Fasciculo 3 2005 by Sociedad Colombiana de Pediatría

Wílliam Márquez P.

Enfermedades de depósito lisosomal E

Wílliam Márquez P. Médico, MSc

Adriana Linares B. Pediatra oncohematóloga Fundación Hospital La Misericordia Universidad Nacional de Colombia

Las enfermedades de depósito lisosomal (lisosomosis) son un grupo heterogéneo de aproximadamente cincuenta enfermedades, muchas de las cuales tienen su primera manifestación en la niñez.

Si bien son de baja frecuencia cada una de manera individual, como grupo tienen una frecuencia de 1 en 7000 a 8000 nacidos vivos y es posible que durante el ejercicio profesional un pediatra se encuentre con más de una. Con el conocimiento de la historia natural de muchas de estas enfermedades se están reconociendo cada vez más formas atenuadas de ellas, de tal manera que es probable que su frecuencia real sea mayor. Las manifestaciones clínicas son variables y muchas de ellas son de carácter progresivo hacia el deterioro e irreversibles. Muchos de estos pacientes mueren muy temprano, otros llegan a la vida adulta, con expectativa de vida menor y, muchos de ellos, con molestias y discapacidad relacionadas con la extensión y afectación orgánica de la enfermedad. Se debe sospechar una enfermedad de depósito lisosomal especialmente en niños con antecedentes de hídrops fetalis no inmune, retardo de crecimiento intrauterino, retraso del desarrollo, pérdida de ganancias del desarrollo,

hipotonía, visceromegalia, anomalías esqueléticas, aspecto tosco de la cara, signos de deterioro neurológico y muscular, entre otros. Aunque se han hecho grandes avances en las opciones terapéuticas para algunas de estas enfermedades, en la descripción de los distintos fenotipos y en las técnicas de diagnóstico, la detección clínica de signos precoces sigue siendo uno de los retos más grandes para el diagnóstico temprano, antes que se establezcan lesiones irreversibles, especialmente en aquellos pacientes para los cuales se dispone de tratamiento específico. Debido a la gran cantidad de órganos y sistemas afectados en muchas de ellas, es ideal que estos pacientes sean del resorte de grupos multidisciplinarios en los que se puedan evaluar de manera integral y ofrecer las alternativas terapéuticas necesarias para todos los problemas que afectan a estos niños. En las últimas tres décadas se han hecho grandes avances en la comprensión de las lisosomosis y, especialmente, en las opciones CCAP Año 4 Módulo 3

Enfermedades de depósito lisosomal

terapéuticas. Los registros de estas enfermedades son una buena herramienta para el conocimiento de los distintos fenotipos y de las guías de cuidado de estos pacientes.

Caracterización La primera descripción de una enfermedad de depósito lisosomal fue en 1881 por Tay Sachs; sin embargo, solo en 1955 De Duve descubre el lisosoma. En 1965, Hers establece la asociación entre la deficiencia de una enzima y el desarrollo de una enfermedad de depósito lisosomal, la enfermedad de Pompe.

El lisosoma Los lisosomas son pequeñas organelas situadas en el citoplasma celular de todas las células, incluidas leucocitos, eritrocitos y plaquetas. Están rodeados por una membrana en cuyo interior se encuentran enzimas hidrolíticas que llevan a cabo la degradación de una gran cantidad de macromoléculas producidas por el catabolismo celular. El lisosoma es uno de los componentes del sistema vacuolar o endosomalisosoma. También hacen parte del mismo el endosoma temprano (localizado periféricamente) y el endosoma tardío (de localización perinuclear). El sistema endosoma-lisosoma es una cadena para el transporte y la digestión del material obtenido por endocitosis con funciones en el reciclaje y sorting de estas moléculas. El lisosoma se caracteriza por ser un organelo intracelular con membrana, pH bajo y contenido de vesículas con enzimas hidrolíticas en su interior. La membrana del lisosoma contiene una bomba de protones (bomba de protones vacuolar), que transporta las moléculas del interior al citosol. Es en el interior del lisosoma donde se lleva a cabo la degradación de los sustratos. Los lisosomas tienen otras funciones diferentes

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a la canalización de moléculas, como reparación de membranas celulares, mediada por calcio. Las enzimas lisosomales son glucoproteínas que se sintetizan en los pliegues del retículo endoplásmico rugoso. Son trasladadas a la luz del mismo, donde sufren una N-glucolisación y son movidas al aparato de Golgi. Allí adquieren el ligando de manosa 6 fosfato (M6P); para este proceso requieren la acción secuencial de dos enzimas, una fosfotransferasa y una diesterasa. Solo aquellas que tienen el ligando de M6P están destinadas al lisosoma; sin este, no podrán entrar al lisosoma y de esta manera la destrucción de los sustratos no se llevará a cabo. No todas las enzimas lisosomales adquieren el ligando de M6P: la glucocerebrosidasa no lo requiere, pero aún no es claro este proceso para ella. El complejo enzima-ligando es transportado al endosoma tardío donde se disocia y el receptor es reciclado y devuelto al aparato de Golgi para transportar una nueva hidrolasa y la enzima es incluida en el lisosoma por un endosoma. En el último paso, dentro del lisosoma, la enzima sufre un proceso de proteolisis, plegamiento y agregación.

Patogénesis Las enfermedades de depósito lisosomal son un grupo de enfermedades en las que se encuentran defectos en múltiples niveles de la síntesis y degradación de las hidrolasas lisosomales: alteraciones de la síntesis y plegamiento, defectos de la activación, defectos en los sustratos y defectos en las proteínas de membrana. Según el concepto expresado, la continua captación lisosomal de material no metabolizado produce hipertrofia de los lisosomas con alteración de la función celular y posible destrucción de las células afectadas.

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Los signos y síntomas de cada una de las enfermedades reflejan, en general, el patrón de distribución de los productos naturales no degradados a causa de la deficiencia enzimática, pero esta acumulación dentro de los macrófagos no explica del todo el crecimiento visceral ni muchas de las manifestaciones. Por ejemplo, en la enfermedad de Fabry la hipertrofia cardíaca puede llevar a gran crecimiento cardíaco, pero menos de 0,5% es material de depósito. La acumulación del material no degradado resulta en alteraciones estructurales visibles con microscopios de luz y electrónico. En algunas enfermedades la acumulación del material de depósito lleva al aumento de citoquinas o al aumento intracelular de óxido nítrico, lo que va a alterar la función del macrófago. En los pacientes con afectación neurológica también se encuentra activación de los macrófagos, que es una de las razones por las cuales hay daño cerebral. Otra alteración notoria es el aumento del calcio intracelular, que va a contribuir a la muerte neuronal, por ejemplo en la enfermedad de Gaucher. La acumulación extralisosomal del material de depósito produce alteraciones de la señalización transmembrana e intracelular, lo que origina alteraciones de la función mitocondrial. Los eventos secundarios a la acumulación del material de depósito pueden no ser susceptibles de mejorar con el tratamiento y esto debe ser tenido en cuenta. La mayoría de estas enfermedades se deben a una alteración enzimática, pero pueden ser causadas por la alteración de más de una vía enzimática; por ejemplo, la enfermedad de Morquio tiene dos defectos enzimáticos y le enfermedad de Sanfilippo cuatro alteraciones.

para manejar el sustrato y la consiguiente acumulación. Se ha demostrado que cambios pequeños en esta actividad residual puede ocasionar alteraciones serias en la tasa de acumulación del sustrato. En general, se considera que a menor actividad residual de la enzima más tempranamente se iniciarán las manifestaciones clínicas y por ende su gravedad (en enfermedad de Gaucher es un poco diferente). En aquellas enfermedades para las cuales hay terapia de reemplazo enzimático disponible, mientras menor actividad residual menos respuesta clínica se obtendrá. Las manifestaciones clínicas no se dan únicamente por el acúmulo del material depositado, sino por interferencias intracelulares e intercelulares, especialmente en los mecanismos de señalización.

Genética En general, todas son autosómicas recesivas salvo dos excepciones, las enfermedades de Hunter y Fabry, que son ligadas con el cromosoma X. Se conocen muchos de los genes que codifican estas enzimas y se han establecido correlaciones genotipo-fenotipo para algunas de ellas, aunque la gran variabilidad fenotípica indica un alto índice de mutaciones.

Clasificación Las lisosomosis se clasifican según el material que se deposita: Esfingolipidosis: Enfermedad de Gaucher Enfermedad de Niemann-Pick tipos A y B Enfermedad de Fabry Enfermedad de Farber Gangliosidosis GM1

La gravedad de estas enfermedades está relacionada con la actividad residual de las enzimas; se considera que existe un umbral para esta actividad residual, por debajo del cual viene la incapacidad

Enfermedad de Sandhoff Enfermedad de Tay Sachs Leucodistrofia metacromática Enfermedad de Krabbe

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Enfermedades de depósito lisosomal

Mucopolisacaridosis: Síndrome de Hurler Síndrome Scheie Síndrome de Hunter Síndrome de Sanfilippo (variantes A, B, C y D) Síndrome de Morquio (variantes A y B) Síndrome de Maroteaux-Lammy Síndrome de Sly

Enfermedad por depósito de glucógeno Tipo II (Pompe) Glucoproteinosis: Manosidosis Fucosidosis Sialidosis Aspartilglucasaminuria Enfermedad de Schindler

Defectos múltiples de enzimas: Deficiencia múltiple de sulfatasa Galactosialidosis Mucolipidosis II/III Mucolipidosis IV

Defectos del transporte lisosomal: Cistinosis Enfermedad por depósito de ácido siálico

Otras enfermedades debidas a defectos de proteínas lisosomales Enfermedad de Danon Deficiencia de hialuronidasa

Otras lipidosis: Enfermedad de Niemann-Pick C Enfermedad de Wolman Lipofucsinosis neuronal ceroide

Esta clasificación agrupa las enfermedades por grupos con defecto enzimático similar, no por el tipo de manifestaciones clínicas, por lo cual es necesario aclarar que muchas de ellas pueden tener manifestaciones clínicas muy similares y alteraciones de vías metabólicas muy diferentes.

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Otra posibilidad es tener alterada la misma vía metabólica y un amplio espectro de manifestaciones clínicas, por lo que la correlación genotipo-fenotipo no siempre se da. Una buena aproximación a la sospecha de una enfermedad de depósito lisosomal es tener en cuenta las manifestaciones clínicas según la edad y a partir de ellas establecer las posibilidades diagnósticas. Es frecuente que pacientes con cuadros clínicos atenuados pasen inadvertidos hasta etapas avanzadas de la vida.

Manifestaciones clínicas Las lisosomosis son enfermedades sistémicas progresivas, pero con evolución variable aun dentro de la misma enfermedad. Dado que los lisosomas se encuentran en todas las células excepto en los eritrocitos maduros, es posible que cualquier órgano se pueda afectar por la disfunción de las hidrolasas lisosomales. La mayoría de las enfermedades de depósito lisosomal tienen afectación neurológica, aunque esta afectación no es igual para todas ellas; en algunas se encuentra en todos los pacientes y en otras, solo se da en algunos, con afectación muy grave. Otra afectación es la del tejido mesenquimal, que se encuentra en todas las mucopolisacaridosis, con disostosis múltiple y compresión de médula espinal. El sistema reticuloendotelial se afecta en todas las esfingolipidosis y es el tejido de mejor respuesta al tratamiento. Hay otras manifestaciones clínicas que, aunque son poco usuales, no se deben dejar de lado. Los siguientes son síntomas y signos que sugieren enfermedad de depósito lisosomal:

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Síntomas:

Alteraciones cardíacas:

Edema articular

Miocardiopatía inexplicada (hipertrofia miocárdica)

Crisis episódicas de dolor en extremidades

Enfermedad valvular cardíaca

Acroparestesias

Arritmia

Sensibilidad al frío y al calor Intolerancia al ejercicio

Alteraciones renales:

Voz gruesa

Proteinuria, isostenuria

Infecciones recurrentes como sinusitis, otitis media

Disfunción tubular

y neumonía

Alteraciones cutáneas: Signos:

Angioqueratomas

Macrocefalia

Nódulos subcutáneos

Macroglosia

Ictiosis

Facies tosca

Hipohidrosis

Hirsutismo

Pelo ralo y grueso

Hernia umbilical e inguinal Esplenomegalia, hepatomegalia Hídrops fetalis no inmune

Alteraciones de laboratorio y radiológicas: Proteinuria inexplicada Anemia y trombocitopenia inexplicadas; linfocitos vacuolados Lesión de la sustancia blanca e hidrocefalia obstructiva

La afectación del sistema reticuloendotelial dará citopenias y visceromegalias como manifestaciones típicas. Otras alteraciones son: Alteraciones neurológicas: Retardo mental progresivo

El patrón de iniciación de los signos es de gran utilidad en la comprensión de las lisosomosis (véase tabla).

Diagnóstico por laboratorio El diagnóstico de los pacientes con lisosomosis se puede hacer por hallazgos morfológicos y por estudios bioquímicos.

Estudios morfológicos Los estudios morfológicos, que son presuntivos, se pueden hacer en sangre periférica, médula ósea, bazo, hígado y piel.

Pérdida de habilidades adquiridas Demencia progresiva Convulsiones, mioclonías Hipotonía, debilidad, distonía Hipertonía, espasticidad Neuropatía periférica

Anomalías del comportamiento y psicosis Alteraciones oftalmológicas: Opacidad corneal Cataratas Manchas rojo cereza

En sangre periférica es común encontrar linfocitos vacuolados y granulaciones en los neutrófilos, pero no son características patognomónicas ni ayudan a diferenciar una enfermedad de otra. En muestras de médula ósea y bazo obtenidas por punción de pacientes con muchas de las lisosomosis se pueden ver las células espumosas, que son macrófagos cargados de lípidos. Estas células se pueden reconocer con facilidad en fresco, y en estudios histológicos.

Degeneración macular Atrofia óptica Oftalmoplejia, parálisis de núcleos oculares Estrabismo

En pacientes con enfermedad de Gaucher se puede ver, con las técnicas descritas, la célula de Gaucher, que es distinta de la célula CCAP Año 4 Módulo 3

Enfermedades de depósito lisosomal

Tabla. Relación de la edad de iniciación y los signos en lisosomosis Edad de iniciación

Primer año

Signos

Enfermedad de Niemann-Pick tipo A

Retardo en el desarrollo, hepatoesplenomegalia

Enfermedad de Gaucher tipo 2

Falta de medro, hepatoesplenomegalia, signos de tallo cerebral

Enfermedad de Farber

Ronquera, vómito, edema articular, linfadenopatía

Gangliosidosis GM! tipo 1

Retardo en el desarrollo, sobresalto notorio, hepatoesplenomegalia

Enfermedad de Hurler

Facies tosca, rigidez articular

Enfermedad de Hunter

Segundo año

Niñez

Adolescencia

Enfermedad de Sanfilippo

Facies tosca, rigidez articular, retardo mental grave

Mucolipidosis II

Facies arrugada desde el nacimiento, hiperplasia gingival, rigidez articular

Mucolipidosis IV

Retardo en el desarrollo, opacidad corneal

Enfermedad de Niemann-Pick tipo B

Hepatoesplenomegalia

Gangliosidosis GM! tipo 2

Retardo en el desarrollo, sobresalto notorio

Enfermedad de Morquio

Enanismo, anormalidades esqueléticas, laxitud articular

Síndrome de Maroteaux-Lamy

Facies tosca, rigidez articular, opacidad corneal

Mucolipidosis III

Rigidez de manos y hombros

Lipofuscinosis neuronal ceroide tipo infantil tardío

Crisis mioclónicas, disminución visual, retardo mental

Enfermedad de Niemann-Pick (forma neuropática crónica)

Tetraparesia, retardo mental, hepatomegalia

Enfermedad de Gaucher tipo 1

Esplenomegalia, anemia, trombocitopenia

Lipofuscinosis neuronal ceroide tipo juvenil

Ceguera, convulsiones, retardo mental

Enfermedad de Gaucher tipo 3

Esplenomegalia, crisis mioclónicas

Galactosialidosis

Opacidad corneal, facies tosca, convulsiones, mancha retiniana rojo cereza

Fuente: elaborada con base en: Kolodny EH, Charria-Ortiz G. Storage diseases of the reticuloendothelial system. En: Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D, Look AT. Nathan and Oski’s Hematology of infancy and childhood. 6ª ed. EUA: WB Saunders; 2003: 1403.

espumosa. Esta célula no es específica, pues también se puede ver ocasionalmente en algunos pacientes con talasemia o leucemia mieloide crónica. Distintas de las dos células mencionadas, se pueden ver histiocitos azul marino en todas las lisosomosis, pero especialmente en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick. En médula ósea y bazo, en pacientes con enfermedad de Hurler o deficiencia múltiple de sulfatasa, se puede observar la anomalía de Alder-Reilly.

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Los estudios histológicos en hígado y piel pueden mostrar las células ya mencionadas, pero estos especímenes no son los ideales para hacer el diagnóstico. Por ejemplo, en pacientes con enfermedad de Gaucher no se han descrito hasta el momento alteraciones en los estudios de piel.

Estudios bioquímicos Para confirmar el diagnóstico de los pacientes con enfermedades de depósito lisosomal es necesario hacer estudios bioquímicos.

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Estos estudios se pueden hacer en muestras de sangre (leucocitos), orina o fibroblastos. Usualmente son pruebas que no están dentro de la rutina de los laboratorios y requieren centros más especializados para su determinación. Para la mayoría de ellas se puede establecer la enzima deficiente o el material que se está acumulando; sin embargo, debe solicitarse la determinación según las manifestaciones clínicas del paciente. Es necesario establecer un diagnóstico temprano, especialmente de aquellas que afectan sistema nervioso central y hueso, dado que son los órganos que van a dar la mayor carga de enfermedad. En las enfermedades de depósito lisosomal algunas proteínas asociadas con la membrana del lisosoma (LAMP-1 y LAMP-2) se pueden encontrar elevadas y la detección de estas puede ser un marcador útil para la detección de este grupo de enfermedades. Se han desarrollado pruebas de inmunocuantificación para la detección de estas proteínas. Los estudios de tamización buscan inicialmente detectar su presencia y, una vez detectadas, establecer un “grupo de riesgo” que debe confirmarse con otras pruebas. Estas pruebas confirmatorias se pueden hacer en gotas de sangre seca obtenidas del recién nacido. Es posible hacer el diagnóstico de deficiencia de muchas de las enzimas lisosomales en muestras de sangre seca en papel de filtro; esta metodología es fácil, rápida y menos costosa que las determinaciones enzimáticas en muestras de sangre fresca. Otra de las ventajas es el transporte, para que se hagan determinaciones lejos de donde se encuentra el paciente. También es posible detectar enfermedades de depósito lisosomal con la técnica de espectrometría de masa. Se han podido detectar

glucolípidos elevados en mucopolisacaridosis, leucodistrofia y enfermedades de Gaucher, Fabry y Krabbe. Existen algoritmos para el diagnóstico de las enfermedades lisosomales (véase figura 1).

Tratamiento Se han obtenido grandes avances en el tratamiento de este grupo de enfermedades, desde la administración exógena de la enzima deficiente hasta el trasplante de médula ósea para intentar conseguir la síntesis de la enzima deficiente. El trasplante de médula ósea se ha llevado a cabo para algunas de estas enfermedades y la mejoría clínica es variable, sin reversión completa del fenotipo en la mayoría de los casos. La terapia de reemplazo enzimático solo esta disponible para algunas de estas enfermedades. Con ella hay gran reversión de las manifestaciones clínicas en algunos pacientes, pero aún hay algunos que no mejoran completamente o que no se benefician de ella, como los pacientes con afectación neurológica en la enfermedad de Gaucher. Otra posibilidad terapéutica es la reducción de sustrato, que se ha desarrollado básicamente para las glucoesfingolipidosis. Un iminoazúcar, el N-butildeoxinojirimicin, es capaz de bloquear la glucosiltransferasa específica para la ceramida, con bloqueo en la síntesis de todos los glucoesfingolípidos basados en glucosilceramida. A continuación se hará una breve descripción de algunas de las lisosomosis: esfingolipidosis, leucodistrofia metacromática, enfermedad de Krabbe, gangliosidosis GM1, enfermedad de Krabbe, enfermedad de Farber, enfermedad de Fabry, mucopolisacaridosis y mucolipidosis. CCAP Año 4 Módulo 3

Enfermedades de depósito lisosomal

Sospecha clínica: Retraso mental Visceromegalias Alteraciones esqueléticas Linfocitos vacuolados Fenotipo similar a Hurler

Investigación en orina

Glucosaminoglicanos

DS + HS

Ácido siálico

KS + CS

MPS III

MPS VI

MPS IV

MPS I MPS III MPS VII Mucolipidosis I, III

Oligosacáridos

Aspartilglucosamina

Oligosacaridosis

Sialidosis Aspartilglucosaminuria

Confirmación diagnóstica: Estudio enzimático Estudio molecular

Figura 1. Algoritmo diagnóstico de las enfermedades lisosomales Fuente: Sociedad Española de Errores Innatos del Metabolismo. Enfermedades lisosomales. Disponible (septiembre 5 de 2005) en: http://www.eimaep.org/ algoritmos/

Esfingolipidosis Las esfingolipidosis son un subgrupo de los trastornos por depósito lisosomal que afectan principalmente al sistema nervioso central, pero también afectan al sistema reticuloendotelial. Pueden o no, asociarse con visceromegalias. En general, se diagnostican por dosificación de la enzima deficiente. En la Enfermedad de Niemann-Pick el diagnóstico se hace por la demostración de alteración de la esterificación del colesterol en cultivos de fibroblastos.

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Leucodistrofia metacromática En la forma juvenil se encuentra ataxia y signos piramidales con hiporreflexia. La tetraplejia espástica y el déficit cognoscitivo aparecen después de los doce años de edad. En el adulto se inicia con demencia, distonía, paresia espástica y algunos pacientes pueden tener atrofia óptica. El diagnóstico se fundamenta en la demostración de la deficiencia de la enzima arilsulfatasa A. El tratamiento es sintomático.

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Enfermedad de Krabbe La forma temprana es la más común. Se inicia antes de los seis meses de edad, con irritabilidad notoria, hiperacusia, hipertonía, retraso del desarrollo psicomotor e hipertermia no asociada con infección. También, con el tiempo, se desarrolla tetraplejia espástica, atrofia óptica y convulsiones tónicas o clónicas. El diagnóstico se basa en la identificación de la disminución o falta de la enzima galactocerebrosidasa en leucocitos o en cultivos de fibroblastos.

Gangliosidosis GM1 Son esfingolipidosis en las cuales los gangliósidos, oligosacáridos y dermatán sulfato son depositados principalmente en el sistema nervioso y en otros órganos. Hay tres subtipos clínicos según grupo edad de presentación: infantil (tipo I), juvenil (tipo II) y del adulto (tipo III). En la forma infantil, desde el nacimiento, el niño presenta facies tosca, similar al fenotipo de Hurler, con disostosis múltiple, mancha rojo cereza, retardo psicomotor con deterioro neurológico progresivo que ocurre antes de los seis meses de vida. Aparecen crisis convulsivas rebeldes al tratamiento y alrededor de los dos años estos niños están sordos y ciegos y mueren usualmente por complicaciones pulmonares. No se ha reportado hídrops fetalis no inmune. En la forma juvenil los pacientes no tienen la apariencia tosca ni la visceromegalia de la forma infantil. Presentan ataxia, convulsiones, deterioro progresivo neurológico y del lenguaje. En la forma adulta aparecen tardíamente signos extrapiramidales como rigidez e hipertonía y trastornos del habla y de la marcha

Todas las gangliosidosis GM1 son causadas por deficiencia de la enzima galactosidasa ß, que se identifica mejor en cultivos de fibroblastos. Los pacientes no tienen tratamiento específico.

Enfermedad de Farber Es causada por la deficiencia de la enzima lisosomal ceramidasa, lo que lleva a la acumulación de ceramida en varios tejidos, especialmente el conectivo. Los pacientes inician sus síntomas y signos con artritis y artralgias asociadas con nódulos periarticulares. Los pacientes cursan con retraso del desarrollo psicomotor, atrofia muscular, hiporreflexia y afectación laríngea que se pone de manifiesto por estridor y disfonía.

Enfermedad de Fabry Es causada por la deficiencia de la enzima galactosidasa α, con acumulación progresiva de globosiltriasilceramida. Para el diagnóstico el método de elección en los hombres es la determinación de la actividad enzimática de la enzima en plasma, leucocitos o células de cultivo. Los métodos para su determinación pueden variar, siendo uno de los más recientes y utilizados el de papel de filtro. En las mujeres los valores de la actividad enzimática se pueden superponer con los de mujeres sanas y por ello no es tan útil. El diagnóstico de la mutación puede ser útil en ellas si se conoce en los varones de la familia.

Mucopolisacaridosis Los pacientes con mucopolisacaridosis tienen excreción aumentada de glucosaminglicanos en orina que se pueden identificar. Para este grupo de enfermedades existen diferentes tipos de pruebas diagnósticas.

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Enfermedades de depósito lisosomal

Pruebas cualitativas y semicuantitativas El análisis inicial de los glucosaminoglicanos (GAG) se hace en orina, mediante los métodos de albúmina ácida, en el cual los GAG se precipitan en pH ácido y el método de CPC, en el que los GAG se precipitan en presencia de una sal cuaternaria de amonio. Una vez efectuado este filtro inicial, las muestras positivas se someten a un proceso de extracción para luego hacer electroforesis en gel de agarosa; los GAG se separan, gracias

a su carga y peso molecular, lo que permite la identificación del tipo específico de GAG acumulado en el paciente.

Pruebas cuantitativas Una vez realizado el proceso de selección inicial, se procede a la medición enzimática por método fluorométrico para establecer el diagnóstico definitivo. Esta medición se puede llevar a cabo en leucocitos o fibroblastos. La figura 2 esquematiza el proceso de diagnóstico para las mucopolisacaridosis.

Pruebas cualitativas y semicuantitativas

Albúmina ácida

Negativa

CPC

Positiva

Negativo

Electroforesis de glucosaminoglicanos en orina

Positiva

Determinación de enzima deficiente

Negativa

Descartada mucopolisacaridosis

Figura 2. Esquema del proceso diagnóstico de las mucopolisacaridosis por impresión clínica Fuente: elaborada con base en: Echeverry OY, Barrera LA, Bermúdez M et al. Mucopolisacaridosis IH (síndrome de Hurler). Primeros casos en Colombia. Revista Colombia Médica 1995; 26: 69-92. Disponible (septiembre 16 de 2005) en: http://colombiamedica.univalle.edu.co/VOL26NO3/hurler.html

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Mucolipidosis Las tipos II y III corresponden al grupo de enfermedades lisosomales. Hay deficiencia de N-acetilglicosamina 1-fosfotransferasa. Se encuentran elevadas en el medio extracelular (sangre, plasma, líquido amniótico) todas las

enzimas lisosomales (por incapacidad para su entrada al lisosoma) diez o más veces los valores normales y hay disminución de la actividad enzimática en células como los fibroblastos. Para el diagnóstico de las mucolipidosis también existen algoritmos (véase figura 3).

Dismorfismo

Sí

Al nacer

No Retraso del desarrollo

Más adelante

Aumento marcado de actividad enzimática de enzimas lisosomales

Mucolipidosis II

Mucolipidosis III

Aumento de sialooligosacáridos en orina, deficiencia de sialidasa

Mucolipidosis I Sialidosis II

Mucolipidosis I Sialidosis I

Sí

Cuerpos lamelados en biopsia de piel

Mucolipidosis IV

Figura 3. Algoritmo de diagnóstico para mucolipidosis Fuente: elaborada con base en: Kolodny EH. Mucolipidosis: clinical and genetic aspects. Rev Neurol 1998; 27(156): 337-34

Lecturas recomendadas Kolodny EH, Charria-Ortiz G. Storage diseases of the reticuloendothelial system. En: Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D, Look AT. Nathan and Oski’s Hematology of infancy and childhood. 6ª ed. EUA: WB Saunders; 2003: 1399-1454.

Vellodi A. Lysosomal storage disorders. Br J Haemat 2005; 128(4): 413-431. Wilcox WR. Lysosomal storage disorders: the need of better pediatric recognition and comprehensive care. J Pediatr 2004; 144(5 Suppl): S3– 14

Meikle PJ, Hopwood JJ. Lysosomal storage diseases: emerging therapeutic options require early diagnosis. Eur J Pediatr 2003; 162(Suppl 1): S34-37.

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examen consultado

Enfermedades de depósito lisosomal

En cuanto a la epidemiología de las enfermedades de depósito lisosomal es falso que

A. todas son autosómicas recesivas B. su frecuencia general, como grupo, es de 1 en 7000 a 8000 nacidos vivos C. las manifestaciones iniciales pueden presentarse en cualquier momento de la vida D. son de presentación panétnica

En relación con las manifestaciones clínicas de las enfermedades de depósito lisosomal es cierto que

A. ocurren únicamente por efecto del material depositado B. la afectación del sistema nervioso central es por efecto compresivo del material depositado C. se pueden deber a efecto del material de depósito, alteración de los mecanismos de señalización, aumento de calcio intracelular y a efectos de citoquinas D. a una estrecha correlación fenotipogenotipo

En cuanto al diagnóstico de las enfermedades de depósito lisosomal es cierto que

A. solamente se puede hacer estableciendo las mutaciones B. es necesario siempre hacer biopsias tisulares C. se establece mediante el nivel deficiente de la enzima únicamente D. requiere la evaluación de las manifestaciones clínicas para hacer la dosificación del la actividad residual de la enzima o infiltración del material acumulado

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examen consultado

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Respecto al tratamiento de las enfermedades de depósito lisosomal es cierto que

A. para todas existe terapia de reemplazo enzimático B. solamente requieren terapia de reemplazo enzimático para el control de todas las manifestaciones clínicas C. la gran mayoría no tiene tratamiento específico y los pacientes van a morir como consecuencia de la enfermedad D. las medidas de soporte no son importantes en la evolución de las manifestaciones clínicas

Respecto a las manifestaciones clínicas de las enfermedades de depósito lisosomal es verdadero que

A. la alteración de una vía metabólica es característica de una sola enfermedad B. la alteración de una vía metabólica puede ser causa de más de una enfermedad C. mientras más tempranas las manifestaciones clínicas menos grave la enfermedad D. las manifestaciones se deben exclusivamente al material acumulado en el órgano afectado

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Enfermedad de Gaucher

Enfermedad de Gaucher E

Adriana Linares Ballesteros Pediatra Profesora de la Universidad Nacional de Colombia Fundación Hospital La Misericordia

La enfermedad de Gaucher (EG) fue descrita por primera vez en 1882 por el médico francés Philippe Charles Ernest Gaucher en la autopsia de una mujer de 32 años de edad con una gran esplenomegalia. Hace parte de las llamadas esfingolipidosis, es la enfermedad de depósito lisosomal más frecuente.

La EG se produce por deficiencia de la enzima glucocerebrosidasa, que ocasiona acumulación de glucosilceramida proveniente de la degradación de las membranas celulares en los lisosomas de los macrófagos de gran cantidad de órganos como hueso, hígado, bazo, médula ósea (células de Gaucher). Su transmisión es de carácter autosómico recesivo, por lo cual para que se produzca ha de tener lugar la unión de dos portadores y solamente el 25% de los descendientes pueden padecer la enfermedad.

Epidemiología Se considera una enfermedad de presentación panétnica; sin embargo, es claro que es más frecuente en algunos grupos como los judíos asquenazíes, con una frecuencia de portadores de 1:400 a 1:800 nacidos vivos. En la población general la frecuencia es de de 1:40.000 a 1:60.000 nacidos vivos.

Fisiopatología

El gen que codifica la enzima se encuentra en el brazo largo del cromosoma 1 (1q21), contiene once exones y un poco más abajo se localiza un pseudogen con alta homología (96%) que puede ocasionar dificultades en la determinación de los genotipos.

Las correlaciones fenotipo-genotipo no se han podido establecer de manera consistente. Las únicas asociaciones genotipo-fenotipo reconocidas son que N370S en un alelo no se relaciona con afectación neurológica y los pacientes con homocigosidad para L444P pueden tener afectación neurológica en algún momento de la enfermedad.

Se han descrito a la fecha más de trescientas mutaciones, que pueden ser de tipo sin sentido (las más frecuentes); también pueden ser deleciones, inserciones, mutaciones al lado del promotor y por alelos recombinantes. Entre las mutaciones más frecuentes se tienen: N370S, 84GG, L444P, IVS2(+ 1), R463C, D409H.

No se conocen los mecanismos por los cuales un genotipo definido lleva a un fenotipo en particular y no es claro por qué muchos pacientes con la misma mutación tengan manifestaciones clínicas diferentes. Posiblemente se deba a la influencia de otros factores como sustratos alternos para la enzima, factores ambientales, genes continuos y modificadores genéticos.

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En condiciones normales, la síntesis y destrucción de los glucoesfingolípidos están en balance. La hidrólisis de estos en el carbohidrato localizado en el extremo del glucoesfingolípido se lleva a cabo dentro de los lisosomas. Los glucoesfingolípidos que tienen más de cuatro unidades de glucosa dentro de su cadena necesitan únicamente enzimas hidrolíticas, pero aquellos que tienen menos glucosa en la cadena requieren, además de la enzima hidrolítica, una segunda molécula del grupo de proteínas activadoras de esfingolípidos, que en el caso de la glucocerebrosidasa se llama saposina (de la A a la D). La saposina C es una proteína activadora de membrana que solubiliza los lípidos y en vivo es responsable de la degradación de las glucosilceramidas. El gen que codifica esta proteína se encuentra en el cromosoma 10. La degradación selectiva de los glucoesfingolípidos por las enzimas no es clara aún. El depósito del glucoesfingolípido en EG se hace en los lisosomas de los macrófagos del sistema reticuloendotelial, que se llenan y dan un aspecto particular a las células, las llamadas células de Gaucher. A la microscopía de luz estas células tienen gran tamaño, núcleo excéntrico y citoplasma PAS positivo con aspecto de papel arrugado. En los pacientes con la variedad infantil el acúmulo de glucocerebrósido no explica las manifestaciones clínicas, ya que no se encuentra en grandes cantidades en las células del sistema nervioso central. Es posible que se trate de un metabolito tóxico, glucoesfingosina, que se encuentra en concentraciones elevadas en el hígado y bazo de pacientes con EG, acumulación que se inicia tempranamente en la gestación; niveles elevados de ella en cerebro se encuentran únicamente en pacientes con la variedad tipo 2.

Hay varios factores que explican la patogénesis de estas enfermedades: la vía metabólica escogida por la célula para la síntesis de glucoesfingolípidos, los diferentes tipos de glucoesfingolípidos en diferentes tipos de células, los compuestos tóxicos derivados de los glucoesfingolípidos acumulados y la diversidad en el genotipo. Hay dos tipos de síntesis de glucoesfingolípidos en las células: las células en división y diferenciación escogen vías metabólicas de novo, mientras que las células que no se dividen eligen vías de salvamento. Los glucoesfingolípidos no se sintetizan en todas las células, por ello algunos se acumulan más en unas células que otros y de ahí las manifestaciones. La acumulación de grandes cantidades de glucoesfingolípidos dentro de las células puede producir interferencia con el transporte intracelular y otras actividades de la célula. En el caso de la EG la psicosina es la sustancia tóxica derivada del glucocerebrósido acumulado. Los esfingolípidos tienen funciones dentro de las células; por ejemplo, la ceramida y la esfingosina-1-fosfato son segundos mensajeros y adicionalmente inician los mecanismos de apoptosis. La esfingosina también es un segundo mensajero y su generación le permite a la célula sobrevivir.

Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas son el reflejo del acúmulo de material no degradado procedente de las membranas celulares de las células sanguíneas envejecidas y en las formas neuropáticas de la degradación incompleta de los gangliósidos procedentes del SNC. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad muestran una gran variabilidad que se explica parcialmente por la heterogeneidad del defecto genético subyacente. CCAP Año 4 Módulo 3

Enfermedad de Gaucher

Las manifestaciones clínicas de las esfingolipidosis no se explican únicamente por una deficiencia cuantitativa de enzimas, ya que con tan solo 10-20% de la actividad residual de la enzima es suficiente para llevar una vida normal (situación de los heterocigotos), por lo que es claro que se requiere la interacción de otros mecanismos para que se den estas manifestaciones clínicas. En general, las glucoesfingolipidosis se clasifican en infantil, juvenil y del adulto. Las infantiles son las de peor pronóstico. En los adultos la cantidad residual de enzima permite que los síntomas sean menos intensos y se aumente la expectativa de vida. La EG se caracteriza por una gran heterogeneidad en las manifestaciones clínicas: puede ser asintomática o tan grave que produzca la muerte. Es bien sabido que las manifestaciones clínicas no se correlacionan de manera estrecha y constante con el nivel de actividad enzimática ni con la mutación particular que tenga el enfermo. La variabilidad de la expresión clínica está dada por la interacción de muchos factores: cantidad residual de enzima, genotipo, factores ambientales y probablemente la expresión de otras mutaciones no identificadas. Clásicamente se reconocen en este momento tres variantes clínicas de presentación de la enfermedad: Tipo 1: variante no neuropática, crónica, del adulto Tipo 2: variante neuropática aguda Tipo 3: con afectación neurológica y visceral

Sin embargo, cada vez se encuentra mayor heterogeneidad fenotípica en estos grupos y hay reportes de fenotipos intermedios entre los tipos 2 y 3.

Enfermedad de Gaucher tipo 1 También llamada del adulto, ya que en promedio se manifiesta hacia los veintiún años;

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sin embargo, puede hacerse el diagnóstico en la niñez o a una edad muy avanzada. Clásicamente cursa sin afectación neurológica. Aunque es una enfermedad de ocurrencia panétnica, unos dos tercios de los individuos afectados son de origen judío asquenazí. El cuadro clínico es muy variable y no siempre hay asociación entre la expresión clínica de la enfermedad (fenotipo) y las mutaciones genéticas que se han identificado (genotipo). Tanto como 10-25% de pacientes son asintomáticos y pueden ser diagnosticados a partir del estudio familiar de un miembro afectado. En el otro extremo clínico de la expresión de la enfermedad están los pacientes que tienen hepatoesplenomegalia variable y afectación hematológica como manifestaciones más frecuentes de la misma. La afectación ósea es la manifestación clínica más frecuente y la que mayores secuelas produce. Puede darse en cualquier momento de la vida; sin embargo, si se manifiesta en la niñez es de peor pronóstico por las complicaciones tardías que conlleva. Como parte de la enfermedad ósea se presenta infiltración de la médula ósea normal por células de Gaucher, que pueden estimular la liberación de factores alrededor, causando inflamación local, cicatrices y fibrosis. Adicionalmente, las células de Gaucher pueden taponar los vasos sanguíneos pequeños y causar infarto y necrosis por muerte tisular alrededor de los vasos. El espectro clínico de las manifestaciones óseas es amplio. Pueden ser lesiones de tipo reversible como la infiltración medular, la deformidad en erlenmeyer (matraz) y la osteopenia o lesiones irreversibles como osteonecrosis, infartos, lesiones líticas, fracturas patológicas y necrosis avascular, usualmente de las cabezas femorales.

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Esta última es la manifestación más grave, ya que será la de mayores secuelas y discapacidad a largo plazo. En los niños la osteopenia es casi una constante y se asocia con un riesgo aumentado de fracturas. Las crisis óseas también llamadas crisis de Gaucher ocurren con mayor frecuencia en la niñez y conllevan gran discapacidad. Se caracterizan por dolor muy intenso que puede durar días a semanas y puede ser manifestación de osteonecrosis, aunque puede no haber evidencia radiológica de esta última. En algunas ocasiones las crisis óseas pueden confundirse con osteomielitis. En cuanto a la afectación visceral, la esplenomegalia es variable, pero puede ser masiva, hasta 10 a 20 veces el peso normal y crecer hasta 60 a 70 veces el tamaño ideal. El grado de crecimiento esplénico se puede correlacionar con la progresión de la enfermedad. Los bazos de estos pacientes pueden tener áreas de infartos múltiples y nódulos y clínicamente se manifiestan por dolor en el cuadrante superior izquierdo. Desde el punto de vista patológico, estos bazos tienen consistencias aumentadas por reemplazo de tejido por fibrosis. En general, todos los pacientes con esplenomegalia tienen citopenias y, especialmente, trombocitopenia. La hepatomegalia es menor cuando los pacientes no han sido esplenectomizados, pero puede ser muy grande si el paciente ha sido esplenectomizado. Generalmente es de aparición más tardía y en general no crece más de 2 a 4 veces. Desde el punto de vista patológico, en enfermedad hepática leve la histología puede ser normal, encontrándose solo ligera elevación de las aminotransferasas como expresión de la lesión. Se encuentran células de Gaucher como macrófagos sinusoidales; los hepatocitos no

depositan el glucocerebrósido en gran cantidad. Los macrófagos pueden liberar enzimas lisosomales, citoquinas inflamatorias y otras toxinas que pueden producir daño en el tejido adyacente e inducir fibrosis; se ha sugerido que el acúmulo del glucocerebrósido pueda obstruir la circulación sanguínea. En enfermedad hepática grave se puede encontrar fibrosis que puede llevar a que los nódulos de regeneración en algunos casos produzcan cirrosis. En estas formas también puede haber hematopoyesis extramedular. Es muy raro que la EG se manifieste como hepatitis crónica activa, fibrosis portal y cirrosis y estas formas se han reportado en el tipo 1 de la enfermedad. Solo se ha reportado un caso de carcinoma hepatocelular en un paciente con antígeno de superficie para hepatitis B positivo; por ello, la asociación del carcinoma con EG no es clara. Los síntomas relacionados con estas visceromegalias son variables: algunos pacientes son asintomáticos y otros tienen sensación de plenitud, dolor abdominal y pérdida de apetito. Los niños pueden tener retardo de crecimiento y desarrollo. La talla baja se relaciona con la gravedad de la enfermedad. Se encuentra también retardo del desarrollo gonadal, limitación de la actividad física, emaciación y enfermedad que amenaza la vida. Desde el punto de vista hematológico, lo más frecuente es la anemia, normocítica normocrómica con reticulocitos bajos, debida a infiltración de la médula ósea por las células de Gaucher. Otra manifestación muy frecuente es la trombocitopenia, por un fenómeno de hiperesplenismo. En el registro de EG se encontró que 76% de pacientes tenían menos de 120.000 plaquetas/mm3 y 26% menos de 60.000 plaquetas/mm3. CCAP Año 4 Módulo 3

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La leucopenia es poco frecuente y se debe a hiperesplenismo. Otros trastornos hematológicos son las alteraciones de coagulación y fibrinolisis. Se han descrito deficiencias de factores XI, XII, VII, X, V y II, con niveles menores de 50%. Hay activación del sistema fibrinolítico con presencia de productos de degradación del fibrinógeno y la fibrina. La combinación de trombocitopenia y disminución de algunos factores de coagulación puede producir tendencia al sangrado. Hay otros órganos cuya afectación es de baja frecuencia, como pulmón, corazón, riñón, ojos, piel y colon. Las alteraciones renales se manifiestan como proteinuria y hematuria leves; las células de Gaucher producen infiltración intersticial. La afectación de piel da una pigmentación amarilla-café con más intensidad en cara y extremidades inferiores, pero no se han encontrado células de Gaucher en la piel. Como manifestaciones oculares pueden ocurrir pinguécula y opacidades corneales.

Enfermedad de Gaucher tipo 2 Es la llamada variante neuropática aguda. Es la forma menos frecuente (menos de 5%). Se manifiesta muy tempranamente, entre el nacimiento y los seis meses de edad, con falta de medro, hepatoesplenomegalia y afectación grave y progresiva de SNC, básicamente de las funciones del tallo cerebral, como hipertonía progresiva, estrabismo y retroflexión de la cabeza. Para la forma neuropática la fisiopatología no es la misma que para la forma visceral, ya que en los especímenes de cerebro no se ha encontrado abundante acúmulo de glucorebrósido para explicar el daño, por lo que se considera que el daño se da por muerte neuronal. La glucocerebrosidasa también degrada otro sustrato, la glucosilesfingosina, en glucosa y esfingosina. Se ha postulado que la glucosilesfingosina es una sustancia neuro-

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tóxica que puede producir alteración de la actividad celular normal con interrupción de la transmisión de señales por inhibición de la proteína cinasa C, de la diferenciación celular y posiblemente de los mecanismos de muerte celular programada. La acumulación de glucoesfingolípidos y disminución de moléculas de señalización producen alteración de la transmisión de señales, respuestas celulares defectuosas y lleva a diferentes síntomas y diversidad en la patogénesis. Las manifestaciones neurológicas incluyen retraso del desarrollo, pérdida de habilidades adquiridas, convulsiones y movimientos oculares sacádicos, que son desplazamientos oculares de un punto a otro a alta velocidad, similares a los que se hacen cuando se lee una línea en un libro o periódico; su función es traer la imagen desde la periferia hasta el centro de la retina, donde la agudeza visual es mayor. Más adelante desarrollan alteraciones bulbares con estridor y dificultad para la deglución, signos de afectación extrapiramidal con aumento del tono muscular, opistótonos, cabeza con retroflexión, espasticidad, trismus y rigidez de descerebración. Fallecen inevitablemente antes del segundo cumpleaños por complicaciones pulmonares secundarias al daño neurológico. También puede haber afectación cutánea en forma de ictiosis, que puede ser congénita con muerte temprana en las primeras semanas de vida o de aparición tardía y muy grave (niño en colodión), por lo que la EG es uno de los diagnósticos que se debe considerar en los niños con ictiosis congénita. Se ha descrito una forma perinatal letal con esplenomegalia masiva y progresiva, hipotonía, falla renal e hiperferritinemia, sin afectación cutánea. También, una forma de iniciación más tardía en la que se desarrolla estrabismo en el primer año de vida, pero el niño continúa bien

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hasta el segundo o tercer año de edad, cuando se manifiesta floridamente la enfermedad.

Enfermedad de Gaucher tipo 3 El tipo 3 tiene alta asociación con pacientes con ancestro común de una región del norte de Suecia (Norbottnian) y en ellos, con el alelo homocigote L444P. Este tipo tiene afectación visceral, hematológica y neurológica, esta última menos grave que en el tipo 2 y de comienzo más tardío. Se ha llamado la forma neuropática crónica y es la forma de afectación neurológica más frecuente. Hay tres variantes, 3A, 3B y 3C, según las manifestaciones clínicas. La variedad 3A se inicia por encima de los diez años de edad. Se manifiesta por ataxia notoria, mioclonías, demencia y manifestaciones visuales relativamente leves con muerte temprana debida a enfermedad neurológica progresiva. En la variedad 3B los pacientes son niños menores de cinco años con movimientos oculares anormales de comienzo temprano y enfermedad sistémica grave. La edad de comienzo de las manifestaciones varía entre la niñez y la adolescencia. Los pacientes tienen hepatoesplenomegalia variable, parálisis ocular de origen supranuclear, retardo mental, convulsiones mioclónicas, y alteraciones motrices. En los pacientes con apraxia oculomotriz y epilepsia mioclónica se han encontrado nódulos en la microglia y neuronofagia en las regiones cerebrales relacionadas con los movimientos oculares, como los colículos superiores y el núcleo abducens. La variante 3C es una variedad que suele diagnosticarse en la niñez o juventud (comienzo de 2-20 años). Consiste en una asociación de apraxia oculomotriz con calcificaciones de válvulas cardíacas, visceromegalia, opacidad corneal, apraxia oculomotriz y afectación del SNC.

Las manifestaciones cardiovasculares son de baja frecuencia e incluyen pericarditis restrictiva, infiltración intersticial de miocardio, estenosis mitral y aórtica, y calcificaciones de la aorta ascendente o de las válvulas aórtica y mitral con estenosis, calcificaciones del óstium de las arterias coronarias; esta última especialmente asociada con el genotipo D409H homocigoto. Hay una asociación especial de calcificaciones de válvulas cardíacas, opacidades corneales y genotipo D409H/D409H. También se ha informado fibrosis cardiovascular, más que calcificación, y hallazgos de las células de Gaucher de manera cicatrizal dentro de las áreas de fibrosis. Se ha descrito recientemente una variante de enfermedad con hidrocefalia, opacidades corneales, pies deformes y engrosamiento fibroso de las cápsulas esplénica y hepática y otra variante similar con un fenotipo inusual con hidrocefalia, opacidades corneales, sordera, hipertrofia ventricular izquierda y clinodactilia. La afectación pulmonar se manifiesta como hipertensión pulmonar con lesión intersticial e infiltrados reticulonodulares, con distintos patrones de lesión pulmonar: intracapilar, infiltrado intersticial en parches, engrosamiento intersticial masivo de septos alveolares e infiltrados intraalveolares. También pueden tener várices esofágicas relacionadas con cirrosis hepática. Las lesiones óseas también son de diversa intensidad, llevando a deformidad esquelética progresiva (cifosis notoria y tórax en tonel).

Otras variantes neuropáticas Se describen cada vez más fenotipos de EG. Estos fenotipos raros incluyen: una variante en la que el hídrops fetalis no inmune es lo más llamativo, una en la que los hallazgos neuropáticos agudos se asocian con ictiosis congénita (niño en colodión), una en la que la calcificación del arco CCAP Año 4 Módulo 3

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aórtico y de las válvulas es lo predominante y otra que cursa con hidrocefalia, opacidad corneal y dedos de los pies deformados.

Complicaciones Las complicaciones de la EG son de diversa índole. Las más frecuentes son las secuelas óseas. Hay otras que por menos frecuentes no deben dejar de reconocerse: desde el punto de vista hepático puede ocurrir várices esofágicas por hipertensión portal secundaria a cirrosis hepática. La colelitiasis no es un hallazgo frecuente en pacientes con enfermedad de Gaucher; sin embargo, parece ser poco reconocida. Puede deberse a anemia crónica, antecedente de esplenectomía, excreción biliar de glucosilceramida y antecedente de afectación hepática, así como cirrosis. También pueden ocurrir infecciones piógenas graves por la leucopenia y de la quimiotaxis, además de la disfunción esplénica. El absceso esplénico es una complicación rara. La epilepsia mioclónica progresiva puede devenir en demencia; la uveítis y vitritis en pérdida de la agudeza visual. Algunos pacientes pueden tener como complicación síndrome nefrótico. Es conocida la asociación de EG con neoplasias hematolinfoides (linfomas) y mieloma múltiple.

Diagnóstico Hasta 1980 el diagnóstico de EG se hacía únicamente por datos morfológicos, consistentes en ver en material del paciente las células de Gaucher: células espumosas, de citoplasma amplio que son monocitos transformados en macrófagos que acumulan en su interior el material glucolipídico no degradado. Estas células, que no son patognomónicas, se ven con facilidad en fresco en aspirados de bazo y de médula ósea. La medición de la actividad deficiente de la enzima glucocerebrosidasa ß es fundamental para

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el diagnóstico. Esta actividad deficiente se puede dosificar en leucocitos y cultivos de fibroblastos. Las pruebas pueden hacerse en sangre completa o en gotas de sangre seca, una técnica que permite el estudio con poca cantidad de muestra y en centros de referencia que pueden estar muy lejos del paciente. Los sujetos afectados se distinguen muy bien de los portadores y de los sujetos normales por la disminución de actividad enzimática, constituyendo un método seguro para el diagnóstico de EG. No ocurre lo mismo con los portadores y los sujetos normales porque se produce un solapamiento entre actividad de portadores y no portadores que permite establecer la distinción por este procedimiento. Tampoco permite distinguir entre los diferentes tipos de la enfermedad, ya que todos los pacientes tienen actividad por debajo de 10%, ni conocer el grado de afectación. Existen marcadores bioquímicos útiles especialmente para el seguimiento de la actividad de la enfermedad, como la enzima quitotriosidasa que es útil siempre y cuando el paciente no sea un deficiente congénito (6% de la población general tiene deficiencia congénita). Esta enzima se produce en macrófagos activados y su actividad está incrementada en el suero de pacientes con EG. Su actividad disminuye cuando hay respuesta al tratamiento con terapia de reemplazo enzimático (TRE). Otras pruebas útiles y complementarias en el diagnostico de EG son: Fosfatasa ácida resistente al tartrato: se incrementa en las células de Gaucher Enzima convertidora de angiotensina (ACE): se aumenta en los pacientes con EG y disminuye como respuesta a la TRE. Los niveles de ACE por si solos no indican gravedad de la EG y se

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utiliza especialmente en pacientes deficientes de quitotriosidasa Fosfatasa alcalina: puede estar elevada en pacientes con afección ósea

Otras ayudas diagnósticas muy útiles son las imágenes radiológicas de huesos y vísceras afectados. En cuanto a los hallazgos óseos, las radiografías simples de huesos son útiles para demostrar lesiones ya establecidas, como deformidad en erlenmeyer (matraz), lesiones líticas, infartos, necrosis avascular, fracturas y osteopenia. La resonancia magnética es muy útil para la detección de afectación ósea temprana como infiltración medular, tanto en huesos largos como en vértebras. También, para detectar signos tempranos de infartos óseos que preceden a la necrosis avascular. Por ello son consideradas las imágenes de elección en la evaluación inicial y el seguimiento durante el tratamiento de los pacientes. La densitometría ósea por DEXA es necesaria ya que muchos niños con EG tienen alteraciones de la densidad mineral ósea al diagnóstico y esta puede aumentar durante la TRE, la cual puede inducir velocidad de crecimiento en los niños con retardo de crecimiento. En cuanto a la evaluación visceral, la afectación es básicamente de hígado y bazo y puede hacerse por ultrasonido, tomografía axial computarizada o resonancia magnética; sin embargo, algunos hallazgos no son comparables entre sí cuando se utilizan técnicas diferentes. En hígado se pueden encontrar signos de crecimiento visceral, nódulos e hipertensión portal. En bazo, además del crecimiento visceral, se pueden encontrar lesiones focales de infartos o de abscesos.

Tratamiento La terapia de reemplazo enzimático ha modificado la historia natural de la enfermedad desde su aprobación por la FDA en 1991. Inicialmente procedente de placentas humanas y posterior-

mente obtenida a partir de tecnología ADN recombinante, conocida como imiglucerasa y comercializada como Cerezyme®. A la fecha alrededor de 3500 pacientes han recibido tratamiento con TRE demostrando ser altamente eficaz en pacientes con enfermedad no neuropática. La regresión de las visceromegalias ocurre en 1 a 3 años, las citopenias se resuelven en 1 a 5 años y las lesiones óseas reversibles como osteopenia y osteoporosis se mejoran en dos años. Algunas lesiones focales en los adultos también mejoran. La TRE ha sido especialmente efectiva en los niños; sin embargo, muchos adultos especialmente con afectación ósea pueden detener progresión de la enfermedad y aun tener regresión de algunas de estas lesiones. La TRE no ha mostrado utilidad en los pacientes con afectación de SNC, ya que no es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. Actualmente se plantea una dosificación individual según la extensión de la enfermedad. Una vez que se tenga claro la afectación del paciente se deben establecer metas terapéuticas y evaluar según ellas la dosis óptima. En niños, sin embargo, se recomienda siempre iniciar con dosis de 40 a 60 U/kg porque están en período de crecimiento y para evitar el agravamiento de la afectación ósea que puede ocurrir con la aplicación del fármaco en dosis más altas. Usualmente, el modelo de tratamiento es de una dosis cada quince días, con evaluaciones periódicas (según el consenso elegido para su seguimiento) para hacer los ajustes de dosis necesarios. El tratamiento es indefinido, pues las suspensiones de tratamiento han mostrado ser dañinas, con reaparición de signos de enfermedad. Hay otra alternativa terapéutica para pacientes con EG: son los llamados inhibidores de CCAP Año 4 Módulo 3

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sustrato, que inhiben la formación del esfingolípido, pero estos tampoco son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica. De estas moléculas, la OGT-918 (Zavesca®) ha demostrado mejoría en muchos pacientes con EG; sin embargo, a la fecha, dados sus efectos colaterales, solo tiene aprobación para pacientes que tengan contraindicación o problemas para recibir TRE, y solo en Europa e Israel. Se dispone también de otros medicamentos que contribuyen al tratamiento de pacientes con EG, como los bifosfonatos para aquellos pacientes con enfermedad ósea y los vasodilatadores para pacientes con afectación pulmonar.

Otras alternativas terapéuticas, especialmente consideradas para pacientes con enfermedad neurológica, son el trasplante de médula ósea. Sin embargo, son pocos los pacientes que han recibido estos tratamientos, lo mismo que la terapia génica, aún en etapa de experimentación.

Evaluación y seguimiento Existen muchas guías y consensos de evaluación y seguimiento para los pacientes con EG con tratamiento y sin él. En la tablas 1 y 2 se presentan las guías de evaluación y seguimiento del ICGG (International Collaborative Gaucher Group):

Tabla 1. Recomendaciones mínimas para el control de pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 (evaluación inicial) Pruebas de sangre Pruebas adicionales según la indicación:

Pruebas primarias: Hemoglobina Recuento de plaquetas Marcadores bioquímicos: Quitotriosidasa Enzima convertidora de angiotensina Fosfatasa ácida resistente al tartrato Análisis de mutaciones Muestra de anticuerpos

AST y/o ALT Fosfatasa alcalina Calcio Fósforo TP TTP Recuento leucocitario Bilirrubina Vitamina B12

Albúmina Proteínas totales Inmunoelectroforesis en suero Hierro Capacidad de fijación del hierro Ferritina

Visceral Volumen esplénico (por RM o TAC volumétrica) Volumen hepático (por RM o TAC volumétrica) Esquelético RM (coronal, T1 & T2) de todo el fémur Radiografía AP de ambos fémures y vista lateral de la columna Densitometría DEXA de cuello femoral y columna lumbar Edad ósea (en pacientes ≤ 14 años) Pulmonar Electrocardiograma, radiografía de tórax y ecocardiograma doppler (presión sistólica en ventrículo derecho) en pacientes > 18 años Calidad de vida Salud funcional y bienestar (informe del paciente) Fuente: Charrow J, Esplin JA, Gribble TJ et al. Gaucher disease: recommendations on diagnosis, evaluation, and monitoring. Arch Intern Med 1998; 158(16): 1754-60.

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Tabla 2. Recomendaciones mínimas para el control de pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 (seguimiento) Modalidad o examen de evaluación

Pacientes que no reciben terapia enzimática

Cada12 meses

Cada 12-24 meses

Pacientes que reciben terapia enzimática En el Han alcanzado momento de los objetivos cambiar la dosis o ante clínicos complicación clínica significativa

No han alcanzado los objetivos clínicos

Cada 3 meses

Cada 12-24 meses

Prueba de sangre Hemoglobina Recuento plaquetario Marcadores bioquímicos:

X X X

Quitotriosidasa Enzima convertidora de angiotensina Fosfatasa ácida resistente al tartrato Visceral Volumen de hígado y bazo (IRM o TAC volumétrica)

Esquelética RM (coronal, T1 & T2) de todo el fémur Radiografía AP de ambos fémures Vista lateral de la columna Densitometría DEXA Calidad de vida Salud funcional y bienestar (informe del paciente)

Fuente: Charrow J, Esplin JA, Gribble TJ et al. Gaucher disease: recommendations on diagnosis, evaluation, and monitoring. Arch Intern Med 1998; 158(16): 1754-60.

Lecturas recomendadas Goker-Alpan O, Schiffmann R, Park JK et al. Phenotypic continuum in neuronopathic Gaucher disease: an intermediate phenotype between type 2 and type 3. J Pediatr 2003; 143(2): 273-276. Hollak CE, Maas M, Aerts M. Clinically relevant therapeutic endpoints in type I Gaucher disease. J Inherit Metab Dis 2001; 24(Suppl 2): 97-105. Kolodny EH, Charria-Ortiz G. Storage diseases of the reticuloendothelial system. En: Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D, Look AT. Nathan and Oski’s Hematology of infancy and childhood. 6ª ed. EUA: WB Saunders; 2003: 1399-1454.

Niederau C, Haussinger D. Gaucher’s disease: a review for the internist and hepatologist. Hepatogastroenterology 2000; 47 (34): 984-97. Ozkara HA. Recent advances in the byochemistry and genetics of sphingolipidoses. Brain Dev 2004; 26(8): 497-505. Pastores GM, Weinreb NJ, Aerts H et al. Therapeutic goals in the treatment of Gaucher Disease. Semin Hematol 2004; 41(4 Suppl 5)): 4-14. Sidransky E. Gaucher disease: complexity in a “simple” disorder. Mol Genet Metab 2004; 83(1-2): 6-15. Vellodi A, Bembi B, de Villemeur TB et al. Management of neuronopathic Gaucher disease: a European consensus. J Inherit Metab Dis 2001; 24(Suppl 2): 319-27.

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examen consultado

Enfermedad de Gaucher

6. La enfermedad de Gaucher es

A. de transmisión ligada con el cromosoma X B. de transmisión autosómica recesiva C. una enfermedad con asociación clara entre el genotipo y las manifestaciones clínicas D. de presentación en ciertos grupos étnicos

Las manifestaciones clínicas se deben a

A. únicamente el nivel residual de enzima B. otras mutaciones que contribuyen a la expresión del fenotipo C. interacción de muchos factores como nivel residual de enzima, factores ambientales y otras mutaciones no identificadas D. a la expresión clínica de la mutación

Las manifestaciones de la afectación de SNC se deben a

A. efectos directos de la acumulación de glucocerebrósido en SNC B. impregnación de glucocerebrósido en SNC C. que no hay llegada de la actividad residual de enzima al SNC D. efectos de otros metabolitos neurotóxicos como la esfingosina

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examen consultado

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En cuanto al diagnóstico de la enfermedad de Gaucher es cierto que

A. se hace con la demostración de actividad residual de enzima disminuida B. se basa exclusivamente en la determinación del genotipo C. debe demostrarse la presencia de las células de Gaucher en las biopsias D. se basa exclusivamente en las manifestaciones clínicas

10.

Respecto a la terapia de reemplazo enzimático es cierto todo, excepto que

A. es útil en pacientes previamente esplenectomizados B. revierte de manera gradual las manifestaciones hematológicas en un plazo de dos a cinco años C. detiene la progresión de las manifestaciones óseas D. es útil para la forma neuropática aguda

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Mucopolisacaridosis

Mucopolisacaridosis M

Luz Norela Correa Garzón Neuróloga infantil Universidad Militar Nueva Granada

Las mucopolisacaridosis (MPS) son un grupo de enfermedades originadas en errores innatos del metabolismo de los glucosaminoglicanos, también llamados mucopolisacáridos, que producen acumulación progresiva de estas moléculas en los lisosomas de las células del tejido conectivo, incluido cartílago y hueso. Son causadas por la deficiencia de las enzimas lisosomales que los degradan.

Las enzimas lisosomales rompen las largas cadenas de polisacáridos en unidades menores dentro del lisosoma. Los fragmentos resultantes son nuevamente degradados por hidrólisis secuenciales de sus terminaciones; las hidrolasas que intervienen en este proceso son diez y su defi ciencia produce depósito intralisosomal de glucosaminoglicanos incompletamente degradados, los cuales son almacenados en el citoplasma alterando la fisiología celular.

Epidemiología En Colombia, y en muchos países del continente, es difícil el cálculo de la frecuencia de estas enfermedades, porque generalmente solo se diagnostican algunos casos que usualmente corresponden a los casos más graves, siendo poco diagnosticados los casos leves. La ocurrencia conjunta en países europeos se estima de 1:10.000 a 1:25.000 recién nacidos vivos; es más frecuente el tipo III. La ocurrencia en Australia es 1:107.000 nacidos vivos para síndrome de Hurler,

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1:320.000 para síndrome de Hunter, 1:58.000 para síndrome de Sanfilippo, 1:640.000 para síndrome de Morquio y 1:320.000 para síndrome de Marotaux-Lamy.

Reseña histórica En 1900 se hizo la descripción del primer caso de MPS por John Thompson, en Edimburgo. La primera publicación fue efectuada por Charles Hunter en 1917: describió dos pacientes con talla baja, facies tosca, hernia inguinal, respiración ruidosa, sin opacidad corneal. En 1946, Nja aclaró que esa descripción correspondía a una MPS ligada con el cromosoma X y fue llamada síndrome de Hunter. En 1919, Gertrud Hurler publicó la historia clínica de pacientes con hallazgos similares a los de Hunter que adicionalmente tenían opacidad corneal y retardo mental. En 1952, Brante aisló el mucopolisacárido dermatán sulfato del hígado de dos pacientes con síndrome de Hurler, recibiendo estas enfermedades el nombre de MPS.

Luz Norela Correa Garzón

Dorman y Meyer descubrieron mucopolisacariduria y establecieron que correspondía a un defecto en el metabolismo de los glucosaminoglicanos. Van Hoof y Hers en Bélgica, por medio de estudios de microscopía electrónica, encontraron anormalidades lisosomales.

En las últimas dos décadas la biología molecular ha hecho posible la identificación de las mutaciones específicas en los pacientes con MPS.

En la década del sesenta se identificaron los glucosaminoglicanos dermatán y heparán sulfato en la orina, en pacientes con síndromes de Hurler, Scheie y Hunter; heparán sulfato en el síndrome de Sanfilippo; queratán sulfato y condroitín sulfato en el síndrome de Morquio y dermatán sulfato en el síndrome de Marotaux-Lamy.

Se basa en el defecto enzimático (once tipos diferentes) y los fenotipos característicos (nueve). Un fenotipo puede ser causado por más de un desorden enzimático.

En 1969, Mc Kusick y colaboradores propusieron la clasificación numérica basada en el tipo de glucosaminoglicano excretado en la orina y las características clínicas predominantes. Posteriormente, esta clasificación ha sido modificada debido a la identificación de las enzimas deficientes en cada enfermedad.

Clasificación

En el caso de la enfermedad de Morquio hay dos defectos enzimáticos diferentes, en el síndrome de Sanfilippo cuatro. Para un mismo defecto enzimático pueden existir diversos grados de gravedad en el espectro clínico: en la MPS I, el síndrome de Hurler es la forma más grave, con afectación del sistema nervioso central; el síndrome de Scheie es la forma menos grave, y hay una forma intermedia (Hurler-Schie). La clasificación actual comprende siete tipos de MPS: I, II, III, IV, VI, VII y IX (véase tabla 1).

Tabla 1. Las mucopolisacaridosis Tipo

Epónimo

Enzima deficiente

MPS I grave

Enfermedad de Hurler

α-L-iduronidasa

MPS I atenuada

Enfermedad de Scheie

α-L-iduronidasa

MPS I intermedia

Enfermedad de Hurler-Scheie

α-L-iduronidasa

MPS II grave

Enfermedad de Hunter grave

Iduronato sulfatasa

Glucosaminoglicano acumulado

DS, HS

MPS II atenuada

Enfermedad de Hunter menos grave

Iduronato sulfatasa

MPS III A

Enfermedad de Sanfilippo A

Heparán N-sulfatasa

MPS III B

Enfermedad de Sanfilippo B

N-acetil-α-glucosaminidasa

MPS III C

Enfermedad de Sanfilippo C

Acetil CoA: α-glucosaminidotransferasa

MPS III D

Enfermedad de Sanfilippo D

N-acetilglucosamina 6 sulfatasa

MPS IV A

Síndrome de Morquio A

Galactosamina 6 sulfatasa

MPS IV B

Síndrome de Morquio B

Galactosidasa ß

MPS VI

Síndrome de Marotaux-Lamy

Galactosamina 4-sulfatasa (arilsulfatasa ß)

MPS VII

Enfermedad de Sly

Glucuronidasa ß

DS, HS

QS, CS

MPS: mucopolisacaridosis, DS: dermatán sulfato, HS: heparán sulfato, QS: queratán sulfato Fuente: elaborada con base en: Kolodny EH, Charria-Ortiz G. Storage diseases of the reticuloendothelial system. En: Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D, Look AT. Nathan and Oski’s Hematology of infancy and childhood. 6ª ed. EUA: WB Saunders; 2003: 1426.

CCAP Año 4 Módulo 3

Mucopolisacaridosis

Genética La MPS tipo II tiene herencia recesiva ligada con el cromosoma X; todas las demás son autosómicas recesivas. Algunos tipos de MPS son causados por más de una mutación; en el caso de la enfermedad de Hurler la mutación más frecuente en Rusia y Escandinavia es Q70X.

Manifestaciones clinicas Son enfermedades de curso crónico, progresivo, con gran variabilidad en la gravedad y evolución de los síntomas. La acumulación excesiva de mucopolisacáridos en los tejidos hace que los pacientes afectados tengan fenotipo dismórfico con facies característica y afectación multisistémica, principalmente esquelética y visceral. Cada tipo de glucosaminoglicano tiene órganos de depósito principales: el heparán sulfato produce síntomas predominantemente neurológicos, como en las enfermedades de Hurler y Hunter y el síndrome Sanfilippo; el queratán sulfato produce opacidades corneales y alteraciones esqueléticas sin afectación neurológica, como en el síndrome de Morquio y el dermatán sulfato produce miocardiopatía y valvulopatía, como en las MPS I, II y VI.

Fenotipo característico (dismorfismo)

cual hay detención de la rata de crecimiento, principalmente relacionada con las alteraciones óseas (displasia esquelética), que son múltiples y progresivas: De cráneo: dolicocefalia, sinostosis de la sutura sagital y silla turca alargada De columna vertebral: cuello corto con hipoplasia del odontoides en MPS I; cifosis toracolumbar y vértebras aplanadas pedículos alargados De tórax: costillas horizontalizadas; clavículas pequeñas y engrosadas y escápulas engrosadas y elevadas De pelvis y caderas: huesos ilíacos pequeños; isquion y pubis engrosados y malformados; subluxación de la cabeza del fémur y coxa valga Engrosamiento de las diáfisis de huesos largos; falanges pequeñas; metacarpianos cortos; huesos de carpo irregulares y pequeños; dedos en gatillo; manos en garra; limitación de la movilidad articular; artralgias; engrosamiento y fibrosis de la cápsula articular y disostosis múltiples

Otras características que pueden tener los pacientes con MPS, según el sistema u órgano afectado, son: Ojos: Opacidad corneal Cataratas Estrabismo Glaucoma

La facies típicas de los pacientes con MPS es llamada también gargolismo o facies hurleriana, en remembranza de las primeras descripciones de la enfermedad, la cual a medida que progresa la hace más evidente. Consiste en aspecto tosco, escafocefalia, prominencia frontal, pelo y cejas gruesos, puente nasal bajo, lengua protruyente y cara ancha por engrosamiento de los huesos faciales.

Atrofia del nervio óptico Retinopatía degenerativa

Oídos: Hipoacusia conductiva y neurosensorial con deformidad ósea, asociadas con infecciones recurrentes del oído medio

Abdomen: Abdomen globoso

Los pacientes pueden nacer con talla normal y permanecer con percentiles de talla normales hasta el primer año de vida, posterior a lo

Precop SCP

Ascofame

Hepatoesplenomegalia Diarrea o estreñimiento Hernias umbilical e inguinal

Luz Norela Correa Garzón

Sistema cardiovascular: Valvulopatía

Tabla 2. Principales manifestaciones clínicas en pacientes con mucopolisacaridosis

Miocardiopatía Fibroelastosis endocárdica Hipertensión sistémica y pulmonar Estenosis arterial difusa, incluyendo las arterias coronarias, que no siempre son evidentes al examen clínico. La insuficiencia mitral es más frecuente en las enfermedades de Hurler y Hunter en su forma grave; la afectación aórtica, en las MPS tipo I, IV y VI

Sistema respiratorio: Infecciones respiratorias repetidas Obstrucción de la vía aérea por hipertrofia de la lengua, adenoides y amígdalas Engrosamiento de la mucosa traqueobronquial Reducción de las dimensiones del tórax y del abdomen Apnea obstructiva del sueño Respiración ruda

Piel y faneras: Hipertricosis Engrosamiento de la piel y de las mucosas

Sistema nervioso central y periférico: Hidrocefalia comunicante principalmente en MPS I y IV asociada con engrosamiento de las meninges y disminución de la absorción del líquido cefalorraquídeo en las vellosidades aracnoideas Atrofia cerebral lentamente progresiva

En el momento del diagnóstico

Tipo de mucopolisacaridosis

Dismorfismo Alteración grave de la conducta Displasia esquelética grave, inteligencia normal

I, II, VII III IV, V

Dismorfismo Opacidad corneal Complicaciones respiratorias Complicaciones ortopédicas Retardo mental

MPS I Hurler

Complicaciones ortopédicas Síndrome del túnel del carpo Inteligencia normal

MPS I Scheie

Dismorfismo MPS II Hunter Retardo mental de diverso grado Ausencia de opacidad corneal Alteración grave de la conducta Demencia Ausencia de opacidad corneal

MPS IV

Inteligencia normal Displasia esquelética grave Dismorfismo moderado Mielopatía cervical

MPS IV

Inteligencia normal Displasia esquelética grave Opacidad corneal Hidrocefalia Síndrome del túnel del carpo

MPS VI

Hídrops fetalis Dismorfismo

MPS VII

MPS: mucopolisacaridosis

Leucoencefalopatía Regresión del neurodesarrollo y retardo mental progresivo Demencia Síndrome del túnel del carpo, especialmente en las

En las figuras 1, 2 y 3 se ilustran algunos detalles de pacientes con mucopolisacaridosis.

MPS I, II y VI Mielopatía cervical y compresión medular por engrosamiento de las meninges y tejido conectivo Disautonomía que se refleja en síntomas como hipertermia y diarrea

En los pacientes con mucopolisacaridosis la muerte ocurre por falla cardíaca y enfermedad obstructiva de la vía aérea. En la tabla 2 se resumen las principales manifestaciones clinicas.

Figura 1. Mano en garra en paciente con mucopolisacaridosis I

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Mucopolisacaridosis

Hay una técnica para medir la actividad de algunas enzimas lisosomales en sangre total recolectada en papel de filtro. Actualmente se ha descrito la técnica de azul de 1,9-dimetilmetileno en orina seca en papel de filtro, especialmente en MPS I.

Figura 2. Hernia umbilical y giba en paciente con mucopolisacaridosis

En Colombia se puede hacer tamización cualitativa y cuantitativa neonatal en orina y sangre, con confirmación del déficit enzimático específico en muestras enviadas en papel de filtro a un laboratorio de referencia que determinará la actividad enzimática. Para la interpretación de los exámenes paraclínicos debe tenerse en cuenta que la excreción de los glucosaminoglicanos disminuye con la edad; además, las MPS III y IV pueden no ser fácilmente detectadas debido a la baja excreción de glucosaminoglicanos en la orina de los pacientes afectados, por lo que se recomienda realizar el test de azul de 1,9-dimetilmetileno.

Figura 3. Facies de paciente con síndrome de Hurler

Diagnóstico El diagnóstico prenatal puede hacerse por estudio de amniocitos o de vellosidades coriónicas; en el período neonatal se pueden hacer pruebas de tamización cualitativas para la determinación de glucosaminoglicanos en orina, teniendo en cuenta que estas sustancias acumuladas en los lisosomas son excretados en la orina de los pacientes afectados. Cuando se sospecha una MPS se utilizan pruebas como albúmina ácida, cloruro de cetilpiridinio (CPC), tests cuantitativos como el azul de 1,9-dimetilmetileno, cromatografía en capa fina o electroforesis para identificar el tipo de glucosaminoglicano excesivamente excretado. El diagnóstico confirmatorio se hace con estudio de la actividad enzimática en plasma, leucocitos o fibroblastos.

Precop SCP

Ascofame

Se han identificado los genes responsables de la mayoría de las MPS, excepto la MPS III-C. El análisis molecular se lleva a cabo en muestras de sangre y amplificación por el método de reacción en cadena de polimerasa de los exones que componen los genes que codifican las diferentes enzimas correspondientes. Además de las pruebas específicas se deben hacer las siguientes pruebas y evaluaciones diagnósticas por sistemas: Pulmonar: radiografía de tórax y reja costal, pruebas de función pulmonar, espirometría, broncoscopia, en caso de síndromes obstructivos, polisomnografía para estudio y documentación de apneas de sueño Cardiológico: ecocardiograma y electrocardiograma Gastrointestinal: tránsito intestinal Nervioso central: resonancia magnética cerebral para buscar hidrocefalia, de columna vertebral en búsqueda de compresiones medulares o atrapamientos radiculares

Luz Norela Correa Garzón

Nervioso periférico: estudios de neuroconducción Óseo: estudio de huesos largos y columna vertebral Evaluación neuropsicológica Evaluación nutricional Evaluación otorrinolaringológica Evaluación del grupo de habilitación integral

tiples con deformidades precisan tratamiento específico a cargo de los profesionales competentes, siempre y cuando sea posible. En las neuropatías compresivas la descompresión quirúrgica temprana del túnel del carpo seguida de fisioterapia mejora la evolución clínica, la atrofia muscular y el estado funcional.

Tratamiento

Anestesia

El tratamiento de los pacientes con MPS incluye tratamiento específico y tratamiento sintomático.

Debido a la frecuente necesidad de hacer tratamientos quirúrgicos, deben tomarse precauciones espaciales pues la muerte perioperatoria puede ascender a 20%, dado que existe mayor dificultad en la intubación endotraqueal por el proceso obstructivo de la vía aérea. El estudio preoperatorio debe incluir evaluación adecuada de la vía aérea y de la columna cervical.

Tratamiento sintomático El tratamiento sintomático de los pacientes con MPS se dirige manejar los diferentes síntomas de los sistemas afectados, mejorando el estado general, la calidad de vida del paciente y de su familia, con la intervención de un equipo multidisciplinario de especialistas en Neurología, Neumología, Oftalmología Cardiología, Otorrinolaringología, Ortopedia, Neuropsicología, Fisiatría, Terapia física, Terapia ocupacional, Fonoaudiología y Psicología. El seguimiento incluye la realización periódica de los exámenes paraclínicos indispensables para evaluar la afectación de los múltiples órganos y sistemas y sus complicaciones. Como estas enfermedades pueden cursar con enfermedad pulmonar crónica y obstrucción de la vía aérea alta, se puede requerir adenoidectomía, amigdalectomía, miringotomía, traqueostomía y oxigenoterapia nocturna o permanente. Otras manifestaciones de la enfermedad o complicaciones como miocardiopatía, opacidad corneal, glaucoma, hipertensión endocraneana por hidrocefalia obstructiva, infecciones intercurrentes del tracto respiratorio, neumonías, otitis y alteraciones musculoesqueléticas múl-

Tratamiento específico Se comentará acerca de la terapia de reemplazo enzimático, la terapia de trasplante y la consejería genética.

Terapia de reemplazo enzimático Para MPS tipo I se puede hacer tratamiento con iduronidasa alfa recombinante humana, que produce mejoría significativa especialmente de la visceromegalia, función ventilatoria, apnea de sueño y excreción urinaria de glucosaminoglicanos. La molécula no atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo que no influye en el afectación de las funciones cognoscitivas. Con el uso crónico, los pacientes desarrollan anticuerpos contra la enzima, pero no se ha demostrado interferencia en el tratamiento por este motivo. También se ha propuesto su uso previo y posterior al trasplante de médula ósea. Actualmente hay ensayos clínicos de tratamiento de reemplazo enzimático para MPS tipo II con iduronato 2 sulfatasa recombinante, CCAP Año 4 Módulo 3

Mucopolisacaridosis

y tipo VI con arilsulfatasa B recombinante humana. También se está trabajando en terapia génica con retrovirus para tratamiento definitivo.

la afectación facial, visceral, rigidez articular, deterioro cardíaco, deterioro cognoscitivo, obstrucción de la vía aérea, pero no mejora las alteraciones óseas.

Terapia de trasplante

Consejería genética

La plasmaféresis y el trasplante de fibroblastos no han demostrado utilidad en el tratamiento de los pacientes con MPS.

Es posible diagnosticar las portadoras mediante medición de la actividad enzimática en MPS tipo II, cuya herencia es recesiva ligada con el cromosoma X, al igual que hacer el diagnóstico prenatal mediante la medición de la actividad enzimática en las vellosidades coriónicas y cultivo de células de líquido amniótico.

El trasplante de médula ósea es útil en caso de enfermedades de Hurler y de Maroteaux Lamy antes de los dos años de vida: disminuye

Lecturas recomendadas Barkovich JA. Trastornos cerebrales. En: Neuroimagenología pediátrica. Buenos Aires: Journal; 2001: 124-129. Kolodny EH, Charria-Ortiz G. Storage diseases of the reticuloendothelial system. En: Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D, Look AT. Nathan and Oski’s Hematology of infancy and childhood. 6ª ed. EUA: WB Saunders; 2003: 1399-1454. Lyon G, Adams R, Kolodny EH. Late Infantile progressive genetic encephalopathies. (metabolic encephalopathies of the second year of life). En: Lyon G, Adams R, Kolodny EH. Neurology of hereditary metabolic diseases of children. 2ª ed. EUA: McGraw-Hill; 1996: 151-161.

Precop SCP

Ascofame

Mabe P, Leistner S, Schwartz I et al. Mucopolisacaridosis. En Colombo M, Cornejo V, Raimann E (editores). Errores Innatos del metabolismo en el niño. 2ª ed. Santiago de Chile: Editorial Universitaria; 2003: 225-256. Muenzer J. The mucopolysaccharidoses: a heterogeneous group of disorders with variable pediatric presentations. J Pediatr 2004; 144(5 Suppl): S27-34. Neufeld E, Muenzer J. The mucopolysaccharidoses En: XXX: Scriver CR, Sly WS (editors). The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8ª ed. EUA: McGraw-Hill; 2001: 3421-3452. Swaiman KF. Enfermedades lisosómicas. En: Swaiman KF. Neurología pediátrica. Principios y prácticas. 2ª ed. Madrid: Mosby/Doyma; 1996: 1325-1335.

examen consultado

Luz Norela Correa Garzón

11.

Las mucopolisacaridosis son errores innatos del metabolismo en las cuales

A. hay acumulación de glucosaminoglicanos en los lisosomas B. se disminuye la cantidad de glucosaminoglicanos C. no se producen mucopolisacáridos D. se aumenta el metabolismo de los mucopolisacáridos E. no hay lisosomas

12.

Las mucopolisacaridosis son enfermedades con herencia autosómica recesiva, excepto

A. el síndrome de Hurler B. el síndrome de Hunter C. el síndrome de Morquio D. el síndrome de Sanfilippo E. el síndrome de Scheie

13.

La tamización inicial que se hace en el estudio de las mucopolisacaridosis sirve para establecer

A. si hay acidosis metabólica B. si hay aumento de glucosaminoglicanos en la orina C. si hay disminución de mucopolisacáridos en la orina D. si el paciente tiene mutaciones para genes que codifican enzimas lisosomales E. si hay afectación hepática

14.

Pueden tener inteligencia normal los pacientes con

A. síndrome de Hurler B. mucopolisacaridosis tipo IV C. mucopolisacaridosis tipo VI D. mucopolisacaridosis tipo III E. mucopolisacaridosis tipo VII

15.

En Colombia se encuentra disponible tratamiento de reemplazo enzimático para pacientes con

A. mucopolisacaridosis tipo I B. mucopolisacaridosis tipo II C. mucopolisacaridosis tipo IV D. mucopolisacaridosis tipo VI E. mucopolisacaridosis tipo I y II

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