Fibrosis quística
Iván Stand, MD1 Daniela Páez Jiménez, MD2 María Rosa Vega, MD3INTRODUCCIÓN
La fibrosis quística (FQ) es un trastorno genético, autosómico recesivo, que provoca daños graves en las vías respiratorias y digestivas secundarios a la alteración física y química de las secreciones producidas por las glándulas del organismo. A pesar de que se conoce una prevalencia de aproximadamente 70 000 personas enfermas en el mundo, la FQ es la enfermedad hereditaria más frecuente en caucásicos, con consecuencias en la expectativa de vida. En Estados Unidos la incidencia es de 1:1900 a 1:3700, a diferencia de Asia (1:32 000) y África (1:15 000), que revelan una incidencia más baja. En cuanto a los países latinoamericanos, no hay información clara de su prevalencia, aunque se estima 1 caso por cada 9000 recién nacidos vivos. En 1989, se identifica el gen afectado en FQ y desde ese momento se han descubierto más de 2000 mutaciones que pueden codificar algún defecto de la enfermedad. La mutación Df508- localizada en el cromosoma 7q31.2 es la más encontrada y corresponde a la pérdida del aminoácido fenilalanina en la posición 508.
FISIOPATOLOGÍA
La proteína producida por el gen regulador de la conductancia transmembrana (CFTR) es una glucoproteína transportadora de membrana dependiente del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), responsable de los canales de transporte de iones de cloro y sodio en células epiteliales. La CFTR se encuentra en la membrana apical de células epiteliales de las vías aéreas, glándulas submucosas del tracto gastrointestinal, hígado, vesícula biliar y páncreas.
En FQ se ha demostrado que la mutación en el gen que codifica la CFTR ocasiona un transporte anormal de iones principalmente del cloro, que ocasiona secreciones deshidratadas y viscosas que conllevan a taponamiento de las vías respiratorias con moco espeso y afectación en la función pulmonar progresivamente; a nivel digestivo, insuficiencia pancreática y hepatopatía, además de la deshidratación por pérdida de iones en el sudor, o la azoospermia obstructiva por agenesia de los conductos aferentes, que condiciona a infertilidad en hombres.
A pesar de existir más de 2000 mutaciones para CFTR, se han clasificado en 6 clases distintas que reflejan anormalidades en la síntesis, estructura y función ( Tabla 1). La clase II es la más común y mejor caracterizada, una copia (phe508del) está presente en el 70 % de la población afectada y 2 copias están en aproximadamente el 50 %. La cantidad de CFTR funcional presente en la superficie celular, que está determinado por el genotipo, explica de alguna forma el amplio espectro de fenotipos en FQ, que correlaciona la cantidad y gravedad de órganos afectados. Las mutaciones de clase I, II y III están asociadas con la aparición temprana de síntomas respiratorios y manifestaciones digestivas, mientras que las mutaciones de clase IV y V se asocian a síntomas respiratorios más leves y tardíos, además de suficiencia pancreática.
el epitelio, pero a su vez, al evitar apoptosis y fagocitosis, se acumulan en las vías respiratorias y esto ocasiona un deterioro en la función ciliar, además de paralizar el aclaramiento bacteriano y degradar las proteínas estructurales, lo que se manifiesta como bronquiectasias.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
El diagnóstico clínico de FQ se caracteriza por la triada de infecciones sinopulmonares recurrentes, esteatorrea y falla del medro. La insuficiencia pancreática exocrina puede estar presente en un 85 %. Las características del cuadro clínico dependerán no solo del genotipo y del tiempo de evolución sino también de la edad de inicio y el ritmo de progresión de la enfermedad.
Clase I Defecto de síntesis
Clase II Defecto de procesamiento y tráfico intracelular
Clase III Defecto de activación y regulación
Clase IV Defecto de conductancia
Clase V Reducción de la cantidad
Clase VI Renovación acelerada
Tabla elaborada por los autores.
En la enfermedad pulmonar ocasionada por FQ hay compromiso temprano de las vías aéreas, pues al transformarse el moco en una secreción espesa y deshidratada se impide el correcto aclaramiento mucociliar, lo que favorece la colonización bacteriana, y esto induce a una intensa respuesta inflamatoria incluso en pacientes con enfermedad leve. Aunque el paciente con FQ pueda encontrarse asintomático, presenta una inflamación neutrofílica en sus vías respiratorias que puede ser protectora y destructiva a la vez. Las proteasas de neutrófilos, incluidas las elastasas, son importantes para matar a las bacterias que se encuentran colonizando
• Prenatal: el hallazgo ecográfico prenatal de intestino hiperecogénico sugestivo de obstrucción intestinal está en el 10 % de fetos con FQ.
• Neonatal: retraso en el paso del meconio, el íleo meconial que conduce a obstrucción intestinal se manifiesta con dolor abdominal, asas intestinales distendidas que pueden complicarse hasta perforación y peritonitis en un 50 %. El prolapso rectal ocurre en el 20 %. Otras manifestaciones son el síndrome de depleción de sal, que se manifiesta con alcalosis metabólica, hiponatremia, hipopotasemia e hipocloremia; ictericia neonatal secundaria a estasis biliar; edema; hipoproteinemia; acrodermatitis entesopática resultado de la malabsorción; y enfermedad hemorrágica del recién nacido por deficiencia de vitamina K.
• Lactante: los síntomas respiratorios suelen ser su primera manifestación de la enfermedad, con tos, broncoespasmo y neumonías recurrentes. Algunos pueden presentar aumento del diámetro anteroposterior del tórax. El paciente con insuficiencia pancreática presentará heces voluminosas, brillantes y fétidas; falla del medro, pero
con apetito conservado o aumentado, y distensión abdominal.
• Preescolar y escolar: las manifestaciones pulmonares y digestivas están presentes en un 85 %, y se caracterizan por neumonías a repetición, bronquiectasias, crisis de dolor abdominal, síndrome de obstrucción distal que se comporta similar al íleo meconial, prolapso rectal en un 15 %, infecciones en las vías aéreas superiores y esteatorrea asociada a desnutrición.
• Adolescente: los signos clínicos incluyen sinusitis, neumonías, asma mal controlada refractaria, poliposis, bronquiectasias e hipocratismo digital. A nivel gastrointestinal hay pobre ganancia de peso, esteatorrea, prolapso rectal, estreñimiento u obstrucción intestinal, pancreatitis y diabetes no autoinmune.
CRIBADO NEONATAL
El cribado neonatal con tripsina inmunorreactiva (TIR) presenta una buena eficacia diagnóstica, con una sensibilidad de 85,7 %, especificidad baja y un valor predictivo positivo bajo, lo que se traduce en una elevada cantidad de falsos positivos. Por tanto, lo recomendado es realizarlo a todos los recién nacidos, para que en conjunto con una segunda prueba se mejore la validez diagnóstica, con respecto a usarla sola. Actualmente se ha documentado que la introducción del cribado neonatal de FQ supone una evidente mejoría en la calidad de vida y supervivencia de estos pacientes, al realizar un diagnóstico precoz.
DIAGNÓSTICO
La Fundación Estadounidense de Fibrosis
Quística en su consenso sobre el diagnóstico de FQ concluye que el diagnóstico se hará con las manifestaciones clínicas asociadas a la documentación de disfunción de CFTR.
• Manifestaciones clínicas:
- enfermedad crónica sinopulmonar con colonización bacteriana o infección persistente de vías aéreas;
- alteraciones nutricionales y gastrointestinales que incluyen íleo meconial, cirrosis biliar, insuficiencia pancreática y falla del medro;
- síndrome de pérdida de sal;
- azoospermia obstructiva en hombres;
- historia de FQ en un hermano o primo hermano;
- cribado neonatal positivo.
• Disfunción de CFTR:
- concentración elevada de cloro en el sudor en 2 o más ocasiones;
- identificación de 2 mutaciones de CFTR.
En este consenso se indica que, al obtener un cribado neonatal positivo, se debe garantizar en el paciente de 36 semanas o más y con un peso mayor de 2 kg la realización de la prueba de sudor después de los 10 días de vida antes de finalizar etapa neonatal.
La prueba de sudor se considera la primera herramienta diagnóstica y debe realizarse siempre que exista una sospecha de FQ, y se confirma el diagnóstico al obtener reportes de 60 mEq/L. Cuando se obtienen valores no concluyentes (30-59 mEq/L), pero persiste la sospecha diagnóstica, se indica realizar el análisis genético de CFTR y en algunas ocasiones se hace necesario realizar pruebas ampliadas de CFTR que permiten el diagnóstico definitivo en la mayoría de los pacientes (Figura 1).
MANEJO DEL PACIENTE CON FIBROSIS QUÍSTICA
Cuidados generales
Manejo nutricional
En cada paciente existe un ambiente multifactorial y unipersonal influenciado por la gravedad de su patología pulmonar, la edad a la que se hizo su diagnóstico, el genotipo, el grado de funcionalidad pancreática, las costumbres alimentarias de su región, la dieta familiar,
Presentación clínica de FQ: Cribado neonatal positivo Signos o síntomas Historia familiar
los suplementos nutricionales, entre otros; de forma general, estos pacientes tienen un mayor gasto energético debido a las pérdidas aumentadas y la mala utilización de nutrientes, por lo que el aporte deberá ser entre 125 % y 130 % de las recomendaciones dadas para un niño sano. Una vez hecho el diagnóstico debe evaluarse en todo paciente el estado de suficiencia pancreática mediante el dosaje de elastasa; si esta se encuentra en niveles inferiores a 200 μg/g de materia fecal, determina que el paciente es insuficiente pancreático y deberá suplementarse con enzimas pancreáticas y vitaminas liposolubles.
Fisioterapia respiratoria
Las técnicas de drenaje de las secreciones pulmonares en pacientes con patologías pulmonares crónicas constituyen un pilar en su atención integral; por su parte, las técnicas que deben ser utilizadas en esta mucoviscidosis deben poseer ciertas características: ser eficientes, de fácil aplicación, y que promuevan la adherencia y el automanejo de la enfermedad. No existe una pauta universal para cada niño, estas deben individualizarse. A continuación, se resumen algunas de las múltiples estrategias disponibles (Figura 2).
• Drenaje postural: esta técnica incluye el uso de la gravedad en posiciones de drenaje postural, la percusión y la vibración. La percusión consiste en un aplauso rítmico en la pared torácica del paciente con una mano ahuecada, mientras se le pide que respire profundamente. Las vibraciones son oscilaciones finas de las manos colocadas sobre la pared torácica y dirigida hacia el interior intentando una coordinación con la exhalación. Al utilizar técnicas manuales con recién nacidos y niños muy inmaduros deben tomarse precauciones para evitar movimientos excesivos de la cabeza.
• Técnica respiratoria de espiración (TEF): se lleva a cabo mediante una combinación de una o dos espiraciones forzadas combinadas con períodos de control de la respiración; esta técnica se puede iniciar en diferentes volúmenes pulmonares y ayuda a despejar las vías aéreas de distinto calibre. Los huffings a volumen pulmonar bajo remueven secreciones distales y a volúmenes pulmonares altos moviliza las secreciones más proximales. No es aconsejable su uso en pacientes con hiperreactividad de la vía aérea, puede ser utilizada en niños pequeños desde los 18 meses.
• Presión espiratoria positiva (PEP): se produce mediante un dispositivo mecánico que genera presión en la boca en forma continua o discontinua. El objetivo es evitar el colapso precoz de la vía aérea y mejorar la ventilación
colateral, de modo que desarrolla un gradiente de presión distal a la obstrucción y logra desplazar las secreciones hacia las vías más centrales desde donde pueden ser eliminadas con más facilidad. Existen en el mercado varios dispositivos disponibles que generan presión continua, como el TheraPep®, y para creación de presión discontinua, el Flutter ®.
• Dornasa α : las secreciones respiratorias están formadas por la gran cantidad de ADN procedente de la degradación de neutrófilos presentes en las vías aéreas. La dornasa α es una forma recombinante de la enzima humana desoxirribonucleasa (DNasa), que digiere los polímeros de ADN extracelular liberados por los neutrófilos necrosados, y de este modo disminuye la viscosidad de las secreciones purulentas. Estudios robustos han demostrado que la inhalación de la misma una vez por día mejora la función pulmonar y reduce enfermedades respiratorias, por lo que cada vez más se aconseja su uso en edades tempranas.
La solución salina hipertónica hidrata las secreciones mucosas mediante la generación de gradientes osmóticos y mejora el aclaramiento mucociliar. La inhalación de solución salina hipertónica dos veces al día precedida del uso de broncodilatadores ha demostrado ser una terapia efectiva a la hora de mejorar el batido ciliar y la función pulmonar, y reducir las exacerbaciones.
PASIVAS
Drenaje postural, tos (todas las edades)
Drenaje postural, soplido (globos, flautas, burbujas), técnicas de espiración forzada
Ciclo activo de la respiración, drenaje autógeno, técnicas de espiración forzada, dispositivos de presión positiva, ejercicio y otros
Manejo de las infecciones respiratorias
El tratamiento antibiótico en los pacientes con FQ tiene como principal objetivo prevenir y controlar las infecciones respiratorias, este debe realizarse en forma precoz ante la aparición de los primeros gérmenes tales como la Pseudomonas aeruginosa, la infección crónica debe ser tratada para disminuir la morbilidad y aumentar la supervivencia de los pacientes portadores de esta patología. Se han dilucidado 3 fases en la infección respiratoria en FQ, que se describen a continuación.
• Primoinfección: se produce un primer cultivo positivo de P. aeruginosa, que suele tener cepas no mucosas y multisensibles. Los cultivos negativos después del primer cultivo pueden indicar una infección inicial abortada o la erradicación de P. aeruginosa luego del tratamiento antimicrobiano. Se considera erradicación cuando se obtienen, al menos, 2 cultivos negativos para P. aeruginosa realizados a partir de 1-2 semanas después de terminar el tratamiento y con una diferencia de 2-4 semanas entre sí.
• Infección intermitente: se obtienen resultados intermitentemente positivos y negativos en cultivos consecutivos después de una infección inicial. Puede reflejar una infección permanente con bajos niveles cuantitativos, heterogeneidad en la procedencia de las muestras, o erradicación aparentemente transitoria, pero con colonización persistente de los senos paranasales que provoca reinfecciones recurrentes. Los aislados tienen diferentes morfotipos, incluido el mucoso.
• Infección crónica: es habitual en la enfermedad avanzada. Aparecen colonias mucosas con diversidad de morfotipos, por la especialización y evolución adaptativa de P. aeruginosa a las condiciones del medio endobronquial. Las exacerbaciones, de causas mal conocidas, suelen coincidir con el aumento de la carga bacteriana o variaciones antigénicas.
Tratamiento de la primoinfección
El tratamiento frente a P. aeruginosa es la piedra angular para controlar la progresión de la enfermedad respiratoria. La erradicación de P. aeruginosa se consigue en pocas ocasiones una vez establecida la infección crónica, por lo que lo más eficaz es tratarla precozmente; existen muchos protocolos de erradicación los cuales son muy variados, sin que ninguno haya demostrado una clara superioridad. El tratamiento precoz de la infección inicial por P. aeruginosa retrasa la infección crónica y debe iniciarse tan pronto se realice el aislamiento, ya que consigue altas tasas de erradicación (63 %-100 %). Se recomienda iniciar un antibiótico inhalado durante un mes ( Tabla 2) y, posteriormente, se debe realizar un cultivo de control 1-2 semanas después de finalizar el tratamiento de erradicación.
Manejo de la exacerbación crónica
La administración prolongada de antibióticos ha demostrado eficacia en la infección crónica por P. aeruginosa, la vía de elección es la inhalada y los intervalos de administración son de 2 a 3 veces por día; no obstante, con algunos nebulizadores la dosis puede reducirse a la mitad. Recientemente se ha aprobado la tobramicina en polvo seco, de la que se registró una adecuada eficacia y su tolerabilidad en periodos on-off de 28 días ( Tabla 3).
Manejo de exacerbaciones
Las exacerbaciones aumentan la mortalidad, el deterioro respiratorio y de la calidad de vida. Sin embargo, actualmente no existe una definición consensuada; la terapia a elegir se basa generalmente en los estudios de sensibilidad obtenidos en el último reporte de cultivo. Tradicionalmente se emplean 2 antimicrobianos con diferente mecanismo de acción con el objetivo de favorecer su actuación y reducir la selección
Tabla 2. Tratamiento antimicrobiano en la primoinfección bronquial por P. aeruginosa
Recomendaciones de manejo en infección por P. aeruginosa
Primer cultivo positivo por P. aeruginosa (primoinfección)
Sin clínica Comentario
- Colistina inhalada 1 mes, 0,5-2 millones U, 2-3 veces día +
- Ciprofloxacino oral 15-20 mg/kg 2 veces día 2-3 semanas o
- Tobramicina inhalada 28 días, 300 mg, 2 veces al día o
- Aztreonam inhalado 28 días, 75 mg, 3 veces al día
Realizar cultivo 1-2 semanas después de finalizar el tratamiento:
- si es negativo: prolongar la misma pauta de tratamiento continuo con colistina (máximo 3-6 meses) o con 1-3 ciclos on-off con tobramicina o aztreonam (máximo 6 meses) (II-A);
- si es positivo: repetir la misma pauta de tratamiento o cambiar por otra combinación (ciprofloxacino + un antibiótico inhalado no utilizado en el primer ciclo) (III-A). Realizar un nuevo cultivo 1-2 semanas después de finalizar el tratamiento y, si continúa siendo positivo, aplicar el protocolo de la infección crónica (I-A). Los protocolos de erradicación ensayados son muy variados, con pautas que incluyen antibióticos inhalados y orales. Si fracasan al menos 2 estrategias con esta pauta, se han propuesto antibióticos inhalados más IV simultáneamente (I-B).
Con clínica (seguir la recomendación de la infección crónica con exacerbación)
Tomada de: Cantón R et al. Arch Bronconeumol. 2015;51(3):140-50.
Tabla 3. Tratamiento antimicrobiano en la infección crónica por P. aeruginosa
Recomendaciones de manejo en infección por P. aeruginosa Infección crónica por P. aeruginosa
Clínica estable Comentario
- Colistina inhalada en tratamiento continuo, 0,5-2 millones U, 2-3 veces día o
- Tobramicina inhalada en ciclos on-off cada 28 días, 300 mg, 2 veces al día o
- Tobramicina inhalada en polvo seco en ciclos on-off, 112 mg, 2 veces al día o
- Aztreonam inhalado en ciclos on-off cada 28 días, 75 mg, 3 veces al día
Mantener la pauta inhalada mientras el riesgo-beneficio sea favorable. En afectación pulmonar moderada-grave o respuesta insuficiente en los ciclos on-off:
- emplear los antibióticos inhalados de manera continua, alternando/rotando sin períodos de descanso entre ellos o con intervalos off más cortos de 28 días;
- asociar un antibiótico oral o IV con actividad antipseudomonas según la sensibilidad, a demanda o en ciclos (cada 3-6 meses). Valorar mantener la pauta inhalada si está pautada con anterioridad;
- prolongar el tratamiento IV si no hay mejoría o existe afectación grave (3-4 semanas). En ausencia de respuesta al tratamiento o en multirresistencia, adecuar el tratamiento combinado IV al perfil de sensibilidad.
de mutantes resistentes. En las exacerbaciones leves a moderadas debe iniciarse el tratamiento con ciprofloxacino oral por 2-3 semanas; si estas son graves, suele recomendarse una
combinación de un β -lactámico antipseudomónico con un aminoglucósido a altas dosis ( Tabla 4).
Tabla 4. Tratamiento antimicrobiano en la exacerbación por P. aeruginosa
Recomendaciones de manejo en infección por P. aeruginosa
Exacerbación leve Exacerbación grave
Tratamiento con un antibiótico oral con actividad antipseudomonas, 2-3 semanas:
- Ciprofloxacino (15-20 mg/kg/12 h)
- Ceftazidima IV 50-70 mg/kg/8 h o
- Cefepima IV 50 mg/kg/8 h 2-3 semanas + tobramicina IV 5-10 mg/kg/24 h o
- Amikacina IV 30-35 mg/kg/24 h 2-3 semanas
Tomada de: Cantón R et al. Arch Bronconeumol. 2015;51(3):140-50.
Nuevas terapias
Las terapias moduladoras del CFTR se han desarrollado para tratar la FQ en su defecto básico: el mal funcionamiento del canal. Sin embargo, hay que tener en consideración que estas no pueden ser usadas como tratamientos únicos. Existen dos tipos de terapias: las potenciadoras, que mejoran la apertura del canal de CFTR para incrementar el transporte del cloro cuando la proteína está inserta en la membrana apical, y las correctoras, que mejoran el tráfico intracelular de la proteína desde el retículo endoplásmico hacia la membrana celular. La Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) incluso ha realizado la aprobación incluso de terapias combinadas como la de elexacaftor + tezacaftor en 2019 y tezacaftor + ivacaftor; aunque por el momento son de alto costo, suponen grandes avances a un futuro promisorio para la población portadora de las mutaciones respondedoras a estos manejos.
LECTURAS RECOMENDADAS
1. Cantón R, Máiz L, Escribano A, Olveira C, Oliver A, Asensio O, et al. Consenso español para la prevención y el tratamiento de la infección bronquial por Pseudomonas aeruginosa en el paciente con fibrosis quística. Arch Bronconeumol. 2015;51(3):140-50. doi: 10.1016/j. arbres.2014.09.021.
PRONÓSTICO
La FQ es una patología genética que en nuestro medio sigue teniendo un diagnóstico tardío, lo cual impacta negativamente en la expectativa de vida. Por esta razón, sigue siendo importante la posibilidad de tener acceso oportuno a la realización de la tamización neonatal. Así mismo, una vez se haya establecido el diagnóstico, los pacientes deben ser seguidos por un equipo multidisciplinar con la finalidad de realizar el seguimiento y la elaboración de un plan de acción competente que integre los requerimientos nutricionales, medicamentosos y kinesiológicos, y el manejo antibiótico en caso de que se requiera. Por lo anterior, todo pediatra debe estar familiarizado con los últimos conocimientos relacionados con este tema, así como con el desarrollo de las nuevas terapias dirigidas a mejorar la funcionalidad de la proteína CFTR, las cuales parece que pueden cambiar a mediano-largo plazo las expectativas de vida y el pronóstico en esta población.
2. Comité Nacional de Neumonología, Comité Nacional de Nutrición, Comité Nacional de Gastroenterología, Grupo de Trabajo de Kinesiología. Guía de diagnóstico y tratamiento de pacientes con fibrosis quística. Actualización. Arch Argent Pediatr 2021;119(1):S17-S35. . doi: 10.5546/aap.2021.S17.
Fibrosis quística
3. Davis SD, Ferkol T. Identifying the origins of cystic fibrosis lung disease. N Engl J Med. 2013;368(21):2026-8. doi: 10.1056/NEJMe1303487.
4. Escobar H, Sojo A. Fibrosis quística: protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría. En: Asociación Española de Pediatría (editor). Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría [Internet]. AEPED. p. 99–110. Disponible en: http://www.aeped.es/sites/default/files/ documentos/10-FQ.pdf
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neumonología pediátrica a distancia. Argentina:2021.p 1-22.
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