fasciculo 4 2016

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Javier Yesid Pinzón Salamanca, MD Pediatra y Epidemiólogo Coordinador, Pregrado de Pediatría, Universidad del Rosario Codirector, Grupo de Investigación en Ciencias Pediátricas Aplicadas, Instituto Roosevelt

José Miguel Suescún Vargas, MD Pediatra y Especialista en Docencia Universitaria Coordinador, Posgrado de Pediatría, Universidad del Rosario Codirector, Grupo de Investigación en Ciencias Pediátricas Aplicadas, Instituto Roosevelt

Rocío Pereira Ospina, MD Médico general, Universidad del Rosario Médico rural en Investigación de Pediatría, Instituto de Ortopedia Infantil Roosevelt Integrante del Grupo de Investigación en Ciencias Pediátricas Aplicadas, Instituto Roosevelt

Alexandra Meléndez, MD Médico general, Universidad del Rosario

Paola Montoya Rumpf, MD Médico general, Universidad del Rosario

Resumen El maltrato infantil es actualmente una de las formas de violencia más frecuentes a nivel mundial. Se presentan altas cifras de casos reportados y, sin embargo, existe un subregistro de estos ya que no todos son denunciados a las autoridades competentes; la situación en Colombia no difiere en absoluto de lo que se ha registrado mundialmente.

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Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), el maltrato infantil se define como “los abusos y la desatención de que son objeto los menores de 18 años, e incluye todos los tipos de maltrato físico o psicológico, abuso sexual, desatención, negligencia y explotación comercial o de otro tipo que causen o puedan causar un daño a la salud, desarrollo o dignidad del niño, o poner en peligro su supervivencia, en el contexto de una relación de responsabilidad, confianza o poder”.


Javier Yesid Pinzón Salamanca, José Miguel Suescún Vargas, Rocío Pereira Ospina, Alexandra Meléndez, Paola Montoya Rumpf,

Como se mencionó anteriormente, un gran número de casos no son denunciados, los cuales son identificados en los diversos servicios de urgencias. Por tanto, constituye un tema de gran relevancia clínica y social; para el cual los miembros del personal de la salud deberían estar capacitados y así realizar un diagnóstico precoz, dar tratamiento adecuado, identificar las posibles complicaciones y notificar a las autoridades. En este artículo de revisión se abordará el tema del maltrato infantil, se discutirán los tipos de maltrato, los factores de riesgo, la epidemiología a nivel mundial y en Colombia, el abordaje por parte del personal de salud, las repercusiones en el menor maltratado, la prevención y la notificación de estos casos en Colombia.

Introducción Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), el maltrato infantil es considerado como un asunto de salud pública mundial desde el año de 1999. En la población pediátrica, la prevalencia es del 10% y solo 1 de cada 100 niños recibe atención, ya que frecuentemente los casos no son reportados (1). Por lo anterior, es imperativo que los profesionales de la salud conozcan los signos y factores de riesgo que hacen sospechar maltrato infantil, así como también promuevan la educación a cuidadores y personas cercanas a los niños (en el colegio, vecinos, amigos u otros familiares). En el ámbito médico, la mayoría de los casos son hallazgos incidentales que se encuentran en los servicios de urgencias y requieren una alta sospecha clínica, debido a que los familiares o acudientes de los niños traen a los pacientes por un motivo distinto al del maltrato.

Definición En la literatura se encuentran varias definiciones de maltrato infantil; sin embargo, todas ellas tienen el mismo enfoque. El maltrato infantil es definido por la OMS como “los abusos y la desatención de que son objeto los menores de 18 años, e incluye todos los tipos de maltrato

físico o psicológico, abuso sexual, desatención, negligencia y explotación comercial o de otro tipo que causen o puedan causar un daño a la salud, desarrollo o dignidad del niño, o poner en peligro su supervivencia, en el contexto de una relación de responsabilidad, confianza o poder”. En el Código de Infancia y Adolescencia, instrumento con el cual se protegen y se garantizan los derechos de los niños y adolescentes en Colombia, se define maltrato infantil como “toda forma de perjuicio, castigo, humillación o abuso físico o psicológico, descuido, omisión o trato negligente, malos tratos o explotación sexual, incluidos los actos sexuales abusivos y la violación y en general toda forma de violencia o agresión sobre el niño, la niña o el adolescente por parte de sus padres, representantes legales o cualquier otra persona” (2).

Clasificación El Instituto Colombiano de Bienestar Familiar (ICBF) considera que existen cuatro tipos de maltrato infantil: psicológico, físico, abandono-negligencia o descuido y durante la gestación. La OMS incluye los siguientes tipos de maltrato infantil: físico o psicológico, abuso sexual, desatención, negligencia y explotación comercial. En este artículo trataremos y definiremos los tipos de maltrato infantil como los siguientes: físico, psicológico, abuso sexual, abandono, negligencia o descuido y durante la gestación. Según el Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia (Unicef), el maltrato físico se define como “toda agresión que pueda o no tener como resultado una lesión física, producto de un castigo único o repetido, con magnitudes y características variables”; es decir, que el cuidador del niño comete acciones no accidentales como golpes, sacudidas y quemaduras que producen un daño físico real o tienen el potencial de provocarlo. El maltrato psicológico o emocional se define como los actos realizados por los cuidadores CCAP  Volumen 15 Número 4 

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Aspectos clave sobre el maltrato infantil

del niño, en los que se incluyen burlas, desprecio, insultos, críticas y hostilidad verbal y que no otorgan el ambiente propicio para la salud emocional y el desarrollo del niño (3). En cuanto al abuso sexual, este es definido, según la estrategia de atención integrada a las enfermedades prevalentes de la infancia (AIEPI), como “cualquier práctica sexual con un niño o adolescente, por parte de un familiar, cuidador o adulto que tenga una posición de autoridad o poder sobre ella o él. Puede abarcar desde la exhibición de genitales hasta la violación”. En la definición de abuso sexual se incluyen desde los actos en los que no existe contacto sexual directo, hasta las acciones en las que se realice contacto sexual manifiesto (4). Se considera abandono, negligencia o descuido cuando no se cumple con la atención de las necesidades básicas para el desarrollo integral de niños, niñas y adolescentes, como alimentación, protección, vigilancia, falta de respuesta a señales de llanto, sonrisas y educación. En un estudio realizado por Hussey y colaboradores, se encontró que la negligencia era una de las formas de maltrato físico más representativa, ya que constituía el 41,5% de todos los pacientes estudiados (5). Según el ICBF, el maltrato infantil durante la gestación se define como “cuando la madre gestante es agredida psicológica, físicamente o cuando el niño es rechazado por la madre desde el momento de su concepción”.

Epidemiología De acuerdo con el reporte de la OMS, se estima que en el mundo 40 millones de niños entre 0 y 14 años de edad sufren de maltrato físico, negligencia o de ambos (1,6). La Unicef informa que aproximadamente de 133 a 275 millones de niños son testigos o están involucrados en diversas formas de violencia dentro del hogar (1,7,8).

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En el año 2009 en Colombia se reportó un estudio realizado a partir de la base de datos de la línea de atención telefónica de urgencias y emergencias 123 de Bogotá. En dicho estudio se encontró que el acto violento intrafamiliar más frecuente era el maltrato físico, con un promedio de 58 casos al día (9,10). Un reporte del ICBF reveló que desde enero 1 de 2012 hasta enero 1 de 2013 ingresaron 16 457 niños y niñas víctimas de maltrato infantil en el país. Los departamentos con mayor tasa fueron: Bogotá, con 4172; Valle del Cauca, con 1599; y Antioquia, con 1155 casos anuales. De estos niños, el 51,5% es de sexo masculino y el 45,8%, de sexo femenino. El pico de edad en maltrato infantil se da aproximadamente entre los 6 y 18 años (11). Gran parte del maltrato físico grave es causado por los padres o personas responsables de los niños (9,12,13). Según el grupo etáreo, la primera infancia (niños y niñas de 0 a 5 años de edad) es la que se ve más afectada por maltrato infantil, con porcentaje del 59% comparado con niños y niñas de 6-11 años de edad, con un 23%, y adolescentes de 12-17 años de edad, con un 18% (2).

Factores de riesgo La tabla 1 resume los factores asociados con la víctima de maltrato infantil y los factores familiares relacionados con maltrato infantil (9-15).

Repercusiones en el menor maltratado Como es evidente, el maltrato infantil está relacionado con problemas de salud, desde lesiones menores, alteraciones de la salud mental, hasta daño cerebral severo y muerte. A corto plazo se evidencia aparición de enfermedades emocionales, desadaptación familiar y escolar. A largo plazo se observan problemas en la estructuración de los patrones relacionales familiares y humanos, aparecen varios


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Tabla 1. Factores de riesgo que influyen en el desarrollo del maltrato infantil Factores de la víctima

Factores de la familia

Prematurez

Dinámica familiar alterada

Desempleo

Enfermedades del lactante

Hacinamiento

Madre adolescente

Niño con temperamento difícil

Separación temprana de la madre

Aislamiento social

Agresivo

Alguien que controle a la madre

Madre soltera

Sexo masculino

Pobre calidad marital

Padrastros

Desobediencia

Enfermedad materna severa

Tamaño familiar grande

Bajo coeficiente intelectual

Pobre apoyo paterno

Conflictos familiares

Niños con diversidad funcional

Pobre apoyo materno

Embarazo no deseado

Hiperactividad

Bajo nivel socioeconómico

Falta de apoyo social

Deficiencia en la relación con los padres Bajo nivel educativo

Padres con baja autoestima Consumo de alcohol u otras drogas Estilos autoritarios de crianza Familias que consideran el maltrato como un patrón cultural

Fuentes: modificada de: Alarcón LC, et al. Maltrato infantil y sus consecuencias a largo plazo. Med UNAB. 2010;13(2):10315. Guerrero R. ¿Qué sirve en la prevención de la violencia juvenil? Salud Publica Mex. 2008;50(supl 1):S86-92.

trastornos psiquiátricos, como el trastorno depresivo mayor, los trastornos de ansiedad, los trastornos de la conducta alimentaria, de personalidad, las conductas suicidas y el abuso de sustancias (14,16,17).

Aproximación clínica Es difícil identificar las familias que constituyan un factor de riesgo para maltrato infantil, por lo que debe conocerse del tema para poder sospecharlo. En el ámbito médico, al realizar la anamnesis, las situaciones como el retardo inexplicable en la asistencia a la consulta, las discrepancias entre el relato de los cuidadores o los padres, las inconsistencia entre las lesiones encontradas y la historia relatada por el cuidador, la ausencia de información ante preguntas o evadir las mismas hace sospechar un caso de maltrato infantil (5). Se debe realizar un interrogatorio completo, en un ambiente adecuado, que le otorgue confianza al niño y siempre en compañía de sus acompañantes (9,18).

Es importante realizar un examen físico completo, ya que pueden encontrarse formas evidentes de maltrato como lesiones a nivel mucocutáneo, como contusiones, hematomas, equimosis, escoriaciones y quemaduras, las cuales suelen estar presentes en diferentes regiones y grados de cicatrización y que constituyen las de presentación más frecuente. A estas le siguen las fracturas, hasta las formas sutiles como retardo y alteración en el crecimiento y desarrollo, los trastornos del desarrollo motor, psíquico o intelectual, y la dificultad para socializar y expresarse (19). Según la Guía de Atención del Menor Maltratado desarrollada por el Ministerio de Salud Colombiano, la atención del niño con sospecha de maltrato físico debe ser dada por un grupo multidisciplinario, el cual debe estar constituido por los servicios de psicología, psiquiatría, trabajo social y los servicios clínicos que sean necesarios para la adecuada atención de la condición del menor. Se debe sospechar un caso CCAP  Volumen 15 Número 4 

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Aspectos clave sobre el maltrato infantil

cuando no exista una correlación clara entre la historia clínica, los hallazgos al examen físico y los paraclínicos (18). Uno de los signos más específicos para maltrato infantil es la presencia de lesiones a nivel óseo. Se considera que un tercio de todos los niños abusados será visto en alguna ocasión por el ortopedista (20). En niños menores de 1 año de edad, las fracturas se asocian con maltrato infantil en un 45%-56% (20). El Colegio Americano de Radiología recomienda en sus guías prácticas realizar un mínimo de 20 radiografías en pacientes en quienes se sospeche de maltrato infantil. Estas radiografías deben incluir una única vista frontal de cada región apendicular del esqueleto, que incluya brazos, antebrazos, muslos, piernas, pelvis, manos y pies, además de una vista frontal y lateral del esqueleto axial que incluya cráneo, columna cervical, lumbosacra y tórax (19). Karmazyn y colaboradores encontraron que hasta en el 13% de los casos este mapeo radiológico permitió revelar fracturas que no se evidenciaron en las radiografías iniciales (19). Hay varios tipos de fracturas que ayudan al personal de salud a diferenciar entre un trauma accidental y provocado, como lo son las múltiples fracturas en diferentes estadios de osificación, que son específicas de trauma provocado y están presentes en el 50% de los casos generales y en el 70% de los menores de 1 año de edad. Las series de casos registradas muestran que el 50% de los niños tiene una única fractura; el 33%, dos o tres; y el 17% restante, más de tres fracturas. Otras fracturas que sugieren un trauma no accidental son las fracturas costales, las fracturas en espiral o de diáfisis o metáfisis humeral y la contusión de la cabeza y/o el cuello. Las fracturas a nivel del húmero o del fémur con mecanismo de trauma desconocido en menores de 1 año de edad probablemente estén asociadas con abuso (20).

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Se han llevado a cabo varios estudios en los que se busca identificar el número de radiografías que deben realizarse ante la sospecha de maltrato infantil. En estas se analizaron retrospectivamente los casos reportados y las fracturas más comúnmente reportadas en casos confirmados, en las que se encuentran las lesiones metafisarias de huesos largos y las lesiones en el cráneo y las costillas (19). En otro estudio publicado por el mismo autor, se observó que la radiografía lateral de las tibias puede incrementar la detección de fracturas metafisarias y recomiendan incluirla; además mencionan que en el protocolo inicial de rutina se debería incluir la radiografía lateral de rodillas y tobillos (21).

Prevención Como se mencionó anteriormente, la mayoría de los casos de maltrato infantil no son denunciados y con gran frecuencia son un hallazgo incidental por parte de maestros, vecinos, familiares o en un servicio de urgencias. Por tanto, es necesaria la intervención en familias que tengan factores de riesgo y en niños con antecedente de maltrato infantil. Como prevención primaria deben reforzarse los factores protectores. Para ello se necesita de la ayuda de la comunidad y de la intervención gubernamental por medio de políticas que promuevan los derechos de los niños; afianzar los lazos de los padres con sus hijos desde la gestación; prevenir los embarazos no deseados; dar a conocer a los padres los factores de riesgo para maltrato infantil; ofrecer capacitaciones sobre puericultura, tanto a los padres como a los cuidadores; entre otros. En cuanto a la prevención secundaria, deben realizarse intervenciones individuales por un equipo multidisciplinario para identificar los factores de riesgo para maltrato infantil en familias de niños y jóvenes, establecer los factores protectores y modificar los factores de riesgo existentes.


Javier Yesid Pinzón Salamanca, José Miguel Suescún Vargas, Rocío Pereira Ospina, Alexandra Meléndez, Paola Montoya Rumpf,

Notificación de casos en Colombia En Colombia, para proteger y garantizar los derechos de niños, niñas y adolescentes, se tienen en cuenta las normativas nacionales e internacionales. Algunas de ellas son: declaración universal de los derechos humanos; objetivos de desarrollo del milenio; constitución política de Colombia; código de infancia y adolescencia; Ley 1295 de 2009 (en la cual se reglamenta la atención integral de los niños y las niñas de la primera infancia de los sectores clasificados como 1, 2 y 3 del Sisbén); entre otras. A partir de ellas se han implementado programas gubernamentales que favorecen el libre desarrollo de niños, niñas y adolescentes, para alejarlos de problemas de alta prevalencia como el maltrato infantil. Según los datos reportados en 2012 por el ICBF, la principal causa de denuncias a esta institución está dada por el maltrato infantil. Estas denuncias se adjuntan a un folio de atención y se ingresa al Proceso Administrativo de

Restablecimiento de Derechos (PARD). Además de esto se hace una valoración integral del niño, niña o adolescente en la que se consideran los aspectos psicológicos, sociales, nutricionales y alimentarios, con los que se realiza un prediagnóstico y se hacen recomendaciones de acuerdo con el resultado. Luego se define si hay omisión, amenaza o vulneración de los derechos y se procede al restablecimiento de los mismos (2). Las denuncias de estos casos deben formularse ante comisarías de familia, inspecciones de policía, personerías municipales Fiscalía e ICBF. Así mismo, dichas denuncias podrán ser interpuestas por cualquier persona que evidencie el maltrato o se encuentra en vulneración de derechos.

Agradecimientos Agradecemos al Instituto de Ortopedia Infantil Roosevelt por el apoyo logístico y técnico. Este artículo no se realiza con ánimo de lucro, sino con el fin de dar una información clara y actualizada sobre el panorama del maltrato infantil en Colombia.

Referencias 1. Gómez PLC, Gómez JM. Evaluación de estrategias de intervención para la prevención primaria del maltrato infantil. Revisión de la literatura. Acta Pediatr Mex. 2008;29(5):280-4. 2. Instituto Colombiano de Bienestar Familiar (ICBF). Caracterización del maltrato infantil en Colombia. Boletín de Coyuntura No. 7. Observatorio del Bienestar de la Niñez. Bogotá: Instituto Colombiano de Bienestar Familiar; 2013. 3. Organización Panamericana de la Salud. Capítulo 3. Maltrato y descuido de los menores por los padres u otras personas a cargo. Informe mundial sobre la violencia y la salud. Washington: Organización Panamericana de la Salud; 2003. 4. Robaina Suárez G. El maltrato infantil. Rev Cubana Med Gen Integr. 2001;17(1):74-80. 5. Hussey M, Chang JJ, Kotch JB. Child maltreatment in the United States: prevalence, risk factors, and adolescent health consequences. Pediatrics. 2006;118(3):933-42. 6. World Health Organization. Global estimates of health consequences due to violence against children. Background paper to the UN Secretary-General’s Study on Violence against Children. Ginebra: WHO; 2006.

7. UNICEF. Behind closed doors. The impact of domestic violence on children. Londres: UNICEF; 2006. 8. UNICEF. Child maltreatment deaths in rich nation. Innocent Report Card 5. Florencia: UNICEF; 2003. 9. Alarcón LC, Araújo AP, Godoy AP, et al. Maltrato infantil y sus consecuencias a largo plazo. Med UNAB. 2010;13(2):103-15. 10. Martínez M. Reporte de violencia intrafamiliar, negligencia y abuso sexual del Centro Regulador de Urgencias y Emergencias, CRUE, primer trimestre de 2009, Bogotá, Colombia. Inf Quinc Epidemiol Nac. 2009;14:257-72. 11. Dirección de Protección ICBF. Maltrato infantil. Bogotá: ICBF; 2013. 12. Jaramillo E. Niñez y adolescencia en la prensa colombiana hoy. Disponible en: http://www. unicef.org.co/newsletter/octubre-04/pandi117.htm. Consultado el: 20 de mayo de 2010. 13. Klevens J, Bayon MC, Sierra M. Risk factors and context of men who physically abuse in Bogotá, Colombia. Child Abuse Neglect. 2000;24:323-32.

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14. Panel on Research on Child Abuse and Neglect. National Research Council. Understanding child abuse and neglect. The National Academies Press; 1993. 15. Guerrero R. ¿Qué sirve en la prevención de la violencia juvenil? Salud Pública Mex. 2008;50(supl 1):S86-S92. 16. Brown J, Cohen P, Johnson JG, et al. A longitudinal analysis of risk factors for child maltreatment: findings of a 17-year prospective study of officially recorded and selfreported child abuse and neglect. Child Abuse Negl. 1998;22(11):1065-78. 17. Comité de Maltrato Infantil Sociedad Chilena de Pediatría. El maltrato infantil desde la bioética: el sistema de salud y su labor asistencial ante el maltrato infantil, ¿Qué hacer? Rev Chil Pediatr. 2007;78:85-95. 18. Ministerio de Salud. República de Colombia. Guía de atención del menor maltratado. Disponible en: www.minproteccionsocial.gov.co. 19. Karmazyn B, Lewis ME, Jennings SG, et al. The prevalence of uncommon fractures on skeletal surveys performed to evaluate for suspected abuse in 930 children: should practice guidelines change? AJR Am J Roentgenol. 2011;197(1):W159-63. 20. Pastor AJ, Gupta A, Press CM, et al. Femoral neck fracture as the sentinel sign of child abuse in an infant: a case report. J Pediatr Orthop. 2012;21(6):587-91.

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21. Karmazyn B, Duhn RD, Jennings SG, et al. Long bone fracture detection in suspected child abuse: contribution of lateral views. Pediatr Radiol. 2012;42(4):463-9.

Lecturas recomendadas 1. Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia (UNICEF). Mapa de ruta para la prevención y la atención de situaciones de maltrato y abuso sexual infantil en el sector salud. Uruguay: UNICEF; 2009. Disponible en: http://www.bibliotecaunicef.uy/doc_num.php?explnum_id=27. 2. Jackson AM, Kissoon N, Greene C. Aspects of abuse: recognizing and responding to child maltreatment. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care. 2015;45(3):58-70. 3. Pou I, Fernandez JP. Maltrato infantil. Actuación en urgencias. Protocolos diagnósticos-terapéuticos de Urgencias Pediátricas SEUP-AEP. Asociación Española de Pediatría. Disponible en: https://www.aeped.es/sites/default/files/documentos/maltrato_infantil._actuacion_en_urgencias.pdf. 4. Young JC, Widom C. Long-term effects of child abuse and neglect on emotion processing in adulthood. Child Abuse Neg. 2014;38(8):1369-81.


Javier Yesid Pinzón Salamanca, José Miguel Suescún Vargas, Rocío Pereira Ospina, Alexandra Meléndez, Paola Montoya Rumpf,

1. El maltrato infantil abarca:

a. Desatención b. Negligencia c. Explotación comercial d. Maltrato psicológico e. Todas las anteriores

2. Habitualmente los perpetradores del maltrato infantil son:

a. Extraños b. Padres o cuidadores de los niños c. Compañeros de clase d. Ninguno de los anteriores

3. ¿Cuál de los siguientes no es un factor de riesgo para maltrato en un menor?:

a. Tamaño familiar grande b. Padres adolescentes con baja escolaridad c. Mayor número de profesores a cargo de un niño d. Niño menores de 34 semanas al nacimiento e. Separación de los padres

4.¿Cuáles de estas son fracturas sugestivas de maltrato infantil?:

a. Fracturas costales b. Fractura claviculares en niños mayores de 1 año de edad c. Fractura de la metáfisis del húmero d. Fractura en leño verde del radio e. A y C son correctas f. Todas las anteriores son correctas

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5. Paciente masculino de 8 meses de edad, remitido por dolor en miembro inferior izquierdo. En la institución de remisión se realizó inmovilización del miembro y se tomó radiografía de miembro inferior izquierdo, la cual reportó fractura de fémur distal con compromiso de metáfisis sin lesiones a nivel de la epífisis. La madre es menor de edad, aún no ha terminado el bachillerato y al bebé lo cuida una vecina. La madre comenta que el paciente cayó de la cuna con una altura aproximada de 50 cm; presentó dolor y limitación funcional a nivel de la rodilla izquierda. Al examen físico se encuentra paciente alerta, se evidencia de equimosis en la mejilla izquierda, con dolor a la palpación y movilización pasiva de miembro inferior izquierdo e incapacidad funcional. Sobre este apartado podemos decir:

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a. Se debe realizar reducción cerrada e inmovilización con anestesia local b. A pesar de la sospecha de maltrato, no es pertinente realizar una TAC de cráneo simple, debido a que no se justifica someter al paciente a este estudio al no haber evidencia de lesiones en cráneo ni reporte de la madre c. Se debe reportar al grupo de buen trato, encabezado por trabajo social, y de acuerdo con el riesgo estimado por ellos se define la pertinencia de realizar más estudios imagenológicos d. Si se considera pertinente realizar la TAC de cráneo simple y radiografía de huesos largos ante la sospecha de maltrato, según los estándares internacionales e. Antes del alta hospitalaria, debe enviarse al paciente a la primera institución donde fue valorado, porque legalmente son ellos quienes deben realizar la evaluación de maltrato infantil y el informe


El dilema de la dislipidemia en E

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Cristina Muñoz Otero, MD Medicina Interna Pediátrica, Hospital infantil de México Profesor asociado, Posgrado de Pediatría, Universidad Del Norte Barranquilla, Colombia

Yulys Redondo Meza, MD Residente de Pediatría, Universidad del Norte Barranquilla, Colombia

Tatiana Alvarado Carrillo, MD Residente de Pediatría, Universidad del Norte Barranquilla, Colombia

Introducción

Definición y clasificación

Una de las principales causas de muerte en la población adulta es la enfermedad cardiovascular ateroesclerótica. Si bien las manifestaciones clínicas predominan en la edad adulta, las investigaciones, en los últimos 40 años, han indicado que el proceso ateroesclerótico comienza en la infancia y es progresivo durante toda la vida. La identificación precoz y el control temprano de la dislipidemia reducirán el riesgo cardiovascular en la vida adulta si se evalúa desde la etapa infantil.

Las dislipidemias constituyen un trastorno del metabolismo lipoproteico primario o secundario que se caracteriza por presentar valores anormales de algunas de las fracciones lipídicas por una producción excesiva o aclaramiento disminuido de lipoproteínas séricas. Estas anomalías incluyen: colesterol total, lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos elevados y/o lipoproteínas de alta densidad bajo.

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El dilema de la dislipidemia en la práctica clínica pediátrica: nuevos avances

La dislipidemia se define por un colesterol total mayor de 200 mg/dL, colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (colesterol – LDL) mayor de 130 mg/dL o triglicéridos, con ayuno previo de 12 a 16 horas, mayores de 150 mg/dL. Actualmente se clasifican en dislipidemias primarias (monogénicas y poligénicas) y secundarias. Las monogénicas son las formas más graves, tienen poca respuesta a las modificaciones ambientales y dietarias y requieren tratamiento farmacológico. Las poligénicas son las más frecuentes en pediatría, se relacionan con el aumento de la obesidad y tienen buena respuesta con las intervenciones en el estilo de vida. Las dislipidemias secundarias se relacionan con enfermedades de base asociadas con hipotiroidismo, obesidad, diabetes mellitus, enfermedades hepáticas o renales crónicas, entre otras.

Tamizaje La Academia Americana de Pediatría (AAP) propone realizar el tamizaje de dislipidemia en niños entre los 2 y 10 años de edad (tablas 1 y 2) pertenecientes a grupos de riesgo. No

es recomendable antes de los 2 años porque en los lactantes existe alta variabilidad en las concentraciones de lípidos. La AAP también recomienda el tamizaje universal de elevación del colesterol al menos una vez entre las edades de 9 y 11 años, y de nuevo entre las edades de 17 y 21 años. El diagnóstico se realiza con dos perfiles en rango alto para colesterol total, colesterol-LDL y triglicéridos o en rango bajo para colesterolHDL; con muestras obtenidas en ayuno de 8 a 12 horas. Las dislipidemias puras son las más frecuentes (hipercolesterolemias aisladas, hipertrigliceridemia, bajo C-HDL) y las combinadas (dislipidemia mixta: CT+TG elevados y dislipidemia aterogénica: C-HDL bajo + triglicéridos elevados); no obstante, deben descartarse las dislipidemias secundarias con base en la anamnesis, el examen físico y los laboratorios (perfil bioquímico hepático y tiroideo, creatinemia y uroanálisis completo). En la actualidad se han identificado causas secundarias a errores innatos del metabolismo, algunas de las cuales tienen tratamiento enzimático, por lo que es necesario realizar estudios de tamizaje metabólicos donde se

Tabla 1. Puntos de corte para lípidos sanguíneos (mg/dL) en niños y adolescentes (2-18 años) Categoría Aceptable

CT <170

C-LDL <100

TG <75 (0-9 años)

C-HDL

C-no HDL

>45

<120

40-45

120-144

<40

≥145

<90 (10-19 años) Riesgo

170-199

110-129

75-99 (0-9 años) 90-129 (10-19 años)

Riesgo alto

≥200

≥130

≥100 (0-9 años) ≥130 (de 10-19 años)

C-HDL: partículas de colesterol de alta densidad; C-LDL: partículas de colesterol de baja densidad; C-no HDL: colesterol no incluido en partículas de colesterol de alta densidad; CT: colesterol total; TG: Triglicéridos. Fuente: modificada de: Expert Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction in Children and Adolescents; National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert panel on integrated guidelines for cardiovascular health and risk reduction in children and adolescents: summary report. Pediatrics. 2011;128(Suppl 5):S213-56.

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Cristina Muñoz Otero, Yulys Redondo Meza, Tatiana Alvarado Carrillo

detecten precozmente. En cuanto a estas, se describen la deficiencia de lipasa ácida lisosomal (LAL-D) y los trastornos por retroalimentación, como la deficiencia de hidroximetilglutaril-CoA reductasa (HMG-CoA). La LAL-D es una enfermedad de depósito lisosomal (figuras 1 y 2) de carácter autosómico

recesivo, que se caracteriza por la acumulación progresiva de ésteres de colesterol y triglicéridos en el hígado, el bazo y otros órganos. La dislipidemia es un hallazgo frecuente en los pacientes con LAL-D que se ha asociado con el desarrollo acelerado de la aterosclerosis, la enfermedad cardiovascular y la mortalidad prematura. Además, también es característico

Tabla 2. Recomendaciones de tamizaje de dislipidemias Niños mayores de 2 años y antes de los 10 años, con: 1. Historia familiar de dislipidemia 2. Historia familiar de enfermedad cardiovascular precoz: infarto miocárdico, accidentes vasculares encefálicos o trombosis (<55 años en hombres y <65 años en mujeres) 3. Historia familiar desconocida o negativa en niños con: - Obesidad - HTA, diabetes mellitus, enfermedad renal crónica u otras comorbilidades que favorezcan las dislipidemias - Exposición a tabaco, consumo de alcohol HTA: hipertensión arterial. Fuente: modificada de: Gidding SS, Dennison BA, Birch LL, et al. Dietary recommendations for children and adolescents: a guide for practitioners: consensus statement from the American Heart Association. Circulation. 2005;112(13):2061-75.

Figura 1. Colesterol homeostasis en individuos normales C-LDL absorbido por medio de LDLR y transportado a los lisosomas

CE LAL

TG LAL

Lisosoma Colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) Receptor de LDL (LDLR) Éster de colesterilo (CE)

FC y FFA liberados para la construcción de la membrana, el almacenamiento de energía y las moléculas de señalamiento

Triglicérido (TG) LAL Colesterol libre (FC) Ácidos grasos libres (FFA)

Fuente: modificada de: Grabowski GA, et al. Gaucher disease. En: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, et al (editor). The online metabolic and molecular bases of inherited disease. New York: McGraw-Hill; 2012. CCAP  Volumen 15 Número 4 

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El dilema de la dislipidemia en la práctica clínica pediátrica: nuevos avances

Figura 2. Colesterol homeostasis en pacientes con LAL-D C-LDL absorbido por medio de LDLR y transportado a los lisosomas

CE LAL

TG LAL

Inflamación de Lisosoma lisosomas con exceso de CE/TG No se libera FC/FFA, LDLR regulado al alza para el aumento de la absorción de colesterol

Colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) Receptor de LDL (LDLR) Éster de colesterilo (CE) Triglicérido (TG) LAL deficiente Colesterol libre (FC) Ácidos grasos libres (FFA)

Fuente: modificada de: Bernstein DL, et al. Cholesteryl ester storage disease: review of the findings in 135 reported patients with an underdiagnosed disease. J Hepatol. 2013;58(6):1230-43. Reiner Z, et al. Lysosomal acid lipase deficiency – an under recognized cause of dyslipidaemia and liver dysfunction. Atherosclerosis. 2014;235(1):21-30. Grabowski GA, et al. Gaucher disease. En: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, et al (editor). The online metabolic and molecular bases of inherited disease. New York: McGraw-Hill; 2012.

de esta patología el compromiso hepático progresivo con hepatomegalia, elevación de las transaminasas y/o esteatosis microvesicular o mixta (microvesicular y macrovesicular). Esta LAL-D es una condición poco reconocida, con muchos pacientes afectados y que no reciben ningún diagnóstico o diagnóstico erróneo, debido a las similitudes entre el perfil de lípidos observado en el caso de LAL-D y de hiperlipidemias genéticas comunes, como hipercolesterolemia heterocigota familiar (HeFH) e hiperlipidemia combinada familiar (FCH). De igual forma, las manifestaciones hepáticas de la enfermedad pueden confundirse con trastornos como la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) o la enfermedad hepática criptogénica. La LAL-D se genera por mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas del gen

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LIPA localizado en el cromosoma 10q23.2, que codifica la enzima lipasa ácida lisosómica (LAL), mutaciones que resultan en una producción muy baja o nula de la enzima, la cual es responsable de la hidrólisis de los ésteres de colesterol y triglicéridos en lipoproteínas de baja densidad (LDL) en partículas de colesterol libre y ácidos grasos libres. Esta enfermedad de depósito lisosomal presenta una velocidad de progresión que varía entre los individuos afectados dependiendo del fenotipo (enfermedad de Wolman o enfermedad de depósito de ésteres de colesterol). La presentación más rápidamente progresiva ocurre en lactantes; fue descrita por primera vez en 1956, conocida como la enfermedad de Wolman, caracterizada por vómitos, diarrea, alteraciones del crecimiento y hepatoesplenomegalia, seguida de un rápido deterioro clínico con


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empeoramiento de la función hepática y muerte en la infancia. Unos años más tarde, Fredrickson reportó el caso de un niño de 12 años de edad con hipercolesterolemia marcada, hepatomegalia y acumulación de ésteres de colesterol en la biopsia hepática, denominada enfermedad de depósito de ésteres de colesterol (CESD). Se estima que la prevalencia de LAL-D es entre 1 en 40 000 a 1 en 30 0000 dependiendo de la etnia y la situación geográfica. Lactantes de origen iraní o iraquí-judío parecen estar con más riesgo de LAL-D, con una incidencia estimada de 1 en 4200 en la comunidad de los Ángeles, California, Estados Unidos. Los niños con LAL-D presente en las primeras semanas de vida fallecen en los 6-12 meses ulteriores debido a una falla multiorgánica. Los signos clínicos pueden incluso aparecer durante el embarazo, con informes de ascitis fetal y polihidramnios, detectados por ecografía prenatal. Las características de la enfermedad en los lactantes consisten en hepatoesplenomegalia prominente, diarrea y vómitos, lo que resulta en malabsorción, falta de crecimiento, retraso en el desarrollo e insuficiencia hepática. Estos niños desarrollan rápidamente fibrosis y cirrosis hepática debido a la acumulación masiva de ésteres de colesterol y triglicéridos en el hígado. La acumulación de lípidos anormal también se ha descrito en el bazo, las glándulas suprarrenales, los ganglios linfáticos, la mucosa intestinal, el endotelio vascular y el músculo esquelético. Aproximadamente el 50% de los niños con LAL-D tiene calcificaciones suprarrenales. En niños mayores y adultos, la LAL-D tiene un curso clínico más variable que en los lactantes. La edad media de inicio de los síntomas se ha reportado a los 5 años, tanto en pacientes masculinos y femeninos, aunque la presentación clínica se ha documentado más tarde, hasta 44 años en los hombres y 68 años de edad en las mujeres. La hepatomegalia y esplenomegalia se observan en aproximadamente el 99% y 74%, respectivamente, de los niños y adultos con LAL-D.

Los niveles elevados de alanina aminotransferasa sérica (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) son los primeros indicadores de daño hepático, aunque los valores solo pueden ser ligeramente elevados y pueden variar ampliamente entre los pacientes. Las complicaciones asociadas con la cirrosis incluyen hipertensión portal, ascitis, várices esofágicas, hemorragia gastrointestinal, caquexia y coma, que a menudo progresa a insuficiencia hepática y muerte. La presencia de un perfil lipídico alterado, hígado graso sin explicación, hepatomegalia y elevación de las transaminasas orienta a considerar el diagnóstico de LAL-D. Hallazgos sugestivos de diagnóstico adicionales incluyen la presencia de macrófagos cargados de lípidos y/o esteatosis microvesicular o mixta (microvesicular y macrovesicular) en la biopsia hepática. En el análisis histológico, un rasgo característico es la presencia de células de Kupffer marcadamente hipertróficas y el citoplasma de color canela. En la biopsia, el hígado aparece en color amarillonaranja brillante, presencia de marcadores luminal y lisosomales de membrana, vacuolas lipídicas y cristales de éster de colesterol patognomónicos en muestras no fijadas. La espectroscopia de resonancia magnética hepática que utiliza una imagen de resonancia magnética 3T (MRI) recientemente ha sido descrita como un método no invasivo útil para identificar y cuantificar el depósito de lípidos asociado con LAL-D. Este enfoque puede proporcionar una alternativa más favorable para la toma de biopsias repetidas para el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad. También la elastografía del hígado es otro método no invasivo que mide la velocidad de propagación de ondas elásticas a través del hígado y sirve para la evaluación y seguimiento del grado de fibrosis hepática o cirrosis que estos pacientes presentan. El tamizaje para LAL-D es realizado con el dried blood spot test (especímenes de gotas CCAP  Volumen 15 Número 4 

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de sangre seca en papel de filtro), un método de ensayo fluorométrico que mide la actividad de la enzima lipasa ácida ribosómica. Esta prueba no distingue entre LAL-D en lactantes o LAL-D que se presenta en niños de mayor edad. El diagnóstico de LAL-D es confirmado bioquímicamente por la medición de la actividad de la enzima en leucocitos por tejido hepático o también a través de la prueba genética para determinar la mutación genética del gene LIPA. La mutación más común es E8SJM en el 60% de los pacientes. No ha habido tratamientos específicos disponibles para los pacientes con LAL-D. Los enfoques se han centrado en terapias de soporte en la mejora de las complicaciones hepáticas. Las estatinas (inhibidores de la HMG-CoA-reductasa) pueden reducir los niveles plasmáticos de C-LDL y el riesgo cardiovascular en muchos pacientes; sin embargo, hay evidencia de que el daño hepático progresa en los pacientes con LAL-D a pesar del tratamiento, debido al incremento de expresión de receptores LDL en el hepatocito. Está contraindicado empezar en estos pacientes el manejo con estatinas. Los ensayos clínicos están en curso para investigar la seguridad y eficacia de la sebelipasa alfa, una lipasa ácida lisosomal humana recombinante que aborda el defecto, aprobada en diciembre 8 de 2015 en los Estados Unidos. Ofrece una aproximación terapéutica específica de la enfermedad, que puede cambiar el curso natural de este padecimiento. Sin embargo, hay necesidad de una mayor conciencia de la LALD, de manera que el diagnóstico precoz pueda ayudar a limitar la morbilidad y mortalidad asociadas con la patología. En la práctica clínica podemos estar frente a pacientes con LAL-D y tenemos la responsabilidad de darlo a conocer como un posible diagnóstico en pacientes que presentan signos y síntomas generalmente asociados con el sistema cardiovascular, el hígado, enzimas hepáticas elevadas con dislipidemia y enfermedades

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metabólicas, para intervenir de manera oportuna y reducir la morbimortalidad.

Evaluación clínica y diagnóstico La evaluación de los lípidos y lipoproteínas en los niños y adolescentes debe efectuarse en el ámbito de la atención primaria por el médico pediatra. Para su realización deben brindarse recomendaciones previas según las guías actuales de sociedades científicas internacionales, las cuales proponen que el ayuno debe ser no inferior a 12 horas, lo cual es obligatorio para la determinación de los niveles de triglicéridos. Se debe tener en cuenta que algunas enfermedades infecciosas, metabólicas agudas o cirugías pueden alterar el perfil lipídico; por tanto, se recomienda realizar la medición 2 meses después de superado estos escenarios. Una recomendación importante es mantener dieta y estilo de vida habitual antes de la realización del estudio y no suspender los tratamientos iniciados previamente. Se ha detectado que existe una variabilidad analítica y biológica para los triglicéridos y para el colesterol, tanto para las lipoproteínas de alta y baja densidad, que es mayor del 20% y del 5%-10%, respectivamente. Por tanto, frente a resultados patológicos, se recomienda la realización de una nueva determinación con un mínimo de 14 días entre pruebas, preferentemente en el mismo laboratorio clínico. Es interesante el hallazgo que con menor talla para la edad en niños y adolescentes con obesidad aumenta el riesgo de dislipidemia. Una explicación para esto sería que la talla menor de este grupo de niños y adolescentes sea el resultado de desnutrición con desaceleración del crecimiento en etapas previas al desarrollo de obesidad. A este respecto, se ha descrito que tanto la desnutrición en útero, como aquella que sucede en etapas tempranas de la vida, pueden asociarse con mayor riesgo de obesidad, enfermedades crónicas y dislipidemia. El hallazgo que


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asocia la presencia de dislipidemia en niños y adolescentes obesos con una talla menor para la edad podría tener implicaciones que relacionan cualquier alteración que interfiera con el crecimiento lineal de un individuo en etapas previas de la vida, con mayor riesgo de presentar este tipo de alteraciones.

Tratamiento En la mayoría de los niños con dislipidemia, el tratamiento es el cambio del estilo de vida para lograr un estado nutricional normal, dieta baja en colesterol y grasas saturadas o “etapa II” y aumento de la actividad física. Ambas deben mantenerse y revaluarse 6 meses después con perfil lípido; la mayoría tendrá una respuesta favorable y superior a la observada en adultos, en especial si coexiste exceso de peso. Es importante destacar que la restricción moderada y bien supervisada de grasas, después de los 2 años de edad, no afecta el crecimiento ni la maduración puberal, incluso a partir del año de vida. En cuanto a las indicaciones de farmacoterapia, en 1992 se plantearon puntos de corte para hipercolesterolemia y ulteriormente para TG y C-HDL. Sin embargo, el porcentaje de niños que la requiere es muy bajo, debido a la favorable

respuesta a la dieta y a que la prevalencia de hipercolesterolemia grave es menor del 0,4%. En cuanto al tratamiento farmacológico en pediatría, se recomiendan los siguientes medicamentos: • Estatinas: son inhibidores de la HMG-CoA reductasa, que inhibe el paso limitante en la síntesis del colesterol. Su principal efecto es aumentar los receptores hepáticos de C-LDL, disminuyendo su concentración plasmática en un 30% a 50%. Está indicada principalmente en hipercolesterolemia familiar. No hay consenso sobre la edad de inicio; recientemente se han recomendado como primera línea en niños mayores de 10 años y en casos específicos en mayores de 8 años de edad (tabla 3). • Secuestradores de ácidos biliares: son resinas de intercambio aniónico que se unen a los ácidos biliares e interrumpen así la circulación enterohepática del colesterol en el íleo terminal. El secuestro de ácidos biliares de la circulación enterohepática incrementa la conversión del colesterol a ácidos biliares por el hígado y con ellos la demanda de colesterol intrahepático y la expresión de receptores de C-LDL; este disminuye entre 15% y 30 %, con aumento de C-HDL en 3%-5%. Deben ingerirse con las comidas. Como afectan la absorción de warfarina, tiroxina y digoxina, deben tomarse 1 hora antes o 4 horas después de estas.

Tabla 3. Estatinas de uso en pediatría Nombre genérico

Disponible

Dosis (mg/día)

Edad (años)

Atorvastatina

10-20

Mayor de 10

Fluvastatina

No

20-80

Mayor de 10

Lovastatina

10-40

Mayor de 10

Pravastatina

20

Mayor de 8

40

Mayor de 14

10-40

Mayor de 10

Simvastatina

Fuente: modificada de: Salesa Y, et al. Diagnóstico y tratamiento de las dislipidemias en niños y adolescentes. Recomendaciones de la rama de nutrición de la Sociedad Chilena de Pediatría. Rev Chil Pediatr. 2014;85(3):367-77.

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• Inhibidores de la absorción del colesterol: la ezetimiba inhibe la absorción de colesterol en el reborde intestinal y se une al transportador que ingresa colesterol desde el lumen. No afecta la absorción de ácidos biliares, hormonas esteroidales, ni vitaminas liposolubles.

Se recomienda evaluar y tener como pauta de referencia antes de iniciar el tratamiento con estatinas el perfil lipídico en ayunas (CT, C-LDL, TG y HDL) y los niveles de ALT y aspartato aminotransferasa (AST); además valorar los niveles de glucemia y hemoglobina A1C basales, debido al riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2. Seguimiento de laboratorios a las 4 y 8 semanas después del inicio de la terapia con estatinas y repetir luego cada 6 meses en los pacientes en tratamiento estable.

Prevención La prevención de las dislipidemias se inserta dentro de la prevención cardiovascular y en la niñez considera las etapas que se describen a continuación.

Prevención primordial (o de los factores de riesgo) Está relacionada con los factores desde antes del nacimiento, mediante la educación materna, los controles regulares y el peso saludable durante el embarazo. Luego del nacimiento, con el estímulo de la lactancia materna exclusiva durante los primeros 6 meses y extendida hasta los 2 años de edad. Además, debe favorecerse la eutrofia, establecer tempranamente una dieta saludable y un estilo activo de vida aumentando la actividad física y evitando el sedentarismo, junto a una adecuada higiene del sueño.

Prevención primaria (identificación oportuna de factores de riesgo cardiovascular) A partir de los 2 años de edad, se debe realizar el tamizaje de dislipidemias, medir

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la presión arterial regularmente desde los 3 años o antes si existe algún factor de riesgo (prematuros, bajo peso al nacer, enfermedades previas), tratar en forma efectiva el exceso de peso y fomentar la práctica de al menos 1 hora de actividad física. El tratamiento no farmacológico incluye hábitos y comportamientos que tengan un impacto positivo en la salud, los cuales mejoran la calidad de vida. Las principales medidas de prevención primaria de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica se inician desde la infancia y están relacionadas directamente con la alimentación sana, en la que se busca mantener un peso, niveles de lípidos y de cifras tensionales adecuados en los niños e incentivar la actividad física reduciendo el tiempo del sedentarismo.

Prevención secundaria (tratamiento para atenuar, retrasar o evitar la ateroesclerosis) Esta incluye el tratamiento efectivo de las dislipidemias; en el caso de las secundarias, el manejo óptimo de la enfermedad de base, cuando sea posible (tabla 4).

Conclusiones A nivel internacional existe un consenso limitado en relación con el tamizaje y el tratamiento de las dislipidemias en la niñez, ya que la evidencia es aún insuficiente en cuanto a cuál estrategia disminuirá el riesgo cardiovascular (CV) a futuro. Sin embargo, se ha demostrado que los marcadores de salud cardiovascular en la niñez predicen la salud cardiometabólica en la adultez. Se recomienda tener un enfoque agresivo en la prevención y tratamiento de los factores de riesgo modificables que preceden o agravan las dislipidemias y que favorecerán un mayor riesgo CV futuro. No obstante, el tratamiento farmacológico debe ser selectivo, conservador y realizado por especialistas, en el contexto de una evaluación completa del perfil de riesgo cardiovascular, con la inclusión del paciente y su familia.


Cristina Muñoz Otero, Yulys Redondo Meza, Tatiana Alvarado Carrillo

Tabla 4. Recomendaciones en la dieta para niños y adolescentes con dislipidemias Etapa I (CT y LDL)

Etapa II (CT y LDL)

Etapa II (CT y C-LDL, TG)

Nivel de evidencia

Grasa dietaria total

25%-30%

25%-30%

25%-30%

A

Grasas saturadas

8%-10%

Menor o igual a 7%

Menor o igual a 7%

A

Grasas mono y poliinsaturadas

20%

20%

20%

A

Colesterol total

Menor de 300 mg/día

Menor de 200 mg/día

Menor de 200 mg/día

A

Grasas trans

Disminuir al mínimo posible

D

(menor del 1% de calorías totales) Pescados

-

-

2-3 v/ semana

D

Azúcares refinados

-

-

Suprimir

B

Fibra

2 a 12 años: 6 g/día; 12 años: 12 g/día

Consenso

Fuente: modificada de: Salesa Y, et al. Diagnóstico y tratamiento de las dislipidemias en niños y adolescentes. Recomendaciones de la rama de nutrición de la Sociedad Chilena de Pediatría. Rev Chil Pediatr. 2014;85(3):367-77.

Lecturas recomendadas 1. Bernstein DL, Hülkova H, Bialer MG, et al. Cholesteryl ester storage disease: review of the findings in 135 reported patients with an underdiagnosed disease. J Hepatol. 2013;58(6):1230-43. 2. Dalmau J, Vitoria I, Ferrer B. Dislipemias. En: Asociación Española de Pediatría, Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica. Protocolos diagnósticos-terapéuticos de gastroenterología, hepatología y nutrición pediátrica. Madrid: Ergón; 2010. p. 359-63. 3. Grabowski GA, Petsko GA, Kolodny EH. Gaucher disease. En: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, et al. The online metabolic and molecular bases of inherited disease. New York, NY: McGraw Hill; 2012. 4. Heller-Roussant S. Dislipidemias en niños y adolescentes: diagnóstico y prevención. Bol Med Hosp Infant Mex. 2006;63(3):158-61. 5. McGovern MM, Wassertein MP, Giugliani R, et al. A prospective, cross-sectional survey study of the natural history of Niemann-Pick disease type B. Pediatrics. 2008;122(2):e341-9.

7. Reiner Z, Guardamagna O, Nair D, et al. Lysosomal acid lipase deficiency -- An under-recognized cause of dyslipidaemia and liver dysfunction. Atherosclerosis. 2014;235(1):21-30. 8. Romero-Velarde E, Campollo-Rivas O, Celis de la Rosa A, et al. Factores de riesgo de dislipidemia en niños y adolescentes con obesidad. Salud Publica Mex. 2007;49:103-8. 9. Salesa Y, Cordero ML, Baeza C, et al. Diagnostico y tratamiento de las dislipidemias en niños y adolescentes. Recomendaciones de la rama de nutrición de la sociedad chilena de pediatría. Rev Chil Pediatr. 2014;85(3):367-77. 10. Sociedad Argentina de Pediatría. Consenso sobre manejo de las dislipidemias en pediatría. Arch Argent Pediatr. 2015;113(2):177-86. 11. Sosa L, Echague G, Funes P, et al. Frecuencia de dislipidemia y estado nutricional de escolares de áreas rurales paraguayas. Mem Inst Investig Cienc Salud. 2014;12(1):41-50. 12. Weisstaub G. Riesgo cardiometabolico en pediatría: obesidad infantil y condición física. Rev Chil Pediatr. 2015;86(4):221-3.

6. Pullinger CR, Stock EO, Movsesyan I, et al. Identification and metabolic profiling of patients with lysosomal acid lipase deficiency. J Clin Lipidol. 2015;9(5):716-26.

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El dilema de la dislipidemia en la práctica clínica pediátrica: nuevos avances

6. Se define dislipidemia como:

a. Colesterol total mayor de 200 mg/dL, colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (colesterol – LDL) mayor de 130 mg/dL o triglicéridos, con ayuno previo de 12 a 16 horas, mayores de 150 mg/dL b. Colesterol total mayor de 200 mg/dL, colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (colesterol – LDL) mayor de 150 mg/dL o triglicéridos, con ayuno previo de 10 horas, mayores de 100 mg/dL c. Colesterol total mayor de 250 mg/ dL, colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad mayor de 100 mg/dL o triglicéridos mayores de 180 mg/dL d. Colesterol total mayor de 200 mg/dL, colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (colesterol – LDL) mayor de 130 mg/dL o triglicéridos, con ayuno previo de 12 a 16 horas, mayores de 150 mg/dL

7. ¿Cómo se clasifican las dislipidemias?:

a. En dislipidemias primarias (monogénicas y poligénicas) y secundarias b. En dislipidemias monogénicas y poligénicas c. En dislipidemias primarias, secundarias y terciarias d. En dislipidemias de alto grado y bajo grado

8. La Academia Americana de Pediatría (AAP) propone realizar el tamizaje de dislipidemia en:

a. Niños entre los 6 meses y 2 años de edad b. Todos los niños sin importar edad c. Niños entre los 2 y 10 años de edad d. Ninguna de las anteriores

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Cristina Muñoz Otero, Yulys Redondo Meza, Tatiana Alvarado Carrillo

9. La deficiencia de Lipasa ácida lisosomal (LAL-D) es una enfermedad de depósito lisosomal de carácter:

a. Autosómico dominante b. Autosómico recesivo c. No tiene un patrón genético d. Adquirido

10. La prevención secundaria para el manejo integral de las dislipidemias identifica de forma oportuna factores de riesgo cardiovascular. ¿Cuál de los siguientes se considera uno de ellos?:

a. Prematuros b. Bajo peso al nacer c. Comorbilidades previas d. Todas las anteriores

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Brucelosis en niños B

r

u

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n

i

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Ana María Vélez Escobar, MD Residente de Pediatría, Universidad CES, Medellín

Álvaro Hoyos Orrego, MD Infectólogo pediatra y microbiólogo, Clínica Universitaria Bolivariana Universidad Pontificia Bolivariana, Medellín

Claudia Beltrán, MD Pediatra infectóloga

Introducción La brucelosis presenta una distribución mundial con una alta prevalencia en la cuenca del Mediterráneo, la península arábiga, el subcontinente Indio, México, Centroamérica, Suramérica y, en los últimos años, en el este de Europa. La incidencia en los Estado Unidos, luego de la erradicación de la brucelosis bovina, es de 0,5/100 000 habitantes; en países como Irak, Jordania y Arabia Saudita, la incidencia reportada es de 100/100 000 habitantes. En América Latina, países como Argentina y México reportan una incidencia de 12,8/100 000 y 25,7/100 000 habitantes, respectivamente. Para el año 2004, Perú reportó 1116 casos de brucelosis. En Colombia existe un subregistro debido a que la brucelosis es una enfermedad que no requiere notificación obligatoria y la mayoría de estudios publicados se limitan a la determinación de la prevalencia según los reportes serológicos de la población estudiada. La brucelosis se conoce desde el siglo XIX como fiebre mediterránea, fiebre de Malta o fiebre ondulante. Fue descrita por primera vez en 1859 por J. A. Marston, médico de

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las fuerzas armadas de Gran Bretaña que se encontraban en la isla de Malta, en el mar Mediterráneo, durante la guerra de Crimea. En 1886, David Bruce, médico cirujano, logró el aislamiento del microorganismo a partir del bazo de pacientes que fallecieron por la fiebre de Malta. En un principio se nombró como Micrococcus melitensis, y se describió que el microorganismo se podía encontrar en la sangre, la orina y las heces de los pacientes con esta enfermedad. Entre 1904 y 1907, Bruce encabezó una comisión de fiebre mediterránea que estudió los aspectos de la enfermedad. En esta comisión se encontraba Themistocles Zammit, un médico maltés que identificó las cabras como reservorio y su leche sin pasteurizar como el vehículo de trasmisión a los humanos. En 1897, Almroth Wright aplicó un nuevo descubrimiento: el ensayo de aglutinación para el diagnóstico serológico. En 1897, un veterinario danés de nombre Bernhard Bang aisló de la placenta del ganado que sufría abortos al Bacillus abortion, que luego renombraron como Brucella abortus; por su parte, Jacob Traum, en 1914, aisló del cerdo al Brucella suis.


Ana María Vélez Escobar, Álvaro Hoyos Orrego, Claudia Beltrán

Etiología La Brucella es un cocobacilo Gramnegativo pequeño, fastidioso, no móvil, que carece de endospora, cápsula o plásmidos nativos. Tiene metabolismo oxidativo y todas sus cepas son aerobias, aunque pueden requerir un poco de CO2 para facilitar su aislamiento. La Brucella es siempre catalasa positiva, aunque su actividad oxidativa varía según las cepas. El género Brucella incluye 6 especies diferentes: B. melitensis, B. abortus, B. suis, B. canis, B. ovis, B. neotomae y B. maris. De ellas, las cuatro primeras pueden infectar al hombre. Este microorganismo tiene varios componentes estructurales, entre ellos los lipopolisacáridos (LPS), que hacen parte de la pared celular. La cadena de polisacáridos O de la pared celular desempeña un papel muy importante en la virulencia del microorganismo. Los tres epítopos sobre la cadena O son A, M y C, y pueden variar entre las especies. La mayoría de anticuerpos están dirigidos contra el antígeno O; esto último permite la identificación serológica de las especies B. melitensis, B. suis y B. abortus. La B. canis, por el contrario, carece del polisacárido O, razón por la que las pruebas serológicas tradicionales no permiten identificar la infección por esta última especie. Según las características de las colonias, pueden clasificarse como lisas (S) en las especies de B. abortus, B. melitensis, B. suis y B. neotomae; y como rugosas en las especies de B. ovis y B. canis. Las cepas de Brucella en fase lisa son más virulentas y su ultraestructura es semejante a la de algunos bacilos Gramnegativos como la Yersinia enterocolitica, la Salmonella iandau, la Stenotrophomonas maltophilia y la Escherichia coli. Para aislar a la Brucella se requiere en ocasiones de un tiempo de incubación no menor de 28 días; se pueden utilizar diferentes medios de cultivo como el agar chocolate, la tripteína soya y el agar de suero dextrosa. Los nuevos sistemas automatizados de hemocultivos permiten

detectar el crecimiento de Brucella tan rápido como en 5 a 7 días, dependiendo de la fase en la que se encuentre la enfermedad. En Colombia, según datos del Instituto Colombiano Agropecuario (ICA) y del Instituto Nacional de Salud, rara vez se identifica a B. melitensis. Esto último pudiera explicar la baja frecuencia del diagnóstico de brucelosis en Colombia, ya que esta especie se caracteriza por su virulencia.

Formas de transmisión La brucelosis es una zoonosis; es decir, la infección la transmiten los animales, usualmente de granja, al humano. El hombre es un hospedero accidental y adquiere la infección por el contacto directo con animales infectados, sus tejidos o a través de la ingestión de leche y sus derivados no pasteurizados. La bacteria es resistente a condiciones adversas y puede sobrevivir hasta 30 días o más en productos lácteos contaminados. Los individuos que tienen mayor riesgo de infectarse son los agricultores, los veterinarios, los matarifes y el personal del laboratorio. Puede afectar a personas de todas las edades y no siempre hay historia de contacto directo con animales. La transmisión humano-humano es rara, pero se ha aislado de bancos de esperma y se describe la transmisión sexual. Durante el embarazo, la infección aumenta el riesgo de aborto espontáneo, parto pretérmino, mortinatos e infección al feto; también se reconoce la transmisión a través de la leche materna. En países en donde la brucelosis es endémica, la infección en población pediátrica por B. melitensis es un evento común y aporta entre un 10% y un 30% de todos los casos. Los factores que aumentan el riesgo de adquirir la infección son algunos hábitos alimentarios (consumo de leche y sus derivados crudos), la mala higiene, el procesamiento artesanal de productos lácteos y la industria animal sin tecnología moderna.

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Brucelosis en niños

Patogénesis El período de incubación varía, pero los síntomas usualmente aparecen de 2 a 3 semanas después de la infección. La enfermedad causada por B. melitensis y B. suis tiende a ser más grave que la enfermedad causada por B. abortus o B. canis. La morbilidad puede ser considerable, aunque la muerte ocurre solo en el 1% de los casos, secundario a complicaciones como son la neurobrucelosis y la endocarditis. Uno de los factores de virulencia de Brucella es el LPS de la pared celular, este último que es el antígeno dominante. Actúa por la vía del receptor tipo Toll 4 y contribuye con la capacidad del microrganismo a sobrevivir y replicarse entre las células mononucleares. El ingreso de Brucella induce la activación de la inmunidad innata, como el complemento, los neutrófilos y los macrófagos. Los neutrófilos son las primeras células que se ponen en contacto con la bacteria, seguidos por la opsonización por anticuerpos y el sistema de complemento que facilitaría su fagocitosis. El microorganismo tiene la capacidad de sobrevivir y multiplicarse dentro de los neutrófilos y de esta forma transportarse a los tejidos linfoides.

generales que comienzan después de la infección. Los síntomas sistémicos y constitucionales consisten en fiebre, malestar, letargia, anorexia, artralgias (65%), mialgias (47%), dolor lumbar (45%) y, en ocasiones, signos localizados como hepatoesplenomegalia, artritis (25%), síntomas respiratorios (20%), espondilitis vertebral (12,5%) (figura 1), epididimoorquitis (10%), endocarditis (1%) y meningitis (4%). Figura 1. Espondilitis vertebral por brucelosis. Signo de Pedro Pons: foco destructivo en el ángulo anterosuperior de una vértebra lumbar.

Fuente: cortesía del Dr. Álvaro Hoyos O.

Para que se produzca la muerte de las bacterias intracelulares, es necesaria la degranulación de los de los neutrófilos y la liberación de mieloperoxidasa. La Brucella ingresa a los macrófagos a través de la interacción del LPS y la molécula CD14. La infección induce también la producción de interleucina 12 (IL-12) que estimula las células natural killer (NK) y los linfocitos T ayudadores CD4+, que a su vez secretan interferón gamma (IFN-γ), que favorece el desarrollo de una respuesta inmune contra microorganismos intracelulares.

Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas de la brucelosis no son patognomónicas de esta enfermedad; el inicio puede ser insidioso o agudo con síntomas

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En los niños, el inicio puedes ser agudo o insidioso y acompañado de síntomas constitucionales, artralgias, mialgias, dolor abdominal y cefalea. El dolor abdominal y la artritis periférica se reportan más frecuentemente en niños que en adultos. A continuación se mencionan las principales manifestaciones clínicas según el órgano afectado.

Sistema esquelético La infección osteoarticular es común y suele ser la principal manifestación en niños. La artritis afecta principalmente las articulaciones grandes periféricas (rodillas, caderas y hombros) y en el adultos, la articulación sacroilíaca. También existen reportes en la literatura de osteomielitis


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que afecta las vértebras y los huesos largos. Clínicamente se presentan con limitación en el movimiento, edema y dolor. Puede ser un diagnóstico diferencial de artritis idiopática juvenil (AIJ).

Sistema nervioso central (SNC) La invasión del SNC es rara; son comunes los síntomas como cefalea, alteración del estado mental y depresión. La meningitis es la manifestación más común. El líquido cefalorraquídeo (LCR) muestra pleocitosis linfocítica, proteínas elevadas e hipoglucorraquia, hallazgos muy similares a los de la tuberculosis meníngea. Los cultivos de LCR son positivos en menos del 50% de los casos, aunque la confirmación puede realizarse con la demostración de anticuerpos o antígeno en el LCR. Otras manifestaciones son: encefalitis, mielitis, radiculopatía, aneurisma micótico y abscesos cerebrales, neuropatía periférica, síndromes desmielinizantes y vasculitis.

Tracto gastrointestinal (TGI) En 2/3 de los casos de brucelosis aguda se presentan síntomas como náuseas, vómitos, anorexia, pérdida de peso y dolor abdominal. Otras manifestaciones menos comunes son colecistitis, ileítis, colitis y pancreatitis. El hígado está afectado en la mayoría de los casos, pero las enzimas pueden ser normales o levemente aumentadas. Histológicamente la infección por B. abortus muestra granulomas no caseificantes; sin embargo, la B. suis generalmente causa abscesos supurativos. Se pueden generar múltiples lesiones como hepatitis aguda con necrosis focal, hepatitis reactiva, granulomas y, en algunas ocasiones, pueden presentarse abscesos crónicos hepatoesplénicos.

Sistema cardiovascular La endocarditis con predominio de la válvula aórtica ocurre en menos del 0,5% de las infecciones en pediatría; sin embargo, es la principal causa de muerte. Pueden presentarse

otras alteraciones como miocarditis, pericarditis y aneurismas de la aorta y vasos cerebrales.

Tracto genitourinario Entre un 2% y un 20% de los pacientes presenta orquitis o epididimitis. La Brucella puede aislarse de muestras urinarias con técnicas adecuadas. La infección no compromete la función renal. Cuando ocurre nefritis o glomerulonefritis, estas se presentan en relación con la endocarditis.

Tracto respiratorio Las lesiones en el tracto respiratorio se documentan en el 5% al 20% de los casos. Rara vez se logra aislar del esputo inducido. El espectro clínico de las lesiones pulmonares va desde neumonía, nódulos, empiema, adenopatía hiliar y derrame pleural. Como ocurre con otras infecciones en donde la inmunidad celular cumple un papel importante en el control de la infección, la adenosina-desaminasa (ADA) puede encontrarse elevada en el líquido pleural de forma similar a lo que ocurre con la tuberculosis pleural.

Ocular Del 4% al 26% de los pacientes tiene lesión ocular y puede observarse uveítis, endoftalmitis, neuritis óptica, epiescleritis, queratitis numular y coriorretinitis.

Piel Se manifiesta como brote, abscesos y vasculitis.

Alteraciones hematológicas Se puede observar anemia, leucopenia y trombocitopenia. Usualmente son leves y mejoran rápidamente con tratamiento antibiótico. De acuerdo con la historia natural de la enfermedad, la brucelosis puede clasificarse, CCAP  Volumen 15 Número 4 

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Brucelosis en niños

según algunos autores, en: brucelosis aguda, subaguda y crónica (figura 2). No es común la infección crónica secundaria a osteomielitis o el absceso en tejidos profundos. En caso de ocurrir, estos pacientes persisten con síntomas de infección aguda y los niveles de IgG específicos de Brucella continúan elevados. Deben realizarse estudios como la gammagrafía con tecnecio 99m o galio 67, tomografía con contraste o resonancia magnética con gadolinio para tratar de localizar un foco infeccioso oculto.

Diagnóstico Los Centros para el Control de Enfermedades (CDC) de los Estados Unidos definen que un caso confirmado requiere de una presentación clínica sugestiva más el aislamiento de Brucella en algún cultivo, o al menos un aumento de cuatro veces los títulos de anticuerpos (Ac) medidos por pruebas de aglutinación o microaglutinación, con mínimo 14 días de diferencia entre las muestras. Un caso probable debe tener una presentación clínica compatible y alguno de los siguientes: Ac

por aglutinación al menos de 1:160; detección por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de ADN bacteriano o nexo epidemiológico con un caso confirmado. La brucelosis crónica no ha sido claramente definida por los CDC ni por la Organización Mundial de la Salud (OMS), pero la mayoría de expertos la define como más de 12 meses de síntomas y una aglutinación con títulos de al menos 1:160. Sin embargo, en zonas endémicas se utilizan puntos de corte de 1:320 con la idea de aumentar la especificidad de la prueba.

Pruebas de laboratorio En la etapa aguda se generan anticuerpos IgM e IgA que irán descendiendo hasta estar negativos a los 6 meses, mientras que la IgG podrá permanecer detectable durante 2 o 3 años; luego de este tiempo, la persistencia de IgG es sugestiva de infección no resuelta. Las pruebas de laboratorio se dividen en métodos directos, los cuales se basan en el aislamiento e identificación de la bacteria en los diferentes tejidos por medio de los cultivos;

Figura 2. Correlación entre el tiempo de evolución y el espectro clínico.

Brucelosis aguda (50%) 0-8 semanas

Marcados síntomas constitucionales, artralgia, mialgias, constipación, dolor de espalda, dolor abdominal, depresión y sudoración. Principal causa B. melitensis con cultivos y serología positivos

Brucelosis subaguda 8-52 semanas

Síntomas constitucionales moderados. Típicamente se presenta espondilitis, osteomielitis, absceso en tejido o uveítis

Brucelosis crónica >52 semanas

Síntomas constitucionales moderados, pero es común la depresión y el insomnio. Típicamente se presenta espondilitis, osteomielitis, abscesos en tejido o uveítis

Fuente: elaborada por el autor.

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en el caso de los hemocultivos, estos últimos deben mantenerse en incubación por un tiempo no menor de 30 días. En la literatura se han descrito diferentes medios de cultivo como el de Ruiz-Castañeda, que consiste en un frasco con un medio bifásico compuesto de una fase sólida y otra líquida. Al inclinar el frasco, el medio líquido cubre totalmente el medio sólido y genera un subcultivo de este (figura 3). También está descrito el medio Ruiz-Castañeda modificado por Carrillo, en el cual se adiciona 0,025% de sulfurato de fosfato sódico y 0,05% de cisteína, lo cual incrementa la posibilidad de aislamiento del microorganismo.

10%-20% en los casos de pacientes con brucelosis crónica; los mielocultivos presentan un rendimiento del 90% en una infección aguda y continúa siendo alta en la fase crónica de la enfermedad (50%-75%).

Figura 3. Medios de cultivo para el diagnóstico de brucelosis: botella de hemocultivo, método automatizado y medio de fase sólida-líquida (bifásico) de Ruiz Castañeda.

Es un método indirecto que se realiza utilizando antígenos de Brucella teñidos con rosa de bengala, los cuales generan aglutinación con anticuerpos específicos presentes en el suero del paciente. Es útil como prueba de tamización ya que tiene una sensibilidad mayor del 90%, aunque siempre requiere una confirmación clínica de ser positiva ya que presenta una especificidad del 40%. Además, puede presentar reacción cruzada con Y. enterocolitica, Xanthomonas maltophilia S555, Vibrio cholerae O1, E. coli O157-O116, S. iandau y Francisella tularensis, ya que la pared celular de Brucella es similar a la de estas bacterias y comparten el antígeno O. Es importante resaltar que la B. canis no puede ser detectada con esta prueba (carece del polisacárido O), lo que amerita estudios moleculares o microbiológicos cuando se sospeche.

Fuente: cortesía del Dr. Álvaro Hoyos O.

Hoy en día se utilizan sistemas de hemocultivo automáticos o semiautomáticos, como el Bactec, que permite detectar en un porcentaje elevado crecimiento bacteriano antes del séptimo día de incubación, dependiendo de la fase de la enfermedad (figura 3). A medida que la enfermedad progresa en el tiempo, disminuye el rendimiento de los hemocultivos y se hace necesario el aislamiento a partir de ganglios linfáticos, hígado, bazo o médula ósea. La sensibilidad de los hemocultivos en una brucelosis aguda es del 80% y en la subaguda, del 40%-70%; y disminuye a un

Los métodos indirectos son el recurso diagnóstico más utilizado junto con los hemocultivos. La mayoría de las pruebas de laboratorio utiliza antígenos de suspensiones de Brucella. A continuación se mencionarán las más utilizadas y disponibles en Colombia.

Prueba de rosa de bengala

Aglutinación lenta en tubo de Wright (SAT) Utiliza diluciones del suero con cantidades constantes del antígeno para evaluar la aglutinación luego de un tiempo de incubación. Esta prueba de aglutinación se considera de confirmación serológica ya que su especificidad es del 99%. La mayoría de los pacientes con infección activa tiene títulos superiores a 1:160.

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Brucelosis en niños

Prueba de aglutinación con y sin 2-mercaptoetanol (2-ME)

con aminoglucósidos (gentamicina es el más recomendado) se asocia con un menor porcentaje de recaídas (tabla 1).

Es una variante de la prueba anterior que emplea 2-ME para inactivar los anticuerpos IgM y poder diferenciar el predominio de los anticuerpos. Se considera título significativo mayor de 1:20.

Inmunofluorescencia indirecta Se utiliza el suero y se agrega anticuerpo antiespecie marcados con una sustancia fluorescente y se mide la fluorescencia bajo microscopio. Títulos significativos: mayor de 1:80.

La intervención quirúrgica debe considerarse en pacientes con complicaciones como abscesos en tejidos profundos, endocarditis o aneurisma micótico. El beneficio de corticoides en pacientes con neurobrucelosis no tiene suficiente evidencia. Ocasionalmente puede ocurrir reacción de Jarisch-Herxheimer con el inicio del tratamiento antibiótico, pero rara vez es lo suficientemente grave como para requerir corticoides o suspender la terapia.

En la ciudad de Medellín, el Instituto Colombiano de Medicina Tropical de la Universidad CES, sede Sabaneta, cuenta con las pruebas rosa de bengala, prueba de aglutinación 2-ME, PCR y cultivo para Brucella.

En el embarazo se recomienda el tratamiento con rifampicina más trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX), teniendo precaución en su uso según la edad gestacional.

Tratamiento

Recaída de la enfermedad

Muchos antibióticos son activos in vitro contra Brucella spp., aunque la eficacia clínica no es tan predecible. Las tetraciclinas, en especial la doxiciclina, se mantienen como el antibiótico de elección, y cuando se usan en combinación

En la mayoría de los pacientes se resuelve la infección luego del tratamiento adecuado; sin embargo, en algunos casos, puede presentarse recaída del proceso infeccioso, definida como la reaparición de signos y síntomas clínicos

Tabla 1. Antibióticos y esquemas recomendados para el tratamiento de la brucelosis Antibióticos

Compromiso

Duración

TMP-SMX + rifampicina

No complicado en el menor de 8 años de edad

4-6 semanas

Tetraciclina* + rifampicina

No complicado en el mayor de 8 años de edad

6 semanas

TMP-SMX + gentamicina o estreptomicina por 7-14 días + rifampicina

Osteomielitis**, meningitis, colección o endocarditis en el menor de 8 años de edad

4 a 6 meses en endocarditis y meningitis

Tetraciclinas* + gentamicina o estreptomicina por 7-14 días + rifampicina

Osteomielitis**, meningitis, colección o endocarditis en el mayor de 8 años de edad

4 a 6 meses en endocarditis y meningitis

*Tetracliclinas: doxiciclina o tetraciclina. **La duración mínima de tratamiento es de 6 semanas, pudiéndose extender por meses. TMP-SMX: trimetoprim-sulfametoxazol. Fuente: elaborada por el autor.

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con o sin aislamiento microbiológico. Es más frecuente cuando no existe adherencia al tratamiento, se realiza por menos de 6 semanas o no se utilizó una terapia antibiótica combinada; en muy pocas ocasiones la recaída se explica por resistencia bacteriana a los antibióticos. La frecuencia de recaídas se estima entre el 5% y el 15% dependiendo del régimen terapéutico utilizado; cuando ocurre, se presenta durante los 6 meses ulteriores a la finalización del tratamiento.

Prevención y lactancia materna El control de la brucelosis humana depende de la erradicación de la Brucella spp. en el

ganado vacuno, las cabras, los cerdos y otros animales. Esto último puede lograrse a través de la vacunación animal. Debe evitarse el contacto con animales infectados, en especial con aquellos que hayan abortado o parido. La pasteurización de la leche y sus derivados para consumo humano es importante para prevenir la enfermedad en niños. En adición a las precauciones estándar, se requieren precauciones de contacto para pacientes con heridas activas o drenajes. Las madres infectadas puede transmitir Brucella spp. a sus bebés a través de la leche materna.

Lecturas recomendadas 1. American Academy of Pediatrics. Brucellosis. En: Kimberlin DW, Brandy MT, Jackson MA, Long SS (editores). Red Book: 2015 Report of the Committee on Infectious Diseases. 30.a edición. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics; 2015. p. 268-70. 2. Beeching NJ, Monir Madkour M. Brucellosis. En: Farrar J, Manson P (editores). Manson’s tropical diseases: 23.a edición. Edinburgo: Elsevier Saunders; 2014. p. 371-378. 3. Brucellosis 2010, Case Definition CDC [Internet]. [citado 13 de marzo de 2016]. Recuperado a partir de: http://wwwn. cdc.gov/nndss/conditions/brucellosis/case-definition/2010/. 4. Castro HA, González SR, Prat MI, et al. Brucellosis: a pratical review. ACTA Bioquim Clin Latinoam. 2005;39(2):203-16. 5. Grupo Zoonosis. Informe final brucelosis humana. Datos retrospectivos en Colombia. Instituto Nacional de Salud; 2009. 6. Instituto Colombiano de Medicina Tropical. Pruebas especiales [Internet]. [citado 13 de marzo de 2016]. Recuperado a partir de: http://icmt.org.co/index.php/ips/81servicios/104-pruebas-especiales. 7. Mantur BG, Amarnath SK, Shinde RS. Review of clinical and laboratory features of human brucellosis. Indian J Med Microbiol. 2007;25(3):188-202.

8. Roushan MR, Amiri MJ. Update on childhood brucellosis. Recent Pat Antiinfective Drug Discov. 2013;8(1):42-6. 9. Rubach MP, Halliday JEB, Cleaveland S, et al. Brucellosis in low-income and middle-income countries. Curr Opin Infect Dis. 2013;26(5):404-12. 10. Sbriglio JL, Sbriglio H, Sainz BS. Brucelosis: una patología generalmente subdiagnosticada en humanos y que impacta negativamente en la producción pecuaria y desarrollo de nuestros países. Rev Bioanalisis. 2007;13:18-22. 11. Ulug M, Yaman Y, Yapici F, et al. Clinical and laboratory features, complications and treatment outcome of brucellosis in childhood and review of the literature. Turk J Pediatr. 2011;53(4):413-24. 12. Young E. Brucellosis. En: Cherry JD, Harrison GJ, Kaplan SL, et al (editores). Feigin and Cherry’s textbook of pediatric infectious diseases. 7.a edición. Filadelfia: Elsevier/Saunders; 2014. p. 1611-5. 13. Young EJ. Brucella species (Brucellosis). En: Long SS, Pickering LK, Prober CG (editores). Principles and practice of pediatric infectious diseases. 4.a edición. Edinburgh; New York: Elsevier Churchill Livingstone; 2012. p. 861-5.

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Brucelosis en niños

11. Las siguientes afirmaciones en cuanto a las generalidades de la brucelosis en niños son ciertas excepto por:

a. Presenta una distribución mundial b. Es una enfermedad de notificación obligatoria en Colombia c. Debe su nombre a David Bruce, quien la identificó en el tejido esplénico d. También es conocida como fiebre mediterránea o fiebre de Malta e. Es una enfermedad zoonótica

12. Las siguientes son especies que causan infección en humanos excepto:

a. B. melitensis b. B. suis c. B. maris d. B. abortus e. B. canis

13. Una persona puede adquirir la infección a través de los siguientes mecanismos:

a. Contacto directo con animales infectados, tejidos o su leche b. La única forma de infección es a través de lácteos no pasteurizados c. Puede haber transmisión transplacentaria, pero no se transmite a través de la leche materna d. Se considera una enfermedad de transmisión sexual y por transfusiones e. A través de la mordedura de mamíferos infectados

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14. En cuanto a las manifestaciones clínicas, es falso:

a. Las manifestaciones clínicas principales son síntomas inespecíficos como fiebre, malestar, letargia, anorexia, artralgias y mialgias b. Puede haber compromiso localizado, como hepatoesplenomegalia, artritis, espondilitis vertebral y endocarditis c. La principal manifestación en niños es la meningitis o neurobrucelosis d. Puede causar neumonía y nódulos pulmonares e. El compromiso hematológico se caracteriza por trombocitopenia, anemia y leucopenia

15. En cuanto al diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad, es falso:

a. La rosa de bengala es el estándar de oro en el diagnóstico de la enfermedad b. El rendimiento de los mielocultivos es mayor que el de los hemocultivos c. Se puede hacer diagnóstico molecular y se encuentra disponible en Colombia d. Se recomienda una terapia prolongada al menos durante 6 semanas e. Cuando hay complicaciones se recomienda un régimen con 3 antibióticos

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Juliana Castillo Orozco, MD Residente de Pediatría Universidad Pontificia Bolivariana Medellín

Claudia Beltrán Arroyave, MD Residente de Infectología Pediátrica, Universidad CES Docente de Pediatría, Universidad de Antioquia Medellín

Carlos Garcés Samudio, MD Pediatra Especialista en enfermedades infecciosas, Hospital “Pablo Tobón” Universidad de Antioquia Medellín

Mónica Trujillo Honeysberg, MD Pediatra Especialista en Enfermedades Infecciosas, Hospital “Pablo Tobón” Universidad CES Medellín

Introducción La leishmaniasis es una infección tropical huérfana y constituye un problema de salud pública frecuente en países en desarrollo. Se estiman aproximadamente 2 000 000 de casos nuevos anuales en el mundo. Según su localización, comprende tres entidades clínicas: leishmaniasis cutánea (LC), mucocutánea (LMC) y visceral (LV). En el continente americano, la transmisión se da por medio de la picadura del mosquito hembra del género Lutzomyia. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad varían de acuerdo con la respuesta inmune instaurada

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por el hospedero; en el caso de pacientes inmunosuprimidos y niños, se manifestará como una enfermedad diseminada conocida como kala-azar o LV, la cual debe sospecharse cuando se presente un paciente preescolar, con síndrome febril, hepatoesplenomegalia y citopenias. El diagnóstico temprano de la infección exige una alta sospecha clínica en el contexto epidemiológico de la enfermedad y se confirma al visualizar el parásito de manera directa o por medio de pruebas serológicas y moleculares, como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). La mejor intervención es la prevención evitando la picadura del mosquito, el control de la


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infección en reservorios animales y la inversión permanente en la generación de una vacuna eficaz contra esta infección. Debido a la alta frecuencia de LC y LMC en nuestro medio, a que la LV se presenta principalmente en los niños menores de 5 años de edad y a que sin diagnóstico y tratamiento temprano puede ser fatal en los primeros dos años ulteriores a la infección, además del alto riesgo de recaídas tempranas, los pediatras deben conocerla para así detectar y diagnosticar precozmente esta patología.

Epidemiología El agente causal fue mencionado por primera vez en 1903 por William Leishman. Actualmente es endémica hasta en 98 países, que incluyen los 5 continentes. Cada año hay aproximadamente 2 millones de casos nuevos pero con un alto subregistro. En cuanto al espectro de la enfermedad, es más común la leishmaniasis cutánea (LC) seguida por la forma mucocutánea. Existen 10 países que aportan el 75% de los casos totales de LC en el mundo y Colombia es uno de ellos; de hecho, en Latinoamérica, el 75% de los casos de LC y mucocutánea es reportado por Perú, Colombia y Brasil. La LV es la que se asocia con mayor morbimortalidad; esta última es endémica en India y África Oriental. Se estiman entre 200 000 y 400 000 casos nuevos por año para esta forma de la enfermedad y más del 90% de ellos ocurre en 6 países: Bangladesh, Brasil, Etiopía, India, Sudán y Sudán del Sur. De estos nuevos casos se calculan 20 000 muertes/año. Es una enfermedad de comunidades pobres y de zonas rurales, aunque hay reportes de caso de infecciones periurbanas. Las zonas endémicas para LV en Colombia son la costa Caribe y el valle del Magdalena medio. Hasta la semana epidemiológica 21 del 2016, se habían notificado al SIVIGILA 3714 casos confirmados de leishmaniasis, de los cuales

22 casos correspondían a la forma visceral. El departamento más afectado fue Bolívar con 13 casos, seguido de Córdoba (3), Huila (2), Sucre (2) y Tolima (con 1 caso reportado). Según el Instituto Nacional de Salud (INS), el grupo etario más afectado fueron los menores de 5 años de edad (83%), el género masculino y aquellos pertenecientes al régimen subsidiado. Por otro lado, La LC en Colombia se encuentra en todos los departamentos, siendo Tolima, Norte de Santander, Risaralda, Caldas, Guaviare, Santander y Antioquia los que han tenido mayor notificación hasta la semana 21 de 2016, según el boletín epidemiológico mencionado.

Microbiología La enfermedad es producida por un parásito perteneciente al género Leishmania spp. del subfilo Mastigophora, orden Kinetoplastida, familia Trypanosomatidae. Es intracelular obligado, dimórfico que se localiza en los macrófagos y células dendítricas. Sus principales hospederos son el perro, el zorro, la zarigüeya, los marsupiales y los humanos infectados con la forma visceral de la enfermedad. El parásito de la leishmaniasis varía entre regiones y causa manifestaciones clínicas diferentes. En el caso de LV, el L. infantum es el agente causal en Sudamérica, Centroamérica y el Mediterráneo; el L. donovani, por su parte, en Asia y África, con algunos casos reportados de L. tropica en India e Irán. En el caso de LMC, el L. braziliensis es el causante de la enfermedad en nuestro continente y en LC son L. mexicana, L. braziliensis y L. panamensis las principales especies implicadas.

Formas del parásito • Promastigote: es la forma infectante. Es extracelular, flagelado, se desarrolla y multiplica en el tracto digestivo de los insectos transmisores que pertenecen al género Lutzomyia (en América). Contiene un cinetoplasto que aparece como una banda granular electrodensa dentro de la CCAP  Volumen 15 Número 4 

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Leishmaniasis en niños

mitocondria y que se localiza en el extremo anterior del parásito de donde emerge el flagelo. • Amastigote: es la forma replicativa, intracelular, no flagelada; se localiza y multiplica en el fagolisosoma de los macrófagos hospederos. En esta forma, el cinetoplasto es pequeño. Cuando el parásito es observado en muestras clínicas, se denomina cuerpos de Leishman-Donovan.

Una característica importante de los cuerpos de Leishman-Donovan es el cinetoplasto, que se caracteriza por ser una subestructura de la mitocondria que contiene ADN único y que se observa lejano al núcleo.

Transmisión El principal mecanismo de transmisión es a través de la picadura del flebótomo, Lutzomyia en el nuevo mundo y Phlebotomus en el viejo mundo, que inocula en el hospedero los promastigotes que iniciarán el ciclo reproductivo del parásito. Este insecto es un artrópodo que vive en zonas cálidas y que generalmente produce picadura en el exterior del hogar en horas vespertinas. En Colombia, los principales vectores son: L. longipalpis (centro del país) y L. evansi (costa caribe). En seres humanos se ha descrito infección al tener contacto con material de una lesión, trasplante de órganos, transfusión sanguínea y a través de la placenta.

Ciclo de vida Existen dos ciclos de vida: el doméstico, en el cual el perro es el principal reservorio, y el selvático, donde la infección ocurre entre mamíferos salvajes. El ser humano es el hospedero final si llegara a ser infectado. El proceso inicia cuando los promastigotes son introducidos en la piel del hospedero durante la ingesta de sangre por parte de los mosquitos hembra del género Lutzomyia. Allí

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son fagocitados por macrófagos y células de Langerhans. Después se produce activación del complemento y se inicia la cascada proinflamatoria donde muchos parásitos son destruidos por los neutrófilos, pero otros se convertirán en amastigotes en el interior de las células del sistema fagocítico mononuclear y allí iniciarán división binaria. De acuerdo con la cantidad de parásitos producidos, las células pueden romperse y liberar amastigotes que infectarán nuevas células. Si en alguna fase de esta etapa un mosquito hembra libre de infección se alimenta del hospedero, adquirirá la infección y el amastigote en el tracto digestivo del insecto se convertirá en promastigote e iniciará su multiplicación. En este momento, el parásito está listo para reiniciar el proceso en otro hospedero.

Fisiopatología La respuesta inmune ante la infección por Leishmania inicia con la innata, donde los receptores tipo Toll 2 (TLR2), que están presentes en macrófagos, células dendríticas y células asesinas naturales (natural killer - NK), reconocen moléculas en la superficie del parásito, como el lipofosfoglicano, e inducen una respuesta inflamatoria que estimula la producción y liberación de citocinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral alfa [FNT-α], interferón gamma [IFNγ] e interleucina 12 [IL-12]). Estas moléculas ulteriormente activarán la respuesta celular tipo Th1 (que es controladora de la infección) y Th2. Además, el parásito aprovecha las opsoninas del hospedero para facilitar la fagocitosis de las formas infectantes y perpetuar de esta manera el ciclo infeccioso. El principal tipo de respuesta inmune que se presenta en Leishmania es de tipo celular. El macrófago es crucial en el proceso, pues actúa como célula hospedera, célula efectora y célula presentadora de antígenos que activarán células T específicas.


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El IFN-γ es también una molécula primordial en el proceso de control de la infección, pues estimula la producción de óxido nítrico en los macrófagos activados, lo que llevará a la muerte de los parásitos intracelulares.

de bordes elevados, bien definidos con fondo limpio o costroso. Se deben reconocer los signos de sobreinfección bacteriana para brindar tratamiento antibacteriano inicial. La lesión se puede limitar de modo que quede la placa cicatricial.

Uno de los principales factores de virulencia del parásito es el lipofosfoglicano, que protege al parásito inhibiendo la maduración del fagosoma (por medio del secuestro de radicales de oxígeno) y la actividad de la cinasa C (que se encarga de dar inicio al estallido respiratorio), que evita la muerte del parásito que se encuentra al interior de la células.

En la LMC, la lesión inicial se produce en el tabique nasal, el cual se ulcera, y se extiende hacia la orofaringe e incluso la vía aérea superior. Esta manifestación es infrecuente en niños.

Otro factor de virulencia importante es la leishmanolisina (glicoproteína 63), la cual permite la sobrevida del promastigote inhibiendo la lisis mediada por el complemento y, por tanto, favorece la entrada de la forma infectante al macrófago.

Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas de la enfermedad están influenciadas por la capacidad que tenga el hospedero de montar una respuesta inmune adecuada contra el parásito. En LC, la respuesta celular es exitosa, por lo cual la lesión generalmente es localizada. No así en LMC, en donde se presenta una diseminación confinada a las mucosas, que puede ocurrir por vía hematógena o más frecuentemente secundaria a una lesión en piel; los niños o los pacientes inmunosuprimidos (por cualquier causa, aunque principalmente de tipo celular, como en la infección por VIH) tienen alto riesgo de presentar leishmaniasis visceral, incluso a partir de especies del parásito que son causantes de enfermedad cutánea. La LC se presenta como una úlcera única en un área expuesta como la cara o las extremidades. Inicialmente tiene la característica de pápula que luego se torna nodular, pruriginosa e indolora, para evolucionar hacia la forma más reconocida, como una úlcera redondeada

Los pacientes que padecen de LV generalmente son niños menores de 5 años de edad. Sin embargo, por el aumento en el número de adultos inmunosuprimidos, la prevalencia en este grupo etario ha ido aumentado. El período de incubación de la enfermedad es variable, entre 2 a 6 meses. La sintomatología puede manifestarse desde los 10 días del contacto con el parásito, hasta 1 año después. Los síntomas más comunes incluyen: fiebre prolongada, anorexia, pérdida de peso, distensión abdominal y debilidad que puede ir progresando en los días y meses ulteriores a la infección. La diseminación de los parásitos induce una acumulación de células del sistema fagocítico mononuclear dentro de los órganos que están infectados, con una hiperplasia secundaria de las células del sistema reticuloendotelial, lo cual se manifiesta clínicamente con los síntomas clásicos de la LV: esplenomegalia no dolorosa, hepatomegalia y palidez. En algunas series, se ha observado también adenopatías en los niños con infección diseminada. Se presentan citopenias secundarias a la supresión de la médula ósea y el secuestro esplénico. Además, el paciente puede presentar hipergammaglobulinemia, leve elevación de las enzimas hepáticas, edemas (secundario a hipoalbuminemia) y falla cardíaca (secundaria a la anemia). Puede producirse, a su vez, una forma menos ruidosa de la enfermedad con presencia de fiebre baja, diarrea, falla de medro CCAP  Volumen 15 Número 4 

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y hepatoesplenomegalia. Esta forma de la enfermedad se ha atribuido a la infección por L. infantum.

Complicaciones La LC no pone en riesgo la vida del paciente. La forma mucocutánea presenta lesiones deformantes e incluso mutilantes y en raras ocasiones pueden comprometer la vía aérea del paciente. En LV, a pesar de un tratamiento médico adecuado, la recaída puede ocurrir en los siguientes 6 a 12 meses después del tratamiento (10% en pacientes sanos y 45% en pacientes con infección por VIH). Si el paciente no recibe tratamiento, la enfermedad puede progresar a falla orgánica multisistémica, diátesis hemorrágica (secundaria a trombocitopenia), infecciones secundarias y ulteriormente muerte en los siguientes dos a tres años posinfección.

Diagnóstico El diagnóstico parte de una alta sospecha clínica teniendo en cuenta los factores epidemiológicos mencionados. En cuanto a los diagnósticos diferenciales en LC, se encuentra impétigo, lepra, sífilis, entre otros. En los diagnósticos diferenciales de LV están las enfermedades linfoproliferativas (tipo leucemia) y las infecciones sistémicas, como histoplasmosis diseminada, infección por citomegalovirus o por virus Epstein-Barr, VIH, toxoplasmosis en paciente inmunosuprimido y tuberculosis diseminada. Por la presencia de citopenias, en el algoritmo diagnóstico probablemente el médico realizará un aspirado y una biopsia de médula ósea, que son los métodos diagnósticos preferidos, ya que además descartan el principal diagnóstico diferencial (enfermedad linfoproliferativa). También se podría realizar una biopsia esplénica, que cuenta con una alta sensibilidad (98%), aunque conlleva un alto riesgo de sangrado que podría ser fatal, sobre todo en pacientes

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con trombocitopenia graves. El diagnóstico se hace al visualizar los amastigotes. Es importante aclarar que la biopsia de médula ósea es poco sensible (sensibilidad del 60% al 85%), por lo que se cuentan con otras ayudas para incrementar la probabilidad diagnóstica. Es difícil de cultivar, pues es un microorganismo exigente y de crecimiento lento. Ambas biopsias pueden ser realizadas en nuestro medio, generalmente en hospitales de tercer nivel. En el portafolio para el diagnóstico de esta infección se cuenta con la PCR, que buscará secuencias que se conservan en el cinetoplasto de la Leishmania o genes en el ARN del parásito. Esta PCR puede realizarse en médula ósea, ganglios linfáticos, bazo y sangre periférica, con una alta sensibilidad y especificidad. En nuestro medio es de difícil consecución, pero puede llevarse a cabo. También contamos con las pruebas serológicas por el método ELISA. El inmunoensayo o por inmunofluorescencia indirecta (IFI) cuenta con alta sensibilidad (60%-100%) y especificidad (96%-98%), pero no es útil para diferenciar entre infección aguda o pasada, aunque sí es de ayuda en el diagnóstico de recaídas. Hay que tener en cuenta que la IFI puede presentar reacción cruzada con enfermedad de Chagas, lupus eritematoso sistémico (LES), malaria, toxoplasmosis, amebiasis y paracoccidiomicosis. La detección de antígenos es otra herramienta diagnóstica, pero no está disponible en nuestro medio. Se realiza mediante la detección de un antígeno del parásito en orina, con una sensibilidad del 48%-87% y una especificidad del 92%-95%. La prueba intradérmica (Montenegro) determina el grado de exposición y la inmunidad de la población. Cuando el paciente tiene LV activa, el resultado será negativo y hará un viraje a la positividad en los siguientes 2-24 meses después de la recuperación. Es por lo anterior que este método diagnóstico no es útil en la LV.


Juliana Castillo Orozco, Claudia Beltrán Arroyave, Carlos Garcés Samudio, Mónica Trujillo Honeysberg

Tratamiento Las recomendaciones sobre el tratamiento varían según la presentación clínica, la localización geográfica, la especie de Leishmania implicada y la disponibilidad del medicamento. En nuestro continente, los antimoniales pentavalentes siguen siendo el tratamiento de elección para LC y LMC, con la anfotericina y la miltefosina como alternativas. Sobre las lesiones cutáneas pequeñas puede usarse la termoterapia o la crioterapia asociada o no con antimoniales locales en situaciones especiales cuando el profesional de salud así lo considere, sin mucha evidencia hasta el momento en nuestro medio, pero con buenos resultados. En el Programa de Estudio y Control de Enfermedades Tropicales (PECET), en Medellín, se está realizando un ensayo clínico sobre la aplicación tópica de anfotericina en crema, de la cual se esperan próximas publicaciones. Las sales pentavalentes de amonio fueron el tratamiento de elección para la LV en los años de

1940, pero dada su alta toxicidad y el aumento progresivo de la resistencia en países de Europa, Asia y América Latina en los últimos 20 años, se introdujeron terapias alternativas como la anfotericina B y su derivado liposomal; este último es el único aprobado por la FDA para el tratamiento de LV. La anfotericina B liposomal se considera el medicamento ideal para el tratamiento de la LV, pues acorta la estancia hospitalaria y es menos tóxica que la anfotericina B deoxicolato, lo cual puede ser determinante en pacientes con daño renal previo o en menores de 1 año de edad, en quienes se recomienda más la forma lipídica (tabla 1).

Monitorización La respuesta al tratamiento generalmente se observa luego de 7-10 días cuando disminuyen los episodios febriles, hay ganancia de peso, disminución de la esplenomegalia y mejoría de las citopenias.

Tabla 1. Medicamentos utilizados en el tratamiento de leishmaniasis visceral Medicamento Sales de amonio pentavalentes: - Antimonio de meglumina

Mecanismo de acción Inhibe la glucólisis y la oxidación de ácidos grasos

Eficacia

Dosis, ruta de aplicación, tiempo de aplicación

35%-95%

10-20 mg/kg/día IM/IV 28 días

Anfotericina B decoxilato

>97%

IV 0,75 a 1 mg/kg/dosis

Anfotericina B liposomal

Inhibe la síntesis de la membrana celular por la unión al ergosterol

15 a 20 dosis >95%

IV 10-30 mg/kg/dosis total (# de días: de acuerdo con el esquema utilizado)

Miltefosina

Altera la síntesis de glicosilfosfatidilinositol

94%

VO 2-2,5 mg/kg/día 28 días

Fuente: modificada de: Van Griensven J, Diro E. Visceral leishmaniasis. Infect Dis Clin North Am. 2012;26(2):309-22. Freitas-Junior LH, Chatelain E, Kim HA, et al. Visceral leishmaniasis treatment: What do we have, what do we need and how to deliver it? Int J Parasitol Drugs Drug Resist. 2012;2:11-9. CCAP  Volumen 15 Número 4 

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Leishmaniasis en niños

El signo clínico con más lenta desaparición es la esplenomegalia, que puede demorar incluso meses en resolver.

horas de la noche, por lo que se recomienda evitar actividades en campo abierto en esas horas, y en caso de realizarlas, usar repelentes.

El paciente debe tener seguimiento estrecho en los primeros 6 meses por el alto riesgo de recaídas.

Como se sabe, uno de los principales reservorios es el perro. En caso de que se sospeche infección canina, debe aplicarse eutanasia a la mascota, pues el animal puede tener recaídas asintomáticas y, por tanto, propagar la infección de manera silenciosa en la población humana.

Prevención Las vacunas serían la opción ideal para la prevención de la infección, pues se cree que podría haber inmunidad residual al infectarse con alguna especie de Leishmania. La investigación en el campo es poca y aún se encuentran algunas moléculas bajo estudios clínicos, pero hasta el momento no existen vacunas o quimioprofilaxis que prevenga la infección. Uno de los puntos más importantes en la prevención es evitar la picadura del mosquito, lo cual se puede lograr utilizando toldillos o fumigando el hogar; sin embargo, esta última se ha asociado con resistencia por parte del mosquito al veneno. Debe recordarse que el insecto generalmente produce picaduras en

Conclusión La leishmaniasis es una enfermedad tropical endémica en nuestro continente; de sus manifestaciones, la LV que se presenta principalmente en niños, siempre debe sospecharse si se llega un paciente con síndrome febril asociado con organomegalias. El manejo es médico, con anfotericina B liposomal por la menor resistencia del parásito y por su menor toxicidad. Debe prevenirse la infección evitando la picadura del mosquito. En cuanto al campo experimental, se espera la generación de vacunas para lograr la erradicación de esta parasitosis.

Lecturas recomendadas 1. Dirección de Vigilancia y Análisis de Riesgo en Salud Pública. Boletín Epidemiológico Semanal n.o 21. Instituto Nacional de Salud. Disponible en: http://www.ins.gov.co/ boletinepidemiologico. 2. Garcia L. Leishmaniasis. En: Cherry J, Harrison G, Kaplan S, et al (editores). Feigin and Cherry’s textbook of pediatric infectious diseases. 7.ª edición. Filadelfia: Elsevier; 2014. p. 2947-58. 3. Instituto Nacional de Salud. Guía para la atención clinica integral del paciente con Leishmaniasis. Bogotá; 2010. 4. Organización Panamericana de la Salud.
 Leishmaniasis en las Américas: recomendaciones para el tratamiento.

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Washington, D.C.: OPS : 2013. Disponible en: http://www. paho.org/hq/index.php?option=com_docman&task=doc_ view&Itemid=270&gid=22225&lang=es.Van Griensven J, Diro E. Visceral leishmaniasis. Infect Dis Clin North Am. 2012;26(2):309-22. 5. World Health Organization. Leishmaniasis. World Health Organization; 2015 [cited 2015 Sep27]. Disponible en: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs375/es/#. VgiyC04_zGg.mendeley. 6. Zijlstra EE. Visceral leishmaniasis: a forgotten epidemic. Arch Dis Child. 2016;101(6):561-7.


Juliana Castillo Orozco, Claudia Beltrán Arroyave, Carlos Garcés Samudio, Mónica Trujillo Honeysberg

16. La LV es endémica en los siguientes países, excepto:

a. Bangladesh b. Brasil c. Etiopía d. Colombia e. India

17. Son características del promastigote, excepto:

a. Intracelular b. Forma infectante c. Flagelado d. Se encuentra en el tracto digestivo de los mosquitos e. Cinetoplasto de mayor tamaño

18. Son características de los cuerpos de Leishman-Donovan, excepto:

a. Cinetoplasto pequeño b. Contiene ARN del parásito c. Pertenece a la mitocondria d. Es común es los especímenes clínicos e. Contiene ADN del parásito

19. En cuanto a los signos y síntomas que se pueden encontrar en esta patología, están, excepto:

a. Ganancia de peso b. Esplenomegalia c. Pancitopenia d. Fiebre e. Distensión abdominal

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Leishmaniasis en niños

20. ¿Cuál de las siguientes pruebas diagnósticas no es útil en la LV?:

a. PCR b. Histología c. Prueba intradérmica d. Antígenos urinarios e. ELISA

21. El medicamento más recomendado para el tratamiento de la LV es:

a. Sales de amonio b. Teicoplanina c. Anfotericina B d. Miltefosina e. Trimetoprim-sulfametoxazol

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Diana Carolina Vásquez Pino, MD Médica, Universidad de Antioquia Residente de Pediatría, Universidad CES Medellín

Andrea Restrepo Gouzy, MD Pediatra especialista en Enfermedades Infecciosas Hospital “Pablo Tobón Uribe” Docente, Universidad CES Medellín

La tuberculosis (TB) es una de las principales infecciones en los países en vías de desarrollo y ha persistido a pesar de la vacunación y la implementación de nuevas técnicas para el diagnóstico y tratamiento. El riesgo de que un niño adquiera la infección por Mycobacterium tuberculosis depende del contacto con una persona infectada que sea bacilífera, que generalmente es un adolescente o un adulto. En la edad pediátrica, la mayoría de casos de TB corresponde a una infección aguda y no a una reactivación, razón por la cual la infección en dicha población se convierte en una medida de transmisión actual dentro de una comunidad. Los niños, principalmente los menores de 2 años de edad, tienen mayor riesgo de desarrollar enfermedad activa después del contacto con la micobacteria, riesgo que es del 43% en los menores de 1 año, del 24% entre 1 y 5 años, y del 15% en niños entre los 11 y los 15 años de edad. Los sitios más frecuentemente afectados por M. tuberculosis son los pulmones, con un 80% de los casos, seguidos de los ganglios, con un

porcentaje del 67%, y en tercer lugar el sistema nervioso central (SNC), con un 13%. Los niños tienen mayor riesgo de desarrollar tuberculosis meníngea, principalmente los menores de 5 años de edad, lo que corresponde al 20%-40% de todos los tipos de TB en la infancia. Además de la edad, otros factores de riesgo para el desarrollo de la TB meníngea son: infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), tratamiento inmunosupresor y comorbilidades como linfoma, diabetes, insuficiencia renal crónica y desnutrición. Si bien la TB meníngea no es la manifestación más frecuente de la infección, sí es la forma extrapulmonar más grave, y a pesar del tratamiento antituberculoso, es una causa importante de muerte y de secuelas neurológicas significativas en más de la mitad de las personas afectadas. Por lo general, la TB meníngea se presenta luego de la diseminación hematógena del bacilo desde el pulmón u otro sitio extrapulmonar. Se estima que se desarrolla en 1 de cada 300 personas no tratadas y que aparece usualmente entre 2 a 6 meses luego de la infección inicial;

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Tuberculosis meníngea

comúnmente se asocia con TB miliar, la cual está presente en el 50% de estos casos.

Epidemiología Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la TB es la segunda causa de muerte infecciosa en el mundo luego del sida. Aproximadamente un tercio de la población mundial tiene TB latente y al menos 9 millones de personas tienen TB activa. Anualmente ocurren 2 millones de muertes debidas a la enfermedad, y más del 90% de los casos se presenta en los países subdesarrollados. La incidencia en niños es de 60 casos por 100 000 cada año. Se estima que en el 2013, 550 000 niños se enfermaron por TB y 80 000 murieron por esta causa. La TB meníngea tiene una alta incidencia en niños entre los 0 y 4 años de edad en las zonas en las que la prevalencia de TB es alta, mientras que en poblaciones con baja prevalencia de la infección, la afectación del SNC es más común en adultos. La mortalidad por TB meníngea en todas las edades es hasta del 30% y se presentan secuelas neurológicas en el 20%-25% de los sobrevivientes.

Fisiopatología Existen diferentes manifestaciones clínicas y patológicas de la TB en el SNC. Las más frecuentes son la meningitis tuberculosa, seguida por los tuberculomas, el absceso, la TB miliar cerebral, la encefalopatía, la encefalitis y la arteritis. Cerca del 75% de los pacientes con TB cerebral tiene compromiso pulmonar en los 12 meses antes del inicio de los síntomas neurológicos; en el restante 25% no se documenta enfermedad tuberculosa pulmonar activa previa a la afectación cerebral.

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La TB cerebral inicia con una infección pulmonar, la cual se disemina por vía linfática y hematógena al SNC, en donde la M. tuberculosis puede distribuirse en todas las estructuras cerebrales; sin embargo, no tiene la capacidad de reproducirse como en los pulmones, lo que explica que las manifestaciones clínicas del compromiso cerebral sean tardías. Se cree que la TB cerebral se desarrolla en 2 estadios. El primero consiste en la formación de pequeñas lesiones en el parénquima cerebral llamadas focos de Rich, los cuales se presentan durante la bacteriemia de la infección primaria o poco tiempo después y pueden permanecer latentes por mucho tiempo. Ulteriormente en un segundo estadio hay crecimiento o ruptura de una o más de esas lesiones, lo que produce varios tipos de TB cerebral y compromiso meníngeo cuando la ruptura es hacia el espacio subaracnoideo o dentro del sistema ventricular. Algunos estudios han evidenciado que la M. tuberculosis tiene la capacidad de adherirse, invadir y atravesar las células endoteliales; adicionalmente se han identificado características genéticas que constituyen un factor de riesgo para el desarrollo de la TB cerebral. De igual forma, hay polimorfismos de los receptores celulares de la inmunidad innata y antígenos de la bacteria, que son reconocidos por receptores específicos en la membrana de células endoteliales y que permiten la invasión bacteriana y la diseminación. En la primera etapa de la infección, las células endoteliales, los macrófagos activados y las células de la microglía secretan citocinas como la interleucina 1 (IL-1), IL-6 y el factor de necrosis tumoral (FNT-α), las cuales generan un aumento en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, lo que permite el ingreso de más componentes inflamatorios. Dichas citocinas alcanzan concentraciones muy elevadas en el líquido cefalorraquídeo (LCR), aspecto que se correlaciona, en algunos casos, con la gravedad de la enfermedad. Se ha encontrado


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que la inflamación persiste por largo tiempo, incluso hasta 6 meses después del tratamiento antituberculoso. El proceso inflamatorio lleva a la formación de exudados en el cerebro que infiltran las paredes de arterias y venas y en donde producen inflamación, caseificación y obstrucción; todo esto puede desencadenar oclusión e infartos. El exudado también compromete de forma importante la base del cráneo, lo que afecta los pares craneales III, VI y VII y del quiasma óptico. De igual forma, puede interferir con el flujo de LCR alterando su absorción por las vellosidades aracnoideas, lo que finalmente genera hidrocefalia. En algunos pacientes con tuberculomas o abscesos tuberculosos, dichas lesiones pueden aumentar de tamaño a pesar del tratamiento antibiótico. Dicho fenómeno se conoce como respuesta paradójica y parece ser ocasionado por la inflamación excesiva inducida por la liberación masiva de antígenos bacterianos y de citocinas proinflamatorias. La coinfección VIH-TB es un factor de riesgo para desarrollar una respuesta paradójica, generalmente por la terapia antirretroviral que induce síndrome inflamatorio de reconstitución inmune.

Manifestaciones clínicas La TB meníngea puede manifestarse con síntomas inespecíficos como fiebre, cefalea, vómitos y tos. Quizá la persistencia de dichos síntomas sea el único factor que la diferencia de otras enfermedades comunes como las infecciones respiratorias. Usualmente el comienzo es gradual y ocurre aproximadamente en 3 semanas, aunque en ocasiones es de inicio abrupto con convulsiones. El curso clínico se da en tres fases: • Primer estadio (leve): puede durar entre 1 y 3 semanas. Se presentan síntomas inespecíficos como pérdida de peso, anorexia, disminución

del rendimiento académico, cambios en la personalidad, irritabilidad, apatía y puede haber fiebre de bajo grado. • Segundo estadio (moderado): signos de hipertensión intracraneal e irritación meníngea como rigidez de nuca, cefalea, parálisis de los nervios craneales, anisocoria, vómitos, ausencia de reflejos abdominales y convulsiones. • Tercer estadio (grave): alteración del estado de conciencia, que puede ser desde somnolencia hasta coma, pulso y respiración irregulares, fiebre, rigidez de descerebración, síntomas autonómicos y puede finalizar con la muerte.

Complicaciones Hidrocefalia y aumento de la presión intracraneal La hidrocefalia se presenta en el 80% de los pacientes con TB meníngea, y es comunicante en el 70% de casos. Se da porque el exudado inflamatorio ocupa las cisternas basales, lo que causa obstrucción de las vías de drenaje del LCR a nivel del tentorio; cuando la obstrucción se da en el foramen de drenaje del cuarto ventrículo, se genera una hidrocefalia no comunicante. La hidrocefalia puede producir un aumento de la presión intracraneal, la cual en ocasiones es difícil de diagnosticar por la clínica, con signos que pueden simular disfunción del tallo cerebral.

Enfermedad cerebrovascular Es la complicación más grave y común de la TB meníngea. La lesión vascular es consecuencia del exudado inflamatorio local. Los segmentos terminales de la arteria carótida interna y las porciones proximales de las arterias cerebrales anteriores y media son las más afectadas. Se cree que puede estar mediada por un mecanismo inmune, ya que el tratamiento antituberculoso no previene dicha complicación.

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Tuberculosis meníngea

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune Es un síndrome que se presenta en niños con TB meníngea y VIH concomitante; puede ser una condición que amenaza la vida. Debe considerarse cuando hay aparición de nuevos síntomas o signos neurológicos poco tiempo después del inicio de la terapia antirretroviral. Se puede presentar cuando de forma previa al inicio de la terapia antirretroviral no se ha diagnosticado infección tuberculosa, o ser paradójico cuando hay nuevos síntomas o empeoramiento de los existentes a pesar de la adherencia al tratamiento antituberculoso en niños en quienes se inician los antiretrovirales. Las manifestaciones neurológicas incluyen rigidez de nuca, lesiones tipo masas intracraneales o espinales, radiculomielitis, hidrocefalia, alteraciones visuales y convulsiones. Tiene una mortalidad alta del 30% Masas

Los tuberculomas del SNC pueden presentarse concomitantemente con TB meníngea o de forma aislada. Pueden ser silentes y cuando son sintomáticos, lo más usual son las convulsiones focales en un niño sin otras manifestaciones de enfermedad. También pueden presentarse con signos de aumento de la presión intracraneal por obstrucción del flujo de LCR.

Diagnóstico El diagnóstico y tratamiento tempranos de la TB meníngea son los factores más importantes para determinar los resultados de la enfermedad. El diagnóstico se basa en el antecedente de contacto con una persona bacilífera y en la combinación de las manifestaciones clínicas, los hallazgos radiológicos y de laboratorio. Al momento del diagnóstico, casi el 50% de los casos se encuentra en estadio II y un 30%, en el estadio III.

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Diagnóstico microbiológico La identificación de M. tuberculosis en el LCR por medio del cultivo era la prueba de referencia para hacer el diagnóstico; sin embargo, la dificultad para su crecimiento ha llevado a que la detección molecular ocupe este lugar para la confirmación de la infección. Los cultivos en medios sólidos como Lowenstein-Jensen permiten la observación de la morfología de la colonia, aunque se requiere un tiempo prolongado, entre 28 y 50 días, para obtener los resultados. El medio líquido MODS (microscopically observed drug susceptibility) es más rápido, menos costoso y permite visualizar en el estadio temprano la micobacteria bajo microscopia; además tiene la posibilidad de incorporar una prueba para la evaluación de la susceptibilidad a los medicamentos de forma simultánea con el cultivo. Lamentablemente no está disponible en nuestro medio, aunque se cuenta con otro medio líquido automatizado, conocido como MGIT, que también es más rápido. Si bien el cultivo en medio sólido había sido el método estándar de diagnóstico, el hecho de que los resultados sean obtenidos 2 a 8 semanas luego de la incubación hacen que sea poco útil, y en los niños la positividad del cultivo en LCR se da en menos del 10% de los casos. Otro método es el cultivo en agar de capa delgada, que tiene la ventaja de poder realizar pruebas de sensibilidad a medicamentos de forma concomitante. Los antibióticos estandarizados para estudio son la isoniazida, la rifampicina, el etambutol, las fluoroquinolonas y los inyectables de segunda línea, mientras que las pruebas para pirazinamida y otros medicamentos de segunda línea se llevan a cabo solamente en laboratorios de referencia. La microscopia con la coloración de ZiehlNeelsen es rápida, con bajo costo y tiene un


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alto valor predictivo, pero la sensibilidad para detectar bacilos ácido-alcohol resistentes en LCR es baja, alrededor del 10%-30%. En el citoquímico de LCR se puede encontrar pleocitosis con predominio de linfocitos, aunque en las primeras 24-48 horas de la enfermedad puede haber mayor cantidad de polimorfonucleares, con un total de células blancas entre 100 y 500 células/µL, proteínas elevadas y glucosa baja. Los hallazgos en el citoquímico de LCR son inespecíficos, ya que están presentes en otras condiciones que afectan al SNC, por lo que este examen no es específico para el diagnóstico de TB meníngea, aunque dichos hallazgos deben llevar a la sospecha de compromiso cerebral en áreas endémicas para TB.

Diagnóstico molecular La reacción en cadena la de polimerasa (PCR) al igual que la técnica de amplificación de ácidos nucleicos (NAAT) son más rápidas, sensibles y específicas para la detección de M. tuberculosis. La sensibilidad de la PCR para TB meníngea varía del 31% al 100% y la especificidad, del 66% al 100% de M. tuberculosis. GeneXpert MTB/RIF es una PCR en tiempo real, completamente automatizada que hace la descontaminación, sonicación, amplificación de ácido nucleicos y fluorescencia. Está diseñada para detectar M. tuberculosis y susceptibilidad a la rifampicina simultáneamente en poco tiempo (2 horas), con alta probabilidad para la detección de TB pulmonar (sensibilidad del 89%, especificidad del 99%) y resistencia a la rifampicina (sensibilidad del 95%, especificidad del 98%). Ha sido aprobada por la OMS para la detección en varios líquidos, incluido el LCR.

Diagnóstico bioquímico La adenosina-desaminasa (ADA) se mide de forma sencilla, rápida y es poco costosa. Sus niveles se encuentran más altos en pacientes con TB meníngea en comparación con aquellos con

meningitis de otras etiologías. La sensibilidad es del 60%-90%; sin embargo, puede estar elevada en otras enfermedades como linfomas, neurobrucelosis, citomegalovirus, sífilis y criptococosis. Su especificidad es del 80%-90% y un valor mayor de 5 µL en LCR es sugestivo de TB meníngea. La detección de anticuerpos por ELISA e inmunofluorescencia son rápidos para detectar anticuerpos específicos de M. tuberculosis en LCR, con sensibilidad y especificidad variables, aunque la detección de anticuerpos no permite diferenciar entre infección aguda y previa. Por su parte, la detección de antígenos de la micobacteria en LCR tiene una sensibilidad y especificidad entre el 35%-95% y el 95%-100%, respectivamente. No se recomiendan las pruebas para anticuerpos y antígenos.

Diagnóstico radiológico Las neuroimágenes desempeñan un papel importante en el diagnóstico de la TB meníngea. Se puede realizar tomografía axial computarizada (TAC) contrastada o resonancia magnética (RM) cerebral, observándose una combinación de exudados hiperdensos precontraste, realce meníngeo basal, infartos e hidrocefalia. Los infartos de ganglios basales de forma bilateral son muy sugestivos de TB meníngea y sugieren alta probabilidad de compromiso del tallo cerebral. Hasta un tercio de los niños en estadio I de la enfermedad puede no tener hallazgos anormales. La RM cerebral es mejor para detectar realce meníngeo, granulomas e infartos, y el contraste con gadolinio permite observar colecciones tuberculosas leptomeníngeas miliares hasta en un 88% de los niños con TB meníngea, por lo que es la imagen ideal. La radiografía de tórax es importante porque hasta el 60% de los niños con M. tuberculosis tienen hallazgos radiológicos de TB pulmonar, en los que se encuentran adenopatías parahiliares y mediastinales, TB miliar, cavitaciones CCAP  Volumen 15 Número 4 

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Tuberculosis meníngea

en adolescentes y atelectasias o consolidaciones que no mejoran con el tiempo y a pesar del tratamiento con antibióticos.

- Residencia en correccional, cárcel u hogar especial • Condiciones médicas como falla renal, diabetes, silicosis • Trabajadores del área de la salud

Pruebas inmunológicas Permiten conocer si el paciente ha estado en contacto con la micobacteria, aunque no hace el diagnóstico de enfermedad activa. La tuberculina y los ensayos de liberación de interferón gamma (IGRA) son pruebas basadas en la respuesta inmune que no detectan el bacilo tuberculoso, pero evalúan la respuesta inmune celular al contacto y sensibilización reciente o pasada. La tuberculina o derivado proteico purificado (PPD) contiene antígenos que no son específicos de M. tuberculosis, por lo que puede tener reacción cruzada con micobacterias y detecta una respuesta de hipersensibilidad retardada en personas que han estado en contacto con el bacilo tuberculoso. La prueba usualmente es positiva de 3 semanas a 3 meses después de la infección y puede permanecer positiva durante toda la vida o hasta que el sistema inmune esté en anergia. La sensibilidad y especificidad se estiman cercanas al 95%. El resultado consiste en medir el tamaño de la induración 72 horas después de su aplicación intradérmica. Según determinadas condiciones del paciente, se definirá si el resultado confirma contacto previo con M. tuberculosis. En cuanto a la interpretación de la prueba de tuberculina: • Mayor o igual a 5 mm: - Infección por VIH u otras condiciones de inmunosupresión - Radiografía de tórax anormal consistente con TB o con síntomas de la enfermedad - Contacto con persona con TB confirmada o

• Cualquier niño en contacto estrecho con un adulto con factores de riesgo para TB.

En áreas no endémicas de TB se tiene en cuenta un resultado mayor o igual a 15 mm. Un criterio tuberculínico negativo no elimina la posibilidad de la enfermedad porque muchas formas diseminadas como la TB miliar o meníngea pueden inducir anergia a la prueba y cerca del 50% de los niños con este tipo de TB pueden tener una PPD negativa. Un resultado falso negativo puede estar en asociación con infección reciente por sarampión o varicela, condiciones de inmunosupresión como uso de altas dosis de corticosteroides e irradiación, mientras que un resultado falso positivo puede ocurrir en niños expuestos a micobacterias bacilos no tuberculosas o en aquellos con exposición reciente al bacilo Calmette-Guérin (BCG); sin embargo, la tuberculina, en países de alta prevalencia como Colombia, debe interpretarse sin tener en cuenta el estado vacunal. Los IGRA son pruebas in vitro en las que se estimulan las células T de memoria del paciente con antígenos específicos de M. tuberculosis y luego se mide la producción de interferón gamma por parte de las células T que han tenido contacto previo. Puede haber resultados indeterminados entre 1,5% y 32%, los cuales pueden deberse a inmunosupresión, edad avanzada o en niños menores de 5 años de edad, en quienes por inmadurez del sistema inmune o por obtención de insuficiente número de células mononucleares en sangre periférica la prueba es menos sensible. La Academia Americana de Pediatría no recomienda su uso en menores de 2 años de edad.

sospechosa

• Mayor o igual a 10 mm: - Edad menor de 4 años - Nacimiento y residencia en área de alta prevalencia

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En países de medianos y bajos recursos se sigue recomendando el uso de la prueba de tuberculina.


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Tratamiento Existe evidencia limitada sobre el régimen más apropiado de tratamiento y su duración en TB meníngea. Colombia se rige por las directrices de la OMS, que recomiendan dar tetraconjugado con isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol durante 2 meses, seguido de isoniazida y rifampicina tres veces por semana, durante 10 meses en niños con TB meníngea confirmada o sospechada. Las dosis de los medicamentos usadas son iguales a las que se administran en TBC pulmonar (tablas 1 y 2). Tabla 1. Dosis de medicamentos en niños con peso <25 kg Dosis diaria Rango entre paréntesis

Dosis máxima

Isoniazida

10 mg/kg (7-15)

300 mg/día

Rifampicina

15 mg/kg (10-20)

600 mg/día

Pirazinamida

35 mg/kg (30-40)

Etambutol

20 mg/kg (15-25)

Rango entre paréntesis Isoniazida

La isoniazida causa además neuropatía periférica por antagonismo con la vitamina B6 (piridoxina). Los niños que requieren suplementación son aquellos con desnutrición o dietas deficientes en carne y leche, adolescentes en gestación, niños con VIH y en niños alimentados con leche materna de forma exclusiva; la dosis de piridoxina es de 10-15 mg/día. La rifampicina puede causar anemia hemolítica y coloración rojiza de la orina, no siendo esto último un efecto adverso que requiera suspensión del medicamento, aunque debe advertirse a los padres que puede suceder.

Tabla 2. Dosis de medicamentos en niños con peso ≥25 kg Dosis diaria

alteración hepática de forma más temprana. El aumento leve de las enzimas hepáticas y sin manifestaciones no es indicación de suspender la terapia, pero sí se debe hacer cuando hayan náuseas, vómitos, dolor abdominal, ictericia, hepatomegalia o cuando las enzimas se elevan más de 3 veces el valor normal con síntomas o más de 5 veces aunque no hayan síntomas. Los medicamentos se pueden reintroducir luego de la mejoría clínica y normalización de enzimas hepáticas, excepto la pirazinamida por ser la más hepatotóxica.

Dosis máxima

5 mg/kg (4-6)

300 mg/día

Rifampicina

10 mg/kg (8-12)

600 mg/día

Pirazinamida

25 mg/kg (20-30)

Etambutol

15 mg/kg (15-20)

En cuanto a los efectos adversos del etambutol, está la neuritis óptica, por lo que se recomienda evaluar la agudeza visual y la visión de colores cada 2 a 3 meses (los niños <7 años de edad deben ser valorados por oftalmología), y es inusual con dosis de 15-25 mg/kg/día. También puede producir vómitos, para lo que se recomienda dividir la dosis en dos al día o ir aumentando progresivamente.

Esteroides Efectos adversos de los medicamentos antituberculosos El efecto adverso más común en niños es la hepatotoxicidad por isoniazida, rifampicina y pirazinamida, siendo la última la que causa

Si bien el uso de esteroides en el tratamiento de todos los tipos de TB es controversial, se ha encontrado una mejoría en la sobrevida y en los resultados neurológicos de los niños con TB meníngea que los reciben. Se administran en casos en los que la respuesta inflamatoria del hospedero causa daño y disfunción de tejidos, como CCAP  Volumen 15 Número 4 

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Tuberculosis meníngea

en la infección de SNC, en donde desempeñan un papel importante al disminuir la vasculitis, la inflamación y, de esa forma, el aumento de la presión intracraneal. Se recomienda 1-2 mg/ kg/día de prednisona o su equivalente por 4 a 6 semanas, con disminución progresiva al final de este tiempo.

Pronóstico El pronóstico depende del momento en el cual se inicie el tratamiento antituberculoso, ya que los niños con enfermedad en el estadio I tienen buenos resultados, y aquellos en estadio III tienen una mortalidad alta. El riesgo de muerte puede ser tan alto como del 30% y aproximadamente la mitad de los que sobreviven

presentan secuelas neurológicas, como ceguera, sordera, calcificaciones intracraneales, diabetes insípida, obesidad, paraplejia y retardo mental.

Prevención La vacunación con BCG no ha demostrado protección del 100% contra la infección por M. tuberculosis; sin embargo, el gran efecto de la BCG es la prevención de las formas graves, como las formas diseminadas y la TB meníngea en niños menores de 5 años de edad. En los países en los cuales la tuberculosis es endémica, la OMS recomienda la vacunación en todos los niños al nacimiento, excepto en los recién nacidos expuestos de forma perinatal al VIH.

Lecturas recomendadas 1. Cornejo Ochoa JW, Pérez Zuluaica JC. Meningitis tuberculosa en niños: una revisión de aspectos clínicos, de laboratorio, epidemiológicos y terapéuticos y de la utilidad de la vacunación con BCG. Iatreia. 2010;23(3):250-8. 2. Cruz AT, Starke JR. Pediatric tuberculosis. Pediatr Rev Am Acad Pediatr. 2010;31(1):13-25. 3. Feigin C, Demmler-Harrison K (editores). Feigin and Cherry´s textbook of pediatric infectous diseases. 6.a edición. Filadelfia: Elsevier; 2009. 4. Henao López AI, Vivas Trochez R, Cornejo Ochoa W. Factores pronósticos para secuelas y mortalidad de la tuberculosis meníngea en niños. Acta Neurol Colomb. 2011;27:211-21.

7. Ministerio de Salud. Colombia. Directrices y recomendaciones del Comité Nacional Asesor para el tratamiento de la enfermedad tuberculosa activa [Internet]. 2014. Disponible en: www.minsalud.gov.co/Normatividad_Nuevo/Circular%20externa%20No%200007%20de%202015.pdf. 8. Newton SM, Brent AJ, Anderson S, et al. Paediatric tuberculosis. Lancet Infect Dis. 2008;8(8):498-510. 9. Organización Mundial de la Salud. Tuberculosis. Nota Descriptiva No 104. [Internet]. 2015. Disponible en: http:// www.who.int/mediacentre/factsheets/fs104/es/. 10. Perez-Velez CM. Pediatric tuberculosis: new guidelines and recommendations. Curr Opin Pediatr. 2012;24(3):319-28.

5. Isabel BE, Rogelio HP. Pathogenesis and immune response in tuberculous meningitis. Malays J Med Sci MJMS. 2014;21(1):4-10.

11. Philip N, William T, William DV. Diagnosis of tuberculous meningitis: challenges and promises. Malays J Pathol. 2015;37(1):1-9.

6. Mann K, Jackson MA. Meningitis. Pediatr Rev Am Acad Pediatr. 2008;29(12):417-29.

12. Van Toorn R, Solomons R. Update on the diagnosis and management of tuberculous meningitis in children. Semin Pediatr Neurol. 2014;21(1):12-8.

52  Precop SCP


Diana Carolina Vásquez Pino, Andrea Restrepo Gouzy

22. ¿Cuál es el principal factor de riesgo para que un niño adquiera la infección por Mycobacterium tuberculosis?:

a. Edad menor de 1 año b. Tener una condición de inmunosupresión c. Haber tenido contacto con una persona bacilífera d. No haber sido vacunado con BCG e. Tener desnutrición

23. Respecto a la fisiopatología de la TB meníngea, ¿cuál de los siguientes enunciados es falso?:

a. Inicialmente se produce afectación pulmonar y luego la micobacteria causa alteraciones en el SNC b. De los pacientes diagnosticados con TB meníngea, el 25% no tiene antecedente de TB pulmonar c. Las principales citocinas implicadas en el proceso inflamatorio en el SNC son IL-1, IL-6 y FNT-α d. El infiltrado inflamatorio afecta las paredes de los vasos ocasionando oclusión e infartos e. M. tuberculosis puede reproducirse fácilmente en el cerebro

24. En cuanto a las manifestaciones clínicas de la TB meníngea, ¿cuál de las siguientes es verdadera?:

a. La manifestación clínica más frecuente cuando hayan masas es la hipertensión endocraneal b. Los niños usualmente se diagnostican cuando se encuentran en el estadio I de la enfermedad c. Las arterias cerebrales posteriores son las más afectadas en la enfermedad cerebrovascular d. Se cree que la enfermedad cerebrovascular en TB meníngea puede tener un componente autoinmune e. El síndrome de reconstitución inmune se presenta en niños con TB meníngea sin otras infecciones asociadas

CCAP  Volumen 15 Número 4 

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Tuberculosis meníngea

25. Con respecto a las pruebas inmunológicas en el diagnóstico de TB meníngea, se puede afirmar lo siguiente, excepto:

a. Tanto la tuberculina como los IGRA informan si el paciente ha estado en algún momento en contacto con M. tuberculosis b. Si la tuberculina es mayor de 5 mm en un niño con uso prolongado de esteroides indica que el niño está infectado por M. tuberculosis c. Los IGRA permiten confirmar si hay enfermedad tuberculosa en un niño con criterio tuberculínico negativo d. Una tuberculina negativa excluye la presencia de TB meníngea e. Los IGRA no se recomiendan en niños menores de 2 años de edad f. La tuberculina indica exposición solo a M. tuberculosis

26. Respecto al tratamiento de TB meníngea, es falso:

a. Tetraconjugado durante 2 meses y ulteriormente isoniazida y rifampicina por 4 meses + esteroides b. Tetraconjugado durante 2 meses y ulteriormente isoniaziada y rifampicina por 10 meses + esteroides c. La isoniazida puede causar alteración hepática y neuropatía periférica d. De los medicamentos empleados, el que causa hepatotoxicidad de forma más temprana es la pirazinamida e. Se deben suspender los medicamentos hepatotóxicos si hay síntomas como náuseas, vómitos, dolor abdominal, ictericia y hepatomegalia o cuando las enzimas se elevan más de 3 veces el valor normal con síntomas o más de 5 veces en ausencia de síntomas

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Acerca del Mycoplasma pneumoniae Luis Fernando Gómez U., MD Director, Revista Iatreia Profesor titular de Pediatría Facultad de Medicina Universidad de Antioquia

¿Sabía usted que... (2.a parte) … luego de revisadas brevemente las principales características del bicho, los cuadros clínicos que produce y la (in)utilidad de las ayudas (¿?) diagnósticas disponibles para confirmar su etiología, revisaré algunos tópicos sobre su tratamiento? … antes de entrar en materia, me parece importante insistir en las notorias limitaciones de las tales ayudas, especialmente las serológicas, pues son las utilizadas usualmente entre nosotros? … como quedó claro, dichas limitaciones son aún más notorias para las pruebas serológicas cualitativas? … como también espero que haya quedado claro, las pruebas serológicas cuantitativas, con una sola muestra solicitada usualmente en la fase aguda de la enfermedad, que es la forma en que comúnmente se solicitan, también tienen grandes restricciones? … como conclusión de la revisión sobre las ayudas diagnósticas, como llaman ahora a los exámenes de laboratorio, parece que lo ideal, lejos de ser perfecto, es determinar la elevación de los títulos de anticuerpos en convalecencia, respecto a los de la fase aguda, con la demostración simultánea de la presencia de la bacteria por medio de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)? … de lo dicho en la columna anterior también vale la pena recordar que la neumonía adquirida en la comunidad (NAC, o CAP, del inglés community acquired pneumonia) producida por Mycoplasma, la manifestación respiratoria más grave producida por este bicho e indistinguible clínicamente de las

de origen viral, tiene usualmente un curso muy benigno, e incluso autolimitado? Centers for Disease Control and Prevention. Mycoplasma pneumoniae infections. Disponible en: http://www.cdc.gov/pneumonia/ atypical/mycoplasma/about/treatment-complications.html.

… también hay que recordar que solo el 3%-10% de los pacientes con infección respiratoria por Mycoplasma presenta NAC? Murray H, Tuazon C. Atypical pneumonias. Med Clin North Am. 1980;64:507-27; Waites KB, Talkington DF. Mycoplasma pneumoniae and its role as a human pathogen. Clin Microbiol Rev. 2004;17:697-728.

… es importante resaltar que la mayoría de solicitudes de exámenes para Mycoplasma se hace por procesos que comprometen el tracto respiratorio superior (TRS) y, por ende, no corresponden a neumonías? … en efecto, la inmensa mayoría de las solicitudes de las ayudas diagnósticas para Mycoplasma se hacen por episodios de rinorrea y tos o, en el peor de los casos, de bronquitis? … me refiero a bronquitis y no a bronquitis, recordando una de las ediciones del libro de enfermedades respiratorias de Kendig, que decía más o menos así: cuando uno hace el diagnóstico de bronquitis, ello significa justamente lo que cada uno escoge que ello signifique? … no pude encontrar la edición del texto mencionado en la cita anterior para referenciarlo, pero recientemente encontré algo parecido sobre las bronquitis, o hasta más sugestivo, en una guía de Nueva Zelanda

CCAP  Volumen 15 Número 4 

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Acerca del Mycoplasma pneumoniae

sobre el uso racional de los antimicrobianos en procesos respiratorios? … dicha guía se refiere así a la bronquitis aguda: “Acute bronchitis is diagnosed clinically when a previously well person present with cough with sputum production, dyspnea or widespread wheeze. Localised, focal chest signs or severe systemic upset are absent. It is usually a mild, self-limiting virus infection. There is some doubt whether the condition actually exists. Most cases are in fact either the common cold, asthma or an exacerbation of COPD (Arrol, 2001)”? Clark R, Roos S, Walker T, et al. Rationale use of antibiotics in respiratory tract infections. bpacNZ, Beter Medicine; 2006. Disponible en http://www.bpac.org.nz/resources/campaign/respiratory/ bpac_respiratory_infections_poem_wv.pdf.

… he visto pacientes que han sido hospitalizados por bronquitis por Mycoplasma?

… ante las conclusiones sobre las ayudas diagnósticas disponibles para Mycoplasma, es bueno recordar que un paso previo al de la formulación adecuada (o racional), especialmente hablando de los antibióticos, debe ser obviamente el de un buen diagnóstico? … en otras palabras, como lo señala Robinson refiriéndose precisamente a la azitromicina, que se ha puesto de moda en nuestro medio en buena parte por el fantasma del Mycoplasma: The right diagnosis is the beginning of correct medication. If you misuse the drugs, they will harm your organism and bring new health problems? Robinson M. Zithromax (azithromycin): powerful antibiotics or waste of money? March 17, 2016/in Drugs & Supplements. Disponible en: http://www.mycanadianpharmacyrx.com/zithromaxazithromycin.html.

… vale la pena destacar el título del la cita anterior: Zithromax (azithromycin): powerful antibiotics or waste of money? Robinson M. Zithromax (azithromycin): powerful antibiotics or waste of money? March 17, 2016/in Drugs & Supplements. Disponible en: http://www.mycanadianpharmacyrx.com/zithromaxazithromycin.html.

However, serological tests to detect MP rapidly and conveniently are still lacking”? Ou L, Lv Q, Hao H, et al. Development of a lateral flow immunochromatographic assay for rapid detection of Mycoplasma pneumoniae-specific IgM in human serum specimens. J Microbiol Methods. 2016;124:35-40.

… como lo veremos más adelante, tampoco parece tan claro aquello del good patient outcome debido al prompt treatment de las infecciones por Mycoplasma? … otro artículo publicado luego del envío del anterior Sabía usted que…, esta vez del Grupo Investigador de Problemas en Enfermedades Infecciosas (GRIPE), de la Universidad de Antioquia, advierte la dificultad diagnóstica de la CAP por Mycoplasma y otros atípicos en estos términos: “Diagnosis of these bacteria is traditionally based on cultures and serology, which involve special technical requirements that are costly and time-consuming, offer delayed results, and in the case of serology, require a second convalescent-phase sample, which limits the clinical usefulness of these techniques”?

… el grupo 3 del estudio reportado por GRIPE estaba compuesto por 49 niños, con una mediana de edad de 3 años? … aunque este fue el grupo con más resultados positivos para Mycoplasma, también lo fue el de menos días de estancia hospitalaria, con una mediana de 4 días y con solo 1 caso de neumonía muy severa según la clasificación de la OMS, escenario que confirma aquello de la walking pneumonia, situación que es más notoria en los niños más pequeños?

Loens K, Ieven M. Mycoplasma pneumoniae: current knowledge on nucleic acid amplification techniques and serological diagnostics. Front Microbiol. 2016;(7):448.

… otro artículo aparecido ulteriormente (mayo de 2016) advierte al respecto: “Early diagnosis of Mycoplasma pneumoniae (MP) infection is crucial for prompt treatment and good patient outcome.

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Herrera M, Aguilar YA, Rueda ZV, et al. Comparison of serological methods with PCR-based methods for the diagnosis of communityacquired pneumonia caused by atypical bacteria. J Negat Results Biomed. 2016;15:3.

… en cuanto a los resultados del estudio de GRIPE, me parece importante resaltar el número 3: …the quadrupling of titers in the paired serology for C. pneumoniae and M. pneumoniae could occur in individuals without CAP?

… luego de enviada al editor la anterior columna, aparecieron otras publicaciones que plantean prácticamente lo mismo que allí se mencionaba; de una de ellas destaco esta preocupante sentencia: “Given the wide variations of data from studies with equally wide variation of and lack of standardized diagnostic methods, the true role of M. pneumoniae in RTIs still remains a challenge”?

Herrera M, Aguilar YA, Rueda ZV, et al. Comparison of serological methods with PCR-based methods for the diagnosis of communityacquired pneumonia caused by atypical bacteria. J Negat Results Biomed. 2016;15:3.

Herrera M, Aguilar YA, Rueda ZV, et al. Comparison of serological methods with PCR-based methods for the diagnosis of communityacquired pneumonia caused by atypical bacteria. J Negat Results Biomed. 2016;15:3.

… de acuerdo con lo anterior, como se había visto en la columna precedente, ni siquiera el incremento (de cuatro veces) en los títulos de convalecencia, respecto a los de fase aguda, es confiable para el diagnóstico de CAP (o NAC) por Mycoplasma? … Herrera y colaboradores nos recuerdan, además, algo también mencionado en la columna anterior: “Recent studies show the presence of M.


Luis Fernando Gómez U.

pneumoniae and C. pneumoniae in asymptomatic individuals (by culture, serology, or detection of DNA). Therefore, detection of these pathogens by PCR does not necessarily indicate disease, and such studies make it clear that none of the methods currently used for diagnosis make it possible to differentiate the carrier state of symptomatic infection”?

… los macrólidos, por el contrario, se unen irreversi-

Herrera M, Aguilar YA, Rueda ZV, et al. Comparison of serological methods with PCR-based methods for the diagnosis of communityacquired pneumonia caused by atypical bacteria. J Negat Results Biomed. 2016;15:3.

remos luego, que si para el diagnóstico adecuado tenemos grandes baches, no estamos mejor en lo que se refiere a la evidencia sobre los beneficios del tratamiento de las infecciones por Mycoplasma, incluidos los casos de neumonía adquirida en la comunidad? … me atrevo a emitir la sentencia anterior, que para algunos podría parecer una herejía, gracias a los resultados de varios estudios que reseñaré a continuación? … la primera frase de la sección de tratamiento en la actualización (mayo de 2016) sobre el tema en UpToDate puede servir de acceso para apoya mi impresión: “The benefits of antimicrobial therapy for M. pneumoniae in children have not been adequately studied (65). Studies of efficacy are inconclusive”?

… en esas condiciones, ni siquiera la PCR es completamente segura para el diagnóstico de CAP producida por Mycoplasma? … como se explicó en la columna anterior, la PCR de la cita previa se refiere a la polymerase chain reaction, que no se hace en nuestro medio, y no a la proteína C-reactiva, de la que incluso se abusa en nuestro medio? … Herrera y colaboradores advierten algo muy preocupante en el primer párrafo de las conclusiones: “This study demonstrates that the molecular tests (inhouse and commercial) and the reference tests evaluated for the diagnosis of atypical bacteria in patients with CAP have low sensitivity, and do not allow discrimination between those patients with acute or convalescent infection and asymptomatic carriers”?

Herrera M, Aguilar YA, Rueda ZV, et al. Comparison of serological methods with PCR-based methods for the diagnosis of communityacquired pneumonia caused by atypical bacteria. J Negat Results Biomed. 2016;15:3.

… si las dificultades diagnósticas descritas por innumerables autores, entre ellos Herrera y colaboradores, son para los casos de las CAP, cómo serán entonces para la mayoría de las afecciones por Mycoplasma, que solo comprometen el TRS, o en el peor de los casos, se trata de la tal bronquitis? … es bien significativo el nombre de la revista utilizada por GRIPE para publicar sus resultados: Journal of Negative Results in BioMedicine? … para no volver esta columna una completa repetición de la repetidera, no insisto más en el tema de las tales ayudas diagnósticas repasado en la columna anterior, y paso, entonces, al objetivo de la presente: revisar los aspectos del tratamiento del Mycoplasma? … para entrar en materia, es muy importante empezar recordando la falta de pared celular del Mycoplasma, lo que descarta de entrada la utilización de los betalactámicos, pues, como es sabido, estos antibióticos actúan precisamente sobre la pared celular de las bacterias? … este dato es de suma importancia para interpretar los resultados de algunos estudios que reseñaré más adelante?

blemente a un sitio en la subunidad 50S del ribosoma del Mycoplasma, inhibiendo así la síntesis de proteínas por la bacteria? OvetchkineP, Rieder MJ. Azithromycin use in paediatrics: A practical overview. Paediatr Child Health. 2013;18(6):311-3.

… me da la impresión, como ya lo insinué y lo ve-

ZalezniK DF, Vallejo JG. Mycoplasma pneumoniae infection in children. UpToDate. 2016. Disponible en: http://www.uptodate. com/contents/mycoplasma-pneumoniae-infection-in-children.

… más adelante me referiré a la referencia 65 de la cita de UpToDate, que corresponde a una revisión sistemática publicada en Pediatrics en el año 2014? … un importante elemento que puede ayudar a entender por qué los estudios de eficacia de los antimicrobianos para las infecciones causadas por Mycoplasma “are inconclusive” es tener en cuenta que cuando una enfermedad es autolimitada, como ocurre usualmente incluso con la CAP producida por dicho bicho, no es fácil demostrar las bondades de los tratamientos instaurados? … vale la pena recorder, entonces, una cita de los CDC, mencionada en la columna anterior: “Pneumonia (lung infection) caused by Mycoplasma pneumoniae is routinely treated with antibiotics, although most people will recover from the illness on their own without medicine”? Centers for Disease Control and Prevention. Mycoplasma pneumoniae infections. Antibiotic treatment. Disponible en https:// www.cdc.gov/pneumonia/atypical/mycoplasma/hcp/antibiotictreatment-resistance.html.

… en buena parte ello era lo que ocurría con la otitis media aguda, situación que llevó a Colin D. Marchant y colaboradores a describir el sugestivo fenómeno de Pollyana? Marchant CD, Carlin SA, Johnson CE, et al. Measuring the comparative efficacy of antibacterial agents for acute otitis media. The “Pollyanna phenomenon”. J Pediatr. 1992;120(1):72-7.

… para entender bien la trascendencia de dicho fenómeno, es necesario saber a cuál Pollyana se refieren CCAP  Volumen 15 Número 4 

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Acerca del Mycoplasma pneumoniae

Marchant y colaboradores, y para claridad de los lectores, me apoyo en Wikipedia: Pollyanna es el personaje principal de una novela de Eleanor Porter en la que se relata la historia de una niña (Pollyanna), huérfana de padre y madre, que educada con desmedido optimismo por parte de su padre buscaba encontrar el lado bueno de cualquier situación para alegrar la vida de todos los que la rodean. El libro, bautizado con el nombre de la niña (Pollyanna), fue un éxito en cuestión de días y añadió un nuevo término al diccionario del lenguaje inglés: Pollyanna se usa para describir a una persona que es optimista de manera exagerada?

Pollyanna. Disponible en: https://es.wikipedia.org/wiki/Pollyanna.

… con el uso rutinario de antibióticos para todos los casos de otitis media aguda, los médicos compartíamos un optimismo exagerado, similar al irradiado por Pollyana, al pensar que los pacientes se aliviaban por los antimicrobianos que les formulábamos, cuando, en verdad, muchas veces se aliviaban espontáneamente, mientras se tomaban el antimicrobiano que les formulábamos? … no es lo mismo, entonces, aliviarse por el medicamento, que aliviarse mientras se toma el medicamento? … hoy se sabe que numerosos casos de otitis media aguda son autolimitados y mejoran mientras toman el antibiótico que les formulamos, circunstancia que motivó a Marchant y colaboradores a describir el fenómeno de Pollyana, queriendo señalar con ello el optimismo indebido que teníamos por el uso rutinario de los antibióticos para todos los casos de dicha condición? Ramakrishnan K, Sparks RA, Berryhill WE. Diagnosis and treatment of otitis media. Am Fam Phys. 2007;76(11):1650-8; Morris PS, Leach AJ. Managing otitis media: an evidence-based approach. Australian Prescriber. 2009;32(6):150-9.

… creo que este fenómeno ocurre en muchas otras afecciones, entre ellas, como lo veremos más adelante, la mayoría de los casos de enfermedad por Mycoplasma, incluida la neumonía? … para reforzar las afirmaciones anteriores, específicamente hablando del tratamiento de Mycoplasma, traigo a colación un editorial de Pediatrics dedicado a la revisión sistemática sobre la neumonía por Mycoplasma publicada en Pediatrics en el año 2014, a la cual, como ya dije, me referiré más adelante: “Patients with M. pneumoniae infections mostly recover spontaneously, and it is difficult to assess how intervention and the timing thereof within the course of the infection can be factored in when studying the results of therapies”? Colin AA, Yousef S, Forno E, et al. Treatment of Mycoplasma pneumoniae in pediatric lower respiratory infection. Pediatrics. 2014;133:1124-5.

58  Precop SCP

… los autores de dicho editorial pertenecen a la Division of Pediatric Pulmonology, Department of Pediatrics, Miller School of Medicine, University of Miami, Miami, Florida; la Division of Pediatric Pulmonary Medicine, Allergy, and Immunology, Children’s Hospital of Pittsburgh of UPMC, University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania; y al Center for Child Health Research, Tampere University and University Hospital, Tampere, Finland? … un estudio que nos da pistas sobre la (in)eficacia de los antibióticos en las infecciones por Mycoplasma es una interesante revisión de Cochrane publicada en marzo de 2015, que comparó la azitromicina con la amoxicilina, sola o con ácido clavulánico, para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio inferior (TRI) de supuesto origen bacteriano? Laopaiboon M, Panpanich R, Swa Mya K. Azithromycin for acute lower respiratory tract infections. Cochrane Database Syst Rev. 2015;3:CD001954.

… el objetivo de esta revision fue “To compare the effectiveness of azithromycin to amoxycillin or amoxycillin/clavulanic acid (amoxyclav) in the treatment of the low respiratory tract infections (LRTI), in terms of clinical failure, incidence of adverse events and microbial eradication”? … los autores de esta revisión analizaron datos de 15 trabajos, con 2496 pacientes, y concluyeron que “There is unclear evidence that azithromycin is superior to amoxycillin or amoxyclav in treating acute LRTI”? … debo enfatizar que este estudio analizó la posible eficacia de los antibióticos en infecciones del TRI, entre las cuales la más importante es la neumonía, y no en los del TRS? … si al Mycoplasma se le atribuye en algunas circunstancias hasta un 40%-50% de los casos de NAC, y la amoxicilina no es útil en estos casos, los resultados de esta revisión hacen dudar de los beneficios de la azitromicina para la neumonía por Mycoplasma, o refuerzan la idea antes planteada en el sentido de que con mucha frecuencia se trata de una condición autolimitada? … es bueno recordar lo que sobre la frecuencia de la CAP por Mycoplasma dice Michael Joseph Bono: “In summer, this organism may cause as many as 50% of all pneumonias”?

Bono MJ. Mycoplasmal pneumonia, epidemiology. Disponible en: http://emedicine.medscape.com/article/1941994-overview#a6.

… lo menos que se puede pensar con la conclusión del estudio de Laopaiboon y colaboradores es que los pacientes con Mycoplasma se mejoraron (espontáneamente) mientras recibían amoxicilina, sola o con ácido clavulánico? … también apoyan mi impresión en este tópico los resultados de un estudio multicéntrico open label,


Luis Fernando Gómez U.

con 539 niños hospitalizados por CAP, los cuales se distribuyeron en dos grupos en proporción de 3:1, de tal forma que 405 recibieron levofloxacina y 134 un tratamiento de comparación?

… sobre el interesante artículo de Bradley y colaboradores de las citas anteriores, dicen así las Clinical Practice Guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America: “Of note, for preschool children with Mycoplasma LRTI documented serologically, amoxicillin-clavulanate demonstrated clinical outcomes equivalent to those for levofloxacin when evaluated for the primary end point of clinical cure at the test-of-cure visit, 10-17 days after the last dose of the study drug. These results suggest a high rate of spontaneous clinical resolution in Mycoplasma infection without need for antimicrobial therapy in this younger age group”?

Bradley JS, Arguedas A, Blumer JL, et al. Comparative study of levofloxacin in the treatment of children with community-acquired pneumonia. Ped Infect Did J. 2007;26:868-78.

… en los menores de 5 años de edad, el tratamiento de comparación fue amoxicilina-clavulanato o ceftriaxona, medicamentos que, como quedó claro, no tienen actividad contra el Mycoplasma? Bradley JS, Arguedas A, Blumer JL, et al. Comparative study of levofloxacin in the treatment of children with community-acquired pneumonia. Ped Infect Did J. 2007;26:868-78.

… en dicho grupo etario hubo un total de 84 casos de CAP atribuidos al Mycoplasma, 66 de los cuales recibieron levofloxacina, mientras que los 18 restantes recibieron el tratamiento de comparación (amoxicilina o ceftriaxona)? … los casos de Mycoplasma fueron diagnosticados mediante serología en la siguiente forma: a. En el caso de los títulos de IgM por inmunofluorescencia, se consideraban positivos con un título único por ELISA ≥1:16, o cuando había una elevación cuatro veces mayor en muestra de convalecencia; b. En el caso de los títulos de IgG por ELISA, se consideraban positivos con un título único ≥1:128, o cuando había una elevación cuatro veces mayor en nuestra de convalecencia? … en el grupo de los que recibieron el tratamiento de comparación, ineficaz para Mycoplasma, la tasa de curación fue del 83 %, comparada con una tasa del 89 % para los que recibieron levofloxacina? … estos resultados también hacen pensar en una alta tasa de resolución espontánea de los casos de NAC por Mycoplasma en este grupo de edad? Bradley JS, Arguedas A, Blumer JL, et al. Comparative study of levofloxacin in the treatment of children with community-acquired pneumonia. Ped Infect Did J. 2007;26:868-78.

… a la luz de lo ya revisado sobre las grandes limitaciones de las pruebas serológicas, no me parece descabellado pensar que otra posibilidad sería que, a pesar de las serologías positivas, incluso con elevación de los títulos en convalecencia, buena parte de dichos pacientes no tuvieran neumonía por Mycoplasma, sino otros gérmenes sensibles a la amoxicilina o a la ceftriaxona, o incluso, infecciones virales que se resolvieron (espontáneamente) mientras tomaban el antibiótico, y no por el antibiótico? … es importante recordad al respecto que la CAP por Mycoplasma es indistinguible clínica y radiológicamente de otras neumonías, incluidas las virales? Principi N, Esposito S. Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae cause respiratory tract disease in paediatric patients. ´ Curr Opin Infect Dis. 2002;15:295-300; Sobieszczanska BM, Kasprzykowska U, Duda-Madej A, et al. Relevance of serology for mycoplasma pneumoniae infection among children with persistent cough. Adv Clin Exp Med. 2014;23(2):185-90.

Bradley JS, Byington CL, Shah SS, et al. The management of community-acquired pneumonia in infants and children older than 3 months of age: clinical practice guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2011;53(7):e25-76.

… Bradley y colaboradores matizan un poco sus hallazgos diciendo a renglón seguido: “…although lack of benefit may have resulted from analysis at the test-of-cure visit, without an additional analysis for benefit at much earlier time points into therapy”?

Bradley JS, Byington CL, Shah SS, et al. The management of community-acquired pneumonia in infants and children older than 3 months of age: clinical practice guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2011;53(7):e25-76.

… como en la literatura médica hay resultados para todos los gustos, otro artículo concluye que evolucionan mejor los pacientes con CAP por Mycoplasma que reciben macrólidos, que aquellos que reciben amoxicilina-clavulanato? Gómez Campderá JA, Rodríguez Fernández R, Navarro Gómez ML, et al. Neumonía por “Mycoplasma”: endemia frente a epidemia. Acta Pediatr Esp. 2006;64(11):536-44.

… dicen así los autores de la cita anterior: “Debido a la imposibilidad de diferenciar clínica, analítica o radiológicamente estas neumonías del resto, fueron tratadas según el protocolo convencional, con betalactámicos o macrólidos, y en función de la edad de los pacientes; los pacientes tratados con macrólidos tuvieron una evolución significativamente mejor”? Gómez Campderá JA, Rodríguez Fernández R, Navarro Gómez ML, et al. Neumonía por “Mycoplasma”: endemia frente a epidemia. Acta Pediatr Esp. 2006;64(11):536-44.

… como se puede ver en el título, estos autores compararon un período epidémico con uno endémico, y a pesar de lo dicho en el párrafo anterior, es llamativo que durante el período endémico no hubo diferencias significativas entre ambos tratamientos, y los pacientes evolucionaron de forma satisfactoria, tal como se observó en el control realizado al mes de iniciado el tratamiento? Gómez Campderá JA, Rodríguez Fernández R, Navarro Gómez ML, et al. Neumonía por “Mycoplasma”: endemia frente a epidemia. Acta Pediatr Esp. 2006;64(11):536-44.

CCAP  Volumen 15 Número 4 

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Acerca del Mycoplasma pneumoniae

… también es llamativa esta anotación que aparece en

… de todas formas, dado que el cuadro clínico usual

la discusión: “la mayor parte de los autores indica que debido a la poca severidad de dichas neumonías, en su mayoría, los pacientes se curarían sin necesidad de tratamiento, con persistencia de períodos de tos más prolongados?

de la neumonía por Mycoplasma es muy benigno, característica que le vale el término de neumonía ambulante o ambulatoria, es muy probable que hubiera más casos por este agente entre los pacientes ambulatorios, que son aquellos en los que no se hallaron diferencias en el estudio citado? … otra investigación realizada en la India, aunque con muy bajo número de pacientes (n = 31), tampoco demostró diferencias entre los macrólidos y los betalactámicos orales para el tratamiento de la neumonía en pacientes adultos tratados ambulatoriamente?

Gómez Campderá JA, Rodríguez Fernández R, Navarro Gómez ML, et al. Neumonía por “Mycoplasma”: endemia frente a epidemia. Acta Pediatr Esp. 2006;64(11):536-44.

… el péndulo parece devolverse con los resultados de otro estudio que da indicios sobre la posible (in)eficacia de los antimicrobianos en la CAP por Mycoplasma, esta vez en >18 años de edad? Vacarezaa Consani M, Vasquez Pedrouso R, Bartesaghi L, et al. Neumonía aguda del adulto adquirida en la comunidad. Ensayo terapéutico controlado. Uruguay. Arch Med Int. 2010;32(2):31-5.

… en dicho estudio, realizado en Uruguay en el año 2010, los pacientes con NAC evaluados ambulatoriamente (n = 42) fueron divididos en dos grupos: el tratamiento A (2A) consistió en amoxicilina 3 g/ día, vía oral, en dos tomas diarias; el tratamiento B (2B) consistió en claritromicina 1 g/día, vía oral, en dos tomas diarias? Vacarezaa Consani M, Vasquez Pedrouso R, Bartesaghi L, et al. Neumonía aguda del adulto adquirida en la comunidad. Ensayo terapéutico controlado. Uruguay. Arch Med Int. 2010;32(2):31-5.

… en este estudio no se hallaron diferencias significativas (p >0,05) en el porcentaje de pacientes que alcanzaron la cura clínica a los 10 días de iniciado el tratamiento entre los dos grupos de pacientes tratados en forma ambulatoria? Vacarezaa Consani M, Vasquez Pedrouso R, Bartesaghi L, et al. Neumonía aguda del adulto adquirida en la comunidad. Ensayo terapéutico controlado. Uruguay. Arch Med Int. 2010;32(2):31-5.

… dicho resultado se debe analizar a la luz de dos consideraciones importantes: 1. Aunque la mayoría de las veces no se logra identificar el agente causal de las NAC, 2. Algunos estiman, como ya se dijo, que en ciertas circunstancias el Mycoplasma puede explicar hasta un 50% de ellas? … en esas condiciones, es muy probable que un número significativo de los casos del grupo ambulatorio que alcanzaron curación clínica de su NAC mientras recibían amoxicilina tuvieran neumonía por Mycoplasma y, sin embargo, se mejoraron? … el mismo estudio se refiere a la primera consideración en los siguientes términos: Las características clínicas de la NAC (síntomas, signos y hallazgos radiográficos) no pueden ser utilizadas para establecer un diagnóstico etiológico de neumonía con adecuada sensibilidad y especificidad. Por ello, el tratamiento de la NAC se inicia de forma empírica? … infortunadamente, los autores del estudio no mencionan nada respecto al posible papel que pueda desempeñar el Mycoplasma en la etiología de las neumonías en Uruguay?

60  Precop SCP

Udupa A, Gupta P. Antibiotic therapy in pneumonia: a comparative study of oral antibiotics in a rural healthcare centre. Int J Pharm Sci. 2011;3(Suppl 3):156-8.

… en este estudio, 24 pacientes, que corresponden al 77% de los estudiados, estaban por debajo de los 40 años de edad, grupo etario de mayor riesgo para la neumonía por Mycoplasma?

Udupa A, Gupta P. Antibiotic therapy in pneumonia: a comparative study of oral antibiotics in a rural healthcare centre. Int J Pharm Sci. 2011;3(Suppl 3):156-8.

… en cuanto a los artículo prometidos sobre el (discutible) beneficio del tratamiento con antimicrobianos de la neumonía por Mycoplasma, también se cuenta con una revisión sistemática de estudios controlados y aleatorizados publicada el año 2005, que tuvo como objetivo “…to assess empirical antibiotic coverage of atypical pathogens in hospitalized patients with CAP, in terms of mortality and successful treatment”? Shefet D, Robenshtok E, Paul M, et al. Empirical atypical coverage for inpatients with community-acquired pneumonia. Systematic review of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2005;165:1992-2000.

… los autores de esta revisión reunieron un total de 24 estudios que incluyeron 5015 pacientes, y luego de analizar toda la información, concluyeron que “Empirical antibiotic coverage of atypical pathogens in hospitalized patients with community acquired pneumonia showed no benefit of survival or clinical efficacy in this synthesis of randomized trials”? Shefet D, Robenshtok E, Paul M, et al. Empirical atypical coverage for inpatients with community-acquired pneumonia. Systematic review of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2005;165:1992-2000.

… es bueno enfatizar que dichos hallazgos son para pacientes hospitalizados por NAC debida a gérmenes atípicos, de tal forma que es muy probable que incluya las formas más graves de enfermedad respiratoria ocasionada por Mycoplasma? … si la utilización de antibióticos eficaces para gérmenes atípicos en dicha revisión en pacientes hospitalizados con CAP no mostró beneficios en la eficacia clínica o la mortalidad, qué se podrá esperar del tratamiento antimicrobiano para la mayoría


Luis Fernando Gómez U.

de los casos de enfermedad por Mycoplasma, que solo afectan el TRS o, en el peor de los casos, son episodios de lo que algunos llaman bronquitis o traqueobronquitis? … hablando de gustos, nuevamente, las conclusiones de la revisión de Shefet y colaboradores, mencionadas en los párrafos inmediatamente precedentes, contrastan con lo afirmado recientemente (2016) por Yu y colaboradores, quienes aseguran que “Although still controversial, empirical antibiotic coverage of atypical pathogens in CAP may improve outcomes, shorten length of hospitalization, reduce mortality and lower total hospitalization costs”? Yu Y, Fei A. Atypical pathogen infection in community-acquired pneumonia. BioScience Trends. 2016;10(1):7-13.

… de la afirmación anterior es bueno destacar lo de still controversial, y del artículo en sí, que a diferencia del de Shefet y colaboradores, que es una revisión sistemática, el de Yu y colaboradores es una simple revisión narrativa? … otra reciente investigación, publicada en chino, dice así en las conclusiones del abstract: “There was no exact evidence of the therapeutic effects of antibacterial agents in Mycoplasma pneumoniae infections. A trend of better therapeutic effect was inferred in macrolide antibiotics, especially azithromycin. The improvement of clinical symptoms was suggested with the usage of glucocorticoid as adjuvant therapy. IVIG as an adjuvant therapy is at an exploration stage”? Liu HM, Lu Q, Hong JG, et al. A systematic review of the therapy for Mycoplasma pneumoniae infections in children. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2016;54(2):111-8.

… el IVIG de la cita anterior se refiere a glucocorticoid and intravenous immunoglobulin?

… me da temor que la citación del artículo de Liu y colaboradores lleve a la prescripción abusiva, además de azitromicina, de corticesteroides venosos, hasta para supuestos casos de infección (usualmente del TRS) por Mycoplasma? … a ello se sumaría la inconveniente formulación de azitromicina en pacientes con asma con el frágil argumento de su función antiinflamatoria e inmunomoduladora? … vale la pena recordar, entonces, la revisión que sobre dicho asunto hicieron Wong y colaboradores, según la cual: “At present, the use of macrolides in chronic asthma or acute exacerbations is not justified”? Wong EH, Porter JD, Edwareds MR, et al. The role of macrolides in asthma: current evidence and future directions. Lancett Respir Med. 2014;2(8):657-70.

… otros autores dicen al respecto: “There has long been an interest in treating patients with severe asthma by using macrolides, but research results

have not shown consistent clinical benefit in their use in the “general” population of patients with severe asthma”? Rollin DR, Good JT Jr, Martin RJ. The role of atypical infections and macrolide therapy in patients with asthma. J Allergy Ciln Pract. 2014;2(5):511-7.

… cuando Rollin y colaboradores hablan de general population of patients, parece que lo hacen para excluir de ella a los pacientes con infecciones por Mycoplasma o Chlamydophila, pues a pesar de las controversias sobre los (dudosos) beneficios del tratamiento, dicen a renglón seguido: “Rather, the successful use of macrolides seems to be in those patients with either documented Mycoplasma or Chlamydophila infection, or noneosinophilic asthma”? Rollin DR, Good JT Jr, Martin RJ. The role of atypical infections and macrolide therapy in patients with asthma. J Allergy Ciln Pract. 2014;2(5):511-7.

… no me sonrojo para decir que no recuerdo haber oído hablar de la tal “Chlamydophila”, y espero que no se ponga de moda? … como también se utiliza con frecuencia la azitromicina en casos de bronquiolitis aguda con el mismo argumento de su acción inmunomoduladora, vale la pena recordar las conclusiones de un estudio sobre este asunto: “Azithromycin did not improve major clinical outcomes in a large sample of hospitalized infants with Acute Bronchiolitis (AB), even when restricting the findings to those with positive respiratory syncytial virus samples. Azithromycin therapy should not be given for AB because it provides no benefit and overuse increases overall antibiotic resistance”? Pinto LA, Pitrez PM, Luisi F, et al. Azithromycin therapy in hospitalized infants with acute bronchiolitis is not associated with better clinical outcomes: a randomized, double-blinded, and placebocontrolled clinical trial. J Pediatr. 2012;161(6):1104-8.

… me da la impresión, por lo que veo a diario, que la azitromicina, antimicrobiano de primera elección para casi nada, se está formulando rutinariamente para casi todo? … dicha situación, verdaderamente alarmante, tiene que generar preocupación? … mi inquietud sobre la formuladera innecesaria de azitromicina tiene apoyo en una sentencia del Dr. Joseph Lex, de la Temple University: “There is a better drug than azithromycin for every one of the indications”? Canavan N. Opposition growing against azithromycin for infections. Disponible en: http://www.medscape.com/viewarticle/820736.

… yo añadiría, incluso, que para muchas de las circunstancias en las que se formula, no era necesario haber utilizado antibiótico alguno? … según Amal Mattu, uno de los más famosos médicos de emergencias en el mundo, el Dr. Lex es

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Acerca del Mycoplasma pneumoniae

“the most famous Emergency Medicine physician in the world”?

Nickson C. Free emergency medicine talks. Disponible en: http:// lifeinthefastlane.com/free-emergency-medicine-talks/.

… en Nueva Zelandia, la azitromicina tiene uso muy restringido y creo que sus habitantes no solamente no corren riesgos por ello, sino que, mejor aún, evitan grandes riesgos? Azithromycin: use it wisely. Disponible en: http://www.bpac.org. nz/BPJ/2014/April/docs/BPJ60-upfront.pdf.

… dice así el documento de la cita anterior: “Infectious diseases experts recommend that in New Zealand, azithromycin only be used in the following situations: First-line indications: pertussis in children, Chlamydia, gonorrhoea (for treatment of presumed co-infection with chlamydia), acute non-specific urethritis; Second-line indications: pelvic inflammatory disease as an alternative to doxycycline when chlamydia is present, pertussis in adults when erythromycin is unable to be tolerated”? Azithromycin: use it wisely. Disponible en: http://www.bpac.org. nz/BPJ/2014/April/docs/BPJ60-upfront.pdf.

aplicando las anteriores recomendaciones a la práctica cotidiana en pediatría, podemos decir que los expertos en enfermedades infecciosas de Nueva Zelandia recomiendan usar la azitromicina para casi nada? … algo parecido sucede en Canadá: “…just last year, the Canadian Pediatric Society strongly recommended that azithromycin not be used to treat acute pharyngitis, otitis media, or community-acquired pneumonia”?

pero, a la luz de lo que he leído en estos días, me veo tentado a escribirla solamente sobre el abuso de la azitromicina y sus graves consecuencias? … regreso al tema central de la presente columna, revisión del tratamiento antimicrobiano para infecciones por Mycoplasma, citando una revisión para Cochrane del año 2015, esta vez sobre la utilización de los antimicrobianos en infección del tracto respiratorio inferior por Mycoplasma en niños; es decir, sobre la neumonía causada por el bicho que nos interesa, en el grupo etario que nos interesa? Gardiner SJ, Gavranich JB, Chang AB. Antibiotics for community-acquired lower respiratory tract infections secondary to Mycoplasma pneumoniae in children. Cochrane Database Syst Rev. 2015;1:CD004875.

… cuando Gardiner y colaboradores hablan de low respiratory tract infections se refieren, como lo he insistido, a infecciones del tracto respiratorio inferior, y la mayoría de las infecciones por Mycoplasma, como también lo he insistido, son del TRS? … esta revisión de Cochrane también plantea dudas sobre los beneficios de la utilización de antibióticos en la neumonía por Mycoplasma? Gardiner SJ, Gavranich JB, Chang AB. Antibiotics for community-acquired lower respiratory tract infections secondary to Mycoplasma pneumoniae in children. Cochrane Database Syst Rev. 2015;1:CD004875.

… la pregunta a resolver en esta revisión de Cochrane fue: “This review sought to answer the question of whether antibiotics are effective in the treatment of LRTIs (Low Respiratory Tract Infections) caused by the bacteria Mycoplasma pneumoniae (M. pneumoniae) in children”?

Canavan N. Opposition growing against azithromycin for infections. Disponible en: http://www.medscape.com/viewarticle/820736.

Gardiner SJ, Gavranich JB, Chang AB. Antibiotics for community-acquired lower respiratory tract infections secondary to Mycoplasma pneumoniae in children. Cochrane Database Syst Rev. 2015;1:CD004875.

… sería muy bueno tener un pronunciamiento al res-

… la respuesta a dicha pregunta la describen así en las

pecto de la Columbian Pediatric Society, pues en nuestro medio se usa, además de los dudosos casos de Mycoplasma, para faringitis, amigdalitis, otitis y hasta para las bronquitis? … yo, mientras tanto, no me sonrojo para decir que no me sé la dosis de la azitromicina, ni la de la claritromicina? … el artículo completo de la Canadian Pediatric Society arriba citado está disponible en la web: Ovetchkine P, Rieder MJ. Azithromycin use in paediatrics: a practical overview. Paediatr Child Health. 2013;18:311-3. Disponible en file:///C:/Users/luis/ Downloads/azithromycin-use-in-paediatrics%20 (2).pdf? … aunque dicho artículo fue posted en junio 7 de 2013, fue reaffirmed en febrero 1 de 2016? … decía en la columna anterior: el abuso de los antibióticos, y sus graves consecuencias, podría ser un buen tema para otra columna del Sabía usted que…?,

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“Authors’ conclusions: There is insufficient evidence to draw any specific conclusions about the efficacy of antibiotics for this condition in children”? Gardiner SJ, Gavranich JB, Chang AB. Antibiotics for community-acquired lower respiratory tract infections secondary to Mycoplasma pneumoniae in children. Cochrane Database Syst Rev. 2015;1:CD004875.

… como casi todas las revisiones sistemáticas y metánalisis, Gardiner y colaboradores dicen a renglón seguido: “(…although one trial suggests macrolides may be efficacious in some children with low respiratory tract infections secondary to Mycoplasma)”? Gardiner SJ, Gavranich JB, Chang AB. Antibiotics for community-acquired lower respiratory tract infections secondary to Mycoplasma pneumoniae in children. Cochrane Database Syst Rev. 2015;1:CD004875.

… resalto el suggests y el may be, muletillas muy utilizadas en todos estos tipos de estudios para denotar que ese estudio específico, cuyos resultados suggest que may be, no demuestra evidence u obviousness?


Luis Fernando Gómez U.

… expresan luego Gardiner y colaboradores sus

… como también se puede ver, este es el artículo de

preocupaciones, que debieran ser de todos los médicos, esta vez sin locuciones titubeantes: “The use of antibiotics has to be balanced with possible adverse events”?

Pediatrics del año 2014 antes prometido, sobre el cual se publicó un editorial anteriormente citado? … en su investigación, Biondi y colaboradores revisaron datos de los 17 estudios finalmente incluidos para su análisis, con un total de 4294 pacientes, entre los cuales había un agregado de 2648 pacientes que permitía comparar agentes que trataban M. pneumoniae con otros que no lo trataban?

Gardiner SJ, Gavranich JB, Chang AB. Antibiotics for community-acquired lower respiratory tract infections secondary to Mycoplasma pneumoniae in children. Cochrane Database Syst Rev. 2015;1:CD004875.

… finalizan sus author’ conclusions con otras expresiones también frecuentes en este tipo de revisiones: “There is still a need for high quality, double-blinded RCTs to assess the efficacy and safety of antibiotics for LRTI secondary to M. pneumoniae in children?

… los 17 estudios antes mencionados se dividieron así: 10 RCT (randomized controlled trials) y 3 estudios de cohorte que compararon un macrólido con un no macrólido en el tratamiento de infecciones del TRI adquiridas en le comunidad; 1 estudio RCT comparó levofloxacina con un betalactámico; un estudio de cohorte, retrospectivo, comparó antibióticos del espectro para M. pneumoniae contra antibióticos con no espectro para M. pneumonia (M. pneumoniae spectrum with non-M. pneumoniae spectrum antibiotics); finalmente, 2 estudios de casos y controles compararon el tratamiento con macrólidos en pacientes con M. pneumoniae resistente con el de pacientes con M. pneumoniae sensibles?

Gardiner SJ, Gavranich JB, Chang AB. Antibiotics for community-acquired lower respiratory tract infections secondary to Mycoplasma pneumoniae in children. Cochrane Database Syst Rev. 2015;1:CD004875.

… esta revisión ratificó al pie de la letra las conclusiones de otra similar, hecha también para Cochrane por otros autores en el año 2012?

Mulholland S, Gavranich JB, Gillies MB, et al. Antibiotics for community-acquired lower respiratory tract infections secondary to Mycoplasma pneumoniae in children. Cochrane Database Syst Rev. 2012;9:CD004875.

… dicen así las authors’ conclusions de la revisión del año 2012: “There is insufficient evidence to draw any specific conclusions about the efficacy of antibiotics for this condition in children (although one trial suggests macrolides may be efficacious in some children with LRTI secondary to Mycoplasma). The use of antibiotics has to be balanced with possible adverse events. There is still a need for high quality, double-blinded RCTs to assess the efficacy and safety of antibiotics for LRTI secondary to M. pneumoniae in children”?

Mulholland S, Gavranich JB, Gillies MB, et al. Antibiotics for community-acquired lower respiratory tract infections secondary to Mycoplasma pneumoniae in children. Cochrane Database Syst Rev. 2012;9:CD004875.

… otra vez vuelve y juegan el suggests y el may be? … otra revisión sistemática más sobre el tratamiento de la neumonía por Mycoplasma, también en niños, nos sirve para seguir adelante en la revisión de este interesante tema?

Biondi E, McCulloh R, Alverson B, et al. Treatment of Mycoplasma pneumonia: a systematic review. Pediatrics. 2014;133(6):1081-90.

… como se puede ver, el título de este artículo no habla de Mycoplasma pneumoniae, sino de Mycoplasma pneumonia (sin cursiva y sin la “e” final, para los que no han notado la diferencia), pues la revisión es precisamente sobre la eficacia de los antibióticos en el tratamiento de la neumonía (pneumonia en inglés) por Mycoplasma (pneumoniae), y no en los casos de compromiso del TRS, ni en los de bronquitis?

Biondi E, McCulloh R, Alverson B, et al. Treatment of Mycoplasma pneumonia: a systematic review. Pediatrics. 2014;133(6):1081-90.

Biondi E, McCulloh R, Alverson B, et al. Treatment of Mycoplasma pneumonia: a systematic review. Pediatrics. 2014;133(6):1081-90.

Biondi E, McCulloh R, Alverson B, et al. Treatment of Mycoplasma pneumonia: a systematic review. Pediatrics. 2014;133(6):1081-90.

… luego de los respectivos análisis los autores concluyen que “Our systematic review provides insufficient evidence to support conclusions about the efficacy of macrolide treatment of CA-LRTI due to M. pneumoniae in children”?

Biondi E, McCulloh R, Alverson B, et al. Treatment of Mycoplasma pneumonia: a systematic review. Pediatrics. 2014;133(6):1081-90.

… con CA-LRTI se refieren a community acquired-low respiratory tract infection, y específicamente, como ya lo mencioné y lo advierte el título de la revisión, a la pneumonia adquirida en la comunidad causada por M. pneumoniae? … es importante destacar las conclusiones de esta revisión, para nada positivas, pues el 55% de los estudios aleatorizados y controlados revisados por Biondi y colaboradores reportaron conflictos de intereses, que en todos los casos fueron debidos al patrocinio de la industria farmacéutica, con la utilización de sus respectivos medicamentos en los estudios?

Biondi E, McCulloh R, Alverson B, et al. Treatment of Mycoplasma pneumonia: a systematic review. Pediatrics. 2014;133(6):1081-90.

… creo que por lo hasta acá expresado en esta columna se puede ver, como lo anuncié párrafos atrás, que no es claro el beneficio de los antibióticos en el manejo de las infecciones respiratorias (incluida la neumonía) causadas por Mycoplasma?

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Acerca del Mycoplasma pneumoniae

… a pesar de ello, y de que los métodos diagnósticos utilizados para tratar de identificar este germen tienen grandes limitaciones, proliferan de manera preocupante los diagnósticos de Mycoplasma y la formuladera de azitromicina y, en menor gado, de claritromicina? … infortunadamente, con alguna frecuencia se formula incluso claritromicina intravenosa (IV) para infecciones del TRS de supuesta etiología por Mycoplasma, muy a pesar de las limitaciones de los métodos diagnósticos y de las dudas sobre el beneficio de los antibióticos? … además de la iatrogenia derivada de ello, hemos creado un temible monstruo que produce indebida zozobra en la comunidad, mediante la injustificada recomendación de estrictos aislamientos de los supuestos enfermos? … para concluir esta columna, me parece importante ilustrar el alarmante escenario al que hemos llegado, describiendo lo ocurrido a uno de mis pacientes mientras escribía estas reflexiones? … se trata de un niño de 32 meses de edad que en la noche del 7 de abril de 2016 acudió a un servicio de urgencias de una prestigiosa clínica de Medellín por una laringotraqueítis aguda, a quien a pesar de que (véase más adelante) “El tratamiento del Croup (sic) fue efectivo y el paciente mejoró (sic) inicialmente de sus síntomas dentro de los 30 minutos posteriores al ingreso” se le hizo una prueba cualitativa para Mycoplasma (inmunoensayo), la cual resultó positiva? … con este resultado se planteó de inmediato a sus padres, a pesar de la previa mejoría del SDR (véase más adelante), la necesidad de hospitalizarlo para aplicarle claritromicina IV? … la madre de este niño me contactó, en la madrugada como es usual con las laringotraqueítis, a pedir mi opinión al respecto? … yo le sugerí que tratara de evitar la aplicación de la claritromicina IV, pues además de que era poco probable que la necesitara, me parecía un procedimiento desmesuradamente riesgoso para esa situación? … como era de esperar, dicha propuesta no fue del agrado del equipo médico de la clínica, y la madre del niño se vio obligada a firmar la salida voluntaria, bajo su responsabilidad? … no sobra decir que en la revisión que yo le hiciera horas más tarde, luego de la salida voluntaria, no le formulé antibióticos y, como era de esperar, evolucionó perfectamente y de manera ambulatoria? … luego de la salida voluntaria bajo su responsabilidad, la madre de este niño escribió a la clínica una nota de inconformidad relacionada con el proceso de atención a su hijo?

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… como también era de esperar, la clínica le respondió rápidamente en los siguientes términos?: Cordial saludo señora NN: Le informo que recibimos su inconformidad relacionada con el proceso de atención a su hijo ZZ; y al respecto le informo que se analizó el caso conjuntamente con los médicos que participaron del proceso de atención, con la siguiente conclusión: 1. El paciente acudió a urgencias en compañía de su madre con un cuadro clínico compatible con diagnóstico de Croup (sic); estaba con dificultad respiratoria (disnea) importante y compromiso de la saturación de oxigeno (sic) por lo cual el Dr. YY inicio (sic) el tratamiento indicado de acuerdo con las guías pediátricas establecidas para esta enfermedad. 2. El tratamiento del Croup (sic) fue efectivo y el paciente mejoro (sic) inicialmente de sus síntomas dentro de los 30 minutos posteriores al ingreso. Teniendo en cuenta los síntomas del paciente, descritos en la historia clínica: “acceso de tos y síndrome de dificultad respiratoria (SDR), el cual se acompaño (sic) de náuseas, tos perruna súbita y malestar general, la mamá dice que días atrás solo presentó tos seca y dice que hoy presentó rinorrea y algo de malestar general sin otro síntoma, pero hace media hora presenta severa tos y malestar general y sensación de disnea”. (sic) Se decidió solicitar exámenes de laboratorio para descartar un proceso infeccioso asociado con su enfermedad actual ya que el paciente llevaba varios días con síntomas. 3. Los resultados de laboratorio demostraron una prueba reactiva para Mycoplasma Pneumonie (sic), ésta es una prueba Cualitativa (sic) que se hace por Ezimoinmunoensayo (EIA), útil para la detección de infección por la bacteria Mycoplasma Pneumonie (sic) en fase temprana. Cuenta con estudios clínicos aprobados en varios países para diagnostico (sic), incluido Estados unidos (sic). Tiene aprobación nacional por INVIMA e internacional por FDA. Es una prueba perfectamente válida y para hacer diagnostico (sic) de infección aguda por esta bacteria. La prueba utilizada en la Clínica XXX es: Reactivo MYCOPLASMA, IMMUNO CARD • Manufacturado por MERIDIAN BIOSCIENCE, INC. • Cincinnati, OH - USA • Importado en Colombia por QUIMIOLAB SAS • Registro INVIMA 2007RD-0000503 • Vence 25/09/2017


Luis Fernando Gómez U.

4. Según la guía de práctica clínica basada en la evidencia, el tratamiento establecido para esta infección se debe realizar con antibióticos con el fin de disminuir la morbilidad y mortalidad, se acorta la duración de los síntomas y disminuye la frecuencia de episodios de sibilancias recurrentes, y el tratamiento de elección se hace con Claritromicina, Teniendo (sic) en cuenta lo anterior, el paciente fue atendido oportunamente por personal médico y paramédico idóneo y técnico. Se utilizo (sic) el tratamiento adecuado teniendo en cuenta las guías de práctica clínica pediátricas, con insumos y pruebas de laboratorio aprobadas por los organismos nacionales e internacionales. 5. Es claro que no hubo una comunicación asertiva entre el equipo de salud y la familia del paciente, por lo cual ofrecemos disculpas, ya que dentro de nuestros estándares de calidad en la prestación del servicio la comunicación es el factor diferenciador. Lamentamos profundamente la situación presentada con esta atención y le informamos que al interior de la organización se hizo análisis profundo del caso tanto desde el punto de visto clínico como de servicio. Se tomaron acciones correctivas enfocadas a mejorar la calidad del servicio y la comunicación asertiva. Le agradecemos habernos manifestado su inconformidad porque esta se (sic) constituye un insumo para el mejoramiento Cordialmente, GGG HHH III Jefe Sistema Integral de calidad

… por el contenido de esta respuesta, me da la impresión que la inconformidad de la madre de mi paciente podrá servir de algo para el mejoramiento de la comunicación asertiva, pero creo que no servirá para nada como un insumo para el mejoramiento del servicio? … a pesar de que en la página web de Meridian Bioscience dice FDA: yes cuando se refiere a Product Specification (http://www.meridianbioscience.eu/ immuno-em-card-em-reg-mycoplasma.html), es llamativo, como lo señalé en el número anterior, que en la página web de los CDC se advierta muy claramente, entre las desventajas de los estudios serológico, que este tipo de pruebas no están aprobadas por la FDA? Center for Disease Control and Prevention. Mycoplasma pneumoniae infections. Diagnostic methods. Disponible en: http:// www.cdc.gov/pneumonia/atypical/mycoplasma/hcp/diagnosticmethods.html.

… para explicar esta discordancia, hay dos posibilidades: la página de los CDC está desactualizada, o Meridian Bioscience Inc. está mintiendo? … otra remota posibilidad es que el FDA a la que se refiere la página web de Meridian Bioscience no sea la US Food & Drugs Adminsitration? … recordemos que, como lo mencioné en la columna anterior, el artículo de Sauteur y colaboradores dice textualmente sobre el inmunoensayo: “The sensitivity depends on the time point of the first serum and on the availability of paired sera (for seroconversion and/or rise in titer); ‘gold standard’: 4-fold titer increase as measured in paired sera”? … en estas condiciones, como lo he insistido, son preferibles las pruebas cuantitativas, con un incremento confirmatorio en la fase de convalecencia, y así y todo, ya vimos sus grandes limitaciones? … creo que buena parte del problema en este caso fue “…solicitar exámenes de laboratorio para descartar un proceso infeccioso asociado con su enfermedad actual ya que el paciente llevaba varios días con síntomas”? … siempre he insistido en que sería mejor solicitar dichos exámenes para confirmar lo sospechado clínicamente, mediante interrogatorio y examen físico cuidadoso, que solicitarlos para descartar? … pedir este tipo de exámenes obliga, además, como es apenas obvio, a tener conocimiento muy claro del significado de un resultado positivo? … no sé de guías de práctica clínica basada en la evidencia que recomienden pensar en Mycoplasma en los casos de laringotraqueítis aguda? … tampoco sé de guías que recomienden el uso de claritromicina IV para (todos) los casos de infección por Mycoplasma? … si bien es cierto que la claritromicina tiene aprobación internacional por la FDA, también es cierto, hasta donde yo sé, que en Estados Unidos, por ejemplo, solo la tienen para preparados por vía oral y no para preparados para uso IV, y mucho menos en niños pequeños? … dice así un documento de laboratorios Abbot sobre el Klaricid® IV: “Klaricid® IV is not suitable for use in children under 12 years of age”? Klaricid® I.V. 500 mg. Information for The Healthcare Professional. Revised in December 2014. Disponible en: https://www.drugs. com/uk/klaricid-iv-500-mg-leaflet.html.

… si bien es cierto que azitromicina (y claritromicina) tiene aprobación nacional por el INVIMA, también es cierto que esta entidad se ha pronunciado sobre los riesgos de este tipo de medicamentos? Azitromicina. Información para profesionales de la salud. Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos. Grupo de Programas Especiales-Farmacovigilancia. Disponible en: https://www.invima.gov.co/images/pdf/farmacovigilancia_alertas/info-seguridad/ azitromicina.pdf.

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Acerca del Mycoplasma pneumoniae

… me da la impresión que tras la respuesta de la clínica hay un poco de lo que los gringos llaman “Hubris”? … pero, además, al no reconocer los errores se pierde una gran oportunidad para aprender, o incluso para desaprender, y muy especialmente, para mejorar el servicio? … esta situación me hace recordar dos importantes frases célebres? … la primera es de Cicerón: Cuiusvis hominis est errare: nullius nisi insipientis, in errore perseverare (errar es propio de cualquier hombre, pero solo del ignorante perseverar en el error)? Filípica XII 5. … la segunda es de San Agustín: errare humanum est, sed perseverare diabolicum (errar es humano, pero perseverar [en el error] es diabólico)? … también me hace recordar un proverbio chino, tal vez más violento que las dos frases anteriores, que dice así: El que no sabe, y reconoce que no sabe, es un ignorante; enséñale. El que no sabe, y no reconoce que no sabe, es un mentecato; ignóralo? … creo que debo reprobar la utilización de claritromicina IV en la mayoría de las condiciones en las que se sospecha infección respiratoria causada por Mycoplasma y, de manera muy especial, en el caso de este niño? … mi anterior posición, que se suma a la benignidad del proceso infeccioso y la dudosa eficacia del tratamiento, se deriva de un hecho bien reconocido: la capacidad que tienen estos antibióticos de ampliar el QT en el EGG y, por ende, de inducir taquiarritmias que pueden ser letales? … esta posibilidad es más notoria, obviamente, cuando se aplica por vía IV? … sé de dos niños fallecidos en Medellín por la aplicación de este antibiótico IV y no sé de alguno que haya fallecido por Mycoplasma? … el viernes 17 de junio de 2016, mientras pulía esta columna, le debí suspender la aplicación de claritromicina IV a otro de mis pacientes con hospitalización en casa (!), que estoy seguro no la necesitaba, pues finalmente se mejoró de su crisis asmática, con serología positiva para Mycoplasma, sin recibir antibióticos? … los laboratorios que distribuyen claritromicina IV en Colombia debieran hacer advertencias muy claras a los pediatras sobre su indicaciones y muy especialmente sobre sus riesgoso y las precauciones que se deben tomar cuando sea estrictamente necesario utilizarla? … valdría la pena tener en cuenta al doctor Raymond J Lipicky cuando advirtió que si un fármaco que prolonga el intervalo QT tiene un beneficio que es menor que el de salvar la vida, cualquier riesgo de

66  Precop SCP

muerte producido por dicho fármaco debiera ser considerado inaceptable? Lipicky RJ. A viewpoint on drugs that prolong the QTc interval. Am J Cardiol. 1993;72(6):53B-4.

… el Dr. Dr Raymond J. Lipicky fue el director de la FDA’s Cardiovascular and Renal Drug Products Division hasta febrero 28 de 2002? Lowry F. FDA cardio-renal division chief Raymond J Lipicky retires. Disponible en: http://www.medscape.com/viewarticle/783984.

… la advertencia del Dr. Lipicky también aparece en la crónica publicada en Los Angeles Time en el año 2000 sobre muertes en Estados Unidos en pacientes que tomaban Propulsid® (cisaprida)?

Willman D. Propulsid: a heartburn drug, now linked to children’s deaths. Disponible en: http://www.latimes.com/nation/la122001propulsid-story.html.

… On March 23, 2000, the FDA announced that Propulsid would be taken off the market as of July as a normally prescribed drug because of scores of confirmed heart-rhythm deaths. Overall, Propulsid has been cited as a suspect in 302 deaths”?

Willman D. Propulsid: a heartburn drug, now linked to children’s deaths. Disponible en: http://www.latimes.com/nation/la122001propulsid-story.html.

… el Propulsid®, igual que la claritromicina, alarga el QT y puede producir arritmias letales?

… hago un paréntesis para señalar que la FDA no tiene aprobado el Harmertone® en Estados Unidos, con sus 325 millones de habitantes, por la misma circunstancia, y en Colombia, mientras tanto, con muchos menos habitantes, parece que no podemos vivir sin harmertone? … me da la impresión que la mayoría de las veces en la que se utiliza la clartiromicina IV, el beneficio es menor que el de salvar la vida? … como tengo serias intenciones de escribir una columna del Sabía usted que sobre el abuso actual en la formulación de los antibióticos, muy notoria para la azitromicina y la claritromicina, me referiré muy brevemente a este tópico? … desde la introducción de la eritromicina, antibiótico pionero del grupo de los macrólidos, se observó que este tipo de medicamentos prolongaba la repolarización cardíaca, evento que se relaciona con la génesis de una arritmia ventricular potencialmente letal conocida como torsades de pointes? Ray WA, Murray KT, Meredith S, et al. Oral erythromycin and the risk of sudden death from cardiac causes. N Engl J Med. 2004;351(11):1089-96.

… la FDA ha documentado cerca de 20 casos de torsades de pointes en pacientes medicados con azitromicina? Poluzzi E, Raschi E, Moretti U, et al. Drug-induced torsades de pointes: data mining of the public version of the FDA Adverse Event Reporting System (AERS). Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009;18(6):512-8.


Luis Fernando Gómez U.

… teniendo en cuenta los artículos en los que se hablaba de la dudosa utilidad de cubrir las bacterias atípicas en los pacientes con CAP, pues no había superioridad de la azitromicina sobre la amoxicilina, es bueno traer a colación un gran estudio retrospectivo de cohorte, según el cual, el riesgo de muerte cardiovascular y por todas las causas en pacientes que recibían azitromicina era mayor que el de aquellos que recibían amoxicilina?

… me atrevo a decir lo anterior por experiencias pasadas con otras vacunas? Doshi P. Influenza: marketing vaccine by marketing disease. BMJ 2013;346:f3037.

… también espero, de manera poco optimista por

Ray WA, Murray KT, Hall K, et al. Azithromycin and the risk of cardiovascular death. N Engl J Med. 2012;366(20):1881-90.

… hay una vacuna en estudio contra el Mycoplasma?

Linchevski I, Klement E, Nir-Paz R. Mycoplasma pneumoniae vaccine protective efficacy and adverse reactions: Systematic review and meta-analysis. Vaccine. 2009;27:2437-46.

… espero que el mercadeo que se la ha hecho al Mycoplasma no sirva de pretexto para promover más adelante la inclusión rutinaria de alguna vacuna contra este bicho?

cierto, que seamos más racionales con la solicitud de pruebas diagnósticas para Mycoplasma, y muy especialmente con la formulación de azitromicina y claritromicina, incluso para aquellos procesos respiratorios que son ocasionados supuestamente por esta bacteria que se ha puesto de moda? creo que doy por cumplido cabalmente mi objetivo sobre la revisión del tratamiento del Mycoplasma, y dejo entonces la ampliación de la revisión de los riesgos del uso, por demás abusivo, de los antibióticos, especialmente la azitromicina y la claritomicina, para una próxima columna?

respuestas

Clave de respuestas Volumen 15 Número 3

1: A

7: B

13: C

19: C

25: E

2: D

8: E

14: A

20: E

26: D

3: D

9: D

15: D

21: E

27: C

4: A

10: B

16: B

22: C

28: C

5: C

11: B

17: D

23: B

29: E

6: D

12: C

18: B

24: E

30: B

CCAP  Volumen 15 Número 4 

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