Fasciculo 4 2015 by Sociedad Colombiana de Pediatría

Desarrollo del lenguaje D

Nicolás Laza Gutiérrez, MD Neurólogo pediatra Universidad del Norte, UFRJ Brasil

Roberto de la Rosa Ramírez, MD Residente tercer año de pediatría Universidad del Norte

Introducción Los humanos no somos los únicos animales capaces de producir sonidos, aunque ninguna otra especie nos iguala respecto a la variedad y la complejidad de sonidos que generamos, debido a las características de arquitectura y funcionamiento de nuestro tracto vocal, mecanismo que ya está funcionando incluso algunos meses antes de que aparezcan las primeras palabras. Pasamos gran cantidad de nuestro primer año experimentando ese mecanismo vocal y produciendo una amplia diversidad de sonidos. Progresivamente, tras unos cuantos meses, estos sonidos empiezan a reflejar el lenguaje, sin embargo, el habla inteligible deberá esperar hasta que los niños hayan adquirido algunas reglas lingüísticas del desarrollo sintáctico. El desarrollo de la comunicación depende directamente de aspectos esenciales como son el habla y el lenguaje, los cuales se relacionan a un nivel global de madurez cortical que depende directamente de las funciones cognoscitivas, motrices y de socialización. A pesar de que la comunicación humana la podemos llevar a cabo a través de la utilización de gestos, expresiones faciales, posturas corporales, signos manuales o, incluso, escritura y dibujo,

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el habla es un medio verbal para transmitir información con significado, requiere de coordinación, planificación, ejecución y secuencias motoras, además de componentes, como calidad de la voz, entonación o ritmo, que contribuyen a clarificar el significado del mensaje. Si los sonidos del habla no están vinculados a un significado, entonces no son más que una serie de gruñidos o de sonidos sin sentido, por lo que son necesarias las reglas del lenguaje para establecer la relación entre todas las formas lingüísticas, ya se trate de sonidos, elementos con significado, o de alguna combinación de estos elementos. El lenguaje puede definirse como un código socialmente compartido, o un sistema convencional, que sirve para representar conceptos mediante la utilización de símbolos que dependen de la adquisición de ciertas capacidades de carácter cognitivo, motor y social. Como se sabe, el patrón del desarrollo humano en todos sus aspectos es predecible, ya que generalmente lleva una secuencia ordenada. En este orden de ideas, el desarrollo de la comunicación inicia con el desarrollo de características sociales, como el contacto visual, la sonrisa social, el control de tono muscular, la capacidad de audición, las habilidades motoras o praxias, denominados como ‘prelenguaje’, importantes para el posterior desarrollo del balbuceo, la pronunciación de palabras, la unión de estas,

Nicolás Laza Gutiérrez, Roberto de la Rosa Ramírez

el uso de conexiones, para, por último, la formación de frases completas (tabla 1). Aunque existe un grado de variabilidad individual, la mayoría de los niños alcanzan estos hitos a una edad promedio. Tabla 1. Componentes del lenguaje Fonología Sintaxis Semántica Pragmática

Uso adecuado de los sonidos del habla o fonemas. Reglas gramaticales para la formación de frases. Adquisición de vocabulario y comprensión de cada palabra. Utilización del lenguaje para comunicarse.

Fuente: elaborada por los autores.

Período prenatal hasta el primer mes de edad El reflejo de mayor importancia para el futuro desarrollo del habla y del lenguaje en este grupo etario es el de la succión, el cual se desarrolla tres meses antes del nacimiento; al succionar el bebé cierra el acceso a la cavidad nasal levantando el velo del paladar. Al nacer, la succión se acompaña de movimientos de elevación y descenso de la mandíbula; unas semanas después, el recién nacido desarrolla movimientos laterales y, al mes de vida, aparecen los movimientos hacia delante y hacia atrás. Este conjunto de acciones le permiten ir logrando un control progresivo de las estructuras de la boca. Sumado a esto, al deglutir, el neonato abre ligeramente la boca y hace un movimiento de la lengua hacia delante y hacia atrás (esta acción empieza a desaparecer a los 3 meses de edad, pero no lo hace definitivamente hasta los 3 años edad) y cierra los pliegues vocales con el fin de evitar la broncoaspiración. La principal forma de comunicación en este grupo etario es el llanto, el cual es más frecuente antes de comer y antes de dormir. Así mismo, producen sonidos por reflejos, compuestos por una única vocal, como los gorjeos, y de carácter

vegetativo, como los eructos; ambos disminuyen a medida que van madurando. Al contrario, los sonidos vegetativos que están asociados con la alimentación pueden ser sordos o sonoros, vocálicos o consonánticos, y suelen ser de corta duración. Otros sonidos, como la deglución y los chasquidos, dependen de la posición inestable de los mecanismos vocales y de las adaptaciones a los reflejos orales. De igual manera, también suelen producir otros sonidos en respuesta a la sonrisa o a la voz de su madre, en donde predominan las vocales, e incluyen pequeños elementos consonánticos. Gracias a que el oído medio e interno alcanza el tamaño adulto en la semana 20 de gestación, los recién nacidos poseen capacidades auditivas al nacer, permitiéndoles responder a estímulos sonoros. Sin embargo, la corteza auditiva aún se encuentra inmadura y no existe coordinación entre ambos hemisferios cerebrales, haciendo imposible integrar fuentes sonoras y visuales, y relacionar sonidos y significados.

1-6 meses de edad Durante este rango de edad, el niño logra capacidades visuales y desarrolla un aumento de la memoria visual que favorece el desarrollo social y del lenguaje. Un niño de 2 meses es capaz de dar patadas y de contorsionarse al identificar a una persona o de asociar a ciertas personas con determinadas situaciones, como, por ejemplo, asociar a su madre con la alimentación. Estas capacidades visuales y mnemónicas se reflejan en la mejoría de las capacidades comunicativas, debido a que son capaces de buscar a su madre al escuchar su voz, dando paso a la evolución de la sonrisa, la cual se torna social al orientarse hacia las personas. Alrededor de los 5 meses de edad, la memoria visual puede remontarse a las últimas tres horas, a menos que hayan aparecido estímulos visuales que interfieran el recuerdo; y al cumplir 6 meses, los niños son seres completamente sociales, sonríen y vocalizan, examinan los rostros de CCAP  Volumen 14 Número 4 

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manera visual y táctil, y responden ante ellos, incluso gestando pucheros o retirando la mirada ante desconocidos. Al inicio de este período, el control de los músculos de la boca da lugar a las risas y a los gorjeos. Así pues, empiezan a producir consonantes posteriores y vocales medias y posteriores que, sin embargo, tienen una resonancia incompleta. Los sonidos consonánticos consisten en sonidos fricativos y velares similares a la ‘s’ y sonidos explosivos velares similares a la ‘k’ y la ‘g’. Hacia los 3 meses de edad, los niños emiten sonidos como respuesta al habla de las demás personas, haciéndolo con mayor frecuencia cuando sus cuidadores les responden. Estos sonidos suelen ir acompañados por una extensión del dedo índice, siendo esto muy probablemente el inicio del gesto de señalar. Así pues, a medida que aumentan las formas de respuestas, disminuye de forma considerable la cantidad de llanto y de sonidos vegetativos. A los 5 meses, los niños imitan algunos sonidos, generalmente vocales, inmediatamente después de escucharlos. Además, aparecen vocalizaciones silábicas aisladas compuestas de una consonante y una vocal o viceversa, que conocemos como balbuceo. A medida que se da el proceso de maduración, van desarrollando la capacidad de realizar secuencias de balbuceo cada vez más largas. Hacia los 6 meses de edad, los niños controlan mejor la parte anterior de la boca y son capaces de mover los labios independientemente de la mandíbula, lo que ocasiona un predominio de los sonidos labiales, siendo fundamentalmente de tipo fricativo. Paralelamente, disminuyen los sonidos guturales y los gruñidos. Durante este período, los niños experimentan con los sonidos que producen a través del balbuceo, hasta el punto en que este cada vez más se asemeja a las características del habla

3  Precop SCP

adulta, especialmente en lo que respecta a la estructura silábica y a la entonación. Al finalizar esta etapa, los niños son capaces de examinar los objetos con sus manos y con su mirada, y son más eficientes para recordarlos. Pasan a ser muy sociables, respondiendo mediante sonrisas y vocalizaciones.

7-12 meses de edad Entre los 6 y 7 meses de edad, el balbuceo comienza un proceso de transformación, desarrollándose progresivamente el balbuceo duplicado, caracterizado por secuencias de sílabas repetidas. Este tipo de balbuceo suele producirse mientras se explora un objeto, y resulta paralelo a otro patrón de movimiento rítmico, pero esta vez con la mano. Igualmente, durante esta edad, los niños también comienzan a mirar los objetos que les nombran y tres meses después reconocerán palabras familiares. Alrededor de los 8 meses de edad, los niños adquieren la capacidad de mantener la boca cerrada mientras mastican y los movimientos masticatorios sufren un cambio en su patrón de movimiento, pasando de ser en dirección exclusivamente vertical a un patrón de rotación, y además son capaces de mantener la lengua fijada al paladar mientras se dan los movimientos de la mandíbula. Lo anterior se sustenta porque durante esta época ocurren múltiples cambios en el lenguaje hablado de los niños y de sus patrones de interacción (ecolalia, gestos comunicativos, balbuceo variado y jerga). Al iniciar con la ecolalia, los niños empiezan a imitar sonidos que están en su repertorio y, meses después, esta será usada para ampliar y modificar su repertorio. Así mismo, los niños también tienden a imitar las sílabas acentuadas de las palabras que se utilizan con más frecuencia; por ejemplo, puede que digan ‘mión’ al escuchar ‘camión’. De manera conjunta, los fonemas que no componen su lengua natal van desapareciendo progresivamente de su balbuceo.

Nicolás Laza Gutiérrez, Roberto de la Rosa Ramírez

Por otra parte, a esta edad los niños comienzan a utilizar el lenguaje de gestos (señala objetos, dice no con la cabeza, hace la seña de ‘adiós’, envían besos), pudiendo estar o no acompañados de vocalizaciones. A los 9 meses de edad, los niños han adquirido la capacidad de vocalizar distintos patrones de entonación y de imitar sonidos, como toses, silbidos, pedos y chasquidos con la lengua. Además, han adquirido la capacidad de poder prestar atención a una conversación, de responder a su nombre y al ‘no’. Al cumplir los 12 meses, los niños inician el habla y, con el perfeccionamiento de los movimientos orales, su lenguaje hablado avanza hacia la producción repetida de sílabas, desarrollando cada vez más con mayor parecido el lenguaje que se habla a su alrededor. También reconocen su propio nombre y son capaces de seguir las instrucciones sencillas.

12-24 meses de edad A pesar de que dentro de esta edad se observa una franca diferencia entre los sexos, ya que generalmente las niñas desarrollan su habilidad de comunicarse un poco más rápido que los niños, a los 15 meses de vida, se maneja un vocabulario que oscila entre 4 y 6 palabras, por lo que se ve prácticamente obligado a combinar en su conversación la jerga y las palabras. Así mismo, continúa con el lenguaje de gestos y es capaz de señalar vestidos, personas, juguetes y animales que oye mencionar. Al cumplir los 18 meses de edad, ya dispone en su vocabulario de entre 12 a 20 palabras. Es capaz de identificar las partes de su cuerpo, tararear canciones y usar su nombre para referirse a él mismo. A los 21 meses, ya se ha adquirido la capacidad de guiar al adulto hacia un sitio determinado con el fin de pedir o enseñar algo, demuestra intención de lenguaje al intentar contar sus experiencias y usa e identifica algunos pronombres personales como ‘yo’ o ‘mío’.

Durante el segundo año de vida, tiene lugar el desarrollo del vocabulario y de la combinación de palabras, con el fin de conformar oraciones. Inicialmente, el vocabulario crece de manera lenta, donde su lenguaje consiste en gran parte en palabras aisladas y en jerga, que se utilizan para nombrar personas y objetos, pero también para llamar la atención o pedir objetos. Cada uno maneja un vocabulario diferente, el cual va a estar conformado por palabras que se encuentran relacionadas con su entorno lingüístico y no lingüístico. Además, muy probablemente los niños no utilicen correctamente las definiciones de estas palabras, por ejemplo, puede que usen la palabra ‘perro’ para referirse a todos los animales de cuatro patas. Hacia la segunda mitad de los 2 años de vida, los niños comienzan a conformar oraciones y es aquí donde se aumenta la tasa de adquisición de vocabulario, manejando al final de esta etapa un promedio de palabras que oscila entre 150 y 300. Este crecimiento acelerado del vocabulario se explica en gran parte gracias a que a esta edad los niños disfrutan realizando actividades en donde ejercitan su lenguaje, como cantar, escuchar cuentos o rimar. Al igual que el resto de su desarrollo, estas oraciones parecen seguir patrones predecibles, apareciendo inicialmente combinaciones de palabras como “Más agua” o “Papá come”. Luego de un tiempo y gracias a que la memoria a corto plazo se ha desarrollado, los niños intentan construir oraciones más largas, como, por ejemplo, “Papá come galletas”. Por otra parte, dado el desarrollo marcado en su vocabulario, conjuntamente la jerga y el balbuceo comienzan a entrar en desuso sin desaparecer del todo.

3-5 años de edad A los 3 años de edad, ya se posee un vocabulario productivo de aproximadamente 1.000 palabras y utilizan cerca de 12.000 palabras al día, siendo capaces de construir frases de 3 o 4 CCAP  Volumen 14 Número 4 

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palabras, compuestas por sujeto-verbo-objeto. Así mismo, comienzan a aparecer esbozos de las formas negativas, interrogativas e imperativas, se utilizan modificadores nominales y artículos, así como plurales y algunos pronombres y preposiciones. Por otra parte, ya son capaces de seguir órdenes sencillas, pueden decir palabras obscenas y persisten con la exploración de las palabras y los sonidos mediante el juego. A los 4 años, ya disponen de un vocabulario de unas 1.600 palabras y son capaces de formular oraciones cada vez con un mayor grado de complejidad. Por otra parte, a esta edad comienzan a realizar muchos interrogantes, siendo capaces de comprender gran parte de las preguntas sobre su entorno inmediato, sin embargo, aún presentan dificultades para responder a preguntas como ‘¿por qué?’ y ‘¿cómo?’. Al alcanzar los 5 años, su vocabulario productivo es de alrededor 2.200 palabras y han adquirido el 90% de la gramática. De igual modo, ya logran seguir órdenes un poco más complejas, discuten acerca de los sentimientos y poseen total entendimiento de lo que denotan los términos ‘antes’ o ‘después’, sin importar en qué orden aparecen en la oración. Así, al llegar a los 5 años de edad, los niños ya tendrán aproximadamente el 80% de las estructuras sintácticas que usarán en la adultez; gracias al desarrollo de las habilidades del lenguaje y al crecimiento de su memoria, los niños a esta edad son buenos cuentistas.

La edad escolar A partir de los primeros seis años, los escolares desarrollan capacidades que van de la mano con las habilidades comunicativas. El desarrollo físico adquiere gran coordinación de los movimientos, aprenden a montar en bicicleta, a lanzar objetos con precisión, y, de esta manera, se vuelven más independientes, aunque a su vez más sociables. A pesar de que a los 8 años de edad el cerebro alcanza prácticamente

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el tamaño del adulto, el desarrollo cognitivo necesita desarrollar interconexiones cerebrales. A los 10 años el peso del cerebro supone 1/15 del peso corporal total y en el adulto el peso del cerebro es 1/14 del peso corporal total. Los principales avances cognitivos durante los 7 a 11 años de edad incluyen la capacidad de inferir la realidad, que no es más que darse cuenta de que un problema va más allá de la apariencia externa, es decir, que también incluye la información interna; la descentración, que es la capacidad de tener en cuenta varios aspectos de un mismo problema simultáneamente y no solo concentrarse en uno de ellos; el pensamiento transformacional, esto es, la capacidad de ver que un problema físico es algo que ocurre en el tiempo, para anticipar de manera eficaz sus consecuencias; y la capacidad de realizar operaciones mentales reversibles, que les ayuda a los niños a entender que cualquier cambio puede ser deshecho, así sea mentalmente. Al empezar la primaria, alrededor de los 6 años de edad, el niño alcanza un vocabulario productivo de unas 2.600 palabras y comprensivo de entre 20.000 a 24.000; a los 8 años, el niño es extremadamente hablador, verbaliza ideas y problemas con facilidad, comunica sus sentimientos y tiene pocos problemas en las relaciones comparativas. Desde el punto de vista fonológico, entre los 6 y 8 años de edad adquiere prácticamente todos los sonidos de la lengua natal y se pronuncian adecuadamente todas las silabas trabadas. A partir de los 10 años, se tiene una excelente comprensión y a los 12 años ya alcanza un vocabulario comprensivo de unas 50.000 palabras. Bajo la influencia de la escuela, el vocabulario alcanza las 80.000 palabras en la secundaria, sus oraciones pueden ser completas y estar correctamente construidas. Tomando en cuenta otros aspectos, la atención selectiva, visual, como la auditiva y la memoria maduran, esto les permite filtrar la información mucho mejor, procesarla y organizarla de manera mucho más eficaz. Durante la

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edad escolar, continúan siendo muy sociables, sus compañeros, sobre todo los del mismo sexo, se vuelven figuras muy importantes, tanto que adoptan la jerga del grupo para expresarse y ser aceptados. En esta etapa del desarrollo, se adquieren todas las herramientas necesarias para convertirse en comunicadores eficaces, son capaces de introducir temas nuevos, mantenerlos y terminar una conversación; durante ella realizan comentarios oportunos y adoptan papeles y expresiones adecuadas a la situación. El desarrollo léxico adquiere una dirección divergente y otra convergente. La producción semántica divergente es un proceso que permite producir una amplia variedad de palabras, así como asociaciones de palabras, frases y oraciones acerca de un tema determinado. La producción semántica convergente es el proceso de seleccionar una única unidad semántica a partir de una serie de restricciones lingüísticas. También se incrementa la utilización y comprensión del lenguaje figurativo, que consiste en metáforas, símiles, frases hechas

y refranes. Estas expresiones figurativas les enriquecen el lenguaje, pero también les exige el uso de herramientas lingüísticas de alto nivel para poder comprenderlas. Como conclusión, finalizada la etapa escolar, es decir, aproximadamente a los 12 años de edad, los niños han adquirido la mayoría de las capacidades cognitivas y lingüísticas de un adulto. El ritmo de desarrollo de estas habilidades disminuye a medida que ellos se preparan para la adolescencia, sin embargo, el desarrollo del lenguaje no se detiene, ya que el adolescente aprende muchas estructuras lingüísticas complejas.

Conclusión El conocimiento sobre el desarrollo normal del lenguaje debe ser de comprensión plena por parte del pediatra, con el fin de poder identificar de forma temprana cualquier alteración en su desarrollo e iniciar su respectivo manejo conjuntamente con los servicios de neuropediatría y fonoaudiología.

Lecturas recomendadas 1. Berko J, Bernstein N. Desarrollo del lenguaje. 7a ed. Madrid: Pearson Educación; 2010.

4. Owens Jr RE. Desarrollo del lenguaje. 5a ed. Madrid: Pearson Educación; 2003.

2. Díaz Milagros M. Desarrollo del lenguaje y la comunicación en la primera infancia. México: Trillas; 2007.

5. Segura Cardona A, Machado Ospina S, Amaya Trujillo T, et al. Desarrollo del lenguaje comprensivo y expresivo en niños de 12 a 36 meses. Revista CES Salud Pública 2013;4(2):92105.

3. Muñoz E, Periáñez JA. Fundamentos del aprendizaje y del lenguaje. Barcelona: Editorial UOC; 2013.

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Desarrollo del lenguaje

1. El reflejo más importante para el desarrollo del habla durante la edad de 0-1 mes de vida es:

A. reflejo de succión y deglución B. reflejo de búsqueda C. reflejo de la marcha automática D. moro E. reflejo de presión palmar

2. ¿A qué edad los niños poseen capacidad auditiva?

A. al mes de edad B. 2 meses de edad C. 3 meses de edad D. desde su nacimiento E. 6 meses de edad

3. Usualmente el balbuceo inicia a la edad de:

A. 3 meses B. 4 meses C. 5 meses D. 9 meses E. 12 meses

4. El lenguaje de gestos y la ecolalia usualmente aparecen durante el rango de edad de:

A. 1-6 meses B. 7-12 meses C. 12-24 meses D. 3-5 años E. edad escolar

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Nicolás Laza Gutiérrez, Roberto de la Rosa Ramírez

5. De las siguientes afirmaciones, identifique la respuesta correcta:

A. el balbuceo duplicado comienza a producirse entre los 3 y 5 meses de edad B. los niños desarrollan su habilidad de comunicarse un poco más rápido que las niñas C. a los 15 meses, los niños manejan un vocabulario que oscila entre 12 y 20 palabras D. a los 18 meses de vida los niños manejan un vocabulario que oscila entre 4 y 6 palabras E. a los 24 meses de vida los niños manejan un promedio de palabras que oscila entre 150 y 300

6. ¿A qué edad los niños son capaces de construir frases de 3 o 4 palabras compuestas por sujetoverbo-objeto?

A. 12-24 meses B. 3-5 años C. 6-8 años D. 7-9 años E. 10-12 años

7. ¿A qué edad los niños adquieren el 90% de la gramática?

A. a los 5 años B. a los 7 años C. a los 9 años D. a los 10 años E. a los 12 años

8. ¿A qué edad los niños adquieren la mayoría de las capacidades cognitivas y lingüísticas de un adulto?

A. a los 5 años B. a los 7 años C. a los 9 años D. a los 10 años E. a los 12 años

CCAP  Volumen 14 Número 4 

Análisis comparativo de A

los LC-PUFA en las fórmulas l

infantiles i

Germán E. Silva Sarmiento, MD Pediatra UNAM, Medicina Interna Pediátrica Pediatra Colsubsidio, pediatra hospitalario, Clínica VIP Axa-Colpatria

Introducción Los ácidos grasos son componentes de los fosfolípidos de membrana y son necesarios para el crecimiento normal, la función inmune y el desarrollo del sistema nervioso central y visual. Está bien establecido que los déficits de crecimiento posnatal tempranos pueden tener consecuencias adversas para el crecimiento futuro, la composición corporal y el desarrollo neurológico, metabólico y cardiovascular. Hoy en día, se reconoce la importancia de los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (LCPUFA, por su sigla en inglés) en los resultados del desarrollo de los niños y, recientemente, la investigación se ha centrado más en los mecanismos que sustentan la función de los nutrientes esenciales para el desarrollo en la vida temprana. Cuando un niño se nutre adecuadamente desde la concepción hasta la infancia, están disponibles la energía esencial, las proteínas,

Precop SCP

los ácidos grasos y los micronutrientes necesarios para el desarrollo del cerebro durante este período fundacional, estableciéndose las bases para la función cerebral de por vida. El niño bien nutrido es también más capaz de interactuar con sus cuidadores y el medio ambiente de una forma que proporciona las experiencias necesarias para el desarrollo óptimo del cerebro. Los niños que no se alimentan adecuadamente están en riesgo de no alcanzar su potencial de desarrollo cognitivo, motor y en las habilidades socioemocionales. Estas habilidades están fuertemente vinculadas a los logros académicos y la productividad económica en su vida futura. Por lo tanto, prevenir o revertir las falencias en el desarrollo en la primera infancia es fundamental para promover el progreso económico en los países de bajos y medianos ingresos, así como para reducir las disparidades económicas en los países de altos ingresos.

Germán E. Silva Sarmiento

Generalidades

Figura 1. Nomenclatura química ácidos grasos

El ácido linoleico (AL) es un ácido graso omega 6 (n-6) y el ácido α-linolénico (ALA) es un ácido graso omega 3 (n-3), ambos esenciales en la dieta. De lejos, la forma más abundante de n-6 en la dieta es el ácido linoleico (AL, 18:2 n-6), que se encuentra en altas concentraciones en muchos aceites vegetales. La leche materna siempre contiene ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga.

ω-

El ácido eicosapentaenoico (EPA, n-3), el ácido docosahexaenoico (DHA, n-3) y el ácido araquidónico (AA, n-6) se pueden formar a partir de los precursores, el ácido α-linolénico (n-3) y el ácido linoleico (n-6), respectivamente. Sin embargo, las tasas de conversión de los precursores de los PUFA son bajas y se estima que solamente varían del 0,1 al 10%. Se ha reportado como insuficiente la tasa de conversión del precursor de LC-PUFA en los bebés, y particularmente en los bebés prematuros, que permita una normalidad bioquímica y funcional. Durante el embarazo y la lactancia, el ácido docosahexaenoico (DHA), un ácido graso omega 3, ha ganado cada vez más atención en los últimos 20 años por su función en el desarrollo cerebral, ya que representa más del 10% de los ácidos grasos del cerebro y es esencial para el desarrollo del bebé.

Ácidos grasos esenciales Los ácidos grasos esenciales (AGE) y sus derivados son importantes para la función de la membrana, la función de la sinapsis y la mielinización.

Nomenclatura química La nomenclatura química para describir los ácidos grasos se basa en el número de átomos de carbono y el número de dobles enlaces (figura 1).

COOH

CH3

Ácido esteárico (C18:0)

CH3

COOH Ácido oléico (C18:1 n-9)

Nomenclatura química para describir los ácidos grasos basada en el número de átomos de carbono y el número de dobles enlaces. El ácido esteárico, un ácido graso no esencial con 18 carbonos sin dobles enlaces, denominado como 18:0; si un doble enlace se coloca en la posición 9, tenemos el ácido oleico 18:1 n-9 (ácido graso predominante en el aceite de oliva y también en la leche humana). Los ácidos grasos esenciales pertenecen a una serie de compuestos omega 6 derivados (llamados n-6) y de omega 3 (n-3). El precursor de los AGE n-6 es el ácido linoleico (ácido linoleico 18:2 n-6), que tiene 18 átomos de carbono y dos dobles enlaces en la posición uno (n-6). El precursor de los AGE de la familia n-3 es el ácido α-linolénico (18:3 n-3). Fuente: Qawasmi A, Landeros-Weisenberger A, Leckman JF, Bloch MH. Metaanalysis of long-chain polyunsaturated fatty acid supplementation of formula and infant cognition. Pediatrics 2012;129(6):1141-9.

Figura 2. Estructura matriz de los precursores de AGE n-6 y n-3 COOH

Ácido linoleico (18:2 n-6) COOH

AA - Ácido araquidónico (C20:4 n-6)

COOH

Ácido α-linolénico (C18:3 n-3) COOH

DHA - Ácido docosahexaenoico (C18:3 n-3)

Fuente: Qawasmi A, Landeros-Weisenberger A, Leckman JF, Bloch MH. Metaanalysis of long-chain polyunsaturated fatty acid supplementation of formula and infant cognition. Pediatrics 2012;129(6):1141-9.

El EPA puede someterse a una elongación posterior para formar DHA si los precursores de n-3 son insuficientes, formándose DPA 22:5 n-6. El DHA y el EPA dan lugar a eicosanoides y docosanoides n-3, que antagonizan la acción de los eicosanoides n-6, los cuales intervienen en la trombosis y la trombolisis, la recuperación de una lesión hipóxica, la inflamación, el daño oxidativo y la supervivencia celular (figura 3).

CCAP Volumen 14 Número 4

Análisis comparativo de los LC-PUFA en las fórmulas infantiles

El uso eficiente de los LC-PUFA depende de la actividad de la enzima desaturasa en la vía metabólica de los ácidos grasos. El ácido linoleico y α-linolénico obtenidos de fuentes en gran parte de origen vegetal en la dieta se convierten en ácidos grasos de cadena larga por las enzimas ∆-5 desaturasa (D5D) y ∆-6 desaturasa (D6D), a través de la vía de desaturación y elongación, donde los genes FADS1 y FADS2 codifican este tipo de enzimas limitantes (figura 3). Las vías compartidas para la elongación y desaturación de n-3 y n-6 proporcionan oportunidades para la interacción, de tal manera

que, en ausencia de un suministro equilibrado de precursores n-6 y n-3, las membranas biológicas cambian su composición basadas en la ingesta dietética.

DHA y ARA El ácido docosahexaenoico (DHA) es el ácido graso omega 3 más abundante en el cerebro y en la retina del ojo, lo que representa aproximadamente el 97 y 93% de todos los ácidos grasos omega 3 en el cerebro y en los ojos, respectivamente, siendo importante en el desarrollo visual y mental saludable durante toda la infancia.

Figura 3. Metabolismo de los LC-PUFA n-6 y n-3

Metabolismo de los LC-PUFA n-6 y n-3

18:2 n-6 ácido linoleico

18:3 n-3 ácido α-linolénico

Á. araquidónico

EPA - eicosapentaenoico

(20:4 n-6) 22:4 n-6 22:4 n-6

24:5 n-6

Elongasa

(20:5 n-3) (22:5 n-3 DPA)

Elongasa 6 Desaturasa β oxidación parcial

(22:5 n-6) Docosapentaenoico

(24:5 n-3)

24:6 n-3 (22:6 n-3)

DPA

- docosahexaenoico

El metabolismo de los precursores n-6 y n-3 de los AGE produce AA y EPA. El EPA puede someterse a una elongación para formar DHA, y si los precursores n-3 son insuficientes, se forma DPA 22:5 n-6. El ácido linoleico (AL, 18:2 n-6) es la molécula precursora del ARA, el cual se deriva del AL por desaturación y elongación de la cadena de carbono. El DHA se deriva del ácido α-linolénico (ALA, 18:3 n-3), formando el ácido eicosapentaenoico (EPA, 20:5 n-3) en el proceso. Fuente: Qawasmi A, Landeros-Weisenberger A, Leckman JF, Bloch MH. Metaanalysis of long-chain polyunsaturated fatty acid supplementation of formula and infant cognition. Pediatrics 2012;129(6):1141-9.

Precop SCP

Germán E. Silva Sarmiento

El DHA comprende el 40% de los ácidos grasos poliinsaturados en el cerebro y el 60% de los PUFA en la retina. El 50% del peso de la membrana plasmática de una neurona se compone de DHA, los niveles en la leche materna son generalmente altos a pesar de una baja ingesta; la suplementación con DHA en la dieta materna aumenta los niveles de DHA fetales al nacimiento y el contenido de DHA en la leche materna en el período posnatal. El DHA se deriva principalmente del pescado, y el ácido araquidónico (ARA, 20:4 n-6) a partir de fuentes animales, como la carne y los huevos. El impacto de la suplencia del ácido docosahexaenoico (DHA) en la alimentación durante el período neonatal y en los primeros años de vida ha sido bien definido utilizando evaluaciones neurofisiológicas de la retina, la corteza visual, la función auditiva y cognitiva. Se sugiere la ingesta de DHA del 0,35 al 1% en los recién nacidos prematuros y del 0,2 al 0,32% para los recién nacidos a término. La concentración recomendada de ARA es desde el 0,4 hasta el 0,8% para los recién nacidos prematuros y del 0,35% para los recién nacidos a término. Las ingestas dietéticas de referencia (DRI, por su sigla en inglés) de grasa total son de 31 g/ día desde el nacimiento hasta los seis meses y de 30 g/día desde los 6 hasta los 12 meses. Las DRI para los ácidos grasos esenciales del ácido linoleico (n-6) son de 4,6 g/día y del ácido α-linolénico (n-3) de 0,5 g/día para bebés de 6 a 12 meses de edad.

Relación LC-PUFA n-6/n-3 El equilibrio n-6 a n-3 afecta las respuestas de los tejidos a la inflamación, la agregación plaquetaria, las respuestas y la recuperación de los tejidos a la hipoxia, la lesión por reperfusión, la respuesta inmune y los fenómenos relacionados con otros eicosanoides o docosanoides.

Los prostanoides derivados EPA y DHA pueden atenuar el daño tisular y promover la reparación. El equilibrio entre los PUFA n-3 y n-6 es crítico en el mantenimiento de un estado saludable de LC-PUFA y se ha sugerido que una relación de n-6/n-3 de 1/1 o 2/1 sería óptima. Una dieta rica en ácido linoleico n-6 conlleva más prostanoides derivados del ácido araquidónico, mientras que una dieta rica en ácido α-linolénico n-3 o con un contenido de EPA y DHA conduce a un aumento en derivados eicosanoides y docosanoides n-3.

Interacciones entre compuestos derivados n-6 y n-3 El DHA y el EPA dan lugar a eicosanoides y docosanoides n-3, que antagonizan la acción de los eicosanoides n-6, interviniendo en la trombosis y la trombolisis, la recuperación de una lesión hipóxica, la inflamación, el daño oxidativo y la supervivencia celular (figura 4).

Embarazo y LC-PUFA Como la incorporación de DHA y AA en el cerebro en desarrollo es particularmente alta en el período prenatal, teóricamente se esperaría que la suplementación durante el embarazo tenga el mayor impacto en el desarrollo visual y cognitivo de los niños. Sin embargo, la evidencia de los estudios de suplementación en mujeres embarazadas es demasiado limitada para apoyar esta idea. Las mujeres embarazadas deben alcanzar un suministro adicional de ≥ 200 mg de ácido docosahexanoico (DHA)/día, logrando por lo general una ingesta total de ≥ 300 mg DHA/día. Ingestas más altas (600 a 800 mg de DHA/día) pueden proporcionar una mayor protección contra el parto prematuro temprano.

CCAP Volumen 14 Número 4

Análisis comparativo de los LC-PUFA en las fórmulas infantiles

Una revisión sistemática de 15 estudios controlados y aleatorizados encontró que las mujeres que recibieron un suministro adicional de LCPUFA n-3 en diferentes cantidades durante el embarazo tuvieron bebés con un peso al nacer ligeramente superior (42,2 g; 95% IC 14,8-69,7),

con un riesgo un 26% menor de parto prematuro temprano (< 34 semanas de gestación) (RR 0,74; IC del 95%: 0,58-0,94). Además, las mujeres suplementadas mostraron una tendencia hacia una disminución en el riesgo de parto prematuro (RR 0,91; IC 95% 0,83-1,02).

Figura 4. Proporción n-6/n-3 de LC-PUFA y efectos mediados por eicosanoides

Proporción n-6/n-3 de LC-PUFA y efectos mediados por eicosanoides

Linoleato

Á. eicosapentaenoico

Á. araquidónico

n-6 PUFA

Á. α-linolénico

n-3 PUFA Fosfolípidos de membrana

Á. docosahexaenoico

Á. araquidónico Á. eicosapentaenoico Á. docosahexaenoico

Prostaglandinas

Prostaciclinas

Tromboxanos

Leucotrienos

Docosanoides

Inflamación citoquinas

Respuesta inmune reactividad vascular

Trombosis Broncoconstricción

Broncoconstricción Quimiotaxis Inflamación

Neuroprotectina Protege de la lesión por reperfusión

El ácido docosahexaenoico (22:6 n-3) o DHA es el ácido graso omega 3 más abundante en el cerebro y en la retina. DHA: ácido docosahexaenoico; EPA: ácido eicosapentaenoico; PUFA: ácidos grasos poliinsaturados. Fuente: Simmer K, Patole S. Longchain polyunsaturated fatty acid supplementation in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2004;(1):CD000375.

Acumulación fetal y neonatal de los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (LC-PUFA) La circulación materna sigue siendo la principal fuente de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (LCP) para el feto. La composición de ácidos grasos de la placenta depende del aporte de ácidos grasos por el plasma materno.

Precop SCP

Los ácidos grasos de la dieta y el tejido adiposo son importantes durante el embarazo y la lactancia, sin embargo, son dependientes de la ingesta alimentaria de la madre de LCP n-3 y n-6. La placenta tiene una función única en la captación selectiva y la acumulación de LCP para transferirlos al compartimiento fetal: proceso denominado como biomagnificación. La función placentaria se ve reforzada por la suplementación materna con DHA.

Germán E. Silva Sarmiento

La transferencia de DHA al feto juega un papel importante en el desarrollo del sistema nervioso central (SNC) y puede mejorar la cognición en los recién nacidos prematuros. No obstante, los posibles beneficios a largo plazo en la vida posterior no han sido demostrados.

el crecimiento normal del feto. Estudios prospectivos controlados de la suplementación con DHA durante el embarazo temprano sugieren que mejoran el peso al nacer y que ocurren menos partos prematuros. Los bebés acumulan rápidamente DHA provenientes de la madre durante los últimos meses de gestación. Los bebés nacidos prematuramente no tienen tiempo para acumular DHA al mismo nivel que sus homólogos a término. Los recién nacidos prematuros tienen concentraciones de LC-PUFA significativamente más bajas que los bebés nacidos después de un embarazo a término, porque los bebés prematuros pierden el período más importante en el útero para la acumulación de DHA y AA en el cerebro, el cual ocurre durante el tercer trimestre de gestación.

Leche materna y LC-PUFA

Los estudios de las vías metabólicas en lactantes de muy bajo peso al nacer (MBPN) y de bajo peso al nacer (BPN) utilizando isótopos estables para marcar conversiones metabólicas y de disposición final han servido para establecer la esencialidad de los ácidos grasos, tanto del ácido linoleico (precursor del omega 6) como del ácido linolénico (precursor del omega 3) en la vida temprana.

La leche materna es el método óptimo para la alimentación infantil y es la forma natural para suministrar ácidos grasos esenciales y LC-PUFA en la vida temprana. Los estudios de la composición de la leche humana han contribuido al reconocimiento de que los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, el ácido docosahexaenoico (DHA, 22:6 n-3) y el ácido araquidónico (ARA, 20:4 n-6) desempeñan una función importante para el niño en crecimiento.

El conocimiento actual sugiere que la actividad de las desaturasas y elongasas tisulares fetales y en los bebés de bajo peso al nacer son insuficientes para convertir los precursores del ácido linoleico (LCP, n-6) y ácido linolénico (AL) (LCP, n-3) para formar ácido araquidónico y DHA a una velocidad que cumpla con las necesidades de LCP del bebé. El contenido de DHA de los tejidos fetales y placentarios durante el embarazo, especialmente en la membrana celular del amnios, tiene una función importante en permitir una gestación completa. Los datos epidemiológicos apoyan la hipótesis de que la suplementación con DHA ayuda a prevenir el parto prematuro y promueve

La composición de la leche materna humana refleja el estado nutricional y la ingesta alimentaria a largo plazo de la madre lactante, por lo que el contenido de los LCP en la leche humana varía dependiendo de la dieta materna. La composición de los ácidos grasos de la leche materna humana en muestras de diferentes países cambia de acuerdo con la composición de la dieta nacional. Las madres en los países occidentales consumen muchas grasas n-6 (aceites de maíz, girasol y cártamo), teniendo alta cantidad de grasas n-6 (ácido linoleico) en su leche, pero muy baja de grasas n-3 (ácido linolénico), siendo las dietas occidentales bajas en soya, colza o canola. CCAP Volumen 14 Número 4

Análisis comparativo de los LC-PUFA en las fórmulas infantiles

La composición de los ácidos grasos de la leche humana refleja en parte la ingesta dietética materna, por lo que la cantidad de ácidos grasos n-6, n-3 y de DHA en la leche humana se incrementará con dietas maternas ricas en soya, canola, aceite de pescado o de otro tipo alimentos marinos ricos en n-3, mientras que disminuirán con la dieta occidental típica particularmente alta en aceite de maíz o girasol.

Está bien establecido que la suplementación con DHA en las mujeres lactantes resulta en un aumento de las concentraciones de DHA. Numerosas declaraciones de consenso recomiendan al menos 200 mg por día de DHA para mujeres embarazadas y en mujeres lactantes para lograr un contenido de DHA en la leche humana del ~0,3% de ácidos grasos.

Desarrollo del cerebro infantil La bicapa lipídica de las membranas neuronales consiste en fosfolípidos, con DHA, ARA y EPA como sus principales componentes. Tres compuestos son importantes para la formación de la membrana: una fuente de uridina, una fuente de ácidos grasos y una fuente de colina (el ciclo de Kennedy). Los LC-PUFA son importantes bloques constructores de las membranas neuronales.

Los niveles sanguíneos de DHA del bebé disminuyen significativamente tras el nacimiento a menos que reciba DHA, ya sea a través de la leche materna o de una fórmula infantil suplementada. La incorporación de DHA se vuelve más lenta después de los 2 años de edad. Foto: ©2015 Shutterstock.com

Tradicionalmente, se añadieron precursores de los AGE a partir de aceites de soja y de maíz a la fórmula infantil como fuente de energía grasa; a finales de 1990, la adición de aceites de soya o de canola proporciona el ácido linolénico como una fuente de AGE n-3. La suplementación con LC-PUFA en mujeres en período de lactancia fue revisada en un análisis de Cochrane. El análisis conjunto de los resultados en cinco áreas agrupadas del neurodesarrollo, es decir, el desarrollo del lenguaje, la inteligencia/capacidad para resolver problemas, el desarrollo psicomotor, el desarrollo motor y la atención de niños, concluyó que no hubo efectos globales significativos en los estudios, que eran más bien heterogéneos, a excepción de una mejora sostenida de la atención a los cinco años observada en una investigación que suplementó a las mujeres en período de lactancia durante cuatro meses con 200 mg de DHA/día.

Precop SCP

Al nacer, el cerebro está completamente desarrollado, pero con solo el 25% de su volumen definitivo; después del nacimiento, el cerebro se expande por un aumento en las células gliales, extensión de los axones y las dendritas, y por mielinización de las fibras nerviosas. Esta aceleración del crecimiento del cerebro humano comienza antes del nacimiento, en el tercer trimestre del embarazo. En este momento, el cerebro infantil comienza a acumular el ácido docosahexaenoico (DHA, 22:6 n-3) en el útero y continúa acumulándolo hasta los primeros 24 meses de crecimiento del cerebro neonatal, aunque la acumulación posnatal de DHA se produce a un ritmo más lento. En este período, el desarrollo neuronal es más dependiente de un adecuado suministro de LC-PUFA. Los ácidos grasos, como el ácido docosahexaeonico (DHA), son necesarios para la mielinización. La mielinización de la vía auditiva del

Germán E. Silva Sarmiento

tallo cerebral se produce a partir de la semana 26 de la gestación hasta por lo menos un año después del nacimiento. El efecto de los AGE en el desarrollo del cerebro durante el embarazo aún no está claro. Mientras que los ácidos grasos son importantes para el desarrollo neurológico del feto, los estudios aleatorios de la suplementación materna con los AGE han arrojado resultados mixtos. Gould y colaboradores llevaron a cabo recientemente una revisión sistemática y un metaanálisis de estudios aleatorios de

la suplementación materna con DHA. El metaanálisis sobre puntuaciones cognitivas, de lenguaje y motoras no reveló diferencias entre los niños suplementados y los controles desde el nacimiento hasta los 12 años de edad, con excepción de las puntuaciones cognitivas en los niños entre las edades de 2 y 5 años. Los autores concluyeron que las limitaciones metodológicas de los 11 ensayos revisados precluyen la confianza en los resultados; por lo tanto, se necesitan estudios adicionales metodológicamente sólidos, especialmente en niños procedentes de entornos en desventaja o de bajos ingresos.

Después del nacimiento, los bebés amamantados son provistos posteriormente con los ácidos grasos n-3 y n-6 de la leche materna, que apoyan el rápido crecimiento y desarrollo del cerebro infantil. Los más importantes LC-PUFA responsables del crecimiento del cerebro son el DHA y el ARA. El cerebro crece rápidamente durante los últimos meses de gestación y los primeros años de vida. Esta aceleración del crecimiento es una época de rápida acumulación de DHA en el cerebro.

Tabla 1. Evidencia de la función de los ácidos grasos y la experiencia en los procesos claves de desarrollo neurológico Proliferación neuronal La neurogénesis requiere la síntesis de grandes cantidades de fosfolípido de membrana a partir de ácidos grasos. Se ha demostrado proliferación neuronal reducida en animales con deficiencia de DHA gestacional.

Formación de sinapsis, poda y función El ácido araquidónico y el ácido docosahexaenoico (DHA) de las membranas en los sitios sinápticos tienen una función en la maduración de las sinapsis y en la neurotransmisión.

Mielinización Los ácidos grasos son componentes estructurales de la mielina. Tanto la deficiencia de ácido graso prenatal como posnatal en roedores reduce la cantidad y altera la composición de la mielina.

Fuente: Prado EL, Dewey KG. Nutrition and brain development in early life. Nutr Rev 2014;72(4):267-84.

Recién nacidos prematuros y LC-PUFA Los recién nacidos prematuros están en riesgo debido a que los ácidos grasos se acumulan rápidamente en el cerebro durante el tercer trimestre del embarazo. El parto prematuro interrumpe esta acumulación y pone al bebé en riesgo de deficiencia. Con más frecuencia se encuentra un efecto positivo de la suplementación en los bebés prematuros que están en

riesgo de deficiencia en ciertos ácidos grasos, incluyendo DHA. Los recién nacidos prematuros tienen limitada la biosíntesis endógena de LC-PUFA ω-3 y ω-6, necesarios para el crecimiento normal, la función inmune y la maduración de numerosos sistemas orgánicos, siendo los más importantes el cerebro y los ojos. Los bajos niveles de DHA (ácido graso ω-3) parecen estar asociados con una menor maduración visual y neuronal tanto en la infancia como en la niñez posterior. CCAP Volumen 14 Número 4

Análisis comparativo de los LC-PUFA en las fórmulas infantiles

La más reciente revisión sistemática de Cochrane llegó a la conclusión de que no hay ningún beneficio consistente con la suplementación de LC-PUFA en las fórmulas infantiles para bebés prematuros en términos de desarrollo visual.

Cuando se alimenta con una fórmula suplementada con DHA y ARA, los bebés prematuros logran un crecimiento normal en términos de peso, talla y perímetro cefálico, y muestran un mejor desarrollo visual y mental en comparación con los bebés alimentados con fórmula no suplementada con DHA y ARA. Ingestas razonables para los bebés de muy bajo peso al nacer son de 18 a 60 mg/kg/día de DHA y de 18 a 45 mg/kg/día de AA, pero ingestas más altas (55-60 mg/kg/día de DHA, ~1% ácidos grasos; 35-45 mg/kg/día de AA, ~0,6-0,75% de ácidos grasos) parecen preferibles. En el informe de Qawasmi y colaboradores, el efecto combinado de los AGE que contiene la fórmula en el desarrollo en los bebés prematuros no fue significativo. Hay que tener en cuenta que la mayoría de los estudios incluidos en estos dos análisis examinaron los efectos sobre las puntuaciones BSID (Escala Bayley de Desarrollo Infantil). Una investigación publicada recientemente mostró un efecto positivo de la fórmula que contienen AGE en el vocabulario y en el coeficiente intelectual a la edad de 5-6 años, incluso cuando no se encontró algún efecto en las puntuaciones de BSID a los 18 meses: esto sugiere que mediciones tardías pueden no ser lo suficientemente sensibles para detectar los efectos.

Precop SCP

Los AGE suplementarios pueden beneficiar a niños en países de bajos y medianos ingresos cuyas dietas pueden ser deficientes en AGE. Sin embargo, muy poca investigación se ha llevado a cabo en estos países. Los estudios realizados en Turquía, Ghana y China sugieren que la suplementación con AGE puede afectar el desarrollo neurológico infantil y el desarrollo motor. No obstante, otros estudios en África no encontraron diferencias en el desarrollo mental o motor, por ejemplo, en Gambia, cuando se proporcionó el aceite de pescado entre los 3 a 9 meses, y en Malawi, cuando los alimentos complementarios que diferían en el contenido de ácidos grasos fueron proporcionados entre los 6 a 18 meses. En el ensayo en Gambia, la falta de efecto es comprensible, ya que los niños no eran deficientes en ácidos grasos al inicio del estudio. Del mismo modo, el último análisis se llevó a cabo en un área cerca del lago Malawi, donde el consumo de pescado materno pudo resultar en niveles relativamente altos de ácidos grasos esenciales en la leche materna, con la posibilidad de enmascaramiento para cualquier efecto de los AGEcomplementarios.

Desarrollo cognitivo El término cognición es amplio y abarca diversos procesos psicológicos de alto nivel, tales como memoria, aprendizaje, razonamiento, atención y la producción y comprensión del lenguaje, explicación, respuestas a los problemas y toma de decisiones. El desarrollo cognitivo se refiere a los cambios de los procesos cognitivos observados en períodos más largos de tiempo (meses o años) y generalmente son evaluados en niños por baterías de pruebas de rendimiento que evalúan habilidades cognitivas específicas.

Germán E. Silva Sarmiento

El desarrollo mental o cognitivo de los lactantes y niños pequeños es multidimensional y no lineal. Es el resultado del crecimiento físico, la maduración neurológica, las interacciones con el medio ambiente y la integración de los estímulos proporcionados por los cuidadores inmediatos y un contexto social y económico más amplio. El sistema nervioso central de los niños está en desarrollo y, por lo tanto, todas las diversas habilidades cognitivas todavía no se han diferenciado. Por ende, la evaluación del desarrollo mental de los niños requiere del examen de múltiples dominios y múltiples fuentes de información, siendo esencial la comparación de los hitos del desarrollo con poblaciones estandarizadas. La Escala Bayley de Desarrollo Infantil se utiliza para bebés y niños pequeños y para mediciones generales del desarrollo. Esta tiene características técnicas fuertes, al haberse estandarizado en una población muy grande. Posee, sin embargo, una validez predictiva pobre para la inteligencia posterior. Las funciones cognitivas más específicas, tales como las habilidades motoras gruesas, la interacción entre padres e hijos, la comprensión del lenguaje, la conducta del sueño-vigilia y la atención se pueden evaluar en los lactantes y niños pequeños con métodos más precisos. En niños mayores (> 3 años), la inteligencia se evalúa habitualmente por conjuntos de pruebas cortas que miden diversas habilidades cognitivas, todas correlacionadas con un factor general de inteligencia, como la batería de evaluación de Kaufman para niños (K-ABC) y las pruebas de Wechsler (WISC). El efecto de la suplementación puede ser medido en niños mayores (> 3 años de edad), cuando el cerebro está más diferenciado y se pueden aplicar distintas pruebas que evalúan aspectos más específicos de la cognición.

Más allá del desarrollo del sistema nervioso central, los ácidos grasos n-3 y n-6 pueden influir en la función cerebral durante toda la vida mediante modificaciones de la fluidez de la membrana neuronal, en las enzimas ligadas a la actividad de las membranas, el número y afinidad de los receptores, la función de los canales iónicos de la membrana neuronal y en la producción de neurotransmisores y péptidos cerebrales. Los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga se consideran esenciales para la cognición infantil. La variación genética en la enzima desaturasa (DSAG) de los ácidos grasos ha sido reconocida como un modificador del importante efecto de la relación entre LC-PUFA y la función cognitiva del niño. En la última década, se han definido mejor las consecuencias funcionales de los LC-PUFA de la dieta en el desarrollo del sistema nervioso durante el período perinatal y la primera infancia. Ha permanecido difícil de alcanzar la caracterización de los beneficios potenciales a largo plazo del suministro de n-3, especialmente en la función cognitiva más allá de los 2-4 años de edad. Los datos más recientes en relación con la suplementación con DHA prenatal no demostraron ningún efecto significativo en el desarrollo neurológico a los cuatro años de seguimiento. Recientemente, McCann y Ames revisaron la evidencia de estudios en humanos y en animales para evaluar si el DHA es necesario para el desarrollo de la función normal del cerebro. Llegaron a la conclusión de que la evidencia es demasiado inconsistente para concluir que la fórmula infantil debe complementarse con DHA. Los autores de dos investigaciones recientes, el primero reporta una revisión y el segundo, un metaanálisis de estudios controlados aleatorios, concluyeron que las fórmulas que contienen AGE no afectan el desarrollo neuroconductual general en los bebés a término.

CCAP Volumen 14 Número 4

Análisis comparativo de los LC-PUFA en las fórmulas infantiles

Desarrollo visual y cognitivo El desarrollo visual refleja la maduración de la función visual (cerebral) y la función de la retina (sensorial). La función de la retina puede ser evaluada por un electrorretinograma (ERG), el cual mide las respuestas eléctricas de las células sensoriales en la retina. La agudeza visual es una medida de la claridad de la visión. La agudeza visual puede medirse por los potenciales evocados visuales (PVE), que es la respuesta eléctrica del cerebro a un estímulo visual (métodos electrofisiológicos) o por técnicas de preferencias, las cuales buscan reacciones de comportamiento a tarjetas que presentan diferentes contrastes visuales, que son comparadas y evaluadas por un técnico (métodos de comportamiento). La mayoría de los análisis que investigan los efectos de los LC-PUFA en el desarrollo visual miden la agudeza visual general, esto es, el umbral espacial para resolver entre rayas oscuras y de luz, que pueden ser estudiados por métodos electrofisiológicos y/o de comportamiento. La agudeza estéreo es otra medida de función visual de la percepción de profundidad, que evalúa la mínima disparidad binocular detectable. Actualmente, no hay evidencia que apoye un efecto benéfico en el desarrollo visual de la suplementación con DHA a mujeres embarazadas y/o de mujeres lactantes, pero hay evidencias sugestivas de un efecto benéfico con la suplementación durante el embarazo y la lactancia o la sola lactancia en el desarrollo mental y en la cognición a largo plazo. Dos revisiones Cochrane concluyen que para los recién nacidos prematuros no hay efectos positivos a largo plazo (46 meses de edad) de los LC-PUFA en el desarrollo visual o intelectual, mientras que la evidencia de un efecto benéfico de la suplementación de LCPUFA en el desarrollo visual temprano de los recién nacidos prematuros (< 6 meses de edad) no es concluyente.

Precop SCP

La evidencia de beneficios en el desarrollo visual a los 6 meses de edad al suplementar a los recién nacidos prematuros con DHA y AA no es concluyente, mientras que hay indicios de dos estudios de un efecto benéfico de la suplementación temprana en la vida en el desarrollo cognitivo a los 4 y 12 meses de edad. No hay evidencia consistente de un efecto benéfico en el desarrollo visual durante el primer año de vida al suplementar a los recién nacidos a término con LC-PUFA en altas dosis (100 mg de DHA y 200 mg de AA por día), mientras que apenas hay evidencia para los efectos benéficos en el desarrollo cognitivo. No hay pruebas en el efecto benéfico del rendimiento cognitivo por suplementar niños sanos mayores de 2 años de edad con DHA.

Norma mundial para la composición de fórmulas para lactantes La composición de las fórmulas infantiles debe servir para satisfacer las particulares necesidades nutritivas y para promover el crecimiento y desarrollo normal de los lactantes a los que están destinados. El Grupo Internacional de Expertos (GIE) definió la recomendación mundial de los requisitos en la composición de una fórmula infantil estándar. El GIE concluye que los preparados para lactantes solo deben contener componentes en cantidades tales que sirvan a un propósito nutricional o proporcionen otro beneficio. Se sugieren los valores mínimos y máximos del contenido de nutrientes en los preparados para lactantes con el objetivo de ofrecer productos seguros y nutricionalmente adecuados de fórmula láctea que satisfagan las necesidades nutricionales de los bebés sanos. El GIE considera que los valores mínimos y máximos deben basarse, mientras sea posible, en datos científicos adecuados de los requisitos para niños y en la ausencia de efectos adversos.

Germán E. Silva Sarmiento

Tabla 2. Requisitos propuestos en la composición de las fórmulas infantiles Componente

Unidad

Mínimo

Máximo

Grasa total

g/100 kcal

4,4

6,0

Ácido linoleico

g/100 kcal

0,3

1,2

mg/100 kcal

5:1

15:1

Lípidos

Ácido α-linolénico Relación ácidos linoleico/αlinolénico

Fuente: Tambakhe MK, Pawar PA. Supplementation of infant formula with probiotics, prebiotics, DHA & ARA: A systematic review. Journal of Food and Nutrition Sciences. 2014;2(4):185-94.

La fórmula infantil para recién nacidos a término debe contener DHA y ácido araquidónico para proporcionar 100 mg de DHA/día y 140 mg de AA/día. Muchos estudios han demostrado un mejor desarrollo mental de los lactantes alimentados con fórmula suplementada con DHA y ARA en comparación con los que recibieron fórmula no suplementada. Estos beneficios se extienden mucho más allá del período de suplementación y continúan en la infancia. Los recién nacidos a término alimentados con fórmula suplementada con DHA (0,36%) y ARA (0,72%) tuvieron 7 puntos más alto en el índice de desarrollo mental de Bayley a los 18 meses que los alimentados con fórmula no suplementada. Este análisis además mostró que tenían menos episodios de bronquiolitis y bronquitis a los 5, 7 y 9 meses en comparación con los bebés alimentados con fórmula no suplementada. En un estudio de seguimiento de estos mismos niños a los 4 años, la agudeza visual y las puntuaciones del coeficiente intelectual verbal fueron más altas en los niños que habían recibido fórmula suplementada en comparación con aquellos que recibieron fórmula carente de DHA y ARA. Los bebés que fueron amamantados y luego destetados a la fórmula suplementada con DHA y ARA demostraron una agudeza visual más madura que los bebés alimentados con leche materna

destetados a la fórmula no suplementada. Los bebés alimentados con fórmula suplementada con DHA exhibieron una mejor agudeza visual que la de los bebés no suplementados (equivalente a 1,5 líneas en la escala visual), y similar a la de los lactantes alimentados con leche materna. Para los bebés alimentados con fórmula, se sugiere que el ácido araquidónico (ARA) se administre con DHA en una proporción de 1,5:1 (ARA:DHA). Una recomendación publicada recientemente por expertos internacionales en la Revista de Medicina Perinatal estableció que las fórmulas infantiles deben incluir niveles de DHA entre el 0,2-0,5% y que la cantidad de ARA debe ser al menos igual al nivel de DHA. Los expertos también recomiendan que es necesario al menos un 0,25% de DHA + ARA para lograr beneficios funcionales del desarrollo. Más recientemente, la investigación se ha centrado en la biodisponibilidad del DHA en la dieta por el cerebro. Los estudios en animales han sugerido que el DHA en forma de fosfolípidos sería más eficaz en cruzar la barrera hematoencefálica en comparación con DHA en forma de triglicéridos.

Regulación de los ácidos grasos en las fórmulas infantiles Las principales recomendaciones globales de las agencias intergubernamentales son la de expedir pautas relativas a la alimentación en la Comisión del Codex Alimentarius, organizado conjuntamente por la Organización para la Agricultura y la Alimentación de las Naciones Unidas (FAO, por su sigla en inglés) y la Organización Mundial de la Salud (OMS). En esta norma del Codex sobre fórmula infantil, el DHA es considerado como un ingrediente opcional, y no como un aditivo alimentario. Hay cuatro áreas principales en las que las regulaciones relacionadas con la fórmula infantil pueden ser útiles: el contenido de nutrientes, las declaraciones de salud, la seguridad y el valor CCAP Volumen 14 Número 4

Análisis comparativo de los LC-PUFA en las fórmulas infantiles

económico. Las solicitudes nutricionales se centran en asegurar que los fabricantes hagan afirmaciones claras y precisas sobre lo que está en el producto. Las solicitudes de las propiedades saludables son acerca de los anticipados beneficios específicos en la salud, y si el uso del producto de hecho conduce a los beneficios para la salud que se le atribuyen. La seguridad se centra en si es probable la enfermedad o la muerte como resultado de la utilización del producto, especialmente en el corto plazo. La preocupación por el valor económico es que los fabricantes hagan afirmaciones que sean engañosas con el fin de aumentar su ganancia económica.

de varias maneras. Sin embargo, las versiones fabricadas que se agregan a la fórmula infantil no pueden tener los mismos beneficios en la salud como las provenientes de la leche materna. Hay evidencia de que los aditivos fabricados pueden causar daño a la salud de los bebés, y podrían dar lugar a aumentos injustificados en el costo de la fórmula infantil.

La situación jurídica de las afirmaciones de los fabricantes del contenido de DHA y ARA en la fórmula infantil no se ha examinado de cerca por el gobierno de los Estados Unidos. Algunos aditivos con DHA y ARA, hechos a escala industrial a partir de hongos o algas, reclaman ser orgánicos, mientras que otros cuestionan esta afirmación. Ha habido un debate sobre si los aditivos, tales como fabricar DHA y ARA por procesos de extracción con disolventes, pueden ser clasificados como orgánicos.

Cuando los fabricantes hacen afirmaciones acerca de los efectos en la salud del DHA y ARA que le agregan a la fórmula infantil, recopilan estudios que apoyan sus puntos de vista, e ignoran los que no lo hacen. No se identifican claramente los análisis específicos que supuestamente apoyan sus afirmaciones.

La mayor parte de la investigación sobre los aditivos DHA y ARA se centra en la comparación de las fórmulas infantiles con diferentes aditivos. Poco de la investigación mira la forma en que las fórmulas infantiles con y sin DHA se comparan con la lactancia materna en términos de efectos sobre la salud. Puede ser que la fórmula infantil con DHA produzca resultados algo mejores que la fórmula infantil sin este aditivo, pero sería importante saber si ambos producen de lejos peores resultados que con la lactancia materna. Los padres necesitan estar bien informados no solo para decidir qué fórmula infantil usar, sino también para saber si se debe utilizar la fórmula en lugar de amamantar. Los ácidos grasos en la leche materna, como el ácido docosahexaenoico y el ácido araquidónico, contribuyen al desarrollo saludable de los niños

Precop SCP

La mayoría de los fabricantes de fórmula infantil ahora agregan ácido docosahexaenoico y ácido araquidónico manufacturados. Se fabrican a través de procesos industriales, y no los crean de forma natural, como en la leche materna humana.

¿Cuál es la evidencia de que la adición de DHA y ARA a las fórmulas infantiles es benéfica? La evidencia científica es mixta. Algunos estudios en bebés sugieren que la inclusión de estos ácidos grasos en los preparados para lactantes puede tener efectos positivos sobre la función visual y el desarrollo neuronal en el corto plazo. Otros estudios en lactantes no confirman estos beneficios. No hay informes publicados actualmente disponibles de los estudios clínicos que abordan si existen efectos benéficos a largo plazo. Cuando un fabricante enuncia: “La investigación apoya la importancia del DHA y ARA en el desarrollo Infantil”, asume implícitamente que las pruebas relacionadas con el DHA y el ARA humano presentes en la leche materna aplican igual de bien a sus versiones fabricadas.

Germán E. Silva Sarmiento

Tabla 3. LC-PUFA y precursores en las fórmulas infantiles de Colombia Fórmula infantil iniciación

ARA mg/l

DHA mg/l

AL g/l

AAL g/l

ARA/DHA

Nutrilon Premium 1

120

5,44

0,92

1:1

NAN Optipro 1

5,3

0,64

1:1

Nestogeno 1

6,67

0,5

S-26 Gold RTF (líquida)

123

5,8

1,7:1

S-26 Gold Etapa 1

120

5,2

0,42

1,7:1

Similac IQ Plus 1 (líquida)

133

0,4:1

Similac IQ Plus 1

130

5,7

0,6

1,9:1

Blemil Plus 1

5,72

0,5

1:1

Celia Expert 1

150

6,08

1,01

2,1:1

6,08

1,01

Nutrilon Premium 1 Tetrabrick

120

4,81

0,96

1,7:1

Nutriben Natal

4,56

0,49

1,1:1

Alpina Baby Plus 1

175

5,12

0,77

3:1

Alpina Baby 1

6,09

0,92

Nutribaby 1

1:1

Máh! 0-3

7,1

0,75

1:1

Máh! 3-6

6,4

0,68

1:1

Enfamil Premium 1

244

126

5,6

0,56

1,9:1

ARA mg/l

DHA mg/l

AL g/l

AAL g/l

ARA/DHA

NAN Pro 2

4,4

0,56

Nestogeno 2

4,2

0,56

Promil Gold 2

4,5

0,42

1,6:1

Similac IQ Plus 2

100

6,3

0,6

2:1

Nutrilon Premium 2

5,3

0,7

1:1

Celia Expert 2

120

6,08

1,01

2:1

Blemil Plus 2

5,25

0,45

0,5:1

Nutrilon Premium 2 Tetrabrick

4,4

0,77

1:1

Nutribén Continuación

3,9

0,53

Nutribén Simbiotic

3,89

0,5

Alpina Baby Plus 2

4,52

0,68

Alpina Baby 2

5,13

0,77

Nutribaby 2

1:1

Máh! 6-12 m

5,6

0,06

1:1

Enfamil Premium 2

247

134

5,05

0,49

1,8:1

Celia Develop 1

Fórmula infantil continuación

1:1

Continúa à CCAP Volumen 14 Número 4

Análisis comparativo de los LC-PUFA en las fórmulas infantiles

Viene pág. 27

Fórmula crecimiento (x porción)

ARA mg

DHA mg

AL g

AAL g

NAN Pro 3 x 32 g

1,4

0,17

Nutrilon 3 x 29,4 g

120

4,1

0,53

0,3:1

Similac 3 Kid x 31 g

2,8

8,4

1,3

0,1

0,3:1

Progress Gold 3 x 42 g

0,75

1,4:1

Blemil Plus 3 x 38,4 g

2,8

8,4

1,18

0,92

0,3:1

Celia Expert 3 x 27 g

19,4

9,7

0,99

0,2

2:1

1,23

0,25

Celia Develop 3 x 33 g Nutrilon Premium 3 Tetrabrick Nutribén Crecimiento

ARA/DHA

120 0

3,57

0,49

10,6

0,94

0,14

Máh +12

3,8

0,41

Nutribaby 3

710

107

ARA mg/l

DHA mg/l

AL g/l

AAL g/l

ARA/DHA

NAN Prematuros

144

5,7

0,75

1:1

S-26 Prematuros Gold

260

170

0,52

1,5:1

Nutrilon Premature 1

190

150

6,8

0,56

1,3:1

Enfamil Prematuros

280

138

6,6

0,89

2:1

Blemil Plus Prematuros

246

164

6,1

0,49

1,5:1

ARA mg/l

DHA mg/l

AL g/l

AAL g/l

ARA/DHA

S-26 PDF Gold

130

4,04

0,33

1,6:1

Similac NeoSure

5,58

0,74

263

133

6,99

0,8

2:1

ARA mg/l

DHA mg/l

AL g/l

AAL g/l

ARA/DHA

NAN HA1

78,4

5,4

0,54

1:1

NAN HA2

4,8

0,59

Althéra

0,49

1:1

Nutrilon HA

110

4,21

0,78

1,7:1

Nutrilon Pepti Junior

100

7,22

1,34

1:1

Alimentum

130

5,4

0,57

1,9:1

Nutribén Hidrolizada 1

3,88

0,56

Nutribén Hidrolizada 2

1,95

0,35

Alpina Baby Plus 3 x 31 g

Enfagrow Premium x 39 g

Fórmula infantil prematuros

Similac Cuidado Especial

Fórmula infantil prematuros seguimiento

Enfamil EnfaCare Prematuros

Fórmula infantil APLV

1:1 1:1

Continúa à

Precop SCP

Germán E. Silva Sarmiento

Viene pág. 28

Blemil Plus 1 Nutriexpert

5,67

0,47

1:1

Blemil Plus 2 Nutriexpert

5,17

0,43

1:1

Nutramigen

251

127

5,99

0,53

2:1

AlergoMed

0,8

ARA mg/l

DHA mg/l

AL g/l

AAL g/l

ARA/DHA

NAN sin lactosa

0,67

1:1

S-26 sin lactosa

120

5,02

0,42

1,7:1

Nutrilon sin lactosa

1,4:1

Similac Sensitive SL

140

6,5

0,6

2:1

Celia sin lactosa LF

6,08

0,57

Máh! sin lactosa

5,2

0,62

1:1

Enfamil sin lactosa

254

149

6,52

1,03

1,7:1

ARA mg/l

DHA mg/l

AL g/l

AAL g/l

ARA/DHA

NAN Comfort

5,4

0,22

1:1

Similac Total Comfort

140

5,7

0,56

2:1

Nutrilon Confort

5,4

0,65

1:1

S-26 Comfort Gold

120

5,02

0,42

1,7:1

6,08

1,01

240

113

6,06

0,56

2,1:1

ARA mg/l

DHA mg/l

AL g/l

AAL g/l

ARA/DHA

5,4

0,66

S-26 AR Gold

120

5,2

0,42

1,7:1

Nutrilon AR

120

4,67

0,86

1,8:1

Similac AR

140

6,5

0,58

2:1

Celia AR LBG

4,05

0,81

Nutribén AR

5,08

0,67

1:1

Enfamil AR Premium

213

110

5,92

0,52

1,9:1

ARA mg/l

DHA mg/l

AL g/l

AAL g/l

ARA/DHA

Blemil Plus ARAC

5,6

0,54

Blemil Plus 1 AE

4,18

0,46

1:1

Nutribén AE 1

4,38

0,55

1:1

Blemil Plus 2 AE

3,8

0,4

1:1

Nutribén AE 2

3,44

0,43

Nutribén AC

3,62

0,47

Fórmula infantil sin lactosa

Fórmula infantil confort

Celia Confort Enfamil Confort

Fórmula infantil AR NAN AR

Fórmula infantil terapéutica

1:1

Fuente: componentes declarados en las etiquetas de los envases comerciales de las leches de fórmula y en los folletos distribuidos al cuerpo médico, e información publicada en http://www.pedia-gess.com/index.php/leches-formula-sano

CCAP Volumen 14 Número 4

Análisis comparativo de los LC-PUFA en las fórmulas infantiles

Es también importante distinguir entre varios tipos de DHA fabricado. El U.S. Pharmacopeia’s Food Chemicals Codex distingue tres tipos de DHA basado en algas, correspondientes a tres diferentes aceites de algas: Schizochytrium, Crypthecodinium y Ulkenia. Hay otros DHA que no están en el Food Chemicals Codex. Por ejemplo, hay un DHA a base de huevo.

las madres incluyen flatos, diarrea, vómitos, obstrucción intestinal, reflujo gástrico, cólicos y estreñimiento.

Foto: http://www.google.com.co/imgres?imgurl=http:// www.foodengineeringmag.com/FE/Home/Images/ FoodChemicalsCodex-Web.gif&imgrefurl=http://www. foodengineeringmag.com/articles/87911-tech-flash-vol-6no-6-i-food-engineering-s-i-e-newsletter&h=166&w=113& tbnid=wYmeSg0BKBJ70M:&docid=8kX9jeHExxooFM&ei= xkxPVpm5FMGCmQHMg5D4Ag&tbm=isch&ved=0ahUKE wiZtPWpuJ_JAhVBQSYKHcwBBC8QMwhGKCEwIQ

No debe suponerse que los aditivos de DHA que son fabricados por un proceso tienen los mismos efectos sobre la salud que el DHA elaborado por otro proceso industrial. Del mismo modo, no debe suponerse que los efectos sobre la salud de DHA fabricado adicionado a las fórmulas infantiles son los mismos que los efectos sobre la salud del DHA natural de la leche materna. No está claro cómo los diferentes tipos de DHA fabricados se comparan con respecto a su seguridad o su eficacia. Siguiendo la práctica en varios países, en 2001 la FDA aceptó la adición de DHA fabricado en las fórmulas infantiles. Sin embargo, la agencia no ha afirmado que esta adición sea benéfica, y no ha autorizado expresamente a los fabricantes a hacer afirmaciones con respecto a sus beneficios. Se han presentado a la FDA numerosos ‘informes sobre reacciones adversas’ que parecen estar relacionados con DHA/ARA en la fórmula infantil. Las reacciones adversas descritas por

Precop SCP

Es lamentable que la FDA se base en la industria para la vigilancia posterior a la comercialización de los efectos de los ingredientes opcionales, ya que el valor de los informes de la industria sería muy cuestionable.

Preocupaciones relativas a los valores económicos La seguridad se refiere a los posibles daños a la salud, pero también existe la posibilidad de un daño económico. El riesgo es alto, debido a las fuertes motivaciones económicas de los que promueven los preparados para lactantes y los aditivos a estos. Parece que varios fabricantes de fórmula infantil añaden diferentes ingredientes y hacen afirmaciones dudosas acerca de sus beneficios para la salud, y así aumentan los precios de sus productos con el fin de obtener enormes beneficios económicos de esas afirmaciones. Hay fabricantes que ofrecen fórmulas especializadas para niños con precios que son considerablemente más altos que los genéricos, ‘marcas de la tienda’. Puede haber algo de verdad en las declaraciones de propiedades saludables, pero hay razones para dudar de si son suficientes para justificar el incremento de sus costos económicos. Este patrón es demasiado evidente

Germán E. Silva Sarmiento

en relación con la adición de DHA y ARA a la fórmula infantil. El negocio de la fórmula infantil es lucrativo debido a que los beneficios por unidad son altos, y también porque se prevé un gran crecimiento de consumo. Los aditivos tienden a aumentar los márgenes de beneficio ya de por sí altos. Dado que los incentivos económicos son tan fuertes, nuevos aditivos pueden ser promovidos sin la suficiente atención a sus efectos en la salud de los bebés. Algunos aditivos parecen estar diseñados para aprovechar la disposición de los padres para pagar precios más altos a fin de obtener todos los beneficios posibles para sus hijos. Los aditivos DHA y ARA pueden ser apropiados para algunos niños, pero no para la gran mayoría de ellos. Las fórmulas para lactantes con necesidades particulares podrían definirse como productos farmacéuticos, y ser distribuidas sobre una base de prescripción, en lugar de a través del marketing comercial. Las naciones del mundo deben actuar juntas para fortalecer el control de calidad de las fórmulas infantiles y de otros alimentos destinados a los niños. Se han realizado numerosos estudios que investigan el impacto de la suplementación de LC-PUFA en el desarrollo general y neurológico de los recién nacidos a término. Sin embargo, hay pocas investigaciones que superen la edad de 18 meses. A menudo, los análisis clínicos de suplementación muestran poco o ningún efecto de la suplementación de LC-PUFA, y los pocos efectos encontrados demostraron solo leves mejoras en la cognición, la función visual o en las habilidades motoras. Dos estudios informaron que se disminuyen las habilidades del lenguaje a los 12 y 14 meses de edad después de la suplementación con solamente PUFA n-3 luego de 4 y 12 meses de suplementación, respectivamente. En general, el PUFA n-3 muestra efectos benéficos prenatalmente, mientras que tanto los PUFA n-3 y n-6 demuestran ser favorables durante la suplementación posnatal.

Mariscos y LC-PUFA Recientemente, se han añadido aceite de pescado, aceites de algas y otros aceites provenientes de alimentos marinos ricos en LCP preformados, como EPA y DHA. Estos son componentes estructurales clave de las membranas neuronales, tales como fotorreceptores de la retina, y son importantes en la formación de sinapsis y en la transducción de la señal mediada por neurotransmisores. Los mariscos son ricos en LC-PUFA específicos y el consumo materno de pescado ha mostrado beneficios tanto a corto plazo (alta preferencia original en la memoria de reconocimiento visual) y a largo plazo (puntuaciones más altas del cociente de inteligencia verbal y en otro resultado conductual) en el desarrollo de los niños pequeños. Por lo tanto, se recomienda a las madres embarazadas consumir PUFA, en particular los derivados de fuentes marinas, para un suministro suficiente de PUFA para el feto.

Pautas de dosis, tipo, forma y proporción de tres ácidos grasos n-6 y n-3, y duración de la suplementación Los datos disponibles no permiten la formulación de recomendaciones específicas para las dosis óptimas, tipos, formas y proporción de ácidos grasos n-6 y n-3 para el desarrollo óptimo. El desarrollo cerebral óptimo durante la infancia y la niñez y el mantenimiento de la función cerebral a lo largo de la vida requieren de un suministro adecuado y equilibrado de los AGE, ácido linoleico y ácido α-linolénico en la dieta.

Conclusión Durante los primeros 6 meses de vida, que es el período en que se recomienda la lactancia materna exclusiva, el cerebro infantil se duplica CCAP Volumen 14 Número 4

Análisis comparativo de los LC-PUFA en las fórmulas infantiles

en peso, y la relación entre el cerebro completo con el peso corporal para los bebés (0,1) en comparación con los adultos (0,02) puede poner al bebé en mayor riesgo de déficit en nutrientes y energía. Gran parte del aumento en el peso del cerebro se atribuye a un aumento de la materia gris, correspondiente a la formación de las sinapsis neuronales ricas en DHA. El crecimiento de neuritas (axón o dendrita), la complejidad dendrítica y el metabolismo de los neurotransmisores son altamente dependientes de DHA. El ácido graso docosahexaenoico (n-3), el LC-PUFA más abundante en el cerebro, y el ácido graso n-6, el ácido araquidónico, son los principales LC-PUFA en el cerebro. El DHA y AA se incorporan rápidamente en el tejido nervioso de la retina y el cerebro durante la etapa de crecimiento de este, que se lleva a cabo principalmente en el último trimestre del embarazo hasta los 2 años de edad. El ácido linoleico y el ácido α-linolénico, LCP n-3 y n-6 (DHA y ácido araquidónico), proporcionados por la madre, son esenciales para el desarrollo embrionario y fetal normal. Posnatalmente, estos nutrientes son suministrados por la leche materna o por la fórmula suplementada con estos componentes.

Las deficiencias de LC-PUFA tienen efectos significativos en la fase del desarrollo del cerebro, especialmente en el tercer trimestre del embarazo y los dos primeros años de vida cuando se produce la aceleración del crecimiento del cerebro. La justificación de la adición de AA y de otros ácidos grasos n-6 para la suplementación de ácidos grasos n-3 es la de prevenir una disminución en los niveles de AA y evitar en los niños posibles trastornos del crecimiento. Hay evidencia limitada e inconsistente de que la suplementación de las madres, los bebés o niños con ácidos grasos n-3 de cadena más larga (posiblemente con ácidos grasos n-6 adicionales) pueda mejorar el desarrollo visual y cognitivo de los bebés o los niños. Es imposible para los padres juzgar científicamente la validez de las diversas afirmaciones relacionadas con la salud con respecto a la fórmula infantil suplementada o no con DHA. Son necesarias estrategias integradas orientadas a los múltiples factores de riesgo, incluyendo la nutrición, para reducir la desigualdad y promover el desarrollo cognitivo, motor y socioemocional en los niños desfavorecidos en todo el mundo, asegurando que todos ellos tengan la oportunidad de desarrollar por completo su potencial de crecimiento.

Lecturas recomendadas 1.

Sherry CL, Oliver JS, Marriage BJ. Docosahexaenoic acid supplementation in lactating women increases breast milk and plasma docosahexaenoic acid concentrations and alters infant omega 6:3 fatty acid ratio. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2015;95:63-9.

Fahmida U, Htet MK, Adhiyanto C, Kolopaking R, Yudisti MA, Maududi A, et al. Genetic variants of FADS gene cluster, plasma LC-PUFA levels and the association with cognitive function of under-two year old Sasaknese Indonesian children. Asia Pac J Clin Nutr 2015;24(2):323-8.

Alshweki A, Muñuzuri AP, Baña AM, de Castro MJ, Andrade F, Aldamiz-Echevarría L, et al. Effects of different arachidonic acid supplementation on psychomotor development in very preterm infants; a randomized controlled trial. Nutr J 2015;14:101.

Qawasmi A, Landeros-Weisenberger A, Leckman JF, Bloch MH. Meta-analysis of long-chain polyunsaturated fatty acid

Precop SCP

supplementation of formula and infant cognition. Pediatrics 2012;129(6):1141-9. 5.

Kent G. Regulating fatty acids in infant formula: critical assessment of U.S. policies and practices. Int Breastfeed J 2014;9(1):2.

Makrides M, Collins CT, Gibson RA. Impact of fatty acid status on growth and neurobehavioural development in humans. Matern Child Nutr 2011;7(Suppl 2):80-8.

McCann JC, Ames BN. Is docosahexaenoic acid, an n-3 long-chain polyunsaturated fatty acid, required for development of normal brain function? An overview of evidence from cognitive and behavioral tests in humans and animals. Am J Clin Nutr 2005;82(2):281-95.

Simmer K, Schulzke SM, Patole S. Long-chain polyunsaturated fatty acid supplementation in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2008;(1):CD000375.

Reacciones adversas y seguridad R

en vacunas: ¿cómo comunicar e

los riesgos? l

Carlos E. Olmos Olmos, MD, MPH Especialista en Alergia e Inmunología Director Unidad de Alergia e Inmunología, Cayre IPS y Fundación Profesor titular de Pediatría, universidades del Rosario/Militar

Catalina Gómez Parada, MD Médica de investigación en la Unidad de Alergia e Inmunología, Cayre IPS y Fundación

María Fernanda García Venegas, MD Pediatría, Universidad de la Sabana Fundación Cardioinfantil

Objetivo principal

Introducción

Revisar y entender las razones más frecuentes de rechazo a vacunas y proponer un enfoque integral de manejo que incluye la comunicación del riesgo.

En el año de 1796, el doctor inglés Edward Jenner, con su descubrimiento de la vacuna para combatir la viruela, logró cambiar la historia de la humanidad. El inicio de la vacunación ha conseguido incluso la erradicación de algunas enfermedades. Sin embargo, en la actualidad, nos encontramos a diario padres que manifiestan el deseo de no querer vacunar a sus hijos, lo que nos enfrenta a un dilema ético muy complicado al momento de confrontar preguntas por parte de padres que ya se han documentado extensamente en internet.

Objetivos específicos • Entender los miedos frecuentes y las controversias sobre las vacunas, y la explicación de los sucesos. • Revisar los cuestionamientos éticos y principios legales en Colombia sobre la vacunación. • Proveer al médico tips para el tratamiento clínico para enfrentar las percepciones confusas o negativas sobre las vacunas.

Debido a que las vacunas son administradas a población ‘sana’, se espera que sean mucho más CCAP  Volumen 14 Número 4 

Reacciones adversas y seguridad en vacunas: ¿cómo comunicar los riesgos?

seguras que otros medicamentos (antibióticos o agentes de quimioterapia), razón por la que los efectos adversos generados a ellas llevan a tan estrictos seguimientos en nuestro país, por medio del Decreto 3518 del 9 de octubre de 2006, donde se crea y reglamenta el Sistema de Vigilancia en Salud Pública. No obstante, las vacunas pasan por un extenso proceso de vigilancia en cuanto a su seguridad y eficacia antes de salir al mercado. Este proceso se encuentra en una etapa de seguimiento y búsqueda continua de efectos adversos, dado que algunos de ellos son poco frecuentes en la población. Actualmente, contamos con sistemas universales que permiten ver si existen relaciones entre el fabricante y lote con diferentes reacciones adversas a la vacunación. En nuestro país, tenemos la ficha de notificación de evento supuestamente atribuido a la vacunación o inmunización Esavi Código INS: 298, la cual permite un reporte pasivo de estos eventos adversos (ver anexo 1). Sin embargo, la creación de estas fichas no se da únicamente en nuestro país, su implementación inició en 1986 en los Estados Unidos, por la National Childhood Vaccine Injury Act (NCVIA). Posteriormente, se generaron los Vaccine Adverse Events Reporting System (Vaers), reportes que fueron realizados por los CDC y la FDA en 1990 con el fin de mantener un control de estos datos. En estos últimos se permite que los pacientes y familiares efectúen el reporte y no únicamente el médico tratante, y, en los eventos adversos severos, se lleva a cabo un seguimiento del caso, y estos son revisados exhaustivamente.

2  Precop SCP

Miedos frecuentes ante las vacunas y explicación de los sucesos A continuación, se tendrán en cuenta algunos de los miedos más frecuentes de los padres ante la vacunación de sus hijos (ver tabla 1); uno de ellos es el tema de las alergias, sin embargo, este no será tenido en cuenta en este artículo (ver artículos de esta edición de vacunas y alergia, y de vacunas y autoinmunidad).

Comunicación del riesgo de la vacunación Lo más importante es siempre tener como primera medida la prevención de la enfermedad, siendo esta la indicación de la vacunación en la población. Se dice que hasta un 25% de los padres expresan preocupación ante la vacunación. Sin embargo, un punto esencial es que el pediatra no puede garantizar que la vacuna nunca tendrá un evento adverso, ya que existe esa pequeña probabilidad estadística. Por esto, existen unos principios para comunicar el riesgo: 1. Las personas tienen percepciones del riesgo diferentes a la nuestras, dependiendo de su religión, educación o experiencias en la vida. Es por esto por lo que es probable que se generen discusiones específicas para cada tipo de necesidad. 2. Las percepciones del riesgo pueden ser un tanto más dramáticas en personas de ciertos grupos (activistas, personas relacionadas con la industria o agentes del gobierno); en estos casos, lo más conveniente es generar una comunicación adecuada que permita resolver las dudas y mostrar evidencia sustancial al respecto.

Carlos E. Olmos Olmos, Catalina Gómez Parada, María Fernanda García Venegas

Tabla 1. Miedos frecuentes y su explicación Miedos frecuentes

Explicación

La vacuna celular de pertussis causa daño neurológico permanente

En el año 1974, se realizó una publicación de 22 casos de niños con retardo mental y epilepsia luego de esta vacuna. Después de esto, se generó un miedo ante la inmunización, lo que llevó a más de 100.000 casos y 36 muertes por pertussis. Pasados años y múltiples estudios, se encontró que la incidencia de retardo mental y epilepsia en niños vacunados o no vacunados era muy similar6.

Las vacunas pueden llevar a la enfermedad de las vacas locas

En julio del año 2000, un grupo de personas presentó la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob luego del consumo de carne contaminada. Y se tomó en cuenta que algunos productos de las vacunas (suero o gelatinas) podían provenir de países en riesgo de esta patología; sin embargo, los productos utilizados no contienen priones y, por esta razón, las vacunas no podrían estar infectadas6.

La vacuna oral contra el polio lleva a casos de VIH

Esta hipótesis fue generada entre 1957 y 1960, dado que las vacunas de polio tenían crecimiento en células renales de monos que presentaban virus de inmunodeficiencia del mono, el cual es similar al virus del VIH. Los estudios posteriores encontraron que este virus en el mico no se encontraba a nivel renal; además, que este virus no podría mutar tan fácilmente; y, por último, que este virus se inactiva con pH extremos, que administrados de forma oral pasarían por este proceso a nivel del estómago6.

Las vacunas causan cáncer

A finales de los años 50, se utilizaron riñones de mono para producir las vacunas del polio y para la inactivación del adenovirus para efectos de vacunación; el virus SV40 (virus simiano 40) se encuentra en estas células renales. Investigaciones recientes sugirieron que en algunos pacientes con cánceres poco usuales (mesotelioma, osteosarcoma y linfoma no Hodgkins) podrían tener asociación con el hecho de encontrar el DNA del VS40. Luego de un tiempo, observaron que muchos de los pacientes no habían recibido vacunas de este tipo y otros estudios posteriores descartaron también esta teoría al no evidenciar un incremento del riesgo en estos cánceres en personas que habían recibido la vacuna6.

Las vacunas agobian el sistema inmunológico

Existe la teoría de que, con el incremento de la cantidad de vacunas que tenemos hoy en día, el sistema inmunológico tiende a cansarse, dando paso a enfermedades crónicas, tales como asma, diabetes, esclerosis múltiple y alergias. Con los avances actuales, cada vez las vacunas contienen menos proteínas y efectos inmunogénicos, y, gracias a las diferentes teorías, se plantea actualmente que una persona, con su población de linfocitos B circulantes, tiene la capacidad de responder a un número de 10 a la cinco vacunas al tiempo6.

Los bebés son muy pequeños para ser vacunados

Sin embargo, desde el momento del nacimiento, el sistema inmunológico del niño inicia con respuestas inmunes ante todo aquello que lo rodea y genera respuestas y protección adecuada luego de la vacunación6.

Las vacunas debilitan el sistema inmunológico

Hace unos años, algunas vacunas sí generaban una alteración en cuanto al sistema inmunológico (vacuna triple viral), sin embargo, con las nuevas vacunas existentes, se ha estudiado que no hay generación de ningún tipo de inmunosupresión en niños sanos1,6.

Las vacunas causan asma y alergias

En este punto, se han creado dos hipótesis: la primera de ellas es que las vacunas podrían generar una respuesta inmune a alérgenos potenciales, llevando a producir respuestas linfocitarias tipo Th2. La segunda teoría habla de cómo al erradicar diferentes patologías se podrían aumentar otras enfermedades de tipo Th2. Se ha visto que no existe un aumento de este tipo de respuesta ni por las diferentes vacunas ni por los adyuvantes de estas. Además, diferentes estudios han probado que no existe asociación entre la vacuna de pertussis y el asma6.

La vacuna de MMR (triple viral: sarampión, paperas y rubeola) como causante de autismo

A pesar de que no se conoce la causa exacta del autismo, se cree que cursa con un componente genético importante, además de influencias prenatales y perinatales. La sugerencia de la asociación con la vacunación fue dada hacia 1998, cuando consideraron la posibilidad de enterocolitis autística, la cual generaba síntomas gastrointestinales que llevaban a malabsorción de nutrientes y, finalmente, a cambios en el comportamiento; sin embargo, este estudio no se encontraba bien documentado y, posteriormente, la teoría se erradicó y se publicó como fraudulenta en 20111,6..

La vacuna VPH (virus del papiloma humano)

Ha generado inmensidad de controversias, algunas de ellas enfocadas al aumento de promiscuidad en adolescentes, al exceso de influencia por parte de la industria farmacéutica y en cuanto a la seguridad de la vacuna. En 2009, la muerte de una niña en Inglaterra horas después de haber sido vacunada prendió alarmas; sin embargo, la autopsia mostró que la paciente tenía un tumor que no había sido diagnosticado previamente1. En Colombia, en El Carmen de Bolívar (Bolívar), durante el mes de septiembre de 2014, se presentaron sucesos que llevaron a que se cuestionara la seguridad de la vacuna, cuando unas niñas iniciaron con una respuesta descrita como psicogénica masiva, en la que presentaron síncope, lipotimia y alteraciones de la sensibilidad14. No obstante, estos síntomas no se relacionaron con la vacunación como tal y la Sociedad Colombiana de Pediatría se pronunció al respecto confirmando la seguridad de la vacuna; no sin antes disminuir la tasa de cobertura en un 20,4%3,13.

Fuente: tomada y adaptada por los autores de las diferentes referencias bibliográficas.

CCAP  Volumen 14 Número 4 

Reacciones adversas y seguridad en vacunas: ¿cómo comunicar los riesgos?

3. Algunas características percibidas como de peligro, incluyendo la incertidumbre, la falta de control, los altos niveles de temor y los bajos niveles de equidad, inducen un mayor riesgo percibido. En estos casos, debe realizarse una comunicación especial donde se lleve a cabo un balance de los riesgos. 4. En cuanto al riesgo que se genera con la llamada acción (reacción vacunal) versus la inacción (enfermedad causada por la no vacunación), muchas personas prefieren las consecuencias de la inacción o la enfermedad en sí. 5. Existe una incertidumbre en cuanto al riesgo, y los pacientes usualmente toman consejo de su médico o algún profesional de la salud, por lo que está en nuestras manos el brindar la educación e información adecuada. 6. Diferentes puntos de presentar las estadísticas llevará a diferentes percepciones, como ejemplo: es diferente informar acerca de cifras de mortalidad que de cifras de supervivencia.

Evaluando y comunicando las principales dudas en cuanto a la vacunación segura Hay varios puntos que son necesarios al momento de comunicar los riesgos de la vacunación, dentro de estos se encuentran el contar con una empatía con los padres, tener la paciencia para escuchar y responder las dudas y las bases necesarias para hacerlo (búsqueda de casos individuales, estudios de expertos, entre otros). En muchos casos, existen conocidos de la familia con un caso dramático de reacción a vacunación, así que, por más epidemiología que presentemos, no vamos a lograr que cambien de parecer; para estos casos, lo más útil es mostrar testimonios de enfermedades prevenibles con la vacunación. Es importante tener en cuenta que los padres actualmente consiguen información en internet, incluso de páginas que no son confiables. Una buena opción es direccionarlos a las páginas que tienen toda la evidencia científica que vale la pena conocer.

4  Precop SCP

Tabla 2. Ejemplos de páginas con información científica confiable www.sabin.org www.vaccine.org www.immunize.org www.vaccinesafety.edu www.immunizationinfo.org www.vaccineinformation.org www.ecbt.org Fuente: tomada y adaptada por los autores de las diferentes referencias bibliográficas.

En los Estados Unidos, los CDC cuentan con el Vaccine Information Statement (VIS), el cual puede ser consultado en español: http://www. cdc.gov/spanish/inmunizacion/index.html (ver modelo propuesto de VPH por autores, anexo 2). Tabla 3. Guía para la discusión con los padres sobre la vacunación 1. Ser respetuoso, hacer preguntas. Ej.: ¿qué preguntas tiene sobre las vacunas?, ¿algo le preocupa? 2. Tener empatía si hay preocupación. Ej.: entiendo su preocupación, el tema puede ser confuso y sé que su hijo es lo más importante para usted. 3. Educar a los padres antes de la vacuna. Ej.: aquí tiene un brochure del proceso, que puede ser de gran utilidad (anexo 2). 4. Dar información adaptada a las preocupaciones. 5. Estar informado sobre las controversias frecuentes y tener la evidencia científica para dar confianza. Ej.: oh, sí, he escuchado la asociación de vacunas y autismo, pero sabe que el Instituto de Medicina, una organización científica reconocida, revisó la evidencia y concluyeron que la vacuna de MMR no causa autismo. Fuente: tomada y adaptada por los autores de las diferentes referencias bibliográficas.

Hoy en día, la mayoría de los padres conocen y desean estar informados del cuidado médico de su hijo, sin embargo, es de resaltar que algunas de las enfermedades para las cuales ya existe vacunación no fueron conocidas ni por el especialista ni por los padres, y el hecho de verlas lejanas a ellos afecta el momento de la vacunación como tal. Dentro de otros factores que influencian la decisión de vacunar a los niños, se encuentran la falta de información

Carlos E. Olmos Olmos, Catalina Gómez Parada, María Fernanda García Venegas

en los beneficios de estas y el surgimiento de datos sin evidencia por parte de otros grupos (medicina alternativa), el que no exista confianza en el médico de atención primaria, el miedo a efectos adversos serios y la falta de información real por parte del médico tratante. Es de destacar que la mayoría de los padres tiene acceso a la información, no obstante, algunos de ellos optan por no elegir la vacunación; un punto clave es el momento en el cual la información es expuesta. Si en el momento previo a la vacunación, se suministra información clara, verdadera y con sustento (un buen ejemplo son los VIS), esto puede hacer que la decisión de vacunar al niño sea positiva. Otra medida útil es por medio de la televisión o por vía radial, emplear programas conocidos puede llevar a generar mayor credibilidad en algunos casos. Adicionalmente, el ser empático y respetuoso ante las dudas que se tengan, estar enterado de las últimas noticias y conocer la respuesta ante las inquietudes. Una forma muy eficaz es informarles a los padres que usted cree en las vacunas y que sus propios hijos, sobrinos y nietos tienen el esquema completo de inmunización. Algunos padres que tenían dudas previas a la vacunación consideraron que efectos normales podrían ser graves (como la fiebre o el disconfort), y esto lleva a que posteriormente el niño no reciba más vacunas. Por esto, se hace tan necesario que los padres conozcan cuáles son los verdaderos efectos adversos y, una vez decidan la vacunación para sus hijos, estén convencidos de esto. Es indispensable instruir a nuestros estudiantes y residentes en comunicar el riesgo e informar adecuadamente a los padres acerca de las ventajas de la vacunación y de los diferentes riesgos existentes. Siempre con una búsqueda de la verdad y una información verdadera a los padres, junto con una respuesta a las dudas que se tienen con respecto a este tema.

Cuestionamientos éticos y principios legales Es fundamental recordar que en el momento de vacunar a nuestra población pediátrica también estamos mejorando aspectos económicos en salud pública, debido a que los costos son significativamente menores a los del tratamiento de la patología que vamos a prevenir. En las decisiones que implican temas médicos, previamente se tenía en cuenta el aspecto paternalista de la relación médicopaciente, en la actualidad ya se cuenta con un consentimiento informado y la explicación del riesgo y beneficio al paciente. Sin embargo, es importante resaltar que en estos casos donde la vacunación se encuentra implicada no estamos teniendo en cuenta a una persona sola, sino a toda la sociedad. Es por lo anterior que algunos países incluyen la vacunación dentro de la legislación de su Estado. En Colombia, es indispensable conocer las leyes que fundamentan la vacunación. Hay que comenzar por la Ley 1098 de 2006, por la cual se expide el Código de la Infancia y la Adolescencia, que en su artículo 46 habla acerca de las obligaciones especiales del Sistema de Seguridad Social en Salud, donde manifiesta: “Diseñar y desarrollar programas de prevención en salud, en especial de vacunación, complementación alimentaria, suplementación nutricional, vigilancia del estado nutricional y mejoramiento de hábitos alimentarios”. Adicionando también la Ley 1373 de 2010, que rige a nivel del territorio nacional, donde en su artículo 1º anota que “el gobierno nacional deberá garantizar la vacunación gratuita y obligatoria a toda la población infantil de cero a cinco años”. Ya teniendo claras las leyes del Estado y cuál es su responsabilidad en cuanto al cumplimiento de estas, ahora tenemos que dejar algo aún más claro, y son las obligaciones de la CCAP  Volumen 14 Número 4 

Reacciones adversas y seguridad en vacunas: ¿cómo comunicar los riesgos?

familia. Retomando el Código de la Infancia y la Adolescencia, en su artículo 39 señala: “Los niños deben ser incluidos en el sistema de salud y de seguridad social desde el momento de su nacimiento y llevarlos en forma oportuna a los controles periódicos de salud, a la vacunación y demás servicios médicos”. Teniendo ya claros los papeles del Estado y de la familia, ¿cuál sería el papel de nosotros en cuanto a la protección de los niños? En este caso, la Constitución Política de Colombia en 1991, en su artículo 44 indica: “La familia, la sociedad y el Estado tienen la obligación de asistir y proteger al niño para garantizar su desarrollo armónico e integral y el ejercicio pleno de sus derechos. Cualquier persona puede exigir de la autoridad competente su cumplimiento y la sanción de los infractores”.

Resumen Reconocer que vivimos en una época en donde la mayoría de las enfermedades inmunoprevenibles no existe representa la falta de conciencia de

ellas en la comunidad. A pesar de la evidencia científica sobre la efectividad y seguridad de las vacunas, la percepción del miedo, las dudas, los miedos y los rechazos continúan en aumento, y esta discrepancia es multifactorial. Se requiere un enfoque multidisciplinario combinado entre las ciencias biológicas, sociales y de comunicación para reducir el miedo a las vacunas. Además, se precisa por parte del profesional de una permanente empatía, con capacidad de interpretar estudios epidemiológicos en diferentes comunidades, para poder dar una información general y personalizada a cada paciente, la familia y la comunidad. Es indispensable saber que la decisión de los padres en vacunar o no a sus niños depende en gran parte de la manera como los médicos hablemos del tema y realicemos la recomendación respectiva. La comunicación del riesgo y beneficio de las vacunas es una responsabilidad del pediatra moderno, el cual debe tener la adecuada formación y actualización permanente en el tema de vacunación y los aspectos multidimensionales.

Lecturas recomendadas 1. Boom JH. Standar childhood vaccines: parental hesitancy or refusal [internet]. 2015. Disponible en: www.uptodate.com

8. Riedel S. Edward Jenner and the history of smallpox and vaccination. Proc (Bayl Univ Med Cent) 2005;18(1):21-5.

2. Constitución Política de Colombia de 1991) [internet]. Disponible en: http://www.alcaldiabogota.gov.co/sisjur/normas /Norma1.jsp?i=4125

9. Saeterdal I, Lewin S, Austvoll-Dahlgren A, Glenton C, Munabi-Babigumira S. Interventions aimed at communities to inform and/or educate about early childhood vaccination. Cochrane Database Syst Rev 2014;11:CD010232.

3. Caso de niñas del Carmen de Bolívar desplomó vacunación contra el VPH. El Tiempo. 2015 feb 14. 4. Instituto Nacional de Salud. Sistema Nacional de Vigilancia en Salud Pública (Sivigila) Colombia. 2009. [citado 2015 abr 3]. Disponible en: http://www.ins.gov.co/lineas-de-accion/ Subdireccion-Vigilancia/sivigila/Fichas%20de%20Notificacin%20SIVIGILA/ESAVI%20F298.pdf 5. Colombia, Ministerio de la Protección Social. Decreto 3518 de 2006. (2006 oct 9) [internet]. [citado 2015 abr 3]. Disponible en: http://www.alcaldiabogota.gov.co/sisjur/normas/ Norma1.jsp?i=21859 6. Offit PA, Davis RL, Gust D. Vaccine safety. In: Plotkin S, Orenstein W, Offit P. Vaccines. Philadelphia, USA: Elsevier Health Sciences; 2008. 7. Opel DJ, Heritage J, Taylor JA, Mangione-Smith R, Salas HS, Devere V, et al. The architecture of provider-parent vaccine discussions at health supervision visits. Pediatrics 2013;132 (6):1037-46.

6  Precop SCP

10. Colombia, Congreso de la República. Ley 1098, Código de la Infancia y la Adolescencia (2006 nov 8) [internet]. [citado 2015 abr 4]. Disponible en: http://www.secretariasenado. gov.co/senado/basedoc/ley_1098_2006.html 11. Colombia, Congreso de la República. Ley 1373. (2010 ene 8) [internet]. [citado 2015 abr 3]. Disponible en: http://www.secretariasenado.gov.co/senado/basedoc/ley_1373_2010.html 12. Siddiqui M, Salmon DA, Omer SB. Epidemiology of vaccine hesitancy in the United States. Hum Vaccin Immunother 2013;9(12):2643-8. 13. Sociedad Colombiana de Pediatría. Sociedad Colombiana de Pediatría ratifica el apoyo a la vacuna contra el VPH por MinSalud [internet]. 2015. [citado 2015 abr 5]. Disponible en: http://scp.com.co/sociedad-colombiana-de-pediatria-ra tifica-el-apoyo-a-la-vacuna-contra-el-vph-por-minsalud/ 14. Vacuna del VPH no afectó salud de niñas de Carmen de Bolívar: Minsalud. Vanguardia.com. 2014 sep 3.

Carlos E. Olmos Olmos, Catalina Gómez Parada, María Fernanda García Venegas

Anexo 1. Ficha de notificación nacional Sivigila. Evento supuestamente atribuido a la vacunación o inmunización Esavi

CCAP  Volumen 14 Número 4 

Reacciones adversas y seguridad en vacunas: ¿cómo comunicar los riesgos?

Anexo 2. Vacuna contra el VPH: lo que usted necesita saber ¿Qué es el VPH? El virus del papiloma humano (VPH) genital es un virus de transmisión sexual que puede causar cáncer de cérvix, siendo este la segunda causa de muerte por cáncer entre las mujeres en el mundo; también está asociado a otros tipos de cáncer como el vaginal y vulvar en mujeres, y el cáncer anal y orofaríngeo tanto en hombres como en mujeres; puede causar además verrugas genitales y en la garganta. No existe una cura para la infección por el VPH. Esta vacuna puede prevenir la mayoría de las causas de cáncer cervical en mujeres si se aplica antes de la exposición al virus. Además, previene el cáncer vaginal y vulvar en mujeres, y anal en hombres y mujeres. La vacunación no es un sustituto de los estudios de detección de cáncer cervical, así que las mujeres deberían seguir haciéndose citologías de rutina.

¿Quién debe vacunarse contra el VPH y cuándo? • Todas las mujeres no escolarizadas, desde los 9 hasta los 17 años, 11 meses y 29 días. • Todas las mujeres escolarizadas desde 4º grado de educación primaria de 9 años o más hasta el grado 11 independiente de la edad. Exclusivamente escolarización diurna.

Esquema Para que la vacuna sea efectiva, deben aplicarse tres dosis así:

1ª dosis: ahora 2ª dosis: de 1 a 2 meses después de la 1ª dosis 3ª dosis: 6 meses después de la 1ª dosis

8  Precop SCP

La vacuna contra el VPH puede administrarse al mismo tiempo que otras vacunas. Para información acerca de vacunación de actualización, remítase a su médico.

¿Cuáles son los riesgos de esta vacuna? • Las reacciones alérgicas graves son muy raras en la vacunación y pueden incluir dificultad para respirar, ronquera o jadeos, urticaria, palidez, debilidad, pulso acelerado o mareos. • Reacciones en el brazo en donde se aplicó la inyección: – Dolor (alrededor de 8 de cada 10 personas) – Enrojecimiento o hinchazón (alrededor de 1 de cada 4 personas)

• Fiebre: – Leve (37,7°C) (alrededor de 1 de cada 10 personas). – Moderada (38,8°C) (alrededor de 1 de cada 65 personas) • Otros problemas: – Dolor de cabeza (alrededor de 1 de cada 3 personas) – Desmayos

¿Qué hago si ocurre una reacción grave? • Llame a un médico o diríjase a un centro de salud de inmediato. • Informe a su médico lo que ocurrió, la fecha y la hora en la que ocurrió y cuándo le pusieron la vacuna. • Pida a su médico, al personal de enfermería, que reporten la reacción presentando un formulario del Sivigila. Fuente: tomado y adaptado de http://www.minsalud.gov. co/, http://www.cdc.gov/vaccines/hcp/vis/index.html

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15. Con relación a las dudas y miedos a vacunas, es cierto:

A. no hay conciencia de enfermedad porque ya la mayoría de las vacunas las han erradicado B. las reacciones adversas aunque poco frecuentes se hacen más notorias en esta época, gracias a la difusión masiva de los medios de comunicación C. la mayoría de los miedos a las vacunas no son causales, sino coincidencias o desinformación D. todas las anteriores E. ninguna de las anteriores

16. Sobre la comunicación de riesgo a vacunas, es falso:

A. la percepción del riesgo es multifactorial y variable entre individuos, padres y comunidades B. solo se deben comunicar los riesgos, ya que los beneficios son ampliamente conocidos por la comunidad; de esta manera, el padre puede decidir si a su hijo le convienen o no las vacunas C. el estudio del rechazo a vacunas debe ser multidisciplinario, depende de ciencias biológicas y sociales D. la comunicación del riesgo y beneficio de las vacunas es una responsabilidad del pediatra moderno, el cual debe tener la adecuada formación y actualización permanente E. la decisión de vacunar o no depende en gran parte de la comunicación por parte de los profesionales

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Reacciones adversas y seguridad en vacunas: ¿cómo comunicar los riesgos?

17. El enfoque del pediatra sobre la comunicación del riesgo a vacunas debería ser:

A. actitud abierta, investigativa y de empatía en cada caso B. enfatizar sobre la prevención global y protección de las vacunas C. personalizar a cada paciente y evaluar los posibles riesgos en cada caso D. formación actualizada sobre los beneficios y los riesgos de las vacunas E. entender las razones de desconfianza, discutir dichas razones y no imponer decisiones F. todas las anteriores

18. En Colombia, las leyes que fundamentan la vacunación son:

A. Ley 1098 de 2006: Código de la Infancia y la Adolescencia B. Ley 1373 de 2010 C. Constitución Política de 1991

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Enfoque diagnóstico de E

la enfermedad glomerular l

en pediatría e

Richard Baquero Rodríguez, MD Pediatra, Universidad del Norte Pediatra nefrólogo, Universidad de Antioquia Pediatra nefrólogo, Hospital Universitario de San Vicente Fundación (Medellín, Colombia)

Objetivo principal Mostrar un enfoque general de la enfermedad glomerular en niños con el fin de simplicar el proceso de diagnóstico y ayudar al clínico a la toma oportuna de decisiones, evitando mayor morbimortalidad.

Objetivos específicos • Caracterizar el síndrome de presentación de la enfermedad glomerular. • Establecer los datos clínicos más importantes para una probable aproximación clínico-patológica. • Definir la utilidad de los estudios de imágenes y laboratorios. • Describir el diagnóstico etiológico, determinando la indicación de biopsia renal.

Introducción El término enfermedad glomerular, glomerulonefritis o glomerulopatía hace referencia a un

grupo diverso de enfermedades heterogéneas en sus características clínicas, causas, evolución y pronóstico, que afectan la estructura y función glomerular, las cuales en su mayoría se caracterizan histopatológicamente con inflamación de comienzo súbito del penacho glomerular. Un oportuno diagnóstico permite a los clínicos el reconocimiento de la causa de la enfermedad y determinar el tratamiento precoz con el fin de limitar el deterioro renal secundario, más aún si tenemos en cuenta que en nuestro medio la enfermedad glomerular primaria constituye la tercera causa de enfermedad renal crónica terminal en niños. De allí la importancia de un adecuado enfoque diagnóstico de esta.

Epidemiología La verdadera incidencia o prevalencia de la enfermedad glomerular en la población pediátrica es difícil de determinar; en Colombia, Arias y colaboradores realizaron una descripción de 302 biopsias de riñón nativo por enfermedad CCAP Volumen 14 Número 4

Enfoque diagnóstico de la enfermedad glomerular en pediatría

glomerular en niños menores de 15 años en la ciudad de Medellín (Antioquia), entre 1998-2007, encontrando en orden de frecuencia glomeruloesclerosis focal y segmentaria (28,7%), glomerulonefritis posinfecciosa (24,5%), enfermedad de cambios mínimos (20,8%), glomerulonefritis mesangial no IgA (6,8%), glomerulonefritis endocapilar difusa (4,2%) y nefropatía IgA (3,8%). Basada en la revisión de la literatura internacional, una serie grande de biopsias reportadas en Italia describe que la incidencia anual de glomerulonefritis primaria en niños italianos era aproximadamente de 11,1 casos por millón de niños, siendo las causas más comunes (basadas en la biopsia) la nefropatía IgA (NIgA), púrpura de Schönlein-Henoch (HSP), glomerulonefritis proliferativa mesangial (MesPGN), glomerulonefritis membrano-proliferativa (GNMP) y nefritis lúpica (LN). Sin embargo, vale la pena resaltar que es muy probable que se subestime la incidencia real de la enfermedad glomerular por varias razones. La primera, muchos niños con sospecha de glomerulonefritis posinfecciosa (PIGN), la causa más común de glomerulonefritis en niños, no se realizan una biopsia y, por lo tanto, no están incluidos en números significativos en cualquier serie de biopsia; en segundo lugar, se ha estimado que hay de 3 a 4 veces más niños con glomerulonefritis posinfecciosa asintomática (PIGN) que nunca llegan a recibir atención médica. Además, hay variaciones geográficas significativas en la frecuencia y causas de enfermedad glomerular en el mundo y, en especial, la decisión clínica de efectuar la biopsia renal es variable según los protocolos clínicos institucionales. A continuación, se describirá a manera de preguntas la forma práctica de aproximarse al diagnóstico de la enfermedad glomerular.

1. ¿Qué síndrome de presentación tiene el paciente? Síndrome nefrótico (SN): se define por la presencia de proteinuria en rango nefrótico (40 mg/ m2/hora o 50 mg/kg/día), edema, oligoanuria,

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hipoalbuminemia (< 2,5 g/dl) y dislipidemia. En general, no cursa con hipertensión arterial o hematuria, ni deterioro de la función renal. Normalmente, es consecuencia de una podocitopatía de etiología desconocida con lesión podocitaria inmunológica/estructural del diafragma de filtración glomerular, factor clave de la enfermedad. El mecanismo fundamental del edema es el disbalance tubular renal, retención de sodio y agua en el intersticio con/sin activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) si coexiste hipovolemia. Según su etiología podría ser primario o secundario (tabla 1). Tabla 1. Clasificación del síndrome nefrótico SN primario: • Idiopático • Congénito < 12 meses • Genético SN secundario: • Otras nefropatías – Glomerulonefritis aguda – Púrpura de Schönlein-Henoch – Nefropatía IgA – Síndrome de Alport • Enfermedades sistémicas – Vasculitis – Lupus eritematoso sistémico – Artritis reumatoide – Diabetes mellitus – Amiloidosis – Síndrome hemolítico urémico • Enfermedades infecciosas (HVB, HVC, CMV, EBV, HIV, malaria) • Neoplasias (leucemia, linfoma Hodgkin) • Fármacos (AINE, sales de oro, D-penicilamina, captopril) Fuente: tomada de Ortiz RE. Síndrome nefrótico pediátrico. Protoc Diagn Ter Pediatr 2014;1:283-301.

La histología más frecuente del SN idiopático es la enfermedad de cambios mínimos (ECM), el 90% de casos son corticosensibles, pero el 30-50% de SN corticorresistentes evolucionan a insuficiencia renal. La ECM se solapa con otras formas histológicas que tienen tendencia a ser

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menos corticosensibles, como la glomeruloesclerosis segmentaria focal (GESF), nefropatía IgM, proliferación mesangial y, más raramente, glomerulonefritis membranosa y mesangiocapilar. Cada una de ellas con algunas diferencias en su incidencia y evolución de acuerdo con raza y área geográfica, y podrían ser de etiología primaria o secundaria. Tabla 2. Causas de síndrome nefrítico • Enfermedades sistémicas: Lupus eritematoso sistémico

las causas más comunes del síndrome nefrítico se agrupan en: enfermedades sistémicas y enfermedades renales (tabla 2). Histopatológicamente, se caracteriza por la presencia de lesiones inflamatorias en el glomérulo, comprometiendo células mesangiales, endoteliales y/o células parietales epiteliales, con patrones histológicos de glomerulonefritis proliferativa endocapilar (glomerulonefritis posinfecciosas, principalmente posestreptocócica), glomerulonefritis membrano-proliferativa, nefropatía IgA, glomerulonefritis proliferativa extracapilar o crescéntica (medialunas).

Poliarteritis nodosa Endocarditis Vasculitis por hipersensibilidad Abscesos viscerales Granulomatosis de Wegener Nefritis por cortocircuito Púrpura de Schönlein-Henoch Crioglobulinemia Síndrome de Goodpasture • Enfermedades renales: Glomerulonefritis agudas posinfecciosas – Bacterias: estreptococo β-hemolítico grupo A (SBHGA), estafilococo, neumococo, Haemophilus influenzae, meningococo, Mycoplasma, Salmonella typhimurium, Pseudomonas, Treponema pallidum. – Virus: virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, coxsackie, hepatitis B, parotiditis, sarampión, varicela, parvovirus B19, rubéola, VIH. – Parásitos: P. falciparum, Toxoplasma gondii, Filaria, Schistosoma mansoni, Leishmania, Echinococcus. – Hongos: Candida albicans, Coccidioides immitis. Nefropatía por IgA Glomerulonefritis membrano-proliferativa: tipo I (5080%), tipo II (80-90%) Fuente: adaptada de Vega VO. Síndrome nefrítico. Medigraphic Artemeni lsínaea 2008;3(3):86-9.

Síndrome nefrítico: caracterizado por la presencia de edema, oliguria, hematuria micro o macroscópica, hipertensión arterial, grados variables de lesión renal aguda y proteinuria (en general no nefrótica). La glomerulonefritis aguda posestreptocócica es el ejemplo más común del síndrome nefrítico y, a su vez, el modelo preferido para el estudio de las glomerulonefritis;

Glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP): este término hace referencia al síndrome clínico producido por una grave agresión glomerular, caracterizado por un deterioro agudo del filtrado glomerular, sin tratamiento, evoluciona en pocas semanas o meses a la insuficiencia renal terminal. No es una entidad específica o aislada, sino que representa el estadio más agresivo de lesión glomerular, pudiendo corresponder a la forma más grave de evolución de cualquier glomerulopatía primaria o secundaria. Se trata de una presentación rara en la edad pediátrica. En nuestro país, Arias y colaboradores describen una frecuencia del 3% (total de 302 biopsias entre 1998 y 2007); en la literatura mundial, según datos del Registro Español de Glomerulonefritis de la Sociedad Española de Nefrología, se diagnosticó GNRP en el 3,6% de las 831 biopsias renales practicadas a menores de 15 años en el período 1994-2008. Hay una clasificación patogénica clásica en función de los posibles mecanismos inmunológicos implicados en tipo I, II y III, basados en el patrón de la inmunofluorescencia (tabla 3). Hematuria asintomática: es la presencia anormal de hematíes en la orina procedentes del riñón o de las vías urinarias, ya sean visibles a simple vista (hematuria macroscópica) o aparentes solo en el análisis de orina (microhematuria) en pacientes sin deterioro de la función renal, ni evidencia de enfermedad sistémica; CCAP Volumen 14 Número 4

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se define hematuria como la presencia de 3 o más eritrocitos por campo, cuando persiste en al menos tres muestras de orina consecutivas y separadas entre ellas de 2 a 4 semanas. La historia clínica, la exploración física y la forma de presentación son de gran utilidad para orientar la hematuria sin necesidad de estudios complementarios en la mayoría de casos. Las infecciones urinarias, los traumatismos

y la hipercalciuria son las causas principales de hematuria. La nefropatía IgA constituye la causa más frecuente de hematuria glomerular (habitualmente como hematuria macroscópica recidivante). Las infecciones urinarias y la hipercalciuria idiopática son la causa más frecuente de hematuria extraglomerular. Se debe realizar cribado familiar de hematuria en todos los casos de microhematuria persistente.

Tabla 3. Clasificación patogénica de la glomerulonefritis rápidamente progresiva Tipo I

Tipo II

Tipo III

Depósitos lineales de Ac. anti-MBG

Depósitos granulares de IC

Pauciinmune

• Sin/con hemorragia pulmonar asociada (síndrome de Goodpasture) • Asociada a NM

• Asociada a infecciones • ANCA+: poliangeítis microscópica, (posinfecciosa, endocarditis granulomatosis de Wegener, bacteriana) vasculitis renal • Asociada a enfermedades sistémicas • Idiopáticas (ANCA) < 5% (LES, vasculitis, PSH, AR, HTA maligna, neoplasias) • Asociada a GN primarias (GNMP, nefropatía IgA) • Idiopáticas (excepcionales)

Ac. anti-MBG: anticuerpos antimembrana basal glomerular; ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo; AR: artritis reumatoide; GNMP: glomerulonefritis membrano-proliferativa; HTA: hipertensión arterial; IC: inmunocomplejos; LES: lupus eritematoso sistémico; NM: nefropatía membranosa; PSH: púrpura de Schönlein-Henoch. Fuente: tomada de Ramos Cebrián M, Zarauza Santoveña A. Glomerulonefritis crónicas. Protoc Diagn Ter Pediatr 2014;1:315-32.

Proteinuria asintomática: definida como la presencia de proteínas en orina en ausencia de enfermedad sistémica o compromiso de la función renal, una excreción de proteínas en orina se considera normal en el niño cuando presenta una eliminación de hasta 100 mg/m2/día o de 4 mg/m2/hora, o un total de 150 mg/día (20 mg/ dl en un uroanálisis). En el neonato, puede ser normal hasta 300 mg/m2/día. Recordar que la fiebre, el ejercicio, las infecciones urinarias y la hematuria podrían ser causas de proteinuria transitoria. Los mecanismos implicados en el aumento de excreción de proteínas son el incremento de la filtración de proteínas, la disminución de la absorción o la sobrecarga de proteínas. El test más utilizado para buscar proteinuria es la tira reactiva, que mide la concentración de albúmina por un método colorimétrico. No

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detecta proteínas de bajo peso molecular ni bajas concentraciones de albúmina. En los niños con tira reactiva positiva a proteínas, debe cuantificarse su excreción mediante orina de 24 horas o calculando el índice proteína:creatinina, preferiblemente en la primera orina de la mañana. El significado clínico de la proteinuria es muy amplio. Puede darse en patologías graves o ser benigna. La proteinuria puede ser transitoria, ortostática o persistente. Solo la persistente tiene un riesgo alto de enfermedad renal. El proceso diagnóstico comienza con una historia clínica y un examen físico exhaustivos. Los exámenes posteriores se basan en las manifestaciones clínicas acompañantes. El diagnóstico precoz permite un tratamiento temprano de la nefropatía subyacente, evitando complicaciones renales y cardiovasculares.

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2. ¿Qué datos clínicos importantes me orientan a una probable aproximación clínicopatológica? A continuación, se describirán las principales características clínicas de los diferentes patrones histológicos primarios o idiopáticos más frecuentes en niños, de tal forma que en aquellos pacientes que se presenten con un cuadro clínico diferente debe considerarse por parte del clínico posible etiología secundaria (tabla 4). Enfermedad de cambios mínimos: constituye la primera causa de síndrome nefrótico en niños con cerca del 90% de los SN en niños entre 2 y 12 años. La incidencia en población pediátrica menor de 16 años es 2-7 nuevos casos por 100.000 niños por año, siendo la prevalencia 15 casos por 100.000 niños. Se presenta preferentemente entre los 2-8 años con máxima incidencia en los 3-5 años. En niños, es dos veces más frecuente en varones, diferencia que no existe en adolescentes y adultos. Es una enfermedad homogénea desde el punto de vista clínico. Sin embargo, la evolución, la

histología renal y la respuesta al tratamiento abarca un amplio espectro de posibilidades, de modo que los pacientes pueden mostrar grandes diferencias en cuanto al pronóstico, el tratamiento y el riesgo de enfermedad renal crónica. La sintomatología del SN de cualquier causa es común: edema, proteinuria e hipoalbuminemia. La distribución del edema predomina en zonas de declive, significativo en cara y genitales. Signos menos frecuentes son hematuria (25%), hipertensión arterial (20%) e insuficiencia renal (3%), que se asocian con lesión renal subyacente. La histología de la enfermedad de cambios mínimos se define por la ausencia de anomalías glomerulares al microscopio de luz y fusión difusa de los pedicelos de los podocitos en la microscopia electrónica. Esta lesión ultraestructural del podocito subyace en pacientes con SN típicamente corticosensible. En su mayoría, son corticosensibles, término utilizado para describir la enfermedad que ocurre en niños con SN que responde a corticoides, en los que no se realiza biopsia renal y, por lo tanto, sin diagnóstico histológico. La inmunofluorescencia en la ECM suele ser negativa o con mínimos depósitos y la presencia de IgM o C1q empeora el pronóstico.

Tabla 4. Características clínicas de las glomerulopatías primarias por patrón histológico Histología

Edad

Síndrome nefrótico

ECM

2-8 años

Síndrome nefrítico

Lesión renal

Hipertensión arterial

++++

Raro

++++

Raro*

Raro

GEFS

2-12 años

+++

Común

GMP

Escolares

NIgA

Escolares

GNRP

Variable

+++

GPE

4-14 años

Hematuria

+++

Común

+++

Común

Variable

+++

Siempre

Común

++++

Común

ECM: enfermedad cambios mínimos; NM: nefropatía membranosa; GEFS: glomeruloesclerosis focal y segmentaria; GMP: glomerulonefritis membranoproliferativa; GRP: glomerulonefritis extracapilar/rápidamente progresiva; GPE: glomerulonefritis proliferativa endocapilar. * Depende del tiempo de evolución. N = normal. Fuente: adaptada de González L, Cantillo J. Acta Médica Colombiana 2013;38(2).

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Glomeruloesclerosis focal y segmentaria: enfermedad primaria o secundaria que responde a diversas etiologías y mecanismos patogénicos, pero con una lesión histológica común: la afectación como esclerosis del glomérulo de forma focal (porcentaje variable de glomérulos) y segmentaria (una parte del glomérulo). Es la lesión más frecuente en el síndrome nefrótico en el adulto (35%). En el niño, se encuentra en un 7-15% de los casos de síndrome nefrótico. Un 30-60% de los pacientes progresan inexorablemente a la enfermedad renal crónica (ERC) en los 5-10 años tras el diagnóstico. Tienen una recurrencia del 20-25% tras el trasplante renal. Las formas primarias tienen similitudes histológicas y clínicas con la enfermedad de cambios mínimos. En la mayoría de los casos presentan síndrome nefrótico (90%) que no responde a tratamiento con esteroides y puede acompañarse de hematuria (50%), hipertensión arterial (25-50%) e insuficiencia renal (25-50% de los casos). Las formas secundarias cursan con proteinuria en rango no nefrótico y suelen evolucionar más lentamente a insuficiencia renal. La clasificación histopatológica de la GEFS incluye la forma clásica y las variedades colapsantes, del segmento apical (tip lesion), perihiliar y celular. Es importante señalar que no existe acuerdo sobre si estas variedades representan o no formas de evolución de la misma enfermedad. Se sospechará en niños con síndrome nefrótico corticorresistente. La biopsia renal nos dará el diagnóstico de confirmación. Nefropatía IgA (GNIgA): es la glomerulonefritis primaria más frecuente y la principal causa de enfermedad renal crónica secundaria a patología glomerular primaria en pacientes de todas las edades. Se caracteriza anatomopatológicamente por un depósito difuso y generalizado de IgA en el mesangio glomerular. En biopsias renales en niños, es la segunda causa de enfermedad renal después de la nefropatía por cambios mínimos. El 80% de los casos se diagnostica entre los 15 y 65 años, y un 10% en menores de 15 años. Aunque clásicamente esta nefropatía se ha asociado a un curso benigno,

Precop SCP

la progresión a enfermedad renal terminal en adultos ocurre en el 15-40% de los casos tras 20-25 años de diagnóstico. En niños, menos del 1% desarrolla insuficiencia renal a los 10 años de evolución y hasta un 7% tiene remisiones espontáneas. La nefropatía IgA tiene varias formas de presentación clínica, desde mínimas alteraciones urinarias asintomáticas hasta daño renal agudo. La forma de presentación más frecuente (60-80%) es la hematuria macroscópica recurrente. Episodios de hematuria macroscópica indolora, de color pardo, como té cargado (a diferencia de la hematuria procedente de vías urinarias que es de color rojo vivo), que aparece de forma simultánea o 2-3 días después de una infección de vías respiratorias superiores. La presión arterial puede ser normal o elevada. El cuadro clínico cede espontáneamente en menos de una semana. Estos episodios se repiten con frecuencia en los primeros años de la enfermedad y, posteriormente, la frecuencia es irregular. En los intervalos asintomáticos, puede existir microhematuria y proteinuria moderada. La segunda forma de presentación (26% de los casos) es la microhematuria con o sin proteinuria. Normalmente, se diagnostica de forma incidental en un examen rutinario de orina. Alrededor de un 20-30% de estos casos tienen episodios de hematuria macroscópica a lo largo de su evolución. El síndrome nefrítico agudo se presenta en alrededor del 10% de los casos, indistinguibles de las formas de GN posinfecciosa aguda, excepto por el período de latencia entre el proceso infeccioso que precede a las manifestaciones clínicas, que es más corto en la GNIgA. Un 10% de los casos debuta como síndrome nefrótico. Alrededor de un 8% presenta daño renal agudo o rápidamente progresivo con oliguria, edemas o HTA con alteraciones histológicas de proliferación extracapilar en más del 50% de los glomérulos. Nefropatía membranosa: es la principal causa de síndrome nefrótico en adultos, es una entidad infrecuente en la edad pediátrica. Constituye menos del 5% del total de biopsias renales en la mayoría de las series pediátricas,

Richard Baquero Rodríguez

siendo responsable del 1,5-2,5% de los síndromes nefróticos infantiles (hasta el 4-5% de los síndromes nefróticos corticorresistentes). La etiopatogenia de la enfermedad es de origen inmunológico, caracterizada por la presencia de depósitos subepiteliales de inmunocomplejos, presumiblemente formados in situ por la reactividad de anticuerpos circulantes frente a antígenos expresados por el podocito. Mientras en el adulto la mayoría de estas son idiopáticas, en la infancia predominan las formas secundarias (35-75% según series y áreas geográficas), destacando la relación con la infección por el virus de hepatitis B (VHB) en áreas endémicas. La presentación clínica más habitual (40-70% de los casos) es el síndrome nefrótico. Un 15-40% de los casos presenta proteinuria asintomática. La microhematuria es frecuente y la HTA al comienzo de la enfermedad es rara. El filtrado glomerular es normal al inicio del cuadro. Glomerulonefritis membrano-proliferativa (GNMP) o mesangiocapilar: este término define un patrón histológico de lesión glomerular caracterizado por proliferación mesangial con engrosamiento de la membrana basal glomerular. Esta lesión puede producirse por múltiples causas que comparten una patogenia común en la que juega un papel central la activación del sistema del complemento. En niños y jóvenes, predominan las GNMP idiopáticas y, en la edad adulta, son más frecuentes las formas secundarias. Se trata de una glomerulopatía infrecuente, en el registro español informan cerca del 4-7% de las biopsias renales. El patrón histológico de la GNMP con microscopia óptica se caracteriza por la hipercelularidad y el aumento de la matriz mesangial, engrosamiento de la membrana basal y la presencia de depósitos electrodensos. Es típica la imagen de la membrana basal glomerular desdoblada en ‘dobles contornos’ con tinción de plata, debido a la interposición de material mesangial y células. La GNMP es típica de niños y adultos jóvenes, y su presentación clínica es muy variable. Entre un 40 y 60% de los casos debutan con un síndrome nefrótico con hematuria, y puede asociarse insuficiencia

renal. El 30% presenta únicamente proteinuria moderada y/o microhematuria. Es frecuente la HTA al diagnóstico y, en la mitad de los casos, deterioro del filtrado glomerular. Suele asociar una anemia desproporcionada para el grado de disfunción renal. Algunos síntomas extrarrenales se pueden relacionar con la enfermedad de depósitos densos idiopática, como degeneración macular retiniana o lipodistrofia parcial, que incluso pueden preceder al cuadro renal en el tiempo. En el 80-90% de los casos existe hipocomplementemia persistente (con disminución de C3 y/o C4 en función de la vía de activación del complemento afectada). El curso evolutivo es progresivo hacia la enfermedad renal crónica (50% a los 10 años), influenciada por la presencia de insuficiencia renal al inicio del cuadro, la hipoalbuminemia o la HTA. Glomerulonefritis proliferativa endocapilar: a esta lesión se le conoce también como glomerulonefritis proliferativa endocapilar aguda. Se define como una proliferación celular que afecta las áreas mesangiales y las luces capilares. Las células que proliferan son mesangiales, endoteliales y células inflamatorias circulantes que han migrado al penacho. La oclusión de luces capilares se debe en parte a las células que proliferan y en parte a edema de células endoteliales. La lesión es usualmente difusa, pero, en algunos casos, es segmentaria y focal. En ocasiones, se acompaña de proliferación extracapilar (semilunas). Cuando hay abundantes neutrófilos en el penacho, se le llama exudativa, y está casi siempre asociada a infecciones. En casos de inflamación severa, podremos encontrar necrosis del penacho con cariorrexis, fibrina y ruptura de paredes capilares. La GN proliferativa endocapilar difusa puede ocurrir en varios desórdenes, más frecuentemente: infecciones, nefritis lúpica y nefropatía IgA. Aunque la patogénesis de esta alteración es variable, está generalmente mediada por mecanismos inmunes. En la glomerulonefritis posestreptocócica, se presenta una lesión histológica característica de una glomerulonefritis proliferativa intracapilar difusa exudativa. En la inmunofluorescencia, CCAP Volumen 14 Número 4

Enfoque diagnóstico de la enfermedad glomerular en pediatría

se encuentran depósitos de IgG y con menor frecuencia de IgM y C3. Estos depósitos se observan con patrón granular en las membranas basales glomerulares y, con menor frecuencia, en el mesangio. Histológicamente, en la fase inicial se observan glomérulos con intensa proliferación mesangial y exudación. Durante la misma fase, mediante microscopia electrónica, se pueden observar segmentos glomerulares con depósitos de inmunocomplejos en forma de joroba. La presentación clínica es de un síndrome nefrítico típico con hematuria glomerular, hipertensión arterial, oliguria y deterioro de la función renal. El intervalo entre la infección y la nefritis es de 2 a 3 semanas en los casos que siguen a una faringoamigdalitis y de un mes en los casos de una piodermitis. La evolución generalmente es benigna; difícilmente evoluciona a la cronicidad y constituye un síndrome que se resuelve en forma transitoria dejando inmunidad, siendo raro otro episodio. Glomerulonefritis proliferativa extracapilar o crescéntica: ya mencionada previamente; dada la agresividad del cuadro, la biopsia renal resulta fundamental para el diagnóstico preciso y para guiar el tratamiento, por lo que se debe realizar precozmente. El hallazgo histológico principal es la presencia de fibrina y células que rellenan el espacio de Bowman, dando la característica imagen en ‘semilunas’. Para el diagnóstico, se precisa la presencia de semilunas en al menos el 50% de los glomérulos observados. A mayor número de semilunas observadas y mayor tamaño (circunferenciales si engloban todo el glomérulo), peor pronóstico. También pueden verse datos de necrosis vascular. El patrón en la inmunofluorescencia orientará hacia la etiología del proceso. Así, depósitos lineales de IgG en la membrana basal indican GN por anticuerpos anti-MBG; los depósitos granulares de varias inmunoglobulinas y/o fracciones del complemento orientan hacia una patogenia mediada por inmunocomplejos; y la escasez de depósitos inmunológicos significativos nos indica un patrón pauciinmune típico de las GNRP asociadas a ANCA. Puede presentarse

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como síndrome nefrítico agudo (instauración brusca de hematuria macroscópica, oliguria, HTA y edemas) o, más frecuentemente, con un curso más larvado y progresivo. La hematuria macro o microscópica y la presencia de cilindros hemáticos en el sedimento es un hallazgo casi constante. La gran mayoría de los pacientes presenta un claro deterioro del filtrado glomerular al diagnóstico. La proteinuria es frecuente, aunque es raro el síndrome nefrótico, posiblemente por la disminución concomitante del FG, que limita la excreción de proteínas. Es frecuente la aparición de síntomas sistémicos, expresión de la enfermedad de base (síndrome constitucional, exantema, síntomas respiratorios). La coexistencia de glomerulonefritis y hemorragia pulmonar aguda se denomina síndrome pulmón-riñón y es muy rara en la edad pediátrica. Se asocia en general a la GN por anticuerpos anti-MBG (síndrome de Goodpasture), pero puede verse también en pacientes con vasculitis asociada a ANCA. Sin tratamiento, la evolución natural de la enfermedad progresa en pocas semanas-meses a la insuficiencia renal terminal. La velocidad de esta progresión podría estar relacionada con el número de glomérulos con semilunas o la gravedad de insuficiencia renal al diagnóstico. Antecedentes familiares o historia clínica: una historia familiar de enfermedad renal puede orientar hacia causas congénitas de debut habitual en la infancia, como síndrome de Alport, especialmente si se asocia a pérdida auditiva. También existen formas familiares de nefropatía IgA, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, y síndrome hemolítico urémico.

3. ¿Qué estudios de laboratorios e imágenes pueden resultarme útiles? En el enfoque diagnóstico de la enfermedad glomerular, es clave definir algunos estudios de laboratorio inicial para realizar una aproximación diagnóstica. Inicialmente, esta evaluación debería incluir un uroanálisis para describir

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la presencia de proteinuria o hematuria (ya definidas previamente). Ante la sospecha de proteinuria, realizar cuantificación de esta, ya sea por recolección de orina de 24 horas (si hay sospecha de proteinuria nefrótica) en los pacientes con control de esfínteres o del índice proteína: creatinina en orina ocasional (ojalá la primera orina de la mañana). Para la evaluación de la función renal y estado metabólico del paciente, se recomienda creatinina, BUN, función hepática, electrolitos séricos, albúmina sérica, perfil lipídico (estos dos últimos en especial si hay sospecha de síndrome nefrótico). Biometría hemática para evidenciar anormalidades comunes en las glomerulopatías (por ejemplo, anemia normocítica en glomerulonefritis posinfecciosa). El complemento sérico siempre debe ser evaluado específicamente, C3, C4, pues nos permite realizar diagnósticos diferenciales hacia una posible etiología (figura 1). Una vez establecido el diagnóstico de glomerulonefritis, está indicada la realización de pruebas adicionales de laboratorio para una

aproximación diagnóstica más específica apoyadas en la historia clínica individualizada del paciente; estas incluyen serologías infecciosas (hepatitis B, C, citomegalovirus, VIH, malaria), perfil de autoinmunidad (si se sospecha lupus), anticuerpos antinucleares (ANA), anti-DNA, anticuerpos nucleares extractables totales (ENA): anti-RNP, anti-Sm, anti-Ro/SS-A, anti-La/SS-B (si hay ANA y/o anti-DNA es positivo), anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo (ANCA) (si hay sospecha de vasculitis), antiestreptolisina (Aelos) o anti-DNasa (si hay sospecha de glomerulonefritis posestreptocócica), anticuerpos antimembrana basal glomerular (anti-GBM) (en presencia de glomerulonefritis asociada a hemorragia pulmonar). Se recomienda efectuar la ecografía renal en aquellos pacientes en los que se sospeche una enfermedad renal crónica de base, pues permite evaluar el tamaño renal orientado a noxa renal previa. La radiografía de tórax se sugiere realizar en pacientes con hallazgos clínicos de sobrecarga hídrica o compromiso pulmonar secundario.

Figura 1. Algoritmo diagnóstico de las glomerulopatías Uroanálisis patológico (proteinuria y/o hematuria) Proteinuria nefrótica: orina 24 horas o índice proteína:creatinina Complemento sérico C3, C4 Albúmina (< 2,5 g/dl), perfil lipídico (dislipidemia), complemento normal

Bajo C3, Normal C4 Anti-DNasa/Aelos

Bacteriemia

Anti-DNasa/ Aelos negativos

Nefritis shunt GMP tipo II

Anti-DNasa/ Aelos negativos

GPE

Bajo C3, C4 Anti-DNA/ANA

Anti-DNA/ANA negativos

Normal C3, C4 Anti-GBM/ANCA

Anti-DNA/ANA positivos

Anti-GBM/ANCA negativos

Nefritis lúpica

NIgA, PSH

GMP tipo I

Anti-GBM positivos

Goodpasture

Síndrome nefrótico primario

ANCA positivos

Vasculitis ANCA

Crioglobulinemia

Fuente: adaptada de Silverstein D, Symons J, Alon U. Pediatric nephrology. A handbook for training health care providers. World Scientific Publishing; 2012. p. 264. CCAP Volumen 14 Número 4

Enfoque diagnóstico de la enfermedad glomerular en pediatría

4. Y la biopsia, ¿en quién está indicada? La biopsia renal brinda información útil para el diagnóstico etiológico y para el pronóstico, debe emplearse en lo posible si su resultado orienta a definir algún tipo de conducta terapéutica. Cuando se realice este procedimiento, el reporte debe incluir: los hallazgos a la microscopia de luz (describe la celularidad glomerular y clasifica compromiso focal o difuso); en algunos casos, es útil la microscopia electrónica (describe la presencia y localización subcelular de complejos inmunes, grado de daño celular, consistencia de la membrana basal y cambios en la ultraestructura del podocito) y la inmunofluorescencia (determina la presencia o ausencia de un proceso inmune de base con coloraciones dirigidas contra anticuerpos específicos y fracciones del complemento). La decisión de llevar a cabo una biopsia renal debe estar en manos del nefrólogo pediatra, quien la tomará después de evaluar todos los aspectos clínicos y de laboratorio relacionados. En general, no existen indicaciones absolutas de hacer una biopsia renal en el contexto de glomerulopatía, pero se sugiere su realización después de un juicio clínico adecuado en las siguientes situaciones: •

Compromiso renal en el contexto de enfermedad sistémica (lupus, vasculitis).

• Síndrome nefrótico, si cursa con insuficiencia renal, hematuria macroscópica, hipertensión, edad menor de 1 año (o mayor de 10), síndrome nefrótico familiar, SN corticorresistente o si durante la evolución hay una respuesta desfavorable al manejo, síndrome nefrótico en el contexto de enfermedad sistémica. • Lesión renal aguda en el contexto de enfermedad glomerular con evolución o compromiso que sugiera una glomerulonefritis rápidamente progresiva. • En la glomerulonefritis posinfecciosa, si al mes no hay desaparición de la hematuria macroscópica, la proteinuria y/o síndrome nefrótico, y/o normalización del filtrado glomerular y la presión arterial, al igual que a los 2-3 meses no se haya normalizado la fracción del C3 sérico. • Historia familiar de enfermedad renal crónica. • Proteinuria persistente aislada.

Conclusiones Reconocer de manera oportuna la enfermedad glomerular disminuye el riesgo de morbimortalidad asociado a la enfermedad renal, por lo que con estas herramientas se espera que el médico realice un adecuado enfoque clínico de la enfermedad glomerular, permitiendo un práctico análisis de los datos clínicos y de laboratorios que lleve a una adecuada aproximación diagnóstica.

Lecturas recomendadas 1.

http://www.kidneypathology.com/index.htm (Nefropatología).

Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO clinical practice guideline for glomerulonephritis. Kidney Inter Suppl 2012;2:139-274.

Kanodia KV, Vanikar AV, Nigam LK, Patel RD, Suthar KS, Gera DN, et al. Pediatric renal biopsies in India: a single-centre experience of six years. Nephrourol Mon 2015;7(4):e25473.

Lau KK, Wyatt RJ. Glomerulonephritis. Adolesc Med Clin 2005;16(1):67-85.

Podracká L, Matoušovic K. [Practice guideline and trends for immunosuppressive treatment of glomerulonephritides according to KDIGO (Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis)]. Vnitr Lek 2013;59(2):113-8.

Precop SCP

Samuel S, Bitzan M, Zappitelli M, Dart A, Mammen C, Pinsk M, et al. Canadian Society of Nephrology Commentary on the 2012 KDIGO clinical practice guideline for glomerulonephritis: management of nephrotic syndrome in children. Am J Kidney Dis 2014;63(3):354-62.

Stratta P, Musetti C, Barreca A, Mazzucco G. New trends of an old disease: the acute post infectious glomerulonephritis at the beginning of the new millenium. J Nephrol 2014;27(3):229-39.

Utsch B, Klaus G. Urinalysis in children and adolescents. Dtsch Arztebl Int 2014;111(37):617-25.

VanDeVoorde RG 3rd. Acute poststreptococcal glomerulonephritis: the most common acute glomerulonephritis. Pediatr Rev 2015;36(1):3-12.

Síndrome hemolítico urémico S

Diana Carolina Bello Márquez, MD Nefróloga pediatra Urodinamia Universidad de Antioquia

El síndrome hemolítico urémico (SHU) es descrito por primera vez en 1950 por dos estudiantes de medicina que trabajaban con el Dr. Carlos Giantonnio en el Hospital Italiano de Buenos Aires, al observar a tres niños con diarrea con sangre, edema y convulsión. Posteriormente, en 1955, Gasser y colaboradores realizaron un reporte clínico de cinco niños con características similares que murieron con necrosis cortical. A partir de entonces, se conoce el SHU como un desorden oclusivo microvascular que pertenece al espectro clínico de las microangiopatías trombóticas (MAT), caracterizado por una tríada consistente en anemia hemolítica microangiopática no autoinmune, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda. Es una entidad grave que amenaza la vida, con alto riesgo de morbimortalidad y/o secuelas permanentes, siendo el abordaje y diagnóstico oportuno la clave principal del éxito, por lo tanto, es indispensable el conocimiento por parte de los pediatras, quienes son los que se enfrentan inicialmente al enfoque y manejo de este tipo de pacientes en los servicios de urgencia, hospitalización y unidades de cuidado intensivo. Las variaciones epidemiológicas y la presentación clínica significan un reto para la salud pública y la investigación científica, debido a que la alta plasticidad genómica de la Escherichia coli y la combinación específica de

factores de virulencia como mejor adherencia, supervivencia, producción de shigatoxina 2 y la resistencia a los antibióticos hace que sea evidente la necesidad de prepararse para los gérmenes no clásicos, aumentar el conocimiento de la fisiopatología y, tal vez, mejorar las opciones terapéuticas.

Definición El término MAT hace referencia a cambios histológicos secundarios al edema y desprendimiento endotelial, engrosamiento de las paredes vasculares y acumulación subendotelial de proteínas y detritus celulares en las arteriolas y los capilares, con la subsecuente obstrucción de la luz vascular que lleva a isquemia e infarto del órgano blanco, como riñón, corazón, pulmón, intestino, páncreas y cerebro. Los hallazgos histológicos son compartidos por todas las enfermedades incluidas en el espectro clínico de la MAT, como la púrpura trombocitopénica trombótica (TTP), microangiopatía relacionada con el embarazo (síndrome HELLP) y SHU. Este último es una entidad clínica y anatomopatológica caracterizada por la aparición brusca de anemia hemolítica, compromiso renal agudo (insuficiencia renal aguda del 90%, hematuria y/o proteinuria) y trombocitopenia, consecuencia de una microangiopatía de localización renal predominante, pero con comportamiento sistémico. CCAP  Volumen 14 Número 4 

Síndrome hemolítico urémico

Epidemiología

Etiopatogenia

El SHU secundario a bacterias productoras de shigatoxina (SHU-STEC) tiene una incidencia anual de 3-6,1/100.000 niños, en edades comprendidas entre 5 a 7 años. Corresponde al 90% de todos los casos de SHU en el mundo. La distribución es mundial, su mayor prevalencia es en países menos desarrollados. En Suramérica, especialmente en Argentina, es 5 a 10 veces mayor que en Norteamérica, siendo frecuente en áreas rurales y de clima caliente con picos entre junio y septiembre, pudiendo suceder de forma esporádica o en brotes.

Para efectos prácticos, ha sido clasificado en tres categorías y a continuación se describirán las características principales de cada una.

El riesgo de desarrollar SHU posterior a un episodio de diarrea con sangre por E. coli es del 15% aproximadamente, aunque en general tiene un curso benigno y la recuperación puede ser espontánea; el 26% desarrolla falla renal y del 3 al 5% muere. Existen muy pocos datos sobre la incidencia real de SHU atípico (SHUa), debido a que es una enfermedad rara (< 10% de todos los casos) y con limitaciones en su conocimiento, estimándose una incidencia anual de 3,3 por millón de niños menores de 18 años. Ocurre a cualquier edad, siendo más frecuente en la población pediátrica, y, de ellos, el 70% tiene su primer episodio antes de los 2 años. Afecta a ambos sexos, aunque hay leve predominio por el sexo femenino. Su trascendencia clínica se fundamenta en constituir la primera causa de injuria renal aguda e hipertensión arterial en niños y la segunda causa de insuficiencia renal crónica, ocurriendo hasta en el 20% de los trasplantados renales en la infancia y la adolescencia. Los factores más importantes asociados con la evolución tórpida del SHU son el uso de agentes antiespasmódicos, antibióticos, disentería, leucocitosis, jóvenes y sexo femenino.

2  Precop SCP

Síndrome hemolítico urémico típico Conocido también como diarrea positivo (SHU D+) o SHU-STEC, haciendo referencia a la infección por bacterias productoras de shigatoxina (Stx), como Eschericha coli enterohemorrágica o Shigella dysenteriae. El término D+ ha perdido validez debido a que el SHU atípico es desencadenado también por episodios diarreicos de etiologías distintas en el 25-30% de los casos. La shigatoxina producida por E. coli fue descrita inicialmente como una verotoxina que ocasionaba disentería desde hace 30 años. Actualmente, se sabe que la E. coli enterohemorrágica (EHEC) es un subgrupo de la E. coli productora de shigatoxina (STEC), siendo el serotipo O157:H7 el principal causante, aunque se han documentado otros serotipos en diferentes epidemias alrededor del mundo, como O104:H4, O26:H11, O145: H28, O103:H2 y O111:H8. La STEC se caracteriza por expresar dos tipos de proteínas (Stx1 y Stx2) y sus variantes, las cuales están compuestas por una subunidad A con actividad N-glicosidasa y cinco subunidades B que se encargan de unirla a su receptor, llamado globotriaosilceramida (Gb3), el cual es un receptor de superficie glicopeptídico. Ambas Stx son idénticas en su secuencia en un 60%, la Stx1 tiene mayor afinidad por el receptor, pero la Stx2 es epidemiológicamente más virulenta y relevante. Adicionalmente, posee el gen eae, que le confiere la capacidad de adherirse a la mucosa intestinal. Esta bacteria se adquiere por medio del consumo de alimentos contaminados con heces de animales y carnes poco cocidas, especialmente

Diana Carolina Bello Márquez

de ganado vacuno y bovino, aunque también se ha aislado en ciervos, ovejas, cabras, caballos, perros, pájaros y moscas. Por otro lado, los derivados lácteos, leche no pasteurizada, agua no clorada, frutas y verduras como lechuga, espinaca, manzana, son fuentes de infección ampliamente documentadas. La transmisión por contacto directo con animales, persona a persona y de madre a hijo es posible, aunque poco frecuente. Después de la ingestión, el período de incubación es de 1 a 10 días, tiempo en el cual la Stx es liberada en el tracto gastrointestinal, donde altera al enterocito por la liberación de IL-8 y

otras citoquinas pro inflamatorias que atraen neutrófilos y macrófagos al sitio de infección, causando diarrea sanguinolenta profusa característica de esta patología. Posteriormente, es traslocada a la circulación sistémica a través del epitelio intestinal e introducida en las células susceptibles al unirse al Gb3, encargado de dirigir la Stx al endotelio glomerular, donde causa lesión vascular por medio de la inhibición de la síntesis proteica, daño endotelial, apoptosis, incremento de la respuesta inflamatoria y activación trombocítica. El grado de expresión de Gb3 en las células endoteliales de los diferentes lechos vasculares explica la gran variabilidad de la sensibilidad a la Stx.

Figura 1. Fisiopatología del SHU-STEC

Normal

RBC

Platelet

SDF-1

CXCR4

Shigatoxina (Stx)

Gb3

Stx

Platelet thrombus

RBC fragment

(Panel A) Vaso normal. (Panel B) Efectos de la unión de la Stx al Gb3: desprendimiento endotelial, exposición de la membrana basal subyacente, edema subendotelial, aumento de la adhesión de plaquetas acompañada de trombocitopenia, fragmentación de glóbulos rojos. Fuente: Petruzziello-Pellegrini TN, Moslemi-Naeini M, Marsden PA. New insights into Shiga toxin-mediated endothelial dysfunction in hemolytic uremic syndrome. Virulence 2013;4(6):556-63.

CCAP  Volumen 14 Número 4 

Síndrome hemolítico urémico

En condiciones normales, el endotelio vascular está vasodilatado, es tromborresistente, antiadhesivo y con fenotipo antiinflamatorio, pero bajo el efecto de la Stx se producen cambios en el patrón de expresión de mRNA en células endoteliales específicas (figura 1), generando los siguientes procesos fisiopatológicos que derivan en un estado protrombótico: • Incremento de la proporción de inhibidor activador de plasminógeno 1 (PAI-1) a activador del plasminógeno tisular (tPA). • Aumento del factor tisular derivado del endotelio. • Sobrerregulación del factor derivado de células del estroma 1 (SDF-1) y su receptor, el CXCR4. • Entorno vascular pro trombogénico por ampliación en la generación de trombina, acumulación de fibrina y liberación rápida de multímeros del factor de Von Willebrand. • Producción de importantes mediadores del tono vascular, como endotelina 1. • Regulación positiva de moléculas de adhesión endotelial E-selectina, ICAM-1, VCAM-1 e inducción de quimiocinas, tales como IL8 y MCP1. • Activación de la vía alterna del complemento con consumo de C3 y control inhibitorio negativo al unirse la Stx2 con factor H.

Síndrome hemolítico urémico atípico Se incluye en este subgrupo a los casos relacionados con alteración en la regulación de la vía alterna del complemento. El sistema del complemento consiste en proteínas unidas a membranas y circulantes que protegen contra microorganismos, haciendo parte de la inmunidad innata. Las tres vías de activación (clásica, lectina y alterna) producen proteasas llamadas C3 y C5 convertasa, las cuales dividen el C3 y C5, respectivamente, para formar el complejo de ataque de membrana (C5-C9). La hidrólisis espontánea de C3 en el plasma activa la vía alterna, llevando al depósito de C3b en todas las superficies celulares expuestas. En condiciones normales,

4  Precop SCP

esta activación es controlada por reguladores solubles y/o los anclados a las membranas, para inactivar el C3b (iC3b) y disociar los multicomponentes C3 y C5 convertasa, ya que, sin esta regulación, se amplifican las señales de forma exponencial con activación persistente de la cascada del complemento y el subsecuente daño de los órganos. Es importante tener en cuenta que la C3 convertasa de la vía clásica y de las lectinas está formada por fragmentos C2 y C4, pero el de la vía alterna incluye C3 pero no C4, por lo tanto, valores séricos de C3 bajo con C4 normal en paciente con SHUa indica activación de la vía alterna. A la fecha se han documentado una o más anomalías genéticas o adquiridas en el sistema de complemento en cerca del 60% de los pacientes con SHUa (tabla 1), siendo más frecuente la mutación en el factor H, factor I y proteína cofactor de membrana (MCP), así como la detección de anticuerpos contra proteínas del complemento en el 5-6% de los casos. Estas alteraciones genéticas conllevan la activación no controlada de la vía alterna del complemento, generando sobreproducción de complejo de ataque de membrana, la cual causa muerte de células endoteliales, edema, incrementando las sustancias protrombóticas en el área subendotelial, activación del sistema de coagulación y depósitos de fibrinas. Adicionalmente, hay sobreproducción simultánea de una fuerte anafilotoxina (C5a) que causa quimiotaxis, activación leucocitaria y endotelial, aumento de la permeabilidad vascular, fragmentación celular, inflamación y trombosis, resultando en obstrucción microvascular (figura 2). Menos del 20% de los casos tienen una presentación familiar de muy mal pronóstico, y el 80% restante, una forma esporádica en la que se pueden identificar desencadenantes como sida, trasplante de órganos, cáncer, embarazo, drogas (ciclosporina, tacrolimus, ticoplina, clopidrogel, etc.), cirugías, infecciones (virus, bacterias, hongos, parásitos), enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistémico, síndrome antifosfolípidos),

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enfermedades metabólicas (déficit de cobalamina C) y enfermedades diarreicas no relacionadas con E. coli, lo cual sugiere que, a pesar de que es una enfermedad rara, existe alguna clara

predisposición individual de base. El SHUa debe sospecharse en pacientes menores de 6 meses, > 1 episodio, historia familiar de SHU, niveles de C3 bajos y recurrencias postrasplante renal.

Figura 2. Modelo del mecanismo que va desde la alteración en la regulación de la vía alterna del complemento a la microangiopatía trombótica A Normal endothelial cell Spontaneous hydrolysis, bacteria, viruses

C3 convertases

C3b

CFB C3a

CFI

CFH

CFI iC3b

GAG

TAFIa

C3a

CFH

CFI

iC3b

MCP

C3b

Thrombin

iC3b TAFI

C3b

GAG

C3b

Endothelial cell Subendothelial matrix

B Endothelial cell with dysfunctional complement regulation

C3 convertases CFH

C3b

TM GAG

Neutrophils

Spontaneous hydrolysis, bacteria, viruses

CFI

C3b

Anaphylatoxins C5a CFH Bb

MCP

C3a

CFB

C3a

Platelets

C3b

TAFIa

MAC C5b

Thrombus formation

C3b Endothelial cell

Subendothelial matrix

Proteinases Oxygen radicals

TAFI

C5 convertase Bb

PMP Coagulation

P-selectin Endothelial-cell damage and retraction

En las células endoteliales normales (panel A), el factor H de complemento (CFH) se une al C3b en la superficie endotelial y, junto con la proteína cofactor de membrana (MCP), actúa como un cofactor para dividir el C3b, el cual es mediado por el factor I del complemento (CFI), un proceso que previene su interacción con el factor B. El CFH disocia la C3 convertasa de la vía alterna del complemento. La trombomodulina (TM) aumenta la inactivación de C3b mediado por CFI en presencia de CFH y promueve la activación del inhibidor de fibrinólisis activable por trombina (TAFIa), el cual degrada C3a y C5a. En pacientes con mutaciones que llevan a pérdida del control de la regulación del complemento (panel B), C3b no es degradado de forma eficiente y forma C3 y C5 convertasa de la vía alterna. TM mutada no puede inactivar a C5a y C3a debido a una disminución en la formación de TAFIa. C5b inicia la formación del complejo de ataque de membrana (MAC), llevando a injuria celular, activación y expresión de moléculas de adhesión, las cuales, junto con C3a y C5a, reclutan leucocitos. Posteriormente, se produce desprendimiento endotelial y un estado protrombótico. Los agregados de plaquetas liberan micropartículas derivadas de plaquetas procoagulantes (PMP), facilitando el ensamblaje de enzimas de la coagulación. Situaciones similares ocurren, por ejemplo, con la mutación del CFB, haciendo una superconvertasa resistente a la disociación por CFH. El C3b mutante no se une a CFH y MCP, siendo resistente a la degradación por el CFI. (GAG) Glicosaminoglicanos. Fuente: Noris M, Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2009;361(17):1676-87.

CCAP  Volumen 14 Número 4 

Síndrome hemolítico urémico

Síndrome hemolítico urémico infeccioso no diarreico

T que circulan normalmente reaccionan contra el antígeno T nuevo, expuesto en los glóbulos rojos, plaquetas y células endoteliales, causando anemia hemolítica, trombocitopenia e injuria microvascular.

El Streptococcus pneumoniae puede ocasionar una forma rara y severa de SHU sin diarrea (SHU-SPA), relacionada con la exposición al antígeno T (Thomsen-Friedenreich).

Este cuadro clínico se caracteriza por ser generalmente grave, diseminado, asociado con septicemia, meningitis y neumonía complicada con empiema. La mortalidad es del 30-50%, siendo mayor que los casos relacionados con STEC, y los pacientes que se recuperan comúnmente desarrollan falla renal por necrosis cortical.

El S. pneumoniae produce neuroaminidasas circulantes que se encargan de remover el ácido N-acetilneuramínico de la superficie de las células, exponiendo al antígeno T; como consecuencia, los anticuerpos contra el antígeno

Tabla 1. Propiedades clínicas y de laboratorio de las mutaciones causantes de síndrome hemolítico urémico relacionado con el complemento

Subgrupo

Frecuencia (%)

Edad de aparición

ESRD (%)

Recurrencia (%)

Recurrencia postrasplante (%)

CFH

20-30

< 2 años

N/â

50-70

75-90

CFI

4-10

< 2 años

N/â

50-60

10-30

45-80

MCP

5-15

> 1 año

N/â

< 20

70-90

< 20

2-10

Cualquiera

60-80

40-70

CFB

1-4

1 mes

50-70

Sí

100

THBD

3-5

6 meses

N/â

50-60

1 Pte

Anti-CFH

5-13 años

N/â

30-40

10-60

Sí

Factor H complemento (CFH); proteína cofactor de membrana (MCP); factor I complemento (CFI); factor B complemento (CFB); molécula inhibitoria trombomodulina (THBD). Fuente: Canpolat N. Hemolytic uremic syndrome. Turk Pediatri Ars 2015;50(2):73-82.

Hallazgos clínicos y de laboratorio Los síntomas y los resultados de los paraclínicos no son patognomónicos de ninguna de las microangiopatías trombóticas y dependen del tiempo de evolución, severidad y órganos involucrados, teniendo un espectro clínico muy variable y amplio. Dentro de los hallazgos más relevantes se incluyen: • Gastrointestinal: la diarrea inicia 3-8 días después de la ingesta de comida contaminada, siendo inicialmente acuosa y luego disentérica en el

6  Precop SCP

70% de los pacientes, asociada generalmente a dolor abdominal, náuseas y vómito (30-60%). En casos severos, se presenta pancreatitis, colitis hemorrágica, perforación de íleo-colon, prolapso rectal, colestásis, diabetes transitoria y peritonitis. • Anemia hemolítica microangiopática (Hb < 10 g/ dl) como resultado de la fragmentación de los eritrocitos al pasar a través de capilares renales obstruidos por microtrombos, caracterizada por ser severa, abrupta, esquistocitos en sangre periférica, Coombs negativo, descenso de haptoglobina, hiperbilirrubinemia indirecta, incremento

Diana Carolina Bello Márquez

•

del recuento de reticulocitos y LDH (> 460 U/l indicando hemólisis e isquemia tisular). El test de Coombs es positivo solo en caso de SHU relacionado con infección por neumococo. Trombocitopenia usualmente < 40.000/mm3 secundaria al consumo de las plaquetas en los lechos vasculares en donde se forman los trombos. La presencia de plaquetas gigantes y/o tiempo de supervivencia plaquetaria reducida es consistente con el consumo periférico. El comportamiento y gravedad de la trombocitopenia no se correlacionan con el curso de la enfermedad renal en SHU-STEC. Coagulación: tiempo de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina, fibrinógeno y factores de coagulación son normales, por lo que el sangrado es raro. Injuria renal aguda: hematuria, proteinuria e incremento de la creatinina son los indicadores de daño renal más importantes, como consecuencia de las lesiones microtrombóticas en los capilares renales, llevando a la disminución de la filtración, incremento del volumen intravascular e isquemia, manifestado con hipertensión arterial, edema y oliguria. La histopatología puede mostrar tres tipos de cambios: 1) MAT glomerular dado por engrosamiento de la pared capilar glomerular, edema endotelial y desprendimiento de la membrana basal, obstruyendo la luz de los capilares glomerulares y arteriolas preglomerulares. Los glomérulos se ven grandes por la apariencia fibrilar de la matriz extracelular y capilares distendidos por trombos de plaquetas y fibrina. 2) MAT arterial, involucra arteriolas y arterias interlobulares evidenciando edema y proliferación intimal, necrosis de la pared arterial, estrechamiento luminal y trombosis. El glomérulo se ve isquémico con membrana basal arrugada por el colapso de capilares. 3) Necrosis cortical parcheado o difuso por toda la corteza secundaria a isquemia cortical aguda (figura 3). El 12% de todos los pacientes quedan con secuelas renales permanentes y hasta el 25% mantiene tasa de filtración glomerular < 80 ml/min/1,73. Sistema nervioso central: letargia, convulsiones e irritabilidad son los más observados, pero en

•

• •

•

ocasiones se presenta coma, infarto cerebral, hemiparesia, edema cerebral y ceguera cortical. Anteriormente se consideraba un hallazgo único en los pacientes con TTP, pero en la actualidad se ha visto en el 30% de los casos de SHU. Cardiovascular: isquemia miocárdica con incremento de troponina I y miocardiopatía, pudiendo ser secundaria o no a sobrecarga de volumen e hipertensión. Síntomas generales: malestar general, adinamia, inapetencia y palidez. Otros: resultados de C3, factor H, factor I, mutaciones genéticas y antifactor H son valiosos para diagnosticar SHUa. Valores de C3 disminuido con C4 normal es un importante hallazgo, pero si ambos están normales no excluye el diagnóstico. La actividad del ADAMTS13 debe realizarse en todos los pacientes, debido a que las manifestaciones clínicas y los órganos comprometidos son similares entre en SHUa y TTP, siendo de vital importancia para el diagnóstico diferencial. Aislamiento de neumococo, influenza, H1N1 por PCR en tiempo real.

Diagnóstico El diagnostico se realiza clínicamente con la presencia de anemia hemolítica, injuria renal aguda y trombocitopenia, considerando la historia epidemiológica y familiar. Para un diagnóstico definitivo de SHU-STEC, se requiere la detección de E. coli O157:H7 o cualquiera de los otros serotipos implicados en cultivo de heces, reacción en cadena de polimerasa (PCR), serología y títulos de anticuerpos en suero, o la detección de shigatoxinas en heces. La biopsia no es necesaria para el diagnóstico definitivo.

Diagnóstico diferencial Existen muchas condiciones que comparten características clínicas y paraclínicas con el SHU. En la figura 4, se muestra un algoritmo práctico para el enfoque del diagnóstico diferencial de las distintas patologías: • Coagulación intravascular diseminada (CID): esta condición se diferencia del SHU porque el TP CCAP  Volumen 14 Número 4 

Síndrome hemolítico urémico

y TPT están prolongados, así como disminución de fibrinógeno, factor V y VIII. • Púrpura trombocitopénica trombótica (TTP): valores de ADAMTS13 < 10%. • Desorden del metabolismo de cobalamina: ocurre a cualquier edad y se sospecha con la presencia de valores de homocisteína incrementada con metionina disminuida. Incremento de ácido metilmalónico en sangre o en orina y la detección de la mutación MMACHC hacen el diagnóstico. • Dengue hemorrágico: comparten la presencia de trombocitopenia, anemia (en caso de sangrado activo) e injuria renal (usualmente iatrogénica por poco aporte de líquidos), sin embargo, la serología para dengue y los tiempos de coagulación alterados hacen la diferencia.

Tratamiento El enfoque inicial, manejo adecuado y oportuno de estos pacientes son la clave del éxito para lograr supervivencia con las menores secuelas posibles a largo plazo. Todos los pacientes en quienes se sospeche SHU deben enviarse a centros nefrológicos especializados o a unidad de cuidado intensivo. No existe una terapia específica para el SHU-STEC, por lo tanto, las medidas de soporte vital, abordaje clínico y diagnóstico realizado de forma precoz son fundamentales para disminuir las probabilidades de morbimortalidad. En el caso de SHUa, se ha incrementado la evidencia del uso de eculizumab, que se comentará más adelante, pero, independientemente de la etiología, el tratamiento de soporte incluye:

y las revisiones sistemáticas y metaanálisis han intentado consolidar los resultados, pero estos han sido inconclusos. La discusión se basa en la posibilidad de incrementar la síntesis y liberación de toxinas por la bacteria, aumentando el riesgo de desarrollar SHU, al momento de administrar el antibiótico. Por otro lado, es ampliamente conocido que las infecciones pueden desencadenar recaídas, por lo tanto, debido a la falta de evidencia actual, no se recomienda el uso rutinario y, en caso de ser necesario, debe individualizarse su uso. Líquidos y electrolitos: el aporte hídrico debe ajustarse a las condiciones del paciente y evolución de la enfermedad. Se ha demostrado que la expansión de volumen en pacientes deshidratados ayuda a conservar la diuresis, mejora el pronóstico renal y evita diálisis y secuelas a largo plazo. Durante el curso de la enfermedad, puede presentarse hipervolemia por disminución de la tasa de filtración glomerular y el deterioro renal, manifestado con edema, oliguria e hipertensión, en cuyo caso se debe hacer restricción hídrica calculando las pérdidas insensibles (400 cm3/m2/día) + gasto urinario (ml/h) + pérdidas adicionales. En algunos casos, se puede considerar incluso la administración de diuréticos (furosemida 2 mg/kg/dosis) o terapia de reemplazo renal para manejar el exceso de líquidos.

Medidas generales: se debe garantizar un acceso venoso central para la realización de terapia de reemplazo renal, recambio plasmático o administración de hemoderivados.

Hipertensión: inicialmente se debe corregir la sobrecarga de líquidos. Los antihipertensivos de primera línea son los bloqueadores de canales de calcio (nifedipino 0,25 mg/kg o amlodipino 0,1 mg/kg); en caso de compromiso de órgano blanco, se prefiere la administración endovenosa (nitroprusiato de sodio 0,5-8 ucg/ kg/min o esmolol 50-200 ucg/kg/min). Evitar IECA y ARA II.

La administración de antibióticos antes o después del SHU-D+ ha sido objeto de controversia, debido a que no se han realizado estudios controlados aleatorizados, los estudios observacionales han presentado muchos sesgos

Terapia de reemplazo renal: es requerida en el 50-70% de los casos en la fase aguda de la enfermedad. Las indicaciones para iniciar terapias de reemplazo renal son: uremia sintomática (encefalopatía, pericarditis, hemorragia), BUN > 100

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mg/dl, sobrecarga severa de líquidos > 15-20% de peso corporal y que no responda a diuréticos, desórdenes electrolíticos y ácido base que no respondan a manejo médico (K > 6,5 mEq/l, Na < 120 mEq/l, pH < 7,1) e incapacidad para proveer tratamiento y nutrición por restricción hídrica. No hay beneficio claro para un tipo específico de terapia de reemplazo renal, sin

embargo, la diálisis peritoneal es preferida en pacientes con SHU-STEC, teniendo en cuenta que la presencia de disentería, síntomas abdominales y trombocitopenia no contraindican la colocación del catéter. Por otro lado, si se sospecha SHUa, se prefiere la utilización de hemodiálisis, por la utilización del acceso venoso central para la realización de recambios plasmáticos.

Figura 3. Histopatología de los hallazgos en la biopsia renal de pacientes con SHU

(Panel A) En este glomérulo se observan paredes capilares que están engrosadas por edema (flechas verdes) con disminución de luces capilares, aspecto más ‘sólido’ y sin hipercelularidad (tricrómico de Masson, X400). (Panel B) Se aprecia la presencia de microtrombos de fibrina y plaquetas con eritrocitos atrapados y fragmentados (flechas rojas) en la luz de los capilares, asociado a aumento del ensanchamiento del mesangio, con aspecto edematizado o apariencia fibrilar, sin hipercelularidad (tricrómico de Masson, X400). (Panel C) Arteriola renal de aspecto hialino en algunos segmentos de su pared, con presencia de material fibrinoide (rojo) en la íntima y eritrocitos fragmentados (flecha), asociado con trombosis intraluminal (tricrómico de Masson, X400). (Panel D) Inmunofluorescencia con tinción para fibrinógeno, mostrando depósitos en paredes capilares glomerulares. Fuente: disponible en: www.kidneypathology.com

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Anemia: se indica transfusión sanguínea cuando la hemoglobina es menor de 6 mg/dl, o un valor mayor, pero que genere repercusión hemodinámica, como soplo cardíaco, taquicardia, hipoxemia o perfusión distal disminuida. Se recomienda el uso de filtro de leucocitos para disminuir el riesgo de aloinmunización en caso de requerir trasplante a mediano o largo plazo. Si el paciente presenta hipercalemia y sobrecarga hídrica, la transfusión debe realizarse durante la diálisis. Es importante tener en cuenta que, antes de la administración de hemoderivados, se debe congelar una muestra de sangre a -70°C con el fin de realizar estudios adicionales en caso de ser necesario. Trombocitopenia: la transfusión de plaquetas está contraindicada, porque empeora el cuadro de MAT, a menos que exista una condición hemorrágica severa o se planee un procedimiento quirúrgico. Tratamiento con plasma: la administración de plasma fresco en pacientes con SHU-STEC no tiene evidencia hasta el momento. En los pacientes con SHU-SPA, todos los productos sanguíneos deben ser lavados y hay que evitar la infusión de plasma para prevenir la administración adicional de anticuerpos contra el antígeno T. Sin embargo, en caso de que se sospeche SHUa, el uso de terapia de recambio plasmático (plasmaféresis) da la posibilidad de administrar plasma fresco congelado que contiene cantidades normales de factores de complemento y, adicionalmente, remueve los factores mutados y anticuerpos contra ellos, considerándose entonces como la terapia de primera línea para SHUa, tan pronto como se realice el diagnóstico. El tratamiento con plasma incluye la administración de plasma fresco congelado a dosis de 10-20 ml/kg, durante 5 días a 2 semanas (diario o interdiario) o recambio plasmático 60-75 ml/kg o 1,5 veces la volemia, diario hasta controlar la actividad de la enfermedad y se continua cinco veces por semana durante dos semanas y luego

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tres veces por semana por las siguientes dos semanas; siendo este último esquema el más utilizado por poseer mayor evidencia benéfica en este tipo de pacientes. La respuesta a la terapia plasmática varía acorde con los componentes del complemento involucrados, siendo mejor en las alteraciones asociadas al factor H. Eculizumab: es un anticuerpo monoclonal recombinante de C5, encargado de estabilizar la C5 convertasa e inhibir la producción de C5a y C5b en la fase final de la cascada. Es útil en caso de SHU relacionado con alteraciones en el complemento, logrando remisión hematológica y renal en pacientes con control parcial o que no responden a la terapia plasmática. Las guías y consensos publicados recientemente recomiendan que, en la edad pediátrica, el eculizumab es el tratamiento de primera línea en SHUa, iniciándose lo más temprano posible y a dosis de acuerdo con el peso (tabla 2); sin embargo, en circunstancias en que no puede iniciarse en las primeras 24-48 horas, se indica el uso de terapias de recambio plasmático, hasta lograr su consecución. Tabla 2. Dosis recomendadas de eculizumab para SHUa de acuerdo con el peso corporal, tanto el esquema inicial como el de mantenimiento Peso

Esquema inicial

Esquema de mantenimiento

> 40 kg

900 mg semanal 4 dosis

1.200 mg hasta la 5ª semana 1.200 mg cada 2 semanas

30-40 kg

600 mg semanal 2 dosis

900 mg hasta la 3ª semana. 900 mg cada 2 semanas

20-30 kg

600 mg semanal 2 dosis

600 mg hasta la 3ª semana 600 mg cada 2 semanas

10-20 kg

600 mg semanal 1 dosis

300 mg hasta la 2ª semana 300 mg cada 2 semanas

5-10 kg

300 mg semanal 1 dosis

300 mg hasta la 2ª semana 300 mg cada 3 semanas

Fuente: Canpolat N. Hemolytic uremic syndrome. Turk Pediatri Ars 2015;50(2):73-82.

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Es importante tener en cuenta que todos los pacientes que reciban eculizumab deben vacunarse contra Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae tipo B, debido al importante papel que ejerce el complemento contra gérmenes encapsulados. Por otro lado, se debe iniciar profilaxis con penicilina en pacientes que no se puedan vacunar con meningococo o en quienes el tratamiento sea iniciado antes del esquema por la edad. Agentes bloqueantes y unidos a la shigatoxina: se ha propuesto el uso de agentes que bloquean el acceso de la Stx al torrente sanguíneo o la inactivación de la circulante, con el uso de

Synsorb Pk (Synsorb Biotech Inc., Calgary, AB, Canadá), el cual es una sustancia sintética diseñada para unirse a la Stx en el intestino, bloqueando su absorción; sin embargo, en un estudio en fase III, no se ha demostrado su beneficio. Por otro lado, se está intentando en la actualidad con anticuerpos monoclonales específicos, que inhiben los efectos de la Stx, pero los resultados aún están pendientes. El principal inconveniente de estas opciones terapéuticas es el momento de administración, ya que idealmente debería ser antes de que se amplifiquen las señales inflamatorias, pero en esa fase la enfermedad generalmente es subclínica.

Figura 4. Algoritmo de enfoque práctico para el diagnóstico diferencial del SHU Confirmación de MAT Trombocitopenia, injuria renal aguda y hemólisis (anemia, aumento de LDH, esquistocitos, disminución de haptoglobina y Coombs negativo) Sí Evaluación clínica Evidencia de infección STEC • Cultivo • Detección de toxina • PCR • Serología

Actividad del ADAMTS13 < 5% TTP

Sí SHU-STEC

No Evidencia de infección por neumococo

Sí

SHUa

SHU-SPA

Indagar evidencia de: infección, drogas, malignidad, activación del complemento, causas genéticas o autoanticuerpos

Microangiopatía trombótica (MAT); síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa); púrpura trombocitopénica trombótica (PTT); (STEC) Eschericha coli productora de shigatoxina; (SPA) Streptococo pneumoniae. Fuente: Kavanagh D, Raman S, Sheerin NS. Management of hemolytic uremic syndrome. F1000Prime Rep 2014;6:119.

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Síndrome hemolítico urémico

Trasplante hígado-riñón: el factor H es una proteína sintetizada básicamente en el hígado, por lo que el trasplante de este órgano o la combinación hígado-riñón son una alternativa en pacientes con mutación demostrada del factor H o factor I. Trasplante renal: aproximadamente el 8% de los pacientes con SHU típico y el 20% de los pacientes con SHUa desarrollan enfermedad renal en estadio terminal como secuela importante, siendo el trasplante renal la única alternativa; sin embargo, la tasa de recurrencia es del 20-100% dependiendo del tipo de mutación, y el riesgo de pérdida del injerto es muy alto, por lo tanto, se recomienda realizar el estudio genético antes del trasplante y usar eculizumab como profilaxis. Inmunosupresores: no se utilizan de forma rutinaria, excepto en caso de anticuerpos contra el factor H, siendo los corticoides, ciclofosfamida y rituximab los recomendados, adicional al recambio plasmático.

Prevención Debido al carácter infeccioso de la enfermedad, se han propuesto diferentes medidas de higiene para intentar controlar la aparición tanto de brotes como de casos esporádicos. Se recomienda lo siguiente:

• Respetar la cadena de frío tanto en las carnes como en los lácteos. Se debe tener en cuenta que un alimento fresco puede permanecer a temperatura inadecuada (4-60°) máximo dos horas. • Descongelar los alimentos en la nevera, microondas o bajo una fuente de agua fría, tomando la precaución de colocarlo nuevamente en la nevera una vez descongelado hasta que se consuma. • Cocinar la carne completamente a 70°, en especial la carne picada y los productos elaborados con ella, esta carne no debe quedar con partes rosadas o rojas en su interior (la carne picada está bien cocida cuando el suero que libera al cocinarse es transparente), teniendo en cuenta que, si cocina carne congelada, su tiempo de cocción es mayor al habitual y, cuando utilice microondas, no olvide tapar los alimentos, revolver y rotar el plato. • Una vez cocinado el alimento, debe consumirse pronto. • Lavarse las manos con agua y jabón después de ir al baño, antes de manipular alimentos y después de tocar alimentos crudos. • Lavar bien las frutas y verduras. • Consumir leche pasteurizada. • Consumir agua potable; ante la duda, hervirla o agregar dos gotas de cloro por litro de agua, agitar y dejar reposar 30 minutos. • Evitar la contaminación cruzada entre alimentos crudos y cocidos.

Lecturas recomendadas 1. Canpolat N. Hemolytic uremic syndrome. Turk Pediatri Ars 2015;50(2):73-82.

6. Mele C, Remuzzi G, Noris M. Hemolytic uremic syndrome. Semin inmunopathol 2014;36(4):399-420.

2. Ibarra C, Amaral MM, Palermo MS. Critical review advances in pathogenesis and therapy of hemolytic uremic syndrome caused by shiga pathophysiology of STEC-HUS. Int Union Biochem Mol Biol 2013;65(10):827-35.

7. Kavanagh D, Raman S, Sheerin NS. Management of hemolytic uremic syndrome. F1000Prime Rep 2014;6:119.

3. Picard C, Burtey S, Bornet C, Curti C, Montana M, Vanelle P. Pathophysiology and treatment of typical and atypical hemolytic uremic syndrome. Pathol Biol (Paris) 2015;63(3):136-43. 4. Noris M, Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2009;361(17):1676-87. 5. Grisaru S. Management of hemolytic-uremic syndrome in children. Int J Nephrol Renovasc Dis 2014;7:231-9.

12  Precop SCP

8. Salvadori M, Bertoni E. Update on hemolytic uremic syndrome: Diagnostic and therapeutic recommendations. World J Nephrol 2013;2(3):56-76. 9. Kavanagh D, Goodship TH, Richards A. Atypical hemolytic uremic syndrome. Semin Nephrol 2013;33(6):508-30. 10. Nester CM, Barbour T, de Cordoba SR, Dragon-Durey MA, Fremeaux-Bacchi V, Goodship TH, et al. Atypical aHUS: State of the art. Mol Immunol 2015;67(1):31-42.

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25. La tríada clásica indispensable para el diagnóstico de síndrome hemolítico urémico incluye los siguientes, excepto:

A. anemia B. disminución de plaquetas C. sangrado D. injuria renal aguda

26. La biopsia renal que muestra cambios, como desprendimiento endotelial, engrosamiento de las paredes vasculares y obstrucción de la luz vascular que lleva a isquemia, es requisito para hacer el diagnóstico de síndrome hemolítico urémico:

27. El SHU-STEC se presenta en todas las edades, pero el grupo etario más afectado corresponde a:

A. verdadero B. falso

A. neonatos por transmisión madre a hijo B. lactantes mayores, coincidiendo con el inicio de alimentación complementaria C. escolares que no aplican las medidas de higiene sanitaria D. adolescentes, por el mayor consumo de alimentos por fuera del hogar

28. Dentro de la fisiopatología del síndrome hemolítico urémico atípico, está ampliamente documentada la participación de la cascada del complemento. ¿Cuál de las vías es la implicada?

29. La Escherichia coli tiene unos factores de virulencia muy específicos que le dan la capacidad de producir lesión endotelial, vascular y sistémica. Estas características son compartidas por varios serotipos, siendo el principal:

A. clásica B. alterna C. lectina unida a manosa D. cascada de la coagulación

A. O104:H4 B. O157:H7 C. O145:H28 D. O26:H11

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Síndrome hemolítico urémico

30. En los pacientes pediátricos con sospecha de síndrome hemolítico urémico, se recomienda iniciar inhibidores del complemento (eculizumab), ¿bajo qué circunstancias?

A. poca o ninguna mejoría posterior a 72 horas del inicio de terapias de reemplazo renal B. al confirmar el diagnóstico de infección por E. coli productora de shigatoxina por medio de la detección de shigatoxina en heces o el aislamiento del germen en el cultivo C. paciente con comportamiento agresivo y severo de los síntomas D. inmediatamente se sospeche síndrome hemolítico urémico atípico

31. El diagnóstico diferencial de los pacientes con síndrome hemolítico urémico es indispensable para el manejo óptimo, por lo tanto, deben solicitarse paraclínicos para descartar las siguientes patologías, excepto:

32. Con respecto al trasplante renal, seleccione la correcta:

A. púrpura de Henoch-Schölein B. púrpura trombocitopénica trombótica C. coagulación intravascular diseminada D. dengue hemorrágico

A. a todos los pacientes con SHU atípico se les realiza trasplante renal de donante vivo relacionado por ser una enfermedad más grave B. en caso de enfermedad renal terminal posterior a un evento de SHU, siempre se debe hacer trasplante conjunto hígadoriñón en centros con entrenamiento apropiado C. antes de considerar el trasplante renal en pacientes con SHUa, se deben realizar estudios genéticos para detectar la mutación específica y con ello determinar pronóstico y riesgo de recurrencia D. en pacientes con síndrome hemolítico urémico de origen infeccioso está contraindicado realizar trasplante renal

14  Precop SCP

Acerca de los lavados nasales Luis Fernando Gómez U., MD Profesor titular de pediatría Director de la Revista Iatreia Facultad de Medicina Universidad de Antioquia

¿sabía usted que... … hasta hace unos muy pocos años los lavados nasales no figuraban en nuestro ‘arsenal’ terapéutico? … de un momento a otro, sin embargo, y en muy pocos años, se posicionaron como una de las ‘armas’ más utilizadas contra los mocos de los niños, y, ‘de rebote’, pienso que contra los mismos niños? … me da la impresión de que actualmente no hay médico que atienda niños que no recomiende los lavados nasales? … ha llegado a tal punto la situación que algunas IPS pediátricas los ofrecen entre sus $ervicios, cobrando por hacerlos, obviamente? … algunos autores los mencionan incluso como una medida ‘profiláctica’ para aplicar ‘every day’ a niños sanos? Marchisio P, Picca M, Torretta S, Baggi E, Pasinato A, Bianchini S, et al. Nasal saline irrigation in preschool children: a survey of attitudes and prescribing habits of primary care pediatricians working in northern Italy. Ital J Pediatr 2014;40:47-54.

conversión en portador de algunos gérmenes, como el S. aureus? Cole AM, Dewan P, Ganz T. Innate antimicrobial activity of nasal secretions. Infect Immun 1999;67(7):3267-75.

… además de lisozima y lactoferrina, las secreciones nasales contienen cerca de 10 ‘polipéptidos antimicrobianos’ más, término con el que se conocen estos compuestos?

… en la secreción mucosa de las vías respiratorias se pueden encontrar, además de las anteriores, β-defensinas, óxido nítrico e interferón tipo I y III?

Vareille M, Kieninger E, Edwards MR, Regamey N. The airway epithelium: soldier in the fight against respiratory viruses. Clin Microbiol Rev 2011;24(1):210-29. Disponible en: http://cmr.asm.org/content/24/1/210.full.pdf+html

… el moco es producido principalmente por las células en copa (globlet cells) y, en menor grado, por células seromucosas del tejido conectivo que se encuentra debajo del epitelio mucoso?

… ante este llamativo escenario, se ve uno obligado a preguntar qué les pudo haber pasado antes a nuestros pacientes cuando omitíamos este procedimiento, tan socorrido actualmente? … al mismo tiempo, y me parece más importante aún, se ve uno obligado a preguntarse, en sentido contrario, sobre los riesgos que podrían estar corriendo ahora nuestros pacientes con tan cruel procedimiento? … esta última pregunta me surge ante las inquietudes que me quedan sobre su inocuidad, o, visto desde otra orilla, sobre su seguridad? … por ello, ya lo advertía que me parece un procedimiento, más que en contra de los mocos, en contra de los niños? … no debemos olvidar que algunas sustancias contenidas en los mocos, como la lisozima y la lactoferrina, juegan un importante papel defensivo, incluyendo la prevención de la colonización y la consecuente

Cole AM, Liao H-I, Stuchlik O, Tilan J, Pohl J, Ganz T. Cationic polypeptides are required for antibacterial activity of human airway fluid. J Immunol 2002;169(12):6985-91.

Richardson M. The physiology of mucus and sputum production in the respiratory system. Nurs Times 2003;99(23):63-4. Disponible en: http://www.nursingtimes.net/Journals/2012/11/09/u/j/t/030610T he-physiology-of-mucus-and-sputum-production-in-the-respiratorysystem.pdf

… el moco de las vías respiratorias es un gel viscoso y elástico, con una composición compleja, en la que se han diferenciado más de 200 proteínas diferentes?

… como principal componente del moco producido por las vías respiratorias se tiene a las mucinas, grandes glicoproteínas altamente cargadas que se entrecruzan entre sí para formar el marco estructural de la barrera mucosa? CCAP  Volumen 14 Número 4 

Acerca de los lavados nasales

… hasta la fecha, al menos 11 mucinas se han detectado en las vías respiratorias humanas (MUC1, -2, -3, -4, -5AC, -5 ter, -6, -7, -8, -13 y -19), pero MUC5AC y MUC5B son las predominantes en el humano? Rose MC, Nickola TJ, Voynow JA. Airway mucus obstruction: mucin glycoproteins, MUC gene regulation and goblet cell hyperplasia. Am J Respir Cell Mol Biol 2001;25(5):533-7; Voynow JA, Gendler SJ, Rose MC. Regulation of mucin genes in chronic inflammatory airway diseases. Am J Respir Cell Mol Biol 2006;34(6):661-5.

… piensa uno que tanta complejidad de los ‘fastidiosos’ mocos debe servir para algo?

… la producción de mucina de las vías respiratorias es inducida por muchos virus respiratorios, incluyendo el rinovirus y el virus de la influenza? Tamura S, Kurata T. Defense mechanisms against influenza virus infection in the respiratory tract mucosa. Jpn J Infect Dis 2004;57(6):236-47; Zhu L, Lee PK, Lee WM, Zhao Y, Yu D, Chen Y. Rhinovirus-induced major airway mucin production involves a novel TLR3-EGFR-dependent pathway. Am J Respir Cell Mol Biol 2009;40(5):610-9.

… el aumento de la producción de moco permite un mejor atrapamiento y el aclaramiento de los virus?

… el problema estriba en que la sobreproducción y la formación de mucosidad excesiva puede conducir a la obstrucción de las vías respiratorias, y, en algunas circunstancias, a la exacerbación de enfermedad preexistente de las vías respiratorias, convirtiendo un potente sistema innato de defensa en un mecanismo perjudicial?

Vareille M, Kieninger E, Edwards MR, Regamey N. The airway epithelium: soldier in the fight against respiratory viruses. Clin Microbiol Rev 2011;24(1):210-29.

… al hablar de sobreproducción, debo mencionar que se calcula que la producción diaria normal de moco por las vías respiratorias es de aproximadamente dos litros? Richardson M. The physiology of mucus and sputum production in the respiratory system. Nurs Times 2003;99(23):63-4. Disponible en: http://www.nursingtimes.net/Journals/2012/11/09/u/j/t/030610T he-physiology-of-mucus-and-sputum-production-in-the-respiratorysystem.pdf

en: http://www.nursingtimes.net/Journals/2012/11/09/u/j/t/030610T he-physiology-of-mucus-and-sputum-production-in-the-respiratorysystem.pdf

… vuelvo a los lavados para mencionar que me temo que con tan socorrido procedimiento, además de barrer los mocos, arrasamos con algunas de las sustancias protectoras antes anotadas? … tampoco me parece descabellado pensar que los lavados nasales, especialmente cuando se aplican con grandes volúmenes y a presión, puedan producir lesiones en la mucosa nasal y en la actividad de sus cilios? … además, y lo veremos más adelante, también se podría pensar que son fuente potencial de infecciones? … adelanto un poco sobre tan preocupante cuestión, trayendo a colación a Williams y colaboradores: “Despite their frequent use and proven efficacy, the potential harm of nasal irrigations has only recently been considered”? Williams GB, Ross LL, Chandra RK. Are bulb syringe irrigators a potential source of bacterial contamination in chronic rhinosinusitis? Am J Rhinol 2008;22(4):399-401.

… al revisar el tema, parece que no quedan dudas sobre aquello de “their frequent use” y “the potential harm of nasal irrigations”, pero tal vez sí sobre su “proven efficacy”? … a mí personalmente me parecen tan agresivos, o al menos tan fastidiosos, que lo pensaría dos veces antes de dejarme hacer un ‘lavado nasal’ para tratar algunos de los síntomas de una simple gripa? … ante la imposibilidad de otra opción, tendría que estar muy convencido de la necesidad de hacerlo y, muy especialmente, de sus indudables beneficios y de su inocuidad, para someterme a un lavado nasal? … aunque sería muy conveniente, creo que muy pocos o, incluso, ninguno de los que los recomiendan se han hecho lavados nasales ellos mismos? … es importante entonces la pregunta que hace el autor del blog Medicina de Familia en la Red: “¿Alguien se ha hecho lavados con suero a sí mismo?”?

… este mismo autor responde a su pregunta: “Yo sí, y es bastante desagradable e incómodo, se trata de una moda en pediatría de los últimos años… Es una técnica mal tolerada por bebés y niños pequeños, y leyendo bien los estudios de efectividad (cosa que hicieron los compañeros de la revista AMF en su artículo ‘Lavados nasales en niños, ¿están realmente justificados o están de moda?’, no han demostrado utilidad ni eficacia para procesos víricos de vías respiratorias altas”?

… dice textualmente la referencia anterior: “Mucus is secreted from two distinct areas within the lung tissue. In the surface epithelium, which is part of the tissue lining of the airways, there are mucusproducing cells called goblet cells. The connective tissue layer beneath the mucosal epithelium contains seromucous glands which also produce mucus. The respiratory tract produce about two litres of mucus a day from these glands (Martini, 2003), and this is composed of water, carbohydrates, proteins and lipids”? Richardson M. The physiology of mucus and sputum production in the respiratory system. Nurs Times 2003;99(23):63-4. Disponible

2  Precop SCP

López-Heras D. Resfriados y gripes, ¿qué me tomo? Tratamientos eficaces, tratamientos inútiles y algunos consejos. Disponible en: http:// www.drlopezheras.com/2014/10/resfriados-y-gripes-tratamiento-antigripales.html

Luis Fernando Gómez Uribe

… más adelante, me referiré al artículo mencionado por López-Heras, cuya autora es la Dra. Mónica Lalanda? Lalanda Sanmiguel M. Lavados nasales en niños, ¿están realmente justificados o están de moda? AMF 2012;8(2):109-10.

… en consecuencia con mucho de lo anterior, confieso que no he podido entrar en esta terrible moda, pues, como lo sugiere el autor del blog arriba citado, no hago a mis pacientes lo que no me gustaría que me hicieran, especialmente si fueran discutibles su beneficio e inocuidad, o no fuera estrictamente necesario? … además, después de estar viendo niños por tantos años, no me parece que estuvieran haciendo mucha falta para el manejo normal de los mocos, e, incluso, para la mayoría de los casos de obstrucción nasal ocasionada por esas secreciones? … desafortunadamente, nuestros pequeños pacientes no tienen otra opción que ‘dejárselos hacer’? … muchas veces les toca aguantarse los lavados nasales como una especie de encima o ‘ñapa’ de los chuzones para la toma de muestra para un leucograma, el examen de laboratorio más solicitado inútilmente en los niños? Palmieri P. The most abused lab test in pediatrics. Disponible en: http://pediatricsincrisis.blogspot.com.co/2013/06/grasping-at-straws. html

sobre el uso del suero salino en los procesos gripales: “Aplicar por goterados en cada fosa nasal, cada que sea necesario”? … dicho folleto daba además la ‘receta’ para preparar la solución salina en la casa: mezclar cuatro onzas de agua hervida y media cucharadita cafetera de sal? … se recomendaba en el folleto que esta mezcla ‘casera’ fuera preparada diariamente? … más adelante, expresaré algunas preocupaciones sobre el suero salino preparado en la casa e, incluso, sobre el comercial cuando se guarda por mucho tiempo? … en el mismo sentido del folleto antes citado, en el ‘decálogo’ para evitar complicaciones de la gripa publicado más recientemente por una de las EPS se lee textualmente: “Para limpiar las fosas nasales, utilice media taza de agua hervida a la que se le ha agregado media cucharadita de sal, o use las preparaciones comerciales disponibles de suero fisiológico nasal… llene un gotero y aplique 1 a 2 goterados de esta solución en cada fosa nasal cada vez que sea necesario, cuando el niño o niña tenga la nariz tapada por las secreciones”? Cómo evitar que la gripa se complique. Decálogo. Disponible en: http://portal.colsanitas.com/portal/documents/10729/f8e5d5b5e8eb-47ec-99b6-80c356943444

… como están las cosas, no faltará el niño que, por

… como pueden ver, a esta versión más moderna sobre

consultar a urgencias por un cuadro gripal, ‘se gane’ el leucograma, casi siempre inútil e innecesario, un dipironazo IM o intrarrectal, unas cuantas nebulizaciones y los lavados nasales? … una columna anterior del “Sabía usted que…” estuvo dedicado a la dipirona?

la preparación del suero salino en la casa le faltó la ‘unidad’ (cafetera) de la cucharadita? … creo que es menos agresivo aplicar un goterado, o incluso dos, en cada fosa nasal que ‘embutir con una jeringa’, muchas veces a presión, 4, 5 o más ml de suero salino, por cada fosa nasal? … la aplicación de 4-5 ml de solución salina en cada fosa nasal es tímida, si se tiene en cuenta que algunos recomiendan lavados con 15-20 ml en cada fosa nasal para el tratamiento de la sinusitis aguda en niños?

Gómez LF. Acerca de la dipirona, ¿sabía usted que…? Precop; 9(2).

… antes de que se pusieran de moda los tales lavados, utilizábamos el suero salino, pero en gotas, para remojar los mocos? … como no he podido entrar en la moda de los lavados, ante una molesta obstrucción nasal por los mocos de un proceso gripal o, menos frecuentemente, alérgico, les sigo dando instrucciones a mis pacientes para que remojen los mocos con la aplicación de unas 18-20 gotas de suero salino en cada fosa nasal, cada que sea necesario? … les advierto que no se tienen que angustiar si se les van unas gotas de más? … con dicha recomendación me defendí, y me sigo defendiendo, incluso de los mocos más espesos y pegajosos de mis pacientes? … hay que advertir que la tímida aplicación de 2-3 gotas en cada fosa nasal, recomendada por algunos, no es suficiente usualmente? Nasal saline. Family practice notebook. Disponible en: http://www. fpnotebook.com/ent/pharm/nslsln.htm

… recuerdo un folleto publicado hace muchos años por el Unicef, OMS y OPS, que decía textualmente

Khoshdel A, Panahande GR, Noorbakhsh MK, Malek Ahmadi MR, Lotfizadeh M, Parvin N. A comparison of the efficacy of amoxicillin and nasal irrigation in treatment of acute sinusitis in children. Korean J Pediatr 2014;57(11):479-83.

… a propósito de mocos, es bien claro que el apelativo de ‘mocosos’ para referirse a los niños no es gratuito?

… Javier Moro, como para sustentar lo anterior, se refiere así a los niños en un aparte de su reciente novela A flor de piel: “Pululaban por doquier, sucios de barro, con los mocos colgando…”? Moro J. A flor de piel. Bogotá: Seix Barral Editores, Editorial Planeta; 2015. p. 23.

… abro un paréntesis para recomendarles a todos los pediatras la lectura de esta bonita novela, que reseña las peripecias del Dr. Balmis y sus acompañantes para traer la ‘vacuna’ de viruela a las Américas, empresa llevada a cabo entre 1803 y 1814? … en algunos párrafos de esta novela, su autor nos deja ver cómo desde entonces había personas, ajenas al grupo de Balmis, vale aclarar, interesadas en hacer CCAP  Volumen 14 Número 4 

Acerca de los lavados nasales

grandes negocios con la entonces incipiente ‘vacunación’, realidad que, como pudimos ver en las columnas del “Sabía usted que…” sobre las vacunas, no parece haber cambiado para algunas de las vacunas ‘más nuevas’? … también relata los grandes intereses políticos que este procedimiento desencadenó en ese entonces, los cuales también siguen vigentes actualmente? … retornando al apelativo de ‘mocosos’, debo recordar, además, pues ya lo había dicho en una columna anterior, que la familia se compone del padre, la madre, los hijos y la gripa? … por eso, dicen algunos que el mundo es un pañuelo… lleno de mocos? … también es bueno recordar que, “con respecto a la presencia de infecciones recurrentes, la literatura describe que incluso un niño con adecuado funcionamiento del sistema inmune puede padecer entre 3-8 infecciones respiratorias por año entre los 3 y 5 años, esto para los pacientes que no asisten a jardín. Los que asisten a jardín, tienen familiares en edad escolar o están expuestos al humo del cigarrillo pueden sufrir incluso, como se menciona en algunas series, hasta 18 episodios por año”? Olmos C, Lozano MI, Quijano CL. Infecciones recurrentes y sospecha de inmunodeficiencias primarias. Precop; 11(1):5-15.

… además de lo anterior, debo resaltar que los mocos amarillos o verdes no son sinónimo de infección bacteriana agregada, y mucho menos de sinusitis? … dicha coloración es debida a la secreción de mieloperoxidasa contenida en los gránulos azurófilos de los neutrófilos presentes en el moco? Stockley RA, Bayley D, Hill SL, Hill AT, Crooks S, Campbell EJ. Assessment of airway neutrophils by sputum colour: correlation with airways inflammation. Thorax 2001;56(5):366-72; Kelly LF. Preparados pediátricos para el tratamiento de la tos y el resfriado común. Ped in Rev en español 2005;26(1):25-32.

… la última referencia de la cita anterior se refiere textualmente al color amarillo-verdoso de los mocos en los siguientes términos: “La principal responsable es la célula polimorfo nuclear, que libera mieloperoxidasa y tiñe las secreciones de color amarillo a verdoso. Es frecuente el concepto erróneo de que esta coloración indica infección bacteriana secundaria de los senos paranasales”?

Kelly LF. Preparados pediátricos para el tratamiento de la tos y el resfriado común. Ped in Rev en español 2005;26(1):25-32.

… no sobra decir que la mieloperoxidasa tiene actividad bactericida?

Petersen MM. Myeloperoxidase deficiency. Disponible en: http://emedicine.medscape.com/article/887599-overview

… vuelvo al tema central, el de los lavados nasales, señalando que una cosa es aplicar goterados de suero salino por cada fosa nasal, y otra, bien distinta por cierto, aplicar jeringadas de suero salino, casi siempre ‘a presión’, por cada fosa nasal?

4  Precop SCP

… hay revisiones sobre el tema que expresan preocupación por las modalidades tan diversas utilizadas para efectuar este procedimiento, lo que dificulta hacer comparaciones sobre los resultados de los diferentes trabajos de investigación publicados? … algunos proponen la aplicación con jeringa a presión, otros de manera suave, otros con espray y otros más con atomizador? … además de lo anterior, como ya se mencionó, son muy diversas las cantidades de suero salino que se recomienda aplicar en los diferentes estudios? … tal vez sea menos agresiva (?) la aplicación de suero salino en espray, otro de los ‘modernos’ negocios, perdón, quise decir modernos métodos propuestos, que por lavado a presión con una jeringa? … al tratar de resolver mis inquietudes sobre el tema, me llamó la atención, y me causó preocupación, la baja calidad de la mayoría de dichos estudios? … dice así, por ejemplo, una revisión de la literatura realizada por Khianey y Oppenheimer, publicada en el año 2012: “Although diverse, much of the literature regarding NSI (nasal saline irrigation) is generally of low quality”? Khianey R, Oppenheimer J. Is nasal saline irrigation all it is cracked up to be? Ann Allergy Asthma Immunol 2012;109(1):20-8.

… la anterior situación puede sustentarse también con la revisión sistemática realizada más recientemente (año 2014) por Van den Berg y colaboradores? Van den Berg JW, De Nier LM, Kaper NM, Schilder AG, Venekamp RP, Grolman W, et al. Limited evidence: higher efficacy of nasal saline irrigation over nasal saline spray in chronic rhinosinusitis--an update and reanalysis of the evidence base. Otolaryngol Head Neck Surg 2014;150(1):16-21.

… como se desprende de su título, dicha revisión es de la literatura disponible sobre la aplicación de solución salina en espray y por irrigación en pacientes adultos con rinosinusitis crónica? … en esta revisión, de los 1.596 estudios seleccionados inicialmente para la revisión, solo uno pudo ser tenido en cuenta para la extracción final de los datos? Van den Berg JW, De Nier LM, Kaper NM, Schilder AG, Venekamp RP, Grolman W, et al. Limited evidence: higher efficacy of nasal saline irrigation over nasal saline spray in chronic rhinosinusitis--an update and reanalysis of the evidence base. Otolaryngol Head Neck Surg 2014;150(1):16-21.

… teniendo en cuenta lo anterior, como conclusión de la revisión dicen así los autores: “It should be explained to adult patients with chronic rhinosinusitis that there is limited information on the relative effect of nasal saline irrigation and nasal saline spray on subjective symptom improvement, since there is only 1 trial available with a moderate risk of bias showing limited benefit of irrigation over spray”? … si por el campo de los adultos llueve, parece que por el de la pediatría no escampa? … así parece desprenderse también de una revisión de Cochrane sobre los lavados nasales, los antihistamínicos y los descongestionantes, en niños con sinusitis

Luis Fernando Gómez Uribe

aguda, que incluyó estudios publicados hasta junio de 2014? Shaikh N, Wald ER. Decongestants, antihistamines and nasal irrigation for acute sinusitis in children (review). Disponible en: http:// onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD007909.pub4/ pdf/abstract

efecto de los antihistamínicos está causado por la acción anticolinérgica que seca las mucosas”?

… la Dra. Kelly se refiere más adelante a los tan formulados antihistamínicos de segunda generación (terfenadina, astemizol, loratadina, cetiricina) durante los procesos gripales en los siguientes términos: “No poseen propiedades anticolinérgicas y tienen poco efecto de secado” (de las secreciones nasales)?

… los autores de dicha revisión concluyeron que “there is no evidence to determine whether the use of antihistamines, decongestants or nasal irrigation is efficacious in children with acute sinusitis. Further research is needed to determine whether these interventions are beneficial in the treatment of children with acute sinusitis”? Shaikh N, Wald ER. Decongestants, antihistamines and nasal irrigation for acute sinusitis in children (review). Disponible en: http:// onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD007909.pub4/ pdf/abstract

… adicionalmente, en los main results, los autores señalan que “of the 662 studies identified through the electronic searches and handsearching, none met all the inclusion criteria”? Shaikh N, Wald ER. Decongestants, antihistamines and nasal irrigation for acute sinusitis in children (review). Disponible en: http:// onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD007909.pub4/ pdf/abstract

… sobre los tan socorridos antihistamínicos, que no faltan actualmente en las fórmulas para cualquier proceso respiratorio, y hasta para los no respiratorios, los autores advierten, además, que “previous studies have shown that the use of antihistamines and decongestants in children is associated with significant side effects”? … respecto a los antihistamínicos para los síntomas del resfriado común, es bueno recordar que el resumen de una revisión de Cochrane del año 2003 dice textualmente en las authors’ conclusions: “Antihistamines in monotherapy –in children as well as in adults– do not alleviate to a clinical extend nasal congestion, rhinorrhoea and sneezing, or subjective improvement of the common cold”? Sutter AI, Lemiengre M, Campbell H, Mackinnon HF. Antihistamines for the common cold. Cochrane Database Syst Rev 2003;(3):CD001267. Disponible en: http://onlinelibrary.wiley.com/ doi/10.1002/14651858.CD001267/epdf/abstract

… el anterior hallazgo podría deberse al mecanismo por el cual se producen los mocos en los procesos virales respiratorios, que parece no tener que ver con la histamina? Kelly LF. Preparados pediátricos para el tratamiento de la tos y el resfriado común. Ped in Rev en español 2005;26(1):25-32; Lindemans CA, Kimpen JL, Luijk B, Heidema J, Kanters D, Van der Ent CK, et al. Systemic eosinophil response induced by respiratory syncytial virus. Clin Exp Immunol 2006;144(3):409-17; Kimpen JL, Simoes EA. Respiratory syncytial virus and reactive airway disease. New developments prompt a new review. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:S1-6.

… al respecto dice así la referencia de la Dra. Kelly de la cita anterior: “La histamina no actúa como mediador inflamatorio en el resfriado, por eso, se cree que el

Kelly LF. Preparados pediátricos para el tratamiento de la tos y el resfriado común. Ped in Rev en español 2005;26(1):25-32.

… a pesar de todo esto, con frecuencia se formulan Allegremente® para la gripa frasquitos de 150 ml que tienen el costo de $50.000 o más, que duran solo unos pocos días y que, como se desprende de lo anterior, “… do not alleviate to a clinical extend nasal congestion, rhinorrhoea and sneezing, or subjective improvement of the common cold”? … aunque las comparaciones son odiosas, es bueno señalar que, mientras un litro de estos preparados cuesta más de $300.000, un litro de leche cuesta 2.000 devaluados pesitos? … así las cosas, remojar los mocos con suero salino y formular al mismo tiempo antihistamínicos de segunda generación con la intención de secarlos es una práctica muy absurda, pero muy acostumbrada? … vuelvo a los lavados nasales para señalar que, si no hay demostración de sus beneficios en los casos de rinosinusitis crónica en adultos, o de sinusitis aguda en los niños, como ya lo vimos, me temo que menos aún la habrá para los niños con una simple gripa? … una revisión reciente (abril de 2015) sobre la utilidad de los lavados nasales en niños con infecciones del tracto respiratorio superior (ITRS) parece corroborar la inquietud anterior? King D, Mitchell B, Williams CP, Spurling GK. Saline nasal irrigation for acute upper respiratory tract infections (review). Cochrane Database Syst Rev 2015;4:CD006821. Disponible en: http://onlinelibrary. wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD006821.pub3/pdf/abstract

… entre las consideraciones que tuvieron los autores para efectuar la revisión para Cochrane Library se destaca: “Nasal irrigation with saline is often employed as an adjunct treatment for URTI symptoms despite a relative lack of evidence for benefit in this clinical setting”? King D, Mitchell B, Williams CP, Spurling GK. Saline nasal irrigation for acute upper respiratory tract infections (review). Cochrane Database Syst Rev 2015;4:CD006821. Disponible en: http://onlinelibrary. wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD006821.pub3/pdf/abstract

… es bueno recordar que URTI corresponde, por su siglas en inglés, a upper respiratory tract infections?

… la revisión de King y colaboradores es una actualización de la hecha por Kassel y colaboradores, publicada en el año 2010? Kassel JC, King D, Spurling GK. Saline nasal irrigation for acute upper respiratory tract infections (review). Cochrane Database Syst Rev 2010;(3):CD006821.

CCAP  Volumen 14 Número 4 

Acerca de los lavados nasales

… las conclusiones de Kassel y colaboradores en el año

… no es de extrañar entonces que los lavados nasales

2010 fueron las siguientes: “Included trials were too small and had too high a risk of bias to be confident about the possible benefits of nasal saline irrigation in acute URTIs. Future trials should involve much larger numbers of participants and be rigorously designed and controlled”? … la nueva revisión, la efectuada por King y colaboradores y publicada en 2015, tuvo como objetivo “to assess the effects of saline nasal irrigation for treating the symptoms of acute URTIs”? … con base en los criterios de selección, revisaron “randomised controlled trials (RCTs) comparing topical nasal saline treatment to other interventions in adults and children with clinically diagnosed acute URTIs”? … en las características del estudio señalan: “We identified five studies, with a total of 749 participants enrolled and 565 participants providing data, which addressed the research question and met the inclusion criteria. They all compared saline irrigation with routine care or other nose sprays. These studies covered a wide range of ages, countries, sample sizes, dosing methods and frequency, and time since onset of URTI symptoms. They were also highly variable in their design and the symptoms that were measured. This is not surprising due to the lack of consistent measures of URTI symptoms and signs. This resulted in very few common outcome measures that could be combined across these five studies. The evidence is current to August 2014”? … entre los resultados clave, destaco: “Only the largest study, which studied 401 children aged 6 to 10 years, found significant reductions in a number of symptoms, including nasal secretions, sore throat, nasal breathing score and nasal obstruction, as well as reduced use of additional nasal decongestant medications. It also reported a significant improvement in the health status score”? … en estas condiciones, King y colaboradores concluyen su revisión con dos noticias: una que creo es buena, y otra mala? … la noticia que creo buena es que “nasal saline irrigation possibly has benefits for relieving the symptoms of acute URTIs”? … además del ‘possibly’, que condiciona la noticia buena, la noticia mala, esta vez sin el ‘possibly’, es que “however, the included trials were generally too small and had a high risk of bias, reducing confidence in the evidence supporting this”? … en consecuencia con ello, proponen algo muy importante, como también lo habían hecho Kassel y colaboradores en el año 2010: “Future trials should involve larger numbers of participants and report standardised and clinically meaningful outcome measures”? … pienso que, además, deben estandarizar la metodología de los lavados, en cuanto a la técnica aplicada y la dosis de suero salino que se utiliza?

con suero salino hayan sido utilizados como placebo para evaluar la eficacia de los lavados nasales con carragenina?

6  Precop SCP

Fazecas T, Eichoff P, Prukner N, Vollnhofer G, Fischmeister G, Diakos C, et al. Lessons learned from a double-blind randomised placebocontrolled study with a iota-carrageenan nasal spray as medical device in children with acute symptoms of common cold. BMC Complement Altern Med 2012;12:147.

… la carragenina, o más propiamente los carragenanos (dado que es una mezcla de varios polisacáridos), se encuentra rellenando los huecos en la estructura de celulosa de las paredes celulares de algunas algas de varias familias de Rhodophyceae (algas rojas)?

Carragenano. Wikipedia. Disponible en: https://es.wikipedia.org/wiki/Carragenano

… en el estudio antes citado, no se encontró diferencia entre las dos opciones para la mejoría de los síntomas del resfriado común en niños, aunque sí se reportó reducción de la carga viral en el grupo de la carragenina?

… es muy probable entonces que muchos de los que recomiendan los tales lavados nasales, e, incluso, aquellos que ofrecen este ‘$ervicio a la comunidad’, nunca hayan leído un artículo sobre el tema y, mucho menos, un artículo bien concluyente sobre sus verdaderos beneficios, y muy especialmente sobre su inocuidad? … en la búsqueda de literatura sobre este alarmante asunto, encontré, bajo el título “¿Qué tienen los mocos españoles?”, unas interesantes y hasta divertidas reflexiones?

Lalanda M. ¿Qué tienen los mocos españoles? Disponible en: https:// medicoacuadros.wordpress.com/2012/03/09/que-tienen-los-mocosespanoles/

… la autora de dichas reflexiones, la Dra. Mónica Lalanda, se describe así en su blog Médico a Cuadros: “Soy médico de urgencias. Me defino como idealista y sobre todo inconformista: casi todo se puede hacer mejor y para eso hay que echarle arrojo, valentía, fuerza, ilusión, imaginación y esfuerzo”? Disponible en: https://medicoacuadros.wordpress.com/about/

… para empezar, se pregunta la Dra. Lalanda: “¿De dónde viene esta obsesión cansina de limpiar a los indefensos querubines españoles las narices por dentro?”? … señala luego que “a día de hoy es raro el pediatra que no recomienda estos lavados y es rara la familia que no los aplica con religiosidad”? … ha llegado a tal punto la cosa que, como dice la Dra. Lalanda, “de hecho parece corriente que el lavado nasal sea parte de la higiene diaria del bebé en este… nuestro país”?

Luis Fernando Gómez Uribe

… podemos asegurar, de nuevo, que, si por allá llueve, por acá no escampa? … también dice la Dra. Lalanda, creo que con toda razón, que “inmovilizar a un niño la cabeza, meterle un plástico por la nariz y enchufarle líquido tiene un algo de barbárico”? … ya lo advertía yo que no me dejaría hacer, ‘así de fácil’, uno de estos lavados? … más adelante, señala: “OK, vale que a veces no queda más remedio que infligir un cierto daño en busca de beneficios mayores, pero realmente… ¿está justificado someter a un bebé a esta tortura medieval porque le suene un moco?”? … refiriéndose a la poca evidencia en favor de este procedimiento, advierte: “Para contestar a esto antes se diría ‘en mi experiencia…’ y se soltaría un rollo, pero a siglo XXI, para poder ser crítico hay que mirar la evidencia científica”? … la mismísima Dra. Lalanda hizo entonces una revisión de artículos publicados sobre el tema? Lalanda Sanmiguel M. Lavados nasales en niños, ¿están realmente justificados o están de moda? AMF 2012;8(2):109-10.

… cumplo entonces con la promesa hecha en un comentario anterior, en el sentido de referirme a este artículo de la Dra. Lalanda? … aunque no lo pude conseguir, la Dra. Lalanda resume las conclusiones de su estudio en su blog, anotando que “… la evidencia es tremendamente pobre y lo único que hay ‘de peso’ está basado en un artículo financiado por la empresa que vende la susodicha y milagrosa agüilla del mar y con un estudio lleno de taras metodológicas que casi da la risa”? … el agua de mar, vendida en frasquitos o tarritos de espray o con atomizador, se convierte en un excelente negocio? … estoy de acuerdo también con la citada Dra. Lalanda cuando asegura que “solo en casos excepcionales, cuando la nariz de un lactante esté totalmente taponada dificultando la respiración mientras mama, una suave aspiración podría estar justificada (siempre y cuando el natural estornudo no haya hecho ya su trabajo….)”? … le doy de nuevo la palabra a la Dra. Lalanda, esta vez compartiendo mi inquietud antes expresada sobre la posibilidad de daños ocasionados con estos lavados: “Lo interesante sería que alguien, a mayores, estudiase si tanto lavado puede alterar el equilibrio de la mucosa nasal causando daño a largo plazo o incluso mayor susceptibilidad a infecciones”? … previo a la aspiración sugerida por la Dra. Lalanda, sería conveniente remojar los mocos con las gotas de suero salino, y, como ya lo advertí, es muy probable que la mayoría de las veces sea suficiente remojarlas? … con mucha frecuencia, hasta con la sola humedad del baño les salen los mocos?

… a todos los niños les gusta el baño, pero creo que a muy pocos les gustan los tales lavados nasales?

… cuando los niños mayorcitos lloran, con las lágrimas que llegan a la nariz por el conducto lacrimonasal les chorrean los mocos? … en los primeros meses de vida, la concomitancia de una escasa producción de lágrimas y la obstrucción de dicho canal es causa frecuente de obstrucción de la fosa ipsilateral? … basta revisar algunos videos disponibles en la internet para ver lo ‘bárbaro’ de la maniobra? … muchas de las madres que asisten a mi consulta sienten alivio cuando les sugiero que pueden abandonar tan cruel práctica, realizada muchas veces como un ritual, sin mayor justificación? … en casos extremos, recurro a una sencilla artimaña, que, aunque molesta, pienso que lo es menos, y al mismo tiempo más fisiológica que el lavado de la nariz? … luego de remojar una fosa nasal con aplicación bondadosa, pero por gotas, del suero salino, se cierra gentilmente la boca del niño y se tapa la otra fosa nasal, obligándolo a respirar por la fosa previamente remojada? … el efecto obtenido con esta sencilla maniobra es similar a lo que llamamos ‘sonarse’ la nariz? … según el DRAE, la décima acepción de sonar es “limpiar de mocos las narices, haciéndolos salir con una espiración violenta”? … no entiendo porque el DRAE se refiere a ‘las narices’, y no a la nariz? … en casos más extremos, no muy frecuentes por cierto, recurro a la utilización por períodos muy cortos de tiempo –4 o 5 días máximo–, especialmente en la noche, de descongestionantes nasales tópicos, tipo oximetazolina, explicando muy bien a los padres la manera de hacerlo de una forma segura? … les advierto además muy bien sobre sus efectos colaterales, especialmente si se usan inadecuadamente? … como ya se había mencionado, algunos recomiendan la preparación casera del suero salino, usando agua del grifo, hervida previamente? … la recomendación de hervir el agua de grifo, así se trate de agua potable, se deriva de la descripción de casos de amibiasis de vida libre por agua de grifo contaminada? Yoder JS, Straif-Bourgeois S, Roy SL, Moore TA, Visvesvara GS, Ratard RC, et al. Primary amebic meningoencephalitis deaths associated with sinus irrigation using contaminated tap water. Clin Infect Dis 2012;55(9):e79-85.

… como era de esperar, los dos pacientes descritos en la referencia anterior fallecieron?

… digo que, como era de esperar, pues de 133 personas infectadas por Naegleria fowleri en los Estados Unidos entre 1962 y 2008, solo 3 sobrevivieron?

CCAP  Volumen 14 Número 4 

Acerca de los lavados nasales

Yoder JS, Eddy BA, Visvesvara GS, Capewell L, Beach MJ. The epidemiology of primary amoebic meningoencephalitis in the USA, 19622008. Epidemiol Infect 2010;138(7):968-75.

… los CDC dan entonces unas sencillas recomendaciones para prevenir tan rara pero mortal complicación de los lavados nasales con suero salino preparado a partir del agua de grifo: “Use water that has been previously boiled for 1 minute and left to cool. At elevations above 6,500 feet, boil for 3 minutes”?

Safe ritual nasal rinsing. Disponible en: http://www.cdc.gov/parasites/ naegleria/naegleria-ritual-ablution-factsheet.pdf; Ritual nasal rinsing & ablution. Use safe water to protect yourself from a deadly brain infection. Disponible en: http://www.cdc.gov/parasites/naegleria/ritualablution.html#one

… entre los Muslim se han descrito frecuentes casos de amibiasis de vida libre, situación que se relaciona muy posiblemente con la práctica del wudu o ritual ablution? Shakoor S, Beg MA, Mahmood SF, Bandea R, Sriram R, Noman F, et al. Primary amebic meningoencephalitis caused by Naegleria fowleri, Karachi, Pakistan. Emerg Infect Dis 2011;17(2):258-61. Disponible en: http://wwwnc.cdc.gov/eid/article/17/2/pdfs/10-0442.pdf

… en la referencia anterior, se describen 13 casos de meningoencefalitis por amibas de vida libre debidas a dicha práctica? … el ritual ablution o wudu entre los Muslim consiste en lavarse la nariz varias veces al día, como preparación para la oración?

They routinely performed ritual ablution, which involves taking water into the nostrils? The Muslim ritual of ablutions. Disponible en: http://people.opposingviews.com/muslim-ritual-ablutions-5257.html

… aunque las infecciones por Naegleria fowleri son raras,

respuestas

entre los años 2010 y 2014 se reportaron 35 casos en los Estados Unidos, y 3 de ellos fueron debidos a lavados nasales en los que se utilizó agua de grifo contaminada?

8  Precop SCP

CDC. Naegleria fowleri - Primary amebic meningoencephalitis (PAM) - Amebic encephalitis. How common are Naegleria fowleri infections in the United States? Disponible en: http://www.cdc.gov/parasites/ naegleria/general.html

… la solución salina comercial en presentaciones de grandes volúmenes, y, en consecuencia, guardada por tiempos prolongados, tampoco parece garantizar la completa asepsia de los lavados nasales? … la afirmación anterior se deduce del estudio de Kenn y colaboradores? Keen M, Foreman A, Wormald PJ. The clinical significance of nasal irrigation bottle contamination. Laryngoscope 2010;120(10):2110-4.

… los recipientes utilizados por los pacientes en este estudio fueron examinados mediante microscopia electrónica de barrido (scanning electron microscopy, SEM), y se demostró frecuente contaminación (42 de 43 = 97%), especialmente con S. aureus? … además de lo anterior, 4 de las 6 botellas en las que se buscaron biofilms resultaron positivas? … proponen entonces estos autores utilizar la solución de Milton ‘(1% NaOCl plus 19% NaCl)’ para desinfectar la solución salina, o, en su defecto, su esterilización mediante el horno microondas? … me da la impresión de que es mejor no utilizar agua de grifo para estos menesteres, o, incluso, no recomendar los tales lavados nasales de manera muy ‘facilista’? … para terminar, me uno a la inquietud expresada en una de las citas de la Dra. Lalanda, cambiando la nacionalidad de los mocos, obviamente: “En fin, no sé qué tienen los mocos colombianos, pero… ¿no podemos dejarles en paz?… please”?

Lalanda M. ¿Qué tienen los mocos españoles? Disponible en: https:// medicoacuadros.wordpress.com/2012/03/09/que-tienen-los-mocosespanoles/

Clave de respuestas Volumen 14 Número 3

1. C

8. B

15. D

22. A

29. C

2. A

9. B

16. C

23. D

30. C

3. D

10. D

17. E

24. B

31. D

4. A

11. E

18. D

25. B

32. D

5. A

12. B

19. B

26. A

6. D

13. C

20. A

27. D

7. A

14. D

21. A

28. D