AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Tofacitinib überzeugt in Phase-III-Studie bei AS

Nach Versagen von oder Kontraindikation gegen NSAR bestand bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis (AS) lange nur die Wahl zwischen einer Anti-TNF-Therapie oder einem IL-17A-Inhibitor. Nachdem mit Upadacitnib nun der erste präferenzielle Januskinase (JAK)-1-Inhibitor Einzug in diese Indikation gehalten hat, wiesen die zunächst auf dem ACR Convergence 2020 von Atul Deodhar, Portland (USA), als Late breaking-Abstract vorgestellten Ergebnisse einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie zu dem bei Psoriasis-Arthritis bereits zugelassenen Multi-JAK-Inhibitor Tofacitinib auf eine gute Wirksamkeit auch bei AS hin. Tofacitinib hatte bereits vor einigen Jahren durchaus gute Daten in einer Phase-II-Studie bei AS geliefert, war aber zunächst in dieser Indikation nicht weiterverfolgt worden.

In der internationalen Phase-III-Studie wurden 269 erwachsene Patienten mit aktiver AS (gemäß den modifizierten New York-Kriterien) und unzureichendem Ansprechen (oder Unverträglichkeit) von ≥2 NSAR für 16 Wochen im Verhältnis 1:1 auf Tofacitinib 2x 5 mg/Tag oder Placebo randomisiert (ca. 83 % Männer, im Mittel 41 Jahre, Krankheitsdauer ca. 13,5 Jahre, ASDAS-CRP ca. 3,8, BASDAI ca. 6,4, ungefähr 77 % waren bDMARD-naiv, ungefähr 22 % hatten auf ≤2 TNFα-Inhibitoren versagt und 1 % hatten zuvor ein bDMARD erhalten ohne inadäquates Ansprechen). Im Anschluss erhielten bis Woche 48 auch die Placebo-Patienten open-label Tofacitinib.

Getestet wurden vier Wirksamkeits-Endpunkt-Cluster in hierarchischer Reihenfolge zur Kontrolle auf Fehler der 1. Art: 1) das ASAS20-Ansprechen in Woche 16 als primärer Endpunkt, das ASAS40-Ansprechen in Woche 16 als wichtigster sekundärer Endpunkt, die Veränderung von Baseline bis Woche 16 (Δ) im ASDAS-CRP, hsCRP, ASQoL, SF 36v2 PCS, BASMI und FACITF-Score und 2) die Veränderung von Baseline bis Woche 16 in den ASAS-Komponenten: PtGA, Rückenschmerz, BASFI und Entzündung (Morgensteifigkeit), 3) das ASAS20-Ansprechen im zeitlichen Verlauf und 4) das ASAS40-Ansprechen im zeitlichen Verlauf.

60

50

Patienten (%) 40

30

20

10

0

p<0,0001 56,4

29,4

ASAS20 Tofacitinib Placebo

p<0,0001 40,6

12,5

ASAS40

Gute Wirksamkeit bis Woche 48

Den primären Endpunkt ACR20-Ansprechen in Woche 16 erreichten signifikant mehr Patienten auf Tofacitinib (56,4 vs. 29,4 %; p<0,0001). Ebenso überlegen war es im ASAS40-Ansprechen in Woche 16 (40,6 vs. 12,5 %; p<0,0001) (Abb.) sowie ΔASDAS-CRP (-1,46 vs. -0,37), hsCRP (-1,05 vs. -0,09), ASQoL (-4,03 vs. -2,01), SF 36 PCS (6,69 vs. 3,14), BASMI (-0,63 vs. -0,11) und FACIT-F (6,54 vs. 3,12; alle p<0,001), den ASAS-Einzelkomponenten (je p<0,0001) sowie ASAS20/40-Ansprechen im zeitlichen Verlauf (außer ASAS40 in Woche 2; sonst p≤0,0001). Das Ansprechen blieb stabil bis Woche 48, so erreichten Patienten mit durchgängiger Tofacitinib-Therapie, oder solche, die in Woche 16 darauf umgestellt wurden, zu 65,4 bzw. 60,3 % ein ASAS20- und zu 50,4 bzw. 44,9 % ein ASAS40-Ansprechen.

Bis Woche 16 kam es bei 54,9 vs. 51,5 % der Patienten unter Tofacitinib bzw. Placebo zu unerwünschten Ereignissen (UE), bei 1,5 vs. 0,7 % zu schweren UE; 2,3 vs. 0,7 % brachen die Therapie vorzeitig ab. Bis Woche 48 setzten sich diese Sicherheitstrends fort. Bei drei Patienten kam es zu hepatischen Ereignissen (2,3 %), bei weiteren dreien zu einem Herpes Zoster (2,3 %), bei einem (0,8 %) zu einer schweren Infektion (Meningitis). Nach dem Wechsel von Placebo auf Tofacitinib kam es bei zwei Patienten (1,5 %) zu einem nicht schwerwiegenden Herpes Zoster. Es kam weder zu schweren kardiovaskulären Ereignissen, Thromboembolien, Malignitäten, opportunistischen Infektionen noch Todesfällen.

Insgesamt zeigte Tofacitinib bei bekanntem Sicherheitsprofil bei AS-Patienten ein rasches, klinisch relevantes Ansprechen, auch wenn dieses womöglich nicht ganz an das Niveau von TNFα- oder IL-17A-Inhibitoren heranreicht. Der Weg für eine künftige Zulassung könnte, sobald auch gute röntgenologische Langzeitdaten vorliegen, dennoch gebahnt sein. m

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Nicht-röntgenologische SpA: bDMARDs nur bei Entzündung sinnvoll

Bei nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis (nr-axSpA) werden mit guten Erfolg bDMARDs eingesetzt, zunächst TNFα- und nun auch IL-17A-Inhibitoren (TNFi/IL-17Ai). Eine Voraussetzung ist jedoch das Vorliegen objektiver Entzündungszeichen wie Sakroiliitis im MRT oder erhöhter CRP-Spiegel. Niederländische Rheumatologen um Irene E. van der Horst‐Bruinsma, Amsterdam, untersuchten nun bei Patienten mit Verdacht auf nr-axSpA und hoher Krankheitsaktivität, aber ohne Entzündungszeichen, den Einsatz von Etanercept in einer 6-monatigen placebokontrollierten Studie.

In die Studie eingeschlossen wurden insgesamt 80 TNFi-naive Patienten mit entzündlichem Rückenschmerz, ≥2 SpA-Merkmalen und hoher Krankheitsaktivität (BASDAI-Score ≥4), aber ohne erforderlichem positiven Befund einer Sakroiliits im MRT und/oder einem erhöhten CRP-Spiegel. Diese wurden im Verhältnis 1:1 für 16 Wochen auf Etanercept oder Placebo randomisiert und subsequent weitere 8 Wochen ohne Studienmedikation nachbeobachtet (24 Wochen ab Baseline). Primärer Endpunkt war das ASAS20-Ansprechen in Woche 16, sekundäre Endpunkte waren unter anderem der ASDAS-Score sowie Veränderungen von Krankheitsparametern wie dem BASMI, CRP-Spiegel, ESR und MRT SPARCC-Score (der Sakroiliakalgelenke, SIG) nach 16 und 24 Wochen. Die Patientencharakteristika zu Baseline waren in beiden Studienarmen vergleichbar.

Im Ergebnis zeigte sich in Woche 16 keine signifikante Differenz beim Anteil der Patienten, die unter Etanercept und Placebo ein ASAS20-Ansprechen erreichten (16,7 vs. 11,1 %, relatives Risiko, RR 0,7, 95% KI 0,2-2,2; p=0,5). Lediglich beim ESR zeigte sich eine deutlichere Reduktion um 2,2 vs. 1,4 mm/h zugunsten von Etanercept, was aber wiederum statistisch nicht signifikant war. Zwischen Woche 16 und 24, also ohne Studienmedikation, kam es zu einer größeren Verschlechterung im BASMI, CRP-Spiegel und ESR in der Gruppe, die zuvor Etanercept erhalten hatte, für das CRP war der Unterschied signifikant. Wirklich neue Erkenntnisse bringt die Studie im Grunde nicht, denn auch in den PhaseIII-Studien zu TNFi bei nr-axSpA hatte sich ein ähnliches Bild gezeigt mit trotz hoher Krankheitsaktivität nur relativ geringfügigen Effekten bei Patienten ohne Sakroiliitis im MRT und/oder hohem CRP-Spiegel, aber guter Wirksamkeit, wenn diese Voraussetzungen erfüllt sind, die entsprechend auch Eingang in die jeweiligen Zulassungstexte fanden. m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2021; 73(5): 806-815

Später Rückblick auf eine gescheiterte Phase-III-Studie

Oft ist nach negativen Studienergebnissen viel Geduld bis zu deren Veröffentlichung gefragt, auch wenn sich auch hieraus wichtige Lehren ziehen lassen. Besonders lange dauerte es, bis jetzt die Phase-III-Studie POSTURE zum Einsatz des Phophodiesterase (PDE)-4-Inhibitors Apremilast bei Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis (AS) von Peter C. Taylor, Oxford (Großbritannien), und Kollegen vorgelegt wurde.

Der bei Psoriasis-Arthritis (PsA) zugelassene und in dieser Indikation etablierte orale PDE-4-Inhibitor war in dieser randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei 490 Patienten mit aktiver AS geprüft worden. Im Verhältnis 1:1:1 waren diese auf Apremilast 2x 20 mg/Tag oder 2x 30 mg/Tag oder Placebo für 24 Wochen randomisiert worden, gefolgt von einer Langzeit-Extension über bis zu 5 Jahre. (20 mg) und 33 (30 mg) vs. 37 % unter Placebo klar verfehlt (p=0,44).

Die Röntgenprogression wurde nach 104 Wochen mittels modifiziertem Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score (mSASSS) erfasst. Auch hier war mit einer mittleren Veränderung ab Baseline von 0,98 (20 mg), 0,57 (30 mg) und 0,83 (Placebo) keine Wirksamkeit dieses Therapieprinzips nachweisbar, was auch auf alle anderen sekundären Endpunkte (Krankheitsaktivität, körperliche Funktion, Mobilität etc.) zutraf. Das Sicherheitsprofil des PDE-4-Inhibitors bis Woche 104 entsprach jenem, das von der PsA bekannt ist.

Etwas überraschend ist das Ergebnis letztlich schon, vor allem da trotz zumindest moderater Wirksamkeit bei PsA bei der AS überhaupt keine Anhaltspunkte für einen klinischen Nutzen von Apremilast gesehen wurden. m

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS Ixekizumab nach erreichter Remission fortsetzen?

Im Vergleich zur Situation bei der rheumatoiden Arthritis gibt es bislang noch relativ wenige kontrollierte Studien, die bei axialer Spondyloarthritis (axSpA) die Frage eines Therapieabbaus nach erreichter Remission adressieren. Genau das war nun das Ziel der von einer internationalen Arbeitsgruppe um Robert B. M. Landewé, Amsterdam (Niederlande) publizierten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Langzeit-Extensionsstudie COAST-Y, in der bei Patienten in Remission das Beibehalten und Absetzen des Interleukin (IL)-17A-Inhibitors Ixekizumab randomisiert miteinander verglichen wurde.

In der noch andauernden COAST-YStudie wurden Patienten mit radiografischer oder nicht-radiografischer (r-/nr-) axSpA, die die drei vorangegangenen 52-wöchgien Phase-III-Studien COASTV, COAST-W oder COAST-X abgeschlossen hatten, zunächst in eine 24-wöchige Lead-in-Phase überführt und erhielten weiterhin entweder 80 mg Ixekizumab alle 2 (Q2W) oder 4 Wochen (Q4W). Patienten, die eine Remission, definiert als ein ASDAS-Score <1,3 mindestens einmal in Woche 16 oder 20 und <2,1 zu beiden Zeitpunkten, erreichten, wurden in Woche 24 im Verhältnis 1:1:1 verblindet auf die Fortführung von Ixekizumab Q4W oder Q2W oder dessen Entzug auf Placebo randomisiert. Primärer Endpunkt war der Anteil von Patienten ohne einen Schub, definiert als ASDAS ≥2,1 bei zwei konsekutiven Visiten oder ASDAS >3,5 bei einer beliebigen Visite, in der 40-wöchigen randomisierten Studienphase. Die Zeit bis zu einem Schub war der wichtigste sekundäre Endpunkt.

Von den eingeschlossenen 773 Patienten schlossen 741 die 24-wöchige Leadin-Phase ab und 155 gingen schließlich in die randomisierte Phase ein. Im Ergebnis waren nach 40 Wochen 83,3 % der Patienten der kombinierten IxekizumabArme (85/102; p<0,001), Ixekizumab Q4W- (40/48; p=0,003) und Ixekizumab Q2W-Gruppen (45/54; p=0,001) ohne Schub im Vergleich zu 54,7 % unter Placebo. Die Fortführung von Ixekizumab verlängerte gegenüber Placebo zudem signifikant die Zeit bis zu einem Schub, die meisten Patienten blieben bis zu 20 Wochen nach dem Entzug von Ixekizumab schubfrei. Unterschiede zwischen Patienten mit r- oder nr-axSpA waren nicht erkennbar.

Im Ergebnis reduziert die Fortführung der Ixekizumab-Therapie zwar signifikant das Risiko für einen Schub, dennoch dürfte ein Pausieren für einen Teil der Patienten eine Option sein, wobei zu überlegen wäre, ob nicht ein weiteres Strecken des Dosierungsintervalls besser als ein komplettes Absetzen ist. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2021; doi: 10.1136/annrheumdis-2020-219717

Iguratimod: Ein Blick über den Tellerrand

In Japan und China in Kombination mit Methotrexat seit Längerem für die Therapie der rheumatoiden Arthritis zugelassen, testeten chinesische Rheumatologen um Feng Huang und Jian Zhu, Peking, nun das über ein breites Wirkspektrum (von der COX2-Hemmung bis hin zur Beeinflussung von NFκB und Zytokinen wie TNFα und IL-17) verfügende „small molecule“ Iguratimod auch bei aktiver Spondyloarthritis (SpA).

Auch wenn die eigentlich recht interessante und bei RA durchaus gut wirksame Substanz wohl nie den Weg auf den europäischen Markt finden wird, sei an dieser Stelle doch kurz über eine aufgrund des Wirkmechanismus naheliegende randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie zur Effektivität und Sicherheit von Iguratimod bei SpA berichtet.

Im Verhältnis 2:1 wurden darin 73 Patienten mit aktiver SpA auf dem Boden einer NSAR-Therapie zusätzlich für 24 Wochen auf Iguratimod (2x 25 mg/Tag; n=48) oder Placebo (n=25) randomisiert. Primärer Endpunkt der Studie war das ASAS-Ansprechen in Woche 24. Nach 24 Wochen zeigte sich für die Kombination mit Iguratimod sowohl im ASAS20- (80 vs. 44 %) als auch ASAS40-Ansprechen (56 vs. 20 %) ein signifikanter Vorteil im Vergleich zur Placebogruppe (p<0,05). Auch in anderen Endpunkten (ASDAS, körperliche Funktion und Lebensqualität) waren Vorteile erkennbar. Bei 12 Patienten kam es zu gastrointestinalen Beschwerden, die aber zwischen dem Iguratimod- und Placeboarm gleich verteilt waren (16,7 vs. 16,0 %), ein Patient unter Iguratimod brach die Studie infolge Diarrhö ab. Bei drei Patienten kam es unter dem small molecule zu einem Transaminasenanstieg.

Somit zeigte Iguratimod bei insgesamt recht guter Verträglichkeit eine durchaus gute Wirksamkeit bei SpA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf NSAR. Keine Aussagen gibt es freilich zu potenziellen Effekten auf die röntgenologische Progression. m

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS Brodalumab effektiv in asiatischer Phase-III-Studie

Obwohl bei Plaque-Psoriasis zugelassen, war es nach den vorzeitig beendeten Phase-III-Studien zur Psoriasis-Arthritis (PsA) sehr lang ruhig gewesen um den Interleukin (IL)-17A-Rezeptorinhibitor Brodalumab. Nachdem die Zulassungsstudien inzwischen publiziert wurden und Sicherheitsbedenken ausgeräumt zu sein scheinen, ist ein neuer Anlauf bei PsA nicht auszuschließen. Dass der monoklonale Antikörper auch bei axialer Spondyloarthritis (axSpA) gut wirksam wäre, belegt derweil eine kleine Phase-III-Studie von Shigeto Kobayashi, Saitama (Japan), und Kollegen.

In der randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie wurden an 48 Zentren in Japan, Südkorea und Taiwan 159 Patienten mit röntgenologischer oder nicht-röntgenologischer axSpA im Verhältnis 1:1 doppelblind auf s.c. Brodalumab 210 mg (n=80) oder Placebo (n=79) zu Baseline, Woche 1 und 2 und danach alle 2 Wochen bis Woche 16 randomisiert. Primärer Endpunkt war das ASAS40-Ansprechen in Woche 16, sekundäre Endpunkte waren unter anderem das ASAS20-Ansprechen und die Veränderung im ASDAS-CRP-Score bis Woche 16 sowie die Sicherheit.

Die Interimsanalyse zu Woche 16 ergab ein signifikant besseres ASAS40-Ansprechen auf Brodalumab gegenüber Placebo (43,8 vs. 24,1 %; p=0,018). Das ASAS20-Ansprechen betrug 67,5 vs. 41,8 %, die Veränderung im ASDASCRP-Score von Baseline bis Woche 16 -1,127 vs. -0,672. Therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse traten bei 55 vs. 57 % der Teilnehmer im Brodalumab- und Placeboarm auf. Der IL-17A-Rezeptorinhibitor zeigte somit nach 16 Wochen eine recht gute Effektivität in einem breiten Spektrum von axSpA-Patienten, die Sicherheit entsprach den bisherigen Erfahrungen aus der Psoriasis. Dass für die axiale SpA eine Zulassung auch für den europäischen Raum angestrebt wird, darf angesichts zweier verfügbarer IL-17A-Inhibitoren bezweifelt werden. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2021; doi: 10.1136/annrheumdis-2020-219406

AXIALE PSORIASIS-ARTHRITIS ASAS-perSpA: Neue Erkenntnisse zum klinischen Profil

Eine axiale Beteiligung bei Psoriasis-Arthritis (PsA) ist in der Bildgebung durchaus in puncto Lokalisation und Ausprägung von einer axialen Spondyloarthritis (axSpA) zu unterscheiden. Eine internationale Studiengruppe um Victoria Navarro-Compán, Madrid (Spanien), versuchte nun in einer Nebenauswertung der ASAS-perSpA-Studie das klinische Profil der axialen PsA besser zu charakterisieren und zudem potenzielle Risikofaktoren für deren Entwicklung auszumachen.

Analysiert wurden in der weltweiten Studie die Daten von 3.684 Patienten mit axSpA oder PsA. In die Querschnittstudie wurden an 68 Zentren konsekutive Patienten mit einer vom Rheumatologen diagnostizierten SpA eingeschlossen und Patienten- und Krankheitsdaten gesammelt. Zunächst wurden 2.651 axSpA-Patienten und 367 PsA-Patienten mit einer axialen Beteiligung in der Vorgeschichte mittels logistischer Regression verglichen, um später prädiktive Faktoren für die Diagnose einer axialen PsA (axPsA) durch Rheumatologen identifizieren zu können. Zweitens wurden 367 axPsA-Patienten verglichen mit 666 PsA-Patienten ohne axiale Beteiligung (periphere PsA, pPsA) und die mit axialen Manifestationen assoziierten Charakteristika mittels logistischer Regressionsanalysen untersucht.

Im Ergebnis waren Patienten mit axPsA älter, seltener Männer oder HLA-B27positiv im Vergleich zu axSpA-Patienten. Während Patienten mit einer axPsA häufiger periphere Manifestationen und Psoriasis aufwiesen, fanden sich andere extra-muskuloskelettale Manifestationen wie CED und Uveitis häufiger bei jenen mit axSpA.

In einer multivariaten Analyse waren ein höheres Alter bei der Diagnose (Odds ratio, OR 1,04), periphere Arthritis (OR 7,32) und Daktylitis (OR 2,82) signifikant mit der Diagnose einer axPsA assoziiert. Eine inverse Assoziation fand sich für die axPsA- im Vergleich zur axSpA-Diagnose für Uveitis (OR 0,22), CED (OR 0,12), HLA-B27-Positivität (OR 0,26) und Sakroiliitis in der Bildgebung (OR 0,5). Eine axiale Beteiligung bei PsA-Patienten war signifikant mit männlichem Geschlecht (OR 1,68), erhöhtem CRP (OR 2,87) und dem Fehlen einer Psoriasis (OR 0,33) assoziiert.

In dieser weltweiten Studie wurde die axPsA von Rheumatologen somit als spezifischer Phänotyp mit Krankheitsmerkmalen zwischen der axSpA und reinen pPsA definiert. m