Fasciculo 2 2014 by Sociedad Colombiana de Pediatría

Sepsis neonatal S

César Augusto Gaitán Sánchez, MD Médico pediatra, neonatólogo y perinatólogo, Universidad Nacional de Colombia Neonatólogo, Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales Fundación Hospital de la Misericordia e Instituto Materno Infantil

Germán Camacho Moreno, MD Médico pediatra, Universidad Nacional de Colombia Infectólogo pediatra, Instituto Nacional de Pediatría (INP)-Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) Infectólogo pediatra, Fundación Hospital de la Misericordia y Hospital Infantil Universitario de San José Docente, Departamento de Pediatría, Universidad Nacional de Colombia

Importancia del diagnóstico y el manejo temprano para el pediatra El diagnóstico de infección neonatal requiere la consideración y análisis exhaustivo de todos los factores de riesgo presentes (prenatales y perinatales), una evaluación minuciosa de los signos y síntomas presentes, y la revisión e interpretación de los resultados de los laboratorios de tamizaje que se le realicen al paciente. Debido a que el cuadro clínico es inespecífico, el diagnóstico requiere un alto nivel de sospecha por parte del profesional de la salud para realizar un adecuado enfoque y manejo de este grupo especial de pacientes, dado que, al momento de presentarse una sintomatología florida, puede ser que el tratamiento ya no cumpla apropiadamente con el objetivo de evitar la muerte o las secuelas que deja dicha patología. El profesional de la salud debe seguir pautas que direccionen su enfoque diagnóstico y terapéutico en el quehacer diario; esto representa un gran reto, dadas las características propias de los recién nacidos y las individuales de

cada paciente, lo que genera que se puedan presentar una gran variedad de desenlaces de una patología determinada. Por eso, es muy importante establecer cuál es la conducta más adecuada a la hora de enfocar estos pacientes, para que no se sometan al riesgo de procedimientos invasivos innecesarios, al inicio de antibioticoterapia de amplio espectro (favoreciendo la selección de la flora bacteriana y la posibilidad de desarrollar resistencias) y a todos los riesgos asociados que acarrea una hospitalización en una unidad de cuidado neonatal, incluyendo infecciones relacionadas con el cuidado de la salud, que en estos pacientes involucran mayores complicaciones y peores desenlaces. Estudios recientes han sugerido una asociación entre el tratamiento con antibióticos de amplio espectro por un tiempo prolongado (> 5 días) de manera empírica y un mayor riesgo de sepsis de aparición tardía, desarrollo de enterocolitis necrosante y mortalidad. Para reducir estos riesgos, el tratamiento antibiótico debe interrumpirse a las 48 horas en situaciones clínicas en las que la probabilidad de sepsis sea baja. CCAP  Volumen 13 Número 2 

Sepsis neonatal

Definición La sepsis neonatal se define como un cuadro clínico caracterizado por la presencia de un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) o fetal (SRIF) con la manifestación de dos o más signos de los que se enumeran a continuación, entre los que debe encontrarse fiebre y/o alteración del conteo leucocitario: 1. Taquipnea (FR > 60), retracción, desaturación o quejido. Frecuencia respiratoria > 2 DS para la edad o requerimiento de soporte ventilatorio. 2. Taquicardia: frecuencia cardíaca > 2 DS para la edad sostenida por ½ a 4 horas. Bradicardia: frecuencia cardíaca < 2 DS para la edad. Descartando otras causas. 3. Inestabilidad térmica (< 36 o > 37,9°). 4. Llenado capilar > 3 segundos. 5. Conteo de leucocitos < 4.000 o > 34.000. O variación < o > al 20% para la edad. O índice I/T > 0,20. 6. Proteína C reactiva (PCR) positiva.

Asociado a un conjunto de signos y síntomas de infección, y al aislamiento (idealmente) en sangre de un patógeno causal, que ocurre en el primer mes de vida (infección presunta o comprobada). La sepsis neonatal de aparición temprana (SNT) se ha definido de forma variable con base en dos características principales: 1. La edad de inicio: con bacteriemia o meningitis bacterianas que ocurren en las primeras 72 horas de vida; otros autores aumentan el tiempo de presentación a 7 días en recién nacidos a término que se encuentren en casa. 2. Presencia de patógenos bacterianos transmitidos verticalmente de la madre al bebé antes o durante el parto.

La sepsis de aparición tardía (SNTT) se presenta después de las 72 horas y hasta los 30 días de vida, sin embargo, algunas características propias del neonato (edad gestacional

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corregida, patógeno causal, entre otras) pueden extender esta definición hasta los 90 días de vida, destacando que esta patología es causada por patógenos adquiridos de manera vertical u horizontal.

Epidemiología y fisiopatología La incidencia y la mortalidad son más altas en los recién nacidos con peso bajo y muy bajo al nacer (RNPT-PBN-MBPN); 26 por 1.000 nacidos vivos en < 1.000 g y 8 por 1.000 nacidos vivos con peso entre 1.000 y 1.500 g. Los patógenos causantes de sepsis neonatal de aparición temprana pueden invadir el torrente sanguíneo del recién nacido directamente por la adquisición transplacentaria del agente infeccioso durante una bacteriemia materna o, más frecuente, por exposición al líquido amniótico infectado, o por el contacto con secreciones vaginales, cuello uterino o canal vaginal, colonizados por microorganismos patógenos. Por lo tanto, el bebé puede adquirir la infección, ya sea en el útero o durante el nacimiento. Otra forma de presentación está relacionada con la colonización de la piel y las membranas mucosas por patógenos involucrados en la corioamnionitis, que pueden manifestarse clínicamente después del nacimiento, cuando las barreras pierden su integridad. Esta colonización también se puede dar por patógenos nosocomiales adquiridos a través de las manos del personal hospitalario o durante procedimientos diagnósticos y terapéuticos. El patógeno ingresa en el espacio vascular activando una serie de mecanismos celulares y humorales que inician una reacción inflamatoria sistémica, dependiendo principalmente de factores como la virulencia del microorganismo, la cantidad del inóculo y su persistencia. La respuesta inflamatoria se manifiesta con la aparición de signos y síntomas que varían en su expresión y gravedad.

César Augusto Gaitán Sánchez, Germán Camacho Moreno

Factores de riesgo En la prematuridad, como principal factor de riesgo, se encuentra asociada la inmadurez del sistema inmune, esto incluye: 1) bajos niveles de inmunoglobulina relacionados con la disminución de la transferencia transplacentaria de IgG materna; 2) disminución de la función de los neutrófilos y monocitos que se manifiesta con la alteración de la función de quimiotaxis, opsonización y fagocitosis bacteriana; y 3) una función de barrera de la piel y las membranas mucosas disminuida (tabla 1). Tabla 1. Factores de riesgo para desarrollar sepsis neonatal Factores de riesgo Prematuridad Bajo peso al nacer Puntuación de Apgar bajo Ruptura prematura y prolongada de membranas (RPPM) en recien nácidos pretérmino Evidencia de corioamnionitis(*) Colonización vaginal o la bacteriuria por Streptococcus del grupo B Hijo previo con infección diseminada por SGB Fuente: elaborada por los autores. (*) Definida por fiebre materna, leucocitosis (> 15.000 leucocitos/mm3), taquicardia materna, dolor uterino, mal olor del líquido amniótico y taquicardia fetal.

El antecedente de un hijo previo con infección diseminada por Streptococcus del grupo B (SGB) es identificado como uno de los más importantes; este evento se encuentra posiblemente relacionado con una pobre respuesta inmune materna dada por unos bajos niveles de anticuerpos IgG contra los polisacáridos capsulares específicos de SGB. La incidencia es: el 4-6% en RNPT con antecedente de RPPM; el 3-8%, corioamnionitis materna; y entre el 6 y 20% en gestantes con colonización positiva por SGB más corioamnionitis. En gestantes en trabajo de parto

pretérmino y membranas intactas, la tasa de invasión microbiana de la cavidad amniótica es del 32%, y, por el contrario, si existe evidencia de ruptura, la tasa puede ser tan alta como del 75%. En los Estados Unidos, se estima que las tasas de colonización materna del SGB son del 26% y estas gestantes pueden colonizar al recién nacido en aproximadamente el 50% de los casos, ya sea durante el parto o a través de la traslocación bacteriana, a pesar de las membranas intactas. Las recomendaciones actuales del CDC para la realización de cultivo prenatal están indicadas en las gestantes de 35 a 37 semanas, alrededor de cuatro semanas antes del nacimiento. La indicación de profilaxis intraparto va dirigida a aquellas gestantes con aislamiento de SGB, bien sea en el tamizaje de cultivo rectovaginal o en orina y en gestantes sin datos sobre el tamizaje o con resultado negativo, pero con factores de riesgo dado por antecedentes de hijo previo con enfermedad invasora por SGB, nacimiento prematuro con ruptura de membranas > 18 horas. No se recomienda profilaxis en gestantes con tamizaje negativo sin factores de riesgo o con nacimiento por cesárea sin ruptura de membranas (tabla 2). En el mundo, la puesta en práctica de la profilaxis antimicrobiana intraparto materna (PAMI) ha reducido de manera importante las tasas de enfermedad invasiva asociada al SGB alrededor de un 80-86%, pero muchos estudios han evidenciado una mayor tasa de infecciones asociadas a Gram negativos, especialmente entre los niños de muy bajo peso al nacer. Otros antecedentes, como el bajo nivel socioeconómico de la madre, la mala nutrición durante la gestación, la ausencia de controles prenatales, entre otros factores étnicos y sociales, se asocian como factores de riesgo para desarrollar un cuadro de sepsis neonatal. CCAP  Volumen 13 Número 2 

Sepsis neonatal

Tabla 2. Indicaciones de profilaxis intraparto Sí

Tamizaje positivo

Tamizaje negativo

Hijo previo con infección diseminada por Streptococcus del grupo B. Bacteriuria por Streptococcus del grupo B. Ruptura de membranas > 18 horas en recién nacidos pretérmino. Sin tamizaje pero uno o más factores de riesgo.

Nacimiento vía abdominal sin ruptura de membranas.

No hay factores de riesgo.

estrechamente relacionado con la meningitis neonatal. Otros patógenos asociados con menor frecuencia son Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Enterococcus spp., otros bacilos entéricos Gram negativos, tales como Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp., y se encuentran también otros gérmenes, como Haemophilus influenzae (no tipificable) y Listeria monocytogenes; la frecuencia de estos gérmenes varía en relación con la presencia de factores de riesgo propios de cada paciente y antecedente de procedimientos, como cerclaje, amniocentesis o cordocentesis.

Fuente: elaborada por los autores.

Agentes etiológicos El Streptococcus de grupo B (SGB) y la Escherichia coli son los microorganismos involucrados con mayor frecuencia en la SNT, representando aproximadamente el 70% de las infecciones de manera combinada (38 al 43% para el SGB). No obstante, cuando se analizan por separado los RNPT y de bajo peso al nacer, la mayor morbilidad se atribuye a la Escherichia coli y a otros bacilos Gram negativos. El Streptococcus agalactiae (SGB) es un diplococo Gram positivo, anaerobio facultativo, con factores de virulencia que incluyen la cápsula de polisacáridos, residuos de ácido siálico capsulares y ácido lipoteicoico, entre otros; se han descrito 10 tipos capsulares de polisacáridos de tipo específico. La Escherichia coli es la segunda causa de SNT, representando alrededor del 24%, con un 81% de los casos presentes en RNPT. Este patógeno es con frecuencia colonizador de la cavidad vaginal de la madre, los recién nacidos la adquieren justo antes del nacimiento. Algunos factores de virulencia han sido identificados específicamente como importantes en la sepsis neonatal, el mejor descrito es el antígeno capsular K1 presente en algunas cepas, el cual está

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La Listeria monocytogenes es un bacilo Gram positivo intracelular que tiene la capacidad de sobrevivir en el medio ambiente del suelo y, por lo general, se adquiere en la dieta, a través de la contaminación de las carnes, aves de corral, productos lácteos y productos frescos; está relacionado con el 5% de los casos de sepsis neonatal. La listeriosis materna puede ser transmitida por vía transplacentaria, o puede ocurrir también en relación con la deglución de líquido amniótico infectado contaminado. Los hongos como patógenos rara vez se asocian con inicio temprano de sepsis neonatal, siendo la Candida spp. el agente micótico más frecuente, tanto en sepsis temprana como en tardía, con una incidencia inversamente proporcional a la edad gestacional y el peso al nacer (1,4% en las UCIN). El recién nacido se coloniza a través del canal vaginal durante el nacimiento, o por infección intrauterina; los factores de riesgo importantes están relacionados con dispositivos anticonceptivos intrauterinos o cerclaje cervical; su presencia en sepsis temprana debe hacer sospechar inmunodeficiencia. Otros patógenos, como Enterobacter spp., Klebsiella spp., Serratia spp. y Staphylococcus epidermidis, son causas menos frecuentes de SNT, pero siguen siendo la más importante de la SNTT, la cual cada vez cobra más relevancia en

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relación con el creciente aumento de resistencia antimicrobiana y el crecimiento del margen de viabilidad fetal, que se incrementa en manejo de recién nacidos cada vez más pequeños, con todas las comorbilidades asociadas, entre ellas, la infección relacionada con procedimientos invasivos. El Citrobacter spp. y el Cronobacter sakasakii ocasionan menos del 5% de los casos de sepsis bacterianas en niños con MBPN, pero son importantes debido a su asociación con meningitis y con abscesos cerebrales, generando secuelas neurológicas significativas. El virus del herpes simple (VHS) también puede ser causante de un cuadro de sepsis en los recién nacidos, con una presentación más frecuente como SNTT. Las incidencias estimadas en los Estados Unidos son de 30,8/100.000 nacidos vivos. Aproximadamente el 85% de los casos se adquieren en el periparto; el 10%, después del nacimiento; y el 5%, in utero. Otras infecciones virales, incluyendo enterovirus, parechovirus, rubéola, citomegalovirus, también están implicadas en sepsis neonatal precoz y se debe pensar siempre como diagnóstico diferencial de la sepsis de origen bacteriano; estas infecciones se salen del objetivo principal de esta revisión y merecen un capítulo aparte.

Manifestaciones clínicas La observación y vigilancia clínicas hacen parte de los pilares fundamentales en el enfoque y manejo de los recién nacidos con riesgo de sepsis; la gran mayoría de los síntomas (90%) se presenta en las primeras 48 horas, el 85% en las primeras 24. Los síntomas y signos son inespecíficos, y requieren de un alto índice de sospecha y una vigilancia estricta, que permita asociar esos hallazgos clínicos con los antecedentes previamente analizados, para poder tomar una decisión adecuada y oportuna, encaminada bien sea al

inicio de terapia antibiótica o no, dado que ambas decisiones involucran comorbilidades asociadas. Estos hallazgos clínicos podríamos agruparlos en síntomas: 1. Neurológicos: irritabilidad, somnolencia, convulsiones. 2. Respiratorios: signos de dificultad respiratoria, desaturación, apnea o cianosis de causa no cardiogénica. 3. Gastrointestinales: intolerancia a la vía oral (vómito o poca aceptación). 4. Cardiovasculares: taquicardia, descartando otras causas; mala perfusión; hipotensión. 5. Alteraciones de la termorregulación: fiebre o hipotermia. 6. Metabólicos: hipoglucemia o hiperglucemia, además de evidencia de ictericia, mal aspecto general o simplemente “no se ve bien”.

Estos signos y síntomas de la sepsis en los recién nacidos clínicos varían según la edad gestacional y la gravedad de la infección. Rara vez los recién nacidos presentan fiebre a menos que nazcan de una madre febril, es más común que la primera manifestación sea hipotermia. La presencia de erupciones en la piel, compromiso neurológico dado por convulsiones o signos de meningoencefalitis, compromiso hepático o disfunción miocárdica debe hacer sospechar de una infección viral, incluyendo VHS.

Diagnóstico El diagnóstico de sepsis neonatal se basa en una combinación de la presentación clínica y el uso de marcadores no específicos, incluyendo: el hemograma, la proteína C reactiva (PCR), la procalcitonina y hemocultivos en primera instancia, evaluando en cada caso particular la indicación de cultivo de líquido cefalorraquídeo y urocultivo. Hemograma: el conteo de glóbulos blancos, diferencial, recuento absoluto de neutrófilos CCAP  Volumen 13 Número 2 

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y la relación entre inmaduros y totales han sido ampliamente utilizados como pruebas de detección para la sepsis neonatal. La neutropenia tiene una mayor especificidad para el diagnóstico de sepsis neonatal, sin embargo, la variabilidad de los valores de neutrófilos normales relacionados con la edad ha hecho que estas pruebas no sean útiles por sí solas en la identificación de la mayoría de los recién nacidos sépticos. Hemocultivos: en los cuadros de sepsis neonatal, no siempre es posible aislar e identificar el agente causal. Este hecho está relacionado con la sensibilidad y especificidad de los hemocultivos; algunos factores, como la utilización de antibiótico profiláctico a la gestante, el inicio de primeras dosis de manejo antibiótico antes de la toma y las condiciones y aspectos específicos a la hora de tomar las muestras, disminuyen aún más su capacidad de identificar el germen causante en el paciente con sepsis. Estudios recientes han demostrado que hasta una cuarta parte de todos los recién nacidos con sepsis tienen bacteriemia que involucra un conteo bajo de colonias < 4 UFC/ml y dos terceras partes de esos pacientes tienen recuentos de colonias < 10 UFC/ml, por esta razón, se recomienda que el volumen mínimo para procesar en cada frasco de hemocultivo sea de 1,0 ml. Reactantes de fase aguda: la proteína C reactiva (PCR) y la procalcitonina son los dos reactantes de fase aguda más comúnmente usados en el enfoque del paciente con riesgo o presencia de sepsis neonatal. Los niveles de PCR aumentan aproximadamente a las 6 u 8 horas de la infección posterior a la liberación de la IL-6, con un pico a las 24 horas. Existe una variabilidad en los rangos normales, relacionados directamente con la edad gestacional y el momento de la toma, dependiendo de los diferentes tipos de estudio; el valor de 1 mg/dl es el límite más comúnmente empleado.

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La recomendación en este momento, basada en la revisión de la literatura, está relacionada con un mejor valor predictivo si se miden sus niveles entre las 24 y 48 horas del inicio de la infección; no se debe utilizar un valor individual como único factor para toma de decisiones, dado que es un mejor predictor si se analizan datos seriados, bien sea en ascenso o en descenso, mostrando, este último hallazgo, una relación directa con la efectividad del tratamiento. Dos determinaciones de PCR normales (24 horas después del nacimiento y 24 horas más tarde) han demostrado tener un valor predictivo negativo del 99,7%; son una fuerte evidencia contra la sepsis bacteriana, su mayor importancia radica en la posibilidad de interrumpir de manera segura el manejo antibiótico iniciado empíricamente. La procalcitonina es un propéptido de calcitonina producido principalmente por monocitos y los hepatocitos que se elevaron significativamente durante las infecciones en los recién nacidos, niños y adultos. Específicamente en los recién nacidos se ha reportado un aumento fisiológico de su concentración en las primeras 24 horas del nacimiento, y los niveles normales se obtienen alrededor de las 72 horas de vida (0,1-0,5 ng/ml). Estos niveles se pueden encontrar más elevados en presencia de infecciones bacterianas que durante un cuadro de etiología viral, y, más aún, también disminuyen rápidamente con la terapia adecuada. Las guías de manejo actual recomiendan el empleo de la procalcitonina en la detección de sepsis neonatal, esta es ligeramente más sensible que la PCR pero menos específica. Se pueden encontrar niveles elevados en suero en cuadros clínicos no infecciosos (síndrome de dificultad respiratoria, inestabilidad hemodinámica, asfixia e hijo de madre diabética), lo que obliga al médico tratante a individualizar cada

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caso y no utilizar un resultado como único factor diagnóstico y determinante del tratamiento. Para efectos prácticos, en un recién nacido, niveles de procalcitonina tomados después de las 48 horas < 0,5 mg/ml se relacionan con baja probabilidad de sepsis; valores entre 0,5 y 2 mg/ ml obligan al pediatra a evaluar cada caso de manera individual y a analizar antecedentes, clínica, y descartar otras patologías; valores de 2 mg/ml o más se relacionan con una alta probabilidad de sepsis (3,7). Otros métodos diagnósticos, como la reacción en cadena de la polimerasa, citoquinas (incluyendo IL-6, IL-8), interferón gamma, factor de necrosis tumoral alfa, antígenos de superficie celular, molécula de adhesión intercelular soluble (sICAM), CD64 y pruebas moleculares, se encuentran actualmente en estudio, y, aunque individualmente no son 100% sensibles ni específicos, la combinación de dos o más de ellos ha mostrado resultados prometedores; no obstante, están determinados por el acceso a la tecnología, las características especiales de la población y el poder adquisitivo del país. Uroanálisis: no se recomienda en las primeras horas de vida (72 horas - SNT), dado que la mayoría de las infecciones del tracto urinario en esta población son secundarias a una siembra hematógena del riñón por bacteriemia; caso contrario sucede en los pacientes con sospecha de SNTT, en los cuales este examen se debe incluir, y las muestras deben ser obtenidas por punción suprapúbica o sondaje uretral, con una sensibilidad del 95% y una especificidad del 99%. El estudio de líquido cefalorraquídeo (LCR) es quizás el examen más controversial en el enfoque inicial del recién nacido con SNT; en estos pacientes, se recomienda únicamente cuando hay signos clínicos de sepsis o cuando cursan con bacteriemia. En el cuadro de sepsis tardía, no cabe duda de su realización.

Acerca del estudio de LCR en los pacientes con SNT, se deben tener en cuenta los siguientes aspectos, los cuales orientan al pediatra a tomar decisiones: 1. La probabilidad de meningitis en pacientes con riesgo de sepsis, en quienes al examen físico no se encuentra ningún hallazgo, es muy baja. 2. Se debe realizar el estudio del LCR en pacientes con manifestaciones clínicas de sepsis o meningitis, o si se reporta el aislamiento positivo en hemocultivos tomados inicialmente. 3. El 38-40% de los recién nacidos con meningitis tienen un hemocultivo negativo. 4. Hasta el 23% de los recién nacidos con bacteriemia también tendrá meningitis concomitante. 5. Se debe efectuar en todo recién nacido con infección por herpesvirus.

Igualmente, existe mucha variabilidad en los diferentes estudios sobre los valores normales del recuento de glóbulos blancos en el LCR; para efectos prácticos, en recién nacidos prematuros sanos y en recién nacidos a término, el conteo de 20 células/mm3 está presente en el 95% de los casos, nuevamente individualizando cada paciente y teniendo claro que los niveles dependen de la edad y que pueden ser más altos durante la primera semana (tabla 3). Tabla 3. Valores de glóbulos blancos en líquido cefalorraquídeo 0-28 días (n = 142)/µl

29-56 días (n = 238)/µl

9,2 (32,1)

3,1 (5,0)

14,5

3,8

Mediana

Percentil 90

Percentil 95

Parámetros Valor, media (DE) Límite superior 95% del IC

Fuente: traducida de Kestenbaum LA, Ebberson J, Zorc JJ, Hodinka RL, Shah SS. Defining cerebrospinal fluid white blood cell count reference values in neonates and young infants. Pediatrics 2010;125(2):257-64.

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Sepsis neonatal

En la literatura, no se evidencia que haya algún beneficio diagnóstico comprobado cuando se realiza el ajuste del recuento de leucocitos en el LCR con el número de células rojas de la sangre. Los niveles de proteínas normales en recién nacidos no infectados están alrededor de 100 mg/dl, llegando incluso a valores de 150 a 200 mg/dl en prematuros. El nivel normal de glucosa en LCR en los recién nacidos es entre el 70 y 80% del nivel en suero. Índice de infección: en las últimas guías de práctica clínica en neonatología del Ministerio de Salud y Protección Social, se recomienda por consenso de expertos la utilización de índices compuestos; estos índices orientan al profesional de la salud en cuanto a determinar la probabilidad de que el recién nacido presente o no infección. No obstante, diversos autores establecen que apenas se han llevado a cabo estudios con técnicas multivariadas que permitan cuantificar la importancia de cada uno de ellos a través de cocientes de probabilidades, algo que ayude a seleccionar los más adecuados como predictores de sepsis.

Tabla 4. Índice compuesto para diagnóstico de sepsis neonatal Screening de sepsis (anormal > 2)

Puntos

Recuento absoluto de neutrófilos < 1.750/mm3

Recuento total de leucocitos < 7.500 o > 40.000/mm3

Neutrófilos I/T > 0,20

Neutrófilos I/T > 0,40

PCR > 1 mg/dl

PCR > 5 mg/dl

Fuente: Gerdes JS. Diagnosis and management of bacterial infection in the neonate. Pediatr Clin North Am 2004;51(4): 939-59.

El siguiente tamizaje sugerido en las clínicas pediátricas norteamericanas puede ayudar al pediatra y neonatólogo, sumado a los factores de riesgo y al análisis individual de cada paciente, a guiar su enfoque terapéutico, donde un valor mayor a 2 se establece como positivo y guía al profesional a tomar una conducta. Este índice compuesto es previo a la utilización masiva de la procalcitonina, la cual puede sumarse a los hallazgos y puntajes establecidos en este índice compuesto para definir una conducta (tablas 4 y 5).

Tabla 5. Rendimiento de las diferentes pruebas utilizadas para construir índices compuestos

Sensibilidad

Especificidad

Valor predictivo positivo

Valor predictivo negativo

38-96

61-92

20-77

96-99

RAM < 10% (5.580/mm )

I/T > 0,2

90-100

30-78

11-51

99-100

I/T > 0,25

I/T > 0,30

PCR > 1,0 mg/dl

70-93

78-94

7-43

97-99,5

Recuento de leucocitos < 5.000/mm3 + I/T > 0,2 + PCR > 1,0 mg/dl

100

Valores predictivos RAM < 1.750/mm3 3

Fuente: Gerdes JS. Diagnosis and management of bacterial infection in the neonate. Pediatr Clin North Am 2004;51(4):939-59.

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Radiografía de tórax: su indicación suele estar determinada por la presencia de síntomas respiratorios. Aspirado gástrico: la tinción de Gram del aspirado gástrico para identificar las bacterias tiene un valor limitado y no se recomienda de forma rutinaria. Conteo plaquetario: no es muy sensible o específico para el diagnóstico ni el seguimiento de la sepsis neonatal. Cultivos superficiales: los cultivos bacterianos de la axila, ingle y el conducto auditivo externo tienen una mala precisión predictiva positiva. Aspirados traqueales: pueden ser de gran valor si se obtienen inmediatamente después de la colocación del tubo endotraqueal. Una vez que un niño ha sido intubado durante varios días, el aspirado traqueal no tiene ningún valor en la evaluación de la sepsis.

Tratamiento La selección del esquema antibiótico empírico más adecuado para el manejo de la sepsis neonatal se establece con un análisis y vigilancia epidemiológica de los agentes etiológicos más probablemente involucrados. Aunque no hay estudios de ensayos clínicos aleatorios en favor de cualquier régimen antibiótico particular para el tratamiento de la presunta sepsis neonatal temprana, la combinación de ampicilina y un aminoglucósido (amikacina o gentamicina) es el esquema más apropiado, ya que cubre adecuadamente los organismos más comunes, como son el SGB y E. coli. Este esquema también ha demostrado un efecto sinérgico en modelos animales y en laboratorio contra L. monocytogenes. Si existe la sospecha diagnóstica de meningitis, se debe reemplazar el aminoglucósido por cefotaxima de manera empírica, vigilando

estrechamente los aislamientos de los cultivos, para establecer patrones de susceptibilidad. En el caso de aislamiento de cepas sensibles, la monoterapia con ampicilina o cefotaxima es apropiada. La ceftriaxona no está indicada, dada su capacidad de unirse a proteínas y desplazar a la bilirrubina. Debido al aumento de la prevalencia de patógenos productores de beta-lactamasas de espectro extendido (BLEE), especialmente en el ámbito hospitalario, la utilización de meropenem está indicada si el paciente tiene factores de riesgo para infección por estos microorganismos, o se aísla en los cultivos; para esta conducta y manejos posteriores, se recomienda el acompañamiento de un subespecialista (infectólogo o neonatólogo). Cuando hay aislamiento de microorganismos Gram positivos distintos de SGB, como S. aureus o Staphylococcus coagulasa negativos, los cuales son agentes frecuentes en sepsis tardía, la vancomicina se debe iniciar empíricamente hasta que se conozca la susceptibilidad; si es meticilino-sensible, el tratamiento adecuado es oxacilina debido a su mejor actividad bactericida. Si el organismo aislado es Candida albicans, y basado en patrones de susceptibilidad, fluconazol es el tratamiento alternativo eficaz; sin embargo, si existe antecedente de profilaxis con fluconazol, o hay compromiso del sistema nervioso central, la anfotericina B desoxicolato es el tratamiento empírico de elección. En los recién nacidos con infección por VHS, aciclovir parenteral a una dosis de 60 mg/kg/día por vía intravenosa en tres dosis divididas es el tratamiento de elección, independientemente de las manifestaciones clínicas y hallazgos. A continuación, se dan las dosificaciones y los intervalos de los antibióticos más utilizados en neonatología, basados en la edad gestacional, la edad gestacional corregida, el peso y la edad cronológica (tablas 6 y 7). CCAP  Volumen 13 Número 2 

Sepsis neonatal

Tabla 6. Dosis de medicamentos en sepsis neonatal Dosis Medicamento

Edad posmenstrual (semanas) < 29

Ampicilina

30-36

37-44 > 45

< 29 Amikacina 30-34 > 35

< 29 Gentamicina 30-34

Edad posnatal (días)

mg/kg

Intervalo (horas)

0-28

> 28

0-14

12 25-50

> 14

0-7

Todos

0-7

8-28

> 29

0-7

Todos

0-7

8-28

> 29

0-7

4,5

Fuente: Neofax. A manual of drugs used in neonatal care. Thomson Reuters; 2011. Tabla 7. Dosis de medicamentos en sepsis neonatal Dosis Medicamento

Edad posmenstrual (semanas) < 29

Cefotaxima

30-36

37-44 > 45

Edad posnatal (días)

mg/kg

Intervalo (horas)

0-28

> 28

0-14

> 14

0-7

Todos

6 Continúa

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Dosis Medicamento

Edad posmenstrual (semanas) < 29

Oxacilina

30-36

37-44 > 45 < 29

Vancomicina

30-36

Cefepime

> 28

0-14

> 14

25-50

0-7

Todos

0-14

> 14

0-14

> 14

10-15

> 45

Todos

20-40

RNAT-RNPT

< 14

RNAT-RNPT

> 14

30-36

> 45 < 29

30-36

37-44

Aciclovir

0-28

37-44

Fluconazol

Intervalo (horas)

< 29

Piperacilina tazobactam

mg/kg

0-7

37-44

Meropenem

Edad posnatal (días)

0-28

> 28

0-14

> 14

50-100

0-7

Todos

0-14

> 14

0-14 > 14 0-7

12 Carga y mantenimiento

48 24 48

> 45

Todos

Fuente: Neofax. A manual of drugs used in neonatal care. Thomson Reuters; 2011.

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Sepsis neonatal

Las terapias coadyuvantes, como inmunoglobulina intravenosa, factor estimulador de colonias de granulocitos, no han mostrado diferencias en la morbilidad o la mortalidad en comparación con el placebo. Se sugieren los esquemas de aproximación, enfoque y manejo del recién nacido con cuadro o riesgo de sepsis temprana que se ilustran en las figuras 1 y 2.

Sepsis neonatal tardía La sepsis neonatal de aparición tardía es un problema frecuente y grave en los recién nacidos hospitalizados en unidades de cuidados intensivo. Al igual que en la SNT, el diagnóstico puede ser difícil debido a que las manifestaciones clínicas no son específicas (apnea, intolerancia alimentaria, distensión abdominal o heces guayaco positivo, letargo e hipotonía, entre otras). Dada la poca precisión del diagnóstico clínico, la sospecha de sepsis debe ser confirmada por pruebas de laboratorio, sensibles y rápidas; casi todas se han estudiado en pacientes sépticos durante la primera semana después del nacimiento, pero hasta la fecha ningún marcador ideal se ha identificado. Las bacterias patógenas que se encuentran en el ambiente deben ser transportadas al RN para producir contaminación de la piel y las mucosas, por lo tanto, el lavado y la desinfección insuficientes de las manos son las principales causas de contaminación. Factores de riesgo adicionales a los revisados en SNT incluyen en estos pacientes: 1. Utilización de material de diagnóstico y tratamiento (termómetros, fonendoscopios, sondas, incubadoras). 2. Esquemas antibióticos de amplio espectro. 3. Contaminación de la mucosa respiratoria, por intubación orotratraqueal, empleo de soporte ventilatorio.

18  Precop SCP

4. Contaminación de la mucosa digestiva, por utilización de sondas nasogástricas o biberones contaminados, y el empleo de fórmulas nutricionales elaboradas sin una adecuada desinfección.

Agentes etiológicos Entre los principales agentes causantes de enfermedades en el recién nacido hospitalizado, se encuentran: Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y otras bacterias Gram negativas, sin embargo, el Staphylococcus epidermidis sigue siendo el principal microorganismo involucrado en el desarrollo de la sepsis neonatal, por las condiciones propias del recién nacido en la unidad de cuidados intensivos, dado que muchos de ellos requieren de la colocación de accesos venosos centrales, bien sea para monitoría, toma de muestras o administración de nutrición parenteral. La positividad de un hemocultivo podría ser el resultado de la colonización simple de este catéter. Una valoración del estado clínico del paciente y el tiempo de crecimiento bacteriano podrían ayudarnos a diagnosticar la colonización del catéter versus un estado séptico.

Laboratorios Hemocultivos: es el estándar de oro para el diagnóstico, la sensibilidad y especificidad de los resultados, no obstante, dependen de la técnica de obtención de estos, de la cantidad de microorganismos, del tratamiento antibiótico iniciado y del volumen de la muestra, como se menciona previamente. Este debe tomarse por punción venosa periférica antes de comenzar el tratamiento, realizando un seguimiento estricto, para dirigir el manejo según el aislamiento o suspenderlo en caso de no aislarse y que la clínica sea favorable. La mayoría de estos pacientes tienen catéteres centrales, las muestras en estos casos se deben obtener a través de esta vía, además de otra muestra tomada por acceso periférico, para lograr así una mejor interpretación de los resultados. Si los resultados son positivos, es ideal repetir

César Augusto Gaitán Sánchez, Germán Camacho Moreno

durante el tratamiento para evaluar el efecto del manejo. Kumar y colaboradores demostraron que, cuando se considera a los principales agentes causantes de enfermedades en el recién nacido hospitalizado (Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus epidermidis), el valor predictivo negativo de los hemocultivos a las 36 y 48 horas es del 99,7 y 99,8%, respectivamente. Concluyendo que un período de observación de 36 horas es suficiente para descartar la sepsis en el bebé asintomático, y un período de incubación de tres días es suficiente para detectar todos los hemocultivos clínicamente importantes, utilizando el sistema automatizado. El reto para el médico responsable del manejo de estos pacientes radica en el riesgo de realizar un diagnóstico tardío, que puede retrasar el inicio del tratamiento antibiótico, resultando esto en una mayor mortalidad neonatal; es esta la razón por la que se requieren de otras pruebas para ayudar en el diagnóstico y mejorar la oportunidad en el manejo. Punción lumbar y líquido cefalorraquídeo: a diferencia de lo evaluado en el recién nacido con sospecha de SNT, en la que la punción lumbar es un procedimiento controvertido, en las sepsis de aparición tardía la realización de dicho procedimiento para la recolección de LCR para cultivo, citología y evaluación bioquímica es obligatoria. Se ha descrito que el 25% de los recién nacidos con sepsis tienen meningitis y del 15 al 55% de los pacientes con meningitis presentan hemocultivos negativos. Idealmente, se debe efectuar la punción lumbar antes de iniciar el tratamiento antibiótico, pero, si hay inestabilidad hemodinámica, no se debe retrasar el manejo y se puede diferir cuando las condiciones lo permitan. Esta conducta tendría el riesgo de aislar microorganismos en el cultivo, pero las características inflamatorias serían de guía para definir el tiempo del esquema antibiótico.

En cuanto a los reactantes de fase aguda, de los cuales ya se hizo referencia previamente, tienen las mismas especificaciones y limitaciones descritas. La importancia de la PCR radica en las mediciones en serie a las 24 y 48 horas después de la aparición de la infección, con el fin de mejorar la sensibilidad de un 82 al 84%. Es útil en el seguimiento y vigilancia del control de la infección, y determinaciones seriadas normales en más del 90% de los casos sugieren que el paciente no está infectado, ayudando a minimizar la exposición de los neonatos a los antibióticos. El aumento de procalcitonina tiene una sensibilidad y especificidad que varía entre el 87 y 100%, sobre todo en la sepsis confirmada por hemocultivo. Su empleo es útil para el diagnóstico y la documentación del control de la infección. Otros reactantes de fase aguda, como la alfa1-antitripsina, la fibronectina, la haptoglobina, la lactoferrina, neopterina, aumentan en los recién nacidos infectados, pero tienen poca precisión y no se utilizan de forma rutinaria.

Tratamiento La aparición de la SNTT incrementa de forma significativa la mortalidad neonatal, así como la aparición de secuelas en el neurodesarrollo, es por eso por lo que el diagnóstico temprano mejora de forma significativa el pronóstico. Muchos estudios han demostrado el hecho alarmante de que, por cada caso confirmado de infección, un número mucho mayor de recién nacidos no infectados son tratados; este uso excesivo de antimicrobianos pueden producir cambios en la flora de recién nacidos y los mecanismos de resistencia bacteriana, lo que favorece la aparición de bacterias resistentes a múltiples fármacos responsables de las altas tasas de mortalidad. El estudio de J. Le, T. Nguyen y colaboradores mostró que el riesgo de desarrollar una bacteria multirresistente era 10 veces mayor cuando se CCAP  Volumen 13 Número 2 

Sepsis neonatal

usaba una cefalosporina de forma empírica respecto a cuando el esquema se establecía con ampicilina y aminoglucósido, por esta razón, se recomienda usar cefalosporinas de tercera generación únicamente ante la sospecha de meningitis. Según las condiciones clínicas del paciente y los resultados de los laboratorios ya mencionados, se debe iniciar de manera inmediata un esquema antibiótico de modo empírico según el sitio de donde provenga el paciente: si el paciente proviene de la casa, los gérmenes son los mismos analizados en la sepsis de origen temprano, por consiguiente, un esquema de ampicilina más gentamicina o cefotaxima sería el más indicado, manteniendo estricta vigilancia a los hemocultivos para dirigir la terapia o retirarla. Por el contrario, si el paciente ha permanecido hospitalizado, la terapia antibiótica debe ser guiada según la epidemiología del servicio, siendo vancomicina más cefepime un esquema empírico que cubre la mayoría de los gérmenes involucrados; cuando se tienen resultados de cultivos, se recomienda fuertemente ajustar el tratamiento de acuerdo con los resultados de sensibilidad, además de los múltiples esquemas de manejo antibiótico, los cuales lo predisponen

20  Precop SCP

a una infección micótica, siendo la Candida spp. la más frecuente, y nuevamente guiados por la epidemiología del servicio se definirá si fluconazol o anfotericina B son el tratamiento adecuado.

Prevención Se deben llevar a cabo los máximos esfuerzos para establecer y cumplir protocolos de lavado de manos, de aislamiento, limpieza y desinfección del equipo biomédico; adicionalmente, se debe contar con un número apropiado de personal médico e infraestructura adecuada. El inicio precoz de la alimentación enteral disminuye los días del soporte nutricional parenteral, llevando esto a un pronto retiro de accesos venosos centrales. La realización de procedimientos invasivos con técnicas estériles es útil para disminuir la infección asociada al cuidado de la salud en las unidades de cuidado intensivo neonatal. El empleo de fluconazol profiláctico será reservado para aquellas unidades con alto índice de infecciones por hongos. No existe consenso sobre la utilización de probióticos para evitar las enterocolitis asociadas a la sepsis.

RMO 12-18 h tamizaje (+) con PAMI RCIU

Observación de 24 a 48 h con la madre #

Grupo 2

O tamizaje (+) con PAMI## fiebre sin corioamnionitis IVU materna RMO>18 h RCIU

sin clínica

RNAT

Grupo 3

* : enfermedad hipertensiva inducida por el embarazo, trauma, patología placentera, gestación gemelar ** : principalmente con antecedente de hijo previo con enfermedad invasiva por SGB # : estimular y promover la lactancia materna, apego, colonización por flora habitual materna ## : ampicilina mínimo 4 horas antes del nacimiento PAMI : profilaxis antibiótica materna intraparto RMO : ruptura de membranas ovulares

Hemograma PCR Procalcitonina Hemocultivos Manejo antibiótico

• • • •

Laboratorios

Hospitalizar

Sí (a una o más preguntas)

Preguntas

Nacimiento

• Revisión previa de la historia clínica • Planeación del proceso de adaptación • Información de y hacia los padres y el ginecólogo

(a todas las preguntas)

Observación de 24 a 48 h idealmente con la madre Toma de índice infeccioso de 12 a 24 h

RNPT sin clínica

RNAT sin clínica

Grupo 1

2. ¿Evidencia de clínica infecciosa (RNAT-RNPT)? 3. ¿Antecedentes de corioamnionitis (RNAT-RNPT)? 4. ¿Tamizaje positivo para SGB sin PAMI?**

1. ¿Es recién nacido pretérmino y... • ...descartó otra causa de nacimiento pretérmino?* o • ...antecedente de ruptura de membranas > 18 h? o • ...antecedentes de fiebre materna?

Preguntas

Figura 1. Flujograma

César Augusto Gaitán Sánchez, Germán Camacho Moreno

CCAP  Volumen 13 Número 2 

22  Precop SCP con clínica

Sin clínica + 2 índices positivos#

Sin clínica + índice negativo

• • • • •

Manejo antibiótico

Hemograma PCR Procalcitonina Hemocultivos Punción lumbar*

Laboratorios

Hospitalizar

Sin clínica + Hemocultivos negativos + PCR/procalcitonina negativas en dos tomas esquema 48-72 h

Gram negativos esquema 14-21 días dirigidos según antibiograma

Meningitis esquema 10-14 días

Clínica o hemocultivos (+) esquema 7-10 días

Grupo 3

# : evaluando cada caso individualmente. Si no hay evidencia de clínica pero el primer tamizaje es positivo, se podría tomar un segundo tamizaje a las 24 h o toma de hemocultivos con seguimiento estricto para definir el inicio de antibióticos según los resultados * : punción lumbar: si clínica de sepsis o clínica de compromiso del SNC o hemocultivos positivos

Salida + Recomendaciones + Signos de alarma control

sin clínica

Observación 24-48 h + Índice infeccioso

Observación 24-48 h

con clínica

Grupo 2

Grupo 1

Figura 2. Flujograma Sepsis neonatal

César Augusto Gaitán Sánchez, Germán Camacho Moreno

Lecturas recomendadas 1. Gaitán CA, Longgi G. Riesgo de sepsis en recién nacidos a término con antecedente de ruptura de membranas ovulares. Hemeroteca Universidad Nacional de Colombia 2014. 2. Simonsen KA, Anderson-Berry AL, Delair SF, Davies HD. Early-onset neonatal sepsis. Clin Microbiol Rev 2014;27(1):2147. 3. Polin RA; Committee on Fetus and Newborn. Management of neonates with suspected or proven early-onset bacterial sepsis. Pediatrics 2012;129(5);1006-15. 4. Centro Nacional de Investigación en Evidencia y Tecnologías en Salud. Guías de atención integral. Convenio 500/2009. Alianza Cinets; 2014. Disponible en: www.alianzacinets.org

7. Wynn JL, Wong HR. Pathophysiology and treatment of septic shock in neonates. Clin Perinatol 2010;37(2):439-79. 8. Remington JS, Klein JO, Wilson CB, Nizet V, Maldonado YA. Infectious diseases of the fetus and newborn infant. 7th ed. Elsevier Saunders; 2011. 9. Bentlin MR, Souza Rugolo MS. Late-onset: epidemiology, evaluation, and outcome. NeoReviews 2010;11:e426-35. 10. Kestenbaum LA, Ebberson J, Zorc JJ, Hodinka RL, Shah SS. Defining cerebrospinal fluid white blood cell count reference values in neonates and young infants. Pediatrics 2010; 125(2):257-64.

5. Gerdes JS. Diagnosis and management of bacterial infection in the neonate. Pediatr Clin North Am 2004;51(4);939-59.

11. The Cochrane Library. Neonatal 2008. Available from:

6. González N, Saltigeral P, Macías M. Infectología neonatal. 2a ed. McGraw-Hill; 2006.

12. Neofax. A manual of drugs used in neonatal care. Thomson

http://www.thecochranelibrary.com

Reuters; 2011.

CCAP  Volumen 13 Número 2 

examen consultado

Sepsis neonatal

1. La sepsis neonatal se define como un cuadro clínico caracterizado por la presencia de un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) o fetal (SRIF), asociado a un conjunto de signos y síntomas de infección, y al aislamiento (idealmente) en sangre de un patógeno causal, que ocurre en el primer mes de vida. El siguiente no se considera un signo de respuesta inflamatoria sistémica o fetal:

2. Los siguientes se consideran factores de riesgo para sepsis neonatal temprana, excepto:

A. taquipnea (FR > 60), retracción, desaturación o quejido. Frecuencia respiratoria > 2 DS para la edad o requerimiento de soporte ventilatorio B. inestabilidad térmica (< 36 o > 37,9°) C. conteo de leucocitos < 4.000 o > 34.000, o variación < o > al 20% para la edad, o índice I/T > 0,20 D. procalcitonina > 2 ng/ml E. llenado capilar > 3 segundos

A. prematuridad, bajo peso al nacer B. corioamnionitis, ruptura prematura de membranas C. madre adolescente y madre con edad mayor de 35 años D. hijo previo con infección diseminada por Streptococcus del grupo B E. colonización vaginal por Streptococcus del grupo B y Apgar bajo al nacer

3. La siguiente es una indicación de profilaxis contra el Streptococcus del grupo B:

A. resultados de tamizaje negativo B. nacimiento vía abdominal sin ruptura de membranas C. hijo previo con infección diseminada por Listeria monocytogenes D. ausencia de factores de riesgo E. ruptura prematura de membranas > 18 horas en recién nacido pretérmino

24  Precop SCP

examen consultado

César Augusto Gaitán Sánchez, Germán Camacho Moreno

4. Acerca de los paraclínicos utilizados en el diagnóstico de sepsis neonatal, lo siguiente es cierto, excepto:

A. en ausencia de infección, los niveles de procalcitonina de 0,1 a 0,5 ng/ml se logran a las 12 horas de vida B. en presencia de infección, los niveles de proteína C reactiva se aumentan de 6 a 8 horas, con un pico a las 24 horas C. el volumen mínimo que se debe tomar en un hemocultivo es de 1 ml D. la procalcitonina puede elevarse en procesos no infecciosos, como la asfixia perinatal E. dos determinaciones seriadas de proteína C reactiva tomadas a las 24 y 48 horas, con resultado negativo, tiene un valor predictivo negativo del 99,7%

5. Respecto al estudio de LCR en los pacientes con sepsis neonatal, señale la afirmación correcta:

A. la probabilidad de meningitis en pacientes con riesgo de sepsis temprana, en los que al examen físico no se encuentra ningún hallazgo, es muy alto B. hasta el 23% de los recién nacidos con bacteriemia también tendrá meningitis concomitante C. el 58-70% de los recién nacidos con meningitis tienen un hemocultivo negativo D. se debe realizar a todos los pacientes con sospecha de sepsis temprana E. se considera que el valor normal de leucocitos en un recién nacido a término es de 7 leucocitos x mm3

CCAP  Volumen 13 Número 2 

examen consultado

Sepsis neonatal

6. El esquema de manejo antibiótico más apropiado para un recién nacido de un día de vida, con un cuadro de sepsis neonatal, que se encuentra en choque séptico, es:

7. Los siguientes son los agentes etiológicos más frecuentemente involucrados en sepsis tardía de origen nosocomial:

A. ampicilina + gentamicina B. vancomicina + cefotaxima C. vancomicina + meropenem D. meropenem + fluconazol E. vancomicina + amikacina

A. Streptococcus agalactiae y Listeria monocytogenes B. Escherichia coli y Enterobacter cloacae C. Staphylococcus aureus y Klebsiella pneumoniae D. Staphylococcus epidermidis, Klebsiella pneumoniae y Escherichia coli E. Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus y Candida albicans

8. En relación con la sepsis neonatal tardía, lo siguiente es cierto, excepto:

A. el 25% de los pacientes con sepsis tardía tiene meningitis B. determinaciones seriadas de la proteína C reactiva con resultado negativo tienen un valor predictivo negativo del 90% C. el esquema recomendado para sepsis tardía de origen comunitario es vancomicina + cefepime D. la higiene de manos y el cumplimiento del protocolo de aislamiento de los pacientes son medidas útiles para prevenir la sepsis tardía de origen nosocomial E. el diagnóstico y tratamiento oportuno de la sepsis neonatal tardía impacta positivamente en el neurodesarrollo

26  Precop SCP

Hipertensión pulmonar H

persistente del recién nacido: p

un enfoque hacia el u

entendimiento de la e

fisiopatología f

Hernando Bustamante, MD Pediatra neonatólogo, Universidad de Costa Rica Coordinador y docente pre y posgrados de Neonatología, Departamento de Pediatría, Universidad de Cartagena

Carlos De la Ossa, MD Pediatra, Universidad de Cartagena (Admitido para el Fellow en Cardiología Pediátrica, segundo semestre 2014, Universidad El Bosque)

Definición La hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HTPPRN) es un síndrome caracterizado por una sostenida elevación de la resistencia vascular pulmonar (RVP) y está frecuentemente asociada a una resistencia vascular sistémica normal o baja, con presencia de shunts extrapulmonar por paso continuo de sangre desoxigenada a través del ductus arterioso y el foramen oval con hipoperfusión pulmonar. Si la RVP permanece elevada después del nacimiento, la función del ventrículo derecho (a veces también el izquierdo) y el gasto cardíaco se deterioran, llevando a hipoxemia, choque y

acidosis. Este síndrome fue previamente referido como una circulación fetal persistente y es habitualmente el resultado de una transición pulmonar incompleta al nacer.

Presión arteria pulmonar = presión en atrium izquierdo + (flujo pulmonar x resistencia vascular pulmonar) Cualquier factor único o la combinación de factores que incrementen la presión en el atrium izquierdo, el flujo o la resistencia pulmonar, puede causar hipertensión pulmonar2. CCAP  Volumen 13 Número 2 

Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido

En el neonato, la causa más común de hipertensión pulmonar es la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HTPPRN). Puede asociarse con condiciones respiratorias agudas que resultan en una resistencia vascular persistentemente elevada, con shunt sanguíneo a través del foramen oval, ductus arterioso o ambos, causando una hipoxemia significativa. La incidencia de HTPPRN es de aproximadamente el 0,2% en los recién nacidos a término2, y afecta al 10% de los neonatos con falla respiratoria. Aun con adecuada terapia, la mortalidad para la HTPPRN permanece entre el 5-10% y cerca del 25% de los RN con hipertensión pulmonar moderada a severa pueden tener un impacto negativo sobre el neurodesarrollo a los 12-24 meses.

Fisiología La hipertensión pulmonar es un estado normal y necesario para el feto (in utero). Es la placenta, y no el pulmón, el órgano de intercambio gaseoso. La mayoría del gasto cardíaco del ventrículo derecho cruza a la aorta a través del ductus arterioso, y solo el 5-10% se dirige hacia el lecho vascular pulmonar. El área de

superficie vascular pulmonar se incrementa con el crecimiento pulmonar fetal, pero también la resistencia vascular pulmonar (RVP) aumenta con la edad gestacional (figura 1). In utero, las presiones pulmonares son equivalentes a la presión sistémica, debido a una elevada RVP. Las vías por las cuales el feto mantiene un alto tono vascular pulmonar incluyen una baja tensión de oxígeno, vasoconstrictores, como endotelina-1, derivados de los leucotrienos y ro kinasas. La vasoconstricción también es promovida por una baja producción basal de vasodilatadores, como prostaciclinas y óxido nítrico3. Al momento del nacimiento, ocurre una dramática transición cardiopulmonar, para facilitar el intercambio gaseoso por el pulmón, que lleva a una caída de la RVP y a un aumento del flujo a través de la arteria pulmonar. Las señales críticas que facilitan esta transición son la distensión mecánica del pulmón, un descenso en la tensión de CO2 y un incremento en la tensión de O2 en el pulmón. El feto se prepara para esta transición al final de la gestación mediante un incremento en la óxido nítrico sintetasa (NOS), guanilato ciclasa soluble y adenilato ciclasa, esta última por vía de la ciclooxigenasa, particularmente COX-1.

Figura 1. Crecimiento pulmonar y resistencia vascular pulmonar fetal Estado canalicular

Estado sacular

Estado alveolar (prenacimiento)

Posnatal

0,50

0,40

PVR

Respuesta al óxido nítrico

Respuesta al oxígeno

0,30

Cesárea electiva

0,20

0,10

SVR

20 wk

Parto virginal 30 wk

PRENATAL

38 wk

Nacimiento

24h

1 wk

6 wk

POSNATAL

Fuente: Lakshminrusimha S. The pulmonary circulation in neonatal respiratory failure. Clin Perinatol 2012;39(3):655-83.

28  Precop SCP

Hernando Bustamante, Carlos De la Ossa

Caracterización La HTPPRN puede ser generalmente caracterizada en uno de tres tipos: 1. Constricción anormal de la vasculatura pulmonar, debido a enfermedad parenquimatosa, como el síndrome de aspiración de meconio, síndrome de distrés respiratorio o neumonía. 2. Pulmón con parénquima normal pero con remodelación de la vasculatura pulmonar, también conocida como HTPPRN idiopática. Puede ser inducida por consumo de AINES en el tercer trimestre del embarazo, con el cierre del ductus arterioso in utero. 3. Vasculatura pulmonar hipoplásica, como ocurre en la hernia diafragmática congénita.

También, se ha señalado que la exposición a inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina durante el tercer trimestre del embarazo puede inducir HTPPRN5.

Condiciones que predisponen HTPPRN2 Condiciones durante el embarazo: • Anormalidades en la frecuencia cardíaca fetal • Ausencia de control prenatal • Diabetes • Altas altitudes • Uso de drogas ilícitas • Apgar bajo • Líquido amniótico meconiado • Uso de AINE • Tabaco • Embarazo prolongado o prematuro próximo al término

Condiciones en el recién nacido: • Síndrome de distrés respiratorio agudo del RN • Asfixia • Hernia diafragmática congénita • Hipoglucemia • Hipotermia • Síndrome de aspiración de meconio • Neumotórax

• Policitemia • Hipoplasia pulmonar • Sepsis/neumonía • Síndrome de retención de líquido pulmonar fetal (taquipnea transitoria del RN) • Condiciones genéticas (ej.: síndrome de Down)

Una rara condición, pero universalmente letal, es la displasia capilar alveolar, que típicamente produce distrés respiratorio tras el nacimiento con cianosis y refractariedad a todas las terapias, incluso a ECMO. Aproximadamente el 10% de la displasia capilar alveolar tiene una asociación familiar, indicando un componente genético. En los recién nacidos pretérmino, las anormalidades estructurales pulmonares que se desarrollan secundarias a la displasia broncopulmonar (DBP), como una mala alveolarización y vascularización, pueden llevar a una hipertensión pulmonar que complica el curso de la DBP6. Hay una fuerte evidencia basada en modelos animales de que es la disrupción en la vía NO-GMPc, AMPc y endotelina la responsable de las anormalidades vasculares asociadas a hipertensión pulmonar. Las señales del músculo liso vascular remodelado en la hipertensión pulmonar llevan a una inadecuada respuesta al óxido nítrico (NO). El NO media vasodilatación pulmonar mediante estimulación de guanilato ciclasa soluble, que convierte la guanosina trifosfato en GMPc, la cual actúa como segundo mensajero crítico en la regulación del tono vascular, mediante la actividad de kinasas dependientes de GMPc, canales iónicos y fosfodiesterasas. Una expresión y actividad inadecuada de la guanilato ciclasa soluble puede llevar a una respuesta inadecuada al NO tanto endógeno como exógeno. En la asociación de hipertensión pulmonar y una baja concentración de GMPc, puede estar implicado un aumento de la actividad CCAP  Volumen 13 Número 2 

Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido

de la fosfodiesterasa-5 (PDE5), que degrada el GMPc en 5’GMP. El estrés oxidativo también juega un rol importante en la patogénesis de la HTPPRN. Un incremento en especies de radicales de oxígeno, tales como superóxido y peróxido de hidrogeno, ha sido demostrado en el músculo liso y la adventicia de arterias pulmonares en modelos animales con HTPP, así como en modelos posnatales sometidos a hiperoxia con descenso de la actividad de superóxido dismutasa7,8. Así mismo, ha sido comprobado en modelos animales un descenso en la fijación de proteína chaperona Hsp90 (heat shock protein) a óxido nítrico sintetasa (sNO), lo cual lleva a una disminución en la actividad, que implica un descenso en la síntesis de NO y un aumento en la producción de superóxido. Estas especies reactivas de oxígeno promueven una reactividad vascular anormal por mecanismos que embotan la acumulación de GMPc. Aunque la ventilación hiperóxica continúa siendo un pilar en el tratamiento de la hipertensión pulmonar, se desconoce qué concentración de oxígeno puede ser benéfica o perjudicial.

La hiperoxia extrema rutinariamente usada en la HTPP puede ser tóxica para un pulmón en desarrollo por la formación de especies reactivas de oxígeno9. El radical superóxido puede reaccionar con el ácido araquidónico e incrementar la concentración de isoprostanos, y puede, igualmente, combinarse con NO y formar peroxinitrito, ambos potentes oxidantes con potencial de producir vasoconstricción, citotoxicidad y daño a las proteínas y lípidos del surfactante. Incluso, breves períodos de oxigenación al 100% (30 min) son suficientes para incrementar la reactividad de la vasculatura pulmonar, disminuyendo la respuesta al NO tanto endógeno como exógeno10, y aumentar la actividad de fosfodiesterasas específicas para GMPc11.

Fisiopatología de la falla ventricular derecha en la hipertensión pulmonar12 En condiciones normales, el ventrículo derecho (VD) tiene una forma triangular cuando es visto de lado y una forma de luna creciente en un corte transversal. El ventrículo izquierdo (VI) es elipsoidal y el septum interventricular se arquea hacia el ventrículo derecho en el ciclo cardíaco.

Figura 2. Vista de morfología ventricular en un corte transversal en estado normal y durante hipertensión pulmonar

Normal

Hipertensión pulmonar arterial

Fuente: Bronicki RA, Baden HP. Pathophysiology of right ventricular failure in pulmonary hypertension. Pediatr Crit Care Med 2010;11(2 Suppl):S15-22.

30  Precop SCP

Hernando Bustamante, Carlos De la Ossa

El ventrículo derecho está compuesto por una porción de entrada constituida por la válvula tricúspide, las cuerdas tendinosas y los músculos papilares; la porción de salida, por el miocardio trabecular papilar y el infundíbulo o cono, y cojinetes miocárdicos. Ambos ventrículos están conformados por múltiples capas de músculo que se entrelazan. La pared del ventrículo derecho está formada por fibras superficiales y profundas. Las fibras superficiales son circunferenciales y continuas con miofibrillas superficiales del VI. Las capas profundas musculares son longitudinales desde la base al ápex y se continúan con las fibras musculares del septum interventricular. La contracción ventricular derecha ocurre de manera similar a un movimiento peristáltico, iniciando la contracción en la porción de entrada, salida y el infundíbulo. Con la contracción de las fibras circunferenciales de VD, la pared libre del ventrículo derecho se mueve hacia el interior, causando acortamiento del eje corto; de la misma forma, la contracción de las fibras longitudinales produce acortamiento del eje largo. La continuidad de las fibras musculares del VD con el septum interventricular funciona como una unidad contráctil que reduce la distancia entra la pared libre del VD y el septum durante la contracción ventricular. La eyección ventricular derecha también es favorecida por la baja resistencia de la circulación pulmonar, que permite que el flujo de sangre ingrese a la arteria pulmonar con gradiente de presión inicialmente negativo; seguidamente, la presión del VD cae por debajo de la presión en la arteria pulmonar y permite el cierre de la válvula pulmonar. Cerca del 60% del volumen pulmonar es eyectado luego de alcanzar el pico de presión sistólica del VD. El VD eyecta el mismo volumen latido del VI con un 25% menos de trabajo, debido a que la resistencia vascular pulmonar es mucho menor que la resistencia vascular sistémica. En consecuencia, la masa muscular

del VD es una sexta parte de la masa muscular del VI. Dado que el VD es más delgado que el VI, lo hace más complaciente. La diferencia en la poscarga de ambos ventrículos es también responsable de la diferencia de la forma en los bucles de presión entre ambos ventrículos. El bucle de presión del VI es de forma cuadrada, mientras el bucle del VD es de forma triangular. Esto se debe a que el período de contracción isovolumétrica del VD es más corto que el del VI, así como también a que la presión sistólica del VD rápidamente excede la presión diastólica de la arteria pulmonar. Cuando la poscarga pulmonar aumenta el bucle de presión del VD, adquiere una forma redondeada, asemejándose al bucle de presión del VI. Similarmente, conforme aumente la poscarga del VD, se incrementa también el volumen y la presión ventricular, alterando la orientación del septum y produciendo un cambio en la geometría del ventrículo. En un corte transverso, la apariencia del VD ahora aparece de forma esférica y la del VI comienza a semejarse a una media luna creciente (figura 2). La reserva contráctil del VD es mucho menor a la del VI, haciéndose, por lo tanto, mucho más sensible a los cambios en la poscarga. La unidad funcional contráctil (la sarcomera) es la misma en ambos ventrículos, la diferencia estriba en la masa muscular, así como en el cambio en la geometría y en la orientación de las fibras. Las fibras musculares de la pared libre del VD están orientadas transversalmente y exprimen la sangre por compresión circunferencial. En contraste, la pared libre del VI y el septum son predominantemente oblicuos, se tuercen y acortan para eyectar la sangre, produciendo una mayor fracción de eyección que el VD. Esta distribución de las fibras miocárdicas, así como su geometría, explica en parte la fisiopatología de la falla ventricular derecha. Cuando cambia la orientación de las fibras del septum interventricular, ya sea por enfermedad, derecha o izquierda, la orientación normal de las fibras musculares se altera. Cuando esto sucede, el CCAP  Volumen 13 Número 2 

Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido

septum y la pared libre del VI se orientan más transversal que oblicuamente, disminuyendo la eyección ventricular. Los ventrículos tienen una relación anatómica muy íntima; ambos ventrículos están unidos por un paquete muscular espiral que los rodea entrelazándolos, formando un único ventrículo funcional; ambos, ventrículos y aurículas, tienen un septum común, todas las caras están contenidas y constreñidas por las membranas pericárdicas. Esta interrelación íntima lleva a una interdependencia ventricular durante cada ciclo cardíaco; también, describe cómo los cambios en el volumen o la presión de un ventrículo afectan el volumen y la presión de otro. En condiciones normales, la presión del VI sobrepasa la presión del VD durante el ciclo cardíaco. Como resultado, el septum interventricular se abomba hacia el VD durante la sístole y la diástole. Sin embargo, si el gradiente de presión se modifica, también lo hace su posición entre los ventrículos. En condiciones normales, esto puede pasar, por ejemplo durante la inspiración, la presión intratoracica cae propiciandoel retorno venoso y el llenado del ventrículo derecho. La presión diastólica del VD aumenta, reduciendo el gradiente de presión transeptal; como resultado, el septum interventricular adopta una posición en la línea media. En esta circunstancia, el VI es comprimido por el VD, y si suma la constricción del pericardio determina una falla de llenado y descenso en la presión transeptal del VI y, por ende, caída del gasto cardíaco. Este mecanismo es el responsable del pulso paradójico y del descenso de la presión arterial que ocurre normalmente durante la inspiración. Si el volumen de llenado y la presión diastólica del VD supera la del VI, el gradiente de presión transeptal se reversa, causando abombamiento del septum sobre el VI, falla en el llenado del VI y caída del gasto cardíaco. Durante la sístole, la curvatura septal se normaliza, ya que la presión sistólica del VI es mayor que la del derecho. Este cambio

32  Precop SCP

en la dirección de la curvatura septal resulta en un movimiento neto del septum anteriormente o hacia el VD, dando la apariencia de un movimiento septal paradójico. Con cada ciclo cardiaco aumenta la carga sistólica,el volumen y la presión del VD.. Como resultado, el gradiente de presión transeptal es reducido, quizá revertido durante la diástole y la sístole. Adicionalmenteaumenta la poscarga del VD, incrementando la duración de la sístole del VD, contribuyendo a la reversión del gradiente de presión transeptal. Además de la interrelación diastólica, la contracción del VI contribuye a la eyección del VD. Varios estudios han demostrado un doble pico en la forma de la onda de presión del VD durante la contracción isovolumétrica; un pico es debido a la contracción de la pared libre del VD y el otro a la contracción del VI y el septum. Cuando la poscarga del VD es elevada, la asistencia del VI a la eyección del VD es esencial. Cuando la habilidad del VI para generar presión está disminuida, debido a una inadecuada precarga o reducción de la función ventricular, la habilidad del VD para generar presión y flujo se ve severamente comprometida. El pericardio juega un mayor rol en la enfermedad, tal como en la falla cardíaca, al mejorar la interacción mecánica entre las cámaras cardíacas. Un atrio agrandado e hipertenso afecta la complianza y el llenado ventricular; así mismo, un ventrículo agrandado e hipertenso afecta el llenado y la complianza del otro ventrículo. ¿Cómo responde el ventrículo derecho al incremento de la poscarga? • Aumento del rendimiento de cardiomiocitos. • Modificaciones en la longitud de la sarcomera al final de diástole (Frank Starling). • Alteraciones en la sensibilidad o disponibilidad de calcio en miofilamentos. • Cambios en la frecuencia de estimulación de la unidad contráctil. • Incremento de la liberación de catecolaminas endógenas.

Hernando Bustamante, Carlos De la Ossa

Tabla 1. Signos de hipertensión pulmonar y su clasificación

Hipertensión pulmonar

Evento

Crisis

Incremento agudo de PAP con presión arterial estable

Evento paroxístico, PAP por encima de presiones sistémicas, puede haber falla del VD, descenso de precarga e hipotensión sistémica

↑

↑o↓

Estable

↓

Saturación de oxígeno

Estable o ↓

↓ (inversión shunt: D-I)

Presión venosa central

Estable o ↑

↑

Gasto cardíaco

↓

↓↓↓

Lactato sérico

Normal

↑

↓

↓↓↓

Frecuencia cardíaca Presión arterial sistémica

Perfusión sistémica

Fuente: Nieves J. Nursing considerations in the care of patients with pulmonary hypertension. Pediatr Crit Care Med 2010;11(2 Suppl):S74-78.

La adaptación del VD al aumento de la poscarga depende de la rapidez con que esta ocurra y el grado de compensación con el incremento de la masa muscular contráctil. Por ende, si la rapidez y la magnitud del incremento de la poscarga ocurren más rápidamente que los mecanismos de compensación, la falla del VD puede sobrevenir. Al nacimiento, los ventrículos tienen igual masa muscular, puesto que el trabajo de los ventrículos es similar in utero; luego del nacimiento, la resistencia vascular pulmonar disminuye y la resistencia vascular sistémica aumenta, llevando al cierre del FO y del ductus arterioso; entonces, la hipertrofia del VI supera a la del VD. No obstante, si el VD es continuamente sometido a unas presiones sistémicas, este crece y funciona paralelamente al VI, manteniéndose abiertos los shunts. Finalmente, si se presenta una marcada elevación en la resistencia vascular pulmonar, se reversan los cortocircuitos existentes previamente. Esto conduce a hipoxemia arterial, policitemia y el desarrollo de síndrome de Eisenmenger. Si la poscarga del VD aumenta agudamente, la velocidad con la cual el miocito se acorta se reduce. Esto conlleva un aumento de volúmenes y de presión de operación del VD durante

todo el ciclo cardíaco, generando regurgitación tricúspide y empeoramiento de la carga de volumen. Cuando los mecanismos de reserva contráctil del VD se agotan, se produce insuficiencia sistólica del VD. La combinación de disfunción diastólica con disminución del gasto del VD por interacción menoscaba severamente el llenado del VI. Como resultado, la capacidad del VI para generar presión y de asistir a un VD disfuncional disminuye, llevando a un círculo vicioso, que genera acidemia e hipoxemia por falla cardíaca global.

Métodos de evaluación Rutinariamente, en la evaluación de un neonato con hipertensión pulmonar, se realiza oximetría de pulso pre y posductal, radiografía de tórax y unos gases arteriales. El electrocardiograma se utiliza para observar signos de hipertrofia del ventrículo derecho como un hallazgo dentro de la evaluación de hipertensión pulmonar, pero no la excluye. La prueba de elección es el ecocardiograma Doppler, que no solo confirma la hipertensión pulmonar, sino que descarta lesión estructural CCAP  Volumen 13 Número 2 

Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido

(ej., estenosis venosa pulmonar). Se utiliza el Doppler de onda continua para medir el índice de regurgitación tricuspídea (figura 3), y la ecuación de Bernoulli modificada (diferencia del pico de presión = 4 x pico de velocidad

de regurgitación tricuspídea2) empleada para medir la diferencia de presión atrioventricular proporciona un estimado de la presión sistólica del VD y la arteria pulmonar en ausencia de obstrucción del tracto de salida del VD13.

Figura 3. Imagen ecocardiográfica de regurgitación tricuspídea en hipertensión pulmonar

Fuente: Dhillon R. The management of neonatal pulmonary hypertension. Arch Dis Child Fetal Neonatal 2012;97(3):F223-8.

Otras técnicas emergentes utilizadas en la evaluación de la función ventricular derecha en hipertensión pulmonar son: • Caracterización de tejido miocárdico sano del enfermo en el VD mediante la variación de la retrodispersión de ondas ultrasónicas en el ecocardiograma. • Evaluación ecocardiográfica de patrón moteado en modo B que mide la deformidad miocárdica en el tiempo (se expresa como una tasa). • Doppler tisular para medir la velocidad del miocardio. • Medición del índice de rendimiento miocárdico que se calcula así: Tiempo de contracción isovolumétrica + tiempo de relajación isovolumétrica/tiempo de eyección • Aceleración miocárdica isovolumétrica, derivada del índice de rendimiento miocárdico. • Ecocardiograma tridimensional/imágenes de resonancia magnética para estudio de volúmenes ventriculares derechos. • Evaluación de características del flujo sanguíneo por ecocardiografía.

34  Precop SCP

Algunas de estas técnicas aún requieren más estudios para estandarizar valores de referencia normal13.

Manejo general La meta general en el manejo de la HTPPRN es corregir la hipoxemia y la acidosis induciendo vasodilatación pulmonar selectiva, soporte de la función cardíaca y una adecuada oxigenación. Se deben corregir factores precipitantes, tales como hipotermia, hipocalcemia, hipoglucemia, volumen intravascular, dolor, policitemia e hiperviscosidad, que pueden aumentar la RVP. Se pueden emplear bolos de solución cristaloide para expandir o reponer el volumen intravascular, su administración rápida podría aumentar la precarga del VD y agravar los shunts. Los parámetros hemodinámicos y la acidosis pueden ser optimizados mediante uso de

Hernando Bustamante, Carlos De la Ossa

inotrópicos para mejorar el gasto cardíaco y el transporte sistémico de oxígeno. Entre ellos, podemos resaltar:

respuesta vasodilatadora al iNO. Se recomiendan saturaciones preductales alrededor de los 90 con una PO2 entre 55 a 80 mm Hg17.

Dopamina: precursor endógeno de noradrenalina, ampliamente usado en neonatología con una gran evidencia. Aumenta la resistencia vascular sistémica y pulmonar en dosis altas. Su uso es con el fin de mantener las presiones sistémicas por encima de las presiones pulmonares para disminuir el shunt y la hipoxemia.

Las recomendaciones para el manejo de la HPPRN se describen a continuación3:

Milrinone: inhibidor de fosfodiesterasas-3, con efecto inotrópico, vasodilatador pulmonar y sistémico, por lo que uno de sus efectos es la hipotensión, que requiere estricta monitorización. Su beneficio se ha mostrado en HTPPRN refractaria a terapia con iNO en tres series de casos. Reportes clínicos indican que milrinone puede reducir el rebote al suspender la terapia con óxido nítrico e, incluso, puede inducir vasodilatación pulmonar en pacientes con refractariedad a la terapia con iNO (Dosis usual 50 mcg/kg carga inicial seguido de 0.33-1 mcg/kg/h). Milrinone podría ser el vasodilatador de elección en la presencia de disfunción del ventrículo izquierdo1. Noradrenalina: catecolamina endógena con efecto beta y alfa, aumenta la resistencia vascular sistémica y pulmonar; sin embargo, un estudio reciente mostró que la noradrenalina mejoró la oxigenación y flujo pulmonar en recién nacidos con hipertensión pulmonar17. Otros estudios en modelos animales sugieren que promueve la liberación de óxido nítrico. Se debe mejorar la hipoxemia y garantizar un adecuado volumen pulmonar para evitar un mayor aumento de la RVP, que ocurre con la sub o sobredistensión pulmonar, independientemente de la enfermedad pulmonar; para ello, generalmente recurrimos a la ventilación asistida. Se ha señalado que la hiperoxia puede ser también perjudicial al favorecer la liberación de radicales libres de oxígeno, que disminuyen la

Vasodilatadores pulmonares: • Óxido nítrico inhalado (iNO) Su uso está aprobado por la FDA desde 1999 para el manejo de la hipertensión pulmonar en recién nacidos términos y pretérminos cercanos al término, es la terapia de elección y la más segura. Es un potente y selectivo vasodilatador de la vasculatura pulmonar. Varios estudios multicéntricos han demostrado que la terapia con iNO reduce la necesidad de ECMO, pero no disminuye la mortalidad. La terapia con iNO podría ser iniciada a 20 ppm en neonatos con HTPPRN con falla respiratoria hipoxémica cuando el índice de oxigenación (IO) > 25 (clase I, nivel A). Dosis superiores a 20 ppm se asocian a mayores efectos adversos (metahemoglobinemia, formación de nitratos, peroxinitritos, disfunción plaquetaria, edema pulmonar) sin lograr un franco mayor efecto vasodilatador. Puede haber un 40% de pacientes que no responden a iNO. Reciente evidencia señala iniciar más tempranamente con IO de 15-25 y confirmación ecocardiográfica de HTP reduciendo el riesgo de progresión a falla respiratoria con hipoxemia severa. La terapia con iNO está contraindicada si existe una cardiopatía que dependa del flujo de derecha a izquierda o cuando existe disfunción ventricular izquierda. Debido a que puede haber vasoconstricción pulmonar de rebote cuando se suspende abruptamente, la terapia con iNO debe ser de-escalonada: la recomendación es bajar 5 ppm cada 4 horas hasta alcanzar una dosis de 5 ppm y, a partir de aquí, bajar 1 ppm cada 4 horas1.

CCAP  Volumen 13 Número 2 

Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido

• Sildenafil Inhibidor de fosfodiesterasa-5. Evidencia limitada sugiere que sildenafil puede producir vasodilatación selectiva en infantes con HTPPRN (clase IIb); sildenafil puede reducir la hipertensión pulmonar de rebote cuando se de-escalona o se suspende la terapia con óxido nítrico. Los estudios han mostrado que sildenafil oral mejora la oxigenación y disminuye la mortalidad en centros que no cuentan con terapia iNO (Rango de dosis 1-3 mg/Kg cada 6 horas por vía enteral)18. • ECMO Puede ser considerada para niños a término o cercanos al término con hipertensión pulmonar o hipoxemia refractaria a iNO luego de optimización respiratoria y de la función cardíaca. Generalmente, con índices de oxigenación > 40 (clase I, nivel A). • Ventilación de alta frecuencia En neonatos con enfermedad parenquimatosa pulmonar (aspiración de meconio, membrana hialina, neumonía). La ventilación de alta frecuencia es normalmente usada para promover la expansión pulmonar y mejorar el efecto del óxido nítrico en infantes (clase IIa, nivel B).

• Surfactante La administración de surfactante puede promover la expansión del pulmón y revertir la

36  Precop SCP

inactivación de surfactante asociada a enfermedad parenquimatosa pulmonar (clase IIa, nivel A) Su beneficio es mayor cuando se aplica con IO de 15-25. • Alcalosis Es bien sabido que la acidosis también en un potente vasoconstrictor pulmonar, por ello, se debe corregir la acidosis con las medidas previamente señaladas. La alcalosis inducida por hipocarbia o administración de bicarbonato puede mejorar transitoriamente la oxigenación. Sin embargo, esta práctica no es recomendada, ya que falta demostrar su beneficio y por la potencial lesión pulmonar y neurológica que puede causar (clase III, nivel B). La medicina actual busca nuevos blancos terapéuticos, específicamente en el campo de la inhibición de fosfodiesterasas e inhibidores del estrés oxidativo generado por radicales de oxígeno, mediante el uso, por ejemplo, de superóxido dismutasa recombinante3,15. Bosentan, que es un bloqueador no selectivo del receptor de endotelina-1, ha mostrado ser efectivo en el tratamiento de HTPPRN16. El uso de prostaciclinas inhaladas (iloprost) u orales (beraprost) en el manejo de HTPPRN ha sido descrito en reporte de casos, pero faltan estudios randomizados que evalúen los efectos de estos vasodilatadores en HTPPRN, por lo que su empleo permanece limitado1.

Hernando Bustamante, Carlos De la Ossa

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CCAP  Volumen 13 Número 2 

examen consultado

Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido

9. ¿Cuál de los siguientes factores no incide directamente sobre la presión en la arteria pulmonar?

A. resistencia vascular pulmonar B. presión en el atrium izquierdo C. flujo pulmonar D. resistencia vascular sistémica

10. La mortalidad para los casos de hipertensión pulmonar persistente del recién nacido, aun con manejo adecuado, es alrededor del:

A. 25%

11. ¿Cuál de los siguientes mecanismos fisiopatológicos no incide en la persistencia de una presión pulmonar elevada en el recién nacido?

A. descenso en la actividad de fosfodiesterasas

12. Entre los eventos que llevan a una falla cardíaca durante la hipertensión pulmonar persistente de recién nacido, es cierto que:

B. 5-10% C. 0,2% D. 40%

B. estrés oxidativo-hiperoxia C. reducción en la producción endógena de óxido nítrico D. aumento en la producción de endotelina-1

A. la capacidad contráctil del ventrículo izquierdo no se afecta B. la disfunción del ventrículo derecho ocasiona un cambio en la geometría de ambos ventrículos C. la función sistólica del ventrículo derecho es independiente del ventrículo izquierdo D. pese al establecimiento de la hipertensión pulmonar persistente en el recién nacido, el ventrículo izquierdo desarrolla mayor masa muscular que la del ventrículo derecho

38  Precop SCP

examen consultado

Hernando Bustamante, Carlos De la Ossa

13. ¿Cuál de los siguientes puntos en el tratamiento de la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido tiene un menor nivel de recomendación?

A. ventilación de alta frecuencia B. surfactante C. óxido nítrico inhalado D. sildenafil E. alcalinización

CCAP  Volumen 13 Número 2 

Maltrato infantil. M

Expresión clínica predominante E

de pacientes atendidos en el d

Instituto Nacional de Pediatría I

(México) (

)

Arturo Loredo Abdalá, MD Coordinador e investigador Centro de Estudios Avanzados sobre Maltrato Infantil-Prevención Instituto Nacional de Pediatría (México)

Abigaíl Casas Muñoz, MD Investigadora Centro de Estudios Avanzados sobre Maltrato Infantil-Prevención

Daniella Alejandra Monroy Llaguno, MD Pasante del Servicio Social Facultad de Medicina, UNAM

Resumen El propósito de este ensayo es presentar las expresiones clínicas que son consecuencia de las diferentes modalidades del maltrato Infantil (MI) con base en la experiencia de la Clínica de Atención Integral al Niño Maltratado del Instituto Nacional de Pediatría (CAINM-INP). Las manifestaciones clínicas las hemos clasificado arbitrariamente como ‘visibles’, ‘invisibles’

40  Precop SCP

y combinadas, con el objetivo de simplificar la tarea de diagnóstico para el médico que atiende niños en una clínica de primer nivel. También se analizan brevemente las manifestaciones graves del niño víctima del ‘síndrome del niño sacudido’ (SNS), considerado como una forma extrema del abuso físico (AF), y se insiste en la necesidad de prevenirlo ante un niño que presenta crisis de llanto inconsolable, irritabilidad constante y rechazo al alimento.

Arturo Loredo Abdalá, Abigaíl Casas Muñoz, Daniella Alejandra Monroy Llaguno

Palabras clave: maltrato infantil, expresiones ‘visibles’, ‘invisibles’ y combinadas, síndrome del niño sacudido.

Nacional de Pediatría de México (CAINM-INP), pero que no tiene la pretensión de ser una guía diagnóstica clásica.

Abstract

Aunque hemos insistido reiteradamente en que, para desarrollar exitosamente las acciones de diagnóstico y atención integral de los casos de MI, es necesario contar con un equipo interdisciplinario, si esto no es factible, es indispensable que los profesionales de los servicios arriba mencionados cuenten con una orientación clínica básica de lo que es el MI.

The purpose of this essay is to present the clinical manifestations that are consequences of the different modalities of child abuse (ChA) based on the experience of the Comprehensive Care Clinic of Abused Children at the National Institute of Pediatrics (CAINM-INP). We’ve done an arbitrary classification of these manifestations as visible, invisible or one and the other, with the objective to simplify the task of diagnosis for the physician that attends minors in a first level clinic. It is also briefly analyzed the severe picture of the child victim of ‘shaken baby syndrome’ considered as an extreme form of physical abuse, and we insist in the need to prevent it in time in a child that has inconsolable crying spells, constant irritability and refusal to eat. Key words: child abuse, visible, invisible manifestations, shaken baby syndrome.

Introducción El médico que está en contacto con niños y adolescentes, en cualquiera de sus disciplinas clínicas, deberá estar muy atento para sospechar maltrato infantil (MI) y, de acuerdo con su preparación en este campo de la pediatría social, establecer un diagnóstico de probabilidad lo más tempranamente posible para hacer un manejo integral o, en su defecto, canalizar correctamente cada caso. Con el propósito de hacer esta labor más asequible a los médicos que están en los servicios de medicina crítica en pediatría (urgencias, terapia intensiva) y de otra especialidades, como ortopedia, dermatología, odontología pediátrica, principalmente, presentamos este ensayo que es fruto de 16 años de trabajo ininterrumpido en la Clínica de Atención Integral del Instituto

Evidentemente, la función de un equipo interdisciplinario, como la CAINM-INP, permitirá establecer un diagnóstico definitivo de MI con un mayor índice de certeza y, además, podrá contactar con las diversas instituciones gubernamentales implicadas en el manejo integral de estos pacientes. En México, esta labor corresponde a la Agencia del Ministerio Público de cada entidad estatal o municipal; a la Procuraduría General de Justicia de la República o del Estado específico; al Sistema Nacional para el Desarrollo Integral de la Familia (DIF) nacional, estatal o municipal, o de alguna organización no gubernamental (ONG) que atienda alguna o varias modalidades del MI, con el objetivo primordial de dar seguimiento a cada caso y evitar mayor daño a la víctima. Si bien es cierto cada país latinoamericano cuenta con las organizaciones equivalentes a las mencionadas.

Expresiones clínicas Hemos clasificado las manifestaciones clínicas que pueden tener los niños cuando son víctimas de sufrir alguna de las diversas modalidades del MI, con fines didácticos, en tres grupos: ‘visibles’, ‘invisibles’ y combinadas. El objetivo fundamental es que el médico y/o el personal paramédico (enfermera, trabajadora social, psicóloga) sospechen MI ante un niño que las presenta y, sobre todo, cuando los padres u otras personas que solicitan atención médica CCAP  Volumen 13 Número 2 

Maltrato infantil. Expresión clínica predominante de pacientes

para el menor manifiestan versiones que no explican el cuadro clínico del niño.

Expresiones ‘visibles’ Las manifestaciones ‘visibles’ se observan principalmente en los niños víctimas de abuso físico (AF) y en menor frecuencia en los casos de abuso sexual agudo (AS). Habitualmente son consecuencia de un traumatismo directo o indirecto, ocasionado por el puño del agresor, una patada, el azote directo del menor contra una superficie dura, como la pared, el suelo o un mueble; o por un objeto contundente o punzocortante, un alambre, un cordón o una mordedura humana, etc. Dichas agresiones afectan la piel o las mucosas y ocasionan equimosis, rasguños, desgarros, principalmente. Las lesiones pueden estar localizadas en diferentes partes del cuerpo, primordialmente en la cara, cuello, tronco y extremidades. Considerando la severidad del traumatismo, además de la expresión visible en la piel y en mucosas, puede existir una lesión ósea en cráneo o en otros huesos del cuerpo, especialmente de las extremidades, costillas y vértebras, así como afectación del contenido craneal, en la cavidad torácica, de alguna víscera abdominal o en el área genitoanal. Cuando se ha causado una lesión ósea, la expresión habitual es la presencia de fracturas de grado, severidad y localización variable. En estos casos, la radiografía respectiva se puede convertir en la ‘voz del niño maltratado’8. Una característica agregada, cuando existe una fractura, es que el trazo de esta habitualmente no se explica por el mecanismo que plantea el familiar o la persona encargada del menor. Así, el médico no solamente debe localizar la lesión, también le debe quedar claro el mecanismo probable de la agresión. Por ejemplo, una fractura helicoidal en un hueso largo de una extremidad se explica por la torsión de este y

42  Precop SCP

no por una caída del menor de su altura, como frecuentemente lo plantea el adulto. Una fractura del fémur por lo general es consecuencia de un traumatismo directo sobre él, ya que este es un hueso muy resistente y, entre más pequeño es el niño, es más probable que sea secundario a una agresión intencional. Una o varias lesiones localizadas en las apófisis espinosas, en las costillas o la clavícula, principalmente, pueden ser el resultado de un puntapié, de compresión extrema de la caja torácica o bien de un golpe directo contra una superficie dura, como la pared, el suelo o un mueble. Otro grupo de lesiones ‘visibles’ son las quemaduras. Estas son causadas por cigarrillos prendidos y generalmente se localizan en la espalda, cara o en las extremidades; por contacto con un objeto caliente (plancha, olla, cubierto) o por cualquier líquido hirviendo. La inmersión de una extremidad en agua hirviendo, el contacto directo con la flama de la estufa, un anafre, poner un objeto muy caliente en la boca, etc., son los mecanismos habituales en este tipo de daño. Las lesiones por contacto, con un líquido hirviendo, ocasionan en las manos las que se denominan en ‘guante’ y en los pies en ‘calcetín’. Se caracterizan por su extensión, delimitación y simetría, así como por la ausencia de lesiones ‘satélites’, las que ocurren por la salpicadura del líquido causante de la quemadura9,10. En todos los pacientes con sospecha de AF, se debe buscar intencionadamente lesiones en la mucosa bucal y en las piezas dentarias. Con relativa frecuencia, el daño en esta parte del cuerpo puede ser una expresión de MI, aunque los familiares no señalen o acepten que el daño de estas estructuras sea consecuencia de este11. Dentro del rubro de daño ‘visible’ pero como expresión de abuso sexual (AS), tenemos el embarazo en niñas menores de 12 años y/o la existencia de una enfermedad por transmisión sexual (ETS) en una edad no esperada.

Arturo Loredo Abdalá, Abigaíl Casas Muñoz, Daniella Alejandra Monroy Llaguno

Recordar que en la mayoría de los casos de AS es muy difícil encontrar una lesión física, puesto que con frecuencia en estos pacientes la agresión es por tocamientos; sin embargo, cuando hay penetración vaginal o anal, la búsqueda de daño físico tiene que darse antes de 48-72 horas, porque, después de ese lapso, la mucosa o la piel se recuperan12.

Manifestaciones combinadas (‘visibles’ e ‘invisibles’)

cual se expresa por crisis convulsivas, pérdida de la conciencia, disfunción cardiorrespiratoria severa o la muerte del niño. Casi todos estos pacientes presentan hemorragia retiniana o desprendimiento de esta, lesiones que deben ser buscadas intencionadamente, explorando el fondo de ambos ojos. Inicialmente, esta acción debe ser hecha por el médico de primer contacto y, posteriormente, el oftalmólogo pediatra precisará el daño ocular.

a) Localización abdominal. Cuando existe sufrimiento o daño de una víscera abdominal, ya sea por perforación o estallamiento, condiciones que habitualmente se expresan como vientre agudo, por lo general tienen el diagnóstico inicial de probable apendicitis; no obstante, los hallazgos quirúrgicos pueden demostrar que el cuadro clínico es consecuencia de una perforación de la segunda porción del duodeno, del apéndice o bien el estallamiento del bazo o la vejiga, principalmente. En estos pacientes, también puede observarse equimosis o hematomas en número y localización diversa en la pared abdominal. De esta manera, pueden estar presentes las dos modalidades clínicas13,14. b) Localización craneal. En niños menores de dos años, el sufrimiento súbito y grave del sistema nervioso central (SNC) y/o de la función cardiorrespiratoria es posible observarlo en el ‘síndrome del niño sacudido’ (SNS). Esta forma extrema de AF es la consecuencia del sacudimiento severo del cráneo y su contenido.

La modalidad menos frecuente de este síndrome es el SNSa, cuya gravedad es similar a su otra forma. Se observa cuando el menor, además de sufrir sacudimiento de la cabeza, presenta lesiones en la piel y, frecuentemente, en algunos huesos. Estas lesiones ocurren porque el menor fue azotado contra el suelo, la pared o un mueble, ocasionando lesión de la bóveda craneana y/o en uno o varios huesos largos. En las dos formas, pueden existir fracturas de los arcos posteriores de las costillas15.

Esta modalidad de MI tiene dos variedades: 1. El niño que únicamente es sacudido (SNS). 2. El niño que es sacudido y azotado contra una superficie dura (SNSa).

Todos los pacientes que presenten alguno de estos cuadros clínicos deben ser estudiados profunda y cuidadosamente para descartar una posible causa orgánica o social y, de esta forma, poder llegar al diagnóstico de MI.

El SNS es la forma más frecuente y se observa en dos terceras partes de estos casos. Lo característico en esta modalidad de AF es que los niños no presentan una expresión visible de la agresión física, únicamente se da el sufrimiento súbito y agudo del sistema nervioso central (SNC), el

a) Desnutrición severa. Ante esta expresión clínica, el médico siempre investigará la etiología del proceso. Debe ser muy cuidadoso y no considerar que habitualmente la pobreza o la ignorancia de la familia son la explicación del fenómeno. Obviamente, tiene que descartar cualquier pa-

Expresiones ‘invisibles’ Para ejemplificar las alteraciones ‘invisibles’ del MI, se pueden considerar cuatro condiciones patológicas: desnutrición severa, talla baja, sobrepeso u obesidad infanto-juvenil y manifestaciones cognitivas. Estas expresiones habitualmente solo están presentes en un solo miembro de la familia, es decir, en la víctima de MI16,17.

CCAP  Volumen 13 Número 2 

Maltrato infantil. Expresión clínica predominante de pacientes

decimiento orgánico que pueda llevar a un niño a esta condición biológica. El diagnóstico de MI en su variedad de negligencia o abuso psicológico obliga a una investigación exhaustiva para poder establecerlo. En estos casos, la labor del trabajador social y/o del profesional de salud mental puede ser muy importante para el médico responsable del caso. b) Talla baja. Ante un niño con talla baja, el médico debe aplicar un algoritmo diagnóstico para poder excluir cualquier patología orgánica. La evidencia científica y nuestra experiencia señalan que esta expresión clínica es la consecuencia de AF o de negligencia18,19. c) Sobrepeso u obesidad. Actualmente, en casi todos los países del mundo, los pediatras y otros especialistas que atienden niños se encuentran en la necesidad de atender a menores con sobrepeso u obesidad. Aunque un buen porcentaje de estos casos se explica por un inadecuado manejo alimentario y de ejercicio físico insuficiente, cada vez es más evidente que puede ser explicado por alguna modalidad de MI. Por ejemplo, las jóvenes obesas que han sido víctimas de abuso sexual (AS) se encuentran en depresión. La existencia de esta condición psicológica hace que la niña o la joven coma compulsivamente y, por ello, aumenta de peso. Por otro lado, también ellas utilizan esta estrategia para aumentar de peso y, de esta manera, ser poco atractivas para el agresor. Nuevamente, la acuciosidad clínica del médico es fundamental para poder precisar esta etiología16. d) Alteraciones cognitivas. Estas manifestaciones son tan comunes en otras patologías que siempre se debe considerar en el diagnóstico diferencial la posibilidad de que el niño sea víctima de alguna forma de MI. Según la experiencia adquirida en la CAINM-INP, podemos señalar las siguientes: 1. Alteraciones en el sueño. Las manifestaciones habituales son que el niño súbitamente no se quiere ir a dormir y/o estar solo en su recámara; refiere tener pesadillas, su sueño es muy superficial, por lo que no descansa y, con frecuencia, se pasa a la cama de los papás.

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2. Problemas en la conducta alimentaria del menor. Esta condición se caracteriza porque el niño no quiere comer y, cuando quiere, lo hace a deshoras o prefiere ingerir productos ‘chatarra’. Ello favorece el desarrollo de un grado variable de desnutrición o talla baja. En contraste a la situación anterior, en ocasiones los padres obligan al niño a comer exageradamente y ello puede ser una causa de sobrepeso u obesidad20. 3. Control de esfínteres. La pérdida de esta habilidad en la noche y en ocasiones en el día debe ser motivo de un análisis cuidadoso por parte de los familiares y del médico. Una vez descartada cualquier organicidad, se debe investigar cuál es la situación emocional y/o conductual en el interior de la familia o en la escuela. 4. Súbito bajo rendimiento escolar. La presentación inesperada de esta situación debe alertar a los profesores, a los familiares y al médico, y motivarlos para realizar una investigación profunda con la finalidad de encontrar la etiología de dicho comportamiento. En estos casos, se debe escuchar al menor y se debe tratar de encontrar una explicación lógica y convincente. Prácticamente debe ser un accionar obligado del médico pediatra tratante, del profesor y de los padres.

Conclusiones a) En algunos casos, las manifestaciones clínicas ‘visibles’, ‘invisibles’ o combinadas que se han analizado pueden ser explicadas por la existencia de alguna modalidad básica del MI. b) Se debe considerar que las manifestaciones físicas, aunque no son las más frecuentes, son las que inicialmente pueden ser vistas por el médico, el profesor, un familiar o un vecino como un signo de AF. c) Aunque los casos muy severos de AF generalmente son atendidos en centros hospitalarios pediátricos de tercer nivel de atención, los médicos en servicio social, en el internado o en la residencia rotatoria también pueden ser los primeros en enfrentarlos. De su capacidad para sospechar cualquier forma de MI y de canalizarlo adecuadamente, depende que se pueda evitar que la agresión se repita y ello cause más daño físico o emocional al menor.

Arturo Loredo Abdalá, Abigaíl Casas Muñoz, Daniella Alejandra Monroy Llaguno

d) Se debe poner especial atención en aquellos casos en donde aparentemente los familiares no relacionan las manifestaciones clínicas del paciente con el problema que estamos presentando. Sin embargo, esta patología médico-social-legal, por su elevada frecuencia en el mundo y, por ende, en

los países latinoamericanos, debe ser considerada en todos aquellos casos en que no se ha podido establecer un diagnóstico etiológico exacto. Ello ayudará a disminuir el subregistro de los casos y, lo más importante, evitará que el menor siga sufriendo diversos tipos de maltrato20.

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CCAP  Volumen 13 Número 2 

Síntomas psicóticos en el S

adolescente: la riqueza a

clínica y la importancia de la c

detección temprana d

Ana María Zapata Barco, MD Médico-psiquiatra Docente Universidad CES (Medellín, Colombia) azapatab20@gmail.com

Resumen Introducción: la adolescencia es una etapa crucial en la vida, ya que es el momento en el que se logra un mayor desarrollo cognitivo y se experimentan múltiples cambios que dan lugar a una vulnerabilidad neurobiológica y a un aumento en la prevalencia de las enfermedades psiquiátricas. En este grupo etario, pueden hacer su primera aparición los síntomas psicóticos, al igual que elementos prodrómicos de estos, y generar un gran compromiso funcional. Es por esto por lo que su detección temprana requiere especial atención. Métodos: se realizó una búsqueda sistemática haciendo uso de la base de datos electrónica PubMed y se identificó la literatura que correlacionara la adolescencia con la aparición de síntomas psicóticos. Resultados: se proporciona una visión general de la clínica, neurobiología

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y evolución en el tiempo de los síntomas psicóticos en los adolescentes; así mismo, se presentan algunos elementos prodrómicos que pueden facilitar una detección temprana y prevención de la aparición de dichos síntomas. Conclusiones: los síntomas psicóticos son predictores importantes de la severidad y pronóstico de la enfermedad mental, y generan gran compromiso funcional. Los cambios neurobiológicos, anatómicos, cognitivos, afectivos e interaccionales que se manifiestan previos a la eclosión de un primer episodio psicótico pueden contribuir con la detección temprana de diversas patologías psiquiátricas y minimizar el compromiso funcional. Palabras clave: psicosis, esquizofrenia, manía psicótica, depresión psicótica, psicosis orgánica, factores de riesgo, primer episodio psicótico, adolescencia.

Ana María Zapata Barco

Introducción La adolescencia es un período de la vida de gran importancia para los individuos, ya que es un momento en el cual se logra la individualización, autonomía, identificación, adquisición de experiencias de vida y socialización1. Se debe también resaltar que los adolescentes se ven sometidos a un alto número de factores estresores y cambios neuroinmunoendocrinológicos2, lo que en parte explica que sea una etapa de aumento de la prevalencia de las enfermedades mentales1. La psicosis es un síntoma que con frecuencia acompaña a las diversas patologías psiquiátricas y genera un alto compromiso funcional en los distintos ámbitos de la vida del paciente, y, en consecuencia, un marcado deterioro en su calidad de vida3. Con el agravante de que el inicio temprano se asocia con mayor severidad de la enfermedad y peor pronóstico en la adultez4. Se debe resaltar que en este grupo etario se enfrenta un gran problema diagnóstico y es la pobre diferenciación de las manifestaciones clínicas, encontrándose algunas diferencias en la naturaleza de su presentación con respecto a la de los adultos4; diferencias que tienen importantes implicaciones en el enfoque diagnóstico y terapéutico5. Debido a la relevancia de la adolescencia, a la alta tasa de trastornos psiquiátricos y al gran compromiso funcional que estos generan, tiene sentido pensar en la identificación temprana de estos síntomas prodrómicos en búsqueda de intervenciones de prevención de la enfermedad6.

Metodología Se realizó una revisión de la literatura usando la base de datos PubMed desde 1977 hasta el presente, pero haciendo especial énfasis en las publicaciones efectuadas en los últimos cinco años; esto con el fin de poder identificar si se

había presentado algún cambio en la psicopatología, en el enfoque diagnóstico y a nivel neurobiológico. Fue conducida combinando los elementos clínicos que componen la psicosis (delirios, alucinaciones, pensamiento, comportamiento y lenguaje desorganizado) con la edad de interés y las diversas patologías en las que se encuentra este síntoma. La búsqueda fue limitada a artículos escritos en inglés de estudios hechos en humanos entre 1 y 18 años. Se tuvieron en cuenta artículos originales y revisiones de tema, utilizando como términos de búsqueda ‘psicosis’, ‘estado de alto riesgo para psicosis’, ‘trastornos psicóticos’, ‘esquizofrenia’, ‘manía psicótica’, ‘depresión psicótica’, ‘psicosis orgánica’, ‘factores de riesgo’, ‘primer episodio psicótico’ y ‘adolescencia’. Se descartaron los artículos que no hicieran mención a niños y adolescentes, y, a partir de los consultados, se llevó a cabo una búsqueda y análisis de referencias cruzadas. Finalmente, se hizo un resumen de los hallazgos.

Definición En toda la historia de la humanidad, se ha hecho referencia a la psicosis de distintas formas y con diferentes enfoques según el desarrollo asociado a la época1. Desde 1800, la en principio denominada locura se ha entendido como una alteración severa de la capacidad de un individuo para mantener el contacto con la realidad, lo que se manifiesta por cambios en el estado mental y en el comportamiento; viéndose clínicamente reflejada en signos psicopatológicos específicos, tales como alucinaciones, delirios, lenguaje y pensamiento desorganizado1. La psicosis es un síntoma que puede encontrarse acompañando diferentes patologías psiquiátricas y no psiquiátricas, tales como el trastorno depresivo, el trastorno afectivo bipolar, la esquizofrenia, la dependencia a sustancias psicoactivas y un gran complejo de patologías médicas.

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Síntomas psicóticos en el adolescente

Correlación genética, neurobiológica y anatómica En los últimos años, se han hecho avances significativos en la detección y tratamiento temprano de las enfermedades con síntomas psicóticos, y cada vez se intenta incluir más el componente neurobiológico y genético7. Teniendo en cuenta este último, los hallazgos sugieren heterogeneidad; es decir, múltiples genes involucrados en varios eventos durante el neurodesarrollo y el proceso de maduración cerebral8, que sufren mutaciones individuales y se comportan como factores de riesgo, y que, al interactuar con factores ambientales, tales como infecciones virales, complicaciones en el nacimiento, factores estresores o, incluso, factores normales del desarrollo, dan lugar a estas manifestaciones9. En el caso de la neurobiología, esta podría ser una base para llegar a un cambio en la nosología psiquiátrica, pasando de patologías que comparten síntomas y se agrupan en categorías a síndromes que comparten las mismas bases neurobiológicas1. Como el propósito de esta revisión no es la neurobiología de la psicosis en general, se hará énfasis en los factores relacionados con el adolescente.

Compromiso del eje hipotálamohipófisis adrenal Se ha descrito en los pacientes con un primer episodio psicótico la presencia de altos niveles de ansiedad acompañando a una disfunción del eje hipotálamo-hipófisis adrenal, con una pobre respuesta del cortisol al despertar, un incremento en los niveles de cortisol durante el día y una resistencia a los glucocorticoides10. Durante la adolescencia, se dan importantes cambios a nivel endocrino. Las hormonas gonadales y adrenales tienen un efecto organizacional y activador sobre el cerebro, influyendo en la maduración anatómica y sobre las funciones cerebrales que se encargan de

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regular el procesamiento de la información y la conducta. Una de las hipótesis sobre la correlación con los síntomas psicóticos es que el déficit en estas hormonas afecta las áreas en las que sus receptores se encuentran en mayor concentración (hipotálamo y sistema límbico), por lo cual influencian la percepción, emoción, cognición y comportamiento. Así, por ejemplo, en un estudio realizado recientemente por Rijn y colaboradores, una de las alteraciones encontradas en los adolescentes de sexo masculino con síntomas prodrómicos de un episodio psicótico fue una disminución en el nivel de testosterona, y un estudio previo había demostrado que estos bajos niveles se relacionaban directamente con una disminución en la sustancia gris6.

Estrés oxidativo Una de las explicaciones fisiopatológicas que se le ha dado a la alteración en los procesos neuronales y neurodegeneración asociada a las enfermedades neuropsiquiátricas radica en el estrés oxidativo. Se habla de un desequilibrio entre las moléculas oxidantes y el sistema antioxidante de defensa, ya sea por un exceso de las primeras (especies reactivas de oxígeno) o un déficit del segundo. En los adolescentes con psicosis, en especial asociadas a trastornos afectivos y esquizofrenia, se encontraron alteraciones en los niveles de superóxido dismutasa y glutatión peroxidada, que son sistemas enzimáticos antioxidantes de defensa celular; así mismo, se ha evidenciado una disminución en el principal antioxidante celular no enzimático (glutatión), lo que podría estar involucrado en la peroxidación de las membranas celulares y microlesiones relacionadas con la dopamina, llevando a psicosis.

Alteraciones anatómicas Hay evidencia de alteraciones morfológicas en las psicosis que aparecen durante esta etapa de la vida. Se ha demostrado reducción en el volumen cerebral total, disminución en el volumen de la sustancia gris, aumento del tamaño de los

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ventrículos y decrecimiento del vermis cerebelar y del tálamo en el área sagital medial. Se ha reportado una pérdida progresiva de sustancia gris en la corteza parietal superior, corteza temporal y frontal. En el estudio realizado por Moreno y colaboradores, se concluye que los cambios estructurales en estos cerebros aún en proceso de maduración suceden antes del inicio de la psicosis de tal forma que podrían entenderse como un marcador de riesgo. La importancia de todos estos hallazgos radica en la oportunidad de un diagnóstico temprano y de ampliar las posibilidades terapéuticas.

Factores de riesgo y elementos prodrómicos Los síntomas psicóticos per se y el tipo de patologías en los que se encuentran generan un importante compromiso funcional, se asocian a altas tasas de morbimortalidad y a deterioro en la calidad de vida. Es por esto por lo que hacer un diagnóstico y tratamiento temprano es fundamental, y de ahí que el primer paso en la aproximación a la psicosis durante la adolescencia deba enfocarse en la detección del denominado ‘estado clínico de alto riesgo (ECAR)’, el cual se refiere al inicio o empeoramiento de síntomas psicóticos subsindromáticos. Los estudios iniciales consideraron tres variables básicas como elementos prodrómicos fundamentales: el componente genético, los altos niveles de suspicacia o creencias inusuales y el compromiso en la interacción social. Teniendo en cuenta estas variables, Cannon y colaboradores hallaron que el 35% de los individuos en el grupo de ECAR presentó un episodio psicótico en el curso de los siguientes 30 meses, demostrando que este es un criterio sensible para determinar el riesgo inminente de inicio de psicosis y sugiere iniciar medidas preventivas.

Uno de los elementos más estudiados como predecesor al primer episodio psicótico es el deterioro en el funcionamiento cognitivo, el cual se ve demostrado por alteraciones a nivel de atención, memoria, función ejecutiva e, incluso, algunos estudios han hecho referencia a un decline en la capacidad intelectual. Se ha reportado que estas alteraciones cognitivas están estrechamente relacionadas con los síntomas psicóticos y que no cambian con el tiempo. La ilogicidad y la pobreza en el contenido del lenguaje son otras alteraciones evidenciadas en el pensamiento que funcionan como factores predictores de psicosis1. Además de lo cognitivo, que ha sido lo más estudiado como posible marcador de vulnerabilidad, también se encuentran estudios que hacen referencia a los problemas en el procesamiento emocional8. Para entenderlo, es necesario saber que, para regular las emociones, es preciso: ser consciente de estas, ser capaz de leer las que les pertenecen y las que les pertenecen a otros, tener la capacidad de discernir entre diferentes emociones, logrando discriminar las sensaciones fisiológicas que estas generan, y ser capaz de nombrar cada emoción. En estos pacientes de ECAR, se observaron dificultades para identificar y verbalizar las propias emociones8, lo que se correlaciona con las pobres habilidades para la interacción social y se comporta como un importante factor prodrómico.

Características clínicas y evolución de los síntomas psicóticos Teniendo en cuenta la teoría de Piaget, las manifestaciones clínicas, origen e implicaciones de la psicosis, son diferentes según el nivel de desarrollo cognitivo en el que se encuentre el niño. En la primera infancia (menores a dos años), debido a que los niños aún no tienen las habilidades expresivas del lenguaje, es difícil CCAP  Volumen 13 Número 2 

Síntomas psicóticos en el adolescente

establecer la presencia de procesos psicóticos, y, en la actualidad, no se encuentran estudios al respecto; sin embargo, en años previos se rescataban las teorías psicoanalíticas de Sigmund Freud como explicación a este fenómeno en este grupo de menores, justificándolo como una forma de dar cumplimiento a sus deseos. Ya en los preescolares se encuentra el desarrollo del lenguaje hablado y pueden verse los primeros fenómenos alucinatorios, generalmente de tipo táctil y visual, y de predominio nocturno; estos son considerados como benignos y en la mayoría de los casos se asocian a factores estresores significativos, con la capacidad de generar síntomas ansiosos. No obstante, debe tenerse en cuenta que es la etapa en la que se empieza a graduar la capacidad para pensar simbólicamente, imitar objetos de conducta, dar lugar a los juegos simbólicos, dibujos e imágenes mentales. De lo anterior se deriva la necesidad de ser cuidadoso y diferenciar los síntomas psicóticos de elementos normales que acompañan a procesos relacionados con el sueño y a otros fenómenos inherentes al desarrollo, como los amigos imaginarios y la creencia en figuras fantasiosas, hablándose entonces de un pensamiento animista y mágico1. Luego viene la etapa escolar en la cual los procesos de razonamiento se vuelven lógicos y pueden aplicarse a problemas concretos o reales. En este grupo etario, los fenómenos psicóticos no son comunes y tienen un origen patológico y poco benigno1. Se caracterizan por ser persistentes, por involucrar monstruos y animales, por que ya puede verse una pérdida en la asociación e ilogicidad en el pensamiento, y, generalmente, son menos complejas y sistemáticas que las de los adultos. Durante la adolescencia, se logra la abstracción sobre conocimientos concretos que permiten emplear el razonamiento lógico inductivo y deductivo, se empieza la formación continua

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de la personalidad y se da un mayor desarrollo de los conceptos morales. Este mayor desarrollo cognitivo hace que los síntomas psicóticos sean más vívidos, complejos, sistematizados y, con respecto a las etapas previas descritas, pueden ser más similares a los encontrados en los adultos. El incremento epidemiológico para diversas patologías psiquiátricas que se da en este grupo (TAB, esquizofrenia, trastornos disociativos, trastornos de la conducta y abuso de sustancias, entre otras) hace que el diagnóstico diferencial sea más complejo1.

Evaluación y aproximación diagnóstica En el enfoque diagnóstico de este grupo de pacientes, se deben tener en cuenta tres consideraciones generales: la primera es la necesidad de contextualizar los síntomas relatados por el menor; para esto, se deben analizar los factores intelectuales, sociales y del desarrollo, con el fin de diferenciar los síntomas psicóticos de las creencias culturales y religiosas. La segunda se refiere a la importancia de tener una visión longitudinal que tome en cuenta diversos elementos de tipo prodrómicos o comórbidos y que permita una mejor orientación diagnóstica; y, de esta forma, evitar que la transversalidad nos conduzca a diagnósticos errados. Por último, no se puede olvidar que, en la población general (5-8%) y con un alto índice en los adolescentes, se pueden hallar síntomas similares a los psicóticos sin que en ese momento tengan una connotación patológica. Es así como la falta de comprensión de la pregunta formulada a este respecto, el retraso en el neurodesarrollo, la presencia de síntomas ansiosos, una imaginación hiperactiva y la búsqueda de llamar la atención de su entorno son diversos fenómenos que pueden explicar el reporte de este tipo de manifestaciones sin que sean síntomas psicóticos como tal6. La evaluación de este complejo sintomático debe realizarse en tres fases: entrevista

Ana María Zapata Barco

psiquiátrica, examen físico y evaluación psicológica. Lo principal por tener en cuenta en la valoración psiquiátrica es: 1. La forma de presentación e instauración de los síntomas. 2. El curso que siguen los síntomas. 3. La presencia de problemas en el desarrollo, a nivel afectivo y con el consumo de sustancias. 4. Antecedentes familiares de enfermedad mental.

En cuanto al examen físico, este debe estar enfocado principalmente a la búsqueda de signos de intoxicación aguda, lesiones del sistema nervioso central (SNC), tumores, infecciones, trastornos metabólicos y convulsiones. Y, según los hallazgos evidenciados a este nivel, se debe proceder a realizar pruebas de laboratorio, dentro de las que se incluyen: neuroimágenes, electroencefalograma, pruebas toxicológicas, función hepática, renal, y pruebas especiales según las sospechas diagnósticas. Y se debe finalizar con una evaluación psicológica antes de proceder a la realización de una clasificación diagnóstica o diagnóstico diferencial3. Una de las principales dificultades cuando se abordan los síntomas psicóticos es lograr un buen diagnóstico diferencial. Y esto es muy importante dadas las implicaciones terapéuticas y de pronóstico a las que conlleva. Es por esto por lo que, a continuación, se darán algunos elementos que permitan hacer un mejor proceso de clasificación diagnóstica. Los grupos más relevantes son los trastornos afectivos (manía y depresión bipolar), la esquizofrenia, el abuso de sustancias y algunas condiciones orgánicas3. Y se debe hacer énfasis en que la principal dificultad a este nivel se presenta al intentar diferenciar los trastornos afectivos con síntomas psicóticos de la esquizofrenia.

Esquizofrenia Se acompaña de alucinaciones, delirios, confusión, comportamiento y pensamiento bizarros y desorganizados, deterioro funcional y pérdida del interés social6. Es también frecuente que se

acompañe de disforia y de síntomas negativos, lo que con frecuencia lleva a confusiones diagnósticas con trastornos afectivos4.

Manía La presentación de los síntomas psicóticos se acompaña de un incremento significativo en la energía, disminución en la necesidad de sueño y sus ideas delirantes son de tipo grandioso principalmente6. Es esencial resaltar que en este grupo etario es frecuente (15%) que se presenten síntomas psicóticos floridos, lo que lleva a que la mitad de los adolescentes en principio tenga el diagnóstico errado de esquizofrenia.

Condiciones médicas Las principales entidades por considerar son: delirium, lesiones en el sistema nervioso central, como malformaciones congénitas, trauma encéfalo-craneano (TEC), convulsiones y tumores; enfermedades neurodegenerativas, tales como corea de Huntington y los trastornos en el depósito de los lípidos; enfermedades metabólicas, dentro de las que deben incluirse las endocrinopatías1 y la enfermedad de Wilson; el síndrome velocraneofacial dentro de los trastornos del desarrollo; encefalopatías tóxicas por esteroides, anticolinérgicos y metales pesados; y, finalmente, las enfermedades infecciosas2 de tipo meningitis, encefalitis y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Abuso de sustancias Las principales sustancias asociadas son las anfetaminas, cocaína, alcohol, marihuana y solventes.

Maltrato infantil Otro grupo que no se puede dejar pasar desapercibido es el de aquellos adolescentes con antecedente de mal trato. En este grupo, y en especial si se presentó un trastorno de estrés postraumático, se reportan altas tasas de CCAP  Volumen 13 Número 2 

Síntomas psicóticos en el adolescente

síntomas similares a los psicóticos y que generan dificultades diagnósticas3. Es la ausencia de trastornos formales del pensamiento y la presencia de dificultades en sus habilidades relacionales de tipo limítrofe (desregulación comportamental y afectiva) más que aislado lo que permite el diagnóstico diferencial con esquizofrenia1.

Conclusiones La adolescencia es una importante etapa de la vida en la que se dan diversos cambios a nivel neurobiológico y sociofamiliar, que conllevan a una carga significativa de estrés y que puede relacionarse con el inicio de diversas patologías psiquiátricas. Cualquiera de estas con la posibilidad de acompañarse de síntomas psicóticos; manifestaciones clínicas complejas que tienen un alto impacto en la severidad y pronóstico de

la enfermedad, y también en la funcionalidad y calidad de vida del menor. Es indispensable reconocer el rol que juega el componente genético y los antecedentes perinatales y personales sobre el posible desarrollo de este síntoma, al igual que los cambios tempranos y sutiles a nivel cognitivo, emocional y relacional, que quizá pasan fácilmente desapercibidos o que se convierten en factores de confusión, y que son prodrómicos de este tipo de enfermedades, pudiéndose utilizar para la prevención y/o tratamiento temprano como una estrategia prometedora para minimizar las devastadoras consecuencias de los trastornos psicóticos. De aquí la absoluta necesidad de que los clínicos que en forma ocasional o constante trabajan con niños y adolescentes tengan un mejor entrenamiento en la detección de este complejo sintomático.

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examen consultado

Ana María Zapata Barco

14. En cuál de los siguientes grupos psicopatológicos se ve reflejada la psicosis:

A. alucinaciones-delirios-lenguaje desorganizado B. alucinaciones-delirios-cogniciones depresivas C. alucinaciones-ideas sobrevaloradaslenguaje coherente D. todas las anteriores

15. Cuál de los siguientes hallazgos hace referencia al compromiso del eje hipotálamohipófisis adrenal en la psicosis:

16. Con respecto a la psicosis en la infancia, escoja la opción falsa:

A. alta respuesta al cortisol al despertar B. disminución en los niveles de cortisol durante el día C. no hay resistencia a los glucocorticoides D. pobre respuesta del cortisol al despertar

A. en la primera infancia (menores a dos años), debido a que los niños aún no tienen las habilidades expresivas del lenguaje, es difícil establecer la presencia de procesos psicóticos B. en los preescolares, pueden verse los primeros fenómenos psicóticos, pero son considerados como benignos C. en los escolares, los fenómenos psicóticos son comunes y tienen un origen benigno, son normales

CCAP  Volumen 13 Número 2 

examen consultado

Síntomas psicóticos en el adolescente

54  Precop SCP

17. En la evaluación psiquiátrica de estos menores, se debe tener en cuenta:

A. la forma de presentación e instauración de los síntomas B. el curso que siguen los síntomas C. la presencia de problemas en el desarrollo, a nivel afectivo y con el consumo de sustancias D. antecedentes familiares de enfermedad mental E. todas las anteriores son verdaderas

18. En cuanto al examen físico, este debe estar enfocado principalmente a la búsqueda de signos de todos los siguientes, excepto:

A. intoxicación aguda B. lesiones del sistema nervioso central (SNC) C. disfunción familiar D. trastornos metabólicos E. tumores y convulsiones

Acerca de las vacunas (6ª parte), Luis Fernando Gómez U., MD Profesor titular de pediatría Director de la Revista Iatreia Facultad de Medicina Universidad de Antioquia

¿sabía usted que... … después de la introducción al tema del meningococo hecha en la columna anterior, hablando sobre las generalidades de tan sorprendente germen, podemos entrar en materia en el tema propiamente dicho de sus vacunas? … si las ‘bases’ sobre Nm revisadas en el número anterior parecen un poco complejas, no se puede decir menos del tema de las respectivas vacunas? … en consecuencia, esta columna estará dedicada esencialmente a las vacunas contra Nm, debiendo aplazar para el próximo número algunos aspectos sobre la forma en que se han promocionado en nuestro medio, objetivo principal de estas reflexiones, aunque me tendré que referir desde ahora a algunos de ellos? … en el año 1936, se utilizó en Chad, república con parte de su territorio ubicado en el llamado ‘cinturón de la meningitis’, en el África central, una vacuna de células enteras del serogrupo A, ‘con éxito aparente’? Daugla DM, Gami JP, Gamougam K, Neibei N, Mbainadji L, Narbé M, et al. Effect of a serogroup A meningococcal conjugate vaccine (PsA-TT) on serogroup A meningococcal meningitis and carriage in Chad: a community study [corrected]. Lancet 2014; 383(9911):40-7.

… desde finales de la década de los 60, se dispone de vacunas de polisacáridos contra los serogrupos A y C? Gotschlich EC, Liu TY, Artenstein MS. Human immunity to the meningococcus. 3. Preparation and immunochemical properties of the group A, group B, and group C meningococcal polysaccharides. J Exp Med 1969;129(6):1349-65; WHO Expert Committee on Biological Standardization. Requirements for meningococcal polysaccharide vaccine. WHO Tech Rep Ser 1976;594:50-75.

… desafortunadamente, la vacuna de polisacáridos contra el serogrupo A resultó poco efectiva en menores de seis meses y la del grupo C, poco efectiva en menores de dos años? … además de lo anterior, su efecto protector a largo plazo no fue muy satisfactorio, y tampoco se logró buena respuesta con la aplicación de refuerzos? Ceesay SJ, Allen SJ, Menon A, Todd JE, Cham K, Carlone GM, et al. Decline in the meningococcal antibody levels in African children 5 years after vaccination and the lack of an effect of booster immunization. J Infect Dis 1993;167(5):1212-6; Costantino P, Viti S, Podda A, Velmonte MA, Nencioni L, Rappuoli R. Development and phase 1 clinical testing of a conjugate vaccine against meningococcus A and C. Vaccine 1992;10(10):691-8.

… estos hechos nos hacen recordar lo acontecido con las vacunas de polisacáridos contra Hib y S. pneumoniae, a las que ya nos referimos? … posteriormente, se elaboraron otras vacunas de polisacáridos, hasta obtener una tetravalente contra los serogrupos A, C, Y y W-135? … aunque con variaciones a través del tiempo, estos cuatro serogrupos, A, C, Y, W-135, han explicado en los Estados Unidos y en muchos otros países, incluido Colombia, cerca de las 2/3 partes de la carga de enfermedad por Nm? Rosenstein NE, Perkins BA, Stephens DS, Lefkowitz L, Cartter ML, Danila R, et al. The changing epidemiology of meningococcal disease in the United States, 1992-1996. J Infect Dis 1999;180(6):1894-901.

… a pesar de que el serogrupo B de Nm era y es el que explica “en el momento en los últimos años” el mayor número de casos de enfermedad invasiva en muchos países, incluido Colombia, CCAP  Volumen 13 Número 2 

Acerca de las vacunas (6ª parte)

no ha sido fácil obtener una buena vacuna contra dicho serogrupo?

… los intentos por desarrollar una vacuna de polisacárido contra el serogrupo B han resultado infructuosos debido a la baja inmunogenicidad del respectivo polisacárido? Zollinger WD, Moran EE, Devi SJ, Frasch CE. Bactericidal antibody responses of juvenile rhesus monkeys immunized with group B Neisseria meningitidis capsular polysaccharide-protein conjugate vaccines. Infect Immun 1997;65(3):1053-60; Devi SJ, Zollinger WD, Snoy PJ, Tai JY, Costantini P, Norelli F, et al. Preclinical evaluation of group B Neisseria meningitidis and Escherichia coli K92 capsular polysaccharide-protein conjugate vaccines in juvenile rhesus monkeys. Infect Immun 1997;65(3):1045-52; Häyrinen J, Jennings H, Raff HV, Rougon G, Hanai N, Gerardy-Schahn R, et al. Antibodies to polysialic acid and its N-propyl derivative: binding properties and interaction with human embryonal brain glycopeptides. J Infect Dis 1995;171(6):1481-90.

… la pobre inmunogenicidad del polisacárido del serogrupo B es debida a la ‘tolerancia inmunológica’ inducida por la similitud que tiene con algunas glicoproteínas que se encuentran en cantidad muy abundante en el tejido fetal humano? Finne J, Leinonen M, Mäkelä PH. Antigenic similarities between brain components and bacteria causing meningitis. Implications for vaccine development and pathogenesis. Lancet 1983;2(8346):355-7; Finne J, Bitter-Suermann D, Goridis C, Finne U. An IgG monoclonal antibody to group B meningococci cross-reacts with developmentally regulated polysialic acid units of glycoproteins in neural and extraneural tissues. J Immunol 1987;138(12):4402-7; Lifely MR, Moreno C, Lindon JC. An integrated molecular and immunological approach towards a meningococcal group B vaccine. Vaccine 1987;5(1):11-26; Häyrinen J, Jennings H, Raff HV, Rougon G, Hanai N, Gerardy-Schahn R, et al. Antibodies to polysialic acid and its N-propyl derivative: binding properties and interaction with human embryonal brain glycopeptides. J Infect Dis 1995;171(6):1481-90.

… algunos autores expresan, incluso, temor a que vacunas con este preparado puedan inducir reacciones autoinmunes?

polysaccharide vaccine, groups A, C, Y and W-135 combined [internet]. Disponible en: http://www.fda.gov/downloads/ BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM 131653.pdf

… debido a la baja probabilidad de enfermar por Nm y a las señaladas limitaciones de las vacunas de polisacáridos, más notorias en los más susceptibles, que, como lo he insistido, son los más pequeños, no se justificó la aplicación rutinaria y universal de la vacuna tetravalente (MPSV4) contra los serogrupos A, C, Y, W-135? … siguiendo el camino recorrido por las vacunas contra Hib y S. pneumoniae, la European Medicines Agency (EMA) aprobó en el año 1999 la utilización de una vacuna conjugada contra el serogrupo C de Nm? Salisbury D. Introduction of a conjugate meningococcal type C vaccine programme in the UK. J Paediatr Child Health 2001;37(5):S34-6.

… dicha vacuna contenía el polisacárido del serogrupo C conjugado a CRM197, y se conoció con el nombre abreviado de MenC-CRM, y comercial, como Menjugate®? … igual que sucedió con las vacunas conjugadas contra S. pneumoniae e Hib, esta vacuna conjugada contra Nm mejoró, de alguna manera, la protección de los niños más pequeños? … la incidencia de enfermedad invasiva por Nm en el Reino Unido y Gales fue relativamente estable hasta 1994/95, pero, a partir de entonces, se presentó un evidente incremento de los casos, con un importante aporte del serogrupo C?

… más adelante, en esta misma columna, dedicaré unos párrafos a los intentos para desarrollar otro tipo de vacunas contra el serogrupo B?

Meningococcal Reference Unit, Gray SJ, Trotter CL, Ramsay ME, Guiver M, Fox AJ, et al. Epidemiology of meningococcal disease in England and Wales 1993/94 to 2003/04: contribution and experiences of the Meningococcal Reference Unit. J Med Microbiol 2006;55(Pt 7):887-96; Meningococcal. Meningococcal meningitis and septicaemia notifiable. In: Green Book, chapter 22 [internet]. Disponible en: https://www.gov.uk/government/ uploads/system/uploads/attachment_data/file/223749/Green_ Book_Chapter_22_v2_3.pdf

… además de que las vacunas de polisacáridos contra los serogrupos A, C, Y y W-135 brindan muy baja protección en los niños más pequeños, que son los más afectados, la duración de esta es muy corta?

… es así como, a principios de los 90, la incidencia general de enfermedad invasiva por Nm era de 2,3:100.000; hacia 1995/96, de 3,3:100.000; para 1996/97, de 4,6:100.000; y en 1998/99, de 5,4:100.000?

Meningococcal disease epidemiology and prevention of vaccinepreventable disease. In: The Pink Book: course textbook. 12th edition, 2nd printing. 2012.

… dicha disminución ocurre más rápidamente en los niños más pequeños que en los adultos?

Meningococcal disease epidemiology and prevention of vaccine-preventable disease. In: The Pink Book: course textbook. 12th edition, 2nd printing. 2012; Sanofi Pasteur. Meningococcal

56  Precop SCP

… es muy importante revisar los cambios sucedidos en el Reino Unido y Gales en los grupos de edad que nos interesan a los pediatras?

Luis Fernando Gómez Uribe

… la incidencia para los menores de un año, por ejemplo, pasó de 40,7:100.000 en 1993/94 a 82,5:100.000 en 1997/98? Meningococcal Reference Unit, Gray SJ, Trotter CL, Ramsay ME, Guiver M, Fox AJ, et al. Epidemiology of meningococcal disease in England and Wales 1993/94 to 2003/04: contribution and experiences of the Meningococcal Reference Unit. J Med Microbiol 2006;55(Pt 7):887-96.

… mientras en 1993/94 la incidencia para el grupo de 1-4 años fue de 12,6:100.000, en 1997/98 ascendió a 22,8:100.000 y en 1998/99 a 30,9:100.000? Meningococcal Reference Unit, Gray SJ, Trotter CL, Ramsay ME, Guiver M, Fox AJ, et al. Epidemiology of meningococcal disease in England and Wales 1993/94 to 2003/04: contribution and experiences of the Meningococcal Reference Unit. J Med Microbiol 2006;55(Pt 7):887-96.

… en el grupo de 5-9 años, la incidencia en 1993/94 fue de 2,7:100.000; en 1997/98, de 5,9:100.000; y en 1999/00, de 8,2:100.000? Meningococcal Reference Unit, Gray SJ, Trotter CL, Ramsay ME, Guiver M, Fox AJ, et al. Epidemiology of meningococcal disease in England and Wales 1993/94 to 2003/04: contribution and experiences of the Meningococcal Reference Unit. J Med Microbiol 2006;55(Pt 7):887-96.

… en el grupo de 15-19 años, que como es usual presenta otro pico de la enfermedad, la incidencia pasó de 4,5:100.000 en 1993/94 a 10,2:100.000 en 1997/98 y a 12,6 en 1998/99? Meningococcal Reference Unit, Gray SJ, Trotter CL, Ramsay ME, Guiver M, Fox AJ, et al. Epidemiology of meningococcal disease in England and Wales 1993/94 to 2003/04: contribution and experiences of the Meningococcal Reference Unit. J Med Microbiol 2006;55(Pt 7):887-96.

… como se puede ver en los datos anteriores, las tasas de incidencia, y su incremento a partir de 1994/95, eran supremamente preocupantes, muy especialmente en los < 5 años? … el porcentaje de casos de enfermedad invasiva ocasionada por el serogrupo C alcanzó cifras del 35-40% en 1995/96? Meningococcal Reference Unit, Gray SJ, Trotter CL, Ramsay ME, Guiver M, Fox AJ, et al. Epidemiology of meningococcal disease in England and Wales 1993/94 to 2003/04: contribution and experiences of the Meningococcal Reference Unit. J Med Microbiol 2006;55(Pt 7):887-96.

… como se observa, se combinaban muy claramente dos factores muy importantes para definir la utilización de la vacuna conjugada contra el serogrupo C, especialmente en los niños más pequeños: una altísima incidencia, en incremento desde 1993/94, y un alto porcentaje de casos producido por el serogrupo C? … con los datos epidemiológicos antes anotados, el Joint Committee on Vaccination and

Immunisation (JCVI) pudo hacer sus recomendaciones para la utilización de la vacuna conjugada contra el serogrupo C, previamente aprobada por la EMA?

… hay que insistir, sin embargo, en la ‘caprichosa’ e inconstante epidemiología del Nm, condición que dificulta dicha toma de decisiones? … algunos estudios posteriores mostraron que dos dosis de esta vacuna proporcionaban buena protección en el primer año de vida, pero tal protección disminuía durante el segundo año?

jaTrotter CL, Andrews NJ, Kaczmarski EB, Miller E, Ramsay ME. Effectiveness of meningococcal serogroup C conjugate vaccine 4 years after introduction. Lancet 2004;364(9431):365-7.

… en el próximo número, me referiré de nuevo al tema de la duración de la protección de las vacunas conjugadas contra Nm, pues creo que, con el fin de promocionar alguna de ellas en nuestro medio, hay quienes aseguran que “garantizan protección duradera” o que “ofrecen protección a largo plazo”? … la señalada disminución de la protección obligó al JCVI, en el año 2006, a modificar sus recomendaciones sobre el esquema de vacunación, cuando propuso aplicar dos dosis a los 3 y 4 meses de edad, y una dosis de refuerzo a los 12 meses de edad, buscando con ello superar dicho problema? JCVI statement on the use of meningococcal C vaccines in the routine childhood immunisation programme 29 January 2012.

… a pesar de la disminución de la protección a corto plazo, no se puede desconocer el éxito alcanzado en el Reino Unido con esta vacuna, pues la enfermedad causada por el serogrupo C cayó en cerca del 95%? … en España, donde también se implementó la aplicación de esta vacuna, se obtuvieron logros ‘espectaculares’? Vázquez Moreno JA. Evaluación de la campaña de inmunización frente a meningococo de serogrupo C en España. An Esp Pediatr 2002;57(Supl 1):3-6.

… el resumen del artículo citado en el párrafo anterior reza así: “La evaluación del impacto de las nuevas vacunas conjugadas frente a enfermedad meningocócica de serogrupo C en España muestra que ha habido un espectacular descenso en la incidencia de enfermedad meningocócica en los grupos vacunados. El mayor descenso se observa en menores de un año, en los que se ha pasado de una incidencia de 12,6 casos por CCAP  Volumen 13 Número 2 

Acerca de las vacunas (6ª parte)

105 en las primeras 20 semanas de la temporada 1999/2000, antes de aplicar las nuevas vacunas conjugadas, a 1,4 durante el mismo período en la temporada 2001/2002”? Vázquez Moreno JA. Evaluación de la campaña de inmunización frente a meningococo de serogrupo C en España. An Esp Pediatr 2002;57(Supl 1):3-6.

… el esquema de vacunación en España también sufrió rápidas modificaciones para ajustarlo a las circunstancias derivadas de la evolución de los acontecimientos luego de introducir la vacunación con este preparado en el esquema oficial? Moreno Pérez D, Álvarez García FJ, Aristegui Fernández J, Barrio Corrales F, Cilleruelo Ortega MJ, Corretger Rauet JM, et al. Calendario de vacunaciones de la Asociación Española de Pediatría: recomendaciones 2013. An Pediatr (Barc) 2013;78:59. e1-27; Moreno Pérez D, Álvarez García FJ, Aristegui Fernández J, Cilleruelo Ortega MJ, Corretger Rauet JM, et al. Calendario de vacunaciones de la Asociación Española de Pediatría: recomendaciones 2014. An Pediatr (Barc) 2014;80(1):55.e1-55.e37.

… es bueno recordar, para efectos de comparación, que, según la conferencia del Dr. Torres (minuto 45:40 aprox.), en Colombia, se estima para “el menor de 5 años una tasa de incidencia de meningitis por Nm de 1:100.000 y, para menores de 2 años, de 1,9:100.000, cifras bastante lejanas de las del reporte de Vásquez Moreno en España en menores de 1 año en el período previo a la vacunación (12,6:100.000) y, muy especialmente, de las de Inglaterra por los años 1997/99 (82,5:100.000 en < 1 año y 22,8-30,9:100.000 en los de 1-4 años)”? … soy consciente de que las incidencias estimadas para Colombia arriba mencionadas son para meningitis, mientras que las europeas son para enfermedad invasiva en general, por lo que más adelante me referiré de nuevo a estas diferencias? … es muy importante advertir que los logros europeos con la aplicación de la vacuna conjugada contra el serogrupo C parecen estar relacionados en muy buena medida con la protección indirecta (‘efecto rebaño’) que brinda esta vacuna?

… un tiempo después de la aprobación de la vacuna conjugada contra el serogrupo C, se desarrollaron otras vacunas conjugadas, llegando a las formas tetravalentes de los polisacáridos de los serogrupos A, C, Y y W-135, y a una que combina polisacáridos del Hib y del Nm serogrupos C y Y, conjugados a toxoide tetánico? … en estas condiciones, en Inglaterra, se dispone de tres vacunas conjugadas contra el serogrupo C: Neisvac-C®, Menjugate Kit® y Meningitec®; dos tetravalentes conjugadas contra los serogrupos A, C, Y W-135: Menveo® y Nimenrix®; una que combina polisacáridos conjugados del serogrupo C de Nm y de Hib: Menitorix®; y una tetravalente de polisacáridos sin conjugar: ACWY Vax®? … mientras tanto, en los Estados Unidos, hay cuatro vacunas contra Nm aprobadas por la FDA, que contienen polisacáridos capsulares de los serogrupos A, C, Y y W-135, solos o conjugados a proteínas carrier?

Cohn AC, MacNeil JR, Clark TA, Ortega-Sanchez IR, Briere EZ, Meissner HC, et al. Prevention and control of meningococcal disease: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2013;62(RR2):1-28.

… una de ellas, la tetravalente de polisacáridos sin conjugar, es conocida con la abreviatura MPSV4, y comercialmente como Menomune®, aprobada en 1981 por la FDA para su utilización en mayores de dos años? … como espero haya quedado claro, las vacunas de polisacáridos no conjugados contra Nm tienen grandes limitaciones, especialmente en los niños más pequeños, que son lo más comúnmente afectados, con variaciones que dependen del respectivo serogrupo?

Ramsay ME, Andrews NJ, Trotter CL, Kaczmarski EB, Miller E. Herd immunity from meningococcal serogroup C conjugate vaccination in England: database analysis. BMJ 2003;326(7385):365-6; Maiden MC, Ibarz-Pavón AB, Urwin R, Gray SJ, Andrews NJ, Clarke SC, et al. Impact of meningococcal serogroup C conjugate vaccines on carriage and herd immunity. J Infect Dis 2008;197(5):737-43.

Gold R, Lepow ML, Goldschneider I, Draper TL, Gotschlich EC. Clinical evaluation of group A and group C meningococcal polysaccharide vaccines in infants. J Clin Invest 1975;56(6):153647; Käyhty H, Karanko V, Peltola H, Sarna S, Mäkelä PH. Serum antibodies to capsular polysaccharide vaccine of group A Neisseria meningitidis followed for three years in infants and children. J Infect Dis 1980;142(6):861-8; Peltola H, Mäkelä PH, Käyhty H, Jousimies H, Herva E, Hällström K, et al. Clinical efficacy of meningococcus group A capsular polysaccharide vaccine in children three months to five years of age. N Engl J Med 1977;297(13):686-91.

… más adelante, me referiré brevemente a los resultados de las investigaciones sobre el efecto rebaño de la vacuna MenACWY-D (Menactra®) en los Estados Unidos luego de implementar su aplicación a los adolescentes a partir del año 2005?

… por las limitaciones anotadas, y la rareza de la enfermedad por Nm, esta vacuna de cuatro polisacáridos sin conjugar tampoco se utilizó de manera rutinaria en niños sanos en los Estados Unidos?

58  Precop SCP

Luis Fernando Gómez Uribe

… las otras tres vacunas contra Nm disponibles en los Estados Unidos son conjugadas, dos de las cuales son tetravalentes, contra los serogrupos A, C, Y y W-135? … en una de estas dos, los polisacáridos de los serogrupos A, C, Y y W-135 están conjugados a toxoide de difteria, por lo que se le conoce abreviadamente como MenACWY-D, y comercialmente como Menactra®, y fue aprobada por la FDA a partir del año 2005 para ser utilizada (en ese entonces) en personas entre los 11 y 55 años de edad? … la D al final de la denominación abreviada de esta vacuna (MenACYW-D) es debida a la proteína carrier, que en este caso es toxoide de difteria? … esta vacuna tuvo aprobación posterior por la FDA para ser utilizada en menores de edad, de tal manera que en el año 2011 la tuvo para su utilización incluso en niños entre los 9-23 meses de edad? … la recomendación del ACIP para aplicar esta vacuna ha sido limitada, sin embargo, a niños con factores de riesgo de enfermar por Nm, como quienes padecen asplenia (anatómica o funcional) y deficiencia persistente del complemento?

Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Recommendation of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) for use of quadrivalent meningococcal conjugate vaccine (MenACWY-D) among children aged 9 through 23 months at increased risk for invasive meningococcal disease. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2011;60(40):1391-2.

… la segunda de las tetravalentes conjugada se conoce abreviadamente como MenACWY-CMR, y comercialmente como Menveo®, y fue aprobada en el año 2010 por la FDA para ser utilizada en personas entre los 11 y 55 años, y tiene los mismos cuatro polisacáridos (A, C, Y y W-135), pero conjugados a CMR197? … mientras ‘afinaba’ esta columna, escrita ya hace varios meses, hicieron el anuncio del lanzamiento de Menveo® en Colombia? … este ‘simple hecho’ me obligó a volver a revisar literatura sobre ese preparado, no disponible en Colombia cuando empecé a preparar esta columna, e incluir algunas anotaciones al respecto? … dado que Menveo® se puede aplicar a más temprana edad, como lo veremos luego, y contiene los mismos serogrupos que Menactra®, es muy probable que, una vez aquella se introduzca en el país, se le acabará ‘el reinado’ a esta última?

… por razones obvias, Menjugate® también saldrá del comercio en Colombia? … a diferencia de Menactra®, Menveo® tiene estudios fase III en niños desde los dos meses de edad, en los cuales se incluyeron chicos de Latinoamérica? Klein N, Gill CJ, Bedell L, et al. Pivotal safety and immunogenicity of an investigational quadrivalent meningococcal vaccine (MenACWYCRM; Menveo®) in 4545 infants. Presented at the Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America. 2010 Oct 21-24; Vancouver (Canada); Klein N, Gill CJ, Bedell L, et al. Pivotal safety and immunogenicity of an investigational quadrivalent meningococcal vaccine (Men ACWY-CRM; Menveo®) in infants in the United States. Presented at the Annual Meeting of the Pediatric Academic Societies. 2011 April 30-May 3; Denver, Co.

… para completar, dado que algunos estudios le dan cierta superioridad a Menveo® sobre Menactra®, creo que la situación de esta, luego del lanzamiento de aquella, se volverá aún más complicada? … hay estudios que hablan, por ejemplo, de respuesta inmune más fuerte (“a stronger immune response”) con Menveo® que con Menactra® cuando se aplicaron en adolescentes? Jackson LA, Baxter R, Reisinger K, Karsten A, Shah J, Bedell L, et al. Phase III comparison of an investigational quadrivalent meningococcal conjugate vaccine with the licensed meningococcal ACWY conjugate vaccine in adolescents. Clin Infect Dis 2009;49(1):e1-10.

… así mismo, hay estudios que muestran mejor respuesta contra los serogrupos C, Y y W-135 con Menveo® que con Menactra® cuando se aplicaron a niños entre 2 y 10 años de los Estados Unidos y Canadá?

Halperin SA, Gupta A, Jeanfreau R, Klein NP, Reisinger K, Walter E, et al. Comparison of the safety and immunogenicity of an investigational and a licensed quadrivalent meningococcal conjugate vaccine in children 2-10 years of age. Vaccine 2010;28(50):7865-72.

… en otro estudio, la mediana de los títulos geométricos de anticuerpos también fue superior para todos los serogrupos en adultos entre 19 y 55 años que recibieron MenACWY-CRM (Menveo®) que a los que se les administró MenACWY-D (Menactra®)? Reisinger KS, Baxter R, Block SL, Shah J, Bedell L, Dull PM. Quadrivalent meningococcal vaccination of adults: phase III comparison of an investigational conjugate vaccine, MenACWYCRM, with the licensed vaccine, Menactra. Clin Vaccine Immunol 2009;16(12):1810-5.

… otro estudio comparativo de Menactra® y Menveo® en adultos entre 19 y 55 años de edad también mostró superioridad de Menveo® para todos los serogrupos, y en algunos de ellos fue CCAP  Volumen 13 Número 2 

Acerca de las vacunas (6ª parte)

muy notoria: serogrupo A: 78% vs. 77%; C: 83% vs. 81%; W-135: 66% vs. 53%; Y: 80% vs. 58%?

Stamboulian D, Lopardo G, Lopez P, Cortes-Barbosa C, Valencia A, Bedell L, et al. Safety and immunogenicity of an investigational quadrivalent meningococcal CRM(197) conjugate vaccine, MenACWY-CRM, compared with licensed vaccines in adults in Latin America. Int J Infect Dis 2010;14(10):e868-75.

… para el grupo de 56-65 años, en población de Colombia y Argentina, el estudio anterior también demostró superioridad de Menveo® (MenACWY-CRM) sobre Menomune® (MPSV4) para todos los serogrupos: serogrupo A: 86% vs. 61%; C: 83% vs. 73%; W-135: 61% vs. 54%; Y: 77% vs. 54%?

Recommended immunization schedule for persons aged 0 through 18 years - United States, 2014 [internet]. Disponible en: http://www.cdc.gov/vaccines/schedules/downloads/child/018yrs-schedule.pdf

… la tercera de las vacunas conjugadas tiene el polisacárido de Hib y los de los serogrupos C y Y de Nm, combinados en el mismo preparado, conjugados cada uno de ellos con toxoide tetánico, por lo que se conoce abreviadamente como Hib-MenCY-TT, y comercialmente como MenHibrix®?

… mientras MenHibrix® en los Estados Unidos tiene polisacáridos de Hib y de los serogrupos C y Y de Nm conjugados a toxoide tetánico, su equivalente inglesa, Menitorix®, solo tiene polisacáridos de Hib y del serogrupo C de Nm, conjugados también a toxoide tetánico?

… el estudio de la cita anterior contó con la participación de un reconocido infectólogo colombiano?

… MenHibrix® fue aprobada por la FDA en el año 2012 para ser aplicada entre las seis semanas y los 18 meses de edad?

… pese a las aparentes ventajas de Menveo® sobre Menactra®, tampoco estoy muy convencido de la justificación de su aplicación rutinaria a niños sanos en Colombia, a pesar de las propuestas hechas en ese sentido, posición que trataré de explicar y justificar en la próxima columna? … el esquema de Menveo® propuesto por el laboratorio Novartis es nada menos que de cuatro dosis a partir de los dos meses de edad? … hasta este momento, previo al lanzamiento oficial de Menveo®, he visto niños, incluso de estratos bajos, a quienes les han aplicado dos dosis de Menjugate® a partir de los dos meses de edad, y, a partir de los nueve meses, otras dos de Menactra®? … igual que sucedió con Menactra®, Menveo®, aprobada inicialmente por la FDA entre los 11 y 55 años de edad, recibió aprobación posterior (año 2011) para ser aplicada en niños de 2-10 años de edad, y el 1º de agosto de 2013 para su utilización, como ya se insinuó, a partir de los dos meses de edad? Novartis media release. FDA expands age indication for Menveo®, first and only quadrivalent meningococcal vaccine for infants as young as 2 months of age [internet]. Disponible en: http:// www.novartisvaccines.com/newsroom/media-releases/2013/ US_Menveo_Infant_FDA_Approval_Press_Release_US.pdf

… la recomendación actual del ACIP (año 2014) para la aplicación de Menveo® en niños mayores de dos meses es (solamente) para niños con alto riesgo de enfermar por Nm?

60  Precop SCP

US Food and Drug Administration. News & Events. FDA approves new combination vaccine that protects children against two bacterial diseases [internet]. Disponible en: http://www.fda.gov/ NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm308350. htm?utm_campaign=Google2&utm_source=fdaSearch&utm_ medium=website&utm_term=Menhibrix&utm_content=1

… a pesar de su aprobación por la FDA para la aplicación de MenHibrix® a partir de las seis semanas de edad, el ACIP, en su encuentro de octubre de 2012, recomendó su aplicación rutinaria solamente para niños con factores de riesgo para enfermar por Nm? Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Infant meningococcal vaccination: Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) recommendations and rationale. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2013;62(3):52-4.

… en el esquema de vacunación del año 2014, sigue vigente dicha recomendación?

Committee on Infectious Diseases, American Academy of Pediatrics. Recommended childhood and adolescent immunization schedule--United States, 2014. Pediatrics 2014;133(2);35763; Recommended immunization schedule for persons aged 0 through 18 years - United States, 2014 [internet]. Disponible en: http://www.cdc.gov/vaccines/schedules/downloads/child/018yrs-schedule.pdf

… parte de la argumentación del ACIP para recomendar su aplicación solamente a niños con mayor riesgo de enfermar por Nm está expresada en los siguientes términos: “In the United States, during 1993-2011, average annual rates of meningococcal disease were higher among children aged 0 through 59 months (1.74 per 100,000 population) than in adolescents aged 11 through 19 years (0.57 per 100,000) (CDC, unpublished data, 2011).

Luis Fernando Gómez Uribe

However, approximately 60% of disease among children aged 0 through 59 months is caused by serogroup B meningococcal disease, which is not prevented by any meningococcal vaccine licensed in the United States. Additionally, the highest incidence in the first 5 years of life occurs in infants aged 0 through 6 months, most of whom are too young to have received the minimum 2 or 3 doses of vaccine that likely will be needed to provide protection”? Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Infant meningococcal vaccination: Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) recommendations and rationale. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2013;62(3):52-4.

… dice también así el mencionado reporte del ACIP: “Based on an assessment of the potential public health impact, including the current low incidence of meningococcal disease in the United States, at this time ACIP does not recommend routine meningococcal vaccination for infants who are not at increased risk for meningococcal disease”? Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Infant meningococcal vaccination: Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) recommendations and rationale. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2013;62(3):52-4.

… creo que la incidencia de enfermedad por Nm en Colombia no permite proponer unas recomendaciones diferentes a las hechas por el ACIP en octubre de 2012 para los Estados Unidos? … para validar mi anterior impresión, es bueno recordar, como ya lo vimos, que la tasa estimada de incidencia de meningitis en ≤ 5 años en Colombia es de 0,3:100.000, según la referencia de Pinzón, y de 1:100.000, según la conferencia del Dr. Torres? Pinzón Gutiérrez C. Informe del evento Meningitis Bacteriana, hasta el período epidemiológico VII del año 2013. Instituto Nacional de Salud, Vigilancia y Control en Salud Pública; Torres C. Meningitis por meningococo: de la ciencia básica a la inmunoprevención.

… como los datos de Colombia arriba citados (0,3:100.000, según Pinzón, y 1:100.000, según la conferencia del Dr. Torres) son específicamente para meningitis en ≤ 5 años, y los del Pink Book (1,74:100.000, también en ≤ 5 años) son para enfermedad por Nm, vale la pena recordar, para efectos de ‘comparación’, que la meningitis, conforme con lo que pudimos ver en varias referencias citadas en el número anterior, es la principal manifestación clínica de Nm, explicando entre el 48-70% de los síndromes clínicos causados por este germen? … con una tasa de enfermedad invasiva de 1,74:100.000, que es la tasa de incidencia de

enfermedad por Nm en los Estados Unidos en < 5 años, y el 48% de casos de meningitis, la tasa de meningitis sería de 0,83:100.000, y la de Colombia según Pinzón es de 0,3:100.000, y según la conferencia del Dr. Torres, de 1:100.000?

… con una tasa de enfermedad invasiva de 1,74:100.000 en los Estados Unidos y el 70% de casos de meningitis, la tasa de esta sería de 1,22:100.000? … los cálculos anteriores me hacen pensar que la tasa de enfermedad invasiva por Nm en Colombia no parece ser muy diferente de la de los Estados Unidos, pero sí muy distante de las de España e Inglaterra en la era prevacuna, antes mencionadas? … aunque en contra de dichas cuentas se esgrimirá el tal subregistro, que no sabemos cuánto es, parece que cada vez es menor gracias a la ‘poderosa estructura de vigilancia’ que se ha diseñado para estas enfermedades, como lo veremos en la próxima columna? … un poco más adelante, al hacer un simple ejercicio de aritmética, me referiré de nuevo al invocado subregistro? … tampoco creo que la distribución porcentual por serogrupos nos permita sacar conclusiones muy diferentes al respecto? … para el efecto, en la próxima columna, me referiré en detalle, con base en los datos de aislamientos que aparecen en los informes del Sistema Regional de Vigilancia (Sireva) para el período comprendido entre los años 2000 y 2012, a la distribución de los distintos serogrupos en Colombia en diversos grupos etarios? … esta revisión será muy importante porque, como lo veremos más detalladamente en la próxima columna, en el año 2012, mediante una muy difundida actividad de ‘educación continuada’ se aseguraba que “… en Colombia la prevalencia del Y se aumentó a ser el más frecuente en el momento en los últimos años…”?

Torres C. Meningitis por meningococo: de la ciencia básica a la inmunoprevención (minuto 47:20 aprox.).

… me da la impresión de que tal afirmación podría ayudar a promocionar de manera específica una de las vacunas conjugadas, por tener incluido el serogrupo Y, vacuna que, entre otras cosas, es fabricada por el laboratorio que ‘apoyó’ dicha actividad de ‘educación continuada’? CCAP  Volumen 13 Número 2 

Acerca de las vacunas (6ª parte)

… la revisión detallada de los datos del Sireva para Colombia será muy importante, como lo anotaba antes, pues arroja resultados muy diferentes a los afirmados por el Dr. Torres en dicha charla? … adelantando un poco el tema, menciono desde ya que, según los datos del Sireva, 106 de los 159 aislamientos en Colombia en ≤ 5 años durante los años 2000-2011, que corresponden al 66,66% del total, fueron del serogrupo B, dato que contradice la afirmación del Dr. Torres, quien se basó para afirmarlo, según se lee en la dispositiva respectiva, en datos del Sivigila y del INS 1994-2011, “preparados por Mojica JA”? … más aún, aunque la afirmación “… en Colombia la prevalencia del Y se aumentó a ser el más frecuente en el momento en los últimos años…” fue hecha en el año 2012, según los datos del Sireva del año 2011, es decir, el año anterior al de la conferencia, 10 de los 13 aislamientos (76,9%) en ≤ 5 años fueron del serogrupo B, y solo 3, que corresponden al 23,1%, fueron del serogrupo Y? … peor aún, de acuerdo con los reportes del Sireva, en el año 2010, dos años antes de la citada conferencia, el 90% de los 10 aislamientos (9 de 10) en ≤ 5 años fueron del serogrupo B, y el 10% (1 de 10) del serogrupo X, que tampoco está incluido en las vacunas, y no hubo aislamientos del Y ni del C? … me refiero por ahora solamente al grupo de los ≤ 5 años, por ser el más afectado por Nm, pero en la próxima columna me referiré muy probablemente a otros grupos etarios? … además de que la revisión de los datos del Sireva para todo el período 2000-2011 y, muy especialmente, la de cada uno de los dos años anteriores a la mencionada conferencia (2010 y 2011) contradicen el repunte del serogrupo Y “en el momento en los últimos años”, es bueno anotar que, mientras ‘pulía’ esta columna, ‘subieron’ en la web el informe Sireva correspondiente a 2012, año en que se dictó la citada conferencia, y… surprise, surprise: el serogrupo B también fue el más frecuente en ≤ 5 años, los más afectados por la enfermedad, explicando casi el 78% (7 de 9 = 77,7%) de los aislamientos en ese grupo etario? … no me referiré por el momento a más datos de la revisión del Sireva para no quitarle tema a la próxima columna, en la cual analizaré con más detalles dichos datos, y reseñaré de manera más amplia el aludido repunte (transitorio) que tuvo

62  Precop SCP

el serogrupo Y alrededor del año 2006, pero de manera muy especial a lo que ha ocurrido desde entonces?

… datos tan disímiles sobre la distribución de los serogrupos en Colombia “en el momento en los últimos años” no se pueden explicar muy fácilmente, y hasta podrían derivarse del desconocimiento de la situación epidemiológica de Nm, fundamental para tomar decisiones sobre la vacunación? … el serogrupo B explica en los Estados Unidos cerca del 60% de los casos de enfermedad en menores de cinco años, y, en Colombia, en los dos últimos años (2011 y 2012), explicó cerca del 77% de los aislamientos en el mismo grupo etario, y en el 2010, cuando no se hicieron aislamientos de serogrupos prevenibles con vacunas, explicó el 90%? … como se señaló, la incidencia de enfermedad por Nm en los Estados Unidos es alrededor de 1,74:100.000 para los ≤ 5 años, mientras, en Colombia, la tasa de meningitis (que explica por lo menos el 40% de los casos de enfermedad) en ese mismo grupo etario era del 1:100.000, según las cifras de la conferencia del Dr. Torres, y de 0,3:100.000, según las de la Dra. Pinzón? … sería relevante recordar entonces, para efectos de comparación, algunos de los elementos tenidos en cuenta por el ACIP para recomendar la vacunación rutinaria solamente en niños con factores de riesgo: “In the United States, during 1993-2011, average annual rates of meningococcal disease were higher among children aged 0 through 59 months (1.74 per 100,000 population) than in adolescents aged 11 through 19 years (0.57 per 100,000) (CDC, unpublished data, 2011). However, approximately 60% of disease among children aged 0 through 59 months is caused by serogroup B meningococcal disease, which is not prevented by any meningococcal vaccine licensed in the United States… Based on an assessment of the potential public health impact, including the current low incidence of meningococcal disease in the United States, at this time ACIP does not recommend routine meningococcal vaccination for infants who are not at increased risk for meningococcal disease”? Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Infant meningococcal vaccination: Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) recommendations and rationale. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2013;62(3):52-4.

… insisto entonces que, con base en los datos de incidencia de la enfermedad en Colombia y los

Luis Fernando Gómez Uribe

Estados Unidos, la distribución de los serogrupos y los elementos tenidos en cuenta por el ACIP para hacer su recomendación, me parece bastante difícil hacer una propuesta diferente para nuestro país?

… me llama la atención que, mientras el ACIP en los Estados Unidos recomienda vacunar solamente a los niños ≥ 2 meses con factores de riesgo, en nuestro medio haya quienes propongan la vacunación universal a partir de los 2 meses de edad para los niños sanos, es decir, sin factores de riesgo?

Torres C. Meningitis por meningococo: de la ciencia básica a la inmunoprevención (minuto 51:15 aprox.).

… dicha propuesta exigiría por el momento (antes de la introducción de Menveo®) cuatro dosis de vacuna: dos de Menjugate®, a partir de los dos meses de edad, con al menos dos meses de intervalo, y otras dos de Menactra®, a partir de los nueve meses de edad, también con dos meses de intervalo? … como ya quedó claro, el esquema de Menveo® también será de cuatro dosis, a partir de los dos meses de edad? … si cada dosis de Menveo® va a tener un precio similar al de las que ya disponemos, el valor comercial de la aplicación de cualquiera de estos dos esquemas (Menveo® solamente, o Menjugate® más Menactra®) para cada niño sería de unos 720.000 pesos? … si nacen 800.000 niños al año en Colombia, el gasto anual para aplicar este esquema a todos estos niños, con dicho valor, sería de 576.000.000.000 de pesos? … si ocurrieran 20 casos anuales de enfermedad invasiva por Nm en Colombia en ≤ 1 año, y lográramos prevenir el 100% de esos casos con la vacunación universal de ese grupo etario, prevenir cada caso tendría un costo de 28.800.000.000 de pesos? … los 20 casos para ≤ 1 año propuestos en dichas cuentas corresponden al doble de los aislamientos del año 2010 (n = 10) para todo el grupo de ≤ 5 años, al 154% de los aislamientos del año 2011 (n = 13) para todo el grupo de ≤ 5 años y a un poco más del doble de los aislamientos del año 2012 (n = 9) para todo el grupo de ≤ 5 años? … al respecto, vale la pena señalar que, en una ‘carta científica’ en la que se reporta el repunte del

serogrupo Y por el año 2006 en Colombia, los autores advierten que los aislamientos explican cerca del 25% de los casos clínicos? Agudelo CI, Sanabria OM, Ovalle MV. Serogroup Y meningococcal disease, Colombia. Emerg Infect Dis [internet]. 2008;14 (6):990-1. Disponible en: http://wwwnc.cdc.gov/eid/article/14/ 6/07-1357.htm

… teniendo en cuenta los datos anteriores, es muy probable que las cifras supuestas de 20 o 40 casos/año en ≤ 1 año, como lo hago luego, ‘corregiría’ muy buena parte del tan aludido subregistro, o, incluso, todo? … de ocurrir 40 casos anuales en ese mismo grupo etario (≤ 1 año), que me parece muy poco probable, prevenir cada caso tendría un costo de 14.400.000.000 de pesos? … es muy importante advertir, además, que los anteriores escenarios exigirían que todos los casos fueran debidos a serogrupos inmunoprevenibles, que ocurrieran en ≥ 2 meses para que hubieran recibido al menos una dosis de vacuna y tuvieran algo de protección, y que las vacunas tuvieran una eficacia del 100%, y, como ya lo vimos, y lo insistiremos luego, son supuestos muy distantes del escenario real? … desafortunadamente, la forma en que se presentan los datos del Sireva no me permite saber cuántos casos ocurrieron en los primeros 3-4 meses de edad? … soy consciente de que tan sencillas cuentas son muy distantes de corresponder a un estudio de costo-efectividad, el cual debiera hacerse antes de introducir unas vacunas tan costosas, y, preferiblemente, por una institución independiente cuyos miembros no tuvieran conflictos de intereses? … me parece que, frente a tantas necesidades básicas insatisfechas para buena parte de la población colombiana, y la muy baja posibilidad de enfermar por Nm, tan considerable suma de dinero daría mayores frutos aplicada en rubros como la educación, la vivienda, la nutrición, la disponibilidad de agua potable, tema al que me referiré brevemente al hablar de MenAfrivac®? … se necesitaría obtener un precio muy competitivo de los preparados mencionados (Menjugate® y Menactra®, o Menveo® solamente), muy lejano por cierto del valor comercial, para poder justificar la aplicación de dicho esquema a todos los niños, sin factores de riesgo? CCAP  Volumen 13 Número 2 

Acerca de las vacunas (6ª parte)

… cuando Menactra® se aplica entre los 2 y 55 años tiene aprobado un esquema de dosis única, pero, cuando se aplica entre los 9 y 23 meses, tiene aprobado un esquema de dos dosis?

rápidamente, llegando a producir enfermedad fulminante en 1-4 días luego de la invasión de sitios anatómicos normalmente estériles, mientras que la respuesta producida luego de un refuerzo con serogrupo C requiere hasta 10 días para alcanzar títulos de anticuerpos protectores en adultos jóvenes sanos?

… el esquema aprobado por la FDA para MenHibrix® es de cuatro dosis, aplicadas a los 2, 4, 6 y 12-15 meses de edad?

Apicella M. Meningococcal vaccines. Uptodate literature review current through: Aug 2013. This topic last updated: ago 26, 2013.

… la primera dosis de MenHibrix® se puede aplicar incluso desde las seis semanas de edad y la última, a los 18 meses de edad? Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Infant meningococcal vaccination: Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) recommendations and rationale. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2013;62(3):52-4.

… algunos estudios han demostrado que casi todas las personas que desarrollan enfermedad por Nm carecían de actividad bactericida del suero contra las cepas patogénicas respectivas?

Goldschneider I, Gotschlich EC, Artenstein MS. Human immunity to the meningococcus. I. The role of humoral antibodies. J Exp Med 1969;129(6):1307-26; Gotschlich EC, Goldschneider I, Artenstein MS. Human immunity to the meningococcus. IV. Immunogenicity of group A and group C meningococcal polysaccharides in human volunteers. J Exp Med 1969;129(6):1367-84.

… contrastando con ello, las personas con anticuerpos séricos bactericidas ≥ 1:4, utilizando complemento humano para la prueba, raramente desarrollan enfermedad invasiva por Nm?

… a diferencia de las vacunas de polisacáridos, las vacunas conjugadas de Nm provocan la llamada memoria inmunológica, la cual persiste aun en la ausencia de anticuerpos bactericidas detectables? … es bueno advertir, sin embargo, que, mientras la sola memoria inmunológica inducida por vacunas contra otras bacterias encapsuladas puede proteger contra la respectiva infección, en el caso de Nm es necesaria la presencia de anticuerpos bactericidas circulantes detectables para proteger contra la infección causada por este germen?

Auckland C, Gray S, Borrow R, Andrews N, Goldblatt D, Ramsay M, et al. Clinical and immunologic risk factors for meningococcal C conjugate vaccine failure in the United Kingdom. J Infect Dis 2006;194(12):1745-52.

… ello es debido en buena parte a que en la mayoría de los casos la infección por Nm progresa

64  Precop SCP

de Voer RM, van der Klis FR, Engels CW, Schepp RM, van de Kassteele J, Sanders EA, et al. Kinetics of antibody responses after primary immunization with meningococcal serogroup C conjugate vaccine or secondary immunization with either conjugate or polysaccharide vaccine in adults. Vaccine 2009;27 (50):6974-82.

… en estas condiciones, si los anticuerpos circulantes NO están presentes en cantidad suficiente antes de la colonización, su producción no es lo suficientemente rápida para proteger contra la infección ocasionada por Nm?

… la presencia de anticuerpos circulantes detectables en el momento de la colonización por Nm es entonces esencial para proteger contra la enfermedad invasiva ocasionada por este germen? … según los diferentes esquemas aprobados, la aplicación de estas vacunas coincide con frecuencia con la aplicación de otras (‘aplicación simultánea’), lo que podría dar lugar a interferencias entre ellas? … se ha descrito cierta interferencia para la producción de anticuerpos contra los serotipos 4, 6B y 18C de S. pneumoniae cuando se aplican simultáneamente MenACWY-D (Menactra®) y PCV7?

… lo anterior contrasta con lo dicho al respecto por el Dr. Torres en su conferencia, cuando se refiere, de manera muy rápida, a la aplicación simultánea de Menactra® con otras vacunas, pues da a entender que no hay problemas con ninguna de ellas, incluida PCV7 y PCV13? … me llama la atención que incluso la información para la prescripción de Menactra® dada por Sanofi Pasteur advierte sobre la disminución en la producción de anticuerpos para los tres serotipos de S. pneumoniae antes mencionados?

Luis Fernando Gómez Uribe

… sobre el efecto de la aplicación simultánea de Menactra® con PCV, dice así un enlace proporcionado por la página web del laboratorio Sanofi: “When Menactra was given concomitantly with PCV7, the non-inferiority criteria for comparisons of pneumococcal IgG GMCs (upper limit of the two-sided 95% CI of the GMC ratio ≤2) were not met for 3 of 7 serotypes (4, 6B, 18C). In a subset of subjects with available sera, pneumococcal opsonophagocytic assay GMT data were consistent with IgG GMC data”? Sanofi Pasteur. Menactra prescribing information [internet]. Disponible en: https://www.vaccineshoppe.com/image. cfm?doc_id=12580&image_type=product_pdf

… debido a lo anterior, el ACIP recomendó en el año 2011 que los niños con asplenia funcional o anatómica (afortunadamente son muy pocos), que también tienen un mayor riesgo de enfermedad invasiva por S. pneumoniae, deben iniciar el esquema de vacunación con MenACYW-D a los dos años de edad para no interferir con la respuesta inmunológica de la serie de PCV aplicada a los lactantes?

… los niños ≥ 24 meses de edad con asplenia que no han recibido todas las dosis recomendadas de PCV deben completar el esquema con esta vacuna, de tal forma que las dosis aplicadas queden separadas por lo menos cuatro semanas de MenACYW-D?

… me da la impresión de que con PCV13 ocurre lo mismo, pues encontré igual advertencia para aplicar Menactra® a un niño de dos años de edad con asplenia funcional o anatómica: “You should first be certain that he is up to date with PCV13 vaccine before you vaccinate him with MCV4. If you are going to give him MCV4-D (Menactra; sanofi pasteur), you need to wait at least 4 weeks after he completes the PCV13 series before giving him the MCV4-D. There is no similar space consideration if MCV4-CRM (Menveo; Novartis) is used; it may be given simultaneously with PCV13 or at any interval since receipt of PCV13”?

Immunization action coalition. Ask the experts. Pneumococcal vaccines (PCV13 and PPSV23) [internet]. Disponible en: http:// www.immunize.org/askexperts/experts_pneumococcal_vaccines.asp

… mientras la aplicación de la vacuna conjugada contra Nm serogrupo C demostró efecto rebaño en el Reino Unido y en otros países europeos, la implementación de la aplicación de la vacuna conjugada cuadrivalente (MenACYW-D = Menactra®) en los Estados Unidos, bajo las recomendaciones del ACIP, no lo ha demostrado? Cohn AC, MacNeil JR, Clark TA, Ortega-Sanchez IR, Briere EZ, Meissner HC, et al. Prevention and control of meningococcal disease: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2013;62(RR-2):1-28; Cohn AC, Meyer S, MacNeil J, et al. Impact of quadrivalent meningococcal conjugate vaccine (MenACWY) coverage on disease incidence--United States, 2004-2010 [presentation]. International Pathogenic Neisseria Meeting. 2012 Sep 10-14; Wurzburg (Germany); abstracts [internet]. p. 292. Disponible en: http://neisseria.org/ipnc/2012/ IPNC_2012_abstracts.pdf

… la situación antes anotada se refiere de manera muy específica a la experiencia con MenACYWD (Menactra®) en los adolescentes, y contradice la versión esgrimida al respecto por algunos que promueven la universalización de dicha vacuna en nuestro medio, asunto al que me referiré de forma más detallada en el próximo número? … las diferencias observadas entre estas vacunas (Menjugate® en el Reino Unido y Menactra® en los Estados Unidos) sobre el efecto rebaño pueden deberse, probablemente, a variabilidad de las cepas, vacunas distintas y diferencias en las poblaciones objetivo de vacunación?

… cuando se habla de estas vacunas, también es bueno tener en cuenta que, a pesar de la rareza de la enfermedad invasiva por Nm, se han descrito varios casos de enfermedad en personas vacunadas previamente con algunos de los preparados conjugados? … la importancia de traer a colación esta situación es porque, sin duda alguna, ello nos puede dar una idea sobre la limitada eficacia de estas vacunas y, dependiendo del tiempo de enfermar luego de la vacunación, sobre la duración de su protección? … así, por ejemplo, durante el período 20062010, época que corresponde a los primeros cinco años de la aplicación rutinaria de MCV4-D CCAP  Volumen 13 Número 2 

Acerca de las vacunas (6ª parte)

(MenACYW-D = Menactra®) en los Estados Unidos, los CDC recibieron reporte de cerca de 30 casos de enfermedad por los serogrupos C y Y en personas previamente vacunadas con dicho preparado?

… la relación de casos-fatalidad en estos pacientes no fue diferente de la de los enfermos que no habían sido vacunados (CDC, unpublished data, 2012)?

… para confirmar mi inquietud en ese sentido, vale la pena mencionar un estudio de casos y controles que evaluó la eficacia de Menactra® a partir de enero de 2006, durante un período de 0 a 6 años después de su aplicación? MacNeil J, Cohn A, Anderson R, Zell E, Plikaytis B, Clark T, et al. The effectiveness of quadrivalent meningococcal conjugate vaccine (MenACWYD) –a matched case– control study [presentation]. XVIII International Pathogenic Neisseria Conference. 2012 Sep 10-14; Wurzburg (Germany); abstracts. p. 114. Disponible en: http://neisseria.org/ipnc/2012/IPNC_2012_abstracts.pdf

… hasta el 29 de agosto de 2012, se habían incluido en el estudio 157 casos y 180 controles? … la estimación global de la efectividad de la vacuna en adolescentes vacunados 0 a 6 años antes, utilizando regresión logística, fue del 66% (intervalo de confianza del 95% [IC] = 24-84%) y, por serogrupos, la estimación global de la eficacia fue del 67% (95% CI = 5-89) contra el serogrupo C y del 65% (95% CI = -39-91) contra el serogroupo Y? MacNeil J, Cohn A, Anderson R, Zell E, Plikaytis B, Clark T, et al. The effectiveness of quadrivalent meningococcal conjugate vaccine (MenACWYD) –a matched case– control study [presentation]. XVIII International Pathogenic Neisseria Conference. 2012 Sep 10-14; Wurzburg (Germany); abstracts. p. 114. Disponible en: http://neisseria.org/ipnc/2012/IPNC_2012_abstracts.pdf

… la efectividad global de la vacuna en estos adolescentes, usando GEE (generalized estimating equations), fue del 60% (95% CI = 35-75); para los vacunados < 1 año antes, del 79% (95% CI = 47-92); para los vacunados 1-< 2 años, del 73% (95% CI = 34-89); para los vacunados 2-< 3 años antes, del 44% (95% CI = -17-74); y para

66  Precop SCP

los vacunados 3-< 6 años antes, del 41% (95% CI = -19-71)? MacNeil J, Cohn A, Anderson R, Zell E, Plikaytis B, Clark T, et al. The effectiveness of quadrivalent meningococcal conjugate vaccine (MenACWYD) –a matched case– control study [presentation]. XVIII International Pathogenic Neisseria Conference. 2012 Sep 10-14; Wurzburg (Germany); abstracts. p. 114. Disponible en: http://neisseria.org/ipnc/2012/IPNC_2012_abstracts.pdf

… aunque los IC alrededor de las estimaciones puntuales son amplios, los resultados anteriores sugieren que la efectividad de Menactra® disminuye notoriamente, incluso muy poco tiempo después de aplicada, de tal manera que en un período de 3-< 6 años después de aplicada bajaba hasta el 41%, y que conste que se trata de adolescentes, en quienes la duración de los anticuerpos con estas vacunas es usualmente un poco mayor que en los lactantes? … como lo habíamos mencionado, las mayores dificultades en el desarrollo de vacunas contra Nm han sido con el serogrupo B, el más frecuentemente aislado “en el momento en los últimos años” en muchos países, incluido Colombia? … “frente al serogrupo B no funciona el empleo de vacunas basadas en los polisacáridos de la cápsula, ya que la cápsula polisacarídica del serogrupo B está constituida por un polímero de ácido sálico; ácido N-acetil neuramínico con enlaces α(2-8), que es estructuralmente idéntico al que forma parte de los gangliósidos cerebrales y moléculas de adhesión [NCAM] en el tejido neural, sobre todo del período embrionario o del recién nacido”?

Instituto Finlay. Capítulo 5. Vacunas contra la enfermedad meningocócica. En: Prevención de la enfermedad meningocócica. 2010. p. 75.

… el Instituto Finlay de Cuba desarrolló entonces VA-Mengoc-BC®, primera vacuna contra el meningococo B basada en vesículas de membrana externa de Neisseria meningitidis serogrupo B, que incluye, además, el polisacárido capsular de meningococo C?

Instituto Finlay. Capítulo 4. Mecanismos de defensa frente a las infecciones (III). Respuesta inmune contra Neisseria meningitidis. En: Prevención de la enfermedad meningocócica. 2010. p. 64.

… VA-Mengoc-BC se usó masivamente en Cuba durante los años 1980 y, según dicen, “controló la epidemia que azotó al país en esa época”? … la inmensa mayoría de las epidemias tiende a desaparecer espontáneamente, con el correr del tiempo, y, como ya lo habíamos dicho en una

Luis Fernando Gómez Uribe

columna anterior, no todo lo que ocurra después de aplicar una vacuna es debido a la vacuna?

… sobre la utilización de VA-Mengoc-BC® en Colombia, dice textualmente el documento del Instituto Finlay, productor de la vacuna cubana: “Colombia: desde 1988 hasta los primeros años de la década de 1990, la incidencia de EM osciló del 0,5-1,0/100.000 habitantes, aunque esta fue superior en los niños menores de 1 año. El 94% de las cepas aisladas correspondió al serogrupo B, situación epidemiológica que condujo a una campaña de inmunización con VA-Mengoc-BC® en Iquique (sic)”? Instituto Finlay. Capítulo 1. Enfermedad meningocócica. Diagnóstico microbiológico. En: Prevención de la enfermedad meningocócica. 2010. p. 24.

… cuando mencionan que el 94% de los aislamientos correspondió al serogrupo B, pareciera que cada preparado esgrime los porcentajes de los serogrupos según le convenga? … a pesar de que hay reportes de investigaciones realizadas con esta vacuna en Iquique (Chile), recordando estudios con esta vacuna en Itagüí y Bello, municipios del Valle de Aburrá, creo que el documento del Instituto Finlay se refiere muy posiblemente a Itagüí (Colombia), y no a Iquique (Colombia)? … uno de los estudios hechos en Itagüí es el de Galeano LA, Echeverri ML. Efectividad de una vacuna antimeningocócica en una cohorte de Itagüí, Colombia, 1995. Boletín Epidemiológico de Antioquia 1995;20(2)? … el citado estudio de Itagüí (Colombia) encontró una efectividad del VA-Mengoc-BC® del 98,5% (!), y aún más: “Si solo se incluyen los casos confirmados bacteriológicamente la efectividad se incrementa al 100% por los diferentes métodos” (!!!)? Galeano LA, Echeverri ML. Efectividad de una vacuna antimeningocócica en una cohorte de Itagüí, Colombia, 1995. Boletín Epidemiológico de Antioquia 1995;20(2).

… es bien llamativo que, con tan espectaculares resultados (eficacia del 98,5%, o del 100% “si solo se incluyen los casos confirmados bacteriológicamente”) y un porcentaje de aislamientos del 94% correspondiente al serogrupo B, esta vacuna no haya tenido la acogida que se supone debiera haber tenido, pero creo que ello tiene, además de la rareza de la enfermedad en nuestro medio, claras explicaciones?

… así, por ejemplo, ante un incremento abrupto de los casos por serogrupo B en < 5 años en la ciudad de Santiago de Chile, y una incidencia de la enfermedad por serogrupo B de 20-35:100.000 en la ciudad de Iquique (Chile), un estudio que utilizó VA-Mengoc-BC® y una vacuna similar fabricada en Noruega mostró serias limitaciones en la protección contra cepas heterólogas, especialmente en los lactantes, que son los más predispuestos a enfermar por Nm? Tappero JW, Lagos R, Ballesteros AM, Plikaytis B, Williams D, Dykes J, et al. Immunogenicity of 2 serogroup B outer-membrane protein meningococcal vaccines: a randomized controlled trial in Chile. JAMA 1999;281(16):1520-7.

… es bueno resaltar de nuevo esta incidencia (35:100.000) en Iquique (Chile), para compararla con las que se han estimado para Colombia? … otro estudio de casos y controles efectuado durante una epidemia en Sao Paulo (Brasil) (1990 y 1991), luego de la vacunación de 2,4 millones de niños con edades entre los 3 meses y los 6 años, también encontró pobre respuesta al VA-MengocBC® en los niños más pequeños? de Moraes JC, Perkins BA, Camargo MC, Hidalgo NT, Barbosa HA, Sacchi CT, et al. Protective efficacy of a serogroup B meningococcal vaccine in Sao Paulo, Brazil. Lancet 1992;340(8827): 1074-8.

… dicen textualmente las conclusiones de este estudio: “Estimated vaccine efficacy varied by age: 48 months or older = 74% (95% Cl 16 to 92%), 24 to 47 months = 47% (-72 to 84%), and less than 24 months = -37% (< -100 to 73%). Our results suggest that the Cuban-produced vaccine may be (sic) effective for prevention of serogroup B meningococcal disease in older children and adults”? de Moraes JC, Perkins BA, Camargo MC, Hidalgo NT, Barbosa HA, Sacchi CT, et al. Protective efficacy of a serogroup B meningococcal vaccine in Sao Paulo, Brazil. Lancet 1992;340(8827): 1074-8.

… la gran epidemia de Sao Paulo también fue empleada para efectuar estudios de la actividad bactericida del suero en los niños vacunados, y, mediante este desenlace sustituto, también se demostró la poca protección que brinda VAMengoc-BC® a los niños más pequeños (≤ 24 meses de edad)? Milagres LG, Ramos SR, Sacchi CT, Melles CE, Vieira VS, Sato H, et al. Immune response of Brazilian children to a Neisseria meningitidis serogroup B outer membrane protein vaccine: comparison with efficacy. Infect Immun 1994;62(10):4419-24.

… indica textualmente dicha investigación: “There were significantly lower bactericidal titers for children less than 24 months of age and also a significantly CCAP  Volumen 13 Número 2 

Acerca de las vacunas (6ª parte)

lower percentage of these children with bactericidal antibodies (titer ≥ 1:4) after vaccination compared with the percentages of older children. The percentage of children under 24 months of age with postvaccination titers of greater than 1:4 was only 13% compared with 47.7% for those over 24 months of age”? Milagres LG, Ramos SR, Sacchi CT, Melles CE, Vieira VS, Sato H, et al. Immune response of Brazilian children to a Neisseria meningitidis serogroup B outer membrane protein vaccine: comparison with efficacy. Infect Immun 1994;62(10):4419-24.

… según este estudio, la seroconversión en los < 24 meses de edad luego de la vacunación fue menor, incluso, que la naturalmente adquirida en los > 24 meses: “It is interesting to note that the postvaccination seroconversion rate of children under 24 months of age (13%) was less than the naturally acquired levels of those over 24 months of age”? Milagres LG, Ramos SR, Sacchi CT, Melles CE, Vieira VS, Sato H, et al. Immune response of Brazilian children to a Neisseria meningitidis serogroup B outer membrane protein vaccine: comparison with efficacy. Infect Immun 1994;62(10):4419-24.

… la medición de la actividad bactericida del suero luego de la aplicación de VA-Mengoc-BC® tampoco mostró resultados satisfactorios en el estudio de Carbonare y colaboradores, realizado también en Brasil? Carbonare SB, Arslanian C, Silva ML, Farhat CK, CarneiroSampaio MM. The antimeningococcal vaccine VAMENGOC B-C induced poor serum and salivary antibody response in young Brazilian children. Ped Infect Dis J 1995;14(9):797-803.

… el abstract de dicha investigación expresa textualmente: “Serum and salivary antibody concentrations to Neisseria meningitidis group B of vaccinated children < 4 years old were not significantly higher than those of nonvaccinated children, as observed in convalescing patients used as positive controls. Older children (4 to 6 years old) presented a slight increase in antibody OD indexes”? Carbonare SB, Arslanian C, Silva ML, Farhat CK, CarneiroSampaio MM. The antimeningococcal vaccine VAMENGOC B-C induced poor serum and salivary antibody response in young Brazilian children. Ped Infect Dis J 1995;14(9):797-803.

… es bueno advertir que la epidemia de Sao Paulo fue producida esencialmente por una cepa de N. meningitidis B:4:P1.15, y que la vacuna cubana fue desarrollada a partir de una cepa B:4:P1.15 (Cu385/83)? Milagres LG, Ramos SR, Sacchi CT, Melles CE, Vieira VS, Sato H, et al. Immune response of Brazilian children to a Neisseria meningitidis serogroup B outer membrane protein vaccine: comparison with efficacy. Infect Immun 1994;62(10):4419-24.

… el problema de las vacunas de vesículas de membrana externa, al menos en los niños más

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pequeños, parece radicar en que solo son efectivas contra cepas ‘homólogas’, en las que la secuencia de la porina A debe ser idéntica a la porina A de la vacuna? Neisseria meningitidis serogroup B vaccine. Vaccine and related biological products Advisory Committee Pre-Meeting Background Document, 4 March 2011. p. 16.

… dice así al respecto una más o menos reciente y buena revisión sobre este tipo de vacunas: “The most significant limitation of this approach is that the strain-specific immune response, in smaller children and infants, is almost exclusively directed toward the immuno-dominant porin protein, Por A”?

Holst J, Martin D, Arnold R, Huergo CC, Oster P, O’Hallahan J, et al. Properties and clinical performance of vaccines containing outer membrane vesicles from Neisseria meningitidis. Vaccine 2009;27 Suppl 2:B3-12.

… en agosto del año 1997, durante el XX Congreso Nacional de Pediatría realizado en Medellín, tuve la oportunidad de presentar una conferencia sobre las vacunas contra meningococo, con énfasis en VA-Mengoc-BC®, exponiendo allí los resultados contradictorios de las investigaciones disponibles y, de manera muy especial, las evidentes limitaciones, debido a su pobre inmunogenicidad en ≤ 5 años de edad? … un poco después, publiqué en una de las revistas pediátricas de la época unas breves notas sobre las vacunas disponibles entonces contra N. meningitidis, haciendo énfasis en VA-Mengoc-BC®? Gómez LF. Consideraciones sobre las vacunas antimeningocócicas. Actualizaciones Pediátricas (Fundación Santa Fe de Bogotá) 1997;7(4):137-145.

… fue ese un período en el que vivimos dramáticas ‘epidemias de pánico’ derivadas de rumores de posibles casos, o incluso, de falsos brotes de enfermedad por Nm, provocadas muchas veces a través de ‘publirreportajes’ presentados por distintos medios para estimular el uso de esa vacuna y, tristemente incluso, a través de conferencias ‘científicas’? … se trataba de estrategias que caben dentro del llamado ‘marketing del miedo’? … ante las alarmas creadas en esas circunstancias, la Junta Directiva de la Sociedad de Pediatría de Medellín, por iniciativa mía, debió solicitar pronunciamiento del Servicio Seccional de Salud de Antioquia sobre la situación epidemiológica en Antioquia y en el Valle de Aburrá, según el cual, luego de mencionar los datos estadísticos pertinentes, se advertía: “Por lo anterior, se

Luis Fernando Gómez Uribe

considera no debe generarse un estado de alarma que amerite una intervención diferente a las ya establecidas, para la prevención y control de esta patología en Antioquia, y particularmente en el Valle de Aburrá”? Servicio Seccional de Salud de Antioquia. Comunicación OEP27820 de 1993, 15 de abril.

… cuando se refería a “intervenciones ya establecidas”, se trataba de la pronta quimioprofilaxis en los contactos, y no a la vacunación universal que algunos proponían entonces? … también se obtuvo, por iniciativa mía, la opinión del representante de la OPS en Colombia sobre esta vacuna, quien expresaba claramente en uno de sus apartes: “Esta vacuna no tiene eficacia comprobada en los menores de cuatro años”? Comunicación enviada por el representante de la OPS en Colombia a la Sociedad de Pediatría - Antioquia: CO-L7EEPI/010/01/03/2484/95.

… ante los desagradables hechos que rodearon la implementación de esta vacuna, el propio Ministerio de Salud debió pronunciarse en los siguientes términos: “… personas inescrupulosas, con intereses particulares, vienen desinformando acerca de la situación epidemiológica de la meningitis meningocócica en el país, con el fin de promocionar la vacunación antimenigocócica indiscriminada”? El Tiempo. 1997 abr 27; p. 2C.

… pareciera que ahora, como lo veremos más detalladamente en el próximo número, se repite un poco (¿o mucho?) de esta penosa historia, señal inequívoca y triste de que no aprendimos la lección? … quiero señalar, para terminar la revisión sobre este preparado, que, de acuerdo con un documento del año 2010 del Instituto Finlay, de La Habana (Cuba), productor de VA-Mengoc-BC®, se habían aplicado hasta entonces “más de 60 millones de dosis (alrededor de 40 millones en niños pequeños)”?

Instituto Finlay. Capítulo 4. Mecanismos de defensa frente a las infecciones (III). Respuesta inmune contra Neisseria meningitidis. En: Prevención de la enfermedad meningocócica. 2010. p. 77.

… alrededor de 40 millones de dosis aplicadas en niños pequeños de un preparado que, como queda claro, deja muchas dudas sobre su utilidad en ese grupo etario habla de la facilidad con que se pueden vender este tipo de productos, especialmente si se utiliza el ‘marketing del miedo’?

… luego de ventas millonarias y de crear pánico en la población para promocionar VA-MengocBC®, es triste tener que concluir que su eficacia resultó cuestionada en los menores de cuatro años, los más afectados por la enfermedad, y que, a pesar de que no se implementó su aplicación rutinaria en niños colombianos sanos (no obstante el intento de algunos en ese sentido), la catástrofe epidemiológica que nos anunciaban algunas ‘aves de mal agüero’, al parecer malintencionadas, no se vio por ninguna parte? … como se pueden haber dado cuenta por alguna de las citas anteriores, en Noruega también se ha ensayado una vacuna desarrollada con tecnología similar a la de VA-Mengoc-BC®, la cual recibió el nombre comercial de MenBvac®, que tampoco ha resultado de utilidad en los menores de cinco años, pero, según estudios recientes, parece tener buen ‘efecto rebaño’? Delbos V, Lemée L, Bénichou J, Berthelot G, Deghmane AE, Leroy JP, et al. Impact of MenBvac, an outer membrane vesicle (OMV) vaccine, on the meningococcal carriage. Vaccine 2013; 31(40):4416-20.

… tratando de resolver el problema de las vacunas contra el serogrupo B de Nm, se implementó más recientemente la aplicación de la tecnología de ‘vacunología reversa’, o ‘vacunología inversa’? Ferreira J, Porco A. Vacunas derivadas del análisis de los genomas: vacunología inversa. Interciencia [internet] 2008;33(5): 353-8. Disponible en: http://www.scielo.org.ve/pdf/inci/v33n5/ art08.pdf

… se llama vacunología reversa (o vacunología inversa) a la tecnología basada en la información que se obtiene a través del estudio del genoma, la cual se utiliza para investigar la posible producción de vacunas contra aquellos microorganismos en los que ha sido difícil obtenerlas por los métodos tradicionales? … la identificación del genoma de algunos microorganismos ha facilitado en gran medida el desarrollo de algunas vacunas, pues, a partir del respectivo ADN, se pueden identificar las proteínas de superficie que actúan como antígenos? … esta metodología fue empleada con éxito por primera vez, precisamente, con Neisseria meningitidis serogrupo B, abriendo así el camino para su aplicación con otros patógenos que afectan a los humanos?

Ferreira J, Porco A. Vacunas derivadas del análisis de los genomas: vacunología inversa. Interciencia [internet] 2008;33(5):353-8. Disponible en: http://www.scielo.org.ve/pdf/inci/v33n5/art08. pdf

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Acerca de las vacunas (6ª parte)

… mediante esta tecnología, luego del análisis completo de la secuencia genómica de Nm B, se procedió a identificar las proteínas de superficie expresadas, seleccionando entre ellas aquellas que inducían anticuerpos bactericidas (fHbp, NadA, NHBA), para ser combinadas luego con porina A P1.4, logrando con estos pasos obtener el material apto para la vacuna producida por Novartis, conocida como 4CMenB, y comercialmente como Bexsero®? Meningococcal serogroup B vaccines: new data, recommendations, and implementation. Mescape Education. Medscape Pediatrics [internet]. Disponible en: http://www.medscape.org/ viewarticle/807787_slide

… 4CMenB se refiere a una vacuna con cuatro componentes (fHbp, NadA, NHBA y porina A) de meningococo B? … Pfizer está utilizando la misma tecnología para el desarrollo de su vacuna, conocida como MenBrLP2086, pero va detrás de Novartis en este empeño? … la citada designación de la vacuna de Pfizer se deriva de la proteína LP2086, identificada por dicho laboratorio, la cual probó ser un importante factor de virulencia de la bacteria y blanco para los anticuerpos bactericidas? … Bexsero® fue aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos el 16 de noviembre de 2012? European Medicines Agency. Press Office EMA/CHMP/7280 52/2012 [internet]. Disponible en: http://www.ema.europa. eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2012/11/ WC500134846.pdf

… se tenían grandes esperanzas tras la aprobación de esta vacuna por la citada agencia europea, pues en muchos países de ese continente el serogrupo B explica un porcentaje importante de los casos de enfermedad por Nm? … así, por ejemplo, en el período 2002-2012, el serogrupo B explicó cerca del 80% de los casos de enfermedad invasiva por Nm en Inglaterra y Gales? JCVI interim position statement on use of Bexsero® meningococcal B vaccine in the UK July 2013.

… en julio de 2013, sin embargo, el JCVI, en el Reino Unido, luego de analizar distintos factores, como los resultados de un estudio costobeneficio independiente (realizado por University of Bristol y London School of Hygiene and Tropical Medicine); evidenció la disminución ‘espontánea’ de los casos de enfermedad, especialmente por el serogrupo B (de 1.200 reportes

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confirmados en el período 2002/03 pasó a 600 en el período 2011/12); la rápida reducción de los anticuerpos, variable para cada uno de sus cuatro componentes; algunas dudas sobre el alcance de su eficacia para las cepas asiladas en Inglaterra, así como sobre el efecto rebaño? JCVI interim position statement on use of Bexsero® meningococcal B vaccine in the UK July 2013.

… la importancia de la independencia de los estudios de costo-efectividad ha sido demostrada en otras circunstancias? Catalá-López F, Sanfélix-Gimeno G, Ridao M, Peiró S. When are statins cost-effective in cardiovascular prevention? A systematic review of sponsorship bias and conclusions in economic evaluations of statins. PLoS One 2013;8(7) e69462.

… sobre este tipo de estudios, hay quienes piensan, no sin razón, que “quien paga manda”?

Sesgo de patrocinio en los análisis coste-efectividad: ‘quien paga manda’ [internet]. Disponible en: http://almogrote.wordpress. com/2013/07/21/sesgo-de-patrocinio-en-los-analisis-coste-efectividad-quien-paga-manda/

… el documento del JCVI reza textualmente: “Recommendation and advice: 19. JCVI concluded that, on the basis of the available evidence, routine infant or toddler immunisation using Bexsero® is highly unlikely to be cost effective at any vaccine price based on the accepted threshold for cost effectiveness used in the UK and could not be recommended. Similarly if the vaccine had little or no impact on the acquisition of meningococcal carriage, adolescent immunisation is also highly unlikely to be cost effective at any vaccine price. However, the efficacy of the vaccine against meningococcal carriage is highly uncertain and under some scenarios routine adolescent immunisation might be cost effective. However, current evidence is insufficient to support a recommendation for the introduction of a routine adolescent immunisation programme using Bexsero®”? JCVI interim position statement on use of Bexsero® meningococcal B vaccine in the UK July 2013.

… las críticas a la decisión del JCVI no se hicieron esperar? Moxon R, Snape MD. The price of prevention: what now for immunisation against meningococcus B? Lancet 2013;382 (9890):369-70.

… es bueno advertir que uno de los autores de dicha crítica, Moxon R, es miembro del Scientific Advisory Boards of Novartis Vaccines and Diagnostics (NVD) y de GlycoVaxyn, de quienes recibe compensación financiera, y el otro, Snape MD, ha hecho investigaciones financiadas por NVD y otros fabricantes de vacunas, pero

Luis Fernando Gómez Uribe

declara no haber recibido pagos personales de tales compañías?

a MenAfriVac®, vacuna conjugada contra el serogrupo A fabricada en la India?

… por consideraciones similares a las esgrimidas por el JCVI, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios tomó la determinación en abril de 2013 de limitar el uso de Bexsero® al ámbito hospitalario?

… en junio de 2001, fue creado el Proyecto Vacunas contra la Meningitis (Meningitis Vaccine Project, MVP) con una donación de la Fundación Bill y Melinda Gates, como una asociación de 10 años entre la OMS y el Programa para una Tecnología Apropiada en Salud (Program for Appropriate Technology in Health, PATH)?

Ministerio de Sanidad Servicios Sociales e Igualdad, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Informe de utilidad terapéutica vacuna meningocócica del grupo B, Bexsero. 5 de abril de 2013.

… según datos de la Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica de España, en la temporada 20112012, la tasa de enfermedad fue del 0,8:100.000, y el serogrupo B explicó el 65% de los casos confirmados? Ministerio de Sanidad Servicios Sociales e Igualdad, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Informe de utilidad terapéutica vacuna meningocócica del grupo B, Bexsero. 5 de abril de 2013.

… todo este escenario me hace pensar, de nuevo, que no es tan fácil hacer recomendaciones sobre el uso rutinario de estas vacunas, a pesar de lo cual, algunos en nuestro medio se atreven a hacerlo, como ocurrió con las vacunas conjugadas contra neumococo (PCV7 y PCV13), con información que deja claras dudas? … finalmente, el 21 de marzo de 2014, cuando ya tenía ‘requetelista’ esta columna, el JCVI recomendó la inclusión de Bexsero® en el programa nacional de inmunización del Reino Unido y, en consecuencia, se empezará a aplicar a todos los niños a partir de los dos meses de edad? … las dificultades en la toma de decisiones con estos preparados también se pueden ejemplificar con el interesante debate entre la Dra. Carol J. Baker (professor of pediatrics, molecular virology and microbiology at Baylor College of Medicine in Houston, Texas) y el Dr. Stephen B. Black (adjunct professor, UC Department of Pediatrics, Cincinnati Children’s Hospital), en el que la Dra. Baker se muestra en contra de la inmunización infantil rutinaria con la vacuna conjugada contra el meningococo en los Estados Unidos, oponiéndose así a la propuesta del Dr. Black?

… MenAfriVac® fue desarrollada por el Serum Institute of India Ltd., el mayor productor mundial de vacunas contra sarampión, difteria, tétanos y tos ferina? Meningitis Vaccine Project. Key facts on ‘MenAfriVacTM’, the meningococcal A conjugate vaccine developed by MVP [internet]. Disponible en: http://www.meningvax.org/files/MVP-FSMenAfriVac.pdf

… se trata de una vacuna de polisacárido del serogrupo A de Nm conjugado con toxoide tetánico, por lo que también se le conoce como PsA-TT? Daugla DM, Gami JP, Gamougam K, Naibei N, Mbainadji L, Narbé M, et al. Effect of a serogroup A meningococcal conjugate vaccine (PsA-TT) on serogroup A meningococcal meningitis and carriage in Chad: a community study [corrected]. Lancet 2014;383(9911):40-7.

… dado que el serogrupo A de Nm explica cerca del 85% de los casos de meningitis epidémica en África, una vacuna altamente eficaz contra este serogrupo tendrá un gran impacto en la morbimortalidad por dicho germen en ese continente, y, muy especialmente, en el llamado ‘cinturón de la meningitis’? Meningitis Vaccine Project. Key facts on ‘MenAfriVacTM’, the meningococcal A conjugate vaccine developed by MVP [internet]. Disponible en: http://www.meningvax.org/files/MVP-FSMenAfriVac.pdf

… el MVP tuvo como misión fundamental eliminar la meningitis epidémica como problema de salud pública en el África subsahariana a través del desarrollo, ensayo, licenciamiento y uso generalizado de vacunas conjugadas contra el meningococo? Préaud JM, PATH. Development of MenAfriVac™ in India: an example of efficient technology transfer to develop a needed vaccine. Workshop on Technology Transfer WHO HQ. 2010 Nov 30-Dec 1 [internet]. Disponible en: http://www.who.int/ phi/news/Presentation4.pdf

Infectious diseases in children. Debate: Routine infant menningococcal ACYW-135 vaccination should not be implemented. Healio [internet]. Disponible en: http://www.healio.com/pediatrics/ vaccine-preventable-diseases/news/online/%7B20e83ae5-fbae4dcc-a416-2112568a61be%7D/debate-routine-infant-menningococcal-acyw-135-vaccination-should-not-be-implemented

… debido a que no se pudo llegar a un acuerdo económico con los tradicionales, opulentos y poderosos fabricantes de vacunas, debieron abandonar las negociaciones con esas empresas en marzo de 2002?

… por último, para terminar el tema de las vacunas contra Nm, me referiré, de manera muy breve,

Préaud JM, PATH. Development of MenAfriVac™ in India: an example of efficient technology transfer to develop a needed vaccine. Workshop on Technology Transfer WHO HQ. 2010

CCAP  Volumen 13 Número 2 

Acerca de las vacunas (6ª parte)

Nov 30-Dec 1 [internet]. Disponible en: http://www.who.int/ phi/news/Presentation4.pdf

… el MVP decidió entonces seguir el desarrollo de una vacuna conjugada contra Nm A utilizando una estrategia diferente que incluía la creación de un consorcio para identificar las fuentes de materias primas (polisacárido de Nm serogrupo A y el toxoide tetánico), de un método de conjugación, y, muy importante, encontrar un fabricante de vacunas dispuesto a aceptar la transferencia de tecnología (fermentación y conjugación) y producir la vacuna conjugada a un precio menor de 0,50 dólares por dosis? Préaud JM, PATH. Development of MenAfriVac™ in India: an example of efficient technology transfer to develop a needed vaccine. Workshop on Technology Transfer WHO HQ. 2010 Nov 30-Dec 1 [internet]. Disponible: en http://www.who.int/ phi/news/Presentation4.pdf

… como ya lo mencioné, dicho ‘reto’ fue aceptado por el Serum Institute of India Ltd, con gran experiencia en la fabricación de vacunas, que ofreció confeccionarla a 0,40 dólares cada dosis, con incrementos anuales que dependerían de la inflación mundial? … MenAfriVac® ha pasado exitosamente estudios clínicos fase 1, 2 y 2/3 en India y África, y está siendo sometida a estudios adicionales en otros sitios? Meningitis Vaccine Project. Key facts on ‘MenAfriVacTM’, the meningococcal A conjugate vaccine developed by MVP [internet]. Disponible en: http://www.meningvax.org/files/MVP-FSMenAfriVac.pdf

… MenAfriVac® obtuvo la licencia del Drugs Controller General of India en diciembre de 2009, y, con base en su seguridad e inmunogenicidad, fue precalificada por la OMS en junio de 2010, y se aplicó por primera vez en Burkina Faso, Malí y Níger en septiembre-diciembre de 2010? Daugla DM, Gami JP, Gamougam K, Naibei N, Mbainadji L, Narbé M, et al. Effect of a serogroup A meningococcal conjugate vaccine (PsA-TT) on serogroup A meningococcal meningitis and carriage in Chad: a community study [corrected]. Lancet [internet]. 2014;383(9911):40-7. Disponible en: http://dx.doi. org/10.1016/S0140-6736(13)61612-8

… un importante ejemplo del impacto positivo de esta vacuna es el caso de la república de Chad, reportado en The Lancet en septiembre de 2013? Daugla DM, Gami JP, Gamougam K, Naibei N, Mbainadji L, Narbé M, et al. Effect of a serogroup A meningococcal conjugate vaccine (PsA-TT) on serogroup A meningococcal meningitis and carriage in Chad: a community study [corrected]. Lancet [internet]. 2014;383(9911):40-7. Disponible en: http://dx.doi. org/10.1016/S0140-6736(13)61612-8

… aproximadamente 1,8 millones de individuos de 1 a 29 años de edad recibieron una dosis de

72  Precop SCP

PSA-TT durante una campaña de vacunación en tres regiones de Chad en los alrededores de la capital, Yamena, durante 10 días, en diciembre de 2011? Daugla DM, Gami JP, Gamougam K, Naibei N, Mbainadji L, Narbé M, et al. Effect of a serogroup A meningococcal conjugate vaccine (PsA-TT) on serogroup A meningococcal meningitis and carriage in Chad: a community study [corrected]. Lancet [internet]. 2014;383(9911):40-7. Disponible en: http://dx.doi. org/10.1016/S0140-6736(13)61612-8

… la incidencia de meningitis durante la ‘temporada de meningitis’ de 2012 en esas tres regiones fue de 2,48:100.000 (57 casos en 2,3 millones de habitantes), mientras que, en regiones sin vacunación masiva, la incidencia fue del 43,8:100.000 (3.809 casos por 8,7 millones de habitantes), lo que representa una diferencia del 94% en la incidencia bruta (p < 0,0001)? … mientras que 2-4 meses antes de la vacunación se identificaron 32 portadores de Nm serogrupo A en 4.278 personas (0,75%) que vivían en una zona rural cerca de la capital, 4-6 meses después de la vacunación solo se identificó un portador de Nm del serogrupo A entre las 5.001 personas que vivían en la misma comunidad (OR ajustada 0,019, IC 95% 0,002-0,138, p < 0,0001)? … debido a unos discutidos casos de parálisis ocurridos después de la aplicación de esta vacuna, se planteó algo que parece apoyar mi impresión en el sentido de que podría ser más eficiente dedicar los dineros que se gastan en algunas de las tan costosas vacunas a otros determinantes de la salud: “Why have major organizations spent $571 million on a vaccination project, when wells to provide access to clean drinking water have been constructed for less than $3,000 by the International Committee of the Red Cross”? At least 50 African children paralyzed after receiving Bill Gatesbacked meningitis vaccine [internet]. Disponible en: http://www. naturalnews.com/038796_meningitis_vaccine_children_paralyzed.html

… al respecto, es bueno señalar que, según reciente editorial de El Tiempo, “Somos uno de los países con el mayor recurso hídrico del mundo, pero casi 800 municipios, de los 1.120, toman agua con riesgos para la salud”? La maldición de la abundancia. El Tiempo. 2014 mar 21; Editorial.

… conforme con un informe de la Defensoría del Pueblo divulgado en abril de 2014 (pleno siglo XXI), el 60% de los habitantes de Santa Marta, la perla de América y toda una capital de un

Luis Fernando Gómez Uribe

departamento colombiano, no tiene acceso al líquido vital? Continúa la crisis de agua en Santa Marta. Semana. 2014 abr 2.

… como si lo anterior fuera poco, hay quienes señalan que somos el país de la Alianza del Pacífico con más casos de desnutrición?

Colombia es el país que más personas en estado de desnutrición tiene en la Alianza del Pacífico. La República (Bogotá) [internet]. 2013 oct 28. Disponible en: http://www.elcolombiano.com/ BancoConocimiento/C/colombia_es_el_pais_que_mas_personas_en_estado_de_desnutricion_tiene_en_la_alianza_del_pacifico/colombia_es_el_pais_que_mas_personas_en_estado_de_ desnutricion_tiene_en_la_alianza_del_pacifico.asp

… este tipo de realidades me hace pensar que es mejor resolver tan agobiantes problemas –con mayor incidencia sobre la salud de muy buena parte de la población colombiana que la enfermedad invasiva por Nm– que utilizar rutinaria y masivamente las muy onerosas vacunas ‘más nuevas’? … me atrevo a pensar que aplicar tan costosas vacunas a la gran cantidad de colombianos que padecen los efectos perjudiciales para la salud

causados por la falta de vivienda digna y de agua potable, y por la desnutrición, podría considerarse todo un lujo?

… si en Colombia tuviéramos una vacuna contra S. pneumoniae o contra Nm, aunque esta no tuviera el serogrupo B, con un costo similar al de MenAfrivac®, no hubiera sentido la necesidad de dedicarle (tanto) tiempo y estudio al tema de las vacunas ‘más nuevas’ en estas columnas? … como ya lo anuncié, igual que lo hice con las vacunas conjugadas contra S. pneumoniae, en el próximo número, expresaré otras interesantes y preocupantes consideraciones acerca de lo que ha ocurrido durante la promoción e implementación de las vacunas contra Nm? … creo que, después de la próxima columna, los dejaré descansar un rato del tema de las vacunas, dejando en consecuencia entre el tintero, al menos por un tiempo, las reflexiones sobre las vacunas contra rotavirus y papilomavirus, que también prometen ser muy interesantes?

Volumen 13 Número 1

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