Fasciculo 4 2017 by Sociedad Colombiana de Pediatría

Abordaje diagnóstico y A

terapéutico de la hipertensión t

arterial pulmonar en la a

edad pediátrica e

Oscar Barón Puentes, MD Neumólogo Pediatra Coordinador, Clínica de Hipertensión Pulmonar Pediátrica Fundación Neumológica Colombiana Profesor, Universidad del Rosario y de la Sabana

Santiago Barón Gutiérrez Estudiante de séptimo semestre de Medicina Universidad de la Sabana

Introducción La hipertensión arterial pulmonar (HAP) en pediatría es una enfermedad variada y compleja, que afecta tanto a recién nacidos como también a lactantes y niños mayores; es casi siempre de carácter grave, con frecuencia silenciosa, pero de curso progresivo y letal, sin manejo específico, que afecta a un porcentaje importante de niños en el mundo.

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Cada vez se conoce más acerca de su origen, fisiopatología y manejo; sin embargo, sigue siendo subdiagnosticada y subtratada. Por una parte, ha sido difícil lograr un consenso respecto a su clasificación etiológica y, aunque la última clasificación (Niza, 2013) ha sido ampliamente aceptada y divulgada, sigue habiendo discrepancias entre diversos autores pues la complejidad de la enfermedad y la variedad de cuadros clínicos hacen difícil agruparla en categorías específicas.

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Por otra parte, existen notorias diferencias en su presentación y evolución en relación con los adultos, no habiendo suficientes estudios en niños que permitan tomar decisiones específicas para ellos, por lo que frecuentemente se aplica el conocimiento derivado de los estudios realizados en adultos. Es muy importante que el médico tratante, en especial el de atención primaria, reconozca precozmente la enfermedad mediante una sospecha clínica bien fundada y realice un enfoque diagnóstico adecuado, seguramente apoyado por los especialistas en pediatría asociados dedicados a la enfermedad como neumólogos, cardiólogos, y reumatólogos, entre otros, con el fin de iniciar un plan de manejo efectivo y precoz que cambie el curso de la enfermedad y mejore la calidad y la expectativa de vida de este creciente grupo de niños.

Definición Clásicamente se ha definido la hipertensión pulmonar (HP), en niños mayores de 3 meses de edad, a nivel del mar, como un incremento en la cifra de presión media en la arteria pulmonar mayor a 25 mm Hg en estado de reposo. Aunque esta es la definición más aceptada, operativamente tiene una importante limitación en su aplicación pues este valor debe ser determinado mediante cateterismo cardíaco; mientras que en la práctica clínica corriente, el diagnóstico casi siempre se hace mediante un ecocardiograma. Ya que el ecocardiograma solo puede hacer una estimación de este valor y puede tener un margen de error importante, en este caso se puede considerar hipertenso pulmonar al paciente que tenga una presión sistólica en arteria pulmonar mayor a 40 mm Hg, o más de la mitad de la presión arterial sistólica sistémica. Esta cifra se ha cuestionado pues se ha demostrado que valores menores de presión pulmonar en niños podrían considerarse anormales, y que el valor de referencia debería relacionarse con la edad y el peso del paciente.

Historia Durante siglos se ha conocido la enfermedad: hay descripciones clínicas en adultos desde la época de Hipócrates; se sabe que en la Edad Media se consideraba que la enfermedad era condicionada con la poliglobulia, por lo que se manejaban estos pacientes con sangrías, con lo que se obtenía un beneficio clínico inmediato, pero obviamente transitorio con una expectativa de vida muy corta. Con el advenimiento de las técnicas invasivas cardiológicas, se ha comprendido mejor su origen; sin embargo, el reciente conocimiento de todo el sistema de vasodilatadores y vasoconstrictores que operan en el endotelio vascular pulmonar, antiagregantes plaquetarios y mediadores químicos implícitos en la regulación el tono vascular pulmonar ha generado los mayores avances en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad.

Epidemiología No se conoce con certeza absoluta la epidemiologia de la HP. Por una parte, se sabe que existen poblaciones de riesgo como los habitantes de las grandes alturas, en especial los que recién se han trasladado a estos niveles. Se considera que hay predisposición familiar de carácter genético, aunque existe también una predisposición a la enfermedad en ciertas familias sin demostración de alteración genética. Por otra parte, hay factores condicionantes de la enfermedad como son la exposición prolongada a la hipoxia, asfixia perinatal y consumo de medicamentos psicoactivos durante la gestación. Aunque la exacta incidencia y prevalencia de HP en niños no es conocida, los registros europeos estiman una incidencia de 63,7 casos por millón, cuando se incluyen casos transitorios. Las más frecuentes son la hipertensión persistente del recién nacido y las asociadas con cardiopatías congénitas.

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Etiología Se considera que su origen está en múltiples etiologías. En la infancia, puede tener un carácter multifactorial, como lo demostró el estudio REHIPET (Registro Hispanoamericano de Hipertensión Pulmonar), realizado con pacientes de España y Latinoamérica. Según la clasificación actual (Niza, 2013), existen 5 grupos de acuerdo con la etiología (tabla 1). Sin embargo, la clasificación más aceptada en pediatría es la que se realizó en Panamá en 2011 pues en ella se tuvo en cuenta las peculiaridades de la enfermedad en niños y es la de mejor aplicación a la práctica habitual en pediatría (tabla 2). Se mencionan factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad como son heredofamiliares, condiciones ambientales, consumo de medicamentos como tranquilizantes mayores (madres gestantes), vivir a grandes alturas, hipoxia al nacimiento, ambientes hiperbáricos y enfermedades concomitantes (síndrome de apnea/hipopnea del sueño, displasia broncopulmonar, hernia diafragmática congénita, cardiopatías congénitas, entre otras).

Fisiopatología Es aceptado que la enfermedad tiene su origen por un desbalance entre los 2 sistemas opuestos que equilibran el tono vascular pulmonar; es decir, cuando hay un desequilibrio en la actividad de los vasodilatadores y los vasoconstrictores se manifiesta la enfermedad. Se han encontrado implicadas en este proceso varias vías y mediadores entre los que se destacan la vía del óxido nítrico, la de los prostanoides y la del factor activador plaquetario. Los cambios histopatológicos vistos en la HP se caracterizan por un proceso de remodelación vascular, el cual varía según la etiología; además de proliferación del musculo liso, usualmente de arterias pequeñas no muscularizadas junto con hipertrofia mediana en arterias normalmente muscularizadas. El impedimento del

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crecimiento y pérdida de arteriolas lleva a una reducción de la densidad arterial, eventualmente acompañada por dilatación plexiforme con obliteración intraluminal. Estos cambios son reversibles en estadios tempranos, pero no en los estadios finales. Independientemente de la causa, cuando la enfermedad vascular progresa, se genera una disfunción del ventrículo derecho (VD), disminuye el gasto cardíaco (GC) en reposo y eventualmente aparece la falla ventricular derecha. Con respecto a la hipertensión pulmonar en neonatos, existen diferentes mecanismos que pueden llevar al inicio de la enfermedad y la consecuente falla ventricular derecha. Cabe resaltar que, fisiológicamente, la hipertensión pulmonar es un estado normal en el feto ya que la mayoría del GC derecho atraviesa hacia la aorta por el ducto arterioso y solo el 10% a 15% se dirige a la vasculatura pulmonar. Con la edad gestacional, tanto la superficie vascular pulmonar como la resistencia vascular pulmonar aumentan, igualando a la resistencia vascular sistémica. Esto, gracias a la baja tensión de oxígeno y a vasoconstrictores como endotelina 1, derivados de leucotrienos, entre otros; además de una producción reducida de vasodilatadores como el óxido nítrico. En el momento del parto, hay un cambio cardiopulmonar importante con disminución de la resistencia vascular pulmonar y aumento del flujo sanguíneo pulmonar, lo cual se facilita por la distensión pulmonar, incremento de la presión de dióxido de carbono y aumento de la de oxígeno. En el caso de la hipertensión pulmonar persistente del neonato, aparece cuando se alteran estos mecanismos y puede verse en enfermedades parenquimatosas por vasoconstricción anormal pulmonar (síndrome de aspiración de meconio, síndrome de dificultad respiratoria o neumonía); hipertensión pulmonar persistente del neonato idiopática, en la que hay remodelación de la vasculatura pulmonar (uso de los antiinflamatorios

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Tabla 1. Clasificación etiológica de la hipertensión pulmonar, quinto congreso mundial de hipertensión pulmonar, Niza, 2013 1.1 Idiopática 1.2 Hereditaria 1.2.1 BMPR2 1.2.2 Mutación de los genes ALK1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3 1.2.3 Desconocida 1.3 Inducida por drogas y toxinas Grupo 1. Hipertensión arterial pulmonar

1.4 Asociada con HAPA 1.4.1 Enfermedades del tejido conectivo 1.4.2 infección por VIH 1.4.3 Hipertensión portal 1.4.4 Enfermedades cardíacas congénitas 1.4.5 Esquistosomiasis 1’ EVOP y/o hemangiomatosis capilar pulmonar 1’’ Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido 2.1 Disfunción sistólica

Grupo 2. Hipertensión pulmonar debida a enfermedad cardíaca izquierda

2.2 Disfunción diastólica 2.3 Enfermedad valvular 2.4 C ardiopatías congénitas o adquiridas que afectan la entrada o salida del ventrículo izquierdo 3.1 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 3.2 Enfermedad pulmonar intersticial

Grupo 3. Hipertensión pulmonar asociada a enfermedades pulmonares y/o a hipoxemia

3.3 Otras enfermedades pulmonares con patrón mixto restrictivo y obstructivo 3.4 Síndrome de apnea durante el sueño 3.5 Hipoventilación alveolar 3.6 Exposición crónica a grandes alturas 3.7 Displasias pulmonares

Grupo 4. HPTEC 5.1 D esórdenes hematológicos: anemia hemolítica crónica, trastornos mieloproliferativos, esplenectomía Grupo 5. Hipertensión pulmonar con mecanismos multifactoriales no claros

5.2 T rastornos sistémicos: sarcoidosis, histiocitosis de células de Langerhans, linfangioleiomiomatosis, vasculitis 5.3 Trastornos metabólicos: enfermedades por depósitos de glucógeno, enfermedad de Gaucher, desórdenes tiroideos 5.4 O tros: obstrucción tumoral, mediastinitis fibrosante, insuficiencia renal crónica en diálisis, hipertensión pulmonar segmental

ALK1: activin receptor-like kinase 1; BMPR2: gen de receptor de proteínas morfogenéticas óseas tipo II; ENG: endoglina; CAV1: caveolin-1; EVOP: enfermedad venoclusiva pulmonar; HAPA: hipertensión arterial pulmonar asociada; HPTEC: Hipertensión pulmonar por enfermedad tromboembólica crónica; KCNK3: potassium channel subfamily K member 3; SMAD9: mothers against decantaplegic homolog; VIH: virus de inmunodeficiencia humana.

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Tabla 2. Clasificación clínica de la hipertensión pulmonar, Panamá, 2011 Categoría

Descripción

Enfermedad vascular hipertensiva pulmonar prenatal o del desarrollo

Trastorno de desarrollo vascular pulmonar perinatal (HPP RN)

Enfermedad cardiovascular pediátrica

Displasia broncopulmonar

Enfermedad vascular pulmonar hipertensiva pediátrica aislada o HAP aislada

Multifactorial enfermedad vascular hipertensiva pulmonar asociada con múltiples malformaciones congénitas o síndromes

Enfermedad pulmonar pediátrica

Enfermedad tromboembólica pediátrica causante de la enfermedad vascular hipertensiva pulmonar

Exposición a hipoxia hipobárica pediátrica

Enfermedad vascular hipertensiva pulmonar asociada con otros trastornos del sistema

HPP RN: hipertensión pulmonar persistente del recién nacido. Fuente: adaptada de: Cerro MJ, et al. Pulm Circ. 2011;1(2):286-98.

no esteroideos [AINE] en el tercer trimestre de embarazo, que lleva a cierre del ducto arterioso en el útero); o hipoplasia de la vasculatura pulmonar (hernia diafragmática congénita).

Manifestaciones clínicas Infortunadamente, los síntomas propios de la enfermedad son inespecíficos y varían con la edad; en general son sutiles, aunque se incrementan con la severidad. Los neonatos con HAP pueden tener cianosis, hepatomegalia, aumento de la actividad del VD y refuerzo del segundo ruido a la auscultación. El signo más común de la HP no compensada es la disnea, que no es fácil de detectar en los niños, siendo más común que las madres consulten por poco apetito, retraso en el crecimiento, letargo, taquipnea, taquicardia e irritabilidad. Los niños con cardiopatía congénita con cortocircuito postricuspídeo son significativamente diferentes, con presentación clínica tardía (especialmente si tiene obstrucción de vía aérea superior como en el caso del síndrome de Down) o pueden tener defectos cardíacos

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inoperables o solo de manejo paliativo (como la atresia pulmonar con defecto septal ventricular). El grado de compromiso funcional no se puede evaluar fácilmente en niños pequeños con la escala de disnea de la New York Heart Association (NYHA) que clasifica la severidad de la enfermedad, al igual que en los adultos, en 4 clases funcionales, desde la clase I, en la que no hay limitación de la actividad, hasta la clase IV, en la que la incapacidad es severa hasta con el más mínimo esfuerzo. Esta graduación tiene implicaciones pronósticas, de instauración del tratamiento y la respuesta a este. En el caso de los niños, se ha diseñado una escala para evaluar el compromiso funcional que tiene en cuenta 5 parámetros que son variables de acuerdo con la edad del paciente, pero que en general tiene en cuenta aspectos relacionados con la calidad de vida del paciente (tabla 3).

Diagnóstico Se basa en una sospecha clínica bien fundada. A partir de la sospecha clínica inicial se realizan,

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Tabla 3. Clases funcionales en niños por grupos de edad

Clase funcional I

Edad 0-6 meses

1-2 años

2-5 años

5-16 años

Asintomático, desarrollo y crecimiento normal del paciente, sin limitación para la actividad física. Adquiere control de su cabeza y aumenta su tono corporal del mes 0 al 3, se sienta con soporte.

6 meses-1 año Se mueven, se sientan, se agarran, gatean, comienzan a ponerse de pie y juegan.

Se sostienen de pie, comienzan a caminar y a treparse.

Asisten al colegio con normalidad, de forma regular, sin limitación a la actividad física y practican deporte con sus compañeros.

Limitación ligera a actividad física; se presenta disnea y fatiga. Se retrasa el desarrollo físico, pero el crecimiento se encuentra dentro del rango de sus percentiles. Sin sintomatología en reposo. Asisten al colegio en un 75% de lo normal; no hay dolor precordial.

IIIa

Limitación de la actividad física marcada, bastante fatiga. Se observa regresión de las actividades físicas aprendidas. No hay síntomas en reposo. Ligeras actividades pueden causar síncope o presíncope (o dolor torácico). Retraso en el crecimiento, disminución del apetito, necesidad de siestas frecuentes. Requieren excesiva atención médica.

Asisten al colegio en menos de un 50% de lo normal.

Titubeante y poco aventurero.

Deja de gatear. IIIb

No pueden subir escaleras, indisposición a jugar con amigos.

No hay intento de practicar deportes.

Indispuesto a jugar.

Crecimiento severamente comprometido. Pobre apetito. Requieren alimentación suplementaria y actividad ligera causa fatiga o síncope. Demás características de la clase IIIa. Sin capacidad de atender al colegio, pero se mueve dentro de la casa. Necesidad de silla de ruedas por fuera de la casa.

Crecimiento severamente comprometido. Pobre apetito. Requieren alimentación suplementaria y la actividad ligera causa fatiga o síncope. Demás características de la clase IIIa. Sin capacidad para atender al colegio, dependiente de silla de ruedas, no interactúa con amigos.

Fuente: adaptada de: Lammers AE, et al. Rev Colomb Cardiol. 2012;19(6):332-8.

de manera sistemática y organizada (véase algoritmo diagnóstico, figura 1) los estudios básicos según las guías de la Sociedad Británica del Corazón. La lista de estudios necesarios y su utilidad se muestran a continuación.

Radiografía (Rx) de tórax Muestra ensanchamiento de la silueta cardíaca, aumento de tamaño de la arteria pulmonar,

hipoperfusión segmentaria del pulmón, dilatación de las cavidades cardíacas especialmente derechas y compromiso parenquimatoso. Tiene baja sensibilidad.

Electrocardiograma (ECG) Poco sensible y específico, ya que un ECG normal no descarta la enfermedad. Puede mostrar signos de hipertrofia auricular y ventricular CCAP  Volumen 16 Número 4 

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Figura 1. Algoritmo diagnóstico de la hipertensión pulmonar. Síntomas, signos, historia compatible con HP

Probabilidad ecocardiográfica de HP

Alta o intermedia

Baja

Considere la cardiopatía izquierda y enfermedades pulmonares por síntomas, signos, factores de riesgo, ECG, PFP + DLCO, radiografía de tórax, TC de alta resolución y gases arteriales

Considere otras causas o seguimiento

¿Se confirma cardiopatía izquierda o enfermedad pulmonar? Sí

Sí

Ausencia de signos de HP/ disfunción del VD grave

Signos de HP/ disfunción del VD grave

No Gammagrafía V/Q ¿Defectos de perfusión incompatibles?

Tratar la enfermedad subyacente

Referir a un centro especializado de HP

Referir a un centro especializado de HP Sí

Posible HTPC: Angio-TAC pulmonar CCD +/- angiografía pulmonar

CCD PAPm >25 mm Hg PEP <15 mm Hg, RVP >3 UW Sí

HAP posible Pruebas diagnósticas específicas ETC Fármacos-toxinas

EVOP/HCP heredable

Considere otras causas Grupo 5

Portopulmonar

VIH

Grupo 5

EVOP/HCP idiopática

HAP idiopática

HAP heredable

CCD: cateterismo cardiaco derecho; DLCO: capacidad de difusión de monóxido de carbono; ECG: electrocardiograma; EVOP/HCP: enfermedad venooclusiva pulmonar o hemangiomatosis capilar pulmonar; HAP: hipertensión arterial pulmonar; HP: hipertensión pulmonar; HPTC: hipertensión pulmonar tromboembólica crónica; PAPm: presión arterial pulmonar media; PEP: presión de enclavamiento pulmonar; PFP: pruebas de la función pulmonar; RVP: resistencia vascular pulmonar; TC: tomografía computarizada; VD: ventrículo derecho; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; V/Q: ventilación/perfusión. Fuente: adaptada de: Galiè N, et al. Rev Esp Cardiol. 2016;69(2):177.e1-62.

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derecho, desviación del eje del complejo QRS a la derecha. Útil para la detección de arritmias y falla ventricular derecha.

Pulsioximetría Exploración sencilla y económica, no invasiva, que proporciona información sobre etiología (p. ej., cianosis diferencial en Eisenmenger); informa sobre la situación basal del niño y su evolución. Durante el sueño, junto con la capnografía, puede determinar trastornos ventilatorios del sueño.

Ecocardiograma Es básico, pero difícil de obtener si hay pobre colaboración del niño. Sirve como herramienta de diagnóstico y seguimiento. Los parámetros más utilizados son: disposición de tabique interventricular en sístole, hipertensión del VD y arteria pulmonar, cuantificación del índice de excentricidad, el desplazamiento sistólico del plano del anillo tricuspídeo (TAPSE), dimensiones del VD y aurícula derecha (AD), y velocidad de insuficiencia pulmonar (estimación de la presión pulmonar media). Los defectos cardíacos congénitos son detectables con este método.

Cateterismo cardíaco Es el estándar de oro para el diagnóstico, severidad y extensión de la enfermedad. Mide la presión arterial, resistencia vascular pulmonar, GC y saturación de oxígeno. Se pueden realizar estudios de vasorreactividad con fármacos, siempre que sea posible deben ser realizados; el más específico es con óxido nítrico. Las resistencias se expresan en unidades Wood indexadas por la superficie corporal del niño. Las resistencias se tienen en cuenta para contraindicar cirugía cardíaca tanto en cierre de defectos septales como en cardiopatías

susceptibles de corrección univentricular o en los candidatos a trasplante cardíaco.

Caminata de 6 minutos Provee una evaluación funcional de la capacidad de ejercicio y del grado de limitación de las actividades. Es útil a partir de los 4-5 años. Aporta datos objetivos como taquicardia y desaturación arterial durante la prueba.

Gases arteriales Son útiles; aunque pueden ser normales, típicamente hay una disminución en la presión parcial de oxígeno en la sangre arterial (PaO2).

Angio-TAC Visualiza el crecimiento o ensanchamiento de arterias pulmonares, defectos de llenado y muescas en las arterias; es obligatorio ante la sospecha de enfermedad tromboembólica.

Gammagrafía ventilación-perfusión Detecta tromboembolismo pulmonar si hay enfermedad del parénquima. Solo realizable por encima de los 6 años de edad, pues el paciente debe realizar espirometría.

Tomografía axial computarizada (TAC) de tórax de alta resolución Puede mostrar lesiones parenquimatosas, mosaico de perfusión y hallazgos de hipertensión venosa pulmonar. Actualmente es habitual encontrar que se realiza en la mayoría de centros antes del estudio hemodinámico para orientar cateterismo. Evalúa la circulación pulmonar y las cámaras derechas al igual que el estado del parénquima pulmonar. Ayuda a estratificar la enfermedad intersticial.

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Resonancia magnética (RMN) cardíaca Es útil para delinear cardiopatías congénitas y circulación pulmonar. Cada vez se utiliza más en la evaluación del niño con HP. Además, puede utilizarse para valorar la función del VD y así controlar evolución con el tratamiento y predecir mortalidad. Desventajas: tiempo de exposición largo (30 minutos), incompatibilidad con marcapasos y dispositivos metálicos.

Ecocardiograma abdominal Se utiliza para buscar enfermedad hepática e hipertensión portal. Tiene baja especificidad, pues un hígado sano no descarta hipertensión portopulmonar. Deben buscarse malformaciones propias de niños como derivaciones portocava congénitos o cavernoma portal.

Serología Es esencial para excluir enfermedad del tejido conectivo o enfermedades sistémicas. Incluye bioquímica habitual, función tiroidea, cribado autoinmune (anticuerpos anticentrómero, anti-SCL70, anticuerpos antifosfolípido y anticuerpos antirribonucleoproteína (RNP). Para el diagnóstico y seguimiento deberían medirse el péptido natriurético cerebral (BNP) o N-terminal (NT) proBNP, que también son de ayuda para soportar decisiones clínicas.

Polisomnograma Indicado en niños con riesgo de SAHOS (síndrome de apnea/hipopnea obstructiva del sueño) e HP, y en la evaluación de pacientes con pobre respuesta a tratamiento médico específico de la HP y sospecha de apneas de sueño.

Estudio de vías digestivas altas En niños pequeños o con patología respiratoria grave, con clínica sugestiva de reflujo

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gastroesofágico. Si hay sospecha de enfermedad aspirativa, se debe realizar pH-metría o Rx de vías digestivas altas.

Otros estudios En lactantes es importante descartar errores congénitos del metabolismo (perfil de aminoácidos en sangre, orina y líquido cefalorraquídeo). Son frecuentes en niños con síndromes polimalformativos, antecedentes de prematurez o patología pulmonar severa. La guía europea sobre el diagnóstico y el tratamiento de la hipertensión pulmonar sugiere un algoritmo diagnóstico (figura 1). En pacientes pediátricos se indica empezar indagando antecedentes familiares y patológicos junto con detalles sobre embarazo, parto y posparto; se confirma el diagnóstico con cateterismo cardíaco derecho (CCD) y pruebas de vasorreactividad, y luego se sigue el algoritmo diagnóstico (Clase I, Nivel C).

Diagnóstico diferencial La HAP es un diagnóstico que debe ser considerado en múltiples condiciones clínicas en las que hace parte del espectro clínico habitual. La HAP debería ser siempre descartada en estos pacientes, para realizar manejo específico.

Tratamiento Los pacientes con HP, según las últimas guías, deben ser manejados por un equipo de especialistas experimentados preferiblemente en centros especializados con amplia experiencia y con la posibilidad de soporte para los niños y sus familias. El cuidado especializado de enfermería a largo plazo también ha sido benéfico. La respuesta al tratamiento en niños es menos predecible que en adultos; por tanto, es recomendable un seguimiento estrecho. De ser necesario, se debe hacer modificación rápida del tratamiento.

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El manejo inicial de la HP, luego de una cuidadosa investigación de la probable causa, es el manejo de la misma, por ejemplo: el paciente con HP y obstrucción de la vía aérea superior puede requerir adenoamigdalectomía. Es necesario evitar medicamentos que causen vasoconstricción como descongestionantes sintomáticos con adrenérgicos α.

Tratamiento de fase aguda de la enfermedad En el caso de que el niño presente síncope, falla cardíaca derecha o HP postoperatoria, el tratamiento debe ser adecuado y rápido. Puede requerir óxido nítrico inhalado (NO), sildenafil oral, epoprostenol intravenoso (IV) o soporte hemodinámico (oxigenación por membrana extracorpórea [ECMO]). El oxígeno ha demostrado ser benéfico agudamente para pacientes con o sin hipoxia e HP; por tanto, es importante una buena ventilación en la unidad de cuidados intensivos (UCI). La inhalación de óxido nítrico está entre las terapias de primera línea en la HP postoperatoria o recientemente diagnosticada. En la UCI reduce la presión pulmonar rápidamente; también es útil en la HP persistente del recién nacido, pues actúa por estimulación de guanilil-ciclasa selectivamente en lechos vasculares pulmonares y, así, reduce la presión y la resistencia, y mejora la oxigenación. Con respecto al ECMO, ha sido relacionado con hemorragia pulmonar y alteraciones epiteliales secundarias, por lo que ha sido reemplazado por el NO. A pesar de ello, puede ser necesario en lactantes con enfermedad cardíaca o respiratoria severa e HP asociada.

Terapia de mantenimiento En los últimos años se han desarrollado nuevos medicamentos para el tratamiento de la hipertensión pulmonar, los cuales han disminuido la morbimortalidad.

El tratamiento convencional incluye oxigenoterapia, que puede disminuir la resistencia vascular pulmonar; en la falla ventricular derecha se usan diuréticos y digoxina; sin embargo, su uso debe ser con cuidado pues el niño es muy dependiente de precarga. La anticoagulación es solo recomendada en falla ventricular derecha por el riesgo de sangrado y la dificultad de ajuste de dosis con razón normalizada internacional (INR); en niños críticos se puede optar por heparina de bajo peso molecular.

Tratamiento con fármacos vasoactivos Bloqueadores de canales de calcio Mejoran la supervivencia en niños que responden a la prueba vasodilatadora por cateterismo. En la serie de Barst, la supervivencia a 5 años fue del 97%. Puede perder eficacia con el tiempo, con supervivencia de 81% a los 10 años de seguimiento. De estos fármacos se recomiendan el diltiazem y nifedipino. El verapamilo no está indicado por su efecto inotrópico negativo.

Sildenafil Es un inhibidor selectivo de fosfodiesterasa 5, la cual es específica de guanosín monofosfato cíclico (GMPc). Se ha utilizado con éxito en pediatría y soportado con estudios desde los 6 años de edad, en formas idiopáticas o asociadas con cardiopatías congénitas ha demostrado utilidad. En displasia broncopulmonar, hipertensión pulmonar persistente del recién nacido, hernia diafragmática congénita y postoperatorios de cardiopatías congénitas también hay experiencias exitosas. Además, mejora la capacidad de ejercicio en HP primaria o secundaria a enfermedad cardíaca congénita. La dosis estándar recomendada es de 10 mg cada 8 horas para pacientes <20 kg y 20 mg cada 8 horas para pacientes >20 kg.

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Antagonistas de endotelinas Estos medicamentos, representados principalmente por el bosentán, son inhibidores selectivos de la endotelina A y B, lo cual genera aumento del GC sin aumento de la frecuencia. Está aprobado en Europa desde los 2 años de edad, con presentación en tabletas dispersables. Las 2 series más grandes (Rosenzweig y Maiya) muestran mejorías en clase funcional del 46%, con supervivencia del 98% a 1 y 2 años. En pacientes con HP asociada con cardiopatías, incluso con síndrome de Eisenmenger, se produjo una mejoría inicial, aunque luego de 1 año hubo deterioro clínico. El aumento de las transaminasas es el efecto adverso más común, por lo que estas enzimas deben monitorizarse mensualmente. Los nuevos inhibidores de la endotelina A, como ambrisentán y sixtasentán, tienen aprobación a partir de los 12 años de edad.

Epoprostenol Es un análogo de las prostaglandinas inhibidoras de la agregación plaquetaria, con efecto vasodilatador pulmonar potente. Es el tratamiento más efectivo para la HP en infusión IV, con supervivencias muy altas hasta 5 años después. Hay desarrollo de tolerancia progresiva que requiere aumentar la dosis. La dosis inicial es de 2 ng/kg/min, y se incrementa progresivamente. La dosis terapéutica eficaz inicial es variable oscilando entre 20 y 40 ng/ kg/min. Su principal desventaja es la necesidad de acceso venoso central permanente con todas sus complicaciones; sus efectos adversos más comunes con gastrointestinales como diarrea y dolor abdominal, y su suspensión brusca puede llevar a crisis de HP.

Treprostinil Es un análogo del epoprostenol y, por tener vida media mayor a este, puede justificar la transición o uso como alternativa. Un estudio multicéntrico en 32 niños de 5 a 16 años no

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reporta diferencias en eficacia o seguridad en relación con los adultos. Su dosis es de 2 ng/kg/ min con incrementos en función de la clínica y los efectos secundarios.

Iloprost Es un análogo de la prostaciclina usado en nebulizaciones o IV en pacientes con clase funcional mayor a III. En niños, la eficacia vasodilatadora aguda fue similar al óxido nítrico en el manejo de crisis hipertensivas postquirúrgicas cardíacas y en el tratamiento de la enfermedad crónica. Entre sus reacciones adversas produce cefalea (36%), tos (23%) y mareos (14%); puede producir también broncoespasmo, por lo que ha requerido suspender su uso. La dosis media es de 5 µg administrado cada 4 horas, con descanso nocturno.

Tratamientos quirúrgicos de la HP En algunos pacientes, especialmente aquellos con pobre respuesta al tratamiento convencional, se pueden requerir intervenciones quirúrgicas. La atrioseptostomía y la derivación de Pott son algunas de las alternativas quirúrgicas y sus fines son principalmente paliativos, buscan mejorar la función del VD y la supervivencia. Aquellos niños sin respuesta a tratamiento médico máximo podrían requerir un trasplante pulmonar.

Seguimiento Los pacientes con HP requieren valoraciones médicas frecuentes y se debe evaluar el nivel de oxigenación, la tolerancia al ejercicio y los síntomas. Periódicamente, deben evaluarse las cifras de presión pulmonar por ecocardiograma; su frecuencia depende de la severidad del cuadro. Rara vez se requieren pruebas invasivas seriadas excepto en el paciente severo o que cursa tórpidamente. La medición del precursor del pro-BNP es útil para evaluar el estado funcional del VD, siendo un buen marcador pronóstico

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que se realiza particularmente en pacientes en estados avanzados de la enfermedad para monitorizar la respuesta al tratamiento.

con HP postoperatoria sin diagnóstico previo tienen pobre pronóstico, por lo que es crucial su detección temprana.

Pronóstico

Prevención

El tratamiento con terapias específicas para HP idiopática y secundaria ha demostrado mejorar la supervivencia de manera importante. Un metaanálisis reciente que evaluó la respuesta a los medicamentos modernos (inhibidores de fosfodiesterasa, antagonistas de receptores de endotelina y agonistas de prostaciclina) hallaron que, en conjunto, el tratamiento activo produjo una reducción en la mortalidad en un 33% (riesgo relativo [RR] 0,57; intervalo de confianza [IC] 0,35-092 con p = 0,023).

Las medidas de prevención se basan en modificar factores perinatales tales como la prevención de asfixia perinatal, detección temprana y tratamiento adecuado de las cardiopatías congénitas que predisponen a desarrollar la HP. También es importante evitar el consumo indiscriminado de anorexígenos y prevenir condiciones asociadas con el desarrollo de apnea obstructiva del sueño.

Las tasas de supervivencia son típicamente altas en los hipertensos secundarios, pero no así en los primarios; siendo la terapia combinada más efectiva para estos últimos. Aquellos niños

Como prevención secundaria, se debe tratar adecuadamente la HP para evitar un daño vascular irreversible y, además, aplicar la vacuna anual contra la gripe y el esquema completo antineumococo para disminuir las comorbilidades infecciosas.

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4. Bustamante H, De la Ossa C. Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido: un enfoque hacia el entendimiento de la fisiopatología. CCAP. 2014;13(2):27-39.

9. Lammers AE, Adatia I, Cerro M, et al. Clasificación funcional de la hipertensión pulmonar en niños: informe del task force pediátrico del Pulmonary Vascular Research Institute (PVRI), Panamá 2011. Rev Colomb Cardiol. 2012;19(6):332-8.

5. Cerro MJ, Abmas S, Diaz G, et al. A consensus approach to the classification of pediatric pulmonary hypertensive vascular disease: Report from the PVRI Pediatric Taskforce, Panama 2011. Pulm Circ. 2011;1(2):286-98.

10. Sáenz de la Calzada, C, Sánchez, V, Velázquez Martín M, et al. Guías de práctica clínica de la Sociedad Española de Cardiología en tromboembolismo e hipertensión pulmonar. Rev Esp Cardiol. 2001;54(2):194-210.

CCAP  Volumen 16 Número 4 

Abordaje diagnóstico y terapéutico de la hipertensión arterial pulmonar en la edad pediátrica

1. La mejor y más aceptada definición funcional de la hipertensión pulmonar es:

a. Una presión media de arteria pulmonar cercana a 40 mm de mm determinada por ecocardiograma b. Una presión media de arteria pulmonar mayor a 25 mm determinada por ecocardiograma c. Una presión media de arteria pulmonar mayor a 25 mm definida por cateterismo cardíaco d. Una presión sistólica en arteria pulmonar mayor a 25 mm Hg determinada por cateterismo cardíaco e. Una presión en arteria pulmonar superior a 1/3 de la sistólica

2. El mecanismo fisiopatológico que condiciona la aparición de la enfermedad es:

a. Hipertrofia del músculo liso de la arteriola b. Metaplasia del endotelio vascular c. Hipoxia tisular intermitente d. Desequilibrio entre vasodilatadores y vasoconstrictores e. Aumento de la presión sistólica en ventrículo izquierdo

3. No se considera indispensable en la evaluación funcional del paciente con hipertensión pulmonar:

a. Cateterismo cardíaco b. Ecocardiograma c. Caminata de 6 minutos d. TAC de tórax e. Resonancia magnética de grandes vasos

18  Precop SCP

Oscar Barón Puentes, Santiago Barón Gutiérrez

4. Los vasodilatadores arteriales actúan por las siguientes vías, excepto:

a. Aumento de prostaglandinas b. Aumento del óxido nítrico c. Activación de la vía colinérgica d. Inhibición de la endotelina 1 e. Inhibición de la fosfodiesterasa

5. La causa más frecuente de hipertensión pulmonar en niños es:

a. Cardiopatías congénitas con cortocircuito de izquierda a derecha b. Asfixia perinatal c. Hipoplasia pulmonar d. Hipoxemia crónica e. Apnea obstructiva del sueño

CCAP  Volumen 16 Número 4 

Hipertiroidismo en pediatría H

Javier Yesid Pinzón Salamanca, MD Pediatra, Instituto Roosevelt Coordinador, Pregrado de Pediatría, Universidad del Rosario Profesor de Pediatría, Universidad del Rosario, Andes y Sabana

Rocío del Pilar Pereira Ospina, MD Médica, Universidad del Rosario Médica, Servicio Social Obligatorio de Investigación Pediátrica Instituto Roosevelt

Estefanía Noy Ballesteros, MD Séptimo semestre de Medicina, Universidad del Rosario Tutora de Atención Primaria III, Universidad del Rosario

Introducción El hipertiroidismo es una entidad rara en población pediátrica. Representa, aproximadamente, el 5 % de todos los casos y es más frecuente en mujeres en todas las edades (1). Se trata de una condición clínica en la que la glándula tiroides aumenta la síntesis y la secreción de las hormonas tiroideas (2). La etiología más frecuente de esta patología es autoinmune, causada, en un 95 % de los casos, por la enfermedad de Graves, en la que se presentan anticuerpos estimulantes del receptor de la hormona estimulante de la tiroides (TSH), lo que provoca un estado de hiperproducción de tiroxina (T4) y triyodotironina (T3) en la glándula, que genera hipermetabolismo en los tejidos periféricos (1, 3-8). Es necesario hacer una diferencia entre hipertiroidismo verdadero y tirotoxicosis con hipertiroidismo. La tirotoxicosis consiste en

20  Precop SCP

un exceso de hormona tiroidea causado por fuentes exógenas; en el hipertiroidismo, hay un aumento de la síntesis y liberación de las hormonas tiroideas (2, 9). El hipertiroidismo puede ser causado por enfermedad de Graves; bocio uninodular tóxico; bocio multinodular tóxico; adenoma hipofisiario productor de TSH; tumores trofoblásticos; inducido por yodo (Jod-Basedow); e inducido por amiodarona. La tirotoxicosis es causada por: tiroiditis subaguda; tiroiditis posparto; hormona tiroidea exógena (iatrogénico); tiroiditis infecciosa; exacerbación aguda de tiroiditis autoinmune; e inducido por litio, interferón gamma o interleucina 2 (10).

Epidemiología El hipertiroidismo es una enfermedad rara en la edad pediátrica, que se presenta únicamente en el 5% de casos, con mayor frecuencia en las mujeres, y que aumenta con la edad. En

Javier Yesid Pinzón Salamanca, Rocío del Pilar Pereira Ospina, Estefanía Noy Ballesteros

Colombia, no existen estudios sobre la incidencia o prevalencia del hipertiroidismo en niños (2, 3, 6); sin embargo, en Inglaterra, se presenta con una frecuencia de 0,9 por cada 100 000 niños y niñas de 15 años, el 96 % de estos por la enfermedad de Graves. En Europa, la prevalencia es del 0,8% y en Estados Unidos, del 1,3%. Los datos en cuanto a etnia son escasos, aunque se ha visto con mayor prevalencia en poblaciones de raza blanca (2).

En la tabla 1 se resumen las distintas causas de hipertiroidismo.

Fisiopatología Las hormonas tiroideas están reguladas a nivel del hipotálamo, la glándula pituitaria y la glándula tiroides, que se caracteriza por ser un circuito donde el hipotálamo, con la liberación de la hormona liberadora de tirotropina (TRH),

Tabla 1. Causas de hipertiroidismo (11) Causas de hipertiroidismo

Fisiopatología

Frecuencia

Estimulantes de la tiroides circulantes Enfermedad de Graves

Inmunoglobulinas estimulantes de la tiroides

Común

Enfermedad neonatal de Graves

Inmunoglobulinas estimulantes de la tiroides

Muy raro

Tumor tirotropo secretor

Adenoma hipofisiario

Raro

Hiperémesis gravídica

Secreción de la gonadotropina coriónica humana

Poco común

Coriocarcinoma

Secreción de la gonadotropina coriónica humana

Raro

Receptor anormal de tirotropina

Secreción de la gonadotropina coriónica humana

Muy raro

Bocio multinodular tóxico

Mutación activa del receptor de tirotropina o de la proteína G

Común

Adenoma tóxico solitario

Mutación activa del receptor de tirotropina o de la proteína G

Común

Hipertiroidismo congénito

Mutación activa del receptor de tirotropina o de la proteína G

Muy raro

Hipertiroidismo inducido por yodo (Jod-Basedow)

Desconocida, exceso de yodo que resulta en una producción no regulada de hormona tiroidea

Poco común en Estados Unidos

Autonomía tiroidea

Destrucción de los folículos tiroideos (tiroiditis) Tiroiditis subaguda

Probable infección viral

Poco común

Tiroiditis dolorosa posparto

Autoinmune

Común

Tiroiditis inducida por amiodarona

Efectos tóxicos de medicamentos

Poco común

Tiroiditis aguda (infecciosa)

Infección en tiroides (bacteriana, fúngica, entre otras)

Poco común

Iatrogénica

Exceso de ingestión de hormona tiroidea

Común

Facticia

Exceso de ingestión de hormona tiroidea

Raro

“Hamburger hyperthyroidism”

Glándula tiroides incluida en carne molida

Probablemente raro

Estroma del ovario

Teratoma de ovario que contiene tejido tiroideo

Raro

Cáncer tiroideo folicular metastásico

Masa tumoral capaz de secretar hormona tiroidea autónomamente Raro

Resistencia hipofisiaria a la hormona tiroidea

Mutación en el receptor β de hormona tiroidea con mayor expresión en la hipófisis comparado con los tejidos periféricos

Hormonas tiroideas exógenas

Tejido tiroideo ectópico

Raro

Fuente: adaptada de: Cooper DS. Lancet. 2017;362(9382):459-68. CCAP  Volumen 16 Número 4 

Hipertiroidismo en pediatría

estimula en la adenohipófisis la liberación de hormona estimulante de tiroides (TSH), lo que favorece la secreción de T4 y T3 por parte de la glándula tiroides. En el hipertiroidismo, hay una alteración en este sistema, por el aumento de las hormonas tiroideas T4 y T3 (por diversas causas) y la inhibición de la TRH y TSH; no hay una retroalimentación negativa de la producción de hormonas tiroideas, por lo que estas continúan en ascenso (6-8, 12). En la infancia, la tirotoxicosis es causada por cuatro fenómenos principales que alteran el funcionamiento normal de la glándula tiroides. Inicialmente, se favorece el aumento de la síntesis de secreción de hormonas tiroideas por la hipoperfusión de la glándula tiroides; esta puede presentarse de manera autónoma por un adenoma tóxico, un carcinoma tiroideo hiperfuncionante, por síndrome de McCuneAlbright o por el estímulo de los receptores de TSH, causado por la TSH y por el receptor estimulante de TSH, sustancias con actividad similar a la TSH. La otra causa es la liberación de las hormonas tiroideas, que origina procesos autoinmunes y virales que generan destrucción del tejido tiroideo. Está relacionada con la destrucción de las células o por consumo agudo o crónico de hormonas tiroideas de manera accidental o iatrogénica (6-8, 12).

Clínica Las manifestaciones clínicas varían dependiendo del inicio de la enfermedad (fetal, infancia y adolescencia). El hipertiroidismo fetal se relaciona con restricción de crecimiento intrauterino, hidropesía fetal no inmune, craneosinostosis y muerte intrauterina (10, 12, 13). En la infancia y la adolescencia, el hipertiroidismo cursa con bocio, mirada brillante y alerta en la totalidad de los casos; con el cuadro clínico se asocian síntomas como taquicardia e hipertensión sistólica, nerviosismo, fatiga y debilidad muscular, hiperoxia, pérdida de peso, hipercinesia, piel sudorosa y húmeda,

22  Precop SCP

soplo tiroideo, exoftalmos y temblor. Con menor frecuencia se presentan problemas escolares, intolerancia al calor, palpitaciones, soplos cardíacos, sueño intranquilo y diarrea. Teniendo en cuenta que la enfermedad de Graves es el tipo de hipertiroidismo más prevalente, se deben destacar que las manifestaciones clínicas del niño y del adolescente no difieren mucho a las del adulto; sin embargo, hay alteraciones como crecimiento acelerado del hueso e inicio precoz de la pubertad (8, 10, 12-14).

Diagnóstico El diagnóstico de esta patología se lleva a cabo mediante la identificación de síntomas y signos durante el examen físico. En cuanto a los signos y síntomas de esta enfermedad, se encuentran: bocio, taquicardia, intolerancia al calor, bajo peso, sudoración, exoftalmos, hipertensión arterial, diarrea, palpitaciones, temblor e hiperactividad (3). Según un estudio retrospectivo realizado por Godoy y colaboradores, los signos y síntomas que se presentan con mayor frecuencia, en orden descendente, son: bocio, sudoración, taquicardia, intolerancia al calor y palpitaciones (3). Además de esto, se debe confirmar con exámenes de laboratorio, como la medición de la TSH, que, en estos casos, está suprimida, y de los niveles de T4 (tiroxina) y T3 (triyodotironina), que están aumentados (figura 1) (3).

Tratamiento Existen tres formas de tratamiento para el hipertiroidismo en población pediátrica. En la tabla 2 se resumen sus ventajas y desventajas. Como primera opción, se recomiendan los medicamentos antitiroideos, con la expectativa de que la enfermedad desaparezca. La mayoría de los niños tienen buena respuesta al tratamiento; del 87 % al 100 % resultan eutiroideos después del mismo. Las dosis de los medicamentos

Javier Yesid Pinzón Salamanca, Rocío del Pilar Pereira Ospina, Estefanía Noy Ballesteros

Figura 1. Algoritmo de diagnóstico en hipertiroidismo (15). Determinación de TSH, T4 libre

TSH baja, T4 libre alta

TSH baja, T4 libre normal

TSH normal o elevada, T4 libre alta

Tirotoxicosis primaria

Determinar T3 libre

Adenoma hipofisario secretor de TSH o síndrome de resistencia a la hormona tiroidea

¿Características de la enfermedad de Graves? S

TSH y T4 libres normales No se realizan pruebas adicionales

Enfermedad de Graves

¿Bocio multinodular o adenoma tóxico?

Hipertiroidismo nodular tóxico

¿Captación de radionúclido baja? S

Tiroiditis destructiva, exceso de yodo o exceso de hormona tiroidea

Elevada

Normal

Toxicosis por T3

Hipertiroidismo subclínico Seguimiento en 6-12 semanas

Descartar otras causas, incluida la estimulación con gonadotropina coriónica

Fuente: adatada de: Jameson JL, Weetman AP. Trastornos de la glándula tiroides. En: Longo DL, Fauci AS, Kasper DL, et al. Harrison: Principios de medicina interna. 18.a edición. México D.F: Mc Graw Hill; 2012. p. 2911-39.

utilizados son: propiltiuracilo, 5-10 mg/kg/día, y metimazol, 0,25-1 mg/kg/día. En cuanto a los efectos adversos menores, están: rash, urticaria, neutropenia, ictericia colestásica, síndrome de Stevens-Johnson y artralgias. En cuanto a los efectos adversos mayores, están: agranulocitosis, vasculitis, hepatitis y falla hepática. Con el propiltiuracilo se ha observado mayor riesgo de hepatotoxicidad (tabla 3) (16).

prolongado con medicamentos antitiroideos. Se puede administrar en niños mayores de 10 años, en dosis de 200-300 µCi/g de tejido tiroideo. La tiroidectomía no está recomendada como terapia inicial. Cuando el tratamiento falla o hay efectos adversos, se prefiere la cirugía en lugar del inicio de yodo radiactivo (16).

El yodo radioactivo está recomendado en pacientes que tienen hipertiroidismo recurrente sin respuesta después de un tratamiento

El hipertiroidismo neonatal es, usualmente, transitorio y menos frecuente que el hipotiroidismo congénito; sin embargo, tiene mayores

Hipertiroidismo neonatal

CCAP  Volumen 16 Número 4 

Hipertiroidismo en pediatría

Tabla 2. Ventajas y desventajas del tratamiento del hipertiroidismo (11) Terapia Tioamidas

Ventajas

Desventajas

-- Probabilidad de remisión permanente

-- Efectos adversos menores: rash, artralgias, urticaria, granulocitopenia transitoria y síntomas gastrointestinales

-- Algunos pacientes evitan el hipotiroidismo permanente

-- Efectos adversos mayores: agranulocitosis, vasculitis (síndrome lupus like), hepatitis

-- Bajo costo

-- Riesgo de bocio fetal, hipotiroidismo y defectos de nacimiento, si está embarazada -- Requiere supervisión más frecuente

Radioiodina

-- Resolución permanente del hipertiroidismo

-- Hipotiroidismo permanente -- El paciente debe tomar precauciones contra la radiación durante varios días después del tratamiento y evitar el contacto con niños pequeños y mujeres embarazadas -- Desarrollo o empeoramiento de la oftalmopatía de Graves -- Tiroiditis por radiación. Preocupación por parte del paciente sobre los efectos oncogénicos a largo plazo de la radiación

Cirugía

-- Cura rápida y permanente del hipertiroidismo

-- Hipotiroidismo permanente -- Riesgos de hipoparatiroidismo iatrogénico y daño del nervio laríngeo recurrente -- Riesgos asociados con la anestesia general -- Alto costo

Fuente: adaptada de: Cooper DS. Lancet. 2017;362(9382):459-68.

Tabla 3. Efectos adversos de los medicamentos antitiroideos (16) Efecto adverso

Frecuencia estimada

Menores -- Reacciones en piel

4 %-6 %

-- Artralgias

1 %-5 %

-- Efectos gastrointestinales

1 %-5 %

-- Sentido anormal del olfato o del gusto -- Sialadenitis

Raro Muy raro

Mayores -- Poliartritis -- Vasculitis ANCA-positiva -- Agranulocitosis -- Otros efectos hematológicos -- Hepatitis imunoalérgica

1 %-2 % Raro 0,1 %-0,5 % Muy raro 0,1 %-0,2 % en algunas series

-- Colestasis

Raro

-- Hipoprotrombinemia

Raro

-- Hipoglucemia

Raro

-- Pancreatitis

Muy raro

Fuente: adaptada de: LaFranchi S, Geffner M, Hoppin A. Clinical manifestations and diagnosis of hyperthyroidism in children and adolescents. En: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (acceso en abril 24, 2017).

24  Precop SCP

Javier Yesid Pinzón Salamanca, Rocío del Pilar Pereira Ospina, Estefanía Noy Ballesteros

consecuencias en el desarrollo y el crecimiento del feto. La incidencia aproximada es de 1 en 25 000 a 1 en 50 000 neonatos (17). En cuanto a las causas del hipertiroidismo neonatal, están: • Enfermedad de Graves neonatal: se da en el 1 % de los niños cuyas madres tienen anticuerpos estimulantes del receptor de TSH. • Mutación de ganancia de función en el receptor de TSH: tiene una herencia autosómica dominante, aunque, en algunos casos, surge a partir de una mutación de novo. • Síndrome de McCune-Albright: es muy raro; es la presencia de hipertiroidismo en un paciente con síndrome de Cushing, debido a una mutación con ganancia de función del gen que codifica la subunidad alfa de la proteína G estimulatoria (17).

En relación con los factores de riesgo, se encuentran: ablación de la glándula tiroides materna por hipertiroidismo, aumento del tratamiento con medicamentos antitiroideos y anticuerpos maternos contra el receptor de TSH (17).

En el feto y en el neonato, se pueden identificar diferentes signos y síntomas para esta patología. En el feto se observa bocio, retardo en el crecimiento intrauterino y taquicardia (>160 lpm); por su parte, el neonato manifiesta irritabilidad, poca ganancia de peso, bocio, ojos prominentes, taquicardia, trombocitopenia, hepatoesplenomegalia, ictericia, petequias, falla y arritmias cardíacas. Los signos y manifestaciones clínicas, como trombocitopenia, hepatoesplenomegalia, ictericia, petequias, falla cardíaca, arritmias cardíacas y muerte, son menos frecuentes (17). Para el diagnóstico, se consideran los datos de la madre, la valoración, desde las 20 semanas de gestación, del ancho de la circunferencia tiroidea y el seguimiento mensual. Además, la medición de la frecuencia cardíaca. El tratamiento consiste en la administración de medicamentos antitiroideos en la madre. Se recomienda propiltiuracilo durante el primer trimestre y metimazol durante los dos siguientes trimestres (17).

Lecturas recomendadas 1. Iglesias Fernández C, Rodríguez Arnao MD. Hipertiroidismo. Protoc Diagn Ter Pediatr. 2011;1:129-40. 2. De Leo S, Lee SY, Braverman LE. Hyperthyroidism. Lancet. 2017;388(10047):906-18. 3. Godoy CC, Acevedo MM, Barrera NA, et al. Hipertiroidismo en niños y adolescentes. Rev Chil Pediatr. 2009;80:21-9. 4. Kumar Sinha S. Pediatric hyperthyroidism [Internet]. Medscape. 2015 [citado el 28 de marzo de 2017]. Disponible en: http://emedicine.medscape.com/article/921707overview#a2. 5. Pérez Gesen C. Enfoque terapéutico de algunas enfermedades del tiroides en pediatría. Rev Cuba Endocrinol. 2012;23(3):281-90. 6. Reyes Noyola J. Hipertiroidismo en pediatría [Internet]. Hospital Materno-Infantil. [citado el 28 de marzo 2017]. p. 965-6. Disponible en: http://www.bvs.hn/RHP/pdf/1978/ pdf/Vol6-7-1978-4.pdf. 7. Sanz Fernández M, Rodríguez Sánchez A, González Ruiz de León E. Patología tiroidea en el niño y en el adolescente. Pediatr Integr. 2015;19(7):467-76.

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Thyrotoxicosis.

Lancet.

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Hipertiroidismo en pediatrĂa 16. LaFranchi S, Geffner M, Hoppin A. Clinical manifestations and diagnosis of hyperthyroidism in children and adolescents. [Internet]. Uptodate. 2017 [citado en abril 24 de 2017]. Disponible en: https://www.uptodate.com/contents/ clinical-manifestations-and-diagnosis-of-hyperthyroidismin-children-and-adolescents.

26 ď Ž Precop SCP

17. Brown RS. Neonatal Hyperthyroidism. [Actualizado 2015 abril 12]. En: De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K, et al (editores). Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText. com, Inc.;2000-. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK279019/.

Javier Yesid Pinzón Salamanca, Rocío del Pilar Pereira Ospina, Estefanía Noy Ballesteros

6. En el 95 % de los casos, el hipertiroidismo es causado por:

a. Coriocarcinoma b. Bocio nodular tóxico c. Enfermedad de Graves d. Iatrogénica

7. El hipertiroidismo fetal se relaciona con todas las siguientes, excepto:

a. Restricción del crecimiento intrauterino b. Hidropesía fetal no inmune c. Fontanela abombada d. Craneosinostosis e. Muerte intrauterina

8. Paciente femenina de 12 años, que es traída a urgencias por un cuadro clínico de varios meses de evolución consistente en bocio, intolerancia al calor, sensación de palpitaciones y exoftalmos. Se le solicitó TSH y T4 libre. ¿Cómo esperaría encontrar estos paraclínicos en la enfermedad de Graves?:

a. TSH normal y T4 libre normal b. TSH baja y T4 libre alta c. TSH alta y T4 libre baja d. TSH baja y T4 libre normal

CCAP  Volumen 16 Número 4 

Hipertiroidismo en pediatría

9. ¿Cuál es el efecto adverso que se presenta con mayor frecuencia con la administración de medicamentos antitiroideos?:

a. Pancreatitis b. Hipoglucemia c. Colestasis d. Reacciones en piel

10. ¿Cómo se administran los medicamentos en el hipertiroidismo neonatal?:

a. No se administra tratamiento b. En la madre, propiltiuracilo durante el primer trimestre y metimazol durante los dos siguientes trimestres c. En la madre, propiltiuracilo durante todo el embarazo d. En la madre, metimazol durante el primer trimestre y propiltiuracilo durante los dos siguientes trimestres

28  Precop SCP

Dos infecciones neonatales D

congénitas: sífilis y c

estreptococo del grupo B e

Revisión de recomendaciones R

de diagnóstico y tratamiento d

Natalia Amalfi Torres, MD Universidad Metropolitana de Barranquilla Médico general de la Unidad de Cuidado Infantil Neonatal Clínica General San Diego, Barranquilla Sanidad Naval, Escuela Naval Simón Bolívar, 1034

Ricardo León Sánchez Consuegra, MD Pediatra del Hospital 1° de Octubre del ISSSTE México/UNAM Neonatólogo del Instituto Nacional de Perinatología, México Pediatra neonatólogo, coordinador de la UCIN Clínica General San Diego, Barranquilla Profesor de la Universidad Libre, seccional Barranquilla

Ricardo Andrés Sánchez Algarín, MD Estudiante de medicina de noveno semestre Universidad Libre, seccional Barranquilla

CCAP  Volumen 16 Número 4 

Dos infecciones neonatales congénitas: sífilis y estreptococo del grupo B. Revisión de recomendaciones de diagnóstico y tratamiento

Introducción Las infecciones neonatales congénitas o tempranas presentan un reto: la prevención o diagnóstico oportuno. La sífilis congénita y la infección por estreptococo del grupo B (EGB) o Streptococcus agalactiae son patologías que afectan a la madre y/o al hijo; en Colombia tienen importancia epidemiológica: la sífilis es enfermedad de notificación obligatoria y con obligatorio tamizaje trimestral durante la gestación y previo al parto; mientras que, para la prevención de la infección por EGB, la norma ministerial de atención a la mujer embarazada incluye solicitarle frotis vaginal y rectal para la detección del EGB. Ambas enfermedades tienen impacto en la mortalidad neonatal, aunque son de fácil prevención si se trata adecuada y oportunamente a la madre; la infección activa puede ser grave, pero se puede prevenir, diagnosticar y tratar pre y postnatalmente con penicilina, medicamento seguro y de bajo costo. El personal de salud puede equivocarse al abordar cada caso debido a lo confuso que puede llegar a ser los diferentes escenarios al momento del diagnóstico y clasificación, debido a la interpretación variable de la clínica y los resultados de laboratorio. Por la necesidad de la prevención y diagnóstico temprano, se realiza esta revisión sobre las recomendaciones actuales y en este documento se intenta aclarar y dar una versión sencilla de cómo se debe orientar el diagnóstico y tratamiento de estas 2 enfermedades en el recién nacido.

Infección por EGB o S. agalactiae El EGB es responsable de la infección neonatal de inicio temprano (antes de 72 horas de vida) por trasmisión vertical; se manifiesta por bacteriemia sin foco, sepsis, neumonía o meningitis y, en menor frecuencia, en infecciones neonatales tardías, dadas por bacteriemia

30  Precop SCP

sin foco (60%), meningitis (35%), osteomielitis, artritis, adenitis y celulitis. La mortalidad asociada con sepsis por EGB es de 5% a 20% en países desarrollados, con un porcentaje de secuelas de un 30% entre los sobrevivientes. En América Latina, la prevalencia es variable: Brasil (18%), Argentina (10%), Venezuela (33%), México (10%) y Chile (20%). En Colombia, los estudios han reportado prevalencia de colonización materna entre el 3,4% y el 17%, dependiendo del tipo de estudio, de la toma de la muestra y de la población tamizada, con o sin factores de riesgo. Sin embargo, no se conoce una verdadera prevalencia del EGB en el país. El EGB es un estreptococo betahemolítico, microorganismo de flora normal en el tracto genitourinario y gastrointestinal de la mujer donde la colonización asintomática puede ser transitoria, intermitente o persistente en individuos sanos, por esto adquiere importancia el control y prevención en cada gestación). La prevalencia de colonización materna es variable, entre 5% y 30% dependiendo del país, la raza, edad y técnica de recolección de la muestra. Se presenta colonización entre el 40% a 70% de los bebés nacidos de madres portadoras y de estos, entre el 1% y 2% desarrollarán la enfermedad invasora (sepsis, meningitis o neumonía). El tamizaje a toda gestante entre las 35 y 37 semanas, y su respectiva profilaxis fueron propuestos por el Centro de Control de Enfermedades de Estados Unidos (CDC) en el 2010. La colonización del recién nacido se hace al momento de su paso por el canal del parto, en el útero por ruptura de membranas o, menos frecuente, vía ascendente con membranas íntegras. Se conocen factores que aumentan el riesgo de colonización y desarrollo de infección en el recién nacido como lo son: • Prematuridad (menor de 37 semanas de gestación) • Ruptura prolongada de membranas (RPM) igual o mayor de 18 horas) • Temperatura materna mayor de 37,8 grados centígrados durante trabajo de parto

Natalia Amalfi Torres, Ricardo León Sánchez Consuegra, Ricardo Andrés Sánchez Algarín

• Urocultivo positivo para EGB durante la gestación • Hijo anterior con infección neonatal precoz por EGB

El cultivo debe realizarse entre las 35 y 37 semanas de gestación, excluyendo a mujeres con hijos previos con infección por EGB o infecciones urinarias durante el embarazo actual donde se haya aislado el EGB, ya que se consideran en estado de portadora vaginorrectal del EGB y debe administrarse profilaxis antibiótica intraparto (PAI). La muestra se obtiene utilizando 2 escobillones, deben ser procesadas el mismo día especificando que son para cultivar EGB; si la paciente es alérgica a la penicilina, se deben solicitar pruebas de sensibilidad a clindamicina y eritromicina, si se aísla el EGB. Si el cultivo tiene más de 5 semanas previas al momento del parto, independiente del resultado, se deberá repetir el cultivo debido a la colonización transitoria que pueden tener algunas gestantes. Si hay varios reportes de cultivos se tomará una conducta con el resultado del último cultivo menor a 5 semanas en relación con el parto. La PAI se le realiza a las mujeres con factores de riesgo o con cultivo positivo reportado en el último mes de gestación, estrategia que parece ser efectiva, con una reducción estimada de 80%

de infección neonatal precoz. La medida más segura para prevenir la transmisión vertical de EGB es la administración intravenosa (IV) de penicilina o ampicilina intraparto durante 4 o más horas antes del final del parto. En pacientes con hipersensibilidad moderada a los betalactámicos, la cefazolina es una alternativa útil (tabla 1).

Escenarios de manejo para el recién nacido El primer paso es evaluar el contexto del nacimiento, factores maternos y conducta obstétrica tomada ante la presencia de cultivo positivo o datos de infección materna. Evite iniciar el manejo antibiótico al recién nacido con sospecha de infección por EGB si no ha hecho lo anterior (figura 1).

Escenario 1. Recién nacido asintomático con madre sin sospecha de corioamnionitis A. Madre sin indicación de PAI no portadora de EGB: Medidas: dar los cuidados neonatales de rutina institucional.

Tabla 1. Antibióticos recomendados en la profilaxis intraparto Recomendado Alternativo

Penicilina: 5 millones de unidades IV en la dosis inicial. Continuar con 2,5 millones IV cada 4 horas hasta el parto. Ampicilina: 2 g IV en la dosis inicial. Continuar con 1 g IV cada 4 horas hasta el parto. Cefazolina: 2 g IV en la dosis inicial.

Alergia a la penicilina

Continuar con 1 g IV cada 8 horas hasta el parto; o Clindamicina: 900 mg IV cada 8 horas hasta el parto; o Eritromicina: 500 mg IV cada 6 horas, hasta el parto.

EGB resistente en pacientes alérgicas

Vancomicina 1 g IV cada 12 horas

Fuente: adaptada de: Cortés H. Rev Colomb Obstet Ginecol. 2005;56(3):231-8.

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Figura 1. Recomendaciones para el manejo del recién nacido con sospecha de EGB. Recomendaciones para el manejo del recién nacido con sospecha de egb

Recién nacido asintomático Madre con EGB negativo Sin criterio PAI

Recién nacido mayor de 37 semanas Madre con EGB positivo sin PAI + RPM menor de 18 h

Recién nacido asintomático Madre con EGB positivo con PAI completo

Cuidados generales del recién nacido

Observación por 48 horas*

Datos clínicos de sepsis

Recién nacido menor de 37 semanas Madre con EGB positivo sin PAI + RPM mayor de 18 h

Madre con corioamnionitis Recién nacido sano o con sepsis

Ingreso UCIN Pruebas diagnósticas** Considere inicio de antibiótico***

SÍ

No Alta con recomendaciones generales

SÍ

Cultivos negativos Mejoría clínica No Continuar o iniciar manejo antibiótico

*No requiere ingreso a UCIN. **Pruebas diagnósticas: hemograma completo, PCR, hemocultivo x 2, punción lumbar, radiografía de tórax. ***Penicilina G mayor de 2000 gramos: 50 000 UI o menor de 2000 grmos: 2500 UI. Fuente: adaptada de: Alós CJ, et al. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013;31(3):159-72.

B. Madre sin indicación de PAI. Recién nacido con más de 37 semanas de gestación sin ningún factor de riesgo y EGB desconocido. Medidas: observación de 24 a 48 horas, no requiere ingreso a la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) y ni pruebas diagnósticas.

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C. Cuando se sospeche la madre es portadora, pero se desconozca el EGB Medidas: observación por 48 horas. No requiere su ingreso a UCIN. D. Madre portadora de EGB, PAI correcta (iniciada mínimo 4 horas antes del nacimiento).

Natalia Amalfi Torres, Ricardo León Sánchez Consuegra, Ricardo Andrés Sánchez Algarín

Medidas: observación 24-48 horas sin requerir ingreso a UCIN, no se requieren pruebas diagnósticas, ni inicio de manejo antibiótico en el recién nacido. E. Madre que debió recibir PAI, pero no la recibió o no fue adecuada; gestación más de 37 semanas y ruptura de membranas inferior a 18 horas. Medidas: observación clínica durante 48 horas. Solo se recomienda iniciar estudio para diagnóstico de sepsis (hemocultivo, recuento de leucocitos, plaquetas y proteína C reactiva [PCR]) e iniciar tratamiento en las primeras 12 a 24 horas de vida al recién nacido con sospecha clínica de sepsis. Dosis única de penicilina G intramuscular (IM). Peso mayor de 2000 gramos: 50 000 UI o peso menor de 2000 gramos: 25 000 UI. F. Madre que debió recibir PAI, pero no la recibió o no fue adecuada; con gestación de menos de 37 semanas o con ruptura de membranas de 18 o más horas. Medidas: observación durante 48 horas; se ingresa a la UCIN; se le toma hemocultivo, recuento de leucocitos, plaquetas y PCR en las primeras 12 a 24 horas de vida. Administrar al recién nacido una sola dosis de penicilina G IM durante la primera hora de vida. Peso mayor de 2000 gramos: 50 000 UI o peso menor de 2000 gramos: 25 000 UI.

Escenario 2. Recién nacido asintomático con sospecha de corioamnionitis materna Medidas: independientemente del tratamiento que se haya administrado intraparto, la edad gestacional y el estado del recién nacido, se inicia un hemocultivo, hemograma y PCR a las 12 y 24 horas de vida. Se inicia un tratamiento antibiótico empírico que se prolongará hasta obtener los resultados finales de los hemocultivos iniciales.

Escenario 3. Recién nacido con signos de sepsis Medidas: todo recién nacido con signos o síntomas de sepsis (independientemente de si la madre es o no portadora de EGB), con PAI o sin ella, se le debe tomar hemocultivo, recuento y fórmula leucocitaria, plaquetas, PCR, estudio de líquido cefalorraquídeo y radiografía de tórax. Se inicia un tratamiento inmediato con antibióticos activos frente a EGB y otros microorganismos que son agentes causales de infección neonatal. Al tratar recién nacidos potencialmente sépticos recuerde que: • Si a las 48 h de vida el hemocultivo es negativo, la situación clínica es normal y los marcadores de infección (hemograma y PCR) son negativos, se recomienda suspender los antibióticos y considerar el caso como una falsa sepsis. • Si a las 48 h el hemocultivo es negativo, pero existe clínica de infección o los marcadores de infección fueron o son positivos, se realizará el diagnóstico de sepsis clínica del recién nacido y se continuará o se iniciará la administración de antibióticos. • Si a las 48 h el hemocultivo es positivo y los marcadores de infección fueron o son positivos, se iniciará o continuará la administración de antibióticos y se realizará el diagnóstico de sepsis del recién nacido. • Si a las 48 h el hemocultivo es positivo, pero no hubo ni hay clínica de sepsis y los marcadores de infección fueron negativos, se realizará el diagnóstico de bacteriemia neonatal asintomática y se iniciará o continuará el tratamiento antibiótico, para disminuir el riesgo de desarrollo de sepsis o meningitis vertical.

Sífilis congénita Cada año hay 2 millones de infecciones nuevas por Treponema pallidum en mujeres embarazadas. América Latina y el Caribe tienen la tasa de sífilis materna más alta que cualquier

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otra región, estimada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) entre 1997 y 2003 en 3,9%; según la Organización Panamericana de la Salud (OPS), para el 2007 nacieron más de 16 400 niños con sífilis congénita en estas 2 regiones. La OPS ha propuesto como meta la eliminación de sífilis congénita como problema de salud pública, por lo que son necesarios la detección y tratamiento del 95% de las gestantes infectadas, para disminuir la prevalencia de la sífilis gestacional 1,0%. La sífilis puede causar muerte intrauterina en el 30% de los casos, muerte neonatal en el 10% y enfermedad neonatal en el 40% . Según el Instituto Nacional de Salud, la incidencia de la enfermedad varía ampliamente; la meta establecida es de 0,5 por 1000 nacidos vivos, pero la proporción de incidencia de la sífilis congénita ha aumentado de 0,90 casos por 1000 nacidos vivos en 1998 a 2,43 casos en 2013 y la razón de prevalencia para sífilis gestacional, de 1,3 casos por 1000 nacidos vivos en 2003 a 6,60 en 2013. Por esto es necesario prevenir la sífilis congénita en la etapa prenatal. La sífilis congénita se presenta cuando la madre pasa la infección al feto sea por vía hematógeno-transplacentaria o durante el parto cuando el bebé tiene contacto con lesiones que puedan estar en los genitales de la madre. La infección es trasmisible al feto desde la novena semana, pero suele darse entre la semana 16 y 28 de embarazo. La sífilis no se transmite por la lactancia materna, a menos que haya una lesión infecciosa presente en la mama. El manejo ideal de la sífilis congénita es la prevención y detección oportuna que depende del diagnóstico temprano y tratamiento adecuado en la mujer embarazada; la detección serológica como rutina prenatal en el cuidado de la mujer embarazada se recomienda desde la primera consulta prenatal, con muestreo adicional a las 28 semanas de gestación y al nacimiento o al final del embarazo en caso de pérdida,

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especialmente en las madres con mayor riesgo o que vivan en comunidades donde la sífilis sea prevalente. Se debe obtener información sobre conductas de riesgo y tratamiento de sus parejas sexuales para evaluar el riesgo de reinfección. Aunque no se recomienda el rastreo sistemático serológico del recién nacido o sangre de cordón umbilical, porque en este momento ya no se puede prevenir la sífilis congénita sintomática, ninguna madre o recién nacido debe ser dado de alta sin que se haya analizado la condición serológica de la madre y se haya documentado por lo menos una vez durante el embarazo.

Cómo evaluar al neonato (14-16) El diagnóstico de sífilis congénita tiene su dificultad, debido a que los anticuerpos inmunoglobulina G (IgG) de la madre no treponémico y treponémicos pueden pasar desde la placenta al feto, lo que dificulta la interpretación de las pruebas séricas para diagnosticar la sífilis en neonatos. La toma de decisiones para el tratamiento se basan en: • Diagnóstico oportuno de la sífilis en la madre • Tratamiento adecuado a la madre, cuando se da 4 semanas antes del parto • Evidencia clínica, de laboratorio o radiográfica de sífilis en el recién nacido (tabla 2) • La comparación de los títulos serológicos maternos en el momento del parto y los títulos neonatales no treponémicos utilizando la misma prueba y el mismo laboratorio clínico. Cualquier recién nacido con riesgo para sífilis congénita debe ser examinado completamente también incluyendo pruebas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Pruebas treponémicas: • TPHA (Treponema pallidum hemaglutination assay) • TPPA (Treponema pallidum particle agglutination) • FTA-Abs (fluorescent-treponemal antibody absorbed)

Natalia Amalfi Torres, Ricardo León Sánchez Consuegra, Ricardo Andrés Sánchez Algarín

Pruebas no treponémicas: • VDRL (venereal disease research laboratory) • RPR (rapid plasma reagin)

Todos los neonatos cuyas mamás presenten resultados de prueba treponémica y no treponémica reactivas deben ser evaluados con una prueba serológica no treponémica cuantitativa (RPR o VDRL); no debe usarse la sangre del cordón umbilical ya que puede dar un falso positivo (contaminación por sangre materna) o un falso negativo (si se toma gelatina de Wharton). No se recomienda en el neonato las pruebas séricas treponémicas (TPPA, FTA-Abs, enzyme immunoassay [EIA] o chemiluminescence immunoassay [CIA]) por su difícil interpretación. Los neonatos deben examinarse a fondo para detectar oportunamente la clínica de la sífilis congénita (tabla 2). Se debe realizar muestreo de patología de la placenta o cordón umbilical utilizando tinción específica, una prueba no

treponémica y, además, un examen microscópico de campo oscuro o una prueba de lesiones o fluidos corporales sospechosos.

Escenarios para la evaluación y el tratamiento de la sífilis congénita Escenario 1. Sífilis congénita probada o altamente probable

Se considera caso de sífilis congénita a: • Recién nacido (mortinato o nacido vivo) de madre con sífilis gestacional sin tratamiento o con tratamiento inadecuado para prevenir la sífilis congénita, sin importar el resultado de la prueba no treponémica (VDRL, RPR) del neonato. • Recién nacido con prueba no treponémica (VDRL, RPR) con títulos 4 veces mayores que los títulos de la madre al momento del parto, lo que equivale a 2 diluciones por encima del título materno. La ausencia de un título cuádruple o

Tabla 2. Manifestaciones sugestivas de sífilis congénita. Examen físico o paraclínicos

Clínica sugestiva

Bajo peso, prematurez, pénfigo palmo-plantar, exantema, hepatoesplenomegalia, rágades, rinorrea mucosanguinolenta, hidropesía fetal, ictericia, rinitis, erupción cutánea, pseudoparálisis

Cuadro hemático

Reacción leucemoide (leucocitos mayor de 35 000 x mm3), anemia, trombocitopenia

Radiografía de huesos largos

Evidencia de periostitis, bandas metafisarias u osteocondritis VDRL reactivo en cualquier dilución

Líquido cefalorraquídeo

Aumento de las proteínas (mayor de 150 mg/dL en el recién nacido a término o mayor de 170 mg/dL en el recién nacido pretérmino) Celularidad mayor de 25 x mm3 a expensas de linfocitos (meningitis aséptica) sin otra causa que lo explique

Aminotransferasa elevada e hiperbilirrubinemia directa

Bilirrubina directa o conjugada mayor de 20% del total de la bilirrubina total

Uroanálisis

Proteinuria, hematuria y cilindruria

VDRL: venereal disease research laboratory. Fuente: adaptada de: Workowski KA et al. MMWR Recomm Rep. 2015;64(RR-03):1-137.; y Sabogal AL. Disponible en: https://goo.gl/NEryVV.

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mayor para un recién nacido no excluye la sífilis congénita. • Recién nacido de gestante con diagnóstico de sífilis en el embarazo actual, con una o varias manifestaciones sugestivas de sífilis congénita al examen físico con exámenes paraclínicos sugestivos de sífilis congénita (figura 1). • Recién nacido con demostración de T. pallidum por campo oscuro, inmunofluorescencia u otra coloración o procedimiento específico en lesiones, secreciones, placenta, cordón umbilical o en material de autopsia.

Evaluación recomendada: • Líquido cefalorraquídeo (LCR) para VDRL, recuento celular y proteína. • Hemograma con diferencial y plaquetas, radiografías de hueso largo, radiografía de tórax, pruebas de función hepática, neuroimagen, examen oftalmológico y respuesta auditiva del tronco encefálico.

Tratamiento recomendado: Penicilina G cristalina acuosa 100 000-150 000 unidades/kg/día, administrada como 50 000 unidades/kg/dosis IV cada 12 horas durante los primeros 7 días y después continuar cada 8 horas hasta completar 10 días. O penicilina G procaína 50 000 unidades/kg/dosis IM en una sola dosis diaria durante 10 días. Si se pierde más de 1 día de tratamiento, se debe reiniciar el ciclo de penicilina. Se debe completar penicilina por 10 días, incluso si se inició con otro antibiótico (p. ej., ampicilina o ceftriaxona por una posible sepsis). El uso de un antibiótico diferente a penicilina amerita un seguimiento serológico repetido para evaluar la eficacia del tratamiento.

• Madre no tratada (tratada con eritromicina o un antibiótico diferente a la penicilina) • Madre con tratamiento inadecuado (menos de 4 semanas antes del parto) • Madre sin evidencia en la historia de haber recibido tratamiento

Evaluación recomendada: • LCR para VDRL, recuento celular y proteína. • Hemograma con diferencial y recuento de plaquetas. • Radiografías de huesos largos. • No se necesitan exámenes completos si se administran 10 días de tratamiento parenteral, aunque los exámenes podrían ser útiles.

Tratamiento recomendado: • Penicilina G cristalina acuosa o procaínica con la misma dosis que en el escenario 1. • Penicilina G benzatínica, 50 000 unidades/kg/ dosis IM en una sola dosis.

Antes de utilizar la penicilina G benzatínica, los exámenes de rutina deben ser normales y se debe poder hacer seguimiento al bebé. Si un examen del bebé es anormal o no se realiza, si el LCR no es interpretable, o si el seguimiento es incierto, se debe dar el tratamiento completo de penicilina G cristalina por 10 días. Si la prueba no treponémica del recién nacido es no reactiva y se determina que el riesgo de la madre para sífilis no tratada es bajo, puede considerarse el tratamiento del recién nacido con una sola dosis IM de penicilina G benzatínica sin más exámenes. Los neonatos nacidos de madres con sífilis temprana no tratada en el momento del parto tienen un mayor riesgo de sífilis congénita y el curso de 10 días de penicilina G puede considerarse incluso si la evaluación completa es normal y el seguimiento es cierto.

Escenario 2. Posible sífilis congénita

Todo recién nacido con examen físico normal y un título serológico cuantitativo no treponémico igual o inferior a 4 veces el título materno, y uno de los siguientes:

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Escenario 3. La sífilis congénita es menos probable

Todo recién nacido con examen físico normal y un título serológico cuantitativo serológico no

Natalia Amalfi Torres, Ricardo León Sánchez Consuegra, Ricardo Andrés Sánchez Algarín

treponémico igual o inferior al cuádruple del título materno, y los siguientes son verdaderos: • Madre tratada adecuadamente durante el embarazo • Madre sin evidencia de reinfección o recaída

Evaluación recomendada: ninguna. Tratamiento recomendado: • Penicilina G benzatínica, 50 000 unidades/kg/ dosis IM en una dosis única; o • No tratar al bebé, hacer seguimiento serológico cada 2 o 3 meses por 6 meses a los neonatos que en los títulos maternos no treponémicos descendieron al menos 4 veces después del tratamiento apropiado y a los neonatos que mantuvieron títulos estables bajos para sífilis (VDRL menor de 1:2; RPR menor de 1:4).

Escenario 4. Es improbable la sífilis congénita

Todo recién nacido que tenga un examen físico normal y un título serológico cuantitativo serológico no treponémico igual o inferior al cuádruple del título materno; y los siguientes son verdaderos: • Tratamiento materno adecuado antes del embarazo. • Madre con título serológico no treponémico bajo y estable antes, durante el embarazo y en el parto (VDRL menor de 1:2; RPR menor de 1: 4).

Evaluación recomendada: ninguna. Tratamiento recomendado: No se requiere tratamiento. Se debe hacer seguimiento serológico hasta comprobar negativización. Se puede considerar la penicilina G benzatínica, 50 000 unidades/kg IM dosis única, en caso de seguimiento incierto y si el neonato tiene una prueba no treponémica reactiva.

Seguimiento serológico: El recién nacido que no fue tratado debido a que la sífilis congénita se consideró menos probable o improbable, los títulos de anticuerpos no treponémicos deberían disminuir a los 3 meses y ser no reactivos a los 6 meses (causado por la transferencia pasiva del anticuerpo IgG materno). A los 6 meses, si la prueba no treponémica no es reactiva, no se necesita exámenes o tratamiento adicional; si la prueba es todavía reactiva, es probable que el bebé esté infectado y se deba recibir tratamiento completo. Los recién nacidos tratados con títulos de prueba no repetitivos persistentes por 6-12 meses deben ser reevaluados con LCR y seguidos en consulta con un experto. Puede estar indicado el reingreso con un régimen de penicilina G de 10 días. Los neonatos con una prueba no treponémica negativa al nacer y cuyas madres estuvieron serorreactivas al momento del parto deben volver a someterse a prueba a los 3 meses para descartar la presencia de sífilis congénita de incubación serológica negativa en el momento del nacimiento. Las pruebas treponémicas no deben usarse para evaluar la respuesta al tratamiento porque los resultados son cualitativos y la transferencia pasiva del anticuerpo treponémico IgG materno puede persistir durante al menos 15 meses. Los neonatos con LCR inicial anormal deben someterse a una punción lumbar repetida aproximadamente cada 6 meses hasta que los resultados sean normales. El LCR con VDRL reactivo o índices anormales de LCR que persisten y no pueden atribuirse a otra enfermedad requiere un nuevo tratamiento para posibles neurosífilis y deben ser seguidos en consulta con un experto (19, 20).

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Dos infecciones neonatales congénitas: sífilis y estreptococo del grupo B. Revisión de recomendaciones de diagnóstico y tratamiento

Lecturas recomendadas 1. Restrepo N, Alarcón C, Reveiz L, et al. Prevalencia de la colonización vaginal y rectovaginal por estreptococo del grupo b en gestantes usuarias de la clínica universitaria Colombia, Bogotá, Colombia. Revista médica Sanitas. 2009;12(4):8-15. 1. Ministerio de Salud y Protección Social Guía de Práctica Clínica (GPC) basada en la evidencia para la atención integral de la sífilis gestacional y congénita. Minsalud [internet] 2015 [acceso el 8 de agosto de 2017] Disponible en: http:// gpc.minsalud.gov.co/gpc_sites/Repositorio/Otros_conv/ GPC_sifilis/gpc_sifilis.aspx.

1. Alós CJ, Andreu DA, Arribas ML, et al. Prevención de la infección perinatal por estreptococo del grupo B. Recomendaciones españolas. Actualización 2012. Documento de consenso SEIMC/SEGO/SEN/SEQ/SEMFYC. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013;31(3):159-72. 1. Miranda Carranza JA. Profilaxis de la infección perinatal por estreptococo del grupo B. En: XVIII Congreso Español de Medicina Perinatal. España: 2001. pp. 11-12.

1. Cortés H. Prevención de la infección neonatal por estreptococo del grupo B. ¿Es necesaria en nuestro medio? Rev Colomb Obstet Ginecol. 2005;56(3):231-8.

1. Organización Mundial de la Salud. Recomendaciones de la OMS para la prevención y el tratamiento de las infecciones maternas en el periparto. OMS [internet] 2015 [acceso el 8 de agosto de 2017]. Disponible en: http://apps.who.int/iris/ bitstream/10665/205685/2/WHO_RHR_16.01_spa.pdf.

1. Verani JR, McGee L, Schrag SJ, et al. Prevention of perinatal group B streptococcal disease--revised guidelines from CDC, 2010. MMWR Recomm Rep. 2010;59(RR-10):1-36.

1. Workowski KA, Bolan GA; Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2015. MMWR Recomm Rep. 2015;64(RR-03):1-137.

1. Bush LM, Pérez MT. Infección estreptocócica. Merk [internet] 2017 [acceso el falta la fecha de acceso]. Disponible en: http://www.merckmanuals.com/es-us/professional/ enfermedades-infecciosas/cocos-grampositivos/infeccionesestreptoc%C3%B3cicas?network=g&matchtype=p&key word=estreptococos&creative=198911982159&device= c&devicemodel=&placement=&position=1o1&campaig nid=765605742&adgroupid=41929079953&loc_physical_ms=9048059&loc_interest_ms=9010928&gclid=Cj0 KCQjwktHLBRDsARIsAFBSb6yAKBMrttQJiyU3OfLOv-jt_B_ uGKmmdkLAu9HVGKBM1dYdFEZbQUAaAirmEALw_wcB#.

1. Sabogal AL. Informe del evento sífilis gestacional y congénita, hasta el período epidemiológico 13 del año 2011. Instituto Nacional de Salud [internet] 2011 [acceso el 10 de agosto de 2017]. Disponible en: http://www.ins.gov.co/lineas-de-accion/Subdireccion-Vigilancia/Informe%20de%20 Evento%20Epidemiolgico/Sifilis%20Cong%C3%A9nita%20 y%20Gestacional%202011.pdf.

1. Arriaga RM, Ramos NC. Infección perinatal por estreptococo del grupo B (profilaxis). Guía_ABE [internet] 2007 [acceso el 8 de agosto de 2017]. Disponible en: http://www.guia-abe. es/temas-clinicos-infeccion-perinatal-por-estreptococo-delgrupo-b-(profilaxis). 1. Cruz OM, Doren VA, Tapia IJ, et al. Sepsis neonatal por Streptococcus grupo B. Rev Chil Pediatr. 2008;79(5):462-70. 1. Hospital Clínic de Barcelona. Prevención de la infección perinatal por estreptococo del grupo b. Recomendaciones durante la gestación y el parto. Centre de Medicina Fetal i Neonatal de Barcelona [internet] 2013 [acceso el 8 de agosto de 2017]. Disponible en: https://medicinafetalbarcelona. org/clinica/images/protocolos/patologia_materna_obstetrica/SGBprevencioninfeccionperinatal.pdf.

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1. Cavagnaro S.M, Felipe et al. Sífilis congénita precoz: A propósito de 2 casos clínicos. Rev. chil. pediatr. [online]. 2014, vol.85, n.1 [acceso 8 de agosto 2017-08-21], pp.86-93. Disponible en: <http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_ arttext&pid=S0370-41062014000100012&lng=es&nrm= iso>. ISSN 0370-4106. http://dx.doi.org/10.4067/S037041062014000100012 1. CDC center for disease control and prevention [Internet]: Atlanta 2015. Última actualización Julio 27 de 2016, [acceso agosto 15 2017] Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines. Disponible en: https://www.cdc.gov/std/ tg2015/syphilis-pregnancy.htm 1. Sabogal AL, Peralta CJ. Martínez ML. Protocolo de Vigilancia y análisis del riesgo en salud pública. Sífilis gestacional y congénita. Instituto Nacional de Salud. PRO-R02.032 Versión 02, Febrero 25 del 2015, Página (1- 40).

Natalia Amalfi Torres, Ricardo León Sánchez Consuegra, Ricardo Andrés Sánchez Algarín

11. En relación con la infección por estreptococo del grupo B, se puede afirmar que la infección en el recién nacido se da en la mayoría de los casos:

a. Al iniciar el embarazo b. Por el paso por el canal del parto y en el útero cuando ocurre ruptura de membranas c. Vía ascendente d. En la semana 35 de gestación e. Vía hematógena

12. Entre las manifestaciones clínicas en el recién nacido con sífilis congénita se pueden presentar:

a. Bajo peso, hepatoesplenomegalia e hidropesía fetal b. Macrocefalia o microcefalia c. Cardiopatías d. Fiebre e. Malformaciones gastrointestinales

13. El tratamiento recomendado para casos sífilis congénita probada es:

a. Penicilina G cristalina 50 000 unidades/kg/ día administrada IV cada 12 horas durante los primeros 7 días y después continuar cada 8 horas hasta completar 10 días. b. Penicilina G cristalina 100 000-150 000 unidades/kg/día, administrada como 50 000 unidades/kg/dosis IV cada 12 horas durante los primeros 7 días y después continuar cada 8 horas hasta completar 10 días. c. Penicilina G cristalina 100 000-150 000 unidades/kg/día, administrada como 50 000 unidades/kg/dosis IV cada 12 horas durante los primeros 7 días y después continuar cada 6 horas hasta completar 10 días. d. Penicilina G cristalina 100 000-150 000 unidades/kg/día, administrada como 50 000 unidades/kg/dosis IV cada 12 horas hasta completar 10 días.

14. Antes de iniciar el tratamiento en casos de infección por EGB se debe considerar:

a. Alergia a la penicilina. b. Manejo empírico según cada institución. c. Contexto del nacimiento, factores maternos y conducta obstétrica tomada ante la presencia de cultivo positivo o datos de infección materna. d. Inicio del antibiótico ante la presencia de cualquier cultivo positivo en la madre.

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Dos infecciones neonatales congénitas: sífilis y estreptococo del grupo B. Revisión de recomendaciones de diagnóstico y tratamiento

15. Un recién nacido de madre con sífilis gestacional sin tratamiento o con tratamiento inadecuado para prevenir la sífilis congénita, sin importar el resultado de la prueba no treponémica del neonato, se considera:

16. Cuáles de los siguientes factores aumentan el riesgo de colonización y desarrollo de infección en el recién nacido por EGB:

a. Caso probable de sífilis congénita b. Caso sospechoso de sífilis congénita c. Caso confirmado de sífilis congénita d. Caso no probable de sífilis congénita

a. Prematuridad y ruptura de membranas mayor a 18 horas b. Embarazo gemelar c. Hijo anterior con infección neonatal precoz por EGB d. Primer producto de madre adolescente e. A y C son ciertas

17. En el recién nacido con sospecha de sepsis temprana, madre con cultivo positivo para EGB sin profilaxis antibiótica y sin datos de corioamnionitis, el manejo médico adecuado sería:

a. Iniciar el manejo antibiótico de primera línea según el protocolo de cada institución. b. Mantener en observación por 24-48 horas con realización de paraclínicos y dosis única de penicilina G IM. c. Dejar lado materno con recomendaciones generales. d. Dar el manejo antibiótico de primera línea por 7 días sin importar el reporte de hemocultivo.

18. Son manifestaciones tempranas de la infección por EGB:

a. Osteomielitis, artritis b. Malformaciones congénitas c. Bacteriemia sin foco, sepsis, neumonía o meningitis d. Alteraciones oculares y cutáneas

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Síndrome neuropsiquiátrico S

autoinmune en pediatría a

Mónica Trujillo Valencia, MD Infectóloga Pediatra, Hospital “Pablo Tobón Uribe”

Clemencia Pérez Betancur, MD Residente de Pediatría, segundo año, Universidad CES

Introducción El primer acercamiento a lo que hoy conocemos como síndrome neuropsiquiátrico autoinmune en pediatría (PANS, por sus siglas en inglés) data del año de 1980, momento en el que investigadores del Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos observaron a un grupo de niños con trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), que tuvieron un inicio repentino de sus síntomas psiquiátricos, típicamente, después de la infección con una variedad de agentes, como Streptococcus pyogenes, virus de la varicela-zóster y Mycoplasma pneumoniae. Las investigaciones ulteriores llevaron a la descripción de un subgrupo de pacientes con TOC, cuyos síntomas fueron desencadenados por las infecciones por S. pyogenes, a los que etiquetaron como “trastorno pediátrico, neuropsiquiátrico autoinmune asociado con infecciones estreptocócicas”, y que, después, denominaron PANDAS. Con el transcurrir de los años, se han documentado casos de etiología homogénea

(medicamentos, anormalidades metabólicas, autoinmunidad, entre otros). Además, se han propuesto otros agentes infecciosos diferentes al S. pyogenes como entes causales, como el M. pneumoniae, el virus de Epstein-Barr, la influenza y la Borrelia burgdorferi. Por esta razón, en 2012, se adjudicó el término “síndrome neuropsiquiátrico de comienzo agudo” (PANS), para definir a todos aquellos trastornos neuropsiquiátricos de aparición abrupta, cuyas características se citan en la tabla 1. Otras definiciones incluyen la infección pediátrica desencadenante de trastornos neuropsiquiátricos autoinmunes (PITANDS) (tabla 2) y los síntomas neuropsiquiátricos agudos infantiles (CANS).

Epidemiología Poco se sabe acerca de la incidencia y la prevalencia del PANS en la población general. Lo que más ha sido estudiado es la asociación entre la aparición de síndrome neuropsiquiátrico de comienzo agudo y la infección por estreptococo

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Síndrome neuropsiquiátrico autoinmune en pediatría

del grupo A, que se presenta más en los hombres que en las mujeres, con una relación de 2:1, y que la edad de usual de inicio son los 7,3 años. A pesar de que sea una condición poco frecuente, algunos investigadores sugieren que puede representar más del 10 % de los TOC y de los trastornos de tics.

Fisiopatología La hipótesis actual sobre la fisiopatología del PANDAS/PANS se basa en lo que actualmente se conoce del PANDAS. El pilar ha sido el mimetismo molecular, ya que los anticuerpos

para estreptococo del grupo A (GAS) pueden dirigirse a las proteínas cerebrales, lo que produce la presentación clínica del PANS. Se ha visto que los niños con PANDAS tienen niveles más altos de anticuerpos, que activan la proteína dependiente de calcio-calmodulina cinasa II (CaMKII), en comparación con los niños con TOC, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TADH) y síndrome de Tourette (ST), además de controles sanos. Se cree que los anticuerpos dirigidos contra el estreptococo del grupo A pueden bloquear o estimular directamente a los receptores de

Tabla 1. Criterios para definir el PANS Aparición abrupta y dramática de trastorno obsesivo-compulsivo o restricción en la ingesta de alimentos Presencia concurrente de síntomas neuropsiquiátricos adicionales y por lo menos dos de los siguientes: -- Ansiedad -- Labilidad emocional o depresión -- Irritabilidad, agresión o comportamientos oposicionistas -- Regresión conductual (de desarrollo) -- Deterioro en el desempeño escolar (relacionado con el déficit de atención/trastorno de hiperactividad, alteración en la memoria, cambios cognitivos) -- Anomalías sensoriales o motoras -- Signos y síntomas somáticos, incluidos los trastornos del sueño, enuresis Los síntomas no son explicados por una alteración neurológica o trastorno médico, tal como corea de Sydenham, lupus o síndrome de Tourette

Tabla 2. Criterios para definir la PITANDS Inicio en edad pediátrico (entre los 3 años y el inicio de la pubertad) En algún momento, el paciente cumplió los criterios de TOC o trastorno tic Comienzo súbito/patrón de síntomas recurrentes, exacerbaciones y remisiones Los síntomas no ocurren, exclusivamente, durante el estrés o la enfermedad. Si no se tratan, duran 4 semanas Durante las exacerbaciones de TOC o tic, la mayoría de los pacientes mostrarán alteraciones neurológicas; con frecuencia, alteración en los movimientos (por ejemplo, corea) Evidencia de una infección previa o concomitante (por ejemplo, cultivo de garganta positivo, hallazgos serológicos estreptocócicos o antecedentes de faringitis, sinusitis y resfriado común) Los pacientes pueden o no seguir teniendo síntomas entre los episodios TOC: trastorno obsesivo-compulsivo.

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los ganglios basales, o, por medio de complejos inmunes, desencadenar una respuesta inflamatoria a nivel de los ganglios basales. Los anticuerpos de reactividad cruzada pueden interferir con las señales neuronales, lo que aumenta la producción de CaMKII en los ganglios basales, que, a su vez, lleva a la disregulación de la dopamina y, ulteriormente, a la presentación clínica característica del PANDAS. La fisiopatología del PANS es, probablemente, similar a la del PANDAS. Se han encontrado anticuerpos antiganglios basales utilizando ensayos de inmunoabsorción enzimática (ELISA) y de Western blot en pacientes que cumplieron con los criterios para PANDAS. Además, modelos animales también han proporcionado pruebas convincentes de que estos anticuerpos pueden desempeñar un papel en la fisiopatología de los casos de PANDAS.

Patogénesis Se han documentado exacerbación de tics después de un resfriado común, lo que sugiere que otros agentes infecciosos diferentes al S. pyogenes pueden desencadenar el PANS. El PANDAS es un trastorno neuropsiquiátrico asociado con la infección por estreptococo. Se caracteriza por un inicio agudo (24-38 horas) de TOC y tics. Los síntomas neuropsiquiátricos tienden a aparecer de 10 a 14 días después de haber tenido una infección por GAS. Lo clásico de la enfermedad es tener períodos de recaída/ remisión, con brotes de síntomas que ocurren meses o años después de la aparición inicial. El M. pneumoniae es un patógeno importante que causa trastornos del sistema nervioso durante o después de una infección del tracto respiratorio. El mecanismo patogénico exacto sigue siendo desconocido. Se han postulado teorías que podría explicar el compromiso del sistema nervioso central (SNC), como la neurotoxicidad, la invasión directa del SNC, los mecanismos autoinmunes, entre otros. Aunque

la meningoencefalitis y la encefalomielitis aguda diseminada son complicaciones relativamente infrecuentes, particularmente las infecciones por M. pneumoniae han sido consideradas como posible etiología del ST, además de PANS. Se han documentado casos anecdóticos de pacientes que después de haber tenido infección por M. pneumoniae presentan sintomatología similar a los criterios establecidos para PANS, como es el caso clínico reportado por Ercan y colaboradores, en 2008, de un niño de 5,5 años que repentinamente desarrolló síntomas de enfermedad obsesivo-compulsiva durante una neumonía por M. pneumoniae, y que después del tratamiento con claritromicina oral, todos los síntomas de la enfermedad obsesivo-compulsiva desaparecieron. Muller y colaboradores reportaron dos casos de pacientes que experimentaron exacerbación de tics después de la infección por M. pneumoniae, que fueron tratados con éxito con eritromicina durante 4 semanas. Además, realizaron un estudio en 29 pacientes con ST entre los 6 y los 60 años, en quienes el 59 % de estos, en comparación con el 3 % de controles sanos, presentaron títulos de anticuerpos IgA, IgM e IgG cuantitativos positivos frente a M. pneumoniae, lo que lo postula como posible agente causal. Por otro lado, en períodos epidémicos de influenza, incluida la de tipo H1N1, Se han encontrado casos de pacientes que cumplen los criterios clínicos de PANS. Otro de los gérmenes que ha sido propuesto como causante de PANS es el virus del EpsteinBarr, dado los casos reportados en los que dicha infección precede la aparición de trastornos neuropsiquiátricos. La B. burgdorferi (enfermedad de Lyme) ha sido investigada como un posible desencadenante de PANS. Los síntomas neuropsiquiátricos de la enfermedad de Lyme comparten algunas características similares a los de aquellos pacientes con PANS, como, por ejemplo, distractibilidad, CCAP  Volumen 16 Número 4 

Síndrome neuropsiquiátrico autoinmune en pediatría

disminución en el rendimiento escolar, irritabilidad, depresión, insomnio e hipersensibilidad a la luz y a los sonidos. Se deben considerar las pruebas diagnósticas de enfermedad de Lyme en niños con PANS, que tengan historia de síntomas compatibles con enfermedad de Lyme y que residan o hayan visitado lugares en donde la B. burgdorferi sea prevalente.

Presentación clínica Es muy importante tener en cuenta los criterios citado en la tabla 1; sin embargo, además, es típico de estos pacientes: • Cambios en el estado de ánimo: labilidad emocional, cambios en la personalidad, trastornos del sueño, ansiedad de separación, comportamiento regresivo, cambios en el rendimiento escolar, hiperactividad, impulsividad, falta de atención y comportamiento oposicionista. • Obsesiones comunes de agresión y contaminación, con compulsiones, que incluyen lavado, limpieza y comprobación. • Alteración sensorial: hipersensibilidad a la luz y al sonido, anorexia y rechazo a los alimentos por sus texturas; incluso pueden cursar con alucinaciones olfatorias y negativa a usar ropa o zapatos porque se sienten “demasiado apretados”. • Durante las exacerbaciones, es frecuente encontrar labilidad emocional, disminución en el rendimiento escolar, cambio en la personalidad, temores, rituales e inquietud. • Además, de los síntomas establecidos, también está la polaquiuria de etiología psicogénica.

los síntomas psiquiátrico y comportamentales asociados con PANS, incluidos no solo los síntomas obsesivo-compulsivos, sino también la labilidad emocional, los trastornos en el comportamiento, la ansiedad, los tics, el TADH, la psicosis y los trastornos en el neurodesarollo. Durante el episodio agudo de PANS, los niños parecen estar hiperalerta y los padres notan una mirada aterrorizada, ansiedad y posible alteración de la memoria. A menudo, son conscientes de sus pensamientos y acciones no deseadas y pueden sentirse avergonzados por ellos. • Laboratorios generales: - Hemoleucograma completo - Proteína C-reactiva (PCR)/velocidad de sedimentación globular (VSG) - Uroanálisis - Cultivo de garganta/antiestreptolisina O/Anti-DNAasaB

• Los siguientes considerados:

laboratorios

deben

ser

- Anticuerpos antineuronales séricos: pueden ayudar a guiar el diagnóstico a favor o en contra del PANS. Anticuerpos antitubulina, antigangliósidos y antidopamina mediante ELISA, así como ensayos para medir la señalización de CaMKII. - Si hay marcadores inflamatorios elevados, fatiga, rash y dolor articular, se deben solicitar ANAS; si los ANAS son positivos, proceda a realizar abordaje para lupus. La tasa de positividad de ANAS en PANS/PANDAS es mayor en comparación con la población pediátrica normal. - Anticuerpos antifosfolípidos: se deben considerar si el paciente tiene corea, petequias, migraña, accidente cerebrovascular (ACV), trombosis o trombocitopenia.

Diagnóstico

- Ceruloplasmina para descartar enfermedad de Wilson.

Todos los pacientes con PANS deben recibir un abordaje individualizado; sin embargo, se recomienda:

- Electroencefalograma.

• Obtener una historia clínica completa: énfasis en las enfermedades recientes, factores exposicionales, presencia de fiebre, antecedentes de dolor articular, erupciones cutáneas, eritema marginado, entre otros, • Examen físico centrado en el estado mental y evaluación psiquiátrica: se deben evaluar todos

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- Resonancia magnética. - Algunos reportes indican que ciertos pacientes con ST, TOC y PANDAS tienen una mayor tendencia a desarrollar infecciones o a mostrar disfunción inmune. Los estudios preliminares destacan la disminución de las inmunoglobulinas IgM, IgG, e IgA, así como la disminución también del recuento de células T reguladoras; por tanto, se deben considerar estudios para inmunidad en pacientes con infecciones a repetición.

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Durante la evaluación de los niños con PANS, es particularmente importante considerar las explicaciones médicas alternativas para los síntomas neuropsiquiátricos y nunca olvidar individualizar el abordaje de cada paciente.

Tratamiento Mucho de lo que a continuación se hablará del tratamiento es extrapolado de lo que se ha investigado en el PANDAS. La penicilina, las cefalosporinas y la amoxicilina, que son todos tratamientos apropiados para las infecciones por GAS, están correlacionadas con la remisión de síntomas de TOC en PANDAS. La azitromicina es otro tratamiento aprobado para M. pneumoniae, B. burgdorferi y GAS, los desencadenantes más implicados en el PANS, y están correlacionadas con mejoría de los síntomas neuropsiquiátricos en las primeras 2 a 6 semanas de inicio del tratamiento. En un pequeño estudio piloto realizado con cefdinir (14 mg/kg), los niños con síntomas neuropsiquiátricos recientes presentaron mejorías en TOC y tics; sin embargo, todavía faltan más estudios. La respuesta a los antibióticos puede ocurrir tan rápidamente como en las primeras 24 a 48 horas, aunque, usualmente, la respuesta se presenta hasta después de 14 días de tratamiento. Algunos síntomas, tales como tics y trastornos del estado de ánimo, pueden responder más rápidamente que el TOC o el déficit de atención; sin embargo, esto varía considerablemente de un paciente al otro. Se han postulado otros tratamientos para el PANDAS, tales como plasmaféresis e inmunoglobulinas intravenosas (IVIG). Actualmente se necesitan más investigaciones para establecer qué pacientes son los mejores candidatos para

estas terapias y cuánto debe ser el tiempo de tratamiento. Estas modalidades de tratamiento se reservan, generalmente, para casos severos y resistentes a otras terapias. Otros tratamientos que se encuentran en investigación son los antiinflamatorios no esteroideos (AINES). Por el momento, no se recomienda el uso de esteroides. Muchos niños presentarán síntomas residuales que deben ser abordados. El PANDAS es una condición que afecta a múltiples dominios, incluido el emocional, el cognitivo y el neurológico. Deben emplearse las múltiples modalidades de tratamiento para mejorar los síntomas a corto y a largo plazo. Por tanto, esto pacientes deben recibir los mismos medicamentos que los pacientes con TOC o ST, como, por ejemplo, guanfacina, aripiprazol y fluoxetina, en dosis iniciales más bajas que las típicas, y terapias como la cognitiva conductual.

Conclusión El síndrome neuropsiquiátrico autoinmune en pediatría (PANS) sigue siendo una entidad clínica poco conocida, en la que se postula una reacción inmunológica cruzada que produce anticuerpos contra proteínas cerebrales y que puede estar desencadenada por agentes infecciosos tales como el estreptococo del grupo A y otros agentes, como el Mycoplasma pneumoniae, la influenza, el virus de EpsteinBarr y la Borrelia burgdorferi. Todavía faltan más estudios en cuanto al diagnóstico y tratamiento, que permitan mejorar el pronóstico de los pacientes; sin embrago, siempre debe considerarse esta posibilidad en aquellos pacientes que presenten aparición abrupta y dramática de trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) o de síntomas neuropsiquiátricos no explicado por otra patología médica o neurológica. El diagnóstico depende de un alto índice de sospecha.

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Síndrome neuropsiquiátrico autoinmune en pediatría

Lecturas recomendadas 1. Caruso JM, Tung GA, Gascon GG, et al. Persistent preceding focal neurologic deficits in children with chronic EpsteinBarr virus encephalitis. J Child Neurol. 2000;15:791-6.

7. Müller N, Riedel M, Blendinger C, et al. Mycoplasma pneumoniae infection and Tourette’s syndrome. Psy Res. 2004;129:119-25.

2. Chang K, Frankovich J, Cooperstock M, et al. Clinical evaluation of youth with pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome (PANS): recommendations from the 2013 PANS Consensus Conference. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2015;25(1):3-13.

8. Murphy T, Gerardi D, Leckman J. Pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome. Psychiatr Clin N Am. 2014;37:353-74.

3. Ercan TE, Ercan G, Severge B, et al. Mycoplasma pneumoniae infection and obsessive-compulsive disease: a case report. J Child Neurol. 2008;23:338-40. 4. Fallon BA, Kochevar JM, Gaito A, et al. The underdiagnosis of neuropsychiatric Lyme disease in children and adults. Psychiatr Clin North Am. 1998;21:693-703, viii. 5. Frankovich J, Thienemann M, Pearlstein J, et al. Multidisciplinary clinic dedicated to treating youth with pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome: presenting characteristics of the first 47 consecutive patients. J Child Adolesc Psychopharm. 2015;25(1):38-47. 6. Hornig M. The role of microbes and autoimmunity in the pathogenesis of neuropsychiatric illness. Curr Opin Rheumatol. 2013;25:488-795.

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9. Murphy T, Patel P, McGuire J, et al. Characterization of the pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome phenotype. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2015;25(1):14-25. 10. Murphy TK, Parker Athill EC, Lewin AB, et al. Cefdinir for new onset pediatric neuropsychiatric disorders: a pilot randomized trial. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2015;25(1):57-64. 11. Shulman S. Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococci (PANDAS): update. Curr Opin Pediatr. 2009;21:127-30. 12. Swedo S, Seidlitz J, Kovacevic tion of pediatric autoimmune associated with streptococcal community settings. J Child 2015;25(1):26-30.

M, et al. Clinical presentaneuropsychiatric disorders infections in research and Adolesc Psychopharmacol.

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19. Cuál de los siguientes no es un criterio para PANS:

a. Aparición progresiva de trastorno obsesivo-compulsivo o restricción en la ingesta de alimentos b. Deterioro en el desempeño escolar (relacionado con déficit de atención/ trastorno de hiperactividad, alteración en la memoria y cambios cognitivos) c. Evidencia de una infección previa o concomitante (por ejemplo, cultivo de garganta positivo, hallazgos serológicos estreptocócicos o antecedentes de faringitis, sinusitis y resfriado común d. Regresión conductual (de desarrollo) e. Los síntomas no se explican mejor por una alteración neurológica o trastorno médico, tal como corea de Sydenham, lupus y síndrome de Tourette

20. De los agentes etiológicos en PANS, ¿cuál no corresponde?:

a. Mycoplasma pneumoniae b. Haemophilus influenzae c. Borrelia burgdorferi d. Streptococcus pyogenes e. Babesia

21. En cuanto a la fisiopatología del PANS, es cierto que:

a. Se conoce con exactitud su mecanismo fisiopatológico b. Se ha visto que los niños con PANDAS tienen niveles más altos de anticuerpos que activan la proteína dependiente de calcio-calmodulina cinasa c. Existen anticuerpos contra las neuronas espejo d. Hay disminución en la cantidad de neuronas presentes en la circunvolución frontal inferior y en el lóbulo parietal e. Los ganglios basales no están involucrados en su fisiopatología

CCAP  Volumen 16 Número 4 

Síndrome neuropsiquiátrico autoinmune en pediatría

22. Con respecto al tratamiento en PANS, señale la afirmación incorrecta:

a. Se han utilizado tratamientos antibióticos como la penicilina, las cefalosporinas y la amoxicilina, que son todos tratamientos apropiados para las infecciones por estreptococo del grupo A (GAS) b. Algunos síntomas, tales como tics y trastornos del estado de ánimo, pueden responder más rápidamente que el TOC o el déficit de atención c. En todos los pacientes con PANS, el uso de plasmaféresis e IVIG ha demostrado ser el mejor tratamiento d. No se recomienda el uso de rutina de AINES y esteroides en el tratamiento del PANS e. La respuesta a los antibióticos puede ocurrir tan rápidamente como en las primeras 24 a 48 horas, pero, usualmente, la respuesta tarda hasta después de 14 días de tratamiento

23. Con respecto al PANS, señale la incorrecta:

a. El término PANS fue introducido en el 2012 para explicar todos aquellos trastornos neuropsiquiátricos de aparición abrupta caracterizados por síntomas obsesivos compulsivos/tics, entre otros, y cuya etiología es homogénea (infecciosa, medicamentosa, anormalidades metabólicas, autoinmunidad) b. A pesar de que es una condición poco frecuente, algunos investigadores sugieren que puede representar más del 10 % de los TOC c. Se cree que, así como en el PANDAS, los anticuerpos de reactividad cruzada pueden interferir con las señales neuronales, lo que aumenta la producción de CaMKII en los ganglios basales, y que, a su vez, lleva a la disregulación de la dopamina y, ulteriormente, a la presentación clínica característica d. No hacen parte de la presentación clínica: los tics, la hipersensibilidad a la luz y al sonido, la anorexia y el rechazo a los alimentos por sus texturas e. En los laboratorios iniciales, se debe solicitar hemoleucograma completo f. PCR/VSG, uroanálisis, cultivo de garganta/ antiestreptolisina O/Anti-DNAasaB

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Toxoplasmosis cerebral T

Juliana Giraldo Rivera, MD Médica de la Universidad CES Residente de Pediatría, Universidad CES, Medellín

Andrea Restrepo Gouzy, MD Pediatra Especialista en Enfermedades Infecciosas Hospital “Pablo Tobón Uribe” Docente, Universidad CES, Medellín

Introducción La toxoplasmosis es una infección de distribución mundial que infecta principalmente a los mamíferos, incluyendo los humanos y de manera particular a las personas con alguna deficiencia en la inmunidad. Las alteraciones del sistema inmune en la edad pediátrica son cada vez más frecuentes, debido a las nuevas opciones terapéuticas para algunas patologías que antes eran consideradas intratables, motivo por el cual se hace cada vez más necesario conocer estas condiciones y las complicaciones que se pueden derivar de estos tratamientos, como es el caso de la toxoplasmosis cerebral. Toxoplasma gondii, un parásito (protozoo) intracelular, es el que produce la toxoplasmosis. Los únicos hospederos definitivos de este parásito son los miembros de la familia felidae (gatos domésticos y otros relacionados). La infección aguda por T. gondii usualmente cursa asintomática. De los individuos inmunocompetentes, solo el 10%-15% manifiesta algún síntoma y estos son inespecíficos (fatiga, linfadenopatías no dolorosas o síndrome mononucleósico). En los pacientes inmunosuprimidos

son más frecuentes las manifestaciones de infección grave, tales como encefalitis, miocarditis o neumonitis; y de estas, la más común es la encefalitis (1).

El ciclo del parásito Los ooquistes no esporulados se excretan en las heces de los gatos por 1-2 semanas luego de adquirida la infección. Estos ooquistes se tardan entre 1 y 5 días para formar esporas en el ambiente y convertirse en la forma infectante. Los hospederos intermediarios, como roedores y aves, se infectan al ingerir agua o material vegetal contaminado con estos ooquistes, que se convierten rápidamente en taquizoítos y luego se ubican en el tejido neural y muscular, para convertirse en quistes tisulares que contienen bradizoítos. Los gatos cazan a estos hospederos intermediarios y se infectan al consumir sus quistes tisulares o también pueden infectarse al consumir directamente los ooquistes esporulados. Finalmente, el ser humano puede infectarse por cualquiera de las siguientes vías (2): • Consumo de productos animales mal cocidos que contienen los quistes tisulares. • Consumo de alimentos o aguas contaminadas con heces de gatos. CCAP  Volumen 16 Número 4 

Toxoplasmosis cerebral

• Transfusiones de sangre o trasplante de órganos. • Transmisión vertical madre-hijo. • Inoculación directa accidental en los laboratorios.

También se ha descrito la transmisión por consumo de productos lácteos no pasteurizados, ya que los mamíferos pueden excretar taquizoítos en su leche y estas formas parasitarias pueden sobrevivir por varios días en la leche fresca o refrigerada. Para eliminar estas formas infectantes del parásito, se recomienda que los productos lácteos sean sometidos a calentamiento, refrigeración o pasteurización, para que su consumo sea seguro (2). En el ser humano, el parásito forma quistes tisulares principalmente en el músculo esquelético, miocardio, cerebro y ojos. Estos quistes pueden permanecer durante toda la vida (3).

Epidemiología Existen informes contradictorios en cuanto a la prevalencia de la infección por toxoplasma en Estados Unidos (EE. UU.); sin embargo, se estima que el 22,5% de la población mayor de 12 años ha tenido alguna vez esta infección (2). En Europa, la prevalencia ha ido en aumento: pasó del 50% al 75%; mientras que en África, Asia y América del Sur, la tasa de infección alcanza el 90% (2). En EE. UU. se ha visto que con la edad hay un aumento gradual en la seropositividad, lo que sugiere que la dieta es la principal forma de adquisición de la infección en ese país. La infección por toxoplasma se ha asociado con un bajo nivel educativo, con vivir en condiciones de hacinamiento y con personas que tienen una ocupación relacionada con el suelo (1). Previamente se estimaba que el 8% de la carne de res, 20% de la carne de cerdo y 25% de la carne de cordero que era comercializada en EE. UU. contenía quistes tisulares de Toxoplasma gondii. Los datos más recientes sugieren

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una importante disminución de quistes tisulares en la carne que es comercializada, en parte, por las prácticas relacionadas con la congelación de la carne antes de ser distribuida. Sin embargo, con el auge de la alimentación orgánica, se cree que puede existir un aumento en el riesgo de contaminación de la carne con T. gondii (1). A pesar de que la prevalencia en EE. UU. ha disminuido, se calculan más de 1 millón de nuevas infecciones cada año (1). En Colombia, un estudio realizado por Cañón-Franco y colaboradores, publicado en 2014, indicó que la toxoplasmosis es un problema mayor de salud pública. Se encontró que más del 50% de las mujeres en edad fértil son seronegativas y, por tanto, están en riesgo de adquirir la infección durante la gestación y hacer una transmisión vertical de esta a los fetos. Además, se ha visto que la enfermedad congénita tiene una manifestación más grave en Colombia que en Europa, en parte, porque las cepas de T. gondii circulantes en Colombia son genética y fenotípicamente diferentes a las que circulan en Europa o Norteamérica (10). En los pacientes con algún tipo de inmunosupresión, la probabilidad de reactivación de una infección por T. gondii es mayor. En el caso de los que son sometidos a trasplante de células hematopoyéticas, la incidencia varía entre 0,4%-8,7%, dependiendo de la endemicidad. Aunque las infecciones de sistema nervioso central (SNC) luego de un trasplante son infrecuentes, cuando ocurren, la más común de ellas es la toxoplasmosis, usualmente por reactivación de una infección latente, más que por infección primaria (4).

Patogénesis Luego de la ingesta de los quistes tisulares, el contacto con el jugo gástrico rompe las paredes de los quistes y se liberan las formas infectantes (bradizoítos y esporozoítos), las cuales invaden

Juliana Giraldo Rivera, Andrea Restrepo Gouzy

rápidamente las células del epitelio intestinal y se transforman en la forma activa, los taquizoítos, que se replican e infectan las células adyacentes hasta llegar a los ganglios linfáticos y el torrente sanguíneo (2). Y son estos mismos taquizoítos los encargados de activar la respuesta inmune que produce las manifestaciones clínicas durante los episodios de reactivación. Los microorganismos infectan todas las células nucleadas e invaden principalmente el cerebro, ojos, corazón, músculo esquelético y tejido graso, así como la placenta y el tejido fetal que da lugar a la infección congénita (2). En el paciente inmunocompetente, los taquizoítos libres provocan una fuerte respuesta del sistema inmune y son eliminados por activación de anticuerpos asociados con el complemento, radicales libres, fluctuaciones osmóticas y acidificación intracelular. La respuesta inmune humoral es la responsable de la lisis extracelular de los taquizoítos (2). Algunos taquizoítos se adhieren a las células e invaden el medio intracelular para evitar los mecanismos de la respuesta inmune innata y adaptativa. Luego se transforman en bradizoítos con estructura y metabolismo más lento, y se replican para formar los quistes tisulares resistentes, responsables de la infección crónica, ubicados principalmente en los músculos, corazón, cerebro y retinas (2). Estudios inmunológicos en modelos murinos y en humanos han establecido claramente la gran importancia de la inmunidad mediada por células y la acción del interferón γ (IFN-γ) en el control de la infección. La falta de efectividad en la respuesta humoral para prevenir la reactivación del toxoplasma se ha probado por la presencia de títulos altos de anticuerpos inmunoglobulina G (IgG) específicos, en pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), durante los síntomas causados por la reactivación de T. gondii. Adicionalmente, los pacientes con defectos en la respuesta de células T, pero con

altos títulos de anticuerpos IgG específicos, tales como los pacientes con neoplasias hematológicas, receptores de trasplante de órgano, pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) y quienes reciben terapia inmunosupresora con esteroides y drogas citotóxicas, pueden tener manifestaciones clínicas debidas a la reactivación de una infección crónica por toxoplasma. La manifestación clínica más frecuente es la encefalitis. Los pacientes que tienen encefalitis también muestran bajos niveles de IFN-γ en suero y ausencia de esta citoquina en el líquido cefalorraquídeo (LCR), en comparación con los pacientes inmunocompetentes que muestran altos niveles de IFN-γ en suero, cuando tienen infección por T. gondii. En contraste, los niveles de interleucina 1 (IL-1), IL-6, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y factor estimulante de colonias de granulocitos no muestran diferencias entre estos 2 grupos. Es lógico preguntarse por qué la reactivación de la infección en pacientes inmunosuprimidos ocurre principalmente en el SNC; sin embargo, esto todavía no ha podido determinarse (6). En los pacientes con sida, trasplantados o quienes reciben tratamientos inmunosupresores, la respuesta celular está alterada, lo que permite la transformación de bradizoítos en taquizoítos y de esta manera ocurre la reactivación de la infección, que puede alcanzar una mortalidad del 100% si no reciben tratamiento (2). Según la cepa infectante, hay un mayor impacto en las manifestaciones clínicas. Estudios recientes han mostrado que existen cepas genéticamente diferentes, con distintos grados de virulencia. En Europa se ha visto una predominancia del T. gondii tipo II y escasa cantidad de otras cepas como los tipos I y III. En Norteamérica, la estructura de la población es similar a la europea, con mayor prevalencia de las cepas atípicas. En Suramérica, las cepas difieren de las encontradas en Europa y Norteamérica, y los cambios genéticos han generado genotipos atípicos (6). Estas cepas atípicas se han relacionado CCAP  Volumen 16 Número 4 

Toxoplasmosis cerebral

con mayor severidad de las manifestaciones, tal como se ha visto en Guiana, Francia, donde se han reportado infecciones multiviscerales en pacientes inmunocompetentes.

en el 27% de los casos. El 97% de los pacientes con toxoplasmosis cerebral tienen anticuerpos IgG contra toxoplasma en niveles usualmente mayores de 1:256 (5).

El mayor grado de virulencia de los parásitos en América Latina ha sido recientemente confirmado en Francia, donde se han encontrado malformaciones graves en fetos luego del consumo de carne de caballo infectado con cepas atípicas, importadas de Suramérica. Además, un estudio multicéntrico encontró casos de toxoplasmosis ocular más graves en Colombia, en comparación con los pacientes franceses (6).

La infección aguda en inmunocompetentes es usualmente asintomática. Cuando se presenta algún síntoma, estos suelen ser inespecíficos (fatiga, fiebre, cefalea, adenopatías cervicales, artralgias o mialgias) o puede tener manifestaciones similares a síndrome mononucleósico (linfadenopatías, exantema y hepatoesplenomegalia), pero el curso clínico de la enfermedad en estos pacientes suele ser benigno y autolimitado (9).

Clínica

Las manifestaciones clínicas más frecuentes en los pacientes imunosuprimidos son la encefalitis, absceso cerebral o ambos. También pueden presentarse, aunque con menor frecuencia, con neumonitis, pericarditis o alteración hepática (4). De estas, la más común es la encefalitis, que puede presentarse con cefalea, somnolencia o desorientación; síntomas que pueden simular una meningitis o masa intracraneal. (5).

La toxoplasmosis se caracteriza por una gran cantidad de síntomas clínicos; sin embargo, las manifestaciones más importantes de esta enfermedad son la infección congénita, coriorretinitis y la reactivación en los pacientes inmunocomprometidos (6). Los pacientes que reciben trasplante de hígado, pulmón, médula ósea, páncreas o riñón están en riesgo de sufrir toxoplasmosis como resultado del tratamiento inmunosupresor que reciben y porque, en ocasiones, el órgano trasplantado está infectado, o por reactivación de una infección crónica; con una alta tasa de morbimortalidad si no se detecta en estadios tempranos. La toxoplasmosis se ha considerado una complicación subestimada luego del trasplante de células hematopoyéticas y de las transfusiones sanguíneas (2). Las principales características clínicas de la toxoplasmosis cerebral son la cefalea, hemiparesia, alteraciones del habla, disfunción cerebelar y parálisis de nervios craneales. La tomografía cerebral generalmente muestra lesiones múltiples, bilaterales, en forma de anillo, hipodensas, con edema perilesional en el 60%-70% de los pacientes y las lesiones pueden ser solitarias

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Los estudios epidemiológicos han encontrado asociación importante entre infección por T. gondii y enfermedades psiquiátricas en la adultez tales como esquizofrenia y enfermedad de Alzheimer (5).

Diagnóstico La infección aguda puede diagnosticarse mediante el aislamiento de T. gondii en sangre u otros fluidos, detección del genoma por proteína C-reactiva (PCR) y pruebas serológicas.

Serología • Inmunoglobulina M (IgM): aparece durante la primera semana después de la infección, tiene un pico al mes y, dependiendo del método utilizado, puede ser detectable hasta 1 año después de la infección. En caso de ser negativo, no es considerado un método sensible para descartar la infección.

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• Inmunoglobulina A (IgA) específica: presente en 80%-95% de los casos recientes. Es de suma importancia en el recién nacido, pues se encuentra positiva en la mitad de los casos de niños que no tienen IgM positiva; sin embargo, su ausencia no descarta la presencia de la enfermedad. • IgA e inmunoglobulina E (IgE): en el recién nacido, la medición de estos anticuerpos equipara la sensibilidad de la medición de IgM para el diagnóstico de toxoplasmosis. • IgG: es positiva 1-2 meses después de la infección aguda y permanece detectable por tiempo indefinido (9). En pacientes inmunosuprimidos puede ser la única que esté positiva y ayuda a orientar el diagnóstico.

Aislamiento del microorganismo En el neonato, puede aislarse en la placenta y esto es suficiente para hacer el diagnóstico de toxoplasmosis congénita. Si se aísla en el tejido de niños más grandes o adultos, esto puede significar solamente infección latente. Sin embargo, en la práctica clínica el cultivo es poco utilizado.

Histología La demostración de taquizoítos, pero no de quistes, en un tejido o citología de algún fluido corporal (LCR), hace el diagnóstico de infección aguda.

PCR (reacción en cadena de la polimerasa)

T. gondii tiene una sensibilidad del 94% y una especificidad del 98% en el diagnóstico de toxoplasmosis congénita. Generalmente, el diagnóstico se hace con una neuroimagen compatible, sea tomografía o resonancia magnética contrastadas, y una serología positiva. La PCR en LCR es un método fácil y accesible para el diagnóstico de toxoplasmosis cerebral en nuestro medio. La biopsia cerebral se reserva para los pacientes con serología negativa o en quienes no responden al tratamiento (5). El estándar de oro para el diagnóstico es el aislamiento del parásito en el tejido; sin embargo, la biopsia cerebral es un procedimiento invasivo, con potenciales complicaciones graves; por lo que, en muchos casos, el diagnóstico definitivo se obtiene post mortem (4).

Diagnóstico en el paciente inmunosuprimido Varios estudios han demostrado la utilidad de la PCR en LCR para el diagnóstico de toxoplasmosis cerebral; sin embargo, una punción lumbar puede estar contraindicada en un paciente con masas cerebrales, en cuya situación se puede hacer PCR en sangre para el diagnóstico, teniendo presente que en un estudio colombiano, la sensibilidad de la PCR en sangre para el diagnóstico de toxoplasmosis cerebral fue del 18%, mientras que la PCR en LCR tenía una sensibilidad de 35,3%.

Prueba de liberación de IFN-γ

La biopsia cerebral se recomienda en pacientes que no responden a la terapia empírica, basados en el seguimiento imagenológico. La ventaja de realizar la biopsia es que se pueden confirmar condiciones que son tratables, como tuberculosis o absceso cerebral; la desventaja es el riesgo inherente al procedimiento (7).

Así como los interferon γ release assays (IGRA) han sido aprobados para el diagnóstico de tuberculosis latente, un reporte francés sugiere que esta misma técnica usada para el

En estos pacientes se requiere un alto índice de sospecha y la tinción de inmunoperoxidasa en la biopsia de tejido, donde se ven antígenos extracelulares con respuesta inflamatoria

Amplificación del genoma de T. gondii por PCR, permite la detección del parásito en fluidos o tejidos humanos.

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Toxoplasmosis cerebral

alrededor; se considera la prueba más fiable para el diagnóstico, aunque también se utiliza la PCR con este fin (4).

Tratamiento La necesidad de tratamiento y su duración se determinan con base en la gravedad de las manifestaciones clínicas y el estado inmune del paciente (4). Las pruebas de anticuerpos no son útiles como indicadores de la respuesta a la terapia y el aumento en los títulos de anticuerpos una vez suspendidos los medicamentos no es indicativo de falla terapéutica (4). El tratamiento específico actúa directamente sobre los taquizoítos y no elimina las formas quísticas que contienen los bradizoítos (4). La infección aguda debe tratarse en caso de que los síntomas sean persistentes, amenacen la vida, se acompañe de retinitis o síndrome mononucleósico, o cuando se trate de un paciente inmunocomprometido (4). El tratamiento debe ser siempre combinado:

•

Pirimetamina + sulfadiazina, 2 mg/kg/día por 2 días; luego, 1 mg/kg/día. 75-100 mg/kg/día dividido en 2 veces al día (máximo 4 g/día). Considerar las dosis más bajas en pacientes con más de 20 kg de peso.

La pirimetamina ha demostrado ser efectiva contra el T. gondii. Se metaboliza en el hígado. La toxicidad de este medicamento es principalmente a nivel de la médula ósea, causando supresión medular reversible; otros efectos adversos son anemia aplásica, hepatotoxicidad y reacciones alérgicas. Siempre debe administrarse con ácido folínico (4). La sulfadiazina tiene un efecto sinérgico con la pirimetamina en su actividad contra el T. gondii. Tiene excreción renal. Produce acidificación de la orina, lo que puede llevar a nefrolitiasis en niños más grandes y en adultos.

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En pacientes con más de 20 kg de peso, se debe considerar una dosis de 75 mg/kg/día (en vez de la dosis convencional de 100 mg/kg/día, ya que esta última se acerca más a la dosis de los adultos). Pueden ocurrir otros efectos adversos como reacciones alérgicas, supresión medular y hepatotoxicidad (4). • Ácido folínico, 15-20 mg diariamente, con cada dosis de pirimetamina. Si hay supresión medular, se debe usar la dosis más alta.

Debe ser administrado siempre que se use la pirimetamina como parte de la terapia, pues las células humanas utilizan ácido folínico para la síntesis de ácidos nucleicos, mientras que el T. gondii no. Algunos proponen aumentar las dosis de este cuando hay supresión medular y debe continuarse por una semana más, luego de suspendida la pirimetamina. (4). En la toxoplasmosis cerebral, el tratamiento inicial es por 6 semanas y debe continuar con profilaxis secundaria (11). En pacientes con sida, se continúa con profilaxis secundaria hasta que el conteo de CD4 sea mayor de 200 células/µL (4). La clindamicina ha mostrado efectividad in vitro y en modelos murinos contra T. gondii, aunque su efecto es más lento. Su eficacia ha sido comparable con la de la sulfadiazina para el tratamiento de encefalitis por toxoplasma, en pacientes adultos con sida, cuando se combina con dosis altas de pirimetamina (4). La combinación de trimetoprima y sulfametoxazol (TMP-SMX) se ha considerado menos eficaz para el tratamiento de la toxoplasmosis. A pesar de esto, muchos investigadores lo han utilizado con éxito para el tratamiento de la encefalitis por toxoplasma en pacientes adultos con sida (4); y se ha considerado equivalente a pirimetamina/sulfadiazina en el tratamiento de coriorretinitis por toxoplasma (9).

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También existen algunos reportes de caso en la literatura en los que se ha demostrado la eficacia de la clindamicina + pirimetamina por 3 semanas, principalmente en pacientes alérgicos a las sulfas;pero a pesar de obtener buenas tasas de curación, esta puede demorarse hasta 10 meses para normalizar los estudios imagenológicos. Sin embargo, se ha considerado una opción de tratamiento, principalmente en países de bajos ingresos y en pacientes que no toleran las sulfas. Cabe aclarar que aún no ha sido posible establecer la utilidad de la clindamicina

como único medicamento en el tratamiento de la toxoplasmosis cerebral en los estudios clínicos aleatorizados; muchos proponen el uso de clindamicina + pirimetamina o azitromicina + pirimetamina como opciones de tratamiento en los alérgicos a las sulfas (5-9).

Tratamiento y profilaxis en toxoplasmosis cerebral Los diferentes tratamientos y profilaxis se presentan en la tabla 1.

Tabla 1. Tratamiento y profilaxis para la toxoplasmosis cerebral Tratamiento/profilaxis

Medicamento

Régimen terapéutico

Tratamiento agudo Duración: al menos 4 semanas Primera opción

Sulfadiazina + pirimetamina

-- Sulfadiazina: 100-200 mg/kg/día VO dividido en 4 dosis -- Pirimetamina: dosis de carga 2 mg/kg/día dividido en 2 dosis por 3 días, luego 1 mg/kg/día dividido en 1 o 2 dosis -- Ácido folínico: 15 mg/día VO

Clindamicina + pirimetamina

-- Clindamicina: 20-30 mg/kg/día cada 6-8 h IV o VO -- Pirimetamina: dosis de carga 2 mg/kg/día VO 2 veces al día por 3 días y luego 1 mg/kg/día 1 o 2 veces al día -- Ácido folínico: 15 mg/día VO

Alternativa

TMP-SMX

-- TMP-SMX: 15 mg/kg/día dividido en 3-4 dosis al día

Tratamiento de mantenimiento/profilaxis secundaria Duración: al menos 4 semanas Sulfadiazina + pirimetamina

-- Sulfadiazina: 85-120 mg/kg/día dividido en 2-4 dosis -- Pirimetamina: 1 mg/kg/día -- Ácido folínico: 15 mg/día VO

Alternativa

TMP-SMX

-- 150 mg/m2/día dividido en 1 o 2 dosis al día por 3 días a la semana

Dapsona + pirimetamina

-- Dapsona: 2 mg/kg/día VO una vez al día -- Pirimetamina: 1 mg/kg/día -- Ácido folínico: 15 mg/día

Profilaxis primaria (solo si la IgG para toxoplasma es positiva) Primera elección

TMP-SMX

-- 150 mg/m2/día dividido en 1 o 2 dosis al día por 3 días a la semana

Alternativa

Dapsona

-- 2 mg/kg/día VO

Alternativa

Dapsona + pirimetamina

-- Dapsona: 2 mg/kg/día VO una vez al día -- Pirimetamina: 1 mg/kg/día -- Ácido folínico: 15 mg/día

IV: intravenoso, -sa; VO: vía oral. Tomado de: American Academy of Pediatrics. Red book®, 2015 report of the Committee on Infectious Diseases. 30.ª edición. Illinois: American Academy of Pediatrics; 2015. pp. 787-65.

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Toxoplasmosis cerebral

Profilaxis Primaria Se requiere en pacientes con IgG para toxoplasma positivo y menos de 100 CD4. En este caso, el medicamento de elección será TMP-SMX. La profilaxis primaria está recomendada en pacientes que serán llevados a trasplante hematopoyético o en pacientes con VIH mayores de 6 años que tengan CD4 menores de 100 células/µL o en menores de 6 años si el porcentaje de CD4 cae por debajo del 15% (9). Esta profilaxis puede descontinuarse una vez los CD4 estén por encima de 200 células/ µL por al menos 3 meses (8).

Secundaria Se usa luego de haber terminado el tratamiento para una toxoplasmosis sintomática.

Usualmente se usan los mismos regímenes de tratamiento, pero a la mitad de la dosis que se administró para la terapia inicial (9). Para este tipo de profilaxis se usa principalmente TMP-SMX. La clindamicina se considera menos adecuada, dado que no cruza la barrera hematoencefálica. En pacientes con VIH mayores de 6 años, la profilaxis secundaria puede ser suspendida una vez haya resolución radiológica de las lesiones, cuando el conteo de CD4 esté por encima de 200 células/µL y la carga viral sea indetectable por al menos 6 meses (9). En los menores de 6 años, la profilaxis secundaria podría suspenderse cuando lleve al menos 6 meses de terapia antirretroviral, el paciente esté asintomático y se haya demostrado un aumento de CD4 mayor al 15% en los últimos 3 meses (9).

Lecturas recomendadas 1. Feigin R, Cherry J, Demmler-Harrison GJ, et al. Feigin and Cherry`s textbook of pediatric infectious diseases. 7.ª edición. Estados Unidos: Elsevier Saunders; 2013. 2. Oz HS. Toxoplasma gondii (toxoplasmosis). Antimicrobe [internet] 2015 Disponible en: http://www.antimicrobe. org/new/b130.asp. 3. Centers for disease control and prevention.Parasites-toxoplasmosis (toxoplasma infection). CDC [internet] 2015. Disponible en: http://www.cdc.gov/parasites/toxoplasmosis/biology.html. 4. Hakko E, Ozkan HA, Karaman K, Gulbas Z. Analysis of cerebral toxoplasmosis in a series of 170 allogeneic hematopoietic stem cell transplant patients. Transpl Infect Dis. 2013;15(6):575-80.

7. Meers S, Lagrou K, Theunissen K, et al. Myeloablative conditioning predisposes patients for Toxoplasma gondii reactivation after allogeneic stem cell transplantation. Clin Infect Dis. 2010;50(8):1127-34. 8. Thoden J, Potthoff A, Bogner JR, et al. Therapy and prophylaxis of opportunistic infections in HIV-infected patients: a guideline by the German and Austrian AIDS societies (DAIG/ÖAG) (AWMF 055/066). Infection. 2013;41 Suppl 2:S91-115. 9. American Academy of Pediatrics. Toxoplasma gondii infections (toxoplasmosis). En: Kimberlin DW, Brady MT, Jackson MA, et al (editores). Red book®, 2015 report of the Committee on Infectious Diseases. 30.ª edición. Illinois: American Academy of Pediatrics; 2015. pp. 787-65.

5. Madi D, Achappa B, Rao S, et al. Successful treatment of cerebral toxoplasmosis with clindamycin: a case report. Oman Med J. 2012;27(5):411-2.

10. Cañón-Franco WA, López-Orozco N, Gómez-Marín JE, et al. An overview of seventy years of research (1944-2014) on toxoplasmosis in Colombia, South America. Parasit Vectors. 2014;7:427.

6. Peyron F, Gomez-Marin J. Toxoplasmosis, a common pathology in humans and challenges of its diagnosis: one parasite for different diseases. Toxoplasma gondii/host cell interactions: recent advances 2014.

11. Gómez, J. Tratamiento de la Toxoplamosis: Esquemas para la Forma Congénita y en el Inmunosuprimido. Rev. Salud Pública. 2002;4(Sup. 2):35-42.

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24. En cuanto a las formas de adquirir la infección en los humanos, NO es cierto que la principal forma de adquirir la infección sea:

a. El consumo de productos animales mal cocidos que contienen los quistes tisulares. b. El consumo de alimentos o aguas contaminadas con heces de gatos. c. Las transfusiones de sangre o trasplante de órganos. d. El contacto directo con gatos. e. Transmisión vertical madre-hijo.

25. Cuando se reactiva una infección crónica por Toxoplasma gondii, ¿cuál es la manifestación más común?

a. Encefalitis b. Hepatitis c. Síndrome mononucleósico d. Neumonitis e. Ninguna de las anteriores

26. La biopsia cerebral está indicada en:

a. Todos los pacientes, al momento del diagnóstico. b. En los pacientes que tienen mala respuesta al tratamiento. c. Solo en los pacientes inmunosuprimidos. d. Todos los pacientes, al finalizar el tratamiento. e. Pacientes con infección aguda por Toxoplasma gondii.

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Toxoplasmosis cerebral

27. La principal toxicidad de la pirimetamina se encuentra a nivel: a. Renal

b. Hepático c. Óseo d. Hematológico e. Ocular

28. ¿Cuál es el medicamento de elección para la profilaxis primaria?:

a. Clindamicina b. Sulfadiazina c. Atovaquona d. TMP-SMX e. Dapsona

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respuestas

Clave de respuestas Volumen 16 Número 3

1: D

11: D

21: C

31: B

41: C

2: C

12: C

22: B

32: D

42: B

3: C

13: D

23: A

33: D

43: D

4: C

14: B

24: A

34: C

44: A

5: D

15: A

25: D

35: B

45: C

6: B

16: D

26: B

36: C

46: D

7: D

17: C

27: C

37: D

47: A

8: B

18: D

28: B

38: B

48: D

9: D

19: A

29: A

39: D

49: B

10: C

20: B

30: C

40: A

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