

LHRHa. Estas moléculas tienen un efecto superagonista con respecto al LHRH endógeno. Los LHRHa tienen mayor afinidad al receptor de LHRH, mayor potencia y mayor resistencia a la degradación enzimática. La dosis varía según el fármaco utilizado. Se sugieren dosis entre 60-140 µg/kg en el caso de la triptorelina, y de 90-300 µg/kg para el acetato de leuprolide, en inyección intramuscular que se aplica cada 28 días. Con las dosis señaladas, más del 95% de los pacientes logra adecuado bloqueo de su pubertad. Como la respuesta al tratamiento es individual, existe este amplio rango de dosis. Hacia los 3 a 6 meses de iniciado el tratamiento, es posible apreciar la supresión clínica y paraclínica. Por esto se recomienda hacer control con el test GnRH en este momento.

3. Criterios paraclínicos que indican adecuada supresión Se debe controlar la velocidad de crecimiento, la involución de los caracteres secundarios y las modificaciones de la edad ósea (esta cada seis meses). La efectividad del tratamiento debe ser medida por parámetros bioquímicos, a los tres meses de iniciado: a) LH: 0,5 a 1 UI/L. Si LH es > de 2 UI/L, la supresión no es óptima y se debe aplicar el análogo cada tres semanas. b) Estradiol menor de 8 pg/ml. c) En niños testosterona menor de 3 ng/l.

c) Evitar problemas psicosociales. d) Prevenir el sangrado menstrual en las niñas. e) Tratar la causa desencadenante.

2. Agentes utilizados

•

Análogos de la GnRH: para el tratamiento de la PPC, desde hace aproximadamente 20 años, se utilizan los análogos de LHRH de depósito

42  Precop SCP

Los efectos secundarios de los análogos de GnRH son mínimos, ocasionalmente sangrado vaginal transitorio después de iniciar el tratamiento, el 5% tiene reacción local que se manifiesta por eritema, induración y absceso estéril. Algunos estudios han demostrado disminución de la densidad mineral ósea; otros, a pesar de tratamiento durante muchos años, han mostrado densidad mineral ósea normal.

Teresa Ortiz Picón, MD - Álvaro Barrera Prada, MDLuis - Mauricio Fernando CollGómez Barrios,Uribe MD

Lecturas recomendadas 1. Styne DM. New aspects in the diagnosis and treatment of puberal disorders. Pediatr Clin North Am 1997;44(2):50529.

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CCAP  Volumen 7 Número 2 

examen consultado

Pubertad precoz

22. Se presenta a su consulta una lactante de 18 meses de edad con desarrollo mamario bilateral escaso; la madre refiere que ha disminuido desde el nacimiento, no hay signos de otras características sexuales. ¿Cual sería la conducta más apropiada en este caso?

A. realizar un carpograma

23. En el caso de una niña preescolar que presenta de forma súbita sangrados menstruales irregulares durante los últimos tres meses, sin otras características sexuales, ¿cuál sería la etiología más probable?

A. pubertad precoz central

24. Consulta un paciente varón de cinco años, que, según los padres, presenta vello púbico y aumento de tamaño del pene desde hace tres meses. La conducta más apropiada con este niño sería:

B. realizar un test de GnRH C. observar la evolución de su telarquia y controlar periódicamente D. iniciar análogo de Ngr

B. síndrome de McCune Albright C. pubertad precoz periférica D. hamartoma hipotalámico

A. dejar sin estudio y observar si hay progresión de las características B. realizar estudio imaginológico de hipófisis C. iniciar terapia con análogo de GnRH D. llevar a cabo estudios hormonales y test de estimulación con análogos E. b y c

25. ¿Cuál de las siguientes causas puede ser la de mayor importancia en el adelanto de las edades de inicio de la pubertad en estudios de poblaciones?

26. Dentro de las indicaciones para iniciar tratamiento de bloqueo puberal, las dos más importantes son:

A. obesidad infantil B. síndrome de McCune Albright C. hamartoma hipotalámico D. disruptores hormonales

A. preservar talla final B. disminuir ansiedad de los padres C. mejorar la adaptación psicosocial del niño a sus pares D. retrasar la edad de menarquia E. a y c son correctas

44  Precop SCP

Luis Fernando Gómez Uribe

Trastornos de la diferenciación T

sexual: enfoque práctico x

Camila Céspedes S., MD Endocrinóloga pediatra Hospital Universitario San Ignacio Profesora asistente de pediatría Facultad de Medicina Pontificia Universidad Javeriana

Silvia Chahin F., MD Endocrinóloga pediatra Fundación Cardio-Infantil IC Docente Universidad del Rosario

Mauricio Coll B., MD Endocrinólogo pediatra Fundación Hospital de la Misericordia Profesor de pediatría Facultad de Medicina Universidad Nacional de Colombia

La diferenciación sexual va paralelamente con la identificación sexual. La primera no asegura la segunda pero en general están íntimamente relacionadas. Tener en cuenta esto es importante porque amplía el horizonte hacia la sexualidad más allá de las consideraciones meramente anatómicas.1

La diferenciación sexual y su control genético La diferenciación sexual fenotípica es un proceso mediante el cual en un embrión sus gónadas indiferenciadas se le diferenciarán en testículos u ovarios. Esto sucederá por una cadena de procesos de activación y bloqueo de trascripción de múltiples genes y primeramente por el hecho de tener un genotipo XY o XX. Entonces un embrión XY hacia la séptima semana de gestación tendrá un testículo en

formación que empezará a producir hormona antimülleriana (HAM) en la octava semana a partir de las células de Sértoli. La HAM se encargará que involucionen los conductos de Müller. Más adelante las células de Leydig producirán testosterona.2 En condiciones normales la única fuente de testosterona en el feto 46 XY es el testículo. Esta hormona se encargará de desarrollar los conductos de Wolff. Una enzima clave en el desarrollo sexual masculino es la 5-alfa-reductasa, que al transformar la testosterona en dihidrotestosterona (DHT) producirá la masculinización de los genitales externos. Es importante mencionar que la acción de la testosterona y de la HAM está limitada en tiempo y espacio. En tiempo porque la receptividad tisular solo está presente durante algunos días, y en espacio porque la acción de estas CCAP  Volumen 7 Número 2 

Trastornos de la diferenciación sexual: enfoque práctico

hormonas es autocrina y paracrina, es decir, que su efecto en el desarrollo o regresión de las vías genitales indiferenciadas es homolateral. Bien lo demostraron las experiencias de Jost en las que castraba embriones de animales XY antes de la diferenciación sexual. Del lado castrado la diferenciación era en sentido femenino, mientras que la del lado indemne era en el masculino.2 Por otro lado, un embrión XX hacia el día 60 de gestación tendrá unos ovarios en formación. Ante la ausencia de células de Sértoli no habrá hormona antimülleriana y los derivados del conducto de Müller darán lugar al útero, las trompas y el tercio superior de la vagina. Igualmente no habrá testosterona ni DHT por lo que los genitales externos no se virilizarán. Como se mencionó arriba, la diferenciación sexual exitosa depende de un fino control genético, donde participan no solo genes ubicados en los cromosomas sexuales, sino también en los autosomas, encargados de la diferenciación tisular de los órganos que en ella participan (gónadas, hipotálamo, hipófisis, suprarrenales, tejidos blancos de los esteroides sexuales) y de la adecuada producción y funcionamiento de las enzimas de la esteroidogénesis.3 Cualquier alteración en cualquiera de estos actores redundará en una inadecuada formación de los órganos genitales internos y/o externos. Con el advenimiento de la biología molecular y sus técnicas de secuenciación del ADN, se descubrió a comienzos de la década de los 90, por parte de McElreavey y colaboradores, un gen en el brazo corto del cromosoma Y que se denominó el SRY. Este gen es el responsable de la diferenciación a testículo de la gónada indiferenciada. Nuevamente los experimentos en embriones de ratones dieron razón a los investigadores: la inyección de un fragmento de ADN que contiene SRY a un embrión XX antes de la diferenciación sexual llevaba a la formación de testículo. Inversamente retirar el SRY en el XY antes de la diferenciación conlleva

46  Precop SCP

a un fenotipo femenino. Posteriormente se ha demostrado la existencia de mutaciones en el SRY en mujeres XY. Aunque este es tal vez el principal gen incriminado en la diferenciación sexual masculina, existen muchos en otros cromosomas, como ya se anotó, que pueden también alterar el desarrollo gonadal.3 En 1993, Bardoni, Camerino y colaboradores descubrieron un locus en Xp21 que al duplicarse producía fenotipo femenino en individuos XY a pesar de SRY indemne. Lo llamaron DSS (Dosage Sensitive Sex Reversal). En el mismo locus localizaron el gen DAX-1, cuyas mutaciones producen hipoplasia suprarrenal precoz con hipogonadismo hipogonadotrópico. La sobreexpresión de este gen inhibiría el SRY.3 De los otros genes solo mencionaremos aquellos que son importantes porque asocian algunas características que nos hacen sospechar el diagnóstico clínicamente, sin embargo, son muchos más los que juegan algún papel en este proceso:

• • •

•

SOX 9. Sus mutaciones producen reversión sexual en el XY y displasia campomélica. Su sobreexpresión conlleva a formación de testículos en el ratón XX. SF-1 (steroidogenic factor 1). De expresión en suprarrenales, cresta genital, hipófisis e hipotálamo. Las mutaciones producen insuficiencia suprarrenal y reversión sexual en los XY.3,4 WT1. Las mutaciones asocian disgenesias gonádicas XY a tumor de Wilms y a alteraciones renales.

WnT4. Es posiblemente responsable en cierta forma de la diferenciación ovárica. En efecto, su supresión en los ratones XX produce ausencia de estructuras müllerianas y aparición de células con actividades enzimáticas similares a las de las células de Leydig. Esto dejaría sin piso la hipótesis de que la diferenciación sexual femenina es pasiva.3

Camila Céspedes S., MD - Silvia Chahin F.,Luis MDFernando - MauricioGómez Coll B.,Uribe MD

Clasificación de los trastornos de la diferenciación sexual En el año 2006 se propuso una nueva clasificación de estos desórdenes, la cual se presenta a continuación:5 Clasificación antigua

Nueva clasificación

Intersexual

Desorden desarrollo sexual

Pseudohermafroditismo masculino: subvirilización, submasculinización XY hombre

46,XY DSD

Pseudohermafroditismo femenino: sobrevirilización, masculinización XX mujer

46,XX DSD

Hermafroditismo verdadero

Ovotesticular DSD

Hombre XX o reversión sexual XX

46,XX testicular DSD

Reversión sexo XY

46,XY completa disgenesia gonadal

Desde el punto de vista de la identificación sexual, esta se refiere al sexo social con el que un individuo se relaciona con otros. En ella intervienen no solo factores genéticos y de exposición androgénica, sino también estructuras cerebrales (sistema límbico/hipotálamo), circunstancias sociales y dinámicas familiares que resultarán en una identificación de género (masculino y/o femenino), con un comportamiento típico del sexo y una dirección de interés erótico determinada. Por lo tanto serán diferentes las consideraciones que se deben tener dependiendo de en qué momento de la vida se inicie el manejo de estas alteraciones.

También se presenta un listado de etiologías según donde se clasifique a cada paciente:

Para efectos de este artículo nos centraremos en aquellas que se diagnostican en el período neonatal.

Enfoque clínico a los desórdenes de la diferenciación sexual En el momento en el que se recibe a un recién nacido con genitales ambiguos, se debe consultar con un grupo de expertos en el tema y posponer

Desorden del desarrollo sexual cromosómico

DSD 46,XY

DSD 46,XX

45,X (síndrome de Turner y variantes)

Desórdenes del desarrollo gonadal (testicular): disgenesia gonadal completa (Swyer); disgenesia gonadal parcial; regresión gonadal y DSD ovotesticular.

Desorden del desarrollo gonadal (ovárico): DSD ovotesticular; DSD testicular (SRY +), duplicación de SOX9) y disgenesia gonadal.

47,XXY (Klinefelter y variantes)

Desórdenes en la síntesis/acción androgénica: defecto en biosíntesis de andrógenos (déficit 17 hidroxiesteroide-deshidrogenasa, 5 alfa RD2, StAR); defecto en acción androgénica (SIAC y SIAP); defecto en el receptor LH (hipoplasia células de Leydig, aplasia) y desorden en el receptor de hormona antimülleriana.

Exceso de andrógenos: fetal (déficit 21 hidroxilasa, 11 hidroxilasa); fetoplacentaria (déficit de aromatasa, p450 oxidoreductasa) y materno (luteoma, exógenos).

45,X/46,XY (disgenesia gonadal mixta, DSD ovotesticular)

Otros (extrofia cloacal, atresia vaginal, anormalidad somita cervicotorácica, renal, mülleriana).

46,XX/46,XY (quimerismo, DSD ovotesticular)

CCAP  Volumen 7 Número 2 

Trastornos de la diferenciación sexual: enfoque práctico

la asignación del sexo hasta que no se tenga un acercamiento mayor a su etiología. El grupo de expertos debe contar con pediatra, endocrinólogo pediatra, urólogo pediatra, genetista, psiquiatra o psicólogo especialista en estas patologías y un trabajador social. A la familia se le debe explicar claramente que se trata de un proceso que requiere de un estudio serio y concienzudo de cada caso y por esta razón no se pueden obtener diagnósticos de un día para otro. Entre tanto el pediatra solicitará un cariotipo, electrolitos séricos, glucemia e interconsulta con el endocrinólogo pediatra. Tener en cuenta que, aun en los casos de alteración suprarrenal con pérdida salina, el sodio y el potasio pueden ser normales durante la primera semana de vida. Se deberá realizar la toma de muestras sanguíneas y urinarias para establecer el diagnóstico etiológico, antes de iniciar cualquier tipo de tratamiento. El examen genital puede orientar hacia la etiología, sobre todo si se palpan gónadas, ya que, si se encuentran, muy probablemente se trate de testículos y de un cariotipo XY. La aproximación diagnóstica al problema debe incluir la historia familiar, la del embarazo, el examen físico, el estudio de imágenes, las determinaciones hormonales y bioquímicas y los exámenes genéticos.6

•

Indagar si la madre sufrió algún grado de virilización.

El examen físico

•

Rasgos dismórficos (diversos síndromes cromosómicos y no cromosómicos presentan anomalías genitales entre sus características).

• • •

Hiperpigmentación de la piel (en especial de genitales y aréolas mamarias). Estado de hidratación. Genitales externos: – Simetría. – Forma y tamaño del falo. – Posición del meato urinario. – Presencia y posición de las gónadas (por lo anotado arriba). – Rugosidad de los pliegues labio-escrotales.

En recién nacidos normales, el pene mide como promedio 4,0 cm, con un mínimo de 2,5 cm y su diámetro es superior a 0,9 cm. El tamaño del clítoris no debe superar 1,0 cm, con un diámetro inferior a 0,6 cm. La clasificación de Prader puede ser de utilidad en la descripción de los hallazgos al examen físico de los genitales: Hiperplasia suprarrenal congénita. Manifestaciones clínicas. Escala de Prader

Historia familiar

• •

Consanguinidad de los padres. Antecedentes de familiares afectados o recién nacidos fallecidos en las primeras semanas de vida por causas no claras.

•

Existencia de mujeres con amenorrea primaria o virilización.

Historia gestacional

• •

Exposición a medicamentos (antiabortivos o efecto androgenizante). Exposición a contaminantes ambientales.

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Tomado de Orjuela C. (director Sección Urología Pediátrica, Sociedad Colombiana de Urología). Clasificación XX, XY.

Camila Céspedes S., MD - Silvia Chahin F.,Luis MDFernando - MauricioGómez Coll B.,Uribe MD

Conclusión Las ambigüedades sexuales deben ser consideradas como una urgencia médica y social. Médica porque algunas de sus etiologías, como las hiperplasias congénitas de suprarrenales, pueden causar la muerte si el diagnóstico y tratamiento no se hacen de forma temprana, y social porque definitivamente

el sexo del neonato hace parte de las expectativas de todos quienes lo esperan. Desde esta perspectiva, el acercamiento a estas patologías debe ser dinámico y sumamente respetuoso de la familia y contar con la participación de un grupo interdisciplinario especialista en el tema.

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CCAP  Volumen 7 Número 2 

examen consultado

Trastornos de la diferenciación sexual: enfoque práctico

27. La agenesia de células de Sértoli producirá:

A. micropene sin otras alteraciones genitales B. micropene y criptorquidia C. presencia de útero y trompas D. crecimiento mamario en la pubertad E. testículos disgenéticos

28. La castración unilateral antes de la diferenciación sexual en un individuo XX conlleva a:

A. formación de hemiútero B. formación de hemiútero y trompa del lado no castrado C. genitales internos y externos normales D. asimetría de los genitales externos E. moderada clitoromegalia

29. Las mutaciones del SRY pueden conducir a:

A. hipoplasia suprarrenal B. mujeres XY C. hipogonadismo hipogonadotrófico D. hipoplasia suprarrenal e hipogonadismo hipogonadotrófico E. resistencia a los andrógenos y alteraciones renales

30. La presencia de anomalías de los genitales externos con proteinuria nos hace pensar en:

A. mutaciones del SRY B. mutaciones del gen SOX C. duplicación del SOX D. mutación en el SF-1 E. mutaciones de WT1

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examen consultado

Camila Céspedes S., MD - Silvia Chahin F.,Luis MDFernando - MauricioGómez Coll B.,Uribe MD

31. En la nueva clasificación de los desórdenes del desarrollo genital, en los individuos 46,XX encontramos con mucha frecuencia:

A. exposición a contaminantes en el ambiente B. tumores virilizantes maternos C. rasgos dismórficos D. consanguinidad de los padres E. hipotiroidismo en al menos uno de los padres

32. Cuando nace un bebé con ambigüedad sexual, qué conducta se debe adoptar:

A. solicitar cariotipo e iniciar tratamiento con un mineralocorticoide B. solicitar cariotipo e iniciar cualquier glucocorticoide C. solicitar cariotipo, Na, K, glucemia e iniciar tratamiento adecuado D. contactar a un endocrinólogo pediatra y entre tanto solicitar Na, K, cariotipo E. iniciar tratamiento con gluco y mineralocorticoides y contactar a un endocrinólogo pediatra

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