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Gerardo González V. Ángela Méndez B. Pediatras, Profesores del Departamento de Pediatría Facultad de Salud Universidad Industrial de Santander
El dengue es la enfermedad infecciosa reemergente más importante en los últimos 50 años y la principal enfermedad viral humana transmitida por artrópodos. La emergencia del dengue hemorrágico es uno los problemas mayores de salud pública en el mundo por las tendencias demográficas y uno de los mayores retos para las políticas socioeconómicas y de salud del Siglo XXI, porque afecta más de la mitad de la población mundial que vive en áreas de riesgo. Colombia es precisamente uno de los países en los cuales está aumentando alarmantemente y en gran parte de su territorio existe la enfermedad o se está en riesgo.
Se sabe que el dengue no se resuelve con tratamiento específico y que todavía no hay medidas suficientemente eficaces para la erradicación o el control del vector, por lo cual sólo es posible insistir en el diagnóstico precoz de la enfermedad, mediante la educación médica y la divulgación de la información necesaria para que los pacientes acudan a los servicios de salud en las fases iniciales de la enfermedad y así puedan ser atendidos o referidos de acuerdo con el nivel de atención médica requerido en cada caso. El hecho de que el dengue sea una enfermedad con un espectro muy amplio que va desde cuadros clínicos casi inaparentes hasta una enfermedad potencialmente fatal, obliga especialmente a los pediatras de zonas endémicas o potencialmente epidémicas a conocer su fisiopatología y sus características clínicas, así como a unificar los criterios diagnósticos y no subestimar ninguna fase de la enfermedad, porque sólo su atento seguimiento y observación
puede conducir a diagnóstico y tratamiento apropiados, objetivo principal de esta revisión.
Historia de la enfermedad El origen del dengue como enfermedad ha sido muy discutido. La primera descripción de una enfermedad similar al dengue está descrita en una enciclopedia china de enfermedades publicada durante la dinastía Chin (265 a 420) y luego editada en el 610 (dinastía Tang), en la que ya se le relacionaba con insectos voladores y agua. Mucho después, en las Antillas francesas (Martinica y Guadalupe), en 1635, y en el Darién, en 1699, se describe una enfermedad compatible con el dengue clásico. La primera epidemia fue descrita por Benjamin Rush en Philadelphia, en 1780; se le llamaba break-bone fever (fiebre quebrantahuesos), pero simultáneamente hubo reportes en El Cairo, Alejandría e Indonesia, considerándose entonces la primera pandemia. CCAP Año 2 Módulo 1
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El origen de la palabra dengue se atribuye a diferentes fuentes, comenzando por la palabra dinga, usada por los esclavos para referirse a la enfermedad y derivada de la frase swahili Ka dinga pepo (ataques producidos por espíritus malignos); algunos la relacionan con la palabra inglesa dandy, haciendo relación a un andar amanerado de los enfermos. La enfermedad se conoce en casi todos los idiomas con el mismo término, dengue, palabra usada desde 1801 en España.
Enfermedad emergente El concepto de emergencia o reemergencia de una enfermedad infecciosa puede resultar por evolución en los microorganismos, por cambios ecológicos y por aumento de los factores de riesgo, como migraciones poblacionales, calentamiento global y deterioro en los sistemas de salud pública. En el caso del resurgimiento de la fiebre dengue (FD) y la emergencia de la fiebre hemorrágica por dengue (FHD), algunos de los anteriores factores se han combinado para producir condiciones epidemiológicas muy favorables para su transmisión. La Organización Mundial de la Salud (OMS) considera que 40% de la población mundial está en riesgo y se estiman 50 millones de infecciones por dengue y cerca de 30.000 muertes por año.
Emergencia del dengue hemorrágico A lo largo de la historia han ocurrido grandes pandemias de dengue, pero la mortalidad no era muy alta, hasta cuando en 1954 se describió la fiebre hemorrágica filipina, en Manila; posteriormente, en 1956, otra epidemia similar se relacionó con el virus del dengue y se describió como una forma de la enfermedad aparentemente nueva, que se denominó FHD o dengue hemorrágico. La enfermedad continuó propagándose en forma epidémica en el sudeste de Asia e islas del Pacífico, volviéndose endémica, hasta el punto de que hoy día, la FHD es la principal causa de hospitalización y muerte en los países del sudeste asiático. La incidencia del dengue y del dengue hemorrágico ha crecido en las Américas, siguiendo lo que ocurrió en Asia en un lapso de
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30 años. La mayoría de los brotes de dengue en América ocurrieron con intervalos de uno o más decenios hasta la década de 1960, pero de allí en adelante los intervalos han sido cada vez más cortos. La primera y más grave epidemia de dengue hemorrágico en América ocurrió en Cuba en 1981, la cual despertó la preocupación en la región. Posteriormente, casi todos los países del Caribe comenzaron a informar brotes de la enfermedad y estos casos indicaron claramente que la FHD era una enfermedad emergente en las Américas. Venezuela tuvo en 1989-1990 la segunda epidemia grave en el continente, con más de 6000 casos y 73 muertes. En 1989 ocurrieron los primeros casos de FHD en Colombia y desde entonces han venido aumentando progresivamente en gran parte del territorio nacional. En la figura 1 se presentan los casos de FHD reportados de 1990 a 2001, aunque se presume que estas cifras son muy inferiores a la realidad, porque lamentablemente hay gran subregistro por falta de notificación oportuna, a pesar de ser obligatoria. Santander y su capital Bucaramanga han sido los sitios de mayor prevalencia.
El virus El dengue es una enfermedad producida por un Flavivirus que tiene cuatro serotipos (Den-1, Den-2, Den 3 y Den-4). Se trata de un virus ARN, esférico, con una membrana compuesta por glucoproteínas que determinan la antigenicidad. Por estudios moleculares de las secuencias de nucleótidos de los genomas del virus del dengue se ha establecido que cada serotipo puede evolucionar, divergiendo constante y rápidamente y resultando genotipos con diversos grados de virulencia, lo cual es uno de los factores para explicar la diferencia en la severidad de epidemias por un mismo serotipo. Aunque los cuatro virus del dengue pueden producir casos de FHD, Den-2 y Den-3 son los más frecuentemente asociados con la enfermedad severa. La secuencia de infección por Den1, seguida de otra por Den-2, ha sido asociada con epidemias de FHD, aunque en las áreas
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Figura 1. Incidencia de fiebre hemorrágica por dengue en Colombia
hiperendémicas no es fácil definir el virus que produce la infección primaria. En Colombia, en los últimos años habían circulado Den-1, Den2 y Den-4, hasta que en el año 2001 fue aislado Den-3 y ahora circulan todos lo serotipos.
El vector Los virus son perpetuados en un ciclo que incluye el humano y el mosquito en centros urbanos de clima tropical y se transmite por la picadura de mosquitos infectantes, principalmente Aedes aegypti. Ésta es una especie hematófaga diurna, cuya hembra necesita alimentarse de sangre humana para su reproducción, por lo cual este mosquito se halla a menos de 100 m de las viviendas y se le considera un mosquito urbano, aunque en ocasiones produce infestaciones rurales. Se reproduce sobre la superficie del agua de recipientes situados en lugares oscuros y tranquilos, en cualquier objeto o en la vegetación que sirva como depósito de agua en o alrededor de la vivienda. Luego de haberse alimentado con sangre de un paciente virémico, después de un periodo de 8 a 12 días de incubación extrínseca, el mosquito puede transmitir el virus durante toda su vida. Debe recordarse que el Aedes aegypti es el mismo vector de la fiebre amarilla, que fue relacionado con ella por el médico cubano Carlos
Finlay a fines del siglo XIX. En Colombia estuvo casi erradicado hasta 1960, excepto un pequeño foco en Cúcuta; en 1969 ya se había dispersado a casi toda la Costa Atlántica, en 1972 al Valle del Magdalena, desde 1976 al Valle del Cauca, Llanos Orientales y actualmente en casi todos los territorios poblados por debajo de los 2200 metros sobre el nivel del mar. Otras especies, como Aedes albopictus, que abunda en gran parte de Asia, es menos antropófilo y por ello constituye un vector menos eficaz, que puede perpetuarse en forma selvática en ciclo con otros primates y es más difícil de erradicar. Fue introducido en América desde 1985 y en Colombia ya se ha detectado en Leticia, Amazonas.
El huésped Hay solamente tres huéspedes naturales para el virus del dengue: el hombre, algunos primates y los mosquitos Aedes. Sin embargo, los seres humanos son los únicos capaces de expresar clínicamente la infección por virus dengue. La infección del hombre por un serotipo produce inmunidad para toda la vida contra la reinfección con ese serotipo, pero sólo protección temporal y parcial contra la infección por los otros serotipos. Hay dos patrones de respuesta sérica a la infección aguda por dengue, primaria y seCCAP Año 2 Módulo 1
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cundaria. En la primera, los títulos de anticuerpos se elevan lentamente hasta un nivel no muy alto; en cambio, en la respuesta de patrón secundario, que sucede en individuos que tienen una infección previa, los títulos de anticuerpos se elevan rápidamente a niveles altos.
Factores de riesgo La intersección de tres grupos de factores (el huésped, los factores virales y los epidemiológicos) determinan la ocurrencia de una epidemia de FHD. Una alta densidad del vector, masiva circulación del virus y una población susceptible son necesarias para que ocurran gran número de casos de FHD. Se han demostrado factores de riesgo individuales relacionados con el género, la edad y la raza, tales como ligera predisposición en mujeres y en niños y que los blancos y asiáticos tienen mayor riesgo de desarrollar FHD que los negros. Los desnutridos corren menor riesgo de FHD que los que tienen buen estado nutricional. El principal factor de riesgo para FHD es una infección secundaria, aunque también se ha demostrado ocasionalmente en infecciones primarias.
Fisiopatología Los fenómenos asociados con la transición del dengue, de una infección benigna y autolimitada a una muy grave, a veces fatal, es uno de los enigmas biomédicos más interesantes del siglo XX. La explicación fisiopatológica del porqué se puede comportar en forma tan diversa no ha sido suficientemente aclarada y continúa siendo una cuestión polémica. Las principales características fisiopatológicas que determinan la severidad de la enfermedad y distinguen la FHD de la FD y otras fiebres hemorrágicas virales son la fuga plasmática debida a la permeabilidad vascular aumentada y la hemostasis anormal. El choque hipovolémico ocurre como consecuencia de la pérdida crítica de plasma. En las cuatro décadas pasadas, extensos estudios en varios campos han sugerido que la FHD es inducida por mecanismos inmunopatológicos que involucran las respuestas inmunes humoral y celular. La asociación de FHD
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y síndrome de choque por dengue (FHD/SCD) con una infección secundaria de dengue, por un virus diferente del que causó la primera infección, llevó a Halstead a estudiar y describir la amplificación dependiente de anticuerpos (ADA) y a proponer que cuando el virus infecta macrófagos o células mononucleares, debido a actividad aumentada por una reacción cruzada con los anticuerpos de una infección anterior, desencadena los efectos responsables principales de la patogénesis de la FHD. Kurane y Ennis propusieron que además de ADA, la activación de linfocitos T también tiene papel determinante en la producción de citoquinas y mediadores químicos, como TNF alfa, IL-2, IL-6, IFNµ, PAF, C3a, C5a e histamina, y supusieron que hay efecto sinérgico de estos mediadores que inducen disfunción de las células del endotelio vascular, llevando a fuga plasmática y choque. La activación del complemento, con alteración de los niveles de C3 y C5 es constante y se piensa que tengan papel importante en la patogénesis de FHD/SCD. Las infecciones primarias del virus del dengue también podrían inducir mecanismos inmunopatológicos específicos de serotipo a partir de linfocitos T CD4+ y CD8+ de memoria citotóxica y desencadenar FHD. Dos observaciones son cruciales para entender los mecanismos de fuga plasmática y choque: el primero es que en FHD/SCD no se observa edema generalizado, lo que supone fuga selectiva a espacios serosos; el segundo es que la prueba de torniquete positiva y las petequias aparecen tempranamente, mientras que el tiempo de la fuga es al final de la fase febril, dura 24 a 48 horas después de la defervescencia y es un proceso autolimitado. Lo anterior sugiere que los cambios con aumento de la permeabilidad vascular que llevan a fuga plasmática probablemente ocurren en las vénulas de las cavidades de tórax y abdomen, mientras que aquellos cambios relacionados con la hemorragia en forma de diapedesis de eritrocitos probablemente ocurren en los capilares. La trombocitopenia puede ocurrir por disminución en la producción de megacariocitos, destrucción y/o disfunción de las plaquetas. Los cambios en la médula ósea son similares en FD
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y FHD: durante la fase febril hay hipocelularidad con detención en la maduración de todos los elementos, particularmente megacariocitos, pero luego se reactiva su producción. Se han demostrado autoanticuerpos que pueden causar lisis de plaquetas. La disfunción plaquetaria ha sido demostrada por liberación aumentada de tromboglobulina beta, PF4 y PGI2 y la disminución de la agregación por defectos de ADP. Además de los mecanismos fisiopatológicos anteriores, otras manifestaciones inusuales, como las neurológicas, han sido atribuidas a varios factores, particularmente a edema cerebral, hemorragias cerebrales y microcapilares, hiponatremia, anoxia y asociación con afección hepática severa. Estos mecanismos indirectos pueden explicar algunos casos de encefalopatía, pero se han encontrado anticuerpos IgM antidengue en LCR y hay varios reportes de aislamiento del virus del tejido cerebral y del LCR de pacientes con síntomas neurológicos que sugieren invasión directa del virus al SNC. En relación con la afección hepática, ha sido demostrado in vivo e in vitro que el virus del dengue suele dar lugar a focos de necrosis en el hígado, que se inician con cambios citopáticos precoces y extensa muerte celular por apoptosis vinculada con la aparición de los antígenos virales en el interior de las células, y que la eliminación de los cuerpos apoptósicos por las células fagocíticas provoca cambios clínicos de evolución insospechada.
Definiciones y clasificación La OMS y la Organización Panamericana de la Salud (OPS) han sugerido las siguientes definiciones de caso y clasificación:
Manifestaciones hemorrágicas que incluyan por lo menos una de las siguientes: prueba del torniquete positiva, petequias, equimosis, hemorragias de las mucosas o sangrado en los sitios de punciones Trombocitopenia (100.000/mm³ o menos) Extravasación de plasma que se manifiesta al menos por uno de los siguientes signos: hematocrito inicial situado 20% por encima del correspondiente a la edad, género y población Descenso de 20% del hematocrito después del tratamiento Signos asociados con extravasación de plasma, como derrame pleural, ascitis, e hipoproteinemia n Síndrome de choque por dengue: los cuatro criterios de dengue hemorrágico, más evidencia de colapso circulatorio que se manifiesta por los siguientes signos: Pulso rápido y débil Tensión diferencial disminuida (20 mm Hg o menos) o hipotensión en relación con la edad Piel fría y húmeda Alteración del estado mental n Confirmación de caso: ésta se hace por: Serología: títulos pareados de anticuerpos por inhibición de la hemaglutinación mayores de 1:280 o prueba de anticuerpos IgM positiva en suero de la fase aguda tardía o en la convalecencia En ausencia de lo anterior, la ocurrencia en el mismo lugar y al mismo tiempo de otros casos confirmados de dengue
n Fiebre dengue: enfermedad aguda con fiebre que dura 2 a 7 días y dos o más de las siguientes manifestaciones: cefalea, dolor retroorbitario, mialgias, artralgias, erupción cutánea, manifestaciones hemorrágicas inusuales y leucopenia.
n Grados de severidad de FHD: para decidir el tratamiento de cada paciente es necesario conocer la clasificación por grados de severidad que ha recomendado la OMS:
n Fiebre hemorrágica por dengue: deben encontrarse todos los signos siguientes:
Grado I: FHD con prueba del torniquete positiva como único signo hemorrágico
Fiebre o antecedentes cercanos de fiebre aguda
Grado II: FHD con hemorragias espontáneas (petequias u otras) CCAP Año 2 Módulo 1
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Grado III: FHD con falla circulatoria manifestada por pulso rápido o débil, hipotensión o tensión diferencial estrecha, piel húmeda y fría, inquietud o agitación Grado IV: FHD con choque severo (presión sanguínea y pulso indetectables)
Manifestaciones clínicas Desde el punto de vista clínico, la infección por el virus dengue tiene amplio espectro: cuadros clínicos asintomáticos o febriles inespecíficos, la FD, la FHD o dengue hemorrágico, el SCD y otros síndromes inusuales, como encefalopatía y falla hepática. Después de un período de incubación de 3 a 5 días, la enfermedad se inicia por un ataque súbito de fiebre que puede durar 2 a 7 días, mejorar o volver a subir por 1-2 días más (fiebre bifásica con curva llamada en silla de montar). El pulso inicialmente aumenta proporcionalmente con la temperatura, pero después a menudo hay bradicardia paradójica. La cefalea es un signo constante en adultos y niños mayores, pero difícil de determinar en los pequeños. Puede haber congestión, dolor con los movimientos oculares y fotofobia. El dolor muscular y osteoarticular lo manifiestan los niños más frecuentemente en miembros inferiores y puede llegar a dificultar la marcha. Otros signos y síntomas inespecíficos que pueden ocurrir son: anorexia, adinamia, delirio, sudoración, hiperestesia de la piel, edema de los dedos, alteraciones del gusto, constipación o diarrea, dolor inguinal o testicular y disuria. También pueden encontrarse linfadenopatías, particularmente retroauriculares y cervicales posteriores. Algunos síntomas del tracto respiratorio superior pueden ocurrir en el período prodrómico, como dolor de garganta, pero rara vez se acompaña de rinitis o tos, excepto cuando coexiste con otra infección o con alergia respiratoria. Poco antes o coincidiendo con el inicio de la fiebre puede haber rubor en cara y cuello, que puede desaparecer en uno a dos días o continuarse con un exantema macular o maculopapular que se desarrolla en el segundo
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a sexto día de la enfermedad, el cual empieza por el tronco y luego pasa a cara y extremidades. Frecuentemente se observa un segundo exantema con un patrón eritematoso intenso o petequial confluente con islas de piel normal, que comienza del quinto al octavo día, es más frecuente en miembros inferiores y puede ser pruriginoso; ha sido descrito como islas blancas en mar rojo (véase figura 2). La prueba de torniquete puede ser la más precoz de las manifestaciones hemorrágicas, las cuales varían desde una petequia en piel o mucosa del paladar blando a sangrados variables en cualquier sitio, más comúnmente petequias, epistaxis, gingivorragia o menorragia; menos frecuentemente hay hematuria, hemorragias intracraneanas y gastrointestinales. Una de las manifestaciones más importantes en la FHD es el derrame seroso, más frecuentemente ascitis e hidrotórax y ocasionalmente derrame pericárdico e hidrocele. La ascitis usualmente no es detectada al ingreso de los pacientes, pero se manifiesta después con distensión y dolor abdominal, lo cual puede acompañarse de signos de abdomen agudo. El derrame pleural de predominio derecho inicialmente no causa síntomas prominentes, pero si se acentúa o hay efusión bilateral puede causar dificultad respiratoria. Se ha descrito derrame pericárdico, que puede ser subclínico y en pocos casos pueden ocurrir grandes colecciones pericárdicas. Los derrames serosos se reabsorben espontáneamente. El estado crítico es alcanzado al final de la fase febril de la enfermedad, ya sea simultánea-
Figura 2. Segundo exantema (islas blancas en mar rojo)
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mente o poco después de la caída de la temperatura. La evolución hacia el choque es de comienzo agudo: el paciente se queja de dolor abdominal y se observa inquieto; puede estar hipotérmico y sudoroso; generalmente se produce cianosis periférica o la piel se aprecia moteada y purpúrica; y el pulso se hace rápido y débil y la presión del pulso se estrecha (diferencia entre sistólica y diastólica menor o igual a 20 mm Hg). En casos graves progresa a choque profundo, con presión arterial y pulso imperceptibles; el paciente puede fallecer en 12 a 24 horas o recobrarse rápidamente si se administra tratamiento apropiado. El choque prolongado puede llevar a acidosis metabólica y complicarse con coagulación intravascular diseminada (CID). Los desequilibrios electrolíticos y metabólicos más frecuentemente observados son hiponatremia y acidosis metabólica; menos frecuentes son la hipocalcemia, particularmente en pacientes que han recibido transfusiones masivas de plasma y/o sangre e hipoglicemia. Puede ocurrir afectación neurológica, tanto en las formas leves como en las complicadas del dengue y en cualquiera de las fases de la enfermedad. Se describen tres formas de manifestaciones neurológicas asociadas con la infección por dengue. Las más comunes son inespecíficas, como cefalea, vértigo, delirio, trastornos del comportamiento, somnolencia e irritabilidad. Menos frecuentes son las manifestaciones neurológicas severas, compatibles con encefalitis o meningoencefalitis, que incluyen depresión del sensorio, letargia, convulsiones, confusión, signos meníngeos, paresias, parálisis, que pueden llegar hasta el coma; de la encefalopatía aguda generalmente hay recuperación sin secuelas. También pueden manifestarse tardíamente otros signos neurológicos, como paresias, temblores, polineuritis, amnesia, pérdida de sensibilidad, psicosis maníaca, depresión, demencia y síndrome de Guillain-Barré. La afección hepática, manifestada principalmente por hepatomegalia pocos días después del comienzo de la fiebre, puede causar dolor en hipocondrio derecho. En algunos casos puede no tratarse de verdadera hepatomegalia, sino desplazamiento del hígado de su sitio habitual
por acúmulo de líquidos extravasados. La hepatitis por dengue se ha venido describiendo cada vez más frecuentemente; generalmente no se asocia con ictericia y ocasionalmente puede evolucionar a hepatitis fulminante. La afectación severa del hígado puede complicar el cuadro clínico del dengue, llegando a causar insuficiencia hepática; la disfunción hepática puede persistir por varios días, hasta semanas. Ocasionalmente hay hallazgos clínicos y ecográficos de colecistitis alitiásica o de pancreatitis. La insuficiencia renal aguda en la FHD/SCD ha sido relacionada principalmente con la duración y severidad de la hipoperfusión renal, la cual es ocasionada por inadecuado reemplazo de líquidos durante la fase hipovolémica. Se han descrito otras manifestaciones renales, como síndrome hemolítico urémico y glomerulonefritis aguda. Los pacientes con formas graves de FHD son propensos a infecciones bacterianas sobreagregadas, como neumonías y algunas veces sepsis. Esta situación puede deberse a los efectos del virus sobre el sistema inmune o a coincidencia de infecciones. También pueden ocurrir otras enfermedades concomitantes, con las consiguientes dificultades diagnósticas y terapéuticas.
Dengue y gestación Los estudios sobre infecciones trasplacentarias por el virus dengue han llegado a conclusiones diferentes. La mayoría están de acuerdo en que pueden ocurrir abortos o muertes fetales, pero no hay estudios sobre teratogenicidad, excepto un reporte de neonatos con defectos del tubo neural en los cuales se encontró una relación potencial con transmisión trasplacentaria de infección por dengue en el primer trimestre. Se han reportado recién nacidos que han sufrido FHD y, aunque difíciles de clasificar según los criterios de la OMS, han sido confirmados virológica o serológicamente y se han considerado casos de transmisión vertical del virus dengue durante el parto. Después de la primera semana de vida se han reportado casos de FD/ FHD como casos primarios. Está demostrado paso de anticuerpos antidengue de la madre al feto y, además, se encuentran en la leche materna, lo cual sugiere que el amamantamiento CCAP Año 2 Módulo 1
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protege al lactante temporalmente de infección por el mismo serotipo del dengue.
Diagnóstico diferencial Considerando que el dengue tiene un amplio espectro clínico, muchas enfermedades deben ser consideradas en el diagnóstico diferencial al inicio de la fase febril, como influenza, rubéola, sarampión y otras infecciones exantemáticas virales o bacterianas. También deben ser consideradas leptospirosis, fiebre amarilla, malaria, fiebre tifoidea, hepatitis infecciosa, así como otras fiebres hemorrágicas transmitidas por mosquitos o garrapatas y, en casos severos, el diagnóstico puede confundirse con meningococemia o choque séptico dependiente de infección bacteriana.
Diagnóstico por laboratorio En FD y FHD no se dispone de exámenes rápidos para comprobar la enfermedad, así que, además del criterio clínico se sugiere la siguiente secuencia de exámenes paraclínicos en todos los casos: n Cuadro hemático completo con recuento de plaquetas tan pronto se sospeche el diagnóstico, con control diario en todos los grados hasta dos días de la fase afebril n Hematocrito cada seis horas o con mayor frecuencia en FHD grados III y IV Además, dependiendo de la evolución clínica pueden hacerse: n Proteinemia, que es un buen indicador de fuga plasmática, porque no se altera con la administración de líquidos; en algunos Centros se hace diariamente, pero aumenta los costos n Trasferasas aminadas si hay hepatomegalia u otro signo de afectación hepática n Examen general de orina y pruebas de función renal cuando se requiera n Pruebas de coagulación en CID y falla hepática (TP, TTP, fibrinógeno) n Electrolitos séricos y gases arteriales en SCD n Radiografía de tórax (preferible en decúbito lateral derecho) y/o ecografía de bases
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pulmonares cuando se sospeche derrame pleural n Ecografía abdominal para confirmar ascitis, colecistitis, pancreatitis o para diagnóstico diferencial n Muestra para diagnóstico serológico después del sexto día de enfermedad (enviar a laboratorio de referencia) n En la fase febril puede tomarse muestra para aislamiento viral o reacción en cadena de polimerasa (RCP), generalmente para investigación n Exámenes complementarios para diagnóstico diferencial en casos de dudas diagnósticas, coinfecciones u otras complicaciones
Observaciones En el hemograma ocurren cambios significativos que ayudan al diagnóstico y tratamiento de la enfermedad. El hallazgo que mejor se correlaciona con la pérdida de volumen plasmático es la hemoconcentración; cuando ocurre simultáneamente o precedida de trombocitopenia es el mejor indicador de severidad de la enfermedad. Sin embargo, cuando hay hemorragia franca o se han administrado líquidos de reemplazo en exceso, el hematocrito no es confiable. En sangre periférica, los leucocitos inicialmente son normales o bajos, con predominio de neutrófilos; al final de la fase febril hay leucopenia y neutropenia con incremento en el número de linfocitos. Uno o dos días después de la defervescencia se observa linfocitosis relativa con linfocitos atípicos; el número de linfocitos atípicos en FHD es mayor que en FD. Cuando se elevan las trasferasas aminadas se observa que AST se aumenta más que ALT, con cifras máximas a los nueve días después del comienzo de la enfermedad, para luego disminuir a valores normales a las 2-3 semanas, lo cual no difiere mucho de otras formas de hepatitis. El estudio del LCR en casos sospechosos de meningoencefalitis generalmente es normal, excepto en algunos casos en los cuales se puede encontrar ligera pleocitosis a expensas de linfocitos.
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Confirmación diagnóstica Los estudios se hacen a partir de muestras de suero. El virus es detectable en sangre circulante durante el período febril (3-5 días), mediante cultivo del virus o por RCP, la cual es la forma más rápida, pero actualmente no se dispone de productos comerciales para hacerla. Después aparecen los anticuerpos específicos y el diagnóstico serológico se basa en demostrar anticuerpos IgM o en un incremento de los anticuerpos IgG en dos muestras. En la actualidad, el más utilizado para la IgM es una prueba ELISA de captura (análisis de inmunoabsorbancia ligada con enzimas); esta prueba se hace positiva aproximadamente desde el sexto día de la enfermedad y permanece en promedio 60 días.
Tratamiento Para efectos prácticos y de acuerdo con las pautas más aceptadas internacionalmente, se plantea el tratamiento siguiendo el curso natural de la enfermedad, en el cual hay tres eventos claramente definidos en la observación clínica: fase febril, fase afebril y convalecencia. La fase febril es igual en FD o FHD y luego sigue una fase crítica afebril, durante la cual el paciente está en riesgo de desarrollar SCD, que puede resultar fatal al ocurrir súbitamente choque, si no se administra tratamiento oportuno.
Fase febril Esta fase puede durar de 2 a 7 días y sus signos clínicos son similares en todos los casos. El tratamiento es ambulatorio, sintomático y de sostén. Debe recomendarse reposo, administración de antitérmicos si la fiebre es mayor de 39º C, preferiblemente acetaminofén, evitando salicilatos y otros antinflamatorios, por la posibilidad de gastritis, hemorragias gastrointestinales, disfunción plaquetaria y síndrome de Reye. La hidratación oral en esta fase es muy importante y se recomienda para evitar y corregir las pérdidas causadas por la fiebre y los vómitos, además de que ayuda a prevenir hipovolemia en caso de pasar a la fase de fuga vascular. Se deben recomendar soluciones de rehidratación oral, inicialmente 50 mL/kg du-
rante 4-6 horas, y luego 80-100 mL/kg en 24 horas. Si el niño recibe lactancia materna, debe continuarse. Estos pacientes pueden tratarse ambulatoriamente, siempre y cuando sean observados cuidadosamente durante dos o tres días después de la remisión de la fiebre, ya que las complicaciones que pueden amenazar la vida ocurren a menudo durante estos días. Debe advertirse a los pacientes y padres o acompañantes sobre signos de alarma como vómito, dolor abdominal severo, hemorragias, descenso brusco de la temperatura, sudoración, piel fría, inquietud, somnolencia, decaimiento excesivo y palidez exagerada. Si cualquiera de estas señales aparece, el paciente debe hospitalizarse, pero si no hay ninguna evidencia de complicaciones, ha estado afebril más de dos o tres días y se manifiestan los signos de recuperación, no se necesita más observación. En esta fase es suficiente un cuadro hemático completo al segundo o tercer día y seguimiento diario con hematocrito y recuento de plaquetas. Esta fase febril corresponde a la fase virémica, en la cual se recomienda el uso del toldillo para evitar la transmisión intradomiciliaria u hospitalaria.
Fase afebril Los dos o tres días siguientes a la defervescencia son críticos en el tratamiento, porque durante este período pueden ocurrir las mayores complicaciones. En la FD debe continuarse el reposo y la observación durante dos a tres días, manteniendo el aumento de la ingestión de líquidos orales y controlando el hematocrito y plaquetas diariamente. La mayoría de los pacientes se recuperan sin complicaciones. Los signos clínicos de FD más trombocitopenia y hemoconcentración, manifestada por hematocrito en ascenso, son suficientes para sospechar el diagnóstico clínico de FHD. En estos casos es necesaria la observación hospitalaria durante dos a tres días después de la caída de la fiebre para detectar precozmente las manifestaciones hemorrágicas y los signos de alarma de progresión a choque. En FHD grados I y II, si el paciente no tolera la vía oral, tiene vómito, vive lejos del hospital o la familia CCAP Año 2 Módulo 1
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no tiene capacidad para seguir las indicaciones médicas, deben administrarse líquidos endovenosos (LEV) y hacer monitorización adecuada por laboratorio. La elevación del hematocrito constituye el primer signo de fuga plasmática, precede a la aparición de cambios en el pulso y la tensión arterial e indica la instauración de terapia con LEV. Este proceso se considera como pérdida significativa de plasma cuando la hemoconcentración es igual o mayor que 20% del nivel basal. El reemplazo temprano con soluciones cristaloides puede reducir la severidad de la enfermedad y prevenir el choque. La observación estricta en esta fase del dengue se hace necesaria, ya que es posible empeoramiento súbito, dada su naturaleza evolutiva impredecible. El tratamiento de un paciente de éstos requiere LEV cristaloides que se inician a 6 mL/ kg/h durante tres horas, con control de signos vitales, gasto urinario y hematocrito. Si hay mejoría en este período (definiéndose mejoría como estabilización de los signos vitales, aumento del gasto urinario y estabilización del hematocrito), la administración de LEV se disminuye a 3 mL/kg/h durante tres horas; si el paciente evoluciona satisfactoriamente, se continúa con infusión de 3 mL/kg/h, efectuando los controles referidos cada seis horas, con el fin de suspender LEV al completar mínimo 24 horas. Si por el contrario no hay mejoría después de las primeras tres horas (manifestada como frecuencia del pulso aumentada, presión del pulso menor de 20 mm/Hg, disminución del gasto urinario y aumento del hematocrito) se debe tratar como grado III (véase figura 3).
Fiebre hemorrágica por dengue grado III Cuando un paciente no mejora o presenta signos de hipoperfusión, se considera que se encuentra en FHD grado III o etapa de prechoquechoque. Un indicador importante de comienzo del choque es la caída en el recuento plaquetario concomitantemente con un aumento en el hematocrito. En esta fase, la monitorización debe hacerse más frecuentemente y es necesario aumentar o iniciar LEV cristaloides a 10 mL/
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Fase afebril (crítica 2-3 días) Observación en el hospital Hidratación oral Hemoconcentración Iniciar LEV (cristaloides) 6 ml/kg/h Control de signos cada 3-6 h Mejoría
No mejoría
Reducir LEV de 6 a 3 ml/kg/h Continuar 24 horas, luego descontinuar
Tratamiento como grado III
Figura 3. Tratamiento de pacientes con fiebre hemorrágica por dengue grados I y II
kg/h, controlando signos vitales, gasto urinario y hematocrito cada 1 o 2 horas; si se encuentran signos de mejoría se recomienda bajar la infusión a 6 mL/kg/h y luego a 3 mL/kg/h, tal como se describió en el tratamiento de pacientes en grado II, prolongando la observación a 48 horas. Si no hay mejoría se deben aumentar LEV a 15/mL/kg por una hora; si hay mejoría, hay que disminuirlos gradualmente; de lo contrario, el paciente se debe tratar como grado IV (véase figura 4).
Fiebre hemorrágica por dengue grado IV (choque) En esta fase los signos vitales son inestables, el gasto urinario está bajo y hay signos de choque. Se administran LEV cristaloides, preferiblemente solución salina normal (SSN) o lactato de Ringer (LR) de 10 a 20 mL/kg en bolo, tan rápido como sea posible, hasta que los signos vitales retornen a lo normal. Pueden necesitarse hasta dos o tres bolos cuando el paciente se encuentra en choque profundo. Si hay mejoría, se disminuye la velocidad de infusión de cristaloides sucesivamente a 15, 10, 6 y 3 mL/kg/h. Si la mejoría es progresiva se detiene la infusión después de 24 a 48 horas. Si no hay mejoría y el hematocrito aumenta, deben administrarse coloides 10 20 mL/kg en
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Los niños pueden entrar y salir del choque durante un periodo de 24 48 horas y, por tanto, los LEV se ajustarán en intervalos cada una o dos horas durante todo el día.
LEV (cristaloides) 10 mL/kg/hora Control signos vitales cada hora
Mejoría
No mejoría
Disminuir LEV 10 a 6 mL/kg/h 6 a 3 mlkg/h 24 a 48 horas
Aumentar LEV 15 mL/kg/h Signos vitales cada hora Mejoría
No mejoría
Tratamiento como grado IV Figura 4. Tratamiento de pacientes con fiebre hemorrágica por dengue grado III
bolos rápidos y repetir si es necesario hasta una dosis total de 30 mL/kg. Si se observa mejoría se debe continuar con cristaloides reduciendo flujos de infusión gradualmente a 15, 10, 6 y 3 mL/kg/h durante 24 a 48 horas. Si no hay mejoría, el choque persiste y el hematocrito disminuye, debe sospecharse sangrado interno y puede estar indicada transfusión sanguínea, la cual se administra a 10 mL/kg; si hay mejoría, se debe continuar con cristaloides como en la forma anterior (véase figura 5). A todos los pacientes en choque debe administrárseles oxigenoterapia. En choque refractario puede ser necesario línea venosa para medir presión venosa central, pero esta medida aumenta el riesgo de sangrado. En caso de choque persistente pueden requerirse medicamentos inotrópicos. Los pacientes en choque deben controlarse con toma del pulso, presión arterial, frecuencia cardíaca y respiratoria, cada 30 minutos o más frecuentemente, hasta que el choque revierta. Debe llevarse un balance de líquidos administrados y eliminados y de gasto urinario cada hora (en pacientes con choque refractario debe utilizarse catéter urinario). El control del hematocrito idealmente debería hacerse cada dos horas durante seis horas y luego cada cuatro horas hasta que el paciente se estabilice.
Debe recordarse que el plasma extravasado se reabsorbe cuando termina la fase de fuga vascular y entonces puede presentarse hipervolemia, falla cardíaca y edema pulmonar si se continúan administrando LEV. Por esto, después de que cede la fuga plasmática, la cual no dura más de 48 horas, debe evitarse el reemplazo excesivo de líquidos y su continuación por largos periodos. Esta complicación requiere tratamiento con pequeñas dosis de furosemida: 0,5 a 1 mg/kg cada seis horas (una o dos dosis). Idealmente, los pacientes con SCD, deberían tratarse en unidad de cuidado intensivo, pero en hospitales de segundo nivel pueden tratarse con adecuada y permanente vigilancia médica y de enfermería. Además, por ser una fase corta y muy peligrosa, no deben trasladarse en esta fase si no se cuenta con recursos adecuados.
Criterios de hospitalización Idealmente, todos los niños con FHD deben permanecer por lo menos en salas de observación. Los pacientes con grado I podrían observarse ambulatoriamente con control diario, pero los del grado II en adelante deben hospitalizarse si se cuenta con recursos hospitalarios suficientes. Los siguientes son criterios absolutos para atención institucional: n Pacientes con evidencia de fuga plasmática (hematocrito en ascenso, hipoalbuminemia, derrames serosos) n Signos de alarma: descenso brusco de la temperatura o hipotermia, cianosis perioral o palidez excesiva, inquietud o letargia, rechazo a ingerir líquidos, vómito frecuente, dolor abdominal agudo o persistente n Signos de hipoperfusión: pulso y frecuencia respiratoria aumentados, pobre llenado capilar, estrechamiento de la presión del pulso (< 20 mm Hg), disminución del gasto urinario n Hemorragia digestiva u otra significativa n Signos neurológicos CCAP Año 2 Módulo 1
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LEV (SSN o LR) 10-20 mL/kg en bolo 2 a 3 veces Signos vitales cada 30 min Oxígenoterapia Corregir acidosis
No mejoría
Mejoría LEV como en grado III
Hematocrito en ascenso
Caída del hematocrito
Coloides 10-20 mL/kg en bolo
Transfusión Mejoría
Figura 5. Tratamiento de pacientes con fiebre hemorrágica por dengue grado IV (choque)
Observaciones sobre la terapia con líquidos endovenosos Los líquidos recomendados son: n Cristaloides: LR, SSN, dextrosa al 5% (D5%) en SSN, D5% en solución salina medio isotónica y D5% en LR n Coloides: plasma, expansores o sustitutos del plasma (Dextran® 40, polimerizados de gelatina) y albúmina al 5% Para iniciar el tratamiento con LEV en pacientes con FHD grados I y II se recomiendan las mezclas de D5% en SSN o D5% en LR o LR. En pacientes con FHD grados III y IV es preferible LR o SSN. Debe tenerse en cuenta que a las soluciones cristaloides que no contienen potasio y son elegidas para mantenimiento en los pacientes que no tienen hipoperfusión o después de que salen del choque, se les debe agregar cloruro de potasio a las dosis habituales (aproximadamente 20 mEq/ L) si la eliminación urinaria es adecuada. Los expansores plasmáticos (Dextran® 40 o poligelatinas) se usan en pacientes con hipoperfusión sin buena respuesta al tratamiento
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con cristaloides, siempre y cuando el paciente no tenga hemorragias asociadas, ya que estos fármacos poseen efecto antiagregante plaquetario, por lo cual en estos casos es preferible usar plasma o albúmina. El uso de coloides debe considerarse con cautela dado el riesgo de edema pulmonar. Los cambios en la velocidad de infusión de LEV deben adaptarse durante el período de la fuga plasmática (24 a 48 horas) de acuerdo con la monitorización de signos vitales y gasto urinario en cada caso, teniendo en cuenta que la periodicidad de estos cambios depende del estado del paciente, así: en pacientes con FHD grado I o II cada 3 horas, en pacientes con FHD grado III cada hora y en pacientes con FHD grado IV cada 30 a 60 minutos. El otro parámetro de control es el hematocrito, que idealmente se recomienda hacer por lo menos una vez al día en los casos de dengue no complicado y, en los complicados, con mayor frecuencia (cada seis horas o menos). En neonatos, la elección y el cálculo de volúmenes y mezclas de LEV deben hacerse de acuerdo con los requerimientos para este grupo etario, en el cual se recomiendan las soluciones con glucosa y electrolitos.
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Trasfusiones de sangre y derivados
Signos de recuperación
A continuación se resumen las indicaciones:
Se consideran los siguientes: estabilidad en signos vitales (pulso, presión arterial y frecuencia respiratoria), temperatura normal, no hay sangrado, recuperación del apetito, no hay vómito, gasto urinario adecuado, hematocrito estable y exantema petequial confluente (véase figura 2).
n Glóbulos rojos o sangre total se indican en casos de sangrado masivo (especialmente del tracto gastrointestinal) en dosis de 10 a 20 mL/kg respectivamente n Los pacientes con CID requieren transfusiones de reemplazo con plasma fresco congelado 10 mL/kg, crioprecipitado 1 U x cada 5 kg de peso y plaquetas 0,1-0,2 U/kg n Las trasfusiones de plaquetas son controversiales en pacientes que no tengan CID. Algunos autores recomiendan administrarlas en pacientes con recuentos menores de 50.000/mm3 y que tengan sangrados significativos o en forma profiláctica en ausencia de sangrado masivo cuando los recuentos sean menores de 10.000/ mm3. Se ha demostrado que recuento de plaquetas no es un indicador predictivo de sangrado, por lo cual es preferible que se tenga en cuenta más la condición clínica que el resultado de laboratorio, pero para la indicación profiláctica se debe recordar que hay grupos de edad más susceptibles a sangrar con recuentos plaquetarios bajos, como son los recién nacidos y los lactantes menores.
Fase de convalecencia La recuperación se inicia dos a tres días después del estado crítico con estabilización de signos vitales y normalización del gasto urinario; el hematocrito se estabiliza y el recuento de plaquetas aumenta por encima de 50.000/mm3. Viene entonces una fase que tiene una duración de siete a diez días después del periodo crítico y se manifiesta por mejoría del estado general, retorno del apetito, exantema petequial confluente con islas blancas en mar rojo, debilidad, astenia y depresión. El tratamiento es inespecífico, no necesita ninguna medicación y los pacientes pueden recibir dieta normal. En esta fase se debe tomar muestra para diagnóstico serológico por IgM.
Criterios de alta del hospital Los siguientes criterios se deben tener en cuenta para decidir el alta del paciente: mejoría clínica evidente, gasto urinario adecuado, no hay derrames serosos ni dificultad respiratoria, recuento de plaquetas mayor de 50.000/mm3 y en ascenso; No se debe dar salida antes de tres días después de la recuperación del choque.
Otras recomendaciones En los derrames serosos, el tratamiento conservador expectante es la mejor recomendación, porque los líquidos extravasados se reabsorben espontáneamente y así se pueden evitar tratamientos invasivos como tubos de drenaje, que tienen un alto riesgo de trauma y hemorragia pulmonar. La CID puede prevenirse con el tratamiento temprano y rápido de LEV y la corrección de desequilibrios metabólicos y electrolíticos. Requiere tratamiento de sostén, teniendo en cuenta que debe mantenerse el volumen circulatorio, corregir la acidosis con bicarbonato de sodio, tratar la hipoxia con oxígeno y administrar trasfusiones de hemoderivados, como criopreipitado, plaquetas o plasma fresco congelado. Los desequilibrios electrolíticos y metabólicos, cuando ocurran, deben corregirse adecuadamente. Si se sospecha colecistitis acalculosa (alitiásica) debe hacerse tratamiento conservador sin intervención quirúrgica. El tratamiento de los pacientes con encefalopatía, que generalmente se recuperan sin secuelas, es de sostén, de acuerdo con las manifestaciones. Los corticosteroides no han mostrado ningún beneficio en el tratamiento de pacientes en choque, por lo cual la OMS no recomienda su uso. La inmunoglobulina endovenosa en pacienCCAP Año 2 Módulo 1
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tes con SCD no ha sido bien documentada y la eficacia de la heparina cuando hay CID no ha demostrado utilidad El tratamiento con carbazocromo o derivados de adrenocromo tampoco ha demostrado diferencias significativas en los resultados.
Prevención Se analizarán vacunas y control del vector.
Vacunas Desde los años setenta se está buscando una vacuna, pero el primer problema planteado fue que si se elaboraban vacunas para los cuatro virus en forma independiente se corría el peligro de empeorar la situación por el fenómeno de la inmunoamplificación, lo cual significaba que solo era útil producir una vacuna eficaz contra los cuatro serotipos. Las dificultades continuaron al no encontrar un animal de experimentación adecuado, por cuanto los ratones se infectan, pero no sufren la enfermedad y los monos hacen la enfermedad febril, pero no sufren FHD. A pesar de las dificultades, ya hay dos vacunas bastante prometedoras: una desarrollada en la Universidad Mahidol en Bangkok, Tailandia, y otra en el Walter Reed Army Institute of Research en Silver Spring, Maryland, basadas en virus vivos atenuados. La primera está a punto de obtener licencia y la segunda está en etapa final de ensayos clínicos. Numerosos grupos de investigación están trabajando por dife-
La lucha antivectorial es actualmente el único medio para prevenir FD/FHD, porque la transmisión sólo puede reducirse mediante el control del mosquito. Las campañas para la reducción de los depósitos de agua con participación de la comunidad para fomentar y poner en práctica programas de eliminación de criaderos son los mejores métodos para el control de Aedes aegypti. La OPS ha elaborado directrices para la prevención y el control del dengue y el vector, lo cual supone varios componentes de ejecución conjunta: n Vigilancia epidemiológica activa (con apoyo de laboratorio) n Educación a la comunidad médica para que pueda reconocer y tratar en forma adecuada los casos de dengue/dengue hemorrágico n Vigilancia entomológica n Lucha antivectorial n Participación comunitaria n Planes de emergencia para hacer frente a las epidemias
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Control del vector
Lecturas recomendadas Da Fonseca BA, Fonseca SN. Dengue virus infections. Curr Opin Pediatr 2002; 14(1): 67-71.
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rentes vías y posiblemente en esta década se pueda comenzar a usar una vacuna eficaz contra el dengue, lo cual contribuirá a su prevención y control si se logra que la relación costobeneficio sea positiva.
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examen consultado
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Una de las siguientes afirmaciones sobre el virus dengue no es cierta. Señálela:
A. El dengue es una enfermedad producida por un flavivirus que tiene cuatro serotipos (Den 1-2-3-4) B. Cada serotipo puede evolucionar dando diferentes genotipos con variable virulencia C. La secuencia de infección por Den-1 seguida de otra por Den-2 ha sido asociada con epidemias de fiebre hemorrágica por dengue D. La infección en el hombre por un serotipo produce inmunidad para toda la vida contra todos los serotipos E. Den- 2 y Den-3 son los serotipos más frecuentemente asociados con enfermedad severa
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Se han sugerido los siguientes factores de riesgo para que un individuo desarrolle fiebre hemorrágica por dengue. Señale la falsa:
A. Raza blanca o asiática B. Enfermedades crónicas como asma bronquial, diabetes y drepanocitosis C. Infección primaria D. Desnutrición E. Menores de quince años
3
Los siguientes eventos fisiopatológicos determinan la severidad de la enfermedad y caracterizan la fiebre hemorrágica por dengue, excepto:
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Respecto a la fiebre hemorrágica por dengue señale la respuesta falsa:
A. Los derrames serosos más frecuentes son ascitis e hidrotórax B. Se consideran signos de alarma premonitorios de choque: dolor abdominal severo, vómito persistente, descenso brusco de la temperatura C. La serología IgM para dengue debe tomarse después del sexto día del comienzo de la enfermedad D. Durante la evolución de la enfermedad pueden ocurrir: hepatitis, colecistitis acalculosa y afección neurológica E. Los niños recién nacidos no son susceptibles a la enfermedad
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En relación con el tratamiento de la fiebre hemorrágica por dengue/ síndrome de choque por dengue, señale la respuesta verdadera:
A. El tratamiento fundamental es el reemplazo de líquidos B. Las trasfusiones de sangre y hemoderivados se utilizan en todos los pacientes C. Las soluciones recomendadas inicialmente para el reemplazo de LEV son los coloides D. Los esteroides son de elección en el paciente con choque E. Los pacientes con fiebre hemorrágica por dengue grado III son de tratamiento ambulatorio
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A. La activación de macrófagos y linfocitos liberan citoquinas y mediadores químicos que causan disfunción endotelial B. La fuga plasmática es debida a la permeabilidad vascular aumentada C. El choque hipovolémico ocurre como consecuencia de la pérdida crítica de volumen de plasma D. La trombocitopenia puede ocurrir por disminución en la producción de megacariocitos, destrucción y/o disfunción de las plaquetas E. Las hemorragias son la principal causa de choque en fiebre hemorrágica por dengue